JP2002542149A - ジメチコンを含むアシクロビール組成物 - Google Patents
ジメチコンを含むアシクロビール組成物Info
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Abstract
Description
医薬処方物に関する。詳しくは本発明は、アシクロビール(aciclovir)として
も知られており、かつ以後アシクロビールとして表される9−(2−ヒドロキシ
エトキシメチル)グアニンを含む局所用処方物に関する。
トロおよびイン・ビボのいずれでも様々な種類のウイルスに対して抗ウイルス活
性を有することが知られている(英国特許第1523865号明細書参照)。特
に、この化合物は、数種類の感染性疾患範囲、特にヒトの水疱瘡、帯状疱疹、陰
部ヘルペスおよび口唇ヘルペス(単純疱疹)、および他の動物の皮膚および粘膜
の疾患、例えばウサギの角膜炎、およびマウスのヘルペス性脳炎の原因であるヘ
ルペスウイルスHSV1およびHSV2(単純疱疹1型および2型)およびVZ
V(水疱瘡ウイルス)に対して活性である。アシクロビールは、ヒトの単純疱疹
ウイルスおよび帯状疱疹ウイルスの治療に有効であることが知られている。以後
、アシクロビールという表現は、前後関係が明らかに別のことを表していない限
り、その薬学上許容可能な塩およびエステルを包含するものと理解すべきである
。
性であるという欠点を有する。従って、十分な効果を発揮しかつこの化合物の皮
膚への流入を最適にするのに十分な溶解濃度の局所用処方物の活性成分を含む局
所用処方物を製造することは困難である。放出が容易であることの他に、医薬活
性化合物のどのような処方物も長時間安定であり、その効能を喪失せず、変色し
たりまたは不溶性物質または複合体を形成せず、皮膚や粘膜に過度に刺激を持た
ないことも重要である。
医薬処方物であって、水相が水混和性の多価アルコールを少なくとも30%含ん
でなるものが記載されている。
コールとを含んでなるアシクロビールの水中油型の局所用医薬処方物が特に好ま
しい特性を有することを見出した。特に、このような処方物は、良好な物理的安
定性および適用の容易さと共に意外なほど低い刺激性を示す。
物の25重量%の水混和性多価アルコールを含んでなる局所用医薬処方物を提供
する。
価アルコールと、最大で50重量%の水を含む。
075%〜10%(重量/重量)、水混和性多価アルコール25%〜50%(重
量/重量)、水15%〜50%(重量/重量)、ジメチコン、および油相を含む
ことができる。
)、水混和性多価アルコール25%〜40%(重量/重量)、および水20%〜
40%(重量/重量)を油相およびジメチコンと共に含んでなり、最も好ましい
処方物は、アシクロビール1%〜5%(重量/重量)、水混和性多価アルコール
30%〜40%(重量/重量)、水25%〜40%(重量/重量)、油相、およ
びジメチコンを含んでなる。
の0.1重量%〜10重量%、好ましくは0.1重量%〜5.0重量%の量で含
まれていてもよい。最も好ましい処方物では、ジメチコンは処方物の0.5重量
%〜1.5重量%の量で含まれる。
ルシロキシ単位でブロックされた完全にメチル化された線状シロキサンポリマー
の混合物からなるシリコーン油である。これは、クリーム基剤の医薬処方物で皮
膚軟化薬またはグライダント(glidant)として用いられる。
明の処方物への配合に適する水混和性多価アルコールとしては、プロピレングリ
コール、ブタン1,3−ジオール、ポリエチレングリコール、グリセロールおよ
びジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなグリコールおよびマクロゴ
ールが挙げられ、好ましいアルコールはプロピレングリコールである。本発明の
処方物は、プロピレングリコールを処方物の25重量%〜50重量%、例えば2
5重量%〜45重量%、望ましくは35重量%〜45重量%、特に40重量%を
含んでなることができる。
ある。油相は乳化剤(またはエマルジェント(emulgent)としても知られている)
のみを含んでなることもできるが、少なくとも一種類の乳化剤を脂肪分または油
分、または脂肪分および油分の両方との混合物を含んでなるのが望ましい。好ま
しくは、下記に更に詳細に説明するように、親水性乳化剤を、安定剤として作用
する親油性乳化剤と一緒に配合する。油分および脂肪分を両方とも含むことも好
ましい。全体として、(複数の)安定剤を含むまたは含まない(複数の)乳化剤
はいわゆる乳化性ワックスとなり、このワックスは油分および/または脂肪分と
一緒にいわゆる乳化性軟膏基剤を作り、エマルションの油分散相を形成する。
しては、セチルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルアルコール、
およびステアレス(steareth)2およびステアレス21などのポリオキシルステア
リルエーテルのようなポリオキシエチレンアルキルエーテルが挙げられる。
、処方物に適する油分または脂肪分の選択は所望の化粧特性を達成することに基
づいている。従って、クリームは、チューブまたは他の容器から漏れ出さない適
当な粘稠度を有する非グリース性、非変色性で、洗浄可能な生成物であるべきで
ある。直鎖または分岐鎖状のモノ−またはジアルキルエステル、例えばアジピン
酸ジイソプロピル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコ
ールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸
イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2−エチルヘキシル、または
2−ヘキサン酸とCrodamol CAPとして知られているセチルまたはステアリルアル
コールの混合物との混合エステルを用いることができ、最後の3個が好ましいエ
ステルである。これらは、必要な特性によって単独でまたは組み合わせて用いる
ことができる。あるいは、白色軟質パラフィンおよび/または液体パラフィンま
たは他の鉱油のような高融点脂質を用いることもできる。
、アシクロビール約5%(重量/重量)、セトステアリルアルコール5〜10%
(重量/重量)、プロピレングリコール35〜45%(重量/重量)、鉱油2〜
10%(重量/重量)、白色ワセリン10〜15%(重量/重量)、ラウリル硫
酸ナトリウム0.5〜1%(重量/重量)、ポロキサマー(poloxamer)407を
0.5〜2%(重量/重量)、および総量が100%(重量/重量)となる量の
精製水を含んでなる。
むことができる。しかしながら、本発明者らは、防腐剤の使用は本発明の処方物
において本質的ではないことを見出し、この知見は上記処方物の利点である。
えばカラー、芳香剤、局所用処方物および化粧用クリーム製造の技術に熟練した
者に知られている他の賦形剤を含むことができる。総てのこのような賦形剤は、
処方物の他の成分と混和性でありかつ患者にとって有害ではないという意味にお
いて「薬学上許容可能」でなければならない。
イルスの一員によって引起されるウイルス感染症の治療法も提供される。本発明
は、水混和性多価アルコールを少なくとも25%(重量/重量)含んでなる局所
用水中油型処方物の刺激を減少させる場合におけるジメチコンの使用も提供する
。
ール、水混和性多価アルコールおよび水の組合せと油相およびジメチコンとを混
合してクリームエマルションを形成してなる方法も提供する。
て変化するが、エマルション技術における既知の手法によって行われる(例えば
、医薬品処方集(Pharmaceutical Codex)、ロンドン、Pharmaceutical Press 、
1979年を参照されたい)。例えば、アシクロビールと水混和性多価アルコー
ルを溶液または溶液/懸濁液の混合物を形成することができる水性部分で完全に
混合し、次に軟膏基剤およびジメチコンと乳化することができる。あるいは、高
濃度のアシクロビールを用いる場合には、水性部分の一部をエマルションとして
の軟膏基剤と処方することができ、水混和性多価アルコールとアシクロビールの
残部を加え、分散させてエマルションとすることができる。もう一つの手法では
、アシクロビールを乳化用軟膏に配合した後に、水性部分と乳化することができ
る。これらの手続きの使用において、水性部分と軟膏基剤を約40〜80℃、好
ましくは50〜70節しに加熱した後、標準的実験室ミキサーなどを用いて激し
く攪拌することによって乳化を行うことができる。油相は、コロイドミルでホモ
ジナイズまたは微粉砕することによって一層細かく分散させることができる。
よび2型など帯状疱疹、水疱瘡、単純疱疹、および陰部ヘルペスのような疾患を
引起すものによって引起されるウイルス感染症の治療または予防に用いることが
できる。処方物は、望ましくは皮膚の感染部位に一日1〜6回、好ましくは3〜
5回塗布すべきである。
のではない。
2)およびブリーチ721を含んでなる油相を、混合しながら70〜75℃に加
熱し、ジメチコンを加える。精製水を65〜70℃に加熱し、温度を70〜75
℃に保持しながら混合しながら油相に加えて、エマルションを形成させる。混合
物を70〜75℃の温度で約5分間保持する。TRANSCUTOL(商標)を適当な容器に
秤量し、アシクロビールを混合しながら加えて、懸濁液を形成する。アシクロビ
