NO321797B1 - Anvendelse av et 3(2H)-pyridazinonderivat for fremstilling av et terapeutisk preparat til behandling av erektil malfunksjon - Google Patents
Anvendelse av et 3(2H)-pyridazinonderivat for fremstilling av et terapeutisk preparat til behandling av erektil malfunksjon Download PDFInfo
- Publication number
- NO321797B1 NO321797B1 NO20012616A NO20012616A NO321797B1 NO 321797 B1 NO321797 B1 NO 321797B1 NO 20012616 A NO20012616 A NO 20012616A NO 20012616 A NO20012616 A NO 20012616A NO 321797 B1 NO321797 B1 NO 321797B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- pyridazinone
- hydroxy
- compound
- atom
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 5
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 title description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 2
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 title 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 20
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HZVJNIUTIWSMAC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropoxy]-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CCOC1=NNC(=O)C(Br)=C1NCC1=CC=CN=C1 HZVJNIUTIWSMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJMYSLFFZJUXOA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCCOC1=NNC(=O)C(Br)=C1NCC1=CC=CN=C1 YJMYSLFFZJUXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 42
- -1 pyridazinone compound Chemical class 0.000 description 41
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 18
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 16
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 12
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 12
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 8
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960003207 papaverine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182836 (R)-noradrenaline Natural products 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HJYXVAZPXSDJAC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropoxy]-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CCOC1=NNC(=O)C(Br)=C1NCC1=CC=CN=C1 HJYXVAZPXSDJAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWGUGDYWUADMGB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CCCOC1=NNC(=O)C(Br)=C1NCC1=CC=CN=C1 QWGUGDYWUADMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical group F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-NSHDSACASA-N L-isoprenaline Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical class OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034310 Penile pain Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000010861 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037543 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N but-3-en-2-ol Chemical group CC(O)C=C MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000009532 heart rate measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229950008384 levisoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Description
Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av et 3( 2H) -pyridazinonderivat for fremstilling av et terapeutisk preparat til behandling av erektil målfunksjon.
Bakgrunnsteknikk
I ugransket Japansk Patentpublikasjon Sho 63-301870 (US Patentskrift 4.978.665, Europeisk Patent 275997B), Japansk Patentpublikasjon Hei 7-107055 (US patentskrift nr. 5.314.883, Europeisk Patentskrift nr. 482208B) og ugransket Japansk Patentpublikasjon nr. 7-252237 (US Patentskrift 5.750.523, Europeisk Patentskrift 742211A) er preventive eller terapeutiske anvendelser av 3( 2H) -pyridazinonderivatet av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse beskrevet som en plateaggre-geringsinhibitor, som et hjertestyrkende middel, som vasodilator eller som anti-SRS-A (langsomtreagerende substanser mot anafylaksi), legemiddel for hindring eller behandling av forskjellige trom-botiske sykdommer, iskemiske sykdommer, hypertensjon, astma eller umiddelbare allergiske sykdommer osv., men det er ingen antydning eller nevning om muligheten for anvendelse til behandling av erektil målfunksjon.
Dessuten er det også blitt nevnt at 3{ 2H) -pyridazinonderivatet av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse også har både fosfodiesterase-III-inhiberende aktivitet (PDE III) og fosfodiesterase-V-inhiberende aktivitet (PDE V) i plater ( Jpn. J. Pharmacol., Vol. 67 Suppl. I, 1995, p. 270.)
Den inhiberende aktivitet på disse enzymer i corpus cavernosum er imidlertid ikke nevnt.
På den annen side er spesifikke PDE-III-inhibitorer eller spesifikke PDE-V-inhibitorer rapportert å være effektive som terapeutiske midler i behandlingen av erektil målfunksjon (Int. J. Impotence Res., Vol. 4 Suppl. 2, 1992, p. 11, J. Uroi., Vol. 152, 1998, p. 2159- 2163, J. Uroi., Vol 159, 1994, p. 1390- 1393 etc). Tilfellet med ledsagende anvendelse av spesifikke PDE-III-inhibitorer og spesifikke PDE-V-inhibitorer eller av legemidler som har både PDE-III-inhiberende aktivitet og PDE-V-inhiberende aktivitet er imidlertid verken antydet eller nevnt.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse har det over-raskende vist seg at forbindelsen ifølge oppfinnelsen er anvendelig i behandlingen av erektil målfunksjon og at anvendelighet er bedret sammenlignet med kjente behand-lingsmetoder, noe som dermed har ført til fullføring av oppfinnelsen.
Erektil målfunksjon forårsakes av aldring, stress eller slike sykdommer som diabetes og hyperlipedemi, og er en sykdom som kjennetegnes ved svikt når det gjelder å opp-nå eller opprettholde tilstrekkelig ereksjon for seksuell omgang. Dens morbiditet øker årlig og f.eks. anslås det at der er 20 millioner menn som lider av erek-til målfunksjon bare i USA.
Der er forskjellige metoder for behandling av erektil målfunksjon, og terapi med legemidler er én av de etab-lerte metoder for behandling av den.
F.eks. benyttes det en metode hvor prostaglandin El administreres i corpus cavernosum eller i urin-røret. Ved administrering i corpus cavernosum er behandlingen, selv om den både er hurtigvirkende og har utmerket effektivitet, ledsaget av smerte i penis og vedvarende penisstivhet. Selv om administreringen i urinrøret løser problemene som er forbundet med admini-strering i corpus cavernosum, invi-terer den til en minskning av effektivitet. Dessuten har disse behandlings-metoder alvorlige problemer ved at de er kostbare og medfører bekvemmelighetsproblemer.
Selv om spesifikke PDE-III-inhibitorer, typisk representert ved milrinon, forventes å være istand til å anvendes som legende midler for erektil målfunksjon, har de det problem at det er vanskelig å holde dem adskilt fra skadelige bivirkninger på sirkulasjonssystemet, så som hjertet og blodårene.
Dessuten har de, selv om PDE-V-inhibitorer, typisk representert ved zaprinast og sildenafil, er effektive mot organisk erektil målfunksjon, har de videre det problem at de er ineffektive mot psykogen erektil målfunksjon. I tillegg har det vært rapportert at praktisk utviklet sildenafil er forbundet med skadelige bivirkninger, så som synsfor-styrrelser.
