NO322090B1 - Topisk farmasoytisk formulering inneholdende dimeticon, samt fremstilling derav - Google Patents
Topisk farmasoytisk formulering inneholdende dimeticon, samt fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO322090B1 NO322090B1 NO20013103A NO20013103A NO322090B1 NO 322090 B1 NO322090 B1 NO 322090B1 NO 20013103 A NO20013103 A NO 20013103A NO 20013103 A NO20013103 A NO 20013103A NO 322090 B1 NO322090 B1 NO 322090B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- topical pharmaceutical
- water
- pharmaceutical formulation
- dimethicone
- formulation according
- Prior art date
Links
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 title claims description 54
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 title claims description 54
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 title claims description 54
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 title claims description 53
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 54
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 47
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 28
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 23
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 20
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 19
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 18
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 12
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 11
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 claims description 8
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 claims description 8
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 5
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 claims description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims 2
- 229940082337 dimethicone 20 Drugs 0.000 claims 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 24
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 3
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 3
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 3
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 3
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- ILCOCZBHMDEIAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-octadecoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCO ILCOCZBHMDEIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC=C1N1CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICIDSZQHPUZUHC-UHFFFAOYSA-N 2-octadecoxyethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCO ICIDSZQHPUZUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000008278 cosmetic cream Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940098760 steareth-2 Drugs 0.000 description 1
- 229940100458 steareth-21 Drugs 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører topisk farmasøytisk formulering inneholdende dimeticon samt fremstilling derav: Denne oppfinnelse vedrører følgelig en topisk farmasøytisk formulering egnet for bruk ved behandling av virusinfeksjoner av hud og slimhinner, særlig topiske formuleringer som inneholder 9-(2-hydroksyetoksymetyl)guanin, ellers kjent som aciklovir, og i det følgende omtalt med denne betegnelse.
Aciklovir og farmasøytisk akseptable salter og estere derav er kjent for å ha antiviral virkning mot forskjellige virusklasser både in vitro og in vivo, se UK-patent nr. 1.523.865.
Særlig er forbindelsen virksom mot herpes-virus HSV1 og HSV2 (herpes simplex-virus type i og type 2) og VZV (varicella zoster-virus) som er ansvarlige for en rekke infeksiøse sykdommer hos flere arter, spesielt vannkopper, helvetsild, herpes genitalis og herpes labialis.
(forkjølelsessår) hos mennesker og sykdommer i hud og slimhinner i andre dyr, inklusivt keratitt hos kanin og herpes encephalitis hos mus. Aciklovir har vist seg effektiv ved behandlingen av herpes simplex-virus og zoster-virus infeksjoner hos mennesker. I det følgende er referanse til aciklovir å forstå som omfattende dets farmasøytisk akseptable salter, med mindre sammenhengen klart tyder på noe annet.
Aciklovir lider av den ulempe at det har lav løselighet i vann og nesten er fullstendig uløselig i hydrofobe løsningsmiddelsystemer. Det er derfor vanskelig å fremstille en topisk formulering som inneholder tilstrekkelig oppløst konsentrasjon av virkestoff til fullstendig å utøve sin effekt og også optimalisere tilstrømmingen av forbindelsen i huden. I tillegg til lett frigjøring er det også viktig at enhver formulering av et farmasøytisk virkestoff er stabil over lengre tidsrom, ikke taper dens styrke, ikke misfarves eller danner uløselige substanser eller komplekser og ikke er urimelig irriterende for hud eller slimhinne.
Europeisk patent nr. 0 044 543 beskriver topiske olje-i-vann farmasøytiske
formuleringer av aciklovir, hvor den vandige fase inneholder minst 30% av en flerverdig alkohol som er blandbar med vann.
Vi har nå funnet at topiske olje-i-vann farmasøytiske formuleringer av aciklovir som omfatter dimeticon og minst 25 vekt% av en flerverdig alkohol som er blandbar med vann,
har spesielle fordelaktige egenskaper. Særlig oppviser slike formuleringer forbausende lav irritabilitet sammen med god fysisk stabilitet og lett påføring.
Det første aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en topisk farmasøytisk formulering omfattende aciklovir, dimeticon og minst 30% v/v av en vann-blandbar flerverdig alkohol,
hvori den vånnblandbare flerverdige alkoholen er propylen glykol, butan 1,3-diol eller
dietylenglykol monoetyleter, og hvor dimeticon er tilstede i en mengde på fra 0,1 vekt % til 10 vekt % av formuleringen.
Det er foretrukket at den topiske farmasøytiske formuleringen er en olje-i-formulering.
Et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en olje-i-vann topisk farmasøytisk formulering som omfatter en kontinuerlig vandig fase og dispergert deri en oljefase, idet formuleringen omfatter vann, solubilisert aciklovir, dimeticon og minst 30 % v/v av en vannblandbar flerverdig alkohol;
hvori den vannblandbare flerverdige alkoholen er propylenglykol, butan 1,3-diol eller dietylenglykol monoetyleter, og hvor dimeticon er tilstede i en mengde på fra 0,1 vekt % til 10 vekt % av formuleringen.
Et tredje aspekt av foreliggende oppfinnelser tilveiebringer en topisk farmasøytisk formulering som omfatter vann, aciklovir, dimeticon og minst 30 vekt % av en vannblandbar flerverdig alkohol av formuleringen;
hvori formuleringen inneholder maksimalt 50 vekt % vann av formuleringen, hvori den
. vannblandbare flerverdige alkoholen er propylenglykol, butan 1,3-diol eller dietylenglykol monoetyleter, og hvor dimeticon er tilstede i en mengde på fra 0,1 vekt % til 10 vekt % av formuleringen.
I en topisk farmasøytisk formulering ifølge oppfinnelsen er den flerverdige alkoholen fortrinnsvis tilstede i en eller den vandige fasen i en mengde til omtrent 50 vekt%.
Fortrinnsvis omfatter formuleringen ifølge oppfinnelsen 0,075 % til 10 % v/v aciklovir eller et salt derav, fra 30 % til 50 % v/v av den vannblandbare flerverdige alkoholen, fra 15 % til 50 % v/v vann, dimeticon og en oljefase.
I henhold til et foretrukket aspekt omfatter formuleringen fra 0,5 % til 10 % v/v aciklovir, fra 30 % til 45 % v/v av den vannblandbare flerverdige alkoholen og fra 20 % til 40 % v/v sammen med en oljefase og dimeticon.
Dimeticon kan foreligge i en mengde som er tilstrekkelig til vesentlig å minske irritabiliteten av forbindelsen. Dimeticon er tilstede i én mengde fra 0,1 % til 10% av formuleringens vekt, fortrinnsvis fra 0,1 til 5 vekt%. I de mest foretrukne formuleringer vil dimeticon inngå i en mengde på fra 0,5% til 1,5% av formuleringens vekt.
Dimeticon, også kjent som polydimetylsiloksan, er en silikonolje som består av en blanding av fullstendig metylerte rettkjedede siloksanpolymerer som er endeblokkert med trimetylsiloksy-enheter. Det finner anvendelse som et bløtgjøringsmiddel eller glidemiddel i krembaserte farmasøytiske formuleringer.
En flerverdig alkohol er en alkohol som har to eller flere hydroksylgrupper. Vannblandbare flerverdige alkoholer egnet for inkorporering i formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter propylenglykol, butan-i,3-diol, glycerol og dietylenglykolmonoetyleter, hvorav den foretrukne alkohol er propylenglykol. Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan omfatte fra 30 % til 40 vekt% v/v propylenglykol.
Formuleringen ifølge oppfinnelsen kan være en olje-i-vann topisk farmasøytisk formulering, hvor den flerverdige alkohol er propylenglykol, for eksempel hvor propylenglykolet foreligger i en mengde på fra 30 til 45 vekt% v/v eller fra 30 til 40 vekt% v/v.
Oljefasen av emulsjonene ifølge denne oppfinnelse kan utgjøres av kjente ingredienser på kjent måte. Mens oljefasen kan omfatte kun et emulgeringsmiddel (ellers kjent som en emulgator) er det ønskelig at den utgjøres av en blanding av minst ett emulgeringsmiddel med et fett eller en olje eller med både et fett og en olje. Som mer detaljert forklart nedenfor inkluderes fortrinnsvis et nydrofilt emulgeringsmiddel sammen med et lipofilt emulgeringsmiddel som virker som en stabilisator. Det foretrekkes også å inkludere både en olje og et fett. Sammen utgjør emulgeringsmidlene med eller uten stabilisatorer), den såkalte emulgerende voks, og voksen sammen med oljen og/eller fettet utgjør det såkalte emulgerende salvegrunnlag som danner emulsjonens oljedispergerte fase.
Emulgatorer og emulsjonsstabilisatorer som er egnet for bruk for fomuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse er cetylalkohol, natriumlaurylsulfat, stearylalkohol og polyoksyetylen-alkyletere, så som polyoksyl-stearyletere, for eksempel steareth 2 og steareth21.
Valget av egnede oljer eller fett for formuleringen er basert på å oppnå de ønskede kosmetiske egenskaper, siden løseligheten av aciklovir i de fleste oljer som er aktuelle for bruk i farmasøytiske emulsjonsformuleringer, er meget lav. Kremen bør derfor fortrinnsvis være et ikke-fettet, ikke-avfarvende og vaskbart produkt med egnet konsistens til å unngå lekkasje fra tuber eller andre beholdere. Rettkjedede eller forgrenede mono- eller dialkylestere, så som diisopropyladipat, isocetylstearat, propylenglykol-diester av kokosfettsyrer, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2-etylheksylpalmitat eller en blandet ester av 2-etylheksansyre med en blanding av cetyl- eller stearylalkoholer, kjent som Crodamol CAP kan benyttes, idet de tre sistnevnte er de foretrukne esterne. Disse kan benyttes enkeltvis eller i kombinasjon avhengig av de egenskaper som fordres. Alternativt kan høytsmeltende lipider, så som bleket myk paraffin og/eller flytende paraffin eller andre mineraloljer, benyttes.
En foretrukket formulering ifølge oppfinnelsen omfatter 0,3-1,5 vekt% dimeticon; ca. 5 vekt% aciklovir, 5-10 vekt% cetostearylalkohol; 35-45 vekt% propylenglykol; 2-10 vekt% mineralolje; 10-15 vekt% vaselin; 0,5-1 vekt% natriumlaurylsulfat; 0,5-2 vekt% poloksamer 407 og renset vann til 100 vekt%.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan eventuelt innbefatte ett eller flere farmasøytisk akseptable konserveringsmidler. Vi har imidlertid funnet at anvendelsen av konserveirngsmidler ikke er essensiell i formuleringen ifølge oppfinnelsen, et funn som representerer en fordel ved nevnte formuleringer.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan eventuelt innbefatte ett eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, så som farvestoffer, luktstoffer og andre hjelpestoffer kjent for fagmannen innen området fremstilling av topiske formuleringer og kosmetiske kremer. Alle slike hjelpestoffer må være «farmasøytisk akseptable» i den forstand at de er forlikelige med de øvrige ingrediensene i formuleringen og ikke skadelig for pasienten.
Virusinfeksjon forårsaket av et medlem av herpes-virus familien kan behandles og kan omfatte topisk administrering av en farmasøytisk effektiv mengde av en formulering i henhold til foreliggende oppfinnelse. Dimeticon kan anvendes for nedsettelse av irritabiliteten av topiske olje-i-vann formuleringer av aciklovir, som omfatter minst 30 vekt% av en vann-blandbar flerverdig alkohol; hvori den vannblandbare flerverdige alkoholen er propylen glykol, butan 1,3-diol eller dietylenglykolmonoetyleter, og hvori dimeticon er tilstede i en mengde på fra 0,1 vekt% til 10 vekt% av formuleringen. Aciklovir, dimeticon og minst 30 % v/v av en vannblandbar flerverdig alkohol kan anvendes ved fremstilling av et topisk medikament for behandling av herpes familie virale infeksjoner; hvori den vannblandbare flerverdige alkoholen er propylen glykol, butan 1,3-diol eller dietylen glykol monoetyl eter, og hvori dimeticon er tilstede i en mengde på fra 0,1 vekt% til 10 vekt% av medikamentet
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en topisk farmasøytisk formulering som tidligere definert, som omfatter en blanding av en kombinasjon av aciklovir, vannblandbar flerverdige alkohol og vann med en oljefase og en dimeticon for å danne en krememulsjon.
Formuleirngsmåten for emulsjonen vil selvsagt variere med bestanddelenes mengde og natur, men følger ikke desto mindre kjente teknikker innen emulsjonsteknologi (se the Pharmaceutical Codex, London, the Pharmaceutical Press, 1979). For eksempel kan aciklovir og den vannblandbare flerverdige alkohol først inkorporeres fullstendig i den vandige del, hvor de kan danne en løsning eller en blandet løsning/suspensjon, og deretter emulgeres med et salvegrunnlag og dimeticon. Når det benyttes høye konsentrasjoner av aciklovir, kan en del av den vandige porsjon alternativt formuleres med salvegrunnlaget som en emulsjon, og resten av den vannblandbare flerverdige alkohol og aciklovir tilsettes til og dispergeres i emulsjonen. Etter en annen teknikk kan aciklovir inngå i den emulgerende salve før emulgeringen med den vandige del. Ved bruk av disse fremgangsmåtene er det fordelaktig å oppvarme den vandige del og salvegrunnlaget til ca. 40 til 80°C, fortrinnsvis SO til 70°C, før emulgering som kan oppnås gjennom kraftig omrøring, ved for eksempel å benytte en stanndard laboratoireblander. Finere dispersjoner av oljefasen kan oppnås ved homogenisering eller oppmaling i en koloidmølle..
En topisk formulering ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes ved behandling eller forhindring av virusinfeksjoner forårsaket for eksempel av herpes zoster, herpes varicella og herpes simplex type 1 og 2, som forårsaker sykdommer som helvetesild, vannkopper, forkjølelsessår og herpes genitalis. Formuleringen bør helst påføres det angrepne hudområde fra 1 til 6 ganger, fortrinnsvis fra 3 til 5 ganger per dag.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Oljefasen omfattende stearylalkohol, cetylalkohol, lys mineralolje, brij 72 og brij 721 oppvarmes til 70-75°C under omrøring, og dimeticonet tilsettes. Renset vann oppvarmes til QS- IQPC og tilsettes til oljefasen, hvorunder temperaturen holdes ved 70-75°C, under blanding for å danne en emulsjon. Blandingen holdes ved en temperatur på 70-75°C i ca. 5 minutter. TRANSCUTOL™ (dietylenglykolmonoetyleter) innveies i en passende beholder og tilsettes aciklovir under blanding for å danne en suspensjon. Aciklovir-suspensjonen tilsettes til emulsjonen, sammen med en skylling med en liten mengde renset vann. Emulsjonen homogeniseres i ca. 5 minutter, hvorpå den fylles opp med renset vann til den endelige satsvekt. Den resulterende krem avkjøles til romtemperatur (ca. 30°C) under kontinuerlig blanding før kremen fylles over i egnede tuber som deretter forsegles.
Eksempel 2
I beholder 1, ble poloksamer 407 løst i kaldt renset vann. Deretter ble løsningen tilsatt propylenglykol og blandet for å danne den vandige fase. En liten del av den vandige fase ble tatt ut og tilsatt til aciklovirpulveret i en andre beholder, og det ble dannet en aciklovir-dispersjon. Den gjenværende vandige fase i beholder I, ble oppvarmet til 70°C-80°C. Emulgeringsvoksen ble fremstillet i beholder 3 ved sammen å oppvarme cetostearylalkohol, natriumlaurylsulfat og litt renset vann ved 115°C inntil skummingen opphørte. Den fremstilte emulgeringsvoks ble smeltet sammen med vaselinet, dimeticonet og mineraloljen og blandingen oppvarmet til 73-77°C. Den varme vandige fase ble deretter tilsatt til beholder 3 og blandingen emulgert. Emulsjonen ble avkjølt til 45-55°C. Aciklovir-suspensjonen ble tilsatt og blandet grundig. Kremen ble avkjølt til lavere enn 40°C og overført til en holdetank før den ble fylt over i passende tuber som så ble forseglet.
Eksempel 3
Formuleringen beskrevet i Eksempel 1 kan alternativt fremstilles etter følgende
modifiserte fremgangsmåte.
Oljefasen innveies og oppvarmes til 73-77°C og dimeticonet tilsettes under kontinuerlig langsom blanding. Renset vann oppvarmes til 65-70°C. Det rensede vann tilsettes med propell-omrøring til suspensjonen av aciklovir i TRANSCUTOL11*. Den resulterende vandige blanding oppvarmes til 65-70°C. Mens temperaturen av oljefasen holdes ved 70-75°C tilsettes den vandige fase langsomt under medrivende omrøring i minst 5 minutter. Beholderen med den vandige fase renses med renset vann og rensevæskene tilsettes til hovedsatsen. Temperaturen av satsen holdes ved 70-75°C og satsen homogeniseres i minst 5 minutter. Satsen avkjøles til 30-35°C under kontinuerlig medrivende omrøring, og renset vann tilsettes for å justere den endelige satsvekt. Satsen blandes inntil den er jevn og avkjøles til 30°C før kremen deretter fylles over i egnede tuber som så forsegles.
Eksempel 4
5% aciklovirkrem (omsatt under varemerket ZOVIRAX® av Glaxo Wellcome, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue Greenford, Middlesex, UB6 ONN) bestående av aciklovir solubilisert i den vandige fase av det olje-i-vann kremgrunnlag som er kjent som «MAC-P».
MAC-P kremgrunnlag:
Denne formulering er meget Uk den i Eksempel 2 og fremstilles på samme måte; for MAC-P kremgrunnlag utelates aciklovir, for ZOVIRAX® krem inkluderes 5 vekt% aciklovir. MAC-P krem med eller uten aciklovir, kan også formuleres med dimeticon, som tilsettes til. oljefasen som holdes ved 73-77°C.
Forsøksdata
Marsvinmodellen av kutan herpes simplex-virus (HS V) infeksjon ble benyttet til å sammenligne ZOVIRAX® (5 vekt% aciklovir i MAC-P krem) formulering med MAC-P pluss 1% dimeticon og med MAC-P pluss 1% dimeticon og 5% aciklovir (fremstillet som angitt ovenfor i Eksempel 2 og 4).
Marsvinmodell:
Marsvinmodellen for HSV-infeksjon kjennetegnes ved en selv-begrensende hudsykdom som utgjør en egnet modell for evalueringen og utviklingen av topiske HSV-terapier. Sykdommen frembragt ved eksperimentelt å infisere marsvin med HS V, etterligner den humane infeksjon i klinisk opptreden, sykdomsutvikling og varighet av lesjoner.
Infeksjonsprosedyre:
Hårløse marsvin-hunner (lbm:GOHI-hr) med en vekt på mellom 550 g og 600 g (BRL Biological Research Laboratories Limited, Wolferstrasse 4, CH^4414 Fullinsdorf, Sveits), sedert med en intramuskulær injeksjon av Hypnorm 0,6 mL/kg (Janssen Animal Health, High Wycombe, UK) ble inokulert på den venstre flanke på seks diskrete seter. Denne infeksjonsprosess besto i en lett skarifikasjon av hudflaten gjennom en 20 uL dråpe viral suspensjon (endelig virustiter på 3xl0<5> pfu/20 |iL) på hvert av stedene ved å benytte et engangs fler-tinders apparat med 6x2 mm tinder (Bignell Surgical Supplies, Littlehampton, West Sussex, UK).
Behandlingsregime:
Totalt 25 dyr ble benyttet i denne undersøkelse. Syv dyr ble anbragt i den ubehandlede kontrollgruppe og seks i hver av tre behandlingsgrupper:
Terapien besto i 1 mL (ca. 1 g) av testkrem, avsatt med en 5 mL sprøyte, jevnt spredt over den infiserte flanke to ganger daglig (08.00 og 17.00). Behandling av infiserte dyr begynte 18 timer post infeksjon og fortsatte i 3 dager, hvor hvert dyr i alt fikk seks applikasjoner.
Sykdomsutvikling:
Under det normale infeksjonsforløp blir inokulasjonssetene erythematøse og ødematøse på dag 1 post infeksjon (p.i.), hvor graden øker de etterfølgende dagene. Opptreden av papler, som senere utvikles Ul pustler, observeres i alminelighet i 2 til 3 dager p.i., hvor størrelsen og antallet pustler øker etter som infeksjonen utvikles og dersom de støter an mot hverandre, vil de tilslutt briste. Infeksjonstoppen sees i alminnelighet på dag 6-7 p.i. når brustne lesjoner begynner å få skorpe.
Bestemmelse av antiviral effekt:
For å bestemme sykdomsutvikling ble det foretatt en daglig vurdering av hvert dyr. Dette besto i å gi en skåre for hvert infeksjonssted i henhold til nedenfor angitte kriterier:
0,0 = ingen tegn på synlig infeksjon
0,5 = meget tidlige papler (ikke hevet) svakt erytem
1,0 ss papler og erytem
2,0 ss 0-5 pustler og erytem
3,0 = 6+ pustler og erytem
4,0 = brustne pustler
5,0 = skorpe/skurvdannelse av pustler
Den første vurdering ble foretatt umiddelbart før behandling ble igangsatt og gjentatt på dagene 2,3,4 og 8 post infeksjon. Siden vurderingsmetoden er basert på den naturlige utvikling av sykdom i marsvin, indikerte en reduksjon hos behandlede dyr i forhold til ubehandlede dyr en antiviral effekt. Den daglige skåre for hver flanke ble slått sammen og den gjennomsnittlige skåre per flanke per dag beregnet. Arealene under kurven (AUC) for alle behandlingsgrupper og for kontrollgruppen ble beregnet og underkastet statistisk analyse for å bestemme signifikans.
Bestemmelse av erytem:
En visuell inspeksjon av hvert dyr på behandlingstidspunktet og graden av erytem på hver flanke ble notert. Det behandlingsrelaterte erytem ble innpasset under én av fem kategorier:
1 intet erytem,
2 svakt erytem,
3 moderat erytem,
4 betydelig erytem,
5 alvorlig erytem.
Resultater:
Resultater for antiviral aktivitet er vist i Tabell la-d, Tabell 2 og Fig. 1 og for erytem i Tabell 3.
Antiviral virkning
Alle dyr i kontrollgruppen nådde den maksimalt mulig lesjonsskåre innen dag 8 p.i. Dyr behandlet med placebo (gruppe 2: 1% dimeticon i MAC-P) utviklet en sykdomsprofil som sterkt lignet kontrollgruppens, hvilket viser at 1% dimeticonkrem ikke byr på noen antiviral fordel. Behandling med både ZOVIRAX® og 1% dimeticon pluss 5% aciklovir i MAC-P kremer resulterte i en reduksjon i lesjonsutvikling etter kun to terapi-applikasjoner; I begge tilfellene fortsatte denne reduksjon med ytterligere behandlingsapplikasjoner, hvilket resulterte i at få tegn på klinisk infeksjon forble synlige på dag 8 post infeksjon.
Statistisk analyse av de frembragte data tyder på en høyt signifikant forskjell mellom kontroll og placebo-behandlede grupper og Zovirax® og 1% dimeticon + 5% aciklovir-behandlingsgruppene (p<X),001). Det var imidlertid ingen tegn til signifikant forskjell mellom Zovirax® og 1% dimeticon + 5% aciklovir i MAC-P-gruppene (p=0,34).
Erytem
Som det fremgår av Tabell 3 ble det registrert betydelig erytem etter behandling med Zovirax®, mens bare svakt erytem ble observert etter behandling med 1% dimeticon + 5% aciklovir i MAC-P krem (DZ).
Behandlingsassosiert erytem
hvor: 0= intet erytem
x= svakt erytem
xx= moderat erytem
xxx= betydelig erytem xxxx= alvorlig erytem
Diskusjon: Bivirkningen av behandlingsrelatert erytem har ofte vært observert hos dyr behandlet med Zovirax®, noe som kan føre dl oppsprekking og deskvamasjon av hud. Ut fra de observasjoner som er gjort i denne studien er det tydelig at tilsetningen av 1% dimeticon til formuleringen resulterer i en signifikant reduksjon av graden av behandlingsassosiert erytem, mens den høye grad av antiviral aktivitet opprettholdes.
Claims (32)
1. Topisk farmasøytisk formulering,
karakterisert ved at den omfatter aciklovir, dimeticon og minst 30% v/v av en vann-blandbar flerverdig alkohol, hvori den vannblandbare flerverdige alkoholen er propylen glykol, butan 1,3-diol eller dietylenglykol monoetyleter, og hvor dimeticon er tilstede i en mengde på fra 0,1 vekt % til 10 vekt % av formuleringen.
2. Topisk farmasøytisk formulering ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er en olje-i-vann formulering.
3. Olje-i-vann topisk farmasøytisk formulering ifølge krav 2,
karakterisert ved at den omfatter en kontinuerlig vandig fase og dispergert deri en oljefase, idet formuleringen omfatter vann, solubilisert aciklovir, dimeticon og minst 30 % v/v av en vannblandbar flerverdig alkohol;
hvori den vannblandbare flerverdige alkoholen er propylenglykol, butan 1,3-diol eller dietylenglykol monoetyleter, og hvor dimeticon er tilstede i en mengde på fra 0,1 vekt % til 10 vekt % av formuleringen.
4. Topisk farmasøytisk formulering ifølge krav 1,2 eller 3,
karakterisert ved at den omfatter vann, aciklovir, dimeticon og minst 30 vekt % åv en vannblandbar flerverdig alkohol av formuleringen;
hvori formuleringen inneholder maksimalt 50 vekt % vann av formuleringen, hvori den vannblandbare flerverdige alkoholen er propylenglykol, butan 1,3-diol eller dietylenglykol monoetyleter, og hvor dimeticon er tilstede i en mengde på fra 0,1 vekt % til 10 vekt % av formuleringen.
5. Topisk farmasøytisk formulering ifølge krav 4,
karakterisert ved at det er en olje-i- vann topisk farmasøytisk formulering.
6. Topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at den flerverdige alkoholen er tilstede i en eller den vandige fasen i en mengde opptil 50 vekt %.
7. Topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -6, karakterisert ved at den omfatter 0,075 % til 10 % v/v aciklovir eller et salt derav, fra 30 % til 50 % v/v av den vannblandbare flerverdige alkoholen, fra 15 % til 50 % v/v vann, dimeticon og en oljefase.
8. Topisk farmasøytisk formulering ifølge krav 7,
karakterisert ved at den omfatter fra 0,5 % til 10 % v/v aciklovir, fra 30 % til 45 % v/v av den vannblandbare flerverdige alkoholen og fra 20 % til 40 % v/v sammen med en oljefase og dimeticon.
9. Topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, k a r a k terisert ved at den vannblandbare flerverdige alkoholen er propylenglykol eller dietylen glykol monoetyleter. .
10. Topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, k a r a kterisert ved at den vannblandbare flerverdige alkoholen er propylen- glykol.
11. Topisk farmasøytisk formulering ifølge krav 10,
karakterisert ved at den omfatter fra 35 vekt % til 45 vekt % propylenglykol av formuleringen.
12. Olje-i-vann topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 8, karakterisert ved at den flerverdige alkoholen er propylenglykol.
13. Olje-i-vann topisk farmasøytisk formulering ifølge krav 12,
karakterisert ved at propylenglykol er tilstede i en mengde på fra 30 % til 45 % v/v.
14. Olje-i-vann topisk farmasøytisk formulering ifølge krav 12,
karakterisert ved at propylenglykol er tilstede i en mengde på fra 30 % til 40 % v/v.
15. Topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at dimeticon er tilstede i en mengde på fra 0,1 % til 5,0 % av formuleringen.
16. Topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at dimeticon er tilstede i en mengde på fra 0,5 % til 1,5 % av formuleringen.
17. Topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at den er en emulsjon og har en oljefase, hvori oljefasen består av en blanding av minst et emulgeringsmiddel (emulgent) med et fettstoff eller en olje med både et fettstoff og en olje.
18. Topisk farmasøytisk formulering ifølge krav 17,
karakterisert ved at den inkluderer et hydrofilt emulgeringsmiddel sammen med et lipofilt emulgeringsmiddel som virker som et stabiliseirngsmiddel.
19. Topisk farmasøytisk formulering ifølge krav 18,
karakterisert ved at emulgeringsmiddelet(emulgenten)eller emulsjonsstabiliseringsmidlet anvendt i formuleringen innbefatter cetyl alkohol, natrium laurylsulfat, stearyl alkohol eller en polyoksyetylen alkyleter.
20. Topisk farmasøytisk formulering ifølge krav 19,
karakterisert ved at emulgeringsmidlet(emulgenten)eller emulsjonsstabiliseringsmidlet anvendt i formuleringen inkluderer en polyoksyetylen alkyleter.
21. Topisk farmasøytisk formulering ifølge krav 19,
karakterisert ved at emulgeringsmidlet (emulgenten) eller
emulsjonsstabiliseringsmidlet anvendt i formuleringen inkluderer natrium laurylsulfat.
22. Topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 17-21, kara kterisert ved at oljefasen omfatter en olje omfattende hvit bløt parafin og/eller en mineralolje.
23. Topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1-19, karakterisert ved at den omfatter 0,5-1,5% v/v dimeticon; omtrent 5% v/v aciklovir; 5-10% v/v cetostearyl alkohol; 35-45% v/v propylenglykol; 2-10% v/v mineralolje;
10-15% v/v hvit petrolatum; 0,5-1% v/v natrium laurylsulfat; 0,5-2% v/v poloksamer 407 og renset vann til 100% v/v.
24. Topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22, k a r a kterisert ved at dimeticon er tilstede i en mengde på fra 0,5 vekt % til 10 vekt % av formuleringen.
25. Topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22, k a r a kterisert ved at dimeticon er tilstede i en mengde på fra 0,5 vekt % til 5,0 vekt % av formuleringen.
26. Topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22, k a r a kterisert ved at dimeticon er tilstede i en mengde på fra 1 vekt % til 10 vekt % av formuleringen.
27. Topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22, k a r a kterisert ved at dimeticon er tilstede i en mengde på fra 1 vekt % til 5,0 vekt % av formuleringen.
28. Topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 27, kara kterisert ved at dimeticon er dimeticon 20.
29. Fremgangsmåte for fremstilling av en topisk farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1-27, karakterisert ved at den omfatter en blanding av en kombinasjon av aciklovir, vannblandbar flerverdige alkohol og vann med en oljefase og en dimeticon for å danne en krememulsjon.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 29,
karakterisert ved at aciklovir og den vannblandbare flerverdige alkoholen blir innledningsvis inkorporert i sin helhet i en vandig porsjon hvor de danner en løsning eller en
blandet løsning/suspensjon, og blir deretter emulgert med en smørebase og dimeticon;
31. Fremgangsmåte ifølge krav 29,
karakterisert ved at en del av den vandige porsjonen blir formulert med en smørebase som en emulsjon, og balansen av vannblandbar flerverdig alkohol og aciklovir blir tilsatt til og dispergert inn i emulsjonen.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 30 eller 31,
karakterisert ved at den omfatter oppvarmning av den vandige delen og salvebasen til 40 til 80°C før emulgering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9828620.6A GB9828620D0 (en) | 1998-12-23 | 1998-12-23 | Medicaments |
| PCT/EP1999/010155 WO2000038695A2 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-21 | Aciclovir compositions containing dimethicone |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20013103D0 NO20013103D0 (no) | 2001-06-21 |
| NO20013103L NO20013103L (no) | 2001-08-20 |
| NO322090B1 true NO322090B1 (no) | 2006-08-14 |
Family
ID=10845017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20013103A NO322090B1 (no) | 1998-12-23 | 2001-06-21 | Topisk farmasoytisk formulering inneholdende dimeticon, samt fremstilling derav |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1140117B1 (no) |
| JP (1) | JP4145493B2 (no) |
| KR (1) | KR100707329B1 (no) |
| CN (2) | CN1191834C (no) |
| AR (1) | AR021993A1 (no) |
| AT (1) | ATE236644T1 (no) |
| AU (1) | AU768989B2 (no) |
| BR (1) | BR9916524A (no) |
| CA (1) | CA2356895A1 (no) |
| CZ (1) | CZ295770B6 (no) |
| DE (2) | DE29924428U1 (no) |
| DK (1) | DK1140117T3 (no) |
| ES (1) | ES2196910T3 (no) |
| GB (2) | GB9828620D0 (no) |
| HK (2) | HK1039275A1 (no) |
| HU (1) | HU230542B1 (no) |
| IL (2) | IL143833A0 (no) |
| NO (1) | NO322090B1 (no) |
| NZ (1) | NZ512457A (no) |
| PE (1) | PE20001351A1 (no) |
| PL (1) | PL196629B1 (no) |
| PT (1) | PT1140117E (no) |
| SI (1) | SI1140117T1 (no) |
| TR (1) | TR200102482T2 (no) |
| TW (1) | TW585768B (no) |
| WO (1) | WO2000038695A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200105071B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2005824A1 (de) † | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Bayer CropScience AG | Wirkstoffsuspensionen in Glycerin |
| BRPI0914454A2 (pt) * | 2008-10-21 | 2015-10-27 | Novodermix Internat Ltd | "composição para o tratamento do tecido epitelial" |
| US20130324502A1 (en) * | 2011-02-10 | 2013-12-05 | Moberg Pharma Ab | Novel formulations for dermal, transdermal and mucosal use 1 |
| WO2015082172A1 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Zzip Ag | Polydimethylsiloxane for the treatment of viral infections |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2080106B (en) * | 1980-07-18 | 1984-03-07 | Weelcome Foundation Ltd | Acyclovin preparations |
| JPH02304032A (ja) * | 1989-04-24 | 1990-12-17 | Syntex Usa Inc | 非イオン界面活性剤含有局所抗ウイルス医薬組成物 |
| GB9114939D0 (en) * | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| FR2728167A1 (fr) * | 1994-12-15 | 1996-06-21 | Cird Galderma | Composition cosmetique ou dermatologique sous forme d'une emulsion eau dans huile a teneur elevee en hydroxyacides |
| FR2737118B1 (fr) * | 1995-07-28 | 1997-09-05 | Oreal | Composition dermatologique ou pharmaceutique, procede de preparation et utilisation |
-
1998
- 1998-12-23 GB GBGB9828620.6A patent/GB9828620D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-12-21 EP EP99965505A patent/EP1140117B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-21 DE DE29924428U patent/DE29924428U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-21 CZ CZ20012332A patent/CZ295770B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-21 KR KR1020017008079A patent/KR100707329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-21 AT AT99965505T patent/ATE236644T1/de active
- 1999-12-21 PT PT99965505T patent/PT1140117E/pt unknown
- 1999-12-21 TR TR2001/02482T patent/TR200102482T2/xx unknown
- 1999-12-21 PE PE1999001302A patent/PE20001351A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-21 ES ES99965505T patent/ES2196910T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-21 WO PCT/EP1999/010155 patent/WO2000038695A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-21 PL PL349505A patent/PL196629B1/pl unknown
- 1999-12-21 JP JP2000590647A patent/JP4145493B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-21 CN CNB99816156XA patent/CN1191834C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-21 AU AU20997/00A patent/AU768989B2/en not_active Expired
- 1999-12-21 DE DE69906796T patent/DE69906796T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-21 IL IL14383399A patent/IL143833A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-21 HU HU0104594A patent/HU230542B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-12-21 CN CNB2004100420150A patent/CN100415237C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-21 GB GB0117795A patent/GB2362105B/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-21 SI SI9930324T patent/SI1140117T1/xx unknown
- 1999-12-21 CA CA002356895A patent/CA2356895A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-21 NZ NZ512457A patent/NZ512457A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-21 BR BR9916524-4A patent/BR9916524A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-21 DK DK99965505T patent/DK1140117T3/da active
- 1999-12-22 AR ARP990106684A patent/AR021993A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-01-07 TW TW089100208A patent/TW585768B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-19 IL IL143833A patent/IL143833A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 ZA ZA200105071A patent/ZA200105071B/en unknown
- 2001-06-21 NO NO20013103A patent/NO322090B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-08 HK HK02100122.9A patent/HK1039275A1/zh unknown
-
2005
- 2005-01-03 HK HK05100005.8A patent/HK1067548A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285275B6 (cs) | Topická farmaceutická kompozice | |
| ITMI950529A1 (it) | Composizioni farmaceutiche e procedimento per la loro preparazione | |
| CA2782441A1 (en) | Topical use of hydroxytyrosol and derivatives for the prevention of hiv infection | |
| IE51120B1 (en) | Topical formulations of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine | |
| US20170020882A1 (en) | Antiviral formulation | |
| WO1997034607A1 (en) | Topical formulations of aciclovir | |
| NO322090B1 (no) | Topisk farmasoytisk formulering inneholdende dimeticon, samt fremstilling derav | |
| WO1999012545A2 (en) | Medicaments containing acyclovir | |
| CN106109412A (zh) | 氟比洛芬酯脂微球注射液及其制备方法 | |
| WO1998010768A1 (en) | Antiviral compositions | |
| JP2545317B2 (ja) | 医薬製剤 | |
| KR100608963B1 (ko) | 프로필렌 글리콜 및 이소프로필 알칸산 에스테르를포함하는 항바이러스 제제 | |
| WO1997045123A1 (en) | Topical pharmaceutical formulations comprising aciclovir | |
| MXPA01006490A (en) | Aciclovir compositions containing dimethicone | |
| RU2175230C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с противовирусной активностью и способ ее получения | |
| JP6347858B2 (ja) | 不妊症治療用経腟ホスホジエステラーゼ阻害剤含有医薬組成物 | |
| Ed-Drourh | Justification of the composition of a soft medicinal product for the treatment of herpes infection | |
| RU2713888C2 (ru) | Фармацевтические составы и способы на основе эстрадиола для интравагинального введения | |
| Nancya | Development and Evaluation of Microemulsion for Transdermal Delivery of Lornoxicam. | |
| Sivakumar | Formulation and Evaluation Studies of Acyclovir Topical Gels for Antiviral Activity | |
| KR19980702991A (ko) | 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션 | |
| KR19990046153A (ko) | 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: GLAXO GROUP LTD, GB |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |