WO2004019946A1 - 細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制薬 - Google Patents

細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制薬 Download PDF

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Naoya Satou
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Mitsubishi Pharma Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for suppressing intracellular sodium ion hyperaccumulation, and an agent for treating and / or preventing a cardiac disorder associated with cardiac surgery.
  • intracellular sodium overload intracellular sodium overload
  • Intracellular sodium perload subsequently causes intracellular calcium ion over-accumulation (hereinafter sometimes referred to as intracellular calcium overload), mitochondrial dysfunction, cell membrane depolarization, etc.
  • Aminobenzenesulfonic acid derivatives having an effective action are known (JP-A-3-7263). These compounds have no i8 receptor stimulant-like action, ⁇ -receptor blocker-like action, or calcium channel antagonist-like action to suppress or reduce cardiomyopathy, cardiac stimulus conduction disorder, etc. However, it is disclosed that it can be a useful prophylactic or therapeutic agent for ischemic heart disease (eg, myocardial infarction, angina pectoris, etc.), heart failure, hypertension, arrhythmia, etc. (Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 3-7263 and Kaihei 4-139127).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 10-298077 discloses that the compound has an effect of remarkably improving cardiac function deterioration under cardiomyopathy conditions, and also has a long-term survival rate in sudden cardiomyopathy. improved, that force s have the effect of prolonging, further, International Patent Publication WO99 / 40919, the compound has calcium I on the uptake-promoting effect in cardiac sarcoplasmic reticulum. the treatment or prevention of diastolic failure It is disclosed that it is useful.
  • An object of the present invention is to provide a medicament for suppressing intracellular sodium ion hyperaccumulation, and a therapeutic and / or preventive agent for cardiac disorders associated with cardiac surgery.
  • the present inventors have made intensive efforts to achieve the above object, and as a result, have found that a specific aminobenzene sulfonic acid derivative, a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof has an inhibitory action on intracellular sodium ion overaccumulation.
  • the present invention was found and completed.
  • the gist of the present invention is represented by the following general formula (I) ... (I)
  • R 2 is a hydrogen atom, —C 6 alkynole, or cyano, nitro, C 6 alkoxy, halogen, C—C 6 alkyl, and amino; 2 or more but it may also have a substituent group C 7 - represents a second Ararukiru group; n represents an integer of 1 to 4)
  • the intracellular sodium ion hyperaccumulation inhibitor is an intracellular sodium ion hyperaccumulation inhibitor for treatment and / or prevention of ischemia / reperfusion injury; and ischemia / reperfusion injury It is an inhibitor of the intracellular sodium ion hyperaccumulation, which is an inhibitor of the increase in the sodium content of the cardiac muscle cell induced by the above.
  • a disease caused by intracellular sodium ion hyperaccumulation containing the above-mentioned inhibitor of intracellular sodium ion hyperaccumulation as an active ingredient (excluding ischemic heart disease, heart failure, hypertension and arrhythmia)
  • An agent for treating and / or preventing a circulatory disease caused by intracellular calcium ion hyperaccumulation following intracellular sodium ion hyperaccumulation excluding ischemic heart disease, heart failure, hypertension and arrhythmia
  • the present invention is a therapeutic and / or prophylactic agent for cardiac disorders associated with cardiac surgery, which contains, as an active ingredient, the aminobenzene sulfonic acid derivative represented by the above general formula (I). .
  • the present invention provides an agent for suppressing intracellular sodium ion hyperaccumulation, and an agent for treating and / or preventing a cardiac disorder associated with cardiac surgery.
  • the compound represented by the above general formula (I) Since it has an effect of suppressing hyperaccumulation, it is effective in treating and / or preventing ischemia / reperfusion injury.
  • the compound represented by the above general formula (I) has an inhibitory action on intracellular sodium ion accumulation, diseases caused by intracellular sodium ion accumulation (however, ischemic heart disease, heart failure, hypertension and arrhythmia) Is effective for the treatment and / or prevention of
  • intra-cellular sodium ion over-accumulation causes intra-cellular calcium ion over-accumulation
  • circulatory diseases caused by intra-cellular calcium ion over-accumulation following intra-cellular sodium ion over-accumulation more specifically, For example, it is also effective in treating and / or preventing ischemic heart disease, heart failure, hypertension, arrhythmia, and the like.
  • ischemic heart disease include myocardial infarction and angina.
  • Examples of the active ingredient of the drug of the present invention include the amino benzene sulfonic acid derivative represented by the above general formula (I) or a salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof.
  • the general formula (I) as the ⁇ Norekiru group d-c s as defined in 1 ⁇ , for example, a methyl group, Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec- butyl group, Examples include a tert-butynole group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, a tert-pentynole group, a hexyl group, and an isohexyl group.
  • Examples of the C 3 -C 7 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexynole group, a cycloheptyl group, and the like.
  • Examples of the C x -C 4 halogenated alkyl group include a trifluoromethylol group, a trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, and the like.
  • Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Examples of the aryl group of c 6 to c 12 include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Preferred examples of 1 ⁇ include a hydrogen atom, an alkyl group of Ci—Cs, an alkyl group of c 5 _c 6, a methyl group of trifluoro, a halogen atom and a phenyl group.
  • R is an alkyl group of C i one C 3, carboxymethyl Le group cycloheteroalkyl, triflumizole Ruo Russia methyl group, a chlorine atom, a bromine atom or a phenyl group, Particularly, it is preferably a methyl group or a propyl group.
  • the substitution position of 1 ⁇ is preferably at the 5-position.
  • Examples of the 1 C 6 alkyl group defined for R 2 include the alkyl groups defined for 1 ⁇ above.
  • C The Ararukiru group one C 1 2, if example embodiment, a benzyl group, phenethyl group, etc. naphthylmethyl group.
  • the aralkyl group may be a cyano group; a nitro group; Ci-C 6 alkoxy group such as hexoxy group, hexyloxy group, etc .; halogen atom as defined in 1 ⁇ above; one or two selected from the group consisting of alkyl group and amino group as defined above It may have the above substituents.
  • R 2 examples include a hydrogen atom, a C—C 3 alkyl group, and a ⁇ ⁇ —C 3 alkyl group.
  • a C 7 -C 12 aralkyl group which may have one or more substituents selected from a C 3 alkoxy group and a halogen atom is more preferable.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom Or a C 7 —C 12 aralkyl group which may be substituted with one or more C—C 3 alkoxy groups, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • n is preferably 2.
  • Preferred specific examples of the present invention include the compounds shown in Tables 1 and 2 below.
  • Preferred compounds include the following compounds.
  • particularly preferred examples include 5-methinolay 2- (1-1piperazinyl) benzenesulfonic acid and 5-n-propyl-12- (1-1piperazinyl) benzenesnolephonic acid.
  • salts of the above compounds include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt and aluminum salt or alkaline earth metal salts; lower alkylamines such as ammonium salt and triethylamine salt Hydroxy lower alkylamine salts such as salt, 2-hydroxylethylamine salt, bis- (2-hydroxyletchinole) amine salt, tris (hydroxymethylinole) aminolamine salt, N-methyl-1-D-glucamine salt, etc.
  • alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt and aluminum salt or alkaline earth metal salts
  • lower alkylamines such as ammonium salt and triethylamine salt Hydroxy lower alkylamine salts such as salt, 2-hydroxylethylamine salt, bis- (2-hydroxyletchinole) amine salt, tris (hydroxymethylinole) aminolamine salt, N-methyl-1-D-glucamine salt, etc.
  • Amine salts such as cycloanolequinoleamine salts such as xylamine salts, benzinoleamine salts such as N, N-dipendinoleethylenediamine salts, and dibenzylamine salts; hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, and phosphorus Inorganic salts such as acid salts; or organic acid salts such as fumarate, succinate, oxalate and lactate. It is. .
  • any hydrate or solvate thereof may be used as an active ingredient of the medicament of the present invention, in addition to a salt or a compound in a free form.
  • the solvent capable of forming a solvate of the above compound include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, ethyl acetate, methylene chloride and the like.
  • the most preferred active ingredient of the medicament of the present invention is 5-methyl-2- (1-pidazul) benzenesulfonic acid monohydrate.
  • the amino benzene sulfonic acid derivative represented by the general formula (I) is a known compound, for example, JP-A-3-7263 and JP-A-9-221479, European Patent Application Publication Nos. 390654 and 779283. And the methods described in US Patent Publication Nos. 5053409 and 5990113, etc. It is a compound that can be obtained from
  • the therapeutic and / or prophylactic agent of the present invention is orally or parenterally applied to humans by a conventional method.
  • Dosage forms for oral administration include granules, fine granules, powders, tablets, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions or liquids, and the like.
  • examples of dosage forms for parenteral administration include injections, suppositories, and transdermals.
  • the active ingredient of the present invention may be a solid or liquid pharmaceutical carrier or excipient, a stabilizer, a lubricant, a sweetener, a preservative, a suspending agent and the like, which are commonly used in the above-mentioned dosage form.
  • the content of the therapeutically or prophylactically active ingredient in the carrier component is preferably in the range of 1% by weight to 90% by weight.
  • solid components used include lactose, china clay, sucrose, crystalline cellulose, corn starch, talc, agar, pectin, acacia, stearic acid, magnesium stearate, lecithin, sodium chloride and the like.
  • liquid carriers include syrup, glycerin, peanut oil, polyvinylpyrrolidone, olive oil, ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, water and the like.
  • the dose of the substance to be used as the active ingredient may be appropriately determined for each active ingredient, taking into account the purpose of treatment or prevention, the type of disease to be treated or prevented, the patient's symptoms, weight, age, sex, etc. Taking the compound represented by the above general formula (I) as a typical example, usually about 0.01 mg to 100 mg per day can be administered orally per adult per day. It is desirable to administer such a dose in one or several divided doses per day.
  • MCC-135J 5-methyl-1- (1-pi Radinyl) benzenesulfonic acid monohydrate
  • Rat hearts are excised and Krebs Buffer according to the Langendorff method
  • Amiloride (a sodium-proton exchange inhibitor) (purchased from Sigma (St. Louis, M USA, USA)) improved the reduction in contractile tension recovery at a high dose, but did not increase the ventricular sodium content. Had no effect.
  • Table 3 Effects of CC-135 on ventricular calcium content and contractile tension recovery
  • the compound of the present invention is effective in suppressing the increase of sodium ion content in cardiomyocytes induced by blood / reperfusion It was shown.
  • an agent for suppressing intracellular sodium ion hyperaccumulation can be provided, and the agent of the present invention can be used for the treatment of disorders caused by ischemia and reperfusion that occur in clinical practice, and for Z or prophylaxis or cardiac surgery. It is effective in treating and / or preventing heart failure.
  • hyper-accumulation of intracellular sodium ions causes hyper-accumulation of intracellular calcium ions, which results in circulatory system diseases such as ischemic heart disease, heart failure, hypertension and arrhythmia caused by hyper-accumulation of intracellular calcium ions. It is effective for treatment and prevention or prevention.

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Description

明 細 書 細胞内ナトリゥムイオン過蓄積抑制薬 技術分野
本発明は、 細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤、 並びに、 心臓外科手術に 伴う心臓障害の治療剤及び/又は予防剤に関する。 背景技術
心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾患では一定時間の冠動脈血流遮断と再開 通療法に伴う冠動脈血流の再開が起こる。 この際、 ナトリウムチャネル、 ナト リウム 'プロトン交換系、 ナトリウム .カルシウム交換系などの経路を介して 心筋細胞内に大量のナトリゥムイオンが流入して細胞内ナトリゥムイオン過蓄 積 （以下、 細胞内ナトリウムオーバーロードということがある。 ） の状態に陥 る。 細胞内ナトリゥムォ一パーロードは引き続いて細胞内カルシウムイオン過 蓄積 （以下、 細胞内カルシウムオーバーロードということがある。 ） 、 ミ トコ ンドリア機能低下、 細胞膜脱分極などを引き起こし、 その結果心筋収縮機能低 下や不整脈などの重篤な心筋障害を引き起こすことが知られている （Cardiovascular Research 2002 ; 55 : 141-149) 。 また、 心臓外科手術を行う場 合にも、 心臓への血流を一時的に遮断して行うことが一般的なので、 上記と同 様に虚血 ·再灌流障害が発生することが知られている。
従って、 虚血 ·再灌流に伴う細胞内ナトリゥムオーバーロードの抑制は虚 血 ·再灌流時の心筋障害や心臓外科手術に伴う心臓障害を抑制し、 心機能を良 好に維持できる可能性があると予想されている。 しかし、 現在のところこのよ うに臨床的にも十分効果のある虚血 ·再灌流性の細胞内ナトリゥムォ一パーロ ―ドを抑制する薬物は知られていない。
ところで、 心筋又は血管平滑筋の細胞内カルシウムィオンの過蓄積を抑制す る作用を有するァミノベンゼンスルホン酸誘導体が知られている （特開平 3 - 7263号公報） 。 これらの化合物については、 i8受容体刺激剤様の作用、 β受容 体遮断剤様の作用、 又はカルシウムチャネル拮抗剤様の作用を有さずに心筋障 害、 心臓刺激伝導障害等を抑制又は軽減し、 虚血性心疾患 （例えば心筋梗塞、 狭心症等） 、 心不全、 高血圧あるいは不整脈等に対して有用な予防又は治療剤 となりうることが開示されている （特開平 3 - 7263号公報及び特開平 4 - 139127 号公報） 。 また、 特開平 10- 298077号公報には、 同化合物が心筋症病態下にお' ける心機能低下を顕著に改善する作用を有するとともに、 突発性の心筋症にお いて長期的に生存率を改善し、 延命させる効果を有すること力 s、 さらに、 国際 公開公報 WO99 /40919号には、 同化合物が心筋筋小胞体におけるカルシウムィ オン取り込み促進作用を有し、.心拡張障害の治療又は予防に有用であることが 開示されている。
しかしながら、 これらの刊行物には、 同化合物が、 細胞内ナトリウムイオン 過蓄積を抑制するかについては全く記載されていない。 すなわち、 同化合物が、 虚血 ·再灌流に伴う細胞内カルシウムイオン過蓄積を抑制することは既に知ら れているが、 細胞内ナトリゥムイオン過蓄積を抑制するか否かについてはこれ までのところ知られていないのが現状であった。 発明の開示
本発明は、 細胞内ナトリウムイオン過蓄積を抑制する医薬、 並びに、 心臓外 科手術に伴う心臓障害の治療剤及び/又は予防剤を提供することを目的として いる。
本発明者らは上記の目的を達成すべく鋭意努力した結果、 特定のァミノベン ゼンスルホン酸誘導体、 その塩、 それらの水和物又は溶媒和物が、 細胞内ナト リゥムイオン過蓄積抑制作用を有することを見い出し本発明を完成するに至つ た。
すなわち、 本発明の要旨は、 下記一般式 ( I ) … （ I )
Figure imgf000005_0001
(式中、 は水素原子、 Ci— c6 のアルキル基、 c3— c7 のシクロアルキ ル基、 c4 のハロゲン化アルキル基、 ハロゲン原子、 又は cs— c1 2のァ リール基を表し； R2 は水素原子、 — C6 のアルキノレ基、 又はシァノ基、 ニトロ基、 一 C6 のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 C — C6 のアルキル基、 及びアミノ基からなる群から選ばれる 1又は 2以上の置換基を有していてもよ い C7— 2のァラルキル基を表し； nは 1から 4の整数を表す）
で表されるァミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、 又はそれらの水 和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む細胞内ナトリゥムイオン過蓄積抑 制剤に存する。
本発明の好ましい態様として、 細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤が、 虚 血 ·再灌流障害の治療及び/又は予防のための細胞内ナトリゥムイオン過蓄積 抑制剤であること ；並びに虚血 ·再灌流障害により誘発した心筋細胞内ナトリ ゥム含量の増カ卩の抑制剤であることを特徴とする前記細胞内ナトリゥムイオン 過蓄積抑制剤であることが挙げられる。
また本発明の別の側面によれば、 上述の細胞内ナトリゥムイオン過蓄積抑制 剤を有効成分として含む細胞内ナトリゥムイオン過蓄積に起因する疾患 （伹し 虚血性心疾患、 心不全、 高血圧及び不整脈を除く） ；細胞内ナトリウムイオン 過蓄積に引き続いておこる細胞内カルシウムイオン過蓄積に起因する循環器系 疾患の治療剤及び Z又は予防剤であることが挙げられる。
さらに別の側面によれば、 上述の一般式 （I ) で表されるァミノベンゼンス ルホン酸誘導体等を有効成分として含む心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤 及び/又は予防剤であることが挙げられる。
本発明においては、 細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤、 並びに、 心臓外 科手術に伴う心臓障害の治療剤及び/又は予防剤を提供する。 以下の実施例に 示すように、 上記一般式 （I ) で表される化合物は、 細胞内ナトリウムイオン 過蓄積抑制作用を有するので、 虚血 ·再灌流障害の治療及び Z又は予防に有効 である。 さらに、 上記一般式 （I ) で表される化合物は、 細胞内ナトリウムィ オン過蓄積抑制作用を有するので、 細胞内ナトリゥムイオン過蓄積に起因する 疾患 （但し、 虚血性心疾患、 心不全、 高血圧及び不整脈を除く） の治療及び/ 又は予防に有効である。 また、 細胞内ナトリゥムイオンの過蓄積は細胞内カル シゥムイオンの過蓄積を引き起こすので、 細胞内ナトリゥムイオン過蓄積に引 き続いておこる細胞内カルシウムイオン過蓄積に起因する循環器系疾患、 より 具体的には、 例えば虚血性心疾患、 心不全、 高血圧や不整脈等の治療及び/又 は予防にも有効である。 虚血性心疾患の具体例としては例えば、 心筋梗塞や狭 心症を挙げることができる。
本発明の薬剤の有効成分としては、 上記一般式 （I ) で表されるァミノベン ゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、 又はそれらの水和物もしくはそれらの 溶媒和物が挙げられる。 上記一般式 （I ) 中、 1^ で定義される d— csのァ ノレキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチノレ基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert-ペンチノレ基、 へキシル基、 イソへ キシル基等が挙げられる。 C3— C7 のシクロアルキル基としては、 シクロプ 口ピル基、 シクロプチノレ基、 シクロペンチル基、 シクロへキシノレ基、 シクロへ プチル基等が挙げられる。 C x - C4 のハロゲン化アルキル基としては、 例え ば、 トリフルォロメチノレ基、 トリフルォロェチル基、 ペンタフルォロェチル基 等が挙げられる。 ハロゲン原子としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子等が挙げられる。 c6— c12のァリール基としては、 例えば、 フエニル 基、 ナフチル基等が挙げられる。
1^の好ましい例として、 水素原子、 Ci— Csのアルキル基、 c5 _ c6のシ ク口アルキル基、 トリフルォ口メチル基、 ハ口ゲン原子又はフエニル基が拳げ られ、 さらに好ましい例として、 R が C i一 C 3のアルキル基、 シクロへキシ ル基、 トリフルォロメチル基、 塩素原子、 臭素原子又はフエニル基が挙げられ、 特にメチル基又はプロピル基であることが好ましい。 また、 1^の置換位置と しては 5位であることが好ましい。
R2 で定義される 一 C6 のアルキル基としては、 例えば、 上記 1^で定義 したようなアルキル基が挙げられる。 C，一 C1 2のァラルキル基としては、 例 えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 ナフチルメチル基等が挙げられる。 このァ ラルキル基は、 シァノ基；ニトロ基；メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 tert-ブトキシ基、 ペン チルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 tert-ペンチルォキシ基、 へキシル ォキシ基等の Ci— C6 のアルコキシ基；上記 1^で定義したようなハロゲン原 子；上記 で定義したようなアルキル基及びアミノ基からなる群から選ばれ る 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい。
R2の好ましい例としては、 水素原子、 C — C3のアルキル基、 並びに、 〇丄 —C3のアルキル基、 。ェ一C3のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる 1又は 2以上の置換基を有していても良い C7 _ C1 2のァラルキル基が、 さら に好ましい例としては、 R2が水素原子又は 1もしくは 2以上の C — C3のァ ルコキシ基で置換されていても良い C7 _C1 2のァラルキル基が挙げられ、 特 に、 水素原子であることが好ましい。
また、 上記一般式 （I ) 中、 nとしては 2であることが好ましい。
なお、 本発明における好適な具体例としては、 下記表 1及び表 2に示すィ匕合 物を挙げることができる。
Figure imgf000008_0001
表 1 つづき 化合物 Riの置換 η R
No. 位置 、
16 5 一 (CH2)3〇H3 2 H
0
17 5 一（し し1" ·3 2 H
18 0 一 (し ^2 し *"*3 2 H
19 6 一 CH3 2 H
20 6 一し 1"ΐ2し 2 H
21 6 一 (〇Η2)2〇Η3 2 H
22 H 2 -CH3
23 3 一 CH9CH3 2 -CH3
24 3 一 (CH2)2CH3 2 -CH3
25 3 -CH(CH3)2 2 Π3
26 3 一 (CH2 CH3 2 1 '3
27 4 2 一し H3
28 4 一 CH2CH3 2 一 CH3
29 4 一 (CH 2CH3 2 一 CH3
30 5 一 CH3 2 -CH3
31 5 一し H2し Η 2 一 CH3 表 1 つづき 化合物 の置換
ι n
No. 位置
32 5 ― (0Η2)2〇Η3 2 -CH3
33 5 — O CェH(Ch3j2 2 -CH3
34 5 一 (CH?ゾ 3CH3 2 -CH3
5 一 Η2)4〇Η3 2
36 5 一 h2)5 Η3 2 -CH3
37 6 2 -CH3
38 6 一 CH9CH3 2 -CH3 〇 ェ
39 6 Hl2)2 2 一 CH3
40 6 一 CH(CH3)2 2 一 CH3
41 6 ― (CH2 3CH3 2 — CH3
42 3 一 (CH 2CHI3 2 一 (〇Η2)2〇Η3
43 4 一 (〇Η2)2〇Η3 2 一 (CH2)2〇H3
44 5 -CH3 2 一 (。Η2)2。Η3
45 5 — CH2CH3 2 ― (〇Η2)2〇Η3
46 5 ― (CH 2CH3 2 -(CH2)2CH3
47 5 一 CH(CH3)2 2 一 (〇Η2)2〇Η3 表 1 つづき
Figure imgf000011_0001
表 1 つづき
Figure imgf000012_0001
表 1 つづき 化合物 Riの置換
n R2
No. 位置 Ri
72 4 一 (CH2)2CH3 2 — (CH2)2- )-CH3
73 5 一 (CH? 2CHI3 2 -CH2^^-CH3
74 6 一 CH(CH3)2 2 — H2 〇 CH3
75 3 一 (CH2)2CH3 2
Figure imgf000013_0001
76 4 一 (CH2)2CH3 2 -CH2-<^)-CI
77 5 一 (CH?ノ 2Ch3 2 -CH2-^ -CI
78 6 (し h2)2し1" ·3 2
Figure imgf000013_0002
1
79 3 一 (〇Η2)2〇Η3 2 — CH2→ Q ~OCH3
80 4 一（し1 "^teし1" ·3 2 — CH2— Q— OCH3
81 5 一 (CH2)2CH3 2 一 (CH2)2^ ^ ~OCH3
82 6 一 H2)2 H3 2 — CH2--(^)— OCH3
83 H 3 H
84 5 -CH3 3 H 表 1 つづき 化合物 Riの置換
IMO. fci直 Ri n R2
ΟΌ 0 一 CH2CH3 3 H u 一 (〇Η2)2〇Η3
87 5 H
- CH(CH3)2
88 5 一 (CH2)2CH3 3 H
89 5 一 (CH2)2CH3 3 一 CH3
90 5 一 (〇Η2)2〇Η3 3
Figure imgf000014_0001
91 5 2 H
92 5 — F 2 H
93 5 し 1 2 n
94 5 — Br 2 H
95 5 — CF3 2 H
96 5 2 H
97 5 2 H
98 5 2 - CH3
99 5 — CI 2 一 CH3
Figure imgf000015_0001
ετ
T0ll0/C00Zdf/X3d 9t66 00Z OAV 表 2
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
上記表 1及び表 2中、 の置換位置が 5位である化合物が好ましく、 さら
：好適な化合物としては以下の化合物が挙げられる。
5—メチノレ一 2一 ( 1—ピぺラジュノレ) ベンゼンスルホン酸；
5—トリフノレオロメチル一 2 _ ( 1―ピペラジニノレ) ベンゼンスノレホン酸； 5— n—プロピノレー 2― ( 1一ピペラジニノレ) ベンゼンスルホン酸； 5 _フエニノレー 2— ( 1 ーピぺラジュノレ) ベンゼンスノレホン酸；
5—クロ口一 2— ( 1―ピペラジニノレ) ベンゼンスルホン酸；
5—ブロモ— 2― ( 1 -ピペラジニノレ) ベンゼンスルホン酸；
5— iso—プロピル— 2― ( 1一ピペラジニル) ベンゼンスノレホン酸； 5ーシク口へキシノレ一 2 - ( 1—ピぺラジュノレ) ベンゼンスノレホン酸； 5— n—プロピノレー 2一 ( 1一ホモピペラジニノレ) ベンゼンスルホン酸； 5— n—プロピノレー 2— [ 4一 （2 ， 3 ， 4ートリメ トキシベンジノレ) 一 1 一ピぺラジュル] ベンゼンスルホン酸；
5— n—プロピノレ一 2— [ 4一 （3， 4—ジメ トキシベンジノレ） _ 1ーピぺ ラジニル] ベンゼンスルホン酸
なお、 上記の化合物のうち、 特に好ましい例としては、 5—メチノレー 2— ( 1一ピペラジニル) ベンゼンスルホン酸及び 5— n—プロピル一 2— ( 1一 ピペラジニル） ベンゼンスノレホン酸が挙げられる。
また上記で挙げた化合物の薬学的に許容されうる塩類も本発明の範囲に包含 される。 上記化合物の塩類としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 マ グネシゥム塩、 カルシウム塩、 アルミニウム塩等のアルカリ金属塩又はアル力 リ土類金属塩；アンモニゥム塩、 トリエチルァミン塩等の低級アルキルアミン 塩、 2—ヒ ドロキシェチルァミン塩、 ビス一 ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) ァミン 塩、 トリス (ヒ ドロキシメチノレ) ァミノメタン塩、 N—メチル一D—グルカミ ン塩等のヒドロキシ低級アルキルァミン塩、 ジシク口へキシルァミン塩等のシ クロアノレキノレアミン塩、 N， N—ジペンジノレエチレンジァミン塩等のベンジノレ アミン塩、 ジベンジルァミン塩等のアミン塩；塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩；又は、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 シユウ酸塩、 乳酸塩 等の有機酸塩等が挙げられる。.
なお、 塩や遊離形態の化合物の他、 これらの任意の水和物あるいは溶媒和物 を本発明の医薬の有効成分として用いても良い。 上記化合物の溶媒和物を形成 しうる溶媒としては、 例えば、 メタノ一ノレ、 エタノール、 イソプロピルアルコ ール、 アセトン、 酢酸ェチル、 塩化メチレン等が挙げられる。
本発明の医薬の有効成分としては、 5—メチルー 2— （1—ピぺラジュル） ベンゼンスルホン酸 一水和物が最も好ましいものとして挙げられる。
上記一般式 （I ) で示されるァミノベンゼンスルホン酸誘導体は公知の化合 物であり、 例えば特開平 3-7263号及び特開平 9- 221479号各号公報、 欧州特許 出願公開公報 390654号及び 779283号、 並びに、 米国特許公報 5053409号及び 5990113号等に記載の方法により、 容易に合成することができ、 当業者が容易 に入手することができる化合物である。
本発明の治療及び/又は予防剤は、 常法によりヒトに経口又は非経口で適用 される。 経口投与のための剤形としては、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 錠剤、 硬力 プセル剤、 軟カプセル剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤又は液剤等が挙げられる。 また、 非経口投与のための剤形としては、 注射剤、 坐剤、 経皮剤等が挙げられ る。
本発明の有効成分は、 上記剤形中において、 固体、 もしくは液体の医薬用担 体又は賦形剤、 安定剤、 潤滑剤、 甘味剤、 保存剤、 懸濁化剤等の通常用いられ る医薬用添加剤とともに含まれており、 治療上又は予防上の有効成分の担体成 分に対する含有割合は 1重量％— 9 0重量％の範囲が好ましい。
用いられる固体成分の例としては、 乳糖、 白陶土、 ショ糖、 結晶セルロース、 コーンスターチ、 タルク、 寒天、 ぺクチン、 アカシア、 ステアリン酸、 ステア リン酸マグネシウム、 レシチン、 塩化ナトリゥム等が挙げられる。 液状担体の 例としては、 シロップ、 グリセリン、 落花生油、 ポリビニルピロリ ドン、 オリ ーブ油、 エタノール、 ベンジルアルコール、 プロピレングリコール、 水等が拳 げられる。
有効成分として用いる物質の投与量は、 治療や予防の目的、 治療又は予防す べき疾患の種類、 患者の症状、 体重、 年齢や性別等を考慮して適宜各有効成分 毎に決定すればよいが、 上記一般式 （I ) で表される化合物を代表例とすると、 通常の場合、 成人一日あたり経口投与により 0 . 0 l m g〜l 0 0 O m g程度 を投与することができる。 このような投与量を 1日あたり 1〜数回に分けて投 与するのが望ましい。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明についてさらに詳細に説明するが、 本発明はその 要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
なお、 以下の実施例で示した本発明化合物は、 5—メチル一 2— ( 1ーピぺ ラジニル） ベンゼンスルホン酸 一水和物 （以下、 「MCC - 135 J と称す ることもある。 ） であり、 特開平 9- 221479号公報の例 1に記載の方法に従つ て製造したものを使用した。 実施例 1
(実験方法）
ラットの心臓を摘出し、 ランゲンドルフ法に従って Krebs Buffer
(in mM; NaCl 119, KC1 .6, gS04 · 7H20 1.2, CaCl2 · 2H20 1.3, NaHC03 25, KH2 P04 1.2, glucose 11; pH 7.4, 37°C)で灌流した。 心尖に糸を縫いつけ、 その端を張力トランスデューサ一に接続して収縮張力を 測定した。 標本を安定化させた後、 灌流圧を低下させることにより心筋虚血を 誘発した （45分間） 。 再灌流 30分後に心臓を硝酸中で融解し、 原紙吸光分 析により心室の総ナトリゥム含量を測定した。 実験の間中収縮張力を測定し、 実験開始時の収縮張力に対する、 再灌流 30分後の時点での収縮張力の回復率 を心臓収縮性の指標として用いた。
(結果；）
結果を下記表 3に示す。 表中、 **は、 対照に対する Dunnettの多重比較検 定による Pが 0. 01未満、 * * *は対照に対する Dunnettの多重比較検定に よる Pが 0. 001未満を示し、 ##は、 正常に対する t検定による Pが 0. 01未満、 ###は正常に対する t検定による Pが 0. 001未満を示す。 虚血 ·再灌流心 （対照） では正常心と比較して心室総ナトリウム含量の増加 (ナトリウムオーバーロード） と収縮張力回復率の低下が観察された。 再灌流 液中に MCC— 135を添加すると、 虚血再灌流により引き起こされた心室ナ トリウム含量增カ卩は抑制され、 収縮張力回復率低下は改善された。 Amiloride (ナトリウム ·プロトン交換系阻害薬） （Sigma社（St. Louis, M〇， USA)より購入） は高用量で収縮張力回復率低下を改善したものの、 心室ナトリ ゥム含量増加に対しては影響を及ぼさなかった。 表 3 CC-135の心室カルシウム含量及び収縮張力回復率に及ぼす影響
Figure imgf000020_0001
## pく 0.01， ## pく 0.001 vs..正常
* pく 0.05, ** pく 0.01 , *** ρく 0,001 vs. 対照 上記の結果より、 本発明化合物は虛血 ·再灌流により誘発した心筋細胞内ナ トリゥムイオン含量増加の抑制に有効であることが示された。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 細胞内ナトリゥムイオン過蓄積抑制剤が提供可能であり、 本発明の薬剤は、 臨床で起こる虚血 ·再灌流によって引き起こされる障害の治 療及び Z又は予防や心臓外科手術に伴う心臓障害の治療及び/又は予防に有効 である。 さらに、 細胞内ナトリウムイオンの過蓄積は細胞内カルシウムイオン の過蓄積を弓 Iき起こすので、 細胞内カルシウムィォンの過蓄積に起因する循環 器系疾患、 例えば虚血性心疾患、 心不全、 高血圧や不整脈等の治療及びノ又は 予防に有効である。
差替え用紙（規則 26) 本出願が主張する優先権の基礎となる日本特許出願である特願 2 0 0 2 - 2 5 5 7 4 6の明細書に記載の内容は全て、 本明細書の開示の一部として本明細 書中に引用により取り込むものとする。

Claims

下記一般式 （I)
Figure imgf000022_0001
言
(式中、 ェ は水素原子、 C — Cs のアルキル基、 C3— C7 のシクロア ルキル基、 C — C4 のハロゲン化アルキル基、 ハロゲン原子、 又は Cs— の
C12のァリール基を表し； R2 は水素原子、 C — C6 のアルキル基、 又 はシァノ基、 ニトロ基、 C, -C6 のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ^_ 囲
C5 のアルキル基、 及びアミノ基からなる群から選ばれる 1又は 2以上の 置換基を有していてもよい C7_C12のァラルキル基を表し； nは 1から 4の整数を表す）
で表されるァミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、 又はそれら の水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む細胞内ナトリゥムイオン 過蓄積抑制剤。
2. 虚血 ·再灌流障害の治療及び/又は予防のための第 1項記載の細胞内ナト リゥムイオン過蓄積抑制剤。
3. 虚血 ·再灌流障害により誘発した心筋細胞内ナトリゥム含量の増加を抑制 することを特徴とする第 1項又は第 2項に記載の細胞内ナトリウムイオン 過蓄積抑制剤。
4. R,の置換位置が 5位である第 1項から第 3項のいずれかに記載の細胞内 ナトリゥムイオン過蓄積抑制剤。
5. nが 2である第 1項から第 4項のいずれかに記載の細胞内ナトリゥムィォ ン過蓄積抑制剤。
6. R2が水素原子、 C —Csのアルキル基、 又は、 C —C^のアルキル基、 〇丄一 C3のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる 1又は 2以上の置 換基を有していても良い C7— 2のァラルキル基である第 1項から第 5 項のいずれかに記載の細胞内ナトリゥムイオン過蓄積抑制剤。
7 . R2が水素原子又は 1もしくは 2以上の 一 C 3のアルコキシ基で置換さ れていても良い C 7— 2のァラルキル基である第 1項から第 6項のいず れかに記載の細胞内ナトリゥムイオン過蓄積抑制剤。
8 . R2が水素原子である第 1項から第 7項のいずれかに記載の細胞内ナトリ ゥムイオン過蓄積抑制剤。
9 . 1^が水素原子、 〇丄一 C 6 のアルキル基、 C 5— C 6のシクロアルキル基、 トリフルォロメチノレ基、 ハロゲン原子、 又はフエニル基である第 1項から 第 8項のいずれかに記載の細胞内ナトリゥムイオン過蓄積抑制剤。
10. が C i—Cgのアルキル基、 シクロへキシル基、 トリフルォロメチル基、 塩素原子、 臭素原子又はフエニル基である第 1項から第 9項のいずれかに 記載の細胞内ナトリゥムイオン過蓄積抑制剤。
11. がメチル基又はプロピル基である第 1項から第 1 0項のいずれかに記 载の細胞内ナトリゥムイオン過蓄積抑制剤。
12. 有効成分が、 下記化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物もしくは溶 媒和物から選ばれる第 1項から第 3項のいずれかに記載の細胞内ナトリゥ ムイオン過蓄積抑制剤。
5—メチルー 2— ( 1—ピペラジニノレ） ベンゼンスノレホン酸；
5—トリフノレオロメチノレー 2— ( 1一ピぺラジュノレ) ベンゼンスノレホン 酸；
5— n—プロピノレ一 2— ( 1一ピペラジニル) ベンゼンスノレホン酸；
5一フエニノレー 2— ( 1 -ピペラジニノレ) ベンゼンスノレホン酸；
5—クロロー 2— ( 1—ピペラジニル） ベンゼンスノレホン酸；
5—ブロモー 2— ( 1—ピペラジニノレ） ベンゼンスノレホン酸；
5 _ iso—プロピ /レ一 2— （ 1—ピペラジニル） ベンゼンスルホン酸；
5—シクロへキシノレ一 2— ( 1 -ピペラジ-ノレ) ベンゼンスノレホン酸；
5 _ n—プロピル一 2— （ 1一ホモピペラジエル） ベンゼンスルホン酸； 5— n—プロピノレー 2— [ 4— ( 2， 3， 4—トリメ トキシベンジル) - 1—ピぺラジュノレ]ベンゼンスルホン酸；
5— n—プロピル一 2— [ 4— ( 3， 4—ジメ トキシベンジル) — 1ーピ ペラジニノレ]ベンゼンスノレホン酸
13. 有効成分が、 下記化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物もしくは溶 媒和物から選ばれる第 1 2項記載の細胞内ナトリゥムイオン過蓄積抑制剤。 5—メチルー 2— （1—ピぺラジュル） ベンゼンスルホン酸；
5— n—プロピノレー 2— （1—ピペラジニル） ベンゼンスノレホン酸
14. 有効成分が、 5—メチノレー 2— ( 1 —ピペラジニル) ベンゼンスノレホン酸 一水和物である第 1項から第 1 3項のいずれかに記載の細胞内ナトリウム イオン過蓄積抑制剤。
15. 第 1項から第 1 4項のいずれかに記載の細胞内ナトリゥムイオン過蓄積抑 制剤を有効成分として含む細胞内ナトリゥムイオン過蓄積に起因する疾患
(但し、 虚血性心疾患、 心不全、 高血圧及び不整脈を除く） の治療剤及び /又は予防剤。
16. 第 1項から第 1 4項のいずれかに記載の細胞内ナトリゥムイオン過蓄積抑 制剤を有効成分として含む細胞内ナトリゥムイオン過蓄積に引き続いてお こる細胞内カルシウムイオン過蓄積に起因する循環器系疾患の治療剤及び Z又は予防剤。
17. 細胞内ナトリゥムイオン過蓄積に引き続いておこる細胞内カルシウムィォ ン過蓄積に起因する循環器系疾患が虚血性心疾患、 心不全、 高血圧及び Z 又は不整脈である第 1 6項記載の治療剤及び/又は予防剤。
18. 虚血性心疾患が心筋梗塞又は狭心症である第 1 7項記載の治療剤及び Z又 は治療剤。
19. 下記一般式 （I )
( I )
Figure imgf000024_0001
(式中、 R∑ は水素原子、 — Cs のアルキル基、 C3— C7 のシクロア ルキル基、 Ci— C4 のハロゲン化アルキル基、 ハロゲン原子、 又は C6— C1 2のァリール基を表し； R2 は水素原子、 一 Cs のアルキル基、 又 はシァノ基、 ニトロ基、 C^ Cs のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 じェ一 , C5 のアルキル基、 及びアミノ基からなる群から選ばれる 1又は 2以上の 置換基を有していてもよい C7—C1 2のァラルキル基を表し； nは 1から 4の整数を表す）
で表されるァミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、 又はそれら の水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む心臓外科手術に伴う心臓 障害の治療剤及び Z又は予防剤。
20. 1^の置換位置が 5位である第 1 9項に記載の心臓外科手術に伴う心臓障 害の治療剤及び Z又は予防剤。
21. nが 2である第 1 9項又は第 2 0項に記載の心臓外科手術に伴う心臓障害 の治療剤及び Z又は予防剤。
22. R2が水素原子、 C — C3のアルキル基、 又は、 一 C3のアルキル基、 C 一 C 3のアルコキシ基及びハ口ゲン原子から選ばれる 1又は 2以上の置 換基を有していても良い C7— C1 2のァラルキル基である第 1 9項から第 2 1項のいずれかに記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び/又 は予防剤。
23. R2が水素原子又は 1もしくは 2以上の 一 C3のアルコキシ基で置換さ れていても良い C7— C1 2のァラルキル基である第 1 9項から第 2 2項の いずれかに記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び/又は予防剤。
24. R2が水素原子である第 1 9項から第 2 3項のいずれかに記載の心臓外科 手術に伴う心臓障害の治療剤及び/又は予防剤。
25. R が水素原子、 一 C6 のアルキル基、 C5 _ CSのシクロアルキル基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 又はフエニル基である第 1 9項か ら第 2 4項のいずれかに記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び /又は予防剤。
26. が ^— C3のアルキル基、 シクロへキシル基、 トリフノレオロメチノレ基、 塩素原子、 臭素原子又はフエニル基である第 1 9項から第 2 5項のいずれ かに記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び/又は予防剤。
27. がメチル基又はプロピル基である第 1 9項から第 2 6項のいずれかに 記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び Z又は予防剤。
28. 有効成分が、 下記化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物もしくは溶 媒和物から選ばれる第 1 9項記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤 及び Z又は予防剤。
5—メチル _ 2 _ ( 1—ピぺラジュル） ベンゼンスルホン酸；
5 _ ト リ フノレオ口メチノレ一 2 - ( 1―ピペラジニノレ) ベンゼンスルホン 酸；
5— n—プロピル一 2— ( 1ーピペラジニル) ベンゼンスルホン酸； 5 _フエ二ノレ一 2 - ( 1―ピぺラジュノレ) ベンゼンスノレホン酸；
5—クロ口一 2— ( 1―ピペラジニノレ) ベンゼンスルホン酸；
5—ブロモー 2 - ( 1―ピペラジニノレ) ベンゼンスノレホン酸；
5— iso—プロピル一 2 - ( 1—ピペラジニル) ベンゼンスルホン酸； 5—シク口へキシル一 2 - ( 1—ピペラジニノレ) ベンゼンスルホン酸； 5 _ n—プロピル一 2 - ( 1一ホモピペラジニノレ) ベンゼンスルホン酸； 5— n—プロピル一 2— [ 4— ( 2 , 3， 4ートリメ トキシベンジノレ) - 1一ピペラジニノレ]ベンゼンスルホン酸；
5— n—プロピル一 2 _ [ 4— ( 3， 4—ジメ トキシベンジル) 一 1—ピ ペラジニル]ベンゼンスノレホン酸
29. 有効成分が、 下記化合物もしくはその塩、 又はそれらの水和物もしくは溶 媒和物から選ばれる第 2 8項に記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療 剤及び Z又は予防剤。
5—メチル一 2一 ( 1—ピぺラジュノレ) ベンゼンスノレホン酸； 5— n—プロピノレ一 2— ( 1—ピペラジニル) ベンゼンスルホン酸 30. 有効成分が、 5—メチノレー 2— ( 1—ピペラジニル) ベンゼンスノレホン酸 一水和物である第 1 9項から第 2 9項のいずれかに記載の心臓外科手術に 伴う心臓障害の治療剤及び/又は予防剤。
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