ール懸濁液を、エマルションに少量の精製水で洗浄して加える。エマルションを
約5分間ホモジナイズした後、精製水で最終バッチ重量とする。生成するクリー
ムを連続混合しながら周囲温度(約30℃)まで冷却した後、クリームを適当な
チューブに充填した後、密封する。
ロピレングリコールを加えて混合し、水相を形成した。少量の水相を取り出して
、第二のポットに入っているアシクロビール粉末に加え、アシクロビール分散液
を形成した。容器1の残りの水相を70〜80℃に加熱した。セトステアリルア
ルコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび少量の精製水を発泡が止むまで115
℃で加熱することによって、乳化ワックスを容器3で調製した。調製した乳化ワ
ックスを白色軟質ワセリン、ジメチコンおよび鉱油と共に融解し、混合物を73
〜77℃まで加熱した。次いで、高温水素を容器3に加え、混合物を乳化した。
エマルションを45〜55℃まで冷却した。アシクロビール懸濁液を加え、十分
に混合した。クリームを40℃を下回る温度まで冷却し、保持容器に移した後、
適当なチューブに充填した後、密封した。
コンを加える。精製水を65〜70℃まで加熱する。精製水をプロペラ攪拌しな
がら、アシクロビールをTRANSCUTOL(商標)に懸濁したものに加える。生成する水
性混合物を、65〜70℃に加熱する。油相の温度を70〜75℃に保持しなが
ら、水相を少なくとも5分間(sweep agitation)を行いながら、徐々に加える。
水相容器を精製水で洗浄し、洗浄物を主バッチに加える。バッチの温度を70〜
75℃に保持し、バッチを少なくとも5分間ホモジナイズする。バッチを連続ス
イープ攪拌しながら30〜35℃まで冷却し、精製水を加えて最終バッチ重量に
調整する。バッチを均一になるまで混合し、30℃まで冷却した後、クリームを
適当なチューブに充填した後、密封する。
eley Avenue Greenford, Middlesex, UB6 0NNからZOVIRAX(商標)で発売)は、「
MAC-P」として知られている水中油型クリーム基剤の水相に可溶化したアシクロ
ビールからなっている。 MAC-Pクリーム基剤: %(重量/重量) プロピレングリコール 40.00 セトステアリルアルコール 6.75 ラウリル硫酸ナトリウム 0.75 ポロキサマー407(Pluronic F127(商標)) 1.00 白色軟質パラフィン(ワセリン) 12.50 液体パラフィン(鉱油) 5.00 精製水 総量を100.00とする。
クリームについては、アシクロビールを除き、ZOVIRAX(商標)クリームについて
は、5%(重量/重量)のアシクロビールを配合する。アシクロビールを含むま
たは含まないMAC-Pクリームは、73〜77℃に保持されている油相に加えるジ
メチコンを用いて処方することもできる。
(MAC-Pクリーム中5%(重量/重量))処方物を、MAC-Pに1%ジメチコンを加
えたもの、およびMAC-Pに1%ジメチコンと5%アシクロビールを加えたもの(
上記例2および4で作成)と比較した。
用なモデルを提供する自己限定皮膚疾患によって特性決定する。モルモットにH
SVを実験的に感染させることによって生成した疾患は、臨床的発生、疾患の進
行および病変の期間におけるヒトの感染症を擬似的に表している。
ogical Research Laboratories Limited, Wolferstrasse 4, CH-4414, Fullinsd
orf, スイス)にHypnorm0.6ml/kg(Janssen Animal Health, High Wycombe,
英国)の筋肉内注射によって鎮静させたものに、左側腹部の6箇所の異なる部位
に接種した。この感染処置は、6×2mmの尖叉を有する使い捨てマルチ尖叉装置
(multi-tine apparatus)(Bignell Surgical Supplies, Littlehampton, West S
ussex, 英国)を用いて各部位にウイルス懸濁液(最終ウイルス力価:3×10
5pfu/20μl)20μlを滴下することによって皮膚表面の軽度の乱切の傷跡
を伴った。
し、6匹はそれぞれ3種類の治療群に当てた。 1. 治療なし(ウイルス対照) 2. 1%ジメチコン/MAC-P 3. 5%アシクロビール/MAC-P(ZOVIRAX(商標)) 4. 1%ジメチコン+5%アシクロビール/MAC-P
日2回(午前8:00および午後5:00)感染した側腹部に均一に塗布した。
感染動物の治療は、感染から18時間後に開始して、3日間継続し、それぞれの
動物に全部で6回の投与を行った。
び水腫状になり、その範囲は日数と共に増加した。p.i.から2〜3日目まで
に、一般に丘疹が出現し、膿疱へと発展し、膿疱の大きさおよび数は感染症の進
行と共に増加し、並置している場合には、最終的に癒着してしまう。感染のピー
クは、一般にp.i.の6〜7日目までに見られ、癒着した病変はかさぶたにな
り始める。
記の基準によって感染部位のそれぞれの採点を伴った。 0.0=視認し得る感染の徴候なし 0.5=極めて初期の丘疹(高くなっていない)、僅かな紅斑 1.0=丘疹および紅斑 2.0=0−5膿疱および紅斑 3.0=6+膿疱および紅斑 4.0=膿疱の癒着 5.0=膿疱のかさぶた/痂皮形成
し行った。評価の方法はモルモットでの疾患の自然な進行に基づいているので、
未治療動物と比較して治療動物についての減少は抗ウイルス効果を示唆している
。それぞれの側腹部についての毎日の採点を集計し、側腹部当たりの平均得点を
計算する。総ての治療群および対照群についての曲線下の面積(AUC)を計算
し、統計分析を行って有意性を測定した。
記録した。この治療に関連した紅斑を、5種類のカテゴリーの一つに割り当てた
。 1 紅斑なし 2 僅かな紅斑 3 中位の紅斑 4 実質的な紅斑 5 重度の紅斑
ついての結果を表3に示す。
た。プラシーボを投与した動物(群2:1%ジメチコン/MAC-P)では、対照群
に極めて類似した疾患プロフィールが得られ、1%ジメチコンクリームは抗ウイ
ルス作用を全く示さないことを示している。Zovirax(商標)および1%ジメチコ
ン+5%アシクロビール/MAC-Pクリームでは、治療の2回適用しただけで病変
の進展の減少が見られた。いずれの場合にも、この減少は治療を更に行うと継続
し、感染後8日目までに視認し得る臨床的感染の徴候は僅かとなった。
)および1%ジメチコン+5%アシクロビール投与群との間には、大きな有意差
があることが示唆された(p<0.001)。しかしながら、Zovirax(商標)と
1%ジメチコン+5%アシクロビール/MAC-P群との間には有意差の証拠は見ら
れなかった(p=0.34)。
れたが、1%ジメチコン+5%アシクロビール/MAC-Pクリーム(DZ)を投与
した後には僅かの紅斑しか見られなかった。
が多く、かさぶた形成および皮膚の落屑を生じることがある。この研究で行った
観察から、処方物に1%ジメチコンを添加すると、治療関連紅斑の水準が有意に
減少するが、高水準の抗ウイルス活性が保持されることは明らかである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項1】 アシクロビール、ジメチコン、および少なくとも約30%(重量/重量)の水
混和性多価アルコールを含んでなる、局所用医薬処方物。 【請求項2】 水中油型処方物である、請求項1に記載の局所用医薬処方物。 【請求項3】 連続水相、およびそこに分散した油相を含んでなる水中油型の局所用医薬処方
物であって、水、可溶化したアシクロビール、ジメチコン、および少なくとも約
30%(重量/重量)の水混和性多価アルコールを含んでなる、処方物。 【請求項4】 多価アルコールが水相に約50重量%までの量で含まれている、請求項1〜3
のいずれか一項に記載の局所用医薬処方物。 【請求項5】 多価アルコールがプロピレングリコールである、請求項2〜4のいずれか一項
に記載の水中油型の局所用医薬処方物。 【請求項6】 プロピレングリコールが30%〜45%(重量/重量)の量で含まれる、請求
項5に記載の水中油型の局所用医薬処方物。 【請求項7】 プロピレングリコールが30%〜40%(重量/重量)の量で含まれる、請求
項5または6に記載の水中油型の局所用医薬処方物。 【請求項8】 ジメチコンが、処方物の刺激を有意に減少させるのに十分な量で含まれる、請
求項1〜7のいずれか一項に記載の水中油型の局所用医薬処方物。 【請求項9】 ジメチコンが0.5%(重量/重量)〜1.5%(重量/重量)の量で含まれ
る、請求項1〜8のいずれか一項に記載の水中油型の局所用医薬処方物。 【請求項10】 ヘルペス科のウイルス感染症の治療用の局所用薬剤の調製における、アシクロ
ビール、ジメチコン、および少なくとも30%(重量/重量)の水混和性多価ア
ルコールの使用。 【請求項12】 少なくとも30%(重量/重量)の水混和性多価アルコールを含んでなる局所
用水中油型処方物の刺激の減少における、ジメチコンの使用。 【請求項13】 ヘルペス科のウイルスの一員によって引起されるウイルス感染症の治療法であ
って、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物の薬学上有効量を局所投与す
ることを含んでなる、方法。
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