JPS6132287B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は抗ヒスタミン剤に関する。更に詳しく
は本発明は一般式 〔式中R1はアルキルカルボニル基、シクロア
ルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、置
換基としてアルキル基を有することのあるフエニ
ルスルホニル基、カルバモイル基又はアルコキシ
カルボニル基を示す。R2及びR3は同一又は異な
つて水素原子、アルキル基、置換若しくは非置換
フエニルアルキル基又は置換若しくは非置換フエ
ノキシアルキル基を示す。またR2及びR3は結合
する窒素原子と共にモルホリノ基又は置換若しく
は非置換フエニル基もしくはアルキル基を有する
ことのある１−ピペラジニル基を形成してもよ
い。（但し、該置換基はアルコキシ基、アルキル
基又はハロゲン原子を示す。）〕 で表わされる３，４−ジヒドロカルボスチリル誘
導体又はその酸付加塩を有効成分として含有する
ことを特徴とする抗ヒスタミン剤に係るものであ
る。 上記一般式〔１〕で表わされる化合物は公知の
化合物であり、β−アドレナリン作働神経遮断作
用を有し、不整脈及び狭心症の治療薬として有用
であることが知られている〔西独公開公報第
2719562号公報及び特開昭51−52177号公報参
照〕。 本発明者らは、上記一般式〔１〕で表わされる
化合物につき鋭意研究を重ねた結果、之等化合物
が上記各公開公報に全く記載はなく、しかも上記
β−アドレナリン作働神経遮断作用からは全く予
測できない抗ヒスタミン作用を有し、それ故抗ヒ
スタミン剤として有用であることを見い出した。
本発明はこの新らしい知見に基づいて完成された
ものである。 抗ヒスタミン剤は、グツドマン・ギルマン薬理
書〔上〕薬物治療の基礎と臨床，第781〜835頁，
廣川書店発行（1974年）、新応用薬理学 羽野壽
著，第307〜319頁，永井書店（1970）、新薬と臨
床，第20巻，第11号，第129〜133頁（1971）及び
基礎と臨床，第10巻，第10号，第17〜27頁
（1976）にも記載されている通り、アレルギーの
抗原抗体反応による結合型ヒスタミンの遊離を抑
制するのではなく、遊離した活性型ヒスタミンと
ヒスタミン受容体との結合を阻止（競合的拮抗）
して抗ヒスタミン作用を発現する。それ故本発明
の抗ヒスタミン剤はヒスタミンとヒスタミン受容
体との結合に起因する種々の疾病、例えばくしや
み，鼻汁，目と鼻と喉のかゆみなどの呼吸気道の
アレルギー症状、枯草熱、花粉症、急性じんまし
ん（かゆみ，浮腫，発赤等）、血管浮腫、痒
症、アトピー性皮膚炎、昆虫の刺傷，ウルシかぶ
れなどの接触性皮膚炎、血清病の際のじんましん
や浮腫性障害、アレルギー性鼻炎、アレルギー性
結膜炎や角膜炎等のアレルギー性疾患の治療薬ま
たは予防薬として有効である。また本発明の抗ヒ
スタミン剤はヒスタミン以外のオータコイド類が
重要な役割を果たしていると思われる全身アナフ
イラキシーを治療する際に補助薬として用いられ
る。さらに本発明の抗ヒスタミン剤は胃の酸分泌
能を測定するための診断薬としても使用される。 上記一般式〔１〕に於てR1、R2及びR3で示さ
れる各基はより具体的には次の通りである。 アルキルカルボニル基…炭素数１〜４の直鎖もし
くは分枝状アルキル基を有するアルキルカルボ
ニル基、例：アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル基等。 シクロアルキルカルボニル基…炭素数３〜７のシ
クロアルキル基を有するシクロアルキルカルボ
ニル基、例：シクロプロピルカルボニル，シク
ロブチルカルボニル，シクロペンチルカルボニ
ル，シクロヘキシルカルボニル，シクロヘプチ
ルカルボニル基等。 アルキルスルホニル基…炭素数１〜４の直鎖もし
くは分枝状アルキル基を有するアルキルスルホ
ニル基、例：メタンスルホニル，エタンスルホ
ニル，プロパンスルホニル，イソプロパンスル
ホニル，ブタンスルホニル，tert−ブタンスル
ホニル基等。 置換基として炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
状アルキル基を有することのあるフエニルスル
ホニル基、例：フエニルスルホニル、４−メチ
ルフエニルスルホニル、２−エチルフエニルス
ルホニル、３−ブチルフエニルスルホニル、４
−プロピルフエニルスルホニル基等。 アルコキシカルボニル基…炭素数１〜４の直鎖も
しくは分枝状アルコキシ基を有するアルコキシ
カルボニル基、例：メトキシカルボニル，エト
キシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソ
プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル，
tert−ブトキシカルボニル基等。 アルキル基…炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状
アルキル基、例：メチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル，tert−ブチル基等。 フエニルアルキル基…フエニル基を置換基として
有する炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状アル
キル基、例：ベンジル，２−フエニルエチル，
１−フエニルエチル，２−メチル−２−フエニ
ルプロピル，４−フエニルブチル，１，１−ジ
メチル−２−フエニルエチル，２−メチル−３
−フエニルプロピル基等。 フエノキシアルキル基…フエノキシ基を置換基と
して有する炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状
アルキル基、例：フエノキシメチル，２−フエ
ノキシエチル，１−フエノキシエチル，２−メ
チル−２−フエノキシプロピル，４−フエノキ
シブチル，１，１−ジメチル−２−フエノキシ
エチル，２−メチル−３−フエノキシプロピル
基等。 上記フエニルアルキル基及びフエノキシアルキ
ル基を構成するフエニル基並びに１−ピペラジニ
ル基に置換されるフエニル基としては、そのフエ
ニル環上に１〜２個の同一又は異なる置換基を有
していてもよい。斯かる置換基としては例えばメ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル等のアル
キル基、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソ
プロポキシ等のアルコキシ基、塩素原子、弗素限
子，臭素原子等のハロゲン原子等を挙げることが
できる。而して斯かる置換基を有するフエニル基
としては例えば４−メトキシフエニル，２−メト
キシフエニル，３−エトキシフエニル，３，４−
ジメトキシフエニル，３，５−ジメトキシフエニ
ル，４−クロロフエニル，４−フルオロフエニ
ル，２−クロロフエニル，３−ブロモフエニル，
３，４−ジクロロフエニル，２−メチルフエニ
ル，３−プロピルフエニル，４−メチルフエニル
等を挙げることができる。 フエニルアルキル基：２−（３，４−ジメトキシ
フエニル）エチル，２−（４−フルオロフエニ
ル）エチル，２−（３，４−ジクロロフエニ
ル）エチル，４−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）ブチル，３−（３，５−ジメトキシフエニ
ル）プロピル，２−（２−イソプロポキシフエ
ニル）エチル，２−（４−メトキシフエニル）
エチル，１，１−ジメチル−２−（３，４−ジ
メトキシフエニル）エチル等。 フエノキシアルキル基：２−（３，４−ジメトキ
シフエノキシ）エチル，２−（３，５−ジメト
キシフエノキシ）エチル，２−（４−フルオロ
フエノキシ）エチル，２−（３，４−ジクロロ
フエノキシ）エチル，２−（４−メトキシフエ
ノキシ）エチル，４−（４−メトキシフエノキ
シ）ブチル，１，１−ジメチル−２−（３，４
−ジメトキシフエノキシ）エチル等。 置換基としてフエニル基を有する１−ピペラジニ
ル基：４−フエニル−１−ピペラジニル，４−
（４−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル，
４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル，４−（３−エトキシフエニル）ピペラジニ
ル，４−（３，４−ジメトキシフエニル）−１−
ピペラジニル，４−（３，５−ジメトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル，４−（４−クロロフ
エニル）−１−ピペラジニル，４−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ピペラジニル，４−（２−ク
ロロフエニル）−１−ピペラジニル，４−（３−
ブロモフエニル）−１−ピペラジニル，４−
（３，４−ジクロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル，４−（２−メチルフエニル）−１−ピペラジ
ニル，４−（３−プロピルフエニル）−１−ピペ
ラジニル，４−（４−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル， 本発明の抗ヒスタミン剤は、上記一般式〔１〕
で表わされる化合物又はその酸付加塩を有効成分
として含有する。上記酸付加塩を形成し得る酸は
医薬的に許容される通常の酸でよく、これには例
えば塩酸，硫酸，リン酸，臭化水素酸，酢酸，シ
ユウ酸，酒石酸，マロン酸，コハク酸，マレイン
酸，フマール酸，マンデル酸，メタンスルホン酸
等が包含される。また上記本発明の抗ヒスタミン
剤の有効成分とする一般式〔１〕で表わされる化
合物又はその酸付加塩は、之等の光学異性体の形
態で利用することもできる。 本発明の抗ヒスタミン剤の有効成分である一般
式〔１〕の化合物又はその酸付加塩のうちの代表
的なものを以下に挙げる。 ８−アセチルアミノ−５−〔３−（β−3.4−ジ
メトキシフエネチルアミノ）−２−ヒドロキシ
プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩（化合物１） ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メトキ
シフエノキシ）エチルアミノ〕プロポキシ｝−
８−ウレイド−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩（化合物２） ６−アセチルアミノ−５−（２−ヒドロキシ−
３−イソプロピルアミノプロポキシ）−3.4−ジ
ヒドロカルボスチリルシユウ酸塩（化合物３） ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（４−メトキ
シフエニル）−１−ピペラジニル〕プロポキ
シ｝８−ウレイド−３，４−ジヒドロカルボス
チリル塩酸塩（化合物４） ８−アセチルアミノ−５−｛２−ヒドロキシ−
３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル塩酸塩（化合物５） ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メチル
フエニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝−
８−ウレイド−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩（化合物６） ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メトキ
シフエニル）−１−ピペラジニル〕プロポキ
シ｝−８−ウレイド−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル（化合物７） ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−クロロ
フエニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝−
８−ウレイド−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩（化合物８） ５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−フエニル−１
−ピペラジニル）プロポキシ〕８−ウレイド−
３，４−ジヒドロカルボスチリル（化合物９） ８−エトキシカルボニルアミノ−５−｛２−ヒ
ドロキシ−３−〔４−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル塩酸塩（化合物10） ８−メタンスルホニルアミノ−５−｛２−ヒド
ロキシ−３−〔４−（２−メチルフエニル）−１
−ピペラジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（化合物11） ８−シクロヘキシルカルボニルアミノ−５−
〔２−ヒドロキシ−３−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル塩酸塩（化合物12） ８−ρ−トルエンスルホニルアミノ−５−〔２
−ヒドロキシ−３−（４−フエニル−１−ピペ
ラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル塩酸塩（化合物13） ５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポ
キシ）−８−ウレイド−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル塩酸塩（化合物14） ５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−エチル−１−
ピペラジニル）プロポキシ〕−８−ウレイド−
３，４−ジヒドロカルボスチリル（化合物15） 一般式〔１〕の化合物及びその酸付加塩は、之
を抗ヒスタミン剤として用いるに当り、通常製剤
的担体と共に製剤組成物の形態とされる。担体と
しては使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常
使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩
壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦
形剤を例示できる。 抗ヒスタミン剤の投与単位形態としては各種の
形態を治療目的に応じて選択でき、その代表的な
ものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）、軟膏剤等を例示できる。錠剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖，白
糖，塩化ナトリウム，ブドウ糖液，尿素，デンプ
ン，炭酸カルシウム，カオリン，結晶セルロー
ス，ケイ酸等の賦形剤、水，エタノール，プロパ
ノール，単シロツプ，ブドウ糖，デンプン液，ゼ
ラチン溶液，カルボキシメチルセルロース，セラ
ツク，メチルセルロース，リン酸カリウム，ポリ
ビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン，ア
ルギン酸ナトリウム，カンテン末，ラミナリア
末，炭酸水素ナトリウム，炭酸カルシウム，ツウ
イン，ラウリル硫酸ナトリウム，ステアリン酸モ
ノグリセリド，デンプン，乳糖等の崩壊剤、白
糖，ステアリン，カカオバター，水素添加油等の
崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基，ラウリル
硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン，デ
ンプン等の保湿剤、デンプン，乳糖，カオリン，
ベントナイト，コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精
製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴ
ール，固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤等
を例示できる。丸剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く
使用でき、例えばブドウ糖，乳糖，デンプン，カ
カオ脂，硬化植物油，カオリン，タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末，トラガント末，ゼラチン，
エタノール等の結合剤、ラミナリア，カンテン等
の崩壊剤等を例示できる。更には錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチ
ン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あ
るいは二重錠、多層錠とすることができる。坐剤
の形態に成形するに際しては、担体として従来公
知のものを広く使用でき、例えばポリエチレング
リコール，カカオ脂，高級アルコール，高級アル
コールのエステル類，ゼラチン，半合成グリセラ
イド等を挙げることができる。注射剤として調製
される場合には液剤及び懸濁剤は殺菌され且つ血
液と等張であるのが好ましく、これら液剤，乳剤
及び懸濁剤の形態に成形するのに際しては、希釈
剤としてこの分野に於いて慣用されているものを
すべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビツト、ソルビ
タンエステル等を挙げることができる。なおこの
場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩，
ブドウ糖あるいはグリセリンを治療剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤，緩衝剤，
無痛化剤，保存剤等を更に必要に応じて着色剤，
保存剤，香料，風味剤，甘味剤等や他の医薬品を
該治療剤中に含有せしめてもよい。ペースト、ク
リーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希
釈剤としてこの分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば白色ワセリン，パラフイン，グリセ
リン，セルロース誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコン、ベントナイト等を例示できる。 抗ヒスタミン剤中に含有させるべき一般式
〔１〕の化合物又はその酸付加塩の量は特に限定
されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物
中１〜70重量％とするのがよい。 また上記抗ヒスタミン剤は、その使用に際し特
に制限はなく各種形態に応じた方法で投与され
る。例えば錠剤，丸剤，液剤，懸濁剤，乳剤，顆
粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与され、注
射剤の場合には単独であるいはブドウ糖，アミノ
酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さ
らに必要に応じて単独で筋肉内，皮内，皮下若し
くは腹腔内投与され、坐剤の場合には直腸内投与
され、また軟膏剤の場合には塗布される。 本発明の抗ヒスタミン剤としての投与量は使用
目的、症状等により適宜選択され、通常一般式
〔１〕の化合物又はその酸付加塩を１日当り40μ
ｇ〜２mg／Kg・daｇ程度含有する製剤組成物を
３〜４回に分けて投与すればよい。 薬理試験 試験管内に於て抗ヒスタミン作用を測定する代
表的な方法としてモルモツトの摘出回腸を用いる
方法（以下「方法Ａ」という）が一般に認められ
ているところであり、本発明に於ても方法Ａに従
つて試験管内に於ける抗ヒスタミン作用を測定し
た。また生体内に於ける抗ヒスタミン作用を測定
する各種方法のうち、本発明では基礎と臨床 第
10巻第10号第18頁（1976）に記載の方法（以下
「方法Ｂ」という）に従つてヒスタミン皮内反応
抑制作用を測定した。 １ 方法Ａによる抗ヒスタミン作用試験 体重300〜50ｇの雄性モルモツトを放血して
殺し、回盲部より口側15cmの回腸を摘出しタイ
ロード液（NaCl8.0ｇ，KCl0.2ｇ，CaCl20.2
ｇ，グリコース1.0ｇ，NaHCO31.0ｇ，
NaH2PO4・2H2O0.065ｇ及びMgCl2・
6H2O0.2135ｇに水を加え全量を1000mlとした
ものに入れた。次に組織を2.5〜3.0cmに切りタ
イロード液30mlを満たした浴に懸垂した。その
浴を36℃に保ち、CO25％及びO295％の混合ガ
スを通じた。10分後ヒスタミン10-6Mを投与し
て組織の感受性を調べたのちにヒスタミンによ
る用量−反応曲線（コントロール）を得た。コ
ントロールの用量−反応が一定した後に供試化
合物10-6ｇ／mlを投与し、５分後にヒスタミン
を投与して用量−反応曲線を得た。収縮は等張
性トランスジユーサー〔日本光電TD−112S〕
を介してペンレコーダーに記録した。コントロ
ールのヒスタミンの最大収縮を100％とし、ヴ
アン−ロツサムの方法〔J.M.Van Rossam，
Arch.Int.Pharmacodyn.，143，299（1963）参
照〕に従い、PA2を算出した。得られた結果を
下記第１表に示す。
は本発明は一般式 〔式中R1はアルキルカルボニル基、シクロア
ルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、置
換基としてアルキル基を有することのあるフエニ
ルスルホニル基、カルバモイル基又はアルコキシ
カルボニル基を示す。R2及びR3は同一又は異な
つて水素原子、アルキル基、置換若しくは非置換
フエニルアルキル基又は置換若しくは非置換フエ
ノキシアルキル基を示す。またR2及びR3は結合
する窒素原子と共にモルホリノ基又は置換若しく
は非置換フエニル基もしくはアルキル基を有する
ことのある１−ピペラジニル基を形成してもよ
い。（但し、該置換基はアルコキシ基、アルキル
基又はハロゲン原子を示す。）〕 で表わされる３，４−ジヒドロカルボスチリル誘
導体又はその酸付加塩を有効成分として含有する
ことを特徴とする抗ヒスタミン剤に係るものであ
る。 上記一般式〔１〕で表わされる化合物は公知の
化合物であり、β−アドレナリン作働神経遮断作
用を有し、不整脈及び狭心症の治療薬として有用
であることが知られている〔西独公開公報第
2719562号公報及び特開昭51−52177号公報参
照〕。 本発明者らは、上記一般式〔１〕で表わされる
化合物につき鋭意研究を重ねた結果、之等化合物
が上記各公開公報に全く記載はなく、しかも上記
β−アドレナリン作働神経遮断作用からは全く予
測できない抗ヒスタミン作用を有し、それ故抗ヒ
スタミン剤として有用であることを見い出した。
本発明はこの新らしい知見に基づいて完成された
ものである。 抗ヒスタミン剤は、グツドマン・ギルマン薬理
書〔上〕薬物治療の基礎と臨床，第781〜835頁，
廣川書店発行（1974年）、新応用薬理学 羽野壽
著，第307〜319頁，永井書店（1970）、新薬と臨
床，第20巻，第11号，第129〜133頁（1971）及び
基礎と臨床，第10巻，第10号，第17〜27頁
（1976）にも記載されている通り、アレルギーの
抗原抗体反応による結合型ヒスタミンの遊離を抑
制するのではなく、遊離した活性型ヒスタミンと
ヒスタミン受容体との結合を阻止（競合的拮抗）
して抗ヒスタミン作用を発現する。それ故本発明
の抗ヒスタミン剤はヒスタミンとヒスタミン受容
体との結合に起因する種々の疾病、例えばくしや
み，鼻汁，目と鼻と喉のかゆみなどの呼吸気道の
アレルギー症状、枯草熱、花粉症、急性じんまし
ん（かゆみ，浮腫，発赤等）、血管浮腫、痒
症、アトピー性皮膚炎、昆虫の刺傷，ウルシかぶ
れなどの接触性皮膚炎、血清病の際のじんましん
や浮腫性障害、アレルギー性鼻炎、アレルギー性
結膜炎や角膜炎等のアレルギー性疾患の治療薬ま
たは予防薬として有効である。また本発明の抗ヒ
スタミン剤はヒスタミン以外のオータコイド類が
重要な役割を果たしていると思われる全身アナフ
イラキシーを治療する際に補助薬として用いられ
る。さらに本発明の抗ヒスタミン剤は胃の酸分泌
能を測定するための診断薬としても使用される。 上記一般式〔１〕に於てR1、R2及びR3で示さ
れる各基はより具体的には次の通りである。 アルキルカルボニル基…炭素数１〜４の直鎖もし
くは分枝状アルキル基を有するアルキルカルボ
ニル基、例：アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル基等。 シクロアルキルカルボニル基…炭素数３〜７のシ
クロアルキル基を有するシクロアルキルカルボ
ニル基、例：シクロプロピルカルボニル，シク
ロブチルカルボニル，シクロペンチルカルボニ
ル，シクロヘキシルカルボニル，シクロヘプチ
ルカルボニル基等。 アルキルスルホニル基…炭素数１〜４の直鎖もし
くは分枝状アルキル基を有するアルキルスルホ
ニル基、例：メタンスルホニル，エタンスルホ
ニル，プロパンスルホニル，イソプロパンスル
ホニル，ブタンスルホニル，tert−ブタンスル
ホニル基等。 置換基として炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝
状アルキル基を有することのあるフエニルスル
ホニル基、例：フエニルスルホニル、４−メチ
ルフエニルスルホニル、２−エチルフエニルス
ルホニル、３−ブチルフエニルスルホニル、４
−プロピルフエニルスルホニル基等。 アルコキシカルボニル基…炭素数１〜４の直鎖も
しくは分枝状アルコキシ基を有するアルコキシ
カルボニル基、例：メトキシカルボニル，エト
キシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソ
プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル，
tert−ブトキシカルボニル基等。 アルキル基…炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状
アルキル基、例：メチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル，tert−ブチル基等。 フエニルアルキル基…フエニル基を置換基として
有する炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状アル
キル基、例：ベンジル，２−フエニルエチル，
１−フエニルエチル，２−メチル−２−フエニ
ルプロピル，４−フエニルブチル，１，１−ジ
メチル−２−フエニルエチル，２−メチル−３
−フエニルプロピル基等。 フエノキシアルキル基…フエノキシ基を置換基と
して有する炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状
アルキル基、例：フエノキシメチル，２−フエ
ノキシエチル，１−フエノキシエチル，２−メ
チル−２−フエノキシプロピル，４−フエノキ
シブチル，１，１−ジメチル−２−フエノキシ
エチル，２−メチル−３−フエノキシプロピル
基等。 上記フエニルアルキル基及びフエノキシアルキ
ル基を構成するフエニル基並びに１−ピペラジニ
ル基に置換されるフエニル基としては、そのフエ
ニル環上に１〜２個の同一又は異なる置換基を有
していてもよい。斯かる置換基としては例えばメ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル等のアル
キル基、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソ
プロポキシ等のアルコキシ基、塩素原子、弗素限
子，臭素原子等のハロゲン原子等を挙げることが
できる。而して斯かる置換基を有するフエニル基
としては例えば４−メトキシフエニル，２−メト
キシフエニル，３−エトキシフエニル，３，４−
ジメトキシフエニル，３，５−ジメトキシフエニ
ル，４−クロロフエニル，４−フルオロフエニ
ル，２−クロロフエニル，３−ブロモフエニル，
３，４−ジクロロフエニル，２−メチルフエニ
ル，３−プロピルフエニル，４−メチルフエニル
等を挙げることができる。 フエニルアルキル基：２−（３，４−ジメトキシ
フエニル）エチル，２−（４−フルオロフエニ
ル）エチル，２−（３，４−ジクロロフエニ
ル）エチル，４−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）ブチル，３−（３，５−ジメトキシフエニ
ル）プロピル，２−（２−イソプロポキシフエ
ニル）エチル，２−（４−メトキシフエニル）
エチル，１，１−ジメチル−２−（３，４−ジ
メトキシフエニル）エチル等。 フエノキシアルキル基：２−（３，４−ジメトキ
シフエノキシ）エチル，２−（３，５−ジメト
キシフエノキシ）エチル，２−（４−フルオロ
フエノキシ）エチル，２−（３，４−ジクロロ
フエノキシ）エチル，２−（４−メトキシフエ
ノキシ）エチル，４−（４−メトキシフエノキ
シ）ブチル，１，１−ジメチル−２−（３，４
−ジメトキシフエノキシ）エチル等。 置換基としてフエニル基を有する１−ピペラジニ
ル基：４−フエニル−１−ピペラジニル，４−
（４−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル，
４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル，４−（３−エトキシフエニル）ピペラジニ
ル，４−（３，４−ジメトキシフエニル）−１−
ピペラジニル，４−（３，５−ジメトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル，４−（４−クロロフ
エニル）−１−ピペラジニル，４−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ピペラジニル，４−（２−ク
ロロフエニル）−１−ピペラジニル，４−（３−
ブロモフエニル）−１−ピペラジニル，４−
（３，４−ジクロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル，４−（２−メチルフエニル）−１−ピペラジ
ニル，４−（３−プロピルフエニル）−１−ピペ
ラジニル，４−（４−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル， 本発明の抗ヒスタミン剤は、上記一般式〔１〕
で表わされる化合物又はその酸付加塩を有効成分
として含有する。上記酸付加塩を形成し得る酸は
医薬的に許容される通常の酸でよく、これには例
えば塩酸，硫酸，リン酸，臭化水素酸，酢酸，シ
ユウ酸，酒石酸，マロン酸，コハク酸，マレイン
酸，フマール酸，マンデル酸，メタンスルホン酸
等が包含される。また上記本発明の抗ヒスタミン
剤の有効成分とする一般式〔１〕で表わされる化
合物又はその酸付加塩は、之等の光学異性体の形
態で利用することもできる。 本発明の抗ヒスタミン剤の有効成分である一般
式〔１〕の化合物又はその酸付加塩のうちの代表
的なものを以下に挙げる。 ８−アセチルアミノ−５−〔３−（β−3.4−ジ
メトキシフエネチルアミノ）−２−ヒドロキシ
プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩（化合物１） ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メトキ
シフエノキシ）エチルアミノ〕プロポキシ｝−
８−ウレイド−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩（化合物２） ６−アセチルアミノ−５−（２−ヒドロキシ−
３−イソプロピルアミノプロポキシ）−3.4−ジ
ヒドロカルボスチリルシユウ酸塩（化合物３） ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（４−メトキ
シフエニル）−１−ピペラジニル〕プロポキ
シ｝８−ウレイド−３，４−ジヒドロカルボス
チリル塩酸塩（化合物４） ８−アセチルアミノ−５−｛２−ヒドロキシ−
３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル塩酸塩（化合物５） ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メチル
フエニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝−
８−ウレイド−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩（化合物６） ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メトキ
シフエニル）−１−ピペラジニル〕プロポキ
シ｝−８−ウレイド−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル（化合物７） ５−｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−クロロ
フエニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝−
８−ウレイド−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩（化合物８） ５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−フエニル−１
−ピペラジニル）プロポキシ〕８−ウレイド−
３，４−ジヒドロカルボスチリル（化合物９） ８−エトキシカルボニルアミノ−５−｛２−ヒ
ドロキシ−３−〔４−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル塩酸塩（化合物10） ８−メタンスルホニルアミノ−５−｛２−ヒド
ロキシ−３−〔４−（２−メチルフエニル）−１
−ピペラジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（化合物11） ８−シクロヘキシルカルボニルアミノ−５−
〔２−ヒドロキシ−３−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル塩酸塩（化合物12） ８−ρ−トルエンスルホニルアミノ−５−〔２
−ヒドロキシ−３−（４−フエニル−１−ピペ
ラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル塩酸塩（化合物13） ５−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポ
キシ）−８−ウレイド−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル塩酸塩（化合物14） ５−〔２−ヒドロキシ−３−（４−エチル−１−
ピペラジニル）プロポキシ〕−８−ウレイド−
３，４−ジヒドロカルボスチリル（化合物15） 一般式〔１〕の化合物及びその酸付加塩は、之
を抗ヒスタミン剤として用いるに当り、通常製剤
的担体と共に製剤組成物の形態とされる。担体と
しては使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常
使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩
壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦
形剤を例示できる。 抗ヒスタミン剤の投与単位形態としては各種の
形態を治療目的に応じて選択でき、その代表的な
ものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）、軟膏剤等を例示できる。錠剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖，白
糖，塩化ナトリウム，ブドウ糖液，尿素，デンプ
ン，炭酸カルシウム，カオリン，結晶セルロー
ス，ケイ酸等の賦形剤、水，エタノール，プロパ
ノール，単シロツプ，ブドウ糖，デンプン液，ゼ
ラチン溶液，カルボキシメチルセルロース，セラ
ツク，メチルセルロース，リン酸カリウム，ポリ
ビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン，ア
ルギン酸ナトリウム，カンテン末，ラミナリア
末，炭酸水素ナトリウム，炭酸カルシウム，ツウ
イン，ラウリル硫酸ナトリウム，ステアリン酸モ
ノグリセリド，デンプン，乳糖等の崩壊剤、白
糖，ステアリン，カカオバター，水素添加油等の
崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基，ラウリル
硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン，デ
ンプン等の保湿剤、デンプン，乳糖，カオリン，
ベントナイト，コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精
製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴ
ール，固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤等
を例示できる。丸剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く
使用でき、例えばブドウ糖，乳糖，デンプン，カ
カオ脂，硬化植物油，カオリン，タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末，トラガント末，ゼラチン，
エタノール等の結合剤、ラミナリア，カンテン等
の崩壊剤等を例示できる。更には錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチ
ン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あ
るいは二重錠、多層錠とすることができる。坐剤
の形態に成形するに際しては、担体として従来公
知のものを広く使用でき、例えばポリエチレング
リコール，カカオ脂，高級アルコール，高級アル
コールのエステル類，ゼラチン，半合成グリセラ
イド等を挙げることができる。注射剤として調製
される場合には液剤及び懸濁剤は殺菌され且つ血
液と等張であるのが好ましく、これら液剤，乳剤
及び懸濁剤の形態に成形するのに際しては、希釈
剤としてこの分野に於いて慣用されているものを
すべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビツト、ソルビ
タンエステル等を挙げることができる。なおこの
場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩，
ブドウ糖あるいはグリセリンを治療剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤，緩衝剤，
無痛化剤，保存剤等を更に必要に応じて着色剤，
保存剤，香料，風味剤，甘味剤等や他の医薬品を
該治療剤中に含有せしめてもよい。ペースト、ク
リーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希
釈剤としてこの分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば白色ワセリン，パラフイン，グリセ
リン，セルロース誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコン、ベントナイト等を例示できる。 抗ヒスタミン剤中に含有させるべき一般式
〔１〕の化合物又はその酸付加塩の量は特に限定
されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物
中１〜70重量％とするのがよい。 また上記抗ヒスタミン剤は、その使用に際し特
に制限はなく各種形態に応じた方法で投与され
る。例えば錠剤，丸剤，液剤，懸濁剤，乳剤，顆
粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与され、注
射剤の場合には単独であるいはブドウ糖，アミノ
酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さ
らに必要に応じて単独で筋肉内，皮内，皮下若し
くは腹腔内投与され、坐剤の場合には直腸内投与
され、また軟膏剤の場合には塗布される。 本発明の抗ヒスタミン剤としての投与量は使用
目的、症状等により適宜選択され、通常一般式
〔１〕の化合物又はその酸付加塩を１日当り40μ
ｇ〜２mg／Kg・daｇ程度含有する製剤組成物を
３〜４回に分けて投与すればよい。 薬理試験 試験管内に於て抗ヒスタミン作用を測定する代
表的な方法としてモルモツトの摘出回腸を用いる
方法（以下「方法Ａ」という）が一般に認められ
ているところであり、本発明に於ても方法Ａに従
つて試験管内に於ける抗ヒスタミン作用を測定し
た。また生体内に於ける抗ヒスタミン作用を測定
する各種方法のうち、本発明では基礎と臨床 第
10巻第10号第18頁（1976）に記載の方法（以下
「方法Ｂ」という）に従つてヒスタミン皮内反応
抑制作用を測定した。 １ 方法Ａによる抗ヒスタミン作用試験 体重300〜50ｇの雄性モルモツトを放血して
殺し、回盲部より口側15cmの回腸を摘出しタイ
ロード液（NaCl8.0ｇ，KCl0.2ｇ，CaCl20.2
ｇ，グリコース1.0ｇ，NaHCO31.0ｇ，
NaH2PO4・2H2O0.065ｇ及びMgCl2・
6H2O0.2135ｇに水を加え全量を1000mlとした
ものに入れた。次に組織を2.5〜3.0cmに切りタ
イロード液30mlを満たした浴に懸垂した。その
浴を36℃に保ち、CO25％及びO295％の混合ガ
スを通じた。10分後ヒスタミン10-6Mを投与し
て組織の感受性を調べたのちにヒスタミンによ
る用量−反応曲線（コントロール）を得た。コ
ントロールの用量−反応が一定した後に供試化
合物10-6ｇ／mlを投与し、５分後にヒスタミン
を投与して用量−反応曲線を得た。収縮は等張
性トランスジユーサー〔日本光電TD−112S〕
を介してペンレコーダーに記録した。コントロ
ールのヒスタミンの最大収縮を100％とし、ヴ
アン−ロツサムの方法〔J.M.Van Rossam，
Arch.Int.Pharmacodyn.，143，299（1963）参
照〕に従い、PA2を算出した。得られた結果を
下記第１表に示す。
【表】
【表】
上記第１表から明らかな通り一般式〔１〕で
表わされる化合物は優れた抗ヒスタミン作用を
発揮する。 ２ 方法Ｂによるヒスタミン皮内反応抑制作用試
験 体重1.4〜2.1Kgの雄ウサギを無麻酔のまま背
位に固定して脱毛クリームにて腹部の毛を除毛
した。化合物７ ３mg／Kgを経口投与し、２時
間後に生理食塩水を溶かしたヒスタミン0.1％
溶液及び生理食塩水をそれぞれ腹部の皮内に
0.1ml注射した。同時に生理食塩液に溶かした
エバンスブルー３％溶液30mg／Kgを耳介静脈内
に注入した。色素注入30分後に色素漏出部の皮
膚を切取り、血管外に漏出した色素を江田等
〔江田昭英他，アレルギー，第22巻，第640〜
648頁（1973）参照〕の方法に従つて抽出定量
した。そしてヒスタミンの皮内投与による毛細
血管透過性の抗進の抑制作用を測定すると、抑
制率82％を示した。 現在市販されている全ての抗ヒスタミン剤は
方法Ａ及びＢに於て抗ヒスタミン作用を発揮す
ることが確認されている。従つて方法Ａ及び方
法Ｂに於て抗ヒスタミン作用を発揮する一般式
〔１〕の化合物又はその酸付加塩は抗ヒスタミ
ン剤として有効なものと言える。 急性毒性試験 化合物１，２及び５のLD50値をラツトに経口
投与もしくは静脈内投与して求めたところ下記の
通りであつた。
表わされる化合物は優れた抗ヒスタミン作用を
発揮する。 ２ 方法Ｂによるヒスタミン皮内反応抑制作用試
験 体重1.4〜2.1Kgの雄ウサギを無麻酔のまま背
位に固定して脱毛クリームにて腹部の毛を除毛
した。化合物７ ３mg／Kgを経口投与し、２時
間後に生理食塩水を溶かしたヒスタミン0.1％
溶液及び生理食塩水をそれぞれ腹部の皮内に
0.1ml注射した。同時に生理食塩液に溶かした
エバンスブルー３％溶液30mg／Kgを耳介静脈内
に注入した。色素注入30分後に色素漏出部の皮
膚を切取り、血管外に漏出した色素を江田等
〔江田昭英他，アレルギー，第22巻，第640〜
648頁（1973）参照〕の方法に従つて抽出定量
した。そしてヒスタミンの皮内投与による毛細
血管透過性の抗進の抑制作用を測定すると、抑
制率82％を示した。 現在市販されている全ての抗ヒスタミン剤は
方法Ａ