I betraktning av de foreliggende omstendigheter som er beskrevet ovenfor, er der et behov for et legemiddel som både har god effektivitet og sikkerhet ved anvendelse som et behandlende middel mot erektil målfunksjon. Således er formålet med foreliggende oppfinnelse å frembringe et meget godt behandlingsmiddel for erektil målfunksjon.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Anvendelsen i følge oppfinnelsen er således kjenne-tegnet ved at 3( 2H) -pyridazinonderivatet har formelen (I):
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller en Ci-4-alkylgruppe;
R<3> og R<4> uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller en Ci-3-alkylgruppe;
A er en enkeltbinding eller en uforgrenet eller forgrenet Ci-u-alkylengruppe hvori et karbonatom på den rette kjeden kan være ikkesubstituert eller substituert med en OR<2->gruppe, hvor R2 er et hydrogenatom eller en Ci-4-alkylgruppe;
X er et kloratom eller et bromatom;
Y er en fenylgruppe substituert med halogen; og
Ar er en pyridylgruppe.
Ytterligere utførelser av oppfinnelsen er angitt i underkravene 2-4: I følge en foretrukket anvendelse i samsvar med oppfinnelsen er R<1>, R<2>, R<3> og R<4> hver er et hydrogenatom.
I følge en foretrukket anvendelse i samsvar med oppfinnelsen er A en enkeltbinding eller en uforgrenet eller forgrenet Ci-e-alkylengruppe hvori et karbonatom på den rette kjeden er ikkesubstituert eller substituert med en hydroksylgruppe (-0H).
I følge en foretrukket anvendelse i samsvar med oppfinnelsen er forbindelsen med formelen (I) 4-brom-6-[3-(4-klorfenyl) propoksy]-5- (3-pyridylmetylamino) -3- { 2H) - pyridazinon eller 4-brom-6-[3-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-propoksy]-5- (3-pyridylmetylamino) -3 ( 2H) -pyridazinon.
Pyridazinonforbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen oppviser en sterk virkning på corpus cavernosum og en sterk økende virkning på det indre trykk i penis og kan anvendes som et middel til behandling av erektil målfunksjon.
Pyridazinonforbindelsen (I) er effektiv til behandling av erektil målfunksjon som et resultat av at den både har PDE III-inhiberende aktivitet og PDE-V-inhiberende aktivitet og oppviser betydelig bedre effektivitet sammenlignet med kjente terapeutiske midler.
Videre er den et meget godt middel til behandling av erektil målfunksjon ved at den er istand til å minske skadelige bivirkninger forårsaket av sterkt blodtrykks-senkende virkninger som skyldes PDE-V-inhibitorer, og minske virkninger på hjertet som iakttas med PDE-III-inhibitorer.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig.l er et diagram som viser virkningene av forbindelse A på det indre trykk i penis, varigheten og AUC i bedøvede hunder. Fig.2 er et diagram som viser virkningene av samtidig anvendelse av milrinon og zaprinast på det indre trykk i penis, varigheten og AUC i bedøvede hunder.
Beste måte for utførelse av oppfinnelsen
I det etterfølgende forklares substituentene i forbindelsen med formelen (I), dvs. R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X, Y, A og Ar.
Spesifikke eksempler på R<1> kan omfatte et hydrogenatom; en metylgruppe, en etylgruppe, en n-propylgruppe, en i-propylgruppe, n-butylgruppe, en i-butylgruppe, en sek-butylgruppe, en tert-butylgruppe, fortrinnsvis et hydrogenatom, en etylgruppe og en i-propylgruppe, mer foretrukket et hydrogenatom.
R2 kan omfatte et hydrogenatom, en metylgruppe, en etylgruppe, en n-propylgruppe, en i-propylgruppe, en n-butylgruppe, en i-butylgruppe, en seic-butylgruppe og en tert-butylgruppe, mer foretrukket et hydrogenatom og en metylgruppe.
Spesifikke eksempler på R3 og R<4> kan omfatte et hydrogenatom, en metylgruppe, en etylgruppe, en n-propylgruppe og en i-propylgruppe, fortrinnsvis et hydrogenatom.
Spesifikke eksempler på A er en enkeltbinding eller en uforgrenet eller forgrenet Ci-n-alkylengruppe hvor ett karbonatom og en uforgrenet kjede er ikke-substituert eller substituert med én hydroksylgruppe eller en Ci_4-alkoksygruppe og omfatter spesifikt en enkeltbinding; metylen, hydroksymetylen, metoksymetylen, etoksymetylen, propoksymetylen, butoksymetylen, etylen, 1-hydroksyetylen, 2-hydroksy-etylen, 1-metoksyetylen, 2-metoksyetylen, 1-etoksyetylen, 2-etoksyetylen, 1-propoksyetylen, 2-propoksyetylen, 1-butoksyetylen, 2-butoksyetylen, propylen, 1-hydroksy-propylen, 2-hydroksypropylen, 3-hydroksypropylen, 1-metoksypropylen, 2-metoksypropylen, 3-metoksypropylen, 1-etoksypropylen, 2-etoksypropylen, 3-etoksypropylen, 1-propoksypropylen, 2-propoksypropylen, 3-propoksypropylen, 4-propoksybutylen, 1-butoksybutylen, 2-butoksybutylen, 3-butoksybutylen, 4-butoksybutylen, pentylen, 1-hydroksy-pentylen, 2-hydroksypentylen, 3-hydroksypentylen, 4-hydroksypentylen, 5-hydroksypentylen, 6-hydroksyHeksylen, heptylen, 7-hydroksyheptylen, oktylen, 8-hydroksyoktylen, nonylen, 9-hydroksynonylen, dekanylen, 10-hydroksy-deanylen, undekanylen, 11-hydroksyundekanylen, hydroksymetylmetylen, etyl-hydroksymetylen, hydroksy-propylmetylen, metoksymetylmetylen, metylmetylen, etyl-metylen, propylmetylen, dimetylmetylen, dietylmetylen, dipropylmetylen, etyl-metylmetylen, metyl-propylmetylen, 1-hydroksy-l-metyletylen, 1-etyl-l-hydroksyetylen, 1-hydroksy-l-propyletylen, 1-metoksy-l-metyletylen, 1-hydroksyl-2-metyletylen, 2-etyl-l-hydroksyetylen, 1-hydroksy-2,2-dimetyletylen, 2,2-dietyl-l-hydroksyetylen, 1-metoksy-2,2-dimetyletylen, 2-hydroksy-l-metyletylen, 1-etyl-2-hydroksyetylen, 2-hydroksy-l,1-dimetyletylen, 1,1-dietyl-2-hydroksyetylen, 2-metoksy-l,1-dimetyletylen, 1-metyletylen, 1,1-dimetyletylen, 1,1-dietyletylen, 2-metyletylen, 2,2-dimetyletylen, 1,2-dimetyletylen, 2,2-dietyletylen, 1,1,2,2-tetrametyletylen, 1-hydroksy-l-metylpropylen, 1-metoksy-l-metylpropylen, l-hydroksy-2-metylpropylen, l-metoksy-2-butylpropylen, l-hydroksy-3-metylpropylen, l-metoksy-3-metylpropylen, l-hydroksy-2,2-dimetylpropylen, l-metoksy-2,2-dimetylpropylen, 2,2-dietyl-1-hydroksypropylen, l-hydroksy-3,3-dimetylpropylen, 1-metoksy-3,3-dimetylpropylen, 3,3-dietyl-l-hydroksy-propylen, l-hydroksy-2,2,3,3-tetrametylpropylen, 2-hydroksy-l-metylpropylen, 2-metoksy-l-butylpropylen, 2-hydroksy-2-butylpropylen, 2-metoksy-2-metylpropylen, 2-hydroksy-3-metylpropylen, 2-metoksy-3-metylpropylen, 2-hydroksy-1,1-dimetylpropylen, 2-metoksy-l,1-dimetylpropylen, 1,l-dietyl-2-hydroksypropylen, 2-hydroksy-3,3-dimetylpropylen, 2-metoksy-3,3-dimetylpropylen, 2-metoksy-1,1-dimetylpropylen, 1,l-dietyl-2-hydroksy-propylen, 2-hydroksy-3,3-dimetylpropylen, 2-metoksy-3,3-dimetylpropylen, 3,3-dietyl-2-hydroksypropylen, 2-hydroksy-1,1,3,3-tetrametylpropylen, 3-hydroksy-l-metylpropylen, 3-metoksy-l-metylpropylen, 3-hydroksy-2-metylpropylen, 3-metoksy-2-metylpropylen, 3-hydroksy-3-metylpropylen, 3-metoksy-3-metylpropylen, 3-hydroksy-l,1-dimetylpropylen, 3-metoksy-1,1-dimetylpropylen, 1,l-dietyl-3-hydroksy-propylen, 3-hydroksy-2,2-dimetylpropylen, 3-metoksy-2,2-dimetylpropylen, 2,2-dietyl-3-hydroksypropylen, 3-hydroksy-3-metylpropylen, 3-hydroksy-l,1,2,2-tetra-metylpropylen, 1-metylpropylen, 1-etyl-propylen, 1-propyl-propylen, 2-metylpropylen, 2-etylpropylen, 2-propyl-propylen, 3-metylpropylen, 3-etylpropylen, 3-propyl-propylen, 1,1-dimetylpropylen, 2,2-dimetylpropylen, 3,3-dimetylpropylen, 1,1-dietylpropylen, 2,2-dietylpropylen, 3,3-dietylpropylen, 1,1-dipropyl-propylen, 2,2-dipro-pylpropylen, 3,3-dipropylpropylen, 2,2-dimetyl-l-hydroksybutylen, 2,2-dimetyl-l-metoksy-butylen, 3,3-dimetyl-l-hydroksybutylen, 3,3-dimetyl-l-metoksy-butylen, 4,4-dimetyl-l-hydroksybutylen, 4,4-dimetyl-l-metoksy-butylen, 1,1-dimetyl-2-hydroksybutylen, 1,l-dimetyl-2-metoksybutylen, 3,3-dimetyl-2-hydroksybutylen, 3,3-dimetyl-2-metoksybutylen, 4,4-dimetyl-2-hydroksy-butylen, 4,4-dimetyl-2-metoksybutylen, 1,l-dimetyl-3-hydroksy-butylen, 1.1- dimetyl-3-metoksybutylen, 2,2-dimetyl-3-hydroksybutylen, 2,2-dimetyl-3-metoksybutylen, 4,4-dimetyl-3-hydroksybutylen, 4,4-dimetyl-3-metoksy-butylen, 1,1-dimetyl-4-hydroksybutylen, 1,l-dimetyl-4-metoksy-butylen, 2.2- dimetyl-4-hydroksybutylen, 2,2-dimetyl-4-metoksy-butylen, 3,3-dimetyl-4-hydroksybutylen, 3,3-dimetyl-4-metoksybutylen, 5,5-dimetylpentylen, 6,6-dimetylheksylen, 7,7-dimetylheptylen, 8,8-dimetyloktylen etc, fortrinnsvis en Ci-5-alkylengruppe og en *»-dialkyl- eller en ( o-hydroksyalkylengruppe i dens karbonkjede.
Spesifikke eksempler på Y er en fenylgruppe eller en mono- eller di-substituert fenylgruppe hvori en tilfeldig posisjon(er) på benzen ringen er hver uavhengig substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra et fluoridatom, et kloridatom, et bromidatom, eller et jodatom.
X er et kloratom eller et bromatom.
Spesifikke eksempler på Ar kan omfatte en 2-pyridylgruppe, en 3-pyridylgruppe eller en 4-pyridylgruppe.
Blant dem kan foretrukne grupper omfatte en 3-pyridylgruppe, men oppfinnelsen er ikke begrenset til de spesifikke eksempler.
I forklaringen ovenfor betyr n normal, i betyr iso, sek betyr sekundær og tert betyr tertiær.
Foretrukne forbindelser med formel (I) for anvendelse i følge oppfinnelsen omfatter følgende forbindelser: (1) Middel til behandling av erektil målfunksjon representert ved formelen (I) hvor R<1> er et hydrogenatom, X er et kloratom eller et bromatom og både R<3> og R4 er hydrogenatomer. (2) Midlet til behandling av erektil målfunksjon beskrevet ovenfor under (1) hvor Ar er en pyridylgruppe. (3) Midlet til behandling av erektil målfunksjon beskrevet under (1) til (2) ovenfor, hvor A er en rett eller forgrenet Ci-a alkylen hvori et karbonatom på den rette kjeden kan være substituert med en hydroksyl gruppe (-0H). (4) Midlet til behandling av erektil målfunksjon beskrevet under én av (l)-(3) ovenfor, hvor Y er en fenylgruppe representert ved formelen:
hvori R10 og R11 uavhengig representerer et hydrogenatom eller et halogenatom. (5) Midlet for erektil målfunksjon som beskrevet i ethvert av de ovenfor (3) eller (4) hvori Ar er en 3-pyridyl gruppe. (6) Midlet til behandling av erektil målfunksjon beskrevet med formelen (I) hvor forbindelsen med formelen (I) er 4-brom-6-[3-(4-klorfenyl)propoksy]-5-(3-pyridylmetylamino)-3-(2H)-pyridazinon eller 4-brom-6-[3-(4-klorfenyl) -3-hydroksypropoksy]-5- (3-pyridylmetylamino) - 3( 2H)-pyridazinon.
Stereoisomerer og optiske isomerer er også inkludert i pyridazion forbindelsen (I) og dens farmakologisk akseptable salter i følge oppfinnelsen.
Pyridazinonforbindelsen (I) og dens farmakologisk akseptable salt er kjente forbindelser, og disse forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet i f.eks. ugranskét Japansk Patentpublikasjon nr. Sho 63-301870 (US Patentskrift nr. 4.978.665, Europeisk Patentskrift nr. 275997B), Japansk Patentpublikasjon Hei 7-107055 (US Patentskrift nr. 5.314.883, Europeisk Patentskrift nr. 482208B) samt i ugransket Japansk Patentpublikasjon nr. Hei 7-252237 (US Patentskrift nr. 5.750.523, Europeisk Patentskrift 742211A).
Pyridazinonderivatet (I) og dets farmakologisk akseptable salt har meget gode behandlingsvirkninger på erektil målfunksjon hos pattedyr, så som menn, hunder, kuer, hester, kaniner, mus og rotter.
Dosen av pyridazinonderivatet (I) eller dets farma-kolgisk akseptable salt kan hensiktsmessig velges avhengig av alderen og kroppsvekten til pasienten og graden av symptomer, og dosen for et voksent menneske er vanligvis fra 0,001 mg til 5 g pr. dag og fortrinnsvis fra 0,005 til 1000 mg pr. dag administrert til ham daglig fra én gang til adskillige ganger ved oppdeling.
Eksempler på administreringsformer av pyridazinonderivatet (I) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge oppfinnelsen omfatter parenterale administreringsformer, så som injeksjoner (subkutane, intravenøse, intramuskulære og intraperitoneale injeksjoner), salver, stikkpiller og aerosoler, og orale administreringsformer, så som tabletter, kapsler, granulater, piller, pulvere, runde, flate pastiller, tyggbare preparater, siruper, væsker, emulsjoner, suspensjoner. Oral administrering foretrekkes.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen formuleres for administrering ved rutinemessige prepareringsmåter.
Tabletter, kapsler, granulater, pulvere, små, runde pastiller og tyggbare preparater for oral administrering kan fremstilles på rutinemessig måte ved anvendelse av en vehikkel (f.eks. sakkarose, laktose, glukose, stivelse
eller mannitol), bindemiddel (f.eks. sirup, gummi arabicum, gelatin, sorbitol, tragant, metylcellulose eller polyvinyl-pyrrolidon), oppløsende middel (f.eks. stivelse, karboksy-metylcelluse eller kalsiumsaltet derav, mikrokrystallinsk cellulose eller polyetylenglykol), smøremiddel (f.eks.
talkum, magnesiumstearat, kalsiumstearat eller silika), glattemiddel (f.eks. natriumlaurat eller glyserol) osv.
I tillegg kan injeksjoner, aerosoler, siruper, væsker, emulsjoner, suspensjoner osv. fremstilles på rutinemessig måte ved anvendelse av et løsemiddel (f.eks. vann, etyl-alkohol, isopropylalkohol, propylenglykol, 1,3-butylen-glykol eller polyetylenglykol) for den aktive bestanddel, overflateaktivt stoff (f.eks. sorbitanfett-syreester, polyoksyetylen sorbitanfettsyreester, poly-oksyetylenfett-syreester, polyoksyetyleneter av hydrogenert ricinusolje eller lecitin, suspenderingsmiddel (f.eks. karboksymetyl-natriumsalt, cellulosederivater, så som metylcellulose, eller naturlig gummi, så som tragant eller gummi arabicum), konser-veringsmiddel (f.eks. en ester av paraoksybenzosyre, benzalkoniumklorid eller sorbater) osv. Stikkpiller fremstilles ved rutinemetoder under anvendelse av f.eks. kakao-smør, polyetylenglykol, lanolin, fettsyretri-glyserider, kokosnøttolje osv.
Hvit petrolatum, flytende parafin, høyere alkoholer, makrogolsalve, hydrofil salve, vandige gelbaser osv. anvendes for salver anvendt som preparater som absorberes gjennom huden.
Eksperimentelle eksempler og eksempler
Oppfinnel<D>sen vil bli beskrevet i detalj ved hjelp av eksperimentelle eksempler og eksempler, men oppfinnelsen er ikke begrenset på noen måte til disse eksempler.
Forbindelse A (4-brom-6-[3- (4-klorf enyl) propoksy]-5- (3-pyridylmetylamino)-3( 2H)-pyridazinon hydroklorid) og
Forbindelse B (4-brom-6-[3-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-propoksy]-5- (3-pyridylmetylamino) -3- (2H) -pyridazinon hydroklorid) fremstilt på den konvensjonelle måte, ble anvendt som reaktanter. Kommersielt tilgjengelige produkter ble anvendt til de øvrige reaktanter.
Eksperimentelt eksempel 1
Virkning på indre trykk i penis ve,d intracavernøs administrering til bedøvede hunder.
Beagle-hannhunder med kroppsvekter på ca. 10 kg ble bedøvet ved intravenøs administrering av 35 mg/kg natrium pentobarbital etterfulgt av immobilisering av dyrene på ryggen på en varmemappe (SMS-2000J, Medical System Inc.) og innføring av en kanyle i luftrøret. En 23 g nål utstyrt med vinger for måling av indre trykk ble innført i høyre corpus cavernosum i penis, og det indre trykk i penis ble målt med en blodtrykks-målingsforsterker (AP-641G, Nihon Koden) ved hjelp av en trykktransduktor (Statham P-50, Gould Co.). Dessuten ble en 23 g nål utstyrt med vinger for admini-strering av legemiddel innført i høyre corpus cavernosum i penisroten etterfulgt av administrering av natriumnitro-prussid i corpus cavernosum (SNP, 10~<4> eller 10~<3> mol/l, 0,5 ml) etterfulgt av administrering av legemiddel på det stadium en økning av det indre trykk i penis var bekreftet. Det skal bemerkes at forbindelse A og milrinon ble fremstilt med dimetylsulfoksid-etanol-fysiologisk saltløsning (1:2:30). Zaprinast ble anvendt etter løsning i 1 mol/l vandig natriumhydroksidløsning og justering av pH i nær-heten av 9,5 med 1 mol/l saltsyre. Aktiviteten til forbindelse A ble bestemt direkte ved administrering av et volum på 0,5 ml med utgangspunkt i det laveste dosenivå på 0,243, 0, 729, 2, 43, 7,29, 24,3 og 72,9 ug/kropp (IO-<6>, 3 x 10-6, IO"5, 3 x 10"<5>, IO"<4> og 3 x IO"4 mol/l) .
Effekten av milrinon og zaprinast ble bestemt ved administrering av milrinon på 106 fig/kropp (IO"<3> mol/l) og zaprinast på 136 ug/kropp (10~<3> mol/l) under anvendelse av et doseringsvolum på 0,5 ml av hver.
Verdiene for det indre trykk i penis ble innført i en polygraf (RM-6000, Nihon Koden), og ble sammen med kontinu-erlig registrering i en termisk pennskriver, registrert og prøvet i et eksternt lager (harddisk) i en datamaskin
(Macintosh Performa 5260, Apple) ved hjelp av et sirkulasjonskinetikk-analysesystem (MP100WS, BIOPAC System) under anvendelse av sirkulasjonskinetikk-analyseprogramvare (MP/VAS 3 Ver. 1,0 beta 4,2, Physio-Tech Co., Ltd.). Største grad av forandring, varighet og areal under kurven (AUC) for internt trykk i penis, ble beregnet under anvendelse av sirkulasjonskinetikk-analyseprogramvare basert på de resulterende data.
De resulterende verdier ble uttrykt som gjennomsnitt standard feil (S.E.) og underkastet statistisk bearbeidelse angitt nedenfor. Effekten av forbindelse A ble testet ifølge Dunnetts metode under anvendelse av løsemiddel-gruppen som kontroll. Den ledsagende effekt av milrinon og Zaprinast ble analysert ved toveis-analyse av varians. Nivå på p<0,05 ble betraktet over statistisk signifikant i alle tester.
Resultatene er vist i fig.l og fig.2
(i) Direkte virkning på indre trykk i penis
Forbindelse A økte det indre trykk i penis
nær doseavhengig fra 0,243 til 72,9 ug/kropp (fra IO"<6> til 3 x IO"<4> mol/l) . Signifikante virkninger ble iakttatt for største grad av forandring og varighet ved 2,43 ug/kropp (10~<5> mol/l). Som resultat ble tilsvarende virkninger også iakttatt for AUC (fig.l).
Det skal bemerkes at i fig.l viser stjerne (<*>) nærværet av en signifikant forskjell ved p<0,05 som et resultat av utførelse av Dunnetts test under anvendelse av løsemiddelgruppen som kontroll.
I tillegg viser i fig.l dobbeltstjerne (<**>) nærvær av en signifikant forskjell ved p<0,01 som et resultat av utførelse av Dunnetts test under anvendelse av løsemiddel-gruppen som kontroll.
(ii) Effekt av samtidig administrering av
milrinon og zaprinast
Samtidig administrering av milrinon på
106 ug/kropp (10~<3> mol/l) og Zaprinast på 136 |ig/kropp (10~<3> mol/l) økte det indre trykk i penis markert sammenlignet med administrering av et av legemidlene alene, og betydelige synergistiske virkninger ble iakttatt når det gjaldt varighet og AUC (fig.2).
Legg merke til at i fig.2 viser dobbeltstjerne (<**>) nærværet av en signifikant forskjell ved p<0,01 som et resultat av administrering av milrinon eller Zaprinast alene og utføres av toveis analyse av varians.
Eksperimentelt eksempel 2
Relaksasjonsvirkning på norepinefrin-kontraksjon i corpus cavernosum fjernet fra kanin.
Kaniner ble avlivet ved årelating etterfulgt av fraskillelse av halspulsåren under natriumpentobarbital bedøvelse. Penisen ble umiddelbart isolert og overført til en Krebs-Henseleit-løsning (sammensetning i mmol/1): NaCl 118,4, KC1 4,7, CaCl2 2,5, MgS04 1,2, KH2P04 1,2, NaHC03 25,0 glukose 11,1) som ble tilstrekkelig luftet med 95% 02/5% karbondioksid). Etter bortskjæring av bindevevet ble penisen delt på langs i to deler, slik at halve urinrøret var tilstede i hver del under anvendelse av en forlengelse av midtlinjen som grense. Preparat ble suspendert fra en stor FD-pickup (TB-611T, Nihon Koden) ved en hvilespenning på 0,5 g (ca. 5 mN) for belastningen i en næringsløsning bestående av 20 ml organbad holdt på 37°C. Kontraksjon ble registrert som den isometriske kontraksjon i et termisk pennskriveregistreringsapparat (WT-685G, Nihon Koden) etterfulgt av forsterkning ved hjelp av en bærerforsterker (AP-621G, Nihon Koden). Etter erstatning av nærings-løsningen to ganger hvert 20. minutt og likevektsinn-stilling, ble reaktivitet bekreftet for hvert preparat ved iakttakelse av kontraksjonen til 1 pmol/1 norepinefrin. Etter at kontraksjonen var stabilisert, ble preparatet vasket ved erstatning av næringsløsningen, hvoretter løsningen dessuten ble erstattet to ganger hvert 20. minutt og likevektsinnstilt.
Til å begynne med ble norepinefrin (sluttkonsentrasjon: 1 |imol/l tilsatt for å forårsake kontraksjon. Prøvestykket som stabil spenning ble oppnådd for på dette tidspunkt, ble anvendt i hvert eksperiment. Legemidlene ble administrert kumulativt i tifoldige forhold etterfulgt av iakttakelse av reaksjonen. Den største relaksjons-reaksjon ble bestemt ved anvendelse av papaverin hydroklorid (sluttkonsentrasjon: 100 umol/1). Inhiberings-graden ved hver konsentrasjon ble beregnet ved å la spenningen under tilsetning av norepinefrin representere en inhiberingsgrad på 0% og la spenningen under den største relaksasjonsreaksjon forårsaket av tilsetning av papaverin hydroklorid, representerer en inhiberingsgrad på 100%, etterfulgt av bereg-ning av kontraksjonsverdien hvor inhiberingsgrad var 50%
(IC5o) •
Resultatene er vist i Tabell 1 og Tabell 2.
(i) Direkte relaksasjonsvirkning på
norepinefrinkontraksjon i corpus cavernosum i penis fjernet fra kanin.
Alle legemidlene oppviste diseavhengig relaksasjonsvirkning. IC50-verdiene for hver forbindelse var som vist i
tabellen nedenfor. Virkning av forbindelse A var det sterkeste.
(ii) Relaksasjonsvirkning på norepinefrin-kontraksjon i corpus cavanousum i penis fjernet fra kanin i nærvær av SNP og N-omega-nitro-L-argininmetylester (L-NAME).
Virkningen av Forbindelse A ble økt med ca. to-fold ved forbehandling med SNP (1 nmol/1) og avtok med ca. en halvdel ved forbehandling med L-NAME (1 mmol/1). På den annen side ble virkningen til Zaprinast svekket til 1/18 eller mindre ved forbehandling med L-NAME (1 mmol/1).
Eksperimentelt eksempel 3
Relaksasjonsvirkning på norepinefrinforårsaket kontraksjon i brystaorta isolert fra kanin.
Prosedyrene ble utført på samme måte som i eksperi-mentelt eksempel 2 med unntakelse av at brystaorta ble fjernet og preparert i form av en spinalstrimmel under anvendelse av 1 g (ca. 10 mN) statisk spenning som belastning.
Resultatene er vist i Tabell 3 og Tabell 4.
(i) Direkte relaksasjonsvirkning på norepinefrin-forårsaket kontraksjon i brystaorta fjernet fra kanin.
Forbindelse A oppviste doseavhengig relaksasjonsvirkning, og dens ICso-verdi var 2,65 jimol/1. Sammenlignet med virkning på corpus cavernosum i penis i eksperi-mentelt eksempel 2, var virkningen på corpus cavernousus ca. 80 ganger sterkere på aortaen. (ii) Relaksasjonsvirkning på norepinefrinforårsaket kontraksjon i brystaorta fjernet fra kanin i nærvær av SNP.
Virkningen av Forbindelse A var fullstendig
upåvirket av forbehandling ved SNP (1 nmol(l), og det ble oppnådd resultater som avvek fra virkningen på corpus cavernosum i eksperimentelt eksempel 2.
Eksperimentelt eksempel 4
. Virkning på hjertemuskel isolert fra marsvin.
Etter avliving av Hartley-hannmarsvin ved årelating, ble hjertet fjernet og overført til en Krebs-Henseleit-løsning som ble tilstrekkelig luftet med 95% 02/5% karbondioksid). Etter umiddelbar deling av hjertet i forkammeret og hjertekammeret, ble det fremstilt et papil-lært muskelpreparat fra det høyre hjertekammer og et høyre forkammerpreparat. Hvert preparat ble suspendert fra en FD-pickup (TB-611T, Nihon Koden) under anvendelse av en hvilespenning på ca. 0,5 g (ca. 5 mN) for belastningen i en næringsvæske bestående av organbad holdt på en temperatur av 31°C. Automatisk kontraksjon av det høyre forkammer forsterket ved hjelp av bærerforsterker (AP-600G, Nihon Koden) etterfulgt av registreringer og spenning og antall slag ved hjelp av en enhet til måling av øyeblikkelig hjertefrekvens (AT600G, Nihon Koden). For den papillære muskel ble det påtrykt en elektrisk stimu-lering i form av en rektangulær bølge ved hjelp av en elektrisk stimulator (SEN-3201, Nihon Koden) gjennom bipolare platinaelektroder etterfulgt av forsterkning av den resulterende spenning ved hjelp av en bærerforsterker (AP-600G, Nihon Koden) og registrering i et registrerings-apparat.
Preparatene av høyre forkammer ble likevekts-innstilt ved erstatning av næringsvæske to ganger hvert 20. minutt etterfulgt av bekreftelse av reaktiviteten for hvert preparat ved iakttakelse av antall slag i nærvær av 0,1 umol/1 isoproterenol. Etter at antall slag hadde stabilisert seg, ble preparatene vasket ved erstatning av næringsvæske og ytterligere likevektsinnstilt ved erstatning av næringsvæsken to ganger hvert 20. minutt. Legemidler ble administrert kumulativt etterfulgt av observasjon av observasjon av reaksjonen. Legemiddel-virkning ble evaluert ved bestemmelse av graden av forandring forårsaket av legemidlet ved å la forskjellen mellom største reaksjon forårsaket av isoproterenol og virkningen før administrering være 100% og deretter beregne EC3o~verdien som den konsentrasjon hvor legemidlets virkning var 30% i forhold til antall slag basert på denne grad av forandring.
Preparatene av den papillære muskel blir likevekts-innstilt ved erstatning av næringsvæsken to ganger hvert 20. minutt etterfulgt av kumulativ administrering av isoproterenol (sluttkonsentrasjon 0,03 pmol/1) og observasjon av kraften av kontraksjon for å bekrefte reaktiviteten av hvert preparat. Etter å ha gjentatt samme prosess én gang til, ble preparatene ytterligere like-vektsinnstilt ved erstatning av næringsvæsken to ganger hvert 20. minutt. Legemidlet ble administrert kumulativt etterfulgt av observasjon av reaksjonen. Legemiddel-virkning ble evaluert ved bestemmelse av graden av forandring forårsaket av legemidlet ved å la forskjellen mellom den største reaksjon forårsaket av den andre administrering av isoproterenol og virkningen før legemiddeladministrering være 100%, og deretter beregne EC3o~verdien som den konsentrasjon hvor legemiddelløsningen var 30% i forhold til kontraksjons-kraften basert på denne grad av forandring.
Resultatene vist i Tabell 5.
(i) Virkning på hjertemuskel isolert fra marsvin. Forbindelse A økte ikke hjertefrekvens eller kontraksjonskraft til 30% eller mer ved konsentrasjoner på opptil 30 nmol/1. På den annen side var EC30-verdiené for antallet slag og kontraksjonskraft av milrinon henholdsvis 11,7 |umol/l og 33,9 (xmol/1, og virkningene på hjertet ble observert.
Sammenlignet med virkningen på corpus cavernosum i eksperimentelt eksempel 2, i motsetning til virkningen på hjertet av milrinon som var ca. halve virkningen på corpus cavernosum, var virkningen på hjertet av Forbindelse A mindre enn 1/90 av virkningen på corpus cavernosum.
Følgende funn ble bestemt basert på de ovenfor anførte eksperimentelle resultater.
Idet pyridazinonforbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen økte det indre trykk i penis ved administrering i corpus cavernosum hos bedøvede hunder og utøvet relaksasjonsvirkning på corpus cavernosum fjernet fra kanin, ble den antatt å være effektiv for behandling av erektil målfunksjon.
Synergistiske virkninger som skyldes samtidig anvendelse av PDE-III-inhibitoren, milrinon, PED-V-inhibitoren, Zaprinast, ble iakttatt hos bedøvede hunder. På basis av dette funn, ble den mulighet foreslått at både inhiberende aktivitet på PDE III og PDE V er involvert i den sterke virkning av pyridazinonforbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen som forårsaker en økning i det indre trykk i penis. Videre var det også klart påvist at samtidig terapi med PDE III og PDE V-inhibitorer resulterer i en betydelig bedring av effektivitet
Idet pyridazinonforbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen er mindre utsatt for virkningen av nitrogenmonoksid-synteseinhibitoren, L-NAME, enn PDE-V-inhibitoren, Zaprinast, ble muligheten også antydet at den er effektiv for psykogenisk erektil målfunksjon som PDE-V-inhibitorer er minimalt effektive for.
Selv om virkningen til pyridazinonforbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen økes i corpus cavernosum ved ledsagende anvendelse sammen med nitrogenmonoksiddonoren SNP, er evnen til å aktivere guanylatcyklase, som følge av at økte virkninger ikke observeres i aorta, ble muligheten antydet om at det er mulig å minske skadelig bivirkninger som skyldes for sterk senkning av blodtrykket til PDE-V-inhibitorer.
Pyridazinonforbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen viste seg å knapt ha noen virkning på hjertet, og virkningene på hjertet, så som hjertefrekvens og kontraksjonskraft som iakttas med PDE-III-inhibitorer, betraktes for å være milde.
Industriell utnyttbarhet
Pyridazinonforbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen har både PDE-III og PDE-V-inhiberende aktivitet, er anvendelig som et middel til behandling av erektil målfunksjon og har særlig god anvendelighet sammenlignet med kjente terapeutiske metoder.
Claims (4)
1. Anvendelse av et 3{ 2H) -pyridazinonderivat for fremstilling av et terapeutisk preparat til behandling av erektil målfunksjon, hvori 3( 2H) -pyridazinonderivatet har formelen (I):
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller en Ci_4-alkylgruppe;
R<3> og R4 uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller en Ci_3-alkylgruppe;
A er en enkeltbinding eller en uforgrenet eller forgrenet Ci-n-alkylengruppe hvori et karbonatom på den rette kjeden kan være ikkesubstituert eller substituert med en OR<2->gruppe, hvor R<2> er et hydrogenatom eller en Ci-4-alkylgruppe;
X er et kloratom eller et bromatom;
Y er en fenylgruppe substituert med halogen; og Ar er en pyridylgruppe.
2. Anvendelse i samsvar med krav 1, hvori R<1>, R<2>, R3 og R<4 >hver er et hydrogenatom.
3. Anvendelse i samsvar med krav 1, hvori A er en enkeltbinding eller en uforgrenet eller forgrenet Ci_e-alkylengruppe hvori et karbonatom på den rette kjeden er ikkesubstituert eller substituert med en hydroksylgruppe (-0H).
4. Anvendelse i samsvar med krav 1, hvori forbindelsen med formelen (I) er 4-brom-6-[3- (4-klorfenyl)propoksy]-5-(3-pyridylmetylamino)-3-( 2H) -pyridazinon eller 4-brom-6-[3-(4-klorfenyl) -3-hydroksypropoksy]-5- (3-pyridylmetylamino) - 3 (2H) -pyridazinon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34679898 | 1998-12-07 | ||
| PCT/JP1999/006693 WO2000033845A1 (fr) | 1998-12-07 | 1999-11-30 | Agent therapeutique pour le traitement de la dyserection |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012616D0 NO20012616D0 (no) | 2001-05-29 |
| NO20012616L NO20012616L (no) | 2001-08-07 |
| NO321797B1 true NO321797B1 (no) | 2006-07-03 |
Family
ID=18385894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012616A NO321797B1 (no) | 1998-12-07 | 2001-05-29 | Anvendelse av et 3(2H)-pyridazinonderivat for fremstilling av et terapeutisk preparat til behandling av erektil malfunksjon |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1157694A4 (no) |
| KR (1) | KR100633869B1 (no) |
| CN (1) | CN1163230C (no) |
| AU (1) | AU768825B2 (no) |
| CA (1) | CA2353956C (no) |
| CZ (1) | CZ20012020A3 (no) |
| IL (2) | IL143530A0 (no) |
| NO (1) | NO321797B1 (no) |
| NZ (1) | NZ512754A (no) |
| RU (1) | RU2229885C2 (no) |
| SK (1) | SK286984B6 (no) |
| TW (1) | TW585767B (no) |
| UA (1) | UA73104C2 (no) |
| WO (1) | WO2000033845A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200105429B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0417200A (pt) * | 2003-12-26 | 2007-02-06 | Nissan Chemical Ind Ltd | agente antineutrofilia |
| RU2339381C2 (ru) * | 2004-02-09 | 2008-11-27 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Ингибитор гиперплазии интимы сосудов |
| RU2536425C2 (ru) * | 2013-01-17 | 2014-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления |
| JP6865933B2 (ja) | 2018-02-23 | 2021-04-28 | 株式会社Ｍｅｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ | 勃起不全治療剤 |
| CN113546049B (zh) * | 2021-04-30 | 2023-03-17 | 贵州汉方药业有限公司 | 一种柔性丸剂药物黏合剂及使用该黏合剂制成的柔性丸剂 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ270130A (en) * | 1993-12-16 | 1995-12-21 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Pyridazinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| AU1466395A (en) * | 1994-01-25 | 1995-08-08 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyridazinone derivative |
| IL112695A (en) * | 1994-02-22 | 1999-04-11 | Green Cross Corp | Pharmaceutical compositions containing pyridazinone derivatives |
| KR100485249B1 (ko) * | 1996-08-20 | 2005-09-09 | 에자이 가부시키가이샤 | 축합피리다진계화합물의발기기능부전증치료제 |
| TW482675B (en) * | 1997-01-31 | 2002-04-11 | Green Cross Corp | Compositions for oral administration containing pyridazinone compounds technical field of the invention |
| DE69832089T2 (de) * | 1997-08-28 | 2006-07-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Mittel zur förderung und verstärkung der neovaskularisierung |
| JP2003525845A (ja) * | 1997-10-28 | 2003-09-02 | ヴィヴァス・インコーポレイテッド | 勃起機能不全の処置のためのホスホジエステラーゼインヒビターの局所投与 |
-
1999
- 1999-11-30 KR KR1020017006978A patent/KR100633869B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-30 CN CNB998141860A patent/CN1163230C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-30 CZ CZ20012020A patent/CZ20012020A3/cs unknown
- 1999-11-30 CA CA002353956A patent/CA2353956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-30 RU RU2001118846/15A patent/RU2229885C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-30 WO PCT/JP1999/006693 patent/WO2000033845A1/ja active IP Right Grant
- 1999-11-30 AU AU14131/00A patent/AU768825B2/en not_active Ceased
- 1999-11-30 UA UA2001074743A patent/UA73104C2/uk unknown
- 1999-11-30 SK SK706-2001A patent/SK286984B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-30 IL IL14353099A patent/IL143530A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-30 EP EP99973258A patent/EP1157694A4/en not_active Withdrawn
- 1999-11-30 NZ NZ512754A patent/NZ512754A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 TW TW088121327A patent/TW585767B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-29 NO NO20012616A patent/NO321797B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-03 IL IL143530A patent/IL143530A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-02 ZA ZA200105429A patent/ZA200105429B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2353956C (en) | 2008-10-28 |
| AU1413100A (en) | 2000-06-26 |
| IL143530A (en) | 2006-12-31 |
| AU768825B2 (en) | 2004-01-08 |
| NO20012616L (no) | 2001-08-07 |
| KR100633869B1 (ko) | 2006-10-16 |
| UA73104C2 (en) | 2005-06-15 |
| RU2229885C2 (ru) | 2004-06-10 |
| CA2353956A1 (en) | 2000-06-15 |
| SK286984B6 (sk) | 2009-08-06 |
| TW585767B (en) | 2004-05-01 |
| CZ20012020A3 (cs) | 2001-10-17 |
| WO2000033845A1 (fr) | 2000-06-15 |
| IL143530A0 (en) | 2002-04-21 |
| EP1157694A1 (en) | 2001-11-28 |
| CN1163230C (zh) | 2004-08-25 |
| EP1157694A4 (en) | 2002-08-28 |
| SK7062001A3 (en) | 2001-11-06 |
| NZ512754A (en) | 2002-10-25 |
| CN1329492A (zh) | 2002-01-02 |
| NO20012616D0 (no) | 2001-05-29 |
| ZA200105429B (en) | 2002-07-02 |
| KR20010081067A (ko) | 2001-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5747507A (en) | Cardio-protective agent | |
| NO321797B1 (no) | Anvendelse av et 3(2H)-pyridazinonderivat for fremstilling av et terapeutisk preparat til behandling av erektil malfunksjon | |
| WO2009097416A1 (en) | Imidazolylalkyl- pyridines as dbh inhibitors | |
| JP4246997B2 (ja) | 糖尿病由来虚血性心疾患の治療及び／または予防剤 | |
| MX2011001832A (es) | Compuestos para el tratamiento de neuropatias perifericas. | |
| EP0744950B1 (en) | Agent for prophylaxis and treatment of thromboxane a2 mediated diseases | |
| US20080306163A1 (en) | Agent for treatment of allergic eye disease | |
| RU2212237C2 (ru) | Средство для лечения нейрогенного воспаления | |
| JPH11509830A (ja) | 再狭窄を処置する薬剤を製造するためのレチノイドの使用 | |
| van Veldhuisen et al. | Relation between myocardial β-adrenoceptor density and hemodynamic and neurohumoral changes in a rat model of chronic myocardial infarction: effects of ibopamine and captopril | |
| MXPA01005701A (en) | Remedial agent for erectile dysfunction | |
| CA2198536C (en) | Method of reducing tissue damage associated with ischemia | |
| EP1409080A1 (en) | Medicament inhibiting sodium/calcium exchange system | |
| JPS62135426A (ja) | 低酸素症改善剤 | |
| WO2004019946A1 (ja) | 細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制薬 | |
| Inoue et al. | AMPK Signal | |
| HU206612B (en) | Process for producing antihypertenzive combinative composition | |
| JP2003113084A (ja) | 肺高血圧症の治療及び／または予防薬 | |
| WO1997028803A1 (en) | Hydroxynonyladenine analogs with enhanced lipophilic and anti-ischemic traits | |
| JPH10338647A (ja) | 糖尿病性神経障害治療剤 | |
| KR20070026443A (ko) | 허혈성 순환기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제 | |
| WO2003090747A1 (en) | Topical treatment of erectile dysfunction | |
| JPH07215873A (ja) | 強心剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |