CN1329492A - 勃起功能障碍治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种勃起功能障碍的治疗剂,该治疗剂包括以式(Ⅰ)表示的3(2H)－哒嗪酮衍生物或其药用盐作为活性成分,其中的各个符号与说明书中的定义相同。

Description

勃起功能障碍治疗剂
本发明涉及具有治疗勃起功能障碍的药理活性的3(2H)-哒嗪酮衍生物的应用。
下述文件公开了本发明的3(2H)-哒嗪酮衍生物的预防和治疗的应用：日本未审专利公开昭63-301870(USP4,978,665,EP275997B)，日本专利公开平7-107055(USP5,314,883,EP482208B)和日本未审专利申请平7-252237(USP5,750,523,EP742211A)，该衍生物被用作血小板凝聚抑制剂，强心药，血管扩张药或抗-SRS-A[慢性反应物质过敏症(Slow Reacting Substances Anaphylaxis))药剂，用于预防或治疗各种血栓疾病、局部缺血疾病、高血压、哮喘或直接的过敏性疾病等，但是没有任何建议或提示其可应用于治疗勃起功能障碍。
此外，还提到本发明化合物3(2H)-哒嗪酮衍生物在血小板中具有磷酸二酯酶III(PDE III)抑制活性和磷酸二酯酶V(PDE V)抑制活性(Jpn.J.Pharmacol.，vol.67 Suppl.I，p.204(1995))。
但是，没有提到在海绵体中对这些酶的抑制活性。
另一方面，有报告说，特定的PDE III抑制剂或特定的PDE V抑制剂对治疗勃起功能障碍是有效的治疗剂(Int.J.Impotence Res.，vol.4Suppl.2，p.11(1992)，J.Urol.，vol.152，pp.2159-2163(1994)，J.Urol.，vol.159，pp.1390-1393(1994)，等)。但是，但是没有任何建议或提示特定的PDE III抑制剂和特定的PDE V抑制剂，或具有PDE III抑制活性和PDE V抑制活性两种功能药剂的共同使用的情况。
本发明的发明者出人意料地发现本发明化合物可被用于治疗勃起功能障碍，与现有技术的治疗方法相比所述的应用得到了改进，从而完成了本发明。
勃起功能障碍是由年龄、情绪紧张或一些疾病如糖尿病和高血脂症引起的，它是一种疾病，其特征是难于得到或经受性交所需要的足够勃起。发病率逐年增加，例如，仅在美国就有2千万人有勃起功能障碍。
现在有多种治疗勃起功能障碍的方法，药物治疗是现有的治疗方法之一。
例如，在所用的方法中，前列腺素E1是经海绵体内或尿道内给药。在海绵体内注射给药的情况下，虽然治疗见效快并且效果好，但伴随有阴茎疼痛和阴茎的持续强直。此外，虽然经尿道给药解决了海绵体注射所存在的问题，但却导致了效力下降。而且，这些治疗方法还存在价格昂贵和不够方便的严重问题。
另外，虽然预期特定的，典型以甲腈吡酮为代表的PDE III抑制剂能够作为治疗勃起功能障碍的治疗剂，但它们难以摆脱在循环系统如心脏和血管中产生的副作用。
而且，虽然典型以扎普司特和sildenafil为代表的PDE V抑制剂在治疗器质性勃起功能障碍方面是有效的，但它们存在着对精神性勃起功能障碍无效的问题。此外，已有报导实际上开发sildenafil与视觉障碍的有害副作用有关。
鉴于上文所述的情况，需要有一种勃起功能障碍治疗剂，它不仅具有优异的治疗效果，而且在使用上是安全的。因此，本发明的目的是提供优良的勃起功能障碍治疗剂。
本发明涉及勃起功能障碍治疗剂，其含有下式(I)表示的3(2H)-哒嗪酮衍生物或其药用盐作为活性成分：其中
R1表示氢原子，C1-4烷基，C3-4链烯基或(CH2)nCO2R5，n表示1-4的整数，和R5表示氢原子或C1-4烷基；R2表示氢原子或C1-4烷基；
R3和R4各自独立地表示氢原子或C1-3烷基；
A表示单键或直链或支链的C1-11亚烷基，其中直链上的碳原子可被一个OR2基团取代(R2与上文定义相同)；
X表示氯原子、溴原子、氢原子或氰基基团；
Y表示下述(1)-(13)任一基团：
(1)CO2R5(R5与上文定义相同)，
(2)氰基基团，
(3)OR6(R6表示氢原子、C1-4烷基或苯基)，
(4)噻吩基，
(5)吡啶基，其中R7和R8各自独立地表示表示氢原子，C1-4烷基，C3-8环烷基，苯基，噻唑基或噻二唑基；或R7和R8一起形成可被C1-3烷基或苯基取代的直链或支链的C2-8亚烷基，或与氮原子一起形成吗啉环；其中R5与上文定义相同；和R9表示苯基，所述的苯基可被氢原子、C1-4烷基或卤原子取代；
Figure A9981418600112
其中R10和R11各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4酰氨基、OR5(R5与上文定义相同)、NHSO2R9(R9与上文定义相同)或S(O)mR12(其中m是0-2的整数，和R12表示C1-4烷基)；
Figure A9981418600113
其中R13表示氢原子；R14表示苯基；或R13和R14一起形成C2-8亚烷基，该亚烷基可被直链的C1-3烷基取代；
Figure A9981418600114
其中R15表示氢原子或C1-4烷基；R18表示C1-4烷基；或R15和R16一起形成C2-8亚烷基，该亚烷基可被直链的C1-3烷基取代；
Figure A9981418600121
其中R17和R18各自独立地表示C1-4烷基；或R17和R18一起形成C2-8亚烷基，该亚烷基可被直链的C1-3烷基取代；
Figure A9981418600122
其中p是1或2，k是0-3的整数，和R19表示氢原子或卤原子，或
Figure A9981418600123
Ar表示下述(1)-(5)的任一基团：
Figure A9981418600124
其中j是0或1，R20表示氢原子、卤原子或OR12(R12定义与上文相同)，
Figure A9981418600125
其中z1表示氧原子或硫原子，
Figure A9981418600131
其中R21表示氢原子或OR5(R5定义与上文相同)，
Figure A9981418600132
其中Z2和Z3各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、OR22(R22表示氢原子或C1-8烷基)、O-A1-Y1(A1表示直链或支链的C1-8亚烷基，和y1表示C1-4烷基或可被卤原子取代的苯基)，CO2R5(R5定义与上文相同)或
Figure A9981418600133
其中R7和R8定义与上文相同，或其中W形成可被直链的C1-3烷基取代的C1-8亚烷基。
本发明的哒嗪酮化合物(I)显示出有效的海绵体松弛作用和提高海绵体内压力的作用，可用作勃起功能障碍的治疗剂。
哒嗪酮化合物(I)在治疗勃起功能障碍时是有效的，结果是它具有PDE III和PDE V两种抑制活性，与本领域已知的治疗剂相比其作用有显著改善。
而且，它是治疗勃起功能障碍的良好治疗剂，因为它能够减少由PDEV引起的血压过度降低所导致有害的副作用，并且能减少用PDE III抑制剂所观察到的对心脏的副作用。
附图简要说明：
图1是化合物A显示对施以麻醉剂的狗的海绵体内压力、持续时间和AUC的影响图；
图2显示了甲腈吡酮(milrinone)和扎普司特(zaprinast)一起使用时对施以麻醉剂的狗的海绵体内压力、持续时间和AUC的影响图。
实施本发明的最佳模式
下文中将对上述式(I)的本发明化合物的取代基，即R1、R2、R3、R4、X、Y、A和Ar进行说明。
R1的具体实例可包括氢原子；甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基基团；2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基；羧甲基，2-羧乙基，3-羧丙基，4-羧丁基，甲氧基羰基甲基，2-甲氧基羰基乙基，3-甲氧基羰基丙基，4-甲氧基羰基丁基，乙氧基羰基甲基，2-乙氧基羰基乙基，3-乙氧基羰基丙基，4-乙氧基羰基丁基，正丙氧基羰基甲基，异丙氧基羰基甲基，2-正丙氧基羰基乙基，2-异丙氧基羰基乙基，3-正丙氧基羰基丙基，3-异丙氧基羰基丙基，4-正丙氧基羰基丁基，4-异丙氧基羰基丁基，正丁氧基羰基甲基，异丁氧基羰基甲基，仲丁氧基羰基甲基，叔丁氧基羰基甲基，2-正丁氧基羰基甲基，2-异丁氧基羰基乙基，2-仲丁氧基羰基乙基，2-叔丁氧基羰基乙基，3-正丁氧基羰基丙基，3-异丁氧基羰基丙基，3-仲丁氧基羰基丙基，3-异丁氧基羰基丙基，4-正丁氧基羰基丁基，4-异丁氧基羰基丁基，4-仲丁氧基羰基丁基，4-叔丁氧基羰基丁基，等等，优选的是氢原子，乙基和异丙基，更优选氢原子。
R2可包括氢原子；甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基基团，更优选氢原子和甲基基团。
R3和R4的具体实例可包括氢原子，甲基，乙基，正丙基和异丙基，优选氢原子。
A表示单键或直链或支链的C1-11亚烷基，其中直链上的一个碳原子可被一个羟基或C1-4烷基取代，具体基团包括单键；亚甲基，羟基亚甲基，甲氧基亚甲基，乙氧基亚甲基，丙氧基亚甲基，丁氧基亚甲基，亚乙基，1-羟基亚乙基，2-羟基亚乙基，1-甲氧基亚乙基，2-甲氧基亚乙基，1-乙氧基亚乙基，2-乙氧基亚乙基，1-丙氧基亚乙基，2-丙氧基亚乙基，1-丁氧基亚乙基，2-丁氧基亚乙基，亚丙基，1-羟基亚丙基，2-羟基亚丙基，3-羟基亚丙基，1-甲氧基亚丙基，2-甲氧基亚丙基，3-甲氧基亚丙基，1-乙氧基亚丙基，2-乙氧基亚丙基，3-乙氧基亚丙基，1-丙氧基亚丙基，2-丙氧基亚丙基，3-丙氧基亚丙基，1-丁氧基亚丙基，2-丁氧基亚丙基，3-丁氧基亚丙基，亚丁基，1-羟基亚丁基，2-羟基亚丁基，3-羟基亚丁基，4-羟基亚丁基，1-甲氧基亚丁基，2-甲氧基亚丁基，3-甲氧基亚丁基，4-甲氧基亚丁基，1-乙氧基亚丁基，2-乙氧基亚丁基，3-乙氧基亚丁基，4-乙氧基亚丁基，1-丙氧基亚丁基，2-丙氧基亚丁基，3-丙氧基亚丁基，4-丙氧基亚丁基，1-丁氧基亚丁基，2-丁氧基亚丁基，3-丁氧基亚丁基，4-丁氧基亚丁基，亚戊基，1-羟基亚戊基，2-羟基亚戊基，3-羟基亚戊基，4-羟基亚戊基，5-羟基亚戊基，6-羟基亚己基，亚庚基，7-羟基亚庚基，亚辛基，8-羟基亚辛基，亚壬基，9-羟基亚壬基，亚癸基，10-羟基癸基，十一碳烷亚基，11-羟基-十一碳烷亚基，羟基甲基亚甲基，乙基羟基亚甲基，羟基丙基亚甲基，甲氧基甲基亚甲基，甲基亚甲基，乙基亚甲基，丙基亚甲基，二甲基亚甲基，二乙基亚甲基，二丙基亚甲基，乙基-甲基亚甲基，甲基-丙基亚甲基，1-羟基-1-甲基亚乙基，1-乙基-1-羟基亚乙基，1-羟基-1-丙基亚乙基，1-甲氧基-1-甲基亚乙基，1-羟基-2-甲基亚乙基，2-乙基-1-羟基亚乙基，1-羟基-2，2-二甲基亚乙基，2，2-二乙基-1-羟基亚乙基，1-甲氧基-2，2-二甲基亚乙基，2-羟基-1-甲基亚乙基，1-乙基-2-羟基亚乙基，2-羟基-1，1-二甲基亚乙基，1，1-二乙基-2-羟基亚乙基，2-甲氧基-1，1-二甲基亚乙基，1-甲基亚乙基，1，1-二甲基亚乙基，1，1-二乙基亚乙基，2-甲基亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，1，2-二甲基亚乙基，2，2-二乙基亚乙基，1，1，2，2-四甲基亚乙基，1-羟基-1-甲基亚丙基，1-甲氧基-1-甲基亚丙基，1-羟基-2-甲基亚丙基，1-甲氧基-2-甲基亚丙基，1-羟基-3-甲基亚丙基，1-甲氧基-3-甲基亚丙基，1-羟基-2，2-二甲基亚丙基，1-甲氧基-2，2-二甲基亚丙基，2，2-二乙基-1-羟基亚丙基，1-羟基-3，3-二甲基亚丙基，1-甲氧基-3，3-二甲基亚丙基，3，3-二乙基-1-羟基亚丙基，1-羟基-2，2，3，3-四甲基亚丙基，2-羟基-1-甲基亚丙基，2-甲氧基-1-甲基亚丙基，2-羟基-2-甲基亚丙基，2-甲氧基-2-甲基亚丙基，2-羟基-3-甲基亚丙基，2-甲氧基-3-甲基亚丙基，2-羟基-1，1-二甲基亚丙基，2-甲氧基-1，1-二甲基亚丙基，1，1-二乙基-2-羟基亚丙基，2-羟基-3，3-二甲基亚丙基，2-甲氧基-3，3-二甲基亚丙基，3，3-二乙基-2-羟基亚丙基，2-羟基-1，1，3，3-四甲基亚丙基，3-羟基-1-甲基亚丙基，3-甲氧基-1-甲基亚丙基，3-羟基-2-甲基亚丙基，3-甲氧基-2-甲基亚丙基，3-羟基-3-甲基亚丙基，3-甲氧基-3-甲基亚丙基，3-羟基-1，1-二甲基亚丙基，3-甲氧基-1，1-二甲基亚丙基，1，1-二乙基-3-羟基亚丙基，3-羟基-2，2-二甲基亚丙基，3-甲氧基-2，2-二甲基亚丙基，2，2-二乙基-3-羟基亚丙基，3-羟基-3-甲基亚丙基，3-羟基-1，1，2，2-四甲基亚丙基，1-甲基亚丙基，1-乙基亚丙基，1-丙基亚丙基，2-甲基亚丙基，2-乙基亚丙基，2-丙基亚丙基，3-甲基亚丙基，3-乙基亚丙基，3-丙基亚丙基，1，1-二甲基亚丙基，2，2-二甲基亚丙基，3，3-二甲基亚丙基，1，1-二乙基亚丙基，2，2-二乙基亚丙基，3，3-二乙基亚丙基，1，1-二丙基亚丙基，2，2-二丙基亚丙基，3，3-二丙基亚丙基，2，2-二甲基-1-羟基亚丁基，2，2-二甲基-1-甲氧基亚丁基，3，3-二甲基-1-羟基亚丁基，3，3-二甲基-1-甲氧基亚丁基，4，4-二甲基-1-羟基亚丁基，4，4-二甲基-1-甲氧基亚丁基，1，1-二甲基-2-羟基亚丁基，1，1-二甲基-2-甲氧基亚丁基，3，3-二甲基-2-羟基亚丁基，3，3-二甲基-2-甲氧基亚丁基，4，4-二甲基-2-羟基亚丁基，4，4-二甲基-2-甲氧基亚丁基，1，1-二甲基-3-羟基亚丁基，1，1-二甲基-3-甲氧基亚丁基，2，2-二甲基-3-羟基亚丁基，2，2-二甲基-3-甲氧基亚丁基，4，4-二甲基-3-羟基亚丁基，4，4-二甲基-3-甲氧基亚丁基，1，1-二甲基-4-羟基亚丁基，1，1-二甲基-4-甲氧基亚丁基，2，2-二甲基-4-羟基亚丁基，2，2-二甲基-4-甲氧基亚丁基，3，3-二甲基-4-羟基亚丁基，3，3-二甲基-4-甲氧基亚丁基，5，5-二甲基亚戊基，6，6-二甲基亚己基，7，7-二甲基亚庚基，8，8-二甲基亚辛基基团等，优选在其碳链上是C1-5亚烷基和ω-二烷基或ω-羟基-亚烷基。
Y的具体实例可包括羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基；2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；氰基；羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基；苯氧基；氨基甲酰基，N-甲基氨基羰基，N-乙基氨基羰基，N-正丙基氨基羰基，N-异丙基氨基羰基，N-正丁基氨基羰基，N-异丁基氨基羰基，N-仲丁基氨基羰基，N-叔丁基氨基羰基；N-环丙基氨基羰基，N-环丁基氨基羰基，N-环戊基氨基羰基，N-环己基氨基羰基，N-环庚基氨基羰基，N-环辛基氨基羰基；N-苯基氨基羰基，N-2-噻唑基氨基羰基，N-4-噻唑基氨基羰基，N-5-噻唑基氨基羰基，N-2-噻二唑基氨基羰基，N-5-噻二唑基氨基羰基，1-氮丙啶基羰基，1-氮杂环丁烷基羰基，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，1-高哌啶基羰基，1-(2，5-二甲基)吡咯烷基羰基，1-(2，6-二甲基)哌啶基羰基，1-(3-苯基)吡咯烷基羰基，1-(4-苯基)吡咯烷基羰基，1-吗啉代基羰基，N-甲基-磺酰氨基，N-乙基-磺酰氨基，N-正丙基-磺酰氨基，N-异丙基-磺酰氨基，N-正丁基-磺酰氨基，N-异丁基-磺酰氨基，N-仲丁基-磺酰氨基，N-叔丁基-磺酰氨基，N-苯基-磺酰氨基，苯基磺酰氨基，其中在苯环的邻-，间或对位被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子所取代；苯基或一或二取代的苯基，其中在苯环的任意位置上各自独立地被1或2个选自下述的取代基所取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙磺酰氨基、异丙磺酰氨基、正丁磺酰氨基、异丁磺酰氨基、仲丁磺酰氨基、叔丁磺酰氨基、苯磺酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、正丙磺酰氧基、异丙磺酰氧基、正丁磺酰氧基、异丁磺酰氧基、仲丁磺酰氧基、叔丁磺酰氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基；苯甲酰氨基，1-(2-氧代)氮杂环丁烷基，1-(2-氧代)吡咯烷基，1-(2-氧代)哌啶基，1-(2-氧代)高哌啶基，1-(2-氧代-3，3-二甲基)吡咯烷基，1-(2-氧代-4，4-二甲基)吡咯烷基，1-(2-氧代-5，5-二甲基)吡咯烷基，N-甲氧基羰基氨基，N-乙氧基羰基氨基，N-正丙氧基羰基氨基，N-异丙氧基羰基氨基，N-正丁氧基羰基氨基，N-异丁氧基羰基氨基，N-仲丁氧基羰基氨基，N-叔丁氧基羰基氨基，3-(2-氧代)噁唑烷基，3-(2-氧代-5，5-二甲基)噁唑烷基，3-(2-氧代-4，4-二乙基)噁唑烷基，3-(2-氧代-5，5-二乙基)噁唑烷基；N，N-二烷基取代的氨基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基以其任意结合的形式取代；1-氮杂环丁烷基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(2，5-二甲基)吡咯烷基，1-(3，4-二甲基)吡咯烷基，1-(4，4-二甲基)哌啶基，1-(4-苄基)哌嗪基，1-(4-二苯基甲基)哌嗪基；1-(4-取代苄基)哌嗪基或1-(4-二取代苯基甲基)哌嗪基，其中在苯环上的邻-，间或对位被一个或多个氟原子、氯原子、溴原子或碘原子所取代；苯基氨基羰氧基或N，N-二取代的氨基羰基基团，其中上文解释的N-取代的氨基羰基被链状或环状烷基、苯基、噻唑基或噻二唑基以任意结合的方式取代；或N-烷基-烷基磺酰氨基，N-烷基-苯基磺酰氨基或N-烷基-烷氧基磺酰氨基，其中上文所述的烷基磺酰氨基、苯基磺酰氨基或烷氧基磺酰氨基的氮原子可进一步地被直链或支链的C1-4烷基所取代。
X的具体实例可包括氢原子，氯原子，溴原子和氰基基团，优选氯原子，溴原子和氰基基团。
Ar的具体实例可包括2-吡啶基，3-比啶基，4-吡啶基，取代的2-吡啶基、3-吡啶基或4-比啶基，其中在吡啶环的2-、3-、4-、5-或6-位被下述基团取代：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；上文所述的吡啶基或取代吡啶基被下述基团代替：N-氧化吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基或2-萘基；其中在萘环上的任意位置上被下述基团取代的1-萘基或2-萘基：羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；被下述1或2个取代基在任意1个或多个位置和以任意结合的形式取代的取代苯基。取代基的实例可包括氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、直链或支链的C1-8烷氧基；亚甲基二氧基，亚乙基二氧基或亚丙基二氧基，其中两个相邻的取代基可结合在一起；或O-A1-Y1基团。这里A1是直链或支链的C1-8亚烷基，和Y1表示苯基，取代的苯基，其中在苯环的的邻-，间或对位被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子所取代；上文关于基团Y说明了羧基，烷氧羰基，1-环氨基羰基，1-吗啉代羰基；氨基甲酰基，其中选自氢原子，直链、支链或环状烷基，苯基，噻唑基和噻二唑基的两个取代基以任意结合的方式键合于氮原子，N-取代的或N，N-二取代的氨基羰基基团。
其中优选的基团可包括3-比啶基和3-取代-4-甲氧基苯基类，但本发明并不限于这些具有的实例。
在上面的说明中，n是指正，i是指异，sec是指仲，t是指叔。
用于本发明的，由式I表示的优选化合物可包括下述化合物：
(1)式I表示的勃起功能障碍治疗剂，其中R1是氢原子，X是氯原子或溴原子，R3和R4都是氢原子。
(2)上述式I表示的勃起功能障碍治疗剂，其中Ar是吡啶基，N-氧化吡啶基或由下式表示的苯基：
其中Z2和Z3各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、或OR22(R22表示氢原子或C1-8烷基)。
(3)上述(1)-(3)任意一项所述的勃起功能障碍治疗剂，其中Y是下式表示的氨基甲酰基基团：
其中R7和R8各自独立地表示氢原子，C1-4烷基，C3-8环烷基或苯基；或R7和R8一起形成被C1-3烷基或苯基取代的C2-8亚烷基，或与氮原子形成吗啉环；或是由下式表示的苯基：
其中R10和R11各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4酰氨基、OR5(R5表示氢原子或C1-4烷基)、NHSO2R9(R9表示被氢原子、C1-4烷基或卤原子取代的苯基)或S(O)m-R12(m是0-2的整数，和R12表示C1-4烷基)。
(4)上述(1)或(2)所述的勃起功能障碍治疗剂，其中Ar是吡啶基、N-氧化吡啶基或被OR22取代的苯基(R22表示C1-4烷基)。
(5)上述(1)-(4)任意一项所述的勃起功能障碍治疗剂，其中A是直链或支链的C1-8亚烷基，其中直链上的碳原子可被一个羟基(-OH)取代。
(6)上述(1)-(5)任意一项所述的勃起功能障碍治疗剂，其中Y是下式表示的苯基：
Figure A9981418600212
其中R10和R11各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4酰氨基、OR5(R5表示氢原子或C1-4烷基)、NHSO2R9(R9表示被氢原子、C1-4烷基或卤原子取代的苯基)或S(O)m-R12(m是0-2的整数，和R12表示C1-4烷基)。
(7)上述(6)所述的勃起功能障碍治疗剂，其中Y是被卤原子取代的苯基。
(8)上述(4)-(7)任意一项所述的勃起功能障碍治疗剂，其中Ar是3-吡啶基基团。
(9)式(I)所述的勃起功能障碍治疗剂，其中式(I)表示的化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-哒嗪酮或4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羟基-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-哒嗪酮。
本发明的哒嗪酮化合物(I)和其药用盐还包括其立体异构体和旋光异构体。
哒嗪酮化合物(I)和其药用盐是已知的化合物，这些化合物可按例如下述文献公开的方法制备：日本未审专利申请昭63-301870(USP4,978,665,EP275997B)，日本专利公开平7-107055(USP5,314,883,EP 482208B)和日本未审专利申请平7-252237(USP5,750,523,EP742211A)。
本发明的哒嗪酮衍生物(I)和其药用盐对哺乳动物如人、狗、牛、马、兔、小鼠和大鼠的勃起功能障碍有良好的治疗作用。
本发明的哒嗪酮衍生物(I)或其药用盐的剂量可根据患者的年龄和体重以及症状的严重程度进行适当的选择，成人的剂量通常是每天给药0.001mg-5g，优选每天0.005-1000mg，每天以一次给药或分成数次给药。
本发明的哒嗪酮衍生物(I)或其药用盐的给药形式的实例包括肠胃外给药形式如注射(皮下、静脉内、肌内和腹膜内注射)，乳膏，栓剂和气雾剂，以及口服给药形式如片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、粉剂、锭剂、可咀嚼制剂、糖浆、液体、乳剂和悬浮剂。优选为口服给药。
本发明的化合物可按常规方法作为给药的制剂。
用于口服给药的片剂、胶囊、颗粒剂和丸剂可用常规方法，用粉剂、锭剂、可咀嚼制剂、载体(例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉或甘露糖醇)、粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素或其钙盐、微晶纤维素或聚乙二醇)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或二氧化硅)、光滑剂(如月桂酸钠或甘油)等制备。
此外，注射剂、气雾剂、糖浆、液体、乳剂、悬浮剂等可用常规方法，用下述物质制备：活性成分的溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇或聚乙二醇)，表面活性剂(例如脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氢化蓖麻油的聚氧乙烯醚或卵磷脂)，悬浮剂(例如羧甲基钠盐、纤维素衍生物如甲基纤维素，或天然胶如黄蓍胶或阿拉伯胶)，保鲜剂(过氧苯甲酸酯、杀藻铵或山梨酸酯)等。栓剂用常规方法，使用例如可可脂、聚乙二醇、羊毛脂、脂肪酸三甘油酯、椰子油等制备。
白凡士林、液体石蜡、高级醇、聚乙二醇软乳膏、亲水乳膏、水胶基等用于制备乳膏，乳膏可用作经皮肤吸收的制剂。试验实施例和实施例
下面将以试验实施例和实施例的方式对本发明进行详细的描述，但这些实施例不以任何方式限制本发明。
按照常规方法生产的化合物A(4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-哒嗪酮盐酸盐)和化合物B(4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羟基-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-哒嗪酮盐酸盐)可用作试剂。其它试剂是可买到的产品。试验实施例1
通过海绵体内注射对施以麻醉剂的狗测试对海绵体内压力的活性
雄性比哥猎(beagle)狗，体重大约10kg，通过在静脉内施用戊巴比妥钠35mg/kg对其进行麻醉，接着将其以背侧位置固定在热的垫子(SMS-2000J，Medical System Inc.)上，并在气管中插管。将A 23G有翼针头插入右海绵体以测定内压，海绵体内的压力用血压测定放大器(AP-641G，Nihon Koden)，借助于压力传感器(Statham P-50，Gould Co.)测定。而且，将用于注射药物的23G有翼针头插入右海绵体，接着在海绵体内注射硝普钠盐(SNP，10-4或10-3mol/L，0.5ml)，再在确认海绵体内压力增加的阶段注射药物。应该注意的是化合物A和甲腈吡酮用二甲亚砜-乙醇生理盐水(1∶2∶30)制剂；扎普司特在溶于1mol/L氢氧化钠水溶液，并用1mol/L盐酸调节pH至约9.5以后使用。
化合物A的活性可直接测定，通过以0.5ml体积，由最小剂量开始，剂量为0.243，0.729，2.43，7.29，24.3和72.9μg/体重(10-6，3x10-6，10-5，3x 10-5，10-4和3x 10-4mol/L)。
甲腈吡酮和扎普司特的作用的测定是通过将甲腈吡酮以106μg/体重(10-3mol/L)和扎普司特以136μg/体重(10-3mol/L)一起用药，每个剂量的体积为0.5ml。
将海绵体内压力输入多导生理仪(RM-6000，Nihon Koden)，用热敏笔式记录器连续记录，在计算机(Macintosh Performa 5260，Apple)的内存储设备(硬盘)中记录和采样，使用循环动力学分析软件(MP/VAS3Ver.1.0 beta 4.2，Physio-Tech Co.，Ltd.)借助于循环动力学分析系统(MP1OOWS，BIOPAC System)进行测定。
以得到的数据为基础，由海绵体内压曲线(AUC)，用循环动力学分析软件计算最大变化速率、持续时间和面积。
得到的数值以平均值±标准误差(S.E.)表示，并用下文所述统计学方法进行处理。化合物A的作用按Dunnett的方法进行试验，使用溶剂组作为对照组。甲腈吡酮和扎普司特的共同作用用双向方差分析(two-wayanalysis of variance)进行分析。在所有的试验中，P＜0.05的水平被认为是有统计学意义的。
结果示于图1和图2。
i)化合物A对海绵体内压增加的影响在0.243至72.9μg/体重(10-6至3x10-4mol/L)范围内几乎是剂量依赖型的。就2.43μg/体重(10-5mol/L)和上述条件下的最大变化速率和持续时间观察到显著的作用。结果同样观察到于AUC类似的效果(图1)。
应该注意的是图1中星号(*)指的是在P＜0.05时具有显著差异，是用溶剂组为对照进行Dunnettu试验得到的结果。
此外，在图1中，双星号(**)指的是在P＜0.01时具有显著差异，是用溶剂组为对照进行Dunnett试验得到的结果。
甲睛吡酮和扎普司特共同给药的作用
ii)与甲腈吡酮和扎普司特各自单独用药相比，以甲腈吡酮以106μg/体重(10-3mol/L)和扎普司特以136μg/体重(10-3mol/L)共同用药的作用是显著的提高了海绵体内的压力，在持续时间和AUC方面观察到显著的协同作用(图2)。
值得注意的是，图2中的双星号(**)指的是在p＜0.01时具有显著差异，是甲腈吡酮或扎普司特单独用药，和用双向方差分析得到的结果。试验实施例2
在分离的兔海绵体中，对去甲肾上腺素诱导的收缩的松弛作用
用静脉切开术将兔子处死，在戊巴比妥钠麻醉下分离出颈动脉。立即分离阴茎，并将其转移至Krebs-Henseleit溶液(组成(mmol/L)是：NaCl 118.4，KCl 4.7，CaCl2 2.5，MgSO41.2，KH2PO4 1.2，NaHCO3 25.0，葡萄糖11.1)，将其用95％O2/5％CO2适当充气。在切除结缔组织之后，将阴茎在纵向上分离成两片，每一切片占尿道的1/2，以正中线牵伸作为边界。每一标本悬浮于FD pickup(TB-611T，Nihon Koden)，负载于20ml器官浴组成的营养液中的静止张力0.5g(大约5mN)，温度保持37℃。用热敏笔式记录器(WT-685G，Nihon Koden)，通过载体放大器(AP-621G，Nihon Koden)以等长收缩记录收缩。每20分钟二次替换营养液，并使其平衡，通过观察1μmol/L使用去甲肾上腺素时的收缩确定各个标本的活性。收缩稳定后，用替换的营养液洗涤标本，然后每20分钟二次替换营养液，并使其平衡。
用去甲肾上腺素(最后浓度：1μmol/L)使每个标本收缩开始进行试验。将此时能达到稳定张力的标本用于试验。每种药物累积给药为10倍的比率，然后观察反应情况。应用罂栗碱盐酸盐(最后浓度：100μmol/L)测定最大松弛反应。每种浓度的抑制率根据加入去甲肾上腺素期间的张力进行计算，以抑制率0％表示，用加入罂栗碱盐酸盐诱导的最大松弛反应以抑制率100％表示，然后计算抑制率50％时的浓度值(IC50)。
这些结果示于表1和表2。
i)在分离的兔海绵体中，对去甲肾上腺素诱导的收缩的直接松弛作用
所有的药物对松弛反应都显示出剂量依赖关系。每一化合物的1C50值如下表所示。化合物A的作用是最有效的。
表1
                              1C50(μmol/L)
化合物A化合物B甲腈吡酮扎普司特  0.331.595.85.5
ii)在SNP和N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)存在下，分离的兔海绵体中对去甲肾上腺素诱导的收缩的松弛作用在用SNP(1nmol/L)进行预处理的情况下，化合物A的作用增加大约2倍，在用L-NAME(1mmol/L)预处理的情况下，化合物A的作用减少大约一半。另一方面，扎普司特的作用减少到1/18，或小于用L-NAME(1mmol/L)预处理的情况。
表2
                                  1C50(μmol/L)
化合物A化合物A＋SNP化合物A＋L-NAME扎普司特扎普司特+L-NAME     0.330.150.775.5＞100
试验实施例3在分离的兔的胸主动脉中，对去甲肾上腺素诱导的收缩的松弛作用
按照与试验实施例2相同的方法进行试验，只是分离胸主动脉，和制备成脊柱条形式，并使用负载时为1g(大约10mN)的静止张力。
结果示于表3和表4。
i)在分离的兔的胸主动脉中，对去甲肾上腺素诱导的收缩的直接松弛作用化合物A的松弛反应显示出剂量依赖关系，其IC50值为2.65μmol/L。将其与试验实施例2在海绵体中的作用进行比较，对海绵体的作用大约比对胸主动脉作用有效8倍。
表3
                                        1C50(μmol/L)
胸主动脉海绵体     2.650.33
ii)在SNP存在下，分离的兔胸主动脉中对去甲肾上腺素诱导的收缩的松弛作用
在用SNP(1nmol/L)预处理的情况下，化合物A的作用完全不受影响，其结果不同于在试验实施例2中的海绵体作用所获得的结果。
表4
                                  1C50(μmol/L)
海绵体脉     胸主动脉
化合物A化合物A＋SNP  0.330.15     2.652.71
试验实施例4对分离的豚鼠心肌的作用
通过静脉切开术将雄性Hartley豚鼠处死，分离心脏，并转移至Krebs-Henseleit溶液，用95％O2/5％CO2适当充气。在迅速将心脏分成心房和心室后，由右心室取得乳头肌标本并制备右心房标本。把每个标本悬浮于FD pickup(TB-611T，Nihon Koden)，在器官浴组成的营养液中负载的静止张力0.5g(大约5mN)，温度保持在310℃。
用载体放大器(AP-600G，Nihon Koden)使扩大的右心房自动收缩，接着记录张力和借助于即时的心率计数器(AT600G，Nihon Koden)记录搏动次数。使用电刺激器(SEN-3201，Nihon Koden)，用直角波电刺激通过两极铂电极对乳头肌进行电刺激，接着用载体放大器(AP-600G，NihonKoden)放大所得到的张力，并用记录仪记录。
每20分钟二次，用替换营养液平衡右心房标本，然后，通过观察异丙肾上腺素(0.1μmol/L)存在下的搏动次数确定每个标本的反应性能。搏动次数稳定后，标本用替换的营养液洗涤，每20分钟二次通过替换营养液使其再次达到平衡。每种药物累积给药，然后观察其反应。药物的作用通过药物引起的心率变化进行评价，以异丙肾上腺素诱导的最大反应和施用药物之前的反应之差为100％，然后，计算EC30值，作为药物作用30％时的浓度，搏动次数以此变化的速率为基础。
每20分钟二次，用替换营养液平衡乳头肌标本，接着用异丙肾上腺素累积给药(最后浓度：0.03μmol/L)，观察收缩的力量，确定每个标本的反应性能。用同样的方法再重复一次，每20分钟二次，再次用替换营养液平衡标本。每种药物累积给药，然后观察反应。药物作用通过药物引起的心率变化进行评价，以第二次异丙肾上腺素给药诱导的最大反应和施用药物之前的反应之差为100％，然后，计算EC30值，作为药物作用30％时的浓度，收缩力以此变化的速率为基础。
这些结果列于表5。
i)对分离的豚鼠心肌的作用
在浓度高达30μmol/L时，化合物A不能使心率或收缩力达到或浓度超过30％。另一方面，就搏动次数和收缩力而言，甲腈吡酮的EC30值分别是11.7μmol/L and 33.9μmol/L，同时也观察到对心脏的作用。
与试验实施例2对海绵体的作用相比，不同的是甲腈吡酮对心脏的作用大约是对海绵体作用的1/2，化合物A对心脏的作用小于对海绵体作用的1/90。
表5
                                         EC30μmol/L)
心率 冠状动脉收缩力
化合物A甲腈吡酮     ＞3011.7     ＞3033.9
下面的发现以上述试验为基础测定。
在用本发明的哒嗪酮化合物(I)给施以麻醉剂的狗的海绵体内注射后，使海绵体内压力增加，在分离的兔海绵体中显示出松弛作用，由此说明它对治疗勃起功能障碍是有效的。
将PDE III抑制剂甲腈吡酮和PED V抑制剂扎普司特一起给施以麻醉剂的狗用药时，观察到协同作用。在此发现基础上，指出的可能性是，PDE III和PDE V两种抑制活性均与本发明化合物(I)引起海绵体内压力提高的有效作用有关。而且，也清楚地说明用PDE III和PDE V抑制剂结合治疗能够显著改进治疗效果。
和PDE V抑制剂扎普司特相比，因为本发明的哒嗪酮化合物(I)对一氧化氮合成抑制剂L-NAME的作用不够敏感，因此，同样指出的可能性是，对于PDE V抑制剂作用很小的精神性勃起功能障碍，本发明哒嗪酮化合物是有效的。
虽然本发明哒嗪酮化合物(I)与一氧化氮供体SNP(它能够激活鸟苷酸环化酶)在海绵体中一起使用时的作用提高了，但在主动脉中没有观察到此效果，指出的可能性是，它能够缓解因PDE V抑制剂引起的血压过度降低的有害副作用。
试验观察到本发明的哒嗪酮化合物(I)对心脏几乎没有任何作用，PDE III抑制剂对心脏的作用如提高心率和收缩力就本发明化合物而言是温和的。
本发明的哒嗪酮化合物(I)具有PDE III和PDE V两种抑制活性，可用作勃起功能障碍的治疗剂，与本领域的治疗方法相比其应用得到改进。

Claims (10)

1.勃起功能障碍治疗剂，其含有下式(I)表示的3(2H)-哒嗪酮衍生物或其药用盐作为活性成分：
Figure A9981418600021
其中
R1表示氢原子，C1-4烷基，C3-4链烯基或(CH2)nCO2R5，n表示1-4的整数，和R5表示氢原子或C1-4烷基；
R2表示氢原子或C1-4烷基；
R3和R4各自独立地表示氢原子或C1-3烷基；
A表示单键或直链或支链的C1-11亚烷基，其中直链上的碳原子可被一个OR2基团取代，其中R2与上文定义相同；
X表示氯原子、溴原子、氢原子或氰基基团；
Y表示下述(1)-(13)任一基团：
(1)CO2R5，其中R5与上文定义相同，
(2)氰基基团，
(3)OR6，其中R6表示氢原子、C1-4烷基或苯基，
(4)噻吩基，
(5)吡啶基，
Figure A9981418600031
其中R7和R8各自独立地表示氢原子，C1-4烷基，C3-8环烷基，苯基，噻唑基或噻二唑基；或R7和R8一起形成可被C1-3烷基或苯基取代的直链或支链的C2-8亚烷基，或与氮原子一起形成吗啉环；
其中R5与上文定义相同；和R9表示苯基，所述的苯基可被氢原子、C1-4烷基或卤原子取代；
Figure A9981418600033
其中R10和R11各自独立地表示氢原子，卤原子，C1-4烷基，C1-4酰氨基，OR5，其中R5与上文定义相同，NHSO2R9，其中R9与上文定义相同，或S(O)mR12，其中m是0-2的整数，和R12表示C1-4烷基；
Figure A9981418600034
其中R13表示氢原子；R14表示苯基；或R13和R14一起形成C2-8亚烷基，该亚烷基可被直链的C1-3烷基取代；
Figure A9981418600035
其中R15表示氢原子或C1-4烷基；R16表示C1-4烷基；或R15和R16一起形成C2-8亚烷基，该亚烷基可被直链的C1-3烷基取代；
Figure A9981418600041
其中R17和R18各自独立地表示C1-4烷基；或R17和R18一起形成C2-8亚烷基，该亚烷基可被直链的C1-3烷基取代；
Figure A9981418600042
其中p是1或2，k是0-3的整数，和R19表示氢原子或卤原子；或
Figure A9981418600043
Ar表示下述(1)-(5)的任一基团：
Figure A9981418600044
其中j是0或1，R20表示氢原子、卤原子或OR12，其中R12定义与上文相同，
Figure A9981418600051
其中z1表示氧原子或硫原子，
Figure A9981418600052
其中R21表示氢原子或OR5，其中R5定义与上文相同，
Figure A9981418600053
其中Z2和Z3各自独立地表示氢原子，卤原子，C1-4烷基，OR22，其中R22表示氢原子或C1-8烷基，O-A1-Y1，其中A1表示直链或支链的C1-8亚烷基，和y1表示C1-4烷基或可被卤原子取代的苯基，CO2R5，其中的R5定义与上文相同，或
Figure A9981418600054
其中R7和R8定义与上文相同，或
Figure A9981418600055
其中W形成可被直链的C1-3烷基取代的C1-8亚烷基。
2.权利要求1所述的勃起功能障碍治疗剂，其中R1是氢原子，X是氯原子或溴原子，以及R3和R4都是氢原子。
3.权利要求1或2所述的勃起功能障碍治疗剂，其中Ar是吡啶基，N-氧化吡啶基或由下式表示的苯基：
Figure A9981418600061
其中Z2和Z3各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、或OR22，其中R22表示氢原子或C1-8烷基。
4.权利要求1-3任意一项所述的勃起功能障碍治疗剂，其中Y是下式表示的氨基甲酰基基团：
Figure A9981418600062
其中R7和R8各自独立地表示表示氢原子，C1-4烷基，C3-8环烷基或苯基；或R7和R8一起形成被C1-3烷基或苯基取代的C2-8亚烷基，或与氮原子形成吗啉环；或是由下式表示的苯基：
Figure A9981418600063
其中R10和R11各自独立地表示氢原子，卤原子，C1-4烷基，C1-4酰氨基，OR5，其中R5表示氢原子或C1-4烷基，NHSO2R9，其中R9表示被氢原子、C1-4烷基或卤原子取代的苯基，或表示S(O)m-R12，其中m是0-2的整数和R12表示C1-4烷基。
5.权利要求1-3任意一项所述的勃起功能障碍治疗剂，其中Ar是吡啶基、N-氧化吡啶基或被OR22取代的苯基，其中R22表示C1-4烷基。
6.权利要求1-5任意一项所述的勃起功能障碍治疗剂，其中A是直链或支链的C1-8亚烷基，其中直链上的碳原子可被一个羟基(-OH)取代。
7.权利要求4-6任意一项所述的勃起功能障碍治疗剂，其中Y是下式表示的苯基：
Figure A9981418600071
其中R10和R11各自独立地表示氢原子，卤原子，C1-4烷基，C1-4酰氨基，OR5，其中R6表示氢原子或C1-4烷基，NHSO2R9，其中R9表示被氢原子、C1-4烷基或卤原子取代的苯基，或表示S(O)m-R12，其中m是0-2的整数和R12表示C1-4烷基。
8.权利要求7所述的勃起功能障碍治疗剂，其中Y是被卤原子取代的苯基。
9.权利要求5-8任意一项所述的勃起功能障碍治疗剂，其中Ar是3-吡啶基基团。
10.权利要求1所述的勃起功能障碍治疗剂，其中式(I)表示的化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-哒嗪酮或4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羟基-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-哒嗪酮，或其药用盐。
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