TW585767B - Remedial composition for the treatment erectile dysfunction - Google Patents

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585767 Α7 Β7 五、發明說明（1 ) 技術領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明爲關於有藥學上活性之3 ( 2 Η ) —嗒畊酮衍 生物之陽萎治療劑之用途。 背景技術 於特開昭6 3 - 3 0 1 8 7 0號公報（美國專利 4 9 7 8 6 6 5號公報、歐洲專利2 7 5 9 9 7號公報） 、特開平7 — 1 0 7 0 5 5號公報（美國專利 5 3 1 4 8 8 3號公報、歐洲專利4 8 2 2 0 8號公報） 、特開平7 — 2 5 2 2 3 7號公報（美國專利 5 7 5 0 5 2 3號公報、歐洲專利7 4 2 2 1 1號公開公 報）中，雖已揭示本發明化合物3 ( 2 Η ) —嗒畊酮衍生 物可作爲血小板凝集抑制劑、強化劑、血管擴張劑或抗 S R S — A ( Slow Reacting Substances Anaphylaxis )劑之 預防或治療各種血栓性疾病、鬱血性疾病、高血壓症、氣 喘或即時性過敏疾病等用途，但完全未言及作爲陽萎症治 療用途的可能性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又，本發明化合物3 ( 2 Η ) -嗒哄酮衍生物被提及 於血小板中，兼倂具有磷酸二酯酶I I I ( P D Ε I I I )抑制作用及磷酸二酯酶V ( P D Ε V )抑制作 用（Jpn. J. Pharmacol· Vol· 67 Suppl. I，ρ·204 ( 1995 )) ο 但是，並未言及此些酵素對於海綿體之抑制作用。 另一方面，已報導專一性的P D Ε I I I抑制劑或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - 585767 A7 B7___ 五、發明說明（2 ) 專一性的P D E v抑制劑可用於作爲陽萎症之治療藥（ Int. J. Impotence Res. Vol. 4 Suppl, 2, p.ll ( 1 992 )、 J. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Urol. Vol· 1 52, 2 1 59-2 1 63 ( 1 994 )、J. Urol. Vol. 159， 1 390- 1 393 ( 1 994 )等）。但是，完全未提及及倂用專一性 的P D E I I I抑制劑及專一性的P D E V抑制劑之 情況、或者兼具有P D E I I I抑制作用及P D E V 抑制作用之藥物。 令人意外地，現今發現本發明之化合物可用於治療陽 萎症，且比先前之治療法改善其有用性，並且完成本發明 〇 陽萎症其原因爲因年老或者因壓力、糖尿病、高脂血 症等，而於性交上無法達到或持續充分勃起爲其特徵之疾 病。其罹患率逐年增加，且例於於美國已有二千萬人之陽 萎男性。 對於陽萎症之治療法有各式各樣，且藥物療法亦爲一 種已被確立的治療法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例如，進行將前列腺素E 1投予海綿體內或尿道內之 方法，於海綿體內之投予上，雖爲即效性及效率優良，但 伴隨著陰莖之疼痛及持續性的陰莖硬直。又，尿道投予雖 爲解決陰莖內投予問題之方法，但導致有效率降低。再者 ，此些治療法爲費用高，且其大課題爲在便利性上具有問 題。 又，以米利酮（Mirinone )所代表之專一性的P D E I I I抑制劑雖爲可期待作爲陽萎治療藥之藥物，但其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5 - 585767 A7 __ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) 具有對於心臟及血管等循環器系之副作用乖離之困難。 更且，以苯氮嘌啥酮（Zaprinast )或西如帝拿夫（ CiludenaphUl )所代表之P D E V抑制劑雖對於器質性之 陽萎症具有效果，但對於心因性之陽萎症則具有效果低之 課題，又對於實用上所開發之西如帝拿夫亦已報導具有視 覺損害之副作用。 因爲如上述之現狀，期望具有作爲陽萎症治療藥之更 優良有效性及安全性之藥物。因此，本發明之目的爲在於 提供優良之陽萎症治療藥。 發明之揭示 本發明爲關於以式（I ) 0

CH - A—Y 其中，R 1爲表示氫原子、C i 4烷基、C 3 4烯基或 (C Η 2 ) n C 0 2 R 5 . η爲1至4之整數，R5爲表示氫 原子或C 1 - 4烷基。 R2爲表示氫原子或（：i - 4烷基。 R3及R4分別獨立表示氫原子C i — 3烷基。 A爲表示單鍵、或直鏈上之一個碳原子亦可經一個 〇R2基（R2爲同前述）所取代之直鏈或分枝鏈之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;% 訂---------線丨 丨籲 A7

五、發明說明（4 ) 585767 C 1 - 1 1伸烷基。 X爲表不氯原子、溴原子、氫原子或氰基。 Y爲表示下述（1)〜（13)任一者。 (1 ) C〇2 R 5 ( R 5爲同前述）、（2 )氰基、（ 3) OR (R6爲表示氫原子、Ci— 4烷基或苯基）、（ 4 )噻吩基、（5 )吡啶基、 R7

⑹ 一CON R8 式中，R7及R8分別獨立表示氫原子、— 4烷基、 C 3 - 8環烷基、苯基、噻唑基或噻二唑基、或R 7與R 8共 同形成亦可經C i — 3烷基或苯基所取代之直鏈或分枝鏈之 C 2 8伸烷基、或與氮原子共同形成嗎啉環 (7) —N-S02R9 R5 ， 式中’R5爲同前述，R9爲表示氫原子、Cl— 4院基或亦 可經鹵原子所取代之苯基、

式中，R1Q及R11分獨立表示氫原子、鹵原子、Ch4院 基、C14醯胺基、〇R5 (R5爲同前述）、 NHS〇2R9 (R9爲同前述）、或s (〇）m— R12 ( m爲表示0至2之整數，R12爲表示Ci — 4烷基）、 0 II 14 (9) —N-C_R14 R13 --------------------訂---------線丨jp (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -7- 585767 A7 B7 五、發明說明（5 ) 式中，R13爲表示氫原子、R R 1 4共同形成亦可經直鏈C :-基、 4爲表示苯基、或R13與 烷基所取代之C 2 - 8伸烷 (1〇) —N一C〇2 R R15 16 式中，R15爲表示氫原子或*^ — 4烷基、R16爲表示 C 1 - 4烷基、或R 1 5與R 1 6共同形成亦可經直鏈C 1 - 3烷 基所取代之C 2 - 8伸烷基、

R 17 (11)

—N R18 式中，R 1 7及R 1 8分別獨立表示C i — 4烷基、或R R 1 8共同形成亦可經直鏈之C i 3烷基所取代之C : 烷基、 與 8伸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------------------^---------^ I (請先閱讀背面t注意事項再填寫本頁)

(H)3-p 式中，P爲表示1或2、 k爲表示0至3之整數、R 表示氫原子或鹵原子，或 (13) -O-C-N-^ } Ο ^ Ar爲表示下述（1)〜（5)之任一者。 R20⑴Ό 寺 (〇)] (12) 爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 _ 585767 Α7 Β7 五 '發明說明（6 ) 式中’ j爲表示0或1、R2 ◦爲表示氫原子、鹵原子或 〇Rh (R12爲同前述）(2) 式中’ Z1爲表示氧原子或硫原子、

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中’ R21爲表示氫原子或〇R5 (R5爲同前述）、 Z2 Z3 其中’ Z2及Z3分別獨立表示氫原子、鹵原子、Cl - 4烷 基、OR22 (R22爲表示氫原子-Cl — 8烷基）、 ◦〜Αι — γ1 (A1爲表示直鏈或分枝鏈之ci — 8伸烷基 、Y 1爲表示亦可經C ! 4烷基或鹵原子所取代之苯基）、 C〇2R5 (R5爲同前述）、或 R7 一 CON · R8 式中，R7及R8爲同前述、或(5) 式中，W爲表示形成亦可經直鏈C i 3烷基所取代之 c i - 8伸烷基、 所示之3 ( 2 Η ) -嗒哄酮衍生物或其藥學容許鹽作爲有 效成份之陽萎症治療藥。

---------------------訂---------線丨 (請先閱讀背面41-注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9 - 585767 A7 — B7 五、發明說明（7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之嗒畊酮化合物（I )爲顯示出強力的海綿體 鬆弛作用及陰莖內壓上升作用，且可使用作爲陽萎症之治 療藥。 嗒畊酮化合物（I )爲兼具有P D E I I I抑制作 用及P D E V抑制作用，可有效治療陽萎症，且比先前 之治療藥之有效性更大爲提高。 更且，可減輕P D E V抑制劑所造成之起因於過度 血壓降低作用之副作用，並且可令p D E I I I抑制劑 所察見之對於心臟之影響減少，爲更優良之陽萎症治療藥 〇 實施發明之最佳型態 以下，說明上述式（I )之本發明化合物之取代基 尺1、尺2、1^3、尺4、又、¥、八及八1'。 R1之具體例可列舉氫原子、甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2 -丙 烯基、2—甲基一2—丙烯基、羧甲基、2—羧乙基、3 一羧丙基、4一羧丁基、甲氧羰甲基、2—甲氧羰乙基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —甲氧羰丙基、4 一甲氧羰丁基、乙氧羰甲基、2 —乙 氧羰乙基、3—乙氧羰丙基、4一乙氧羰丁基、正丙氧羰 甲基、異丙氧羰甲基、2-正丙氧羰乙基、2—異丙氧羰 乙基、3-正丙氧羰丙基、3—異丙氧羰丙基、4一正丙 氧羰丁基、4 -異丙氧羰丁基、正丁氧羰甲基、異丁氧羰 甲基、第二丁氧羰甲基、第三丁氧羰甲基、2—正丁氧羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10 - 585767 A7 _ B7 五、發明說明（8 ) 甲基、2—異丁氧羰乙基、2—第二丁氧羰乙基、2—第 —^丁興擬乙基、3 —正丁氧鑛丙基、3 —異丁氧鑛丙基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-第二丁氧羰丙基、3-異丁氧羰丙基、4一正丁氧羰 丁基、4一異丁氧羰丁基、4一第二丁氧羰丁基、4一第 三丁氧羰丁基等，且較佳可列舉氫原子、乙基、異丙基， 且更佳爲氫原子。 R2可列舉氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基，且較佳可列舉氫 原子、甲基。 R3及R4之具體例可列舉氫原子、甲基、乙基、正丙 基、異丙基，且較佳爲氫原子。 A爲單鍵、或直鏈上之一個碳原子亦可經一個羥基或 C i 4烷氧基所取代之直鏈或分枝鏈之C i i i伸烷基，具 體例可列舉單鍵、亞甲基、羥基亞甲基、甲氧基亞甲基、 乙氧基亞甲基、丙氧基亞甲基、丁氧基亞甲基、伸乙基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 一羥基伸乙基、2 —羥基伸乙基、1 一甲氧基伸乙基、 2_甲氧基伸乙基、1—乙氧基伸乙基、2 —乙氧基伸乙 基、1 一丙氧基伸乙基、2 —丙氧基伸乙基、1 一丙氧基 伸乙基、2 — 丁氧基伸乙基、伸丙基、1 一羥基伸丙基、 2 -羥基伸丙基、3 -羥基伸丙基、1 一甲氧基伸丙基、 2-甲氧基伸丙基、3—甲氧基伸丙基、1一乙氧基伸丙 基、2-乙氧基伸丙基、3-乙氧基伸丙基、1一丙氧基 伸丙基、2 -丙氧基伸丙基、3 -丙氧基伸丙基、1 一丁 氧基伸丙基、2-丁氧基伸丙基、3-丁氧基伸丙基、伸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 · 585767 A7 B7 五、發明說明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁基、1 一羥基伸丁基、2 -羥基伸丁基、3 -羥基伸丁 基、4一羥基伸丁基、1一甲氧基伸丁基、2—甲氧基伸 丁基、3—甲氧基伸丁基、4一甲氧基伸丁基、1一乙氧 基伸丁基、2—乙氧基伸丁基、3—乙氧基伸丁基、4一 乙氧基伸丁基、1-丙氧基伸丁基、2—丙氧基伸丁基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-丙氧基伸丁基、4一丙氧基伸丁基、1一丁氧基伸丁 基、2-丁氧基伸丁基、3—丁氧基伸丁基、4一丁氧基 伸丁基、伸戊基、1 一羥基伸戊基、2 —羥基伸戊基、3 一羥基伸戊基、4一羥基伸戊基、5-羥基伸戊基、6-羥基伸己基、伸庚基、7 -羥基伸庚基、伸辛基、8 -羥 基伸辛基、伸壬基、9 一羥基伸壬基、伸癸基、1 0 -羥 基伸癸基、伸十一烷基、1 1 -羥基十一烷基、羥甲基亞 甲基、乙基羥基亞甲基、羥丙基亞甲基、甲氧甲基亞甲基 、甲基亞甲基、乙基亞甲基、丙基亞甲基、二甲基亞甲基 、二乙基亞甲基、二丙基亞甲基、乙基一甲基亞甲基、甲 基一丙基亞甲基、1 一羥基一1 一甲基伸乙基、1—乙基 一 1 一羥基伸乙基、1 一羥基一 1 一丙基伸乙基、1 一甲 氧基一1_甲基伸乙基、1 一羥基一 2 —甲基伸乙基、2 一乙基—1 一羥基伸乙基、1 一羥基一 2，2 —二甲基伸 乙基、2 ’ 2 — —·乙基一1—經基伸乙基、1—甲莉基一 2，2 —二甲基伸乙基、2 —羥基一1—甲基伸乙基、1 一乙基一2 —羥基伸乙基、2 —羥基一 1 ，1 一二甲基伸 乙基、1 ，1 一二乙基一2 —羥基伸乙基、2 —甲氧基一 1 ，1—二甲基伸乙基、1—甲基伸乙基、1 ，1—二甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) -12 : " 585767 A7 B7___ 五、發明說明（10 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基伸乙基、1 ，1—二乙基伸乙基、2 —甲基伸乙基、2 ’ 2 —二甲基伸乙基、1 ，2_二甲基伸乙基、2，2 — 一乙基伸乙基、1 ，1 ，2，2，一四甲基伸乙基、1 — 經基一1〜甲基伸丙基、1一甲氧基一1一甲基伸丙基、 1 一羥基一2 —甲基伸丙基、1 一甲氧基一 2 —甲基伸丙 基、1 一羥基一 3 —甲基伸丙基、1—甲氧基一3 —甲基 伸丙基、1 一羥基一2，2 —二甲基伸丙基、1—甲氧基 一 2，2 —二甲基伸丙基、2，2 —二乙基一 1—羥基伸 丙基、1 一羥基一3，3 —二甲基伸丙基、1 一甲氧基一 3 ’ 3 —二甲基伸丙基、3，3 -二乙基一 1—羥基伸丙 基、1 一羥基一 2,2，3，3，一四甲基伸丙基、2 — 羥基—1一甲基伸丙基、2 —甲氧基一 1 一甲基伸丙基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2—羥基一2—甲基伸丙基、2—甲氧基一2—甲基伸丙 基、2 —羥基一 3 —甲基伸丙基、2 —甲氧基一3 —甲基 伸丙基、2—羥基一1，1一二甲基伸丙基、2—甲氧基 一 1 ，1 一二甲基伸丙基、1 ，1 一二乙基一 2 —羥基伸 丙基、2 -羥基一 3，3 —二甲基伸丙基、2 —甲氧基一 3，3 —二甲基伸丙基、3，3 —二乙基一 2 —羥基伸丙 基、2 -經基—1，1，3，3 —四甲基伸丙基、3 —羥 基一 1 一甲基伸丙基、3 —甲氧基一 1 一甲基伸丙基、3 一羥基一 2 —甲基伸丙基、3 —甲氧基一 2 —甲基伸丙基 、3 —羥基一 3 —甲基伸丙基、3 —甲氧基一 3 —甲基伸 丙基、3—羥基一1，1一二甲基伸丙基、3一甲氧基一 1 ’ 1 一二甲基伸丙基、1 ，；[一二乙基一 3 一羥基伸丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 13 - 585767 A7 --- B7 五、發明說明（11 ) 基、3 —羥基一 2，2 —二甲基伸丙基、3 —甲氧基—2 ’ 二甲基伸丙基、2，2 —二乙基一 3 —羥基伸丙基 、3 -羥基一 3 —甲基伸丙基、3 —羥基—1，1，2， 2—四甲基伸丙基、1一甲基伸丙基、丄一乙基伸丙基、 1 一丙基伸丙基、2 —甲基伸丙基、2 —乙基伸丙基、2 一丙基伸丙基、3-甲基伸丙基、2-乙基伸丙基、3— 丙基伸丙基、1，1 一二甲基伸丙基、2，2 —二甲基伸 丙基、3，3 —二甲基伸丙基、1 ，1 一二乙基伸丙基、 2’2—二乙基伸丙基、3，3-二乙基伸丙基、1，1 _二丙基伸丙基、2，2 -二丙基伸丙基、3，3 -二丙 基伸丙基、2，2 —二甲基一 1 一羥基伸乙基、2，2 — 二甲基一 1 一甲氧基伸丁基、3 ，3 —二甲基一1 一羥基 伸丁基、3，3 —二甲基一 1 一甲氧基伸丁基、4，4 一 二甲基一 1 一羥基伸丁基4，4 一二甲基一 1 一甲氧基伸 丁基、1 ，1 一二甲基一 2 —羥基伸丁基、1 ，1二甲基 一 2 —甲氧基伸丁基、3，3 —二甲基一2 —羥基伸丁基 、3，3 —二甲基一2 —甲氧基伸丁基、4，4 —二甲基 一 2 —羥基伸丁基、4，4 一二甲基一 2 —甲氧基伸丁基 、1 ，1 一二甲基一 3 —羥基伸丁基、1 ，1—二甲基一 3 -甲氧基伸丁基、2，2 —二甲基一 3 —羥基伸丁基、 2，2 —二甲基一3 —甲氧基伸丁基、4，4 一二甲基一 3 -羥基伸丁基、4，4 一二甲基一3 —甲氧基伸丁基、 1 ，1 一二甲基一4 —羥基伸丁基、1 ，1 一二甲基一4 一甲氧基伸丁基、2，2 —二甲基—4 一羥基伸丁基、2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585767 A7 B7 五、發明說明（12 ) ，2 —二甲基一 4 一甲氧基伸丁基、3，3 —二甲基—4 一羥基伸丁基、6，6 —二甲基伸乙基、7，7 —二甲基 伸庚基、8，8 —二甲基伸辛基等，且較佳可列舉Ci- 5 伸院基或其碳鏈中之ω - 一院基或〇 -羥基-伸院基。 Υ之具體例可列舉羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙 氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁 氧羰基、第三丁氧羰基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3 -吡啶基、4 一吡啶基；氰基；羥基、甲氧基 、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、 第二丁氧基、第三丁氧基；苯氧基；胺甲醯基、Ν —甲胺 羰基、Ν-乙胺羰基、Ν-正丙胺羰基、Ν-異丙胺羰基 、Ν—正丁胺羰基、Ν-異丁胺羰基、Ν-第二丁胺羰基 、Ν -第三丁胺羰基；Ν -環丙胺羰基、Ν —環丁胺羰基 、Ν—環戊胺羰基、Ν-環己胺羰基、Ν-環庚胺羰基、 Ν-環辛胺羰基；Ν-苯胺羰基、Ν-2-噻唑胺羰基、 Ν-4一噻唑胺羰基、Ν-5-噻唑胺羰基、Ν-2-噻 二唑胺羰基、Ν — 5 -噻二唑胺羰基、1 一吖丙啶羰基、 1 一 D丫丁 D定擬基、1 一吼略院鑛基、1 一喊D定鑛基、1 一 高哌啶羰基、1 一（ 2，5 —二甲基）吡咯烷羰基、1 — (2，6 —二甲基）哌啶羰基、1 一（ 3 —苯基）吡咯烷 羰基、1 — ( 4 一苯基）哌啶羰基、1 一嗎啉羰基；N -甲基磺醯胺基、N-乙基磺醯胺基、N-正丙基磺醯胺基 、N-異丙基磺醯胺基、N-正丁基磺醯胺基、N-異丁 基磺醯胺基、N-正丁基磺醯胺基、N-異丁基磺醯胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- -------------€ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585767 A7 __ B7 五、發明說明（13 ) 、N-第二丁基磺醯胺基、N_第三丁基磺醯胺基、n一 苯基磺醯胺基、，於苯環上之鄰位、間位或對位經甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子所取代之苯基 磺醯胺基；苯基、或於苯環狀之任意位置分別獨立經1或 2個甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 二丁基、第三丁基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、 甲醯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、甲磺醯胺基 、乙磺醯胺基、正丙基磺醯胺基、異丙基磺醯胺基、正丁 基磺醯胺基、異丁基磺醯胺基、第二丁基磺醯胺基、第三 丁基磺醯胺基、苯基磺醯胺基、羥基、甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基 、第三丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、 正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、甲基擴 醯氧基、乙基磺醯氧基、正丙基磺醯氧基、異丙基磺醯氧 基、正丁基磺醯氧基、異丁基磺醯氧基、第二丁基磺醯氧 基、第三丁基磺醯氧基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙 基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、異丁基磺醯基 、第二丁基磺醯基或第三丁基磺醯基所取代之單一或二-取代苯基；或苯醯胺基、1 一（ 2 -氧基）吖丁啶基、1 一（2 -氧基）吼略院基、1 一（ 2 -氧基）哌π定基、1 一（2_氧基）尚哌卩定基、1— (2 —氧基一 3，3 —二 甲基）吡咯烷基、1 一（2 —氧基一 4，4 一二甲基）吡 咯烷基、1 一（ 2 —氧基—5，5 -二甲基）吡咯烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16· --------------— — — — — — ^ ·11111111 I (請先閱讀背面V注意寒項再填寫本頁) 585767 A7 _____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14 ) N〜甲氧羰胺基、N-乙氧羰胺基、N-正丙氧羰胺基、 N〜異丙氧羰胺基、N —正丁氧羰胺基、N -異丁氧羰胺 基、N -第二丁氧羰胺基、n -第三丁氧羰胺基、3 -（ 2〜氧基）鸣唑烷基、3 —（2 —氧基—5，5 —二甲基 )口等唑烷基、3 -（ 2 -氧基一 4，4 一二乙基）哼唑烷 基、3 -（2 -氧基一 5，5 —二乙基）噚唑烷基、或任 意組合甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基之經N，N -二烷基取代之胺基、1 一吖丁啶基、1 一吡咯烷基、1 —哌啶基、1 一（ 2，5 一二甲基）吡咯烷基、1 一（ 3，4 一二甲基）吡咯烷基 、1 一（ 4，4 —二甲基）哌啶基、1 — ( 4 —苄基）哌 畊基、1 一（ 4 一二苯甲基）哌畊基、或苯環上之鄰位、 間位或對位爲經氟原子、氯原子、溴原子或碘原子所取代 之1 一（ 4 一經代爷基）哌哄基或1 一（ 4 一二取代苯甲 基）哌畊基；苯胺羰氧基、或上述說明之N -取代胺羰基 類爲經任意組合之鏈狀或環狀烷基、苯基、噻唑基或噻二 唑基所取代之N，N -二取代胺羰基、或於上述說明之烷 磺醯胺基、苯基磺醯胺類或烷氧羰胺基類之氮原子上再經 直鏈或分枝鏈之C i — 4烷基所取代之N -烷基-烷磺醯胺 基類、N -烷基-苯磺醯胺基類或N -烷基-烷氧羰胺基 類等。 X之具體例可列舉氫原子、氯原子、溴原子及氰基、 且較佳可列舉氯原子、溴原子及氰基。 A r之具體可列舉2 -吡啶基、3 —吡啶基、4 一吡 (請先閱讀背面之注意寒項再填寫本頁) -% 訂： -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 17 - 585767 A7 B7 五、發明說明（15 ) 陡基、吼D定環上之第2位、第3位、第4位、第5位或第 6位爲經氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二 丁氧基、第三丁氧所取代之經取代2 -吡啶基、3 -吼n定 基或4 -吡啶基、或對應於上述說明之吡啶基或經取代吼 啶基之N -氧化物吡啶基、2 -呋喃基、3 —呋喃基、2 —噻吩基、3 -噻吩基、1—萘基、2 -萘基、萘環上之 任意位置爲經羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁莉基、異丁氧基、弟一《丁氧基或第二丁氧基所取 代之1 _萘基或2 -萘基；或於任意位置及組合中，經下 列所示之1〜2個取代基所取代之經取代苯基類。其取代 基之具體例可列舉氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、硪 原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、羥基、直鏈或分枝鏈之Ci-8烷氧 基、或彼此相鄰之二個取代基共同形成甲二氧基、乙二氧 基、丙一氧基；或〇一 A1 - Y1基。此處，A1爲表示直 鏈或分枝鏈之C 1-8伸烷基、Y1爲表示苯基、苯環狀之鄰 位、間位或對位爲經甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、氟原子、氯原子、溴 原子或碘原子所取代之經取代苯基、或前述Y項所說明之 羥基、烷氧羰基、1 -環狀胺羰基、1 -嗎啉羰基或氫原 子、直鏈、分枝鏈或環狀烷基、苯基、噻唑基或噻二唑基 中之二個取代基爲以任意組合經氮原子取代之胺甲醯基、 N -取代或N，N -二取代胺羰基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18-

請 先 閱 讀 背 之-注 意 事 項 再 t螓 本％ 頁I I 訂 I m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585767 A7 _ B7 五、發明說明（16 ) 其中，較佳爲3 —吡啶基、3 —取代一 4 一甲氧苯基 類型’但本發明不被此些具體例所限定。 尙’於上述說明中，η爲意指正、i爲意指異、 sec爲意指第二、t爲意指第三。 本發明所使用之式（I )所示之較佳化合物可列舉如 下。 (1 ) 一種陽萎治療藥，其中R1爲氫原子，X爲氯原 子或溴原子，R3及R4爲氫原子之式（I )所示之陽萎治 療藥。 (2 )如上述（1 )記載之陽萎治療藥，其中A r爲 吡啶基、N —氧基吡啶基，或

式中，Z2及Z3分別地獨立爲氫原子、鹵原子、C14烷 基或OR22 (R22爲表示氫原子或*：! - 8烷基）所示之苯 基。 (3 )如上述（1 )〜（3 )任一項記載之陽萎治療 藥，其中γ爲 R7

—CON R8 式中，R7及R8分別獨立表示氫原子、Cl- 4烷基、 C3 8環烷基或苯基、或R7與r8共同形成*^^烷基或 亦可經苯基所取代之C 2 8伸烷基、或與氮原子共同形成 嗎啉環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_19 · ---------------------訂---------線_ (請先閱讀背面W注意事項再填寫本頁) 585767 A7 --- B7 五、發明說明（17 ) 所斤:之胺甲醯基，或

,10 式中 C 1 . C 1 — 、C R 1 2 (請先閱讀背面^/注意事項再填寫本頁) ’ R1()及R11分別獨立表示氫原子、鹵原子、 4院基、Ci-4醯胺基、〇R5 (R5爲表不氫原子或 4烷基）、NHS〇2R9 (R9爲表示亦可經氫原子 -4烷基或鹵原子所取代之苯基）、或S (〇）m — (m爲表示〇至2之整數，R12爲表示Ci — 4烷基） 所示之苯基。 (4)如上述（1 )或（2)記載之陽萎治療藥，其 中A r爲亦可經吡啶基、n -氧基吡啶基、或0 R 2 2 ( R 2 2表示C i . 4烷基）所取代之苯基。 (5 )如上述（1 )〜（4 )任一項記載之陽萎治療 藥’其中A爲直鏈上之一個碳原子爲亦可經1個羥基（ 一 0 Η )所取代之直鏈或分枝鏈之C i — 8伸烷基。 (6 )如上述（1 )〜（5 )任一項記載之陽萎治療 藥，其中Y爲

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •別獨立爲氫原子、鹵原子、C i 4烷 〕R5 (R5爲表示氫原子或〇卜4烷 基）、NHS〇2R9 (R9爲表示亦可經氫原子、Ci — 4 烷基或鹵原子所取代之苯基）、或S (〇）m — R12 (m 爲表示0至2之整數，R12爲表示Ci — 4烷基）所示之苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20 - 585767 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（18 ) 基。 (7 )如上述（6 )記載之陽萎治療藥，其中γ爲亦 可經鹵原子所取代之苯基。 (8 )如上述（4 )〜（7 )任一項記載之陽萎治療 藥，其中A r爲3 —吡啶基。 (9)如式（I )記載之陽萎治療藥，其中式（I ) 所示之化合物爲4 一溴一 6 —〔3 -（4 一氯苯基）丙氧 基〕一5 —（ 3 —吡啶甲胺基）一 3 ( 2 Η )_嗒畊酮、 或4 一溴一 6 -〔3 -（4 一氯苯基）一 3 -羥丙氧基〕 一 5 — ( 3 —吡啶甲胺基）_ 3 ( 2 Η ) —嗒畊酮。 本發明之嗒畊酮化合物（I )及其藥理容許鹽亦包含 立體及光學異構物。 嗒哄酮化合物（I )及其藥理容許鹽爲公知之化合物 ，該化合物可例如依據特開昭6 3 - 3 0 1 8 7 0號公報 (美國專利4 9 7 8 6 6 5號公報、歐洲專利 275997號公號）、特公平7 - 1〇7055號公報 (美國專利5 3 1 4 8 8 3號公報、歐洲專利 4 8 2 2 0 8號公號）、特開平7 - 2 5 2 2 3 7號公報 (美國專利5 7 5 〇 5 2 3號公報、歐洲專利 7 4 2 2 1 1號公號）中揭示之方法等則可製造。 本發明之嗒畊酮衍生物（1 )及其藥理容許鹽’對於 人類、狗、牛、馬、兔、小鼠、大鼠等哺乳動物具有優良 之陽萎治療效果。 本發明之嗒畊酮衍生物（1 )或其藥理容許鹽之投予 本紙張尺度適用中國國家標準（cNS)A4規格（21〇χ297公爱）"21 " ϋ H ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ^1 ^1 · ϋ ^1 n ϋ H ϋ ϋ 一 0、· ·ϋ ϋ ϋ -ϋ _ϋ ϋ n I I ^1 ϋ H ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ n H ϋ ϋ ϋ ^1 I I ^1 .1 I I ^1 , (請先閱讀背面t注意事項再填寫本頁) r . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585767 A7 — B7 五、發明說明（19 ) 量’可根據患者年齢、體重、症狀程度而適當選擇，且通 常相對於人類成人以〇·〇〇1毫克〜5克/日，較佳爲 〇 · 005〜1000毫克/日，且可將其1日1回〜分 成數回進行投予。 本發明之嗒畊酮衍生物（I )或其藥理容許鹽之投予 型態可列舉以注射劑（皮下、靜脈內、肌肉內、腹腔內注 射）、軟膏劑、栓劑、氣溶膠劑之非經口投予、或以錠劑 、膠囊劑、顆粒劑、九劑、散劑、錠劑、嚼劑、糖漿劑、 液劑、乳劑、懸浮液劑等之經口投予。且較佳爲經口投予 〇 本發明之化合物可依據製藥之慣用手段予以製劑化。 經口投予用之錠劑、膠囊劑、顆粒劑、九劑可使用散 劑、錠劑、嚼劑、賦形劑（例如白糖、乳糖、葡萄糖、澱 粉、甘露醇等）、粘合劑（例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、 山梨醇、黃蓍膠、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等）、 崩散劑（例如澱粉、羧甲基纖維素或其鈣鹽、微結晶纖維 素、聚乙二醇等）、滑劑（例如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸 鈣、矽石等）、潤滑劑（例如月桂酸鈉、甘油等）等依據 常用手段則可調整。 又，注射劑、氣溶膠劑、糖漿劑、液劑、乳劑、懸浮 液劑等可使用活性成份之溶劑（例如水、乙醇、異丙醇、 丙二醇、1，3 — 丁二醇、聚乙二醇等）、界面活性劑（ 例如，山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸 酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氫化箆蔴油之聚氧乙烯醚、卵磷 -------I----I ------I— 訂------I--線 I (請先閱讀背面t注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 22 - 585767 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（20 ) 脂等）、懸浮劑（例如羧甲基鈉鹽、甲基纖維素等之纖維 素衍生物、黃蓍膠、阿拉伯膠等之天然橡膠類等）、保存 劑（例如對羥基苯甲酸之酯類、潔爾滅、山梨酸鹽等）等 依據常手段則可調製。栓劑可例如使用可可脂、聚乙二醇 、羊毛脂、脂肪酸三酸甘油酯、椰子油等依據常用手段則 可調製。 經皮吸收型製劑之軟膏中，可例如使用白色凡士林、 流動石蠟、高級醇、聚乙二醇軟膏、親水軟膏、水性凝膠 基劑。 實驗例及實施例 以下，列舉實驗例及實施例詳細說明本發明，但本發 明不被其所限定。 試藥爲使用依據常法所製造之化合物A ( 4 -溴- 6 —〔3 -（4 一氯苯基）丙氧基〕一 5 —（3~~D比卩定甲胺 基）一 3 (2H) —嗒哄酮鹽酸鹽）及化合物B (4 -溴 一 6 —〔3 — (4 —氯苯基）—3 -羥丙氧基〕一 5 -（ 3 -吡啶甲胺基）一 3 ( 2 Η ) -嗒畊酮鹽酸鹽。其他試 藥爲使用市售品。 實驗例1 麻醉狗陰莖內投予中對於陰莖內壓之作用 將體重約1 0公斤之小獵犬公犬，以戊巴必要鈉3 5 毫克/公斤靜脈內投予麻醉後，於保溫墊（S M S - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 23 - ---------------------訂---------線 I (請先閱讀背面_之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585767 A7 B7 五、發明說明（21 ) 2 0 0 0 J，Medical System Inc.)上將背位固定，並於 氣管中插入套管。對右陰莖海綿體插入測定內壓用之2 3 G附翼針，並透過壓力轉能器（statham P-50; Gould公司） ’以血壓測定用放大器（A P - 6 4 1 G ;日本光電）測 定陰莖內壓。再對根幹之右陰莖海綿體插入投予藥物用之 2 3〇附翼針，’並且於陰莖內投予3〇(1丨11111]^1：]：〇01118丨(1( SNP:l〇_4 或 1〇- 3m〇i/L，0.5 毫升），且 於確認陰莖內壓上升之階段中投予受試藥物。尙，化合物 A及米利酮爲以二甲基亞硕一乙醇一生理食鹽液（1 : 2 :3 0)予以調製。苯氮嘌呤酮爲溶解於lmo 1/L之 氫氧化鈉溶液中，並以1 m ο 1 / L鹽酸作成p Η 9 · 5 附近之溶液供使用。 關於化合物Α爲以〇 · 5毫升之容量，將0 · 2 4 3 、0.729、2.4 3. 7.2 9, 2 4.3, 72.9//g /個體（1〇一6、 3x10 一 6、 1〇 5、 3 X 1 0 · 5、1 〇 — 4、3 X 1 0 — 4 m ο 1 / L )之化合 物A由低用量開始投予，並且檢討其直接之作用。 米利酮爲以106//g /個體（10— 3mo 1/L) 、苯氮嘌呤酮爲以136//g /個體（10— 3mo 1/L )分別以0 · 5毫升之容量進行投予，並且檢討倂用投予 之效果。 陰莖內壓爲以Polygrafe (RM— 6000，日本光電 )輸入功率，並於熱筆式記錄器上連續記錄，且透過循環 動態解析系統（MP100WS，BIOPAC System )，以循環動態 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24 - ϋ n ϋ I ϋ ·ϋ n ϋ ϋ ϋ 一ϋ ϋ ϋ ϋ I I ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ·ϋ n n ϋ ϋ ϋ ϋ n I n ϋ < (請先閱讀背面^/注意事項再填寫本頁) - ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585767 A7 _____ B7 五、發明說明（22 ) 解析軟體（Μ P / V A S 3ver. l.Obeta 4.2, Physio-Tech C〇· Ltd )記錄採集至電腦（Macintosh Performa 5260，Apple )的外部記憶裝置（硬碟）中，並由所得之數據，使用循 環動態解析軟體，算出最大變化率、持續時間及陰莖內壓 下面積（A U C )。 所得之値爲以平均値士標準誤差（S · E ·)表示， 並且進行以下之統計處理。關於化合物A之效果，以溶劑 群作爲對照並以Dunnett法檢定。米利酮及苯氮嘌呤酮之倂 用效果爲以二元配置分散分析進行解析。任何一者之檢定 均爲P<〇 · 05，於統計上爲有意義。 結果71^於圖1及圖2。 i )對於陰莖內壓之直接效果 化合物A爲在〇 · 243〜72 · 9/zg/個體（ 1 0 — 6〜3 X 1 0 — 4 m ο 1 / L )爲止，大約以用量依賴 性地令陰莖內壓上升。關於最大變化率及持續時間爲在 2 · 43//g /個體（10— 5mo 1/L)以上察見有意 義之效果。其結果，A U C亦察見同樣之效果（圖1 )。 尙，於圖1中，*爲表示以溶劑群作爲對照並進行 Dunnett檢定之結果，於P < 〇 · 〇 5顯示有意義差。 又，於圖1中，* *爲表示以溶劑群作爲對照並進行 Dunnett檢疋之結果’於卩〈0 · 0 1顯不有意義之差。 i i )米利酮及苯氮嘌呤酮之倂用投予效果 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 25 - -ϋ 1ϋ ϋ·· ϋ· -ϋ tmme ^^1 >^1 I i^i ^^1 ΙΒ1 ^^1 I n ϋ ϋ ϋ I ·ϋ I 1^— ϋ 1^— ^1 ϋ Βϋ ϋ tm— ·ϋ —^1 ϋ ^1 ϋ· ϋ I ^1 ^1 ϋ i^i . (請先閱讀背面^/注意事項再填寫本頁) - 585767 A7 B7 五、發明說明（23 ) 經由米利酮l〇6//g /個體（10— 3mo 1/L) 及苯氮嘌呤酮136//g /個體（l〇—3mo 1/L)之 倂用投予，則比分別之單獨投予令陰莖內壓顯著上升，且 於持續時間及A U C中察見有意義的相乘性效果（圖2 ) 〇 尙，於圖2中，* *爲表示對於米利酮及苯氮嘌呤酮 之單獨投予，進行二元配置分散分析之結果，於P < 0 · 0 1顯示有意義差。 實驗例2 於兔之被摘出海綿體中對於去甲腎上腺素（Norepinephrine )收縮之鬆弛作用 將兔子於戊巴必要鈉麻醉下，以切斷頸動脈放血致死 。立即摘出陰莖，並且移至充分通入混合氣體（9 5%氧 氣+5%二氧化碳）之〖^55-1^115616丨1：液（組成（ mmol/L) :NaCl 118.4、KC1 4 . 7 , C a C 1 2 2 . 5 . M g S 0 4 1.2、 K H 2 P 0 4 1 . 2 , N a H C 0 3 25.0、葡萄糖 1 1 · 1 )中。將陰莖切除周邊組織後，以正中線之延長 線爲邊界，將尿道各爲一半地縱切斷成二個。標本爲於維 持在3 7 t之器官浴2 0毫升營養液中負荷0 · 5克（約 5 m N )之靜止張力，並懸垂於F D Peak-up ( T B - 6 1 1T，曰本光電）中。以 Carrier Amp ( A P — 6 2 1 G，日本光電）增幅後，於熱筆書寫記錄器（WT - 6 8 -------------嗓 (請先閱讀背面V/注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 δ、 ϋ ·ϋ n ϋ ϋ I I ϋ ϋ ϋ n tmmt n Βϋ ϋ >.^1 ϋ «^1 ϋ i^i n H ϋ < 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -26 - 585767 A7 B7 五、發明説明（24 ) (請先閱讀背面W注意事項再填寫本頁) 5 G，日本光電）上，以等尺性收縮型式記錄其收縮張力 。每2 〇公鐘將營養液更換2回並且平衡化後，觀察去甲 腎上腺素1 // m ο 1 / L之收縮反應，確認各標本之反應 性。於收縮安定後，將營養液交換洗淨，並再每2 0分鐘 更換2回營養液並平衡化。 首先，添加去甲腎上腺素（終濃度1 // m ο 1 / L ) ，令標本收縮。將此時達到安定張力者使用於實驗中。藥 物爲以1 0倍比進行累積投予，並觀察反應。最大鬆弛反 應爲使用鹽酸襲粟驗（Papaverine，終濃度1 0 0 //m ο 1 / L )。 令添加去甲腎上腺素時之張力視爲抑制率0 %，添加 鹽酸罌粟鹼所造成之最大鬆弛反應之張力視爲抑制率 1 0 0 %，並算出各濃度之抑制率，且算出5 0 %抑制濃 度（I C 5 〇 )値。 結果示於表1及表2。 i )於兔之被摘出海綿體中對於去甲腎上腺素收縮之直接 鬆弛作用 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 任一種藥物均顯示用量依賴之鬆弛作用。各化合物之 I C 5 〇値爲如下表。化合物A之作用爲最強力的。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 27 - 585767 0 . 3 3 1 . 5 9 5 . .8 5 _ ,5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（25 ) _表1_ _ _ I C 5 〇 (//mo 1/L·) 化合物A 化合物B 米利酮 苯氮嘌呤酮 ) 於 S N P 及 N — ω — 硝 基 — L — 、卩古 m 胺 酸 甲 酯 ( L — ΝΑ Μ Ε ) 存在下於兔 被 摘 出 海 綿 體 中 對 於 去 甲 腎 上 腺 素 收縮 的 鬆 弛作 用 化合 物 A 之作 用 爲 經 由 S Ν Ρ ( 1 η m 〇 1 / L ) 之 前處 理 而 被 增 強 約 2 倍 ， 而 經 由 L — N A Μ Ε ( 1 mm 〇 1 / L ) 之 前 處 理 而 被 降 低 至 約 1 / 2 〇 另 — 方面 ，苯 氮 嘌 呤 酮 之 作 用 爲 經 由 L — Ν A Μ Ε ( 1 m m 〇 1 / L ) 之 刖 處 理 而 被 減 弱 至 1 / 1 8 以 下 ο 表 2 ] ：C 5 0 ( β m 〇 1 ‘ / L ) 化合 物 A 0 • 3 3 化合 物 A + S N P 0 • 1 5 化合 物 A + L — N A Μ Ε 0 • 7 7 苯氮 嘌 呤 酮 1 5 .! 5 苯氮 嘌 呤 酮 + L — N A Μ Ε > 1 〇 0 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585767 A7 ------B7___ 五、發明說明（26 ) 實驗例3 於兔之被摘出胸部大動脈中對於去甲腎上腺素收縮之鬆弛 作用 摘出胸部大動脈，並且除了以螺旋標本、及負荷1克 (約1 0 m N )之靜止張力以外，以實驗例2同樣之方法 進行。 結果示於表3及表4。 i )於兔之被摘出胸部大動脈中對於去甲腎上腺素收縮之 直接鬆弛作用 化合物A爲顯示出用量依賴之鬆弛作用，且其I C 5 〇 値爲2 · 6 5 # m ο 1 / L。與實驗例2中對於海綿體之 作用比較時，對於海綿體之作用爲比對於大動脈之作用更 爲強力約8倍。 ___表 3_______ _ I C50 (/zmo 1/L) 大動脈 2.65 海綿體__Q.33__ i i )於S N P存在下之於兔之被摘出胸部大動脈中對於 去甲腎上腺素收縮之鬆弛作用 化合物A之作用完全不受SNP (Inmo 1/L) 之前處理所影響，爲與實驗例2中對於海綿體之作用爲不 ---------------------訂---------線丨 (請先閱讀背面t注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 585767 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27 ) 同之結果。 表4 I C 5 〇 (//mo 1 / L ) 海綿體 大動脈 化合物A 0 ·： 3 3 2.65 化合物A + S N P 0 ·： 15 2.71 實驗例4 對於土撥鼠之被摘出心肌之作用 將Hartley系公土撥鼠放血致死後，摘出心臟，並移至 充分通入混合氣體（9 5%氧氣+ 5%二氯化碳）之 Krebs-Henseleit液中。將心臟迅速分離成心房、心室後，作 成來自右心室之乳頭肌標本及右心房標本。標本爲在維持 於3 1°C之器官浴營養液中，負荷0 · 5克（約5mN) 之靜止張力，且懸垂於F D Peak-up ( T B - 6 1 1 丁， 曰本光電）中。 右心房之自動收縮爲以斜面壓力放大器（A P -6 0 0 G，日本光電）增幅後，透過瞬時心跳計元件（ AT6 0 0 G，日本光電）於記錄器上記錄張力，跳動數 。乳頭肌爲透過雙極白金電極，以電刺激裝置（S E N -3 2 0 1，日本光電）加以矩形波電刺激，並將所發生之 張力以斜面壓力放大器（AP — 600G，日本光電）增 幅後，於記錄器上記錄。 ------------樣--------訂 請先閱讀背面t注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30 - 585767 A7 -- B7 五、發明說明（28 ) 右心房標本爲每2 0分鐘將營養液更換2回並且平衡 化*後’觀察異丙腎上腺素（Isoproternol) 0 · 1 //m ο 1 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 麥 項 再 填 寫 本 頁 / L之跳動數，確認各標本之反應性。跳動數安定後，將 營養液更換洗淨，再每2 0分鐘更換2回營養液並且平衡 化。藥物爲以累積性地投予，並且觀察反應。藥物之作用 爲將異丙腎上腺素所造成之最大反應及藥物投予前之差視 爲1 0 0%，求出藥物之變化率，並由此變化率算出3 0 %作用濃度對於跳動數之E C 3 〇値。 乳頭肌標本爲每2 0分鐘將營養液更換2回並且平衡 化後，將異丙腎上腺素累積性地投予（最終濃度： 0.03//mol/L)，並且觀察收縮力，確認各標本 之反應性。再重覆一次同樣之操作後，再每2 0分鐘更換 2回營養液並且平衡化。藥物爲以累積性地投予，並且觀 察反應。藥物之作用爲將第2回之異丙腎上腺素所造成之 最大反應及藥物投予前之差視爲1 0 〇%，求出藥物之變 化率，並由此變化率算出3 0 %作用濃度對於收縮力之 E C 3 0 値。 結果示於表5。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i )對於土撥鼠之被摘出心肌之作用 化合物A爲於3 0 //m ο 1 / L爲止之濃度中，無法 令心跳數及收縮力增加3 0 %以上。另一方面，對於跳動 數及收縮力之EC3q値分別爲1 1 · 7//mo 1/L、 33 · 0//m〇 1/L，並且察見對於心臟之影響。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 585767 E C 3 0 (// m ο 1 / L ) 心跳數 心收縮力 A7 _B7_ 五、發明說明（29 ) 與實驗例2中對於海綿體之作用比較時，米利酮對於 心臟之作用爲對於海綿體作用之約1 / 2，而化合物A對 於心臟之作用爲對於海綿體作用之1 / 9 0以下。 表5 化合物A >30 >30 米利酮 11.7 3 3.9 由以上之實驗結果，可判知下列事項。 本發明之嗒畊酮化合物（I )爲於麻醉狗陰莖內投予 中，令陰莖內壓上升，又因顯示出對於兔摘出海綿體之鬆 弛作用，故顯示其可有效治療陽萎症。 於麻醉狗中，經由P D E I I I抑制劑米利酮及 P D E V抑制劑苯氮嘌呤酮的倂用，則可察見相乘效果 。由此，顯示本發明之嗒畊酮化合物（I )之強力的陰莖 內壓上升作用，爲與兼具有PDE I I I抑制作用及 P D E V抑制作用有關的可能性。更且，可知經由 P D E I I I抑制劑及P D E V抑制劑之倂用療法， 令其有效性大爲提高。 本發明之嗒啡酮化合物（I )與P D E V抑制劑苯 氮嘌呤酮相比較，因爲較難受到一氧化氮合成抑制劑 L 一 N A Μ E之影響，故顯示具有對於p D E V抑制劑 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮)-32 - -------------臻 (請先閱讀背面t注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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Claims (1)

1. 585767公告本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 第88121327號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年8月23日修正 一種使用於治療陽萎之醫藥組合物，其特徵爲含 一溴一 6 —〔3 -（4 一氯苯基）丙氧基〕一 5 -（ 3 -吼陡甲胺基）一 3 (2H)—嗒啡酮或其鹽、或4 一 溴—6 -〔3 — (4 —氯苯基）—3〜經丙氧基〕一 5 -(3 —批卩定甲胺基）一 3 ( 2 Η )〜嗒啡酮或其鹽作爲有 有4 者 分 成 效 fe耗委戾哎示，本炙伶3:-^-:-/¾^.原寬質内# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠）