CZ295770B6

CZ295770B6 - Farmaceutický přípravek

Info

Publication number: CZ295770B6
Application number: CZ20012332A
Authority: CZ
Inventors: Parbinder Singh Cheema; David Gower; Andrew David Mounter; Timothy Giles Sabey
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2005-11-16
Also published as: NO20013103D0; PL196629B1; NO322090B1; HUP0104594A2; CA2356895A1; HK1067548A1; IL143833A; JP2002542149A; ATE236644T1; TR200102482T2; WO2000038695A3; TW585768B; BR9916524A; CN1191834C; CN1334737A; PE20001351A1; KR100707329B1; PL349505A1; NO20013103L; PT1140117E

Abstract

Farmaceutický přípravek pro místní podání obsahuje aciclovir nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, dimethicon a alespoň 30 % hmotnostních s vodou mísitelného vícesytného alkoholu; jako s vodou mísitelný vícesytný alkohol obsahuje propylenglykol, butan-1,3-diol nebo diethylenglykolmonoethylether, přičemž dimethicon je přítomen v množství 0,1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost přípravku. Součást řešení tvoří také použití uvedených složek pro výrobu farmaceutického přípravku a způsob výroby tohoto přípravku.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického přípravku pro místní podání vhodného pro užití při terapii virových infekcí kůže a sliznic. Vynález se především týká přípravku pro místní podání obsahující 9(2-hydroxy-ethoxymethyl)guanin, nazývaného aciclovir.

Dosavadní stav techniky

Aciclovir a jeho farmaceuticky vhodné soli a estery jsou známé protivirové látky, účinné in vitro a in vivo při terapii infekcí způsobených různými viry (GB patent 1 523 865). Sloučenina je účinná proti herpetickým virům HSV1 a HSV2 (Herpesvirus simplex typ 1 a typ 2) a VZV (Herpesvirus varicella-zoster), které u lidí způsobují řadu závažných onemocnění jako jsou především plané neštovice, pásový opar, herpes progenitalis (genitální opar), opar na rtech a onemocnění kůže a sliznic u zvířat, především zánět rohovky králíků a herpetícká encefalitida myší. Aciclovir je účinná látka pro terapii herpetických infekcí způsobených viry Herpesvirus simplex a Herpesvirus varicella-zoster u lidí. Aciclovirem rozumíme i jeho farmaceuticky vhodné soli, pokud není zřetelně uvedeno jinak.

Nevýhodou acicloviru je nízká rozpustnost ve vodě a téměř úplná nerozpustnost v hydrofobním systému rozpouštědel. Je proto obtížné vyrobit přípravek pro místní podání obsahující dostatečnou koncentraci rozpuštěné účinné látky, která by vedla k plnému rozvoji žádoucího účinku a k optimálnímu vstřebávání účinné látky do kůže. Ke zlepšení vstřebávání účinné látky je také důležité, aby jakýkoli farmaceutický přípravek obsahující účinnou látku byl dlouhodobě stabilní, neztrácel svoji účinnost, neměnil svoji barvu nebo netvořil nerozpustné substance nebo komplexy, a dále aby nepůsobil podráždění pokožky nebo sliznice.

Evropský patent EP 0 044 543 popisuje farmaceutický přípravek typu olej ve vodě pro místní podání obsahující aciclovir, kde vodný podíl obsahuje nejméně 30 % vícesytného alkoholu mísitelného s vodou.

Podstata vynálezu

Nyní byly prokázány výhodné vlastnosti farmaceutického přípravku acicloviru typu olej ve vodě pro místní podání, který obsahuje dimethicon a nejméně 30 % hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou. Tyto přípravky mají překvapivě nízkou dráždivost a dobrou stálost.

Podstatu vynálezu v prvním provedení tvoří farmaceutický přípravek pro místní podání, obsahující aciclovir nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, dimethicon a alespoň 10% hmotnostních s vodou mísitelného vícesytného alkoholu, přičemž jako s vodou mísitelný vícesytný alkohol obsahuje propylenglykol, butan-l,3-diol nebo diethylenglykolmonoethylether, dimethicon je obsaženo v množství 0,1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost přípravku. Farmaceutický přípravek je s výhodou přípravek typu olej ve vodě.

Podle druhého provedení tvoří podstatu vynálezu farmaceutický přípravek pro místní podání typu olej ve vodě, obsahující kontinuální vodnou fázi a v ní dispergovanou olejovou fázi, prostředek obsahující aciclovir nebo jeho sůl, dimethicon a alespoň 10 % hmotnostních s vodou mísitelného vícesytného alkoholu, přičemž jako s vodou mísitelný vícesytný alkohol obsahuje propylenglykol, butan-l,3-diol nebo diethylenglykolmonoethylether, dimethicon je obsažen v množství 0,1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost přípravku.

-1 CZ 295770 B6

Farmaceutický přípravek pro místní podání podle současného vynálezu může ve vodné fázi obsahovat až přibližně 50 % hmotnostních vícesytného alkoholu.

Je výhodné, když přípravek podle současného vynálezu obsahuje nejméně 30 % hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou a nejvýše 50 % hmotnostních vody.

Farmaceutické přípravky pro místní podání podle současného vynálezu mohou obsahovat 0,75 % až 10 % hmotnostních acicloviru nebo jeho soli, 30 % až 50 % hmotnostních s vodou mísitelného vícesytného alkoholu, 15 % až 50 % hmotnostních vody, dimethiconu a olejové fáze.

Ve výhodném provedení farmaceutický přípravek podle současného vynálezu obsahuje 0,5 % až 10 % hmotnostních acicloviru, 30 % až 45 % hmotnostních ve vodě mísitelného vícesytného alkoholu a 20 % až 40 % hmotnostních vody společně s olejovou fází a dimethiconem. Ve zvláště výhodném provedení farmaceutický přípravek podle současného vynálezu obsahuje 1 % až 5 % hmotnostních acicloviru, 30 % až 40 % hmotnostních s vodou mísitelného vícesytného alkoholu, 25 % až 40 % hmotnostních vody, olejové fáze a dimethiconu.

Volí se takové množství dimethiconu, které způsobí snížení dráždivého účinku přípravku, například od 0,1 % do 10% hmotnostních přípravku, především od 0,1 % do 5,0% hmotnostních. Zvláště výhodně farmaceutický přípravek podle současného vynálezu obsahuje dimethicon v množství od 0,5 % do 1,5 % hmotnostních přípravku.

Dimethicon (polydimethylsiloxan) je silikonový olej sestávající ze směsi plně methylovaných lineárních siloxanových polymerů terminálně blokovaných trimetylsiloxyskupinami. Dimethicon je používaným změkčovadlem nebo kluzným činidlem v masťových základech farmaceutických přípravků.

Vícesytným alkoholem je alkohol mající dvě nebo více hydroxylových skupin. Mezi vícesytné alkoholy mísitelné s vodou vhodné pro zavedení do farmaceutického přípravku podle současného vynálezu patří propylenglykol, butan-l,3-diol, a diethylenglykolmonoethylether, výhodným alkoholem je propylenglykol. Farmaceutické přípravky podle současného vynálezu mohou obsahovat od 25 % do 50 % propylenglykolu, výhodně od 25 % do 45 %. Je výhodné, když farmaceutický přípravek podle současného vynálezu obsahuje propylenglykol od 35 % do 45 % hmotnostních, zvláště 40 % hmotnostních přípravku.

Farmaceutickým přípravkem podle současného vynálezu může být přípravek pro místní podání typu olej ve vodě, kde vícesytným alkoholem je propylenglykol v množství od 30 % do 45 % hmotnostních nebo od 30 % do 40 % hmotnostních.

Olejová fáze emulze podle současného vynálezu musí být vytvořena ze známých přísad. Olejová fáze může obsahovat pouze emulgátor (jinak známý jako emulgent). Vhodnější je, pokud jde o směs nejméně jednoho emulgátoru s tukem nebo olejem nebo s tukem i olejem. Jak ještě bude podrobněji vysvětleno, lipofilní emulgátor se v přítomnosti hydrofilního emulgátoru chová jako stabilizační činidlo. Také je výhodná směs oleje i tuku. Emulgátor(y) s nebo bez stabilizátor(ů) tvoří tzv. emulzifikační vosk a tento vosk společně s olejem a/nebo tukem tvoří emulzifíkační masťový základ, který tvoří rozptýlenou olejovou fázi emulzí.

Mezi emulgenty a stabilizátory emulzí, které jsou vhodné pro použití pro výrobu farmaceutického přípravku podle současného vynálezu, patří cetylalkohol, laurylsulfát sodný, stearylalkohol a polyoxyethylenalkylethery (polyoxylstearylethery - steareth 2 a steareth 21).

Výběr vhodných olejů a tuků k výrobě farmaceutického přípravku podle současného vynálezu se provede podle jejich kosmetických vlastností a podle požadovaných kosmetických vlastností přípravku, neboť rozpustnost acicloviru ve většině olejů vhodných k použití pro výrobu farmaceutického emulzního přípravku je velmi nízká. Krém by měl být především nemastný, nešpini

-2CZ 295770 B6 vý, omyvatelný a s vhodnou konzistencí, která zabraňuje vytékání z tubiček nebo jiných zásobníků. Lze použít mono- nebo dialkylestery s přímým nebo rozvětveným řetězcem (diizopropyladipát, isocetyl-stearát, propylenglykoldiester kokosových mastných kyselin, isopropylmyristát, decyloleát a isopropylpalmitát). Nejvýhodnější je butylstearát, 2-ethylhexypalmitát nebo směs esteru 2-ethylhexanové kyseliny se směsí cetylového nebo stearylového alkoholu známý jako Crodamol CAP. Tyto látky lze podle požadovaných vlastností použít jednotlivě nebo v kombinaci. Lze také použít lipidy o vysoké teplotě tání - bílou vazelínu nebo/a tekutý parafín nebo jiné minerální oleje.

Výhodné přípravky podle současného vynálezu obsahují 0,5 až 1,5 % hmotnostních dimethiconu, přibližně 5 % hmotnostních acicloviru, 5 až 10 % hmotnostních cetostearylalkoholu, 35 až 45 % hmotnostních propylenglykolu, 2 až 10 % minerálního oleje, 10 až 15 % bílé vazelíny, 0,5 až 1,0 % hmotnostní laurylsulfátu sodného, 0,5, až 2 % poloxameru 407 a čištěné vody do 100 % hmotnostních.

Farmaceutické přípravky podle současného vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více farmaceuticky vhodných konzervačních činidel. Bylo zjištěno, že použití konzervačního činidla ve farmaceutickém přípravku podle současného vynálezu není rozhodující, což je další výhodou tohoto přípravku.

Farmaceutické přípravky podle současného vynálezu mohou obsahovat jednu nebo více farmaceuticky vhodných pomocných látek - barvi v, vonných látek a jiných v oboru známých pomocných látek vhodných k přípravě přípravků pro místní podání a kosmetických přípravků. Všechny tyto pomocné látky musí být „farmaceuticky vhodné“ ve smyslu kompatibilní s přísadami obsaženými ve farmaceutickém přípravku a nepoškozující pacienta.

Přípravek podle vynálezu je možno použít k léčení virové infekce způsobené herpetickým virem, lokálním podáním farmaceuticky účinného množství přípravku podle současného vynálezu.

Podstata současného vynálezu se týká také použití dimethiconu ke snížení dráždivého účinku přípravku typu olej ve vodě pro lokální podání obsahujícího nejméně 30 % hmotnostních, především 30 % hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou, kterým je propylenglykol, butan-l,3-diol nebo diethylenglykolmonoethylether, dimethicon je obsažen v množství 0,1 až 10 % hmotnostních přípravku.

Podstata současného vynálezu se týká použití acicloviru, dimethiconu a nejméně 30 % hmotnostních vícesytného alkoholu mísitelného s vodou pro výrobu farmaceutického přípravku pro místní podání k léčbě infekcí způsobených herpatickými viry.

Podstata současného vynálezu se týká způsobu výroby shora popsaného farmaceutického přípravku pro místní podání, kterým je smísení kombinace acicloviru, vícesytného alkoholu mísitelného s vodou a vody s olejovou fází a dimethiconem za vzniku emulzní masti.

Způsob výroby farmaceutického přípravku podle současného vynálezu jako emulze se liší podle množství a druhu jednotlivých složek, přičemž se zachovávají známé postupy farmakologické chemie v přípravě emulzí (viz Pharmaceutical Codex, London, Pharmaceutical Press, 1979). Například aciclovir a s vodou mísitelný vícesytný alkohol lze nejprve jako celek inkorporovat do vodní fáze za vzniku roztoku nebo směsného roztoku/suspenze, a následně vytvořit emulzi smasťovým základem a dimethiconem. Pokud se použije aciclovir ve vysoké koncentraci, pak se část vodního podílu může spojit s masťovým základem za vzniku emulze, do které se přidá vyvážené množství aciclorivu a vícesytného alkoholu mísitelného s vodou, které se disperguje do emulze. Jiným způsobem je zavedení acicloviru do emulzní masti před emulzifíkací s vodným podílem. V tomto případě je vhodné před emulzifíkací zahřát vodní fázi a masťový základ na tepotu přibližně 40 až 80 °C, především 50 až 70 °C. Emulzifikace se provede energickým mícháním za

-3 CZ 295770 B6 použití standardního laboratorního mísícího zařízení. Jemná disperze olejové fáze se získá homogenizací nebo mletím v koloidním mlýně.

Farmaceutický přípravek pro místní podání podle současného vynálezu je vhodný k terapii virových infekcí způsobených například viry herpesvirus varicella-zoster, Herpes simplex typu 1 a 2, které u lidí způsobují řadu závažných onemocnění jako jsou především plané neštovice, pásový opar, herpes progenitalis (genitální opar) a opar na rtech. Přípravek se podává na kožní ložisko infekce jedenkrát až šestkrát denně, především třikrát až pětkrát denně.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 přísada

Transcutol

Aciclovir Stearylalkohol Cetylalkohol

Lehký minerální olej

Brij 721

Brij 72

Dimethicon 20

Čištěná voda % hmotnostních

40,0

5,0

4,0

10,2

2.5

2,3

1.5 do 100

Olejová fáze obsahující stearylalkohol, cetylalkohol, lehký minerální olej, brij 72 a brij 721 se za stálého míchání zahřívá na teplotu 70 až 75 °C a přidá se dimethicon. Zahřátá čištěná voda na teplotu 65 až 70 °C se za míchání přidá do olejové fáze, přičemž teplota směsi se udržuje při 70 až 75 °C. Vznikne emulze, jejíž teplota se udržuje při teplotě 70 až 75 °C přibližně 5 minut. V odpovídající zásobní nádobě se odváží uvedené množství Transcutalu™, a následně se za stálého míchání přidá aciclovir za vzniku suspenze. Aciclovirová suspenze se přidá do emulze, která se promyje malým množstvím čištěné vody. Emulze se homogenizuje přibližně 5 minut, a pak se zpracuje do konečné hmotnosti čištěnou vodou. Vytvořený krém se za stálého míchání zchladí na teplotu místnosti (přibližně 30 °C), plní se do tubiček vhodné velikosti, které se uzavřou.

Příklad 2 přísada % hmotnostních

Aciclovir Minerální olej Bílá vazelína Laurylsulfát sodný Cetostearylalkohol Propylenglykol Poloxamer 407 Dimethicon Čištěná voda

5,0

11,5

0,75

6,75

40,0

1,0

1,0 do 100

V nádobě č. 1 se rozpustí poloxamer 407 ve studené čištěné vodě. Následně se přidá propylenglykol a směs se míchá za vzniku vodného podílu. Malá dávka vhodného podílu se přidá do aciclovirového prášku umístěného v druhé nádobě za vzniku aciclovirové disperze. Zbývající vodný podíl v nádobě č. 1 se zahřívá na teplotu 70 až 80 °C. V reakční nádobě se připraví emulzifíkační vosk zahříváním společně s cetostearylalkoholem, laurylsulfátem sodným a malým množstvím

-4CZ 295770 B6 čištěné vody při teplotě 115 °C do ukončení pěnění. Takto připravený emulzifíkační vosk se nechá roztát společně s bílou vazelínou, dumethiconem a minerálním olejem a směs se zahřívá na teplotu 73 až 77 °C. Horký vodný podíl se pak přidá do nádoby č. 3 a směs se emulguje. Emulze se zchladí na teplotu 45 až 55 °C. Přidá se aciclovirová suspenze a krém se důkladně promíchá, 5 zchladí na teplotu nižší než 40 °C a přemístí se do nádoby, z které se přípravek plní do vhodných obalů, které se uzavřou.

Příklad 3

Přípravek, jehož složení je uvedené v příkladě 1, lze připravit následujícím způsobem.

Olejová fáze se zváží a zahřívá na teplotu 73 až 77 °C. Přidá se dimethicon a směs se kontinuálně pomalu míchá. Do suspenze acicloviru v Transcutolu™ se za stálého míchání mechanickým 15 míchadlem přidá čištěná voda o teplotě 65 až 70 °C. Tato vodná směs se zahřívá na teplotu 65 až °C. Do olejové fáze o teplotě 70 až 75 °C se za rychlého plynulého míchání nejméně 5 minut pomalu přidává vodný podíl. Nádoba obsahující vodný podíl se promyje čištěnou vodou a promývací podíly se přidají do vytvořeného produktu. Teplota produktu se udržuje na 70 až 75 °C a nejméně 5 minut se homogenizuje. Za rychlého plynulého míchání se vsázka zchladí na teplotu 20 3 0 až 35 °C a přidá se čištěná voda k úpravě výsledné hmotnosti vsázky. Vsázka se míchá až se jeví jako stejnorodá, zchladí se na teplotu 30 °C a vytvořený krém se plní do vhodných obalů, které se pak uzavřou.

Příklad 4

5% aciclovirový krém (ochranná známka ZOVIRAX®, Glaxo Wellcome, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue Greenford, Middlesex, UB6 ONN) je složený z acicloviru rozpuštěného ve vodní fázi masťového základu typu olej ve vodě známého jako „MAC-P“.

masťový základ MAC-P:

% hmotnostních

Propylenglykol40,00

Cetostearylalkohol6,75

Laurylsulfát sodný0,75

Poloxamer 407 (Pluronic F127™)1,00

Bílá vazelína12,50

Tekutý parafín (minerální olej)5,00

Čištěná voda do 100,00

Tento přípravek je velmi podobný přípravku popsanému v příkladě 2, je vyrobený stejným způ35 sobem. Masťový základ MAC-P neobsahuje aciclovir, zatímco ZOVIRAX® krém obsahuje 5 % hmotnostních acicloviru. Do masťového základu MAC-P s nebo bez acicloviru lze zavést dimethicon, který se přidá do olejové fáze o teplotě 73 až 77 °C.

Výsledky zkoušek

Pokusy na morčatech se srovnával účinek přípravku ZOVIRAX® (5 % hmotnostních acicloviru v MAC-P) s přípravkem obsahujícím v masťovém základu MAC-P 1 % dimethicon a s přípravkem obsahujícím v MAC-P 1% dimethiconu 5 % acicloviru (vyrobenými podle příkladů 2 a 4) na průběh kožních projevů infekce způsobené virem Herpes simplex.

Model infikovaného morčete

Infekce morčete virem Herpes simplex je charakterizovaná časově omezenou kožní infekcí ovlivnitelnou lokální terapií, jejíž účinek lze sledovat a hodnotit. Onemocnění vyvolané experimentální infekcí virem HSV odpovídá klinickým projevem herpetické infekce lidí, její progresi a trvání kožních lézí.

Postup infikace zvířat

Holá morčata samičky (Ibm: GOHI-hr) o hmotnosti 550 g až 600 g (BRL Biological Research Laboratories Limited, Wolferstrasse 4, CH-4414 Fullinsdorf, Switzerland) se uspí intramuskulámí injekcí 0,6 ml/kg Hypnormu (Janssen Animal Health, High Wycombe, UK). Na levém boku zvířete se na šesti místech provede lehká kožní skarifikace přes 20 μΐ kapku virové suspenze v každém místě (konečný titr viru - 3x 10⁵ pfu/20 μΐ za použití šestizubého skarifikačního zařízení s 6 x 2 mm tmy (Bignell Surgical Supplies, Littlehampton, West Sussex, UK).

Vlastní zkouška

Ve studii se použilo 25 zvířat. Sedm zvířat se umístí do kontrolní skupiny infikovaných netočených zvířat a ostatní zvířata se rozdělí do tří studijních skupin po šesti:

1. kontrolní skupina (netočená)

2. 1 % dimethiconu v MAC-P

3. 5 % acicloviru v MAC-P (ZOVIRAX®)

4. 1 % dimethiconu + 5 % acicloviru v MAC-P

Terapie sestávala z aplikace 1 ml (přibližně 1 g) zkoumaného krému z 5ml stříkačky rozetřeného přes infikované místo dvakrát denně (8,00 a v 17,0 hodin). Terapie infikovaných se zahájila 18 hodin po provedené infekci a trvala tri dny, každému zvířeti bylo tedy aplikováno celkem šest dávek.

Průběh onemocnění

V normálním průběhu infekce se místa inokulace během 1 dne po infekci (p.i.) stala erytematózními a edematózními a jejich rozsah se během následujících dnů zvětšoval. Pupínky, které se postupně mění na puchýře, se objeví během 2. až 3. dne p.i., velikost a počet puchýřů se s rozvojem onemocnění zvyšuje. Pokud jsou puchýře vedle sebe, může docházet kjejich splynutí. Infekce obvykle vrcholí 6. až 7. den p.i., kdy se na splynulých lezích začínají tvořit krusty.

Určení protivirového účinku.

K určení progrese onemocnění se každý den provedlo vyhodnocení příznaků onemocnění u každého zvířete. Vyhodnocení se provedlo přiřazením jednotlivých příznaků bodům podle následující tabulky:

0,0 = bez známek viditelní infekce

0,5 = velmi časné pupínky (nezvýšené) mírného erytému

1,0 = pupínky a erytém

2,0 = 0-5 puchýře a erytém

3,0 = 6+ puchýřů a erytém

4,0 = splývání puchýřů

5,0 = tvoření krust a strupů z puchýřů

-6CZ 295770 B6

První vyhodnocení se provede ihned před počátkem terapie a opakuje se v den 2, 3, 4 a 8 po infekci. Způsob vyhodnocení je založený na přirozeném rozvoji onemocnění u morčat. Jeho zmírnění u léčených zvířat v porovnání s neléčenými zvířaty určuje protivirový efekt přípravku. Denní součty bodového hodnocení každého infikovaného bodu se sečetly a vypočítal se průměr na každý bok a den. Vypočítá se oblast pod křivkou (AUCs) pro každou léčenou skupinu a pro kontrolní skupinu a provede se statistické hodnocení k určení statistické významnosti.

Vyhodnocení erytému

Během zkoušky se zaznamenávalo vizuální hodnocení každého zvířete v době léčení a stupeň rozvoje erytému postižené slabiny se zařadil do jedné z pěti kategorií:

žádný erytém nepatrný erytém mírný erytém významný erytém závažný erytém

Výsledky

Výsledky zkoušky protivirového účinku jsou přehledně v tabulkách la-d, tabulce 2 a obr. 1 a rozvoje erytému v tabulce 3.

Protivirové účinky

Všechna zvířata kontrolní skupiny dosáhla maxima možných lézí do 8. dne p.i. U zvířat, kterým se podávalo placebo (skupina 2: 1 % dimethiconu vMAC-P), se podle profilu získaného shora popsaným hodnocením onemocnění vyvíjelo téměř shodně s kontrolní skupinou. Z toho vyplývá, že krém obsahující pouze 1 % dimethiconu nemá žádný protivirový účinek. Při působení Zovirax® krémem a krémem obsahujícím 1 % dimethiconu + 5 % acicloviru v MAC-P masťovém základu dochází ke zmírnění rozvoje kožních změn, a to pouze po podání dvou terapeutických dávek. V obou případech toto zmírnění probíhá i během dalších aplikací, takže v den 8 p.i. je pozorovatelných několik příznaků klinické infekce.

Tabulka 1a - Vyhodnocení kožních změn u jednotlivých zvířat

- virem infikovaná neléčená kontrolní skupina

	den 1 po infekci	den 2 po infekci	Den 3 po infekci	Den 4 po infekci	Den 8 po infekci
Virem infikovaná kontrola NM	1,0	1,0	1,0	3,0	3,0	3,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	4,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1,0	1,0	3,0	3,0	3,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Virem infikovaná kontrola 1F	1,0	1.0	1,0	3,0	3,0	3,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1.0	0,5	3,0	3,0	3,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Virem infikovaná kontrola 1B	1,0	1,0	1,0	4,0	4,0	3,0	4,0	4,0	4,0	5,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1:0	1,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5.0
Virem infikovaná kontrola 2F	1.0	1,0	1,0	4,0	4,0	4,0	3,0	4,0	4,0	5.0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1,0	1,o	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Virem infikovaná kontrola 2B	1,0	1,0	0,5	3,0	4,0	3,0	3,0	4,0	3,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1,0	0,5	3,0	3,0	3,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5.0	5,0	5,0	5,0	5,0
Virem infikovaná kontrola 1F1B	1,0	1,0	0,5	3,0	3.0	3,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1,0	0,5	3,0	4,0	3,0	5,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
Virem infikovaná kontrola 2F1B	0,5	0,5	0,5	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
0,5	0,5	0,5	3,0	2,0	2,0	3,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0

-8CZ 295770 B6

Tabulka 1b - Vyhodnocení kožních změn u jednotlivých zvířat

- 1% dimeticonum / Zovírax placebo skupina

	den 1 po infekci	den 2 po infekci	den 3 po infekci	den 4 po infekci	den 8 po infekci
DZ Placebo NM	1,0	1.0	1,0	3,0 \| 3,0	3,0	4,0	3,0	4,0	4,0	3,0	3,0	5,0	5,0	5,0
1.0	1.0	1,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	5,0	5,0	5,0
DZ Placebo 1F	1,0	1,0	1,0	4,0	4.0	3,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5.0	5,0
1,0	1,0	1,0	3,0	3,0	3,0	3,0	4,0	3,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
DZ Placebo 1B	1.0	1,0	1.0	4,0	4,0	4,0	4.0	4,0	4,0	5.0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1.0	1,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
DZ Placebo 2F	1,0	1,0	1,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	I 5,0 I
1,0	1,0	1,0	2,0	2,0	3,0	2.0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	5,0	5,0	5,0
DZ Placebo 2B	1.0	1.0	0,5	3,0	4,0	4,0	20,	2,0	2,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1.0	0,5	3,0	4,0	3,0	3,0	3,0	3,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
DZ Placebo 1F1B	1,0	1,0	1,0	3,0	4,0	4,0	4,0	4,0	4,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
1,0	1,0	0,5	3.0	4,0	4,0	3,0	3,0	3,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0

-9CZ 295770 B6

Tabulka 1c - Vyhodnoceni kožních změn u jednotlivých zvířat - Zoviraxem® léčená skupina

	Den 1 po infekci	den 2 po infekci	den 3 po infekci	den 4 po infekci	Den 8 po infekci
Zovirax NM	1.0	1.0	0.5	3,0	3,0	3.0	1,0	2,0	1,0	1,0	2,0	1,0	0,0	0,0	0,0
1.0	0,5	0,5	2,0	1,0	1,0	2,0	1,0	1,0	1.0	1.0	1,0	0,0	0,0	0,0
Zovirax 1F	1.0	1,0	1,0	3,0	3,0	3,0	1.0	1,0	2,0	1.0	2,0	1,0	1.0	1,0	1,0
1,0	0,5	1.0	3,0	2,0	3,0	1,0	1,0	1,0	2,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Zovirax 1B	1.0	1,0	1,0	3.0	3,0	3,0	2.0	1,0	1,0	1,0	1,0	2,0	1,0	1,0	1,0
1.0	1.0	1,0	2.0	2,0	2,0	2,0	2,0	1,0	1,0	2,0	1,0	0,0	0,0	0,0
Zovirax 2F	1,0	1.0	1.0	3,0	3,0	3,0	1,0	2,0	2,0	1,0	2,0	2,0	0,0	1,0	1,0
1.0	1.0	0,5	2,0	2,0	2.0	1.0	1,0	1,0	1,0	1,0	0,5	0,0	0,0	0,0
Zovirax 2B	1.0	1,0	1.0	3,0	3,0	3,0	1,0	1,0	2,0	1,0	1,0	1,0	0,0	0,0	0,0
1.0	1.0	1.0	2,0	1,0	1.0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	0,0
Zovirax 1F1B	1.0	1.0	1.0	3,0	3,0	2,0	1,0	1,0	2,0	1,0	1,0	1,0	0,0	0,0	0,0
1,0	1,0	0,5	2,0	2,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	o.o	0,0	0,0

- 10CZ 295770 B6

Tabulka 1d - Vyhodnocení kožních změn u jednotlivých zvířat - - skupina léčená kombinaci 1%dimeticonum / Zovirax®

	Den 1 po infekci	den 2 po infekci	den 3 po infekci	den 4 po infekci	den 8 po infekci
DZ	1,0	1,0	1,0	3,0	2,0	2,0	2,0	1,0	1,0	2,0	1,0	2,0	0,0	0,0	0,0
NM	1,0	1,0	1,0	2,0	2,0	2,0	1,0	1,0	1,0	1,0	2,0	1,0	0,0	0,0	0,0
DZ	1,0	1.0	1,0	2,0	2,0	2,0	2,0	1,0	1,0	2,0	1,0	2.0	0,0	0,0	0,0
1F	1,0	1,0	1,0	2,0	2,0	2,0	1,0	2,0	1,0	1,0	2,0	2,0	0,0	0,0	0,0
DZ	1,0	1,0	1,0'	3,0	3,0	3,0	2,0	2,0	3,0	1,0	2,0	2,0	0,0	0,0	0,0
1B	1,0	1,0	1,0	2,0	3,0	2,0	2,0	2,0	2,0	1,0	1,0	2,0	0,0	0,0	o.o
DZ	1,0	1,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	1,0	2,0	0,0	0,0	0,0	1,0
2F	1,0	1,0	1,0	1,0	1.0	1,0	1,0	1,0	1,0	2,0	1,0	1,0	1,0	0,0	1,0
DZ	1,0	1,0	1.0	3,0	3,0	3,0	2,0	3,0	2,0	2,0	2,0	2,0	1,0	0,0	0,0
2B	1.0	0,5	0,5	1,0	1,0	2,0	1,0	1,0	1,0	2,0	2,0	0,0	0,0	1,0	0,0
DZ	1,0	1,0	1,0	3,0	2,0	3,0	3,0	3,0	3,0	1,0	1,0	2,0	1,0	0,0	1,0
1F1B	1.0	1,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	1,0	1,0	2,0	0,0	0,0	0,0	1.0

- 11 CZ 295770 B6

Tabulka 2 - Průměrné hodnoty vztažené najeden postižený bok

	den 1 po infekci	den 2 po infekci	den 3 po infekci	den 4 po infekci	den 8 po infekci
Virem infikovaná kontrola	5,2	19,6	23,3	29,7	30
DZ Placebo	5,8	20,7	20,3	26,7	30
Zovirax	5,5	14,3	7,5	7,1	2,2
DZ	5,8	12,8	10,3	10	1

Ze statistické analýzy vyplývá vysoce významný rozdíl mezi kontrolní a placebo skupinami a skupinami léčenými Zoviraxem® a kombinací 1 % dimethiconu/5 % acicloviru v MAP-C (p<0,001). Z analýzy také vyplývá, že není významný rozdíl mezi skupinou léčenou pouze Zoviraxem® a skupinou léčenou kombinací 1 % dimethiconu + 5 % acicloviru v MAC-P (p=0,34).

Erytém

Tabulka 3 znázorňuje rozdíl v rozvoji výrazného erytému u skupiny léčené pouze Zoviraxem® a pouze lehkého erytému pozorovaného při léčbě kombinací 1 % dimethiconu + 5 % acicloviru v MAC-P masťovém základu (DZ).

Vysvětlivky k tabulce:

žádný erytém x nepatrný erytém xx mírný erytém xxx významný erytém xxxx závažný erytém

-12CZ 295770 B6

Tabulka 3 - S léčbou spojený erytém

	1	2	3	4	8
Kontrolní (netečená) skupina	0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
DZ	0	X	X	X	0
0	X	X	X	0
0	0	X	X	0
0	X	X	X	0
0	X	0	0	0
0	X	X	X	0
DZ placebo	0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	0	0	0	0
0	⁰ ·	0 :^W	0	0
Zovirax	0	X I XX f	XX	0
0	X j XXX	XXX	0
0	X íxx	XX	0
0	XX	XXX	XXX	0
0	X	XX	XXX	0
0	X	XXX	XXX	0

Diskuse:

Při léčbě Zoviraxem® byl u léčených zvířat často pozorován jako vedlejší účinek této léčby 5 erytém, který dále vedl k praskání a deskvamaci kůže. Provedení pozorování v této studii dokládají, že přidáním 1 % dimethiconu do přípravku vede k významnému zmírnění rozvoje erytému jako vedlejšího účinku terapie Zoviraxem® a k dosažení vysoké úrovně protivirového účinku přípravku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek pro místní podání, vyznačující se tím, že obsahuje aciclovir nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, dimethicon a alespoň 30 % hmotnostních s vodou mísitelného vícesytného alkoholu, jako s vodou mísitelného vícesytného alkoholu, jako s vodou mísitelný vícesytný alkohol obsahuje propylenglykol, butan-l,3-diol nebo diethylenglykolmonoethylether, přičemž dimethicon je přítomen v množství 0,1 až 10% hmotnostních, vztaženo na hmotnost přípravku.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že jde o přípravek typu olej ve vodě.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 pro místní podání typu olej ve vodě, vyznačující se tím, že obsahuje kontinuální vodnou fázi a v ní dispergovanou olejovou fázi, přípravek obsahuje vodu, solubilizovaný aciclovir nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, dimethicon a alespoň 30 % hmotnostních s vodou mísitelného vícesytného alkoholu, přičemž jako s vodou mísitelný vícesytný alkohol obsahuje propylenglykol, butan-l,3-diol nebo diethylenglykolmonoethylether, přičemž dimethicon je přítomen v množství 0,1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost přípravku.
4. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 30 % hmotnostních s vodou mísitelného vícesytného alkoholu a nejvýš 50 % hmotnostních vody, vztaženo na hmotnost přípravku.
5. Farmaceutický přípravek pro místní podání, vyznačující se tím, že obsahuje aciclovir nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, dimethicon, alespoň 30 % hmotnostních s vodou mísitelného vícesytného alkoholu a nejvýš 50 % hmotnostních vody, jako s vodou mísitelný vícesytný alkohol obsahuje propylenglykol, butan-1,3—diol nebo diethylenglykol, monoethylether, přičemž dimethicon je přítomen v množství 0,1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost přípravku.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že jde o přípravek pro místní podání typu olej ve vodě.
7. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že ve vodné fázi obsahuje vícesytný alkohol v množství až 50 % hmotnostních.
8. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že obsahuje 0,075 až 10 % hmotnostních acicloviru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, 30 až 50 % hmotnostních s vodou mísitelného vícesytného alkoholu, 15 a 50 % hmotnostních vody, dimethicon a olejovou fázi.
9. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 10 % hmotnostních acicloviru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, 30 až 45 % hmotnostních s vodou mísitelného vícesytného alkoholu, 20 až 40 % hmotnostních vody, olejovou fázi a dimethicon.
10. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že jako s vodou mísitelný vícesytný alkohol obsahuje propylenglykol nebo diethylenglykolmonoethylether.
11. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že jako s vodou mísitelný vícesytný alkohol obsahuje propylenglykol.

-14CZ 295770 B6
12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11,vyznačuj ící se tím, že obsahuje 35 až 45 % hmotnostních propylenglykolu, vztaženo na hmotnost přípravku.
13. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 2 až 9 typu olej ve vodě, vyznačující se tím, že jako vícesytný alkohol obsahuje propylenglykol.
14. Farmaceutický přípravek podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje 30 až 45 % hmotnostních propylenglykolu.
15. Farmaceutický přípravek podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje 30 až 40 % hmotnostních propylenglykolu.
16. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že obsahuje dimethicon v množství, dostatečném pro podstatné snížení dráždivosti přípravku.
17. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že obsahuje dimethicon v množství 0,1 až 5,0 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost přípravku.
18. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že obsahuje dimethicon v množství 0,5 až 1,5 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost přípravku.
19. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 18 ve formě emulze s olejovou fází, vyznačující se tím, že olejová fáze je tvořená směsí alespoň jednoho emulgátoru s tukem nebo olejem nebo s tukem i olejem.
20. Farmaceutický přípravek podle nároku 19, vyznačující se tím, že obsahuje hydrofilní emulgátor spolu s lipofilním emulgátorem, který působí jako stabilizátor.
21. Farmaceutický přípravek podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se t í m , že emulgátor nebo stabilizátor emulze v přípravku zahrnuje cetylalkohol, lauiylsulfát sodný, stearylalkohol nebo polyoxyethylenalkylether.
22. Farmaceutický přípravek podle nároku 21,vyznačující se tím, že jako emulgátor nebo stabilizátor emulze obsahuje polyoxyethylenalkylether.
23. Farmaceutický přípravek podle nároku 21,vyznačuj ící se tím, že jako emulgátor nebo stabilizátor emulze obsahuje laurylsulfát sodný.
24. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 19 až 23,vyznačující se tím, že olejová fáze obsahuje olej, tvořený bílým měkkým parafínem a/nebo minerálním olejem.
25. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 21,vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 1,5 % hmotnostních dimethiconu, přibližně 5 % hmotnostních acicloviru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, 5 až 10 % hmotnostních cetostearylalkoholu, 35 až 45 % hmotnostních propylenglykolu, 2 až 10 % hmotnostních minerálního oleje, 10 až 15 % hmotnostních bílé vazelíny, 0,5 až 1 % hmotnostní laurylsulfátu sodného, 0,5 až 2 % hmotnostních poloxameru 407 a čištěnou vodu do 100 % hmotnostních.
26. Použití acicloviru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, dimethiconu a alespoň 30 % hmotnostních s vodou mísitelného vícesytného alkoholu pro výrobu přípravku pro místní podání pro léčení virových infekcí ze skupiny herpetických virů, přičemž s vodou mísitelným vícesytným alkoholem je propylenglykol, butan-l,3-diol nebo diethylenglykolmonoethylether a dimethicon se užije v množství 0,1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost přípravku.

-15 CZ 295770 B6
27. Použití podle nároku 26, při němž přípravek obsahuje alespoň 30 % hmotnostních s vodou mísitelného vícesytného alkoholu a nejvýš 50 % hmotnostních vody, vztaženo na hmotnost přípravku.
28. Způsob výroby farmaceutického přípravku pro místní podání podle některého z nároků 1 až 25,vyznačující se tím, že se aciclovir nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, s vodou mísitelný vícesytná alkohol a voda s olejovou fází a dimethiconem zpracují na krémovou emulzi.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že se aciclovir nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl s vodou mísitelný vícesytný alkohol nejprve začlení do vodného podílu za vzniku roztoku nebo částečného roztoku a částečné suspenze, která se pak emulguje s masťovým základem a dimethiconem.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím , že se část vodného podílu zpracuje s masťovým základem na emulzi a zbytek s vodou mísitelného vícesytného alkoholu a aciclovir nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se přidá do emulze a disperguje se v ní.
31. Způsob podle nároku 29 nebo 30, vy z n a č uj í c í se t í m , že se vodný podíl a masťový základ před emulgováním zahřejí na teplotu 40 až 80 °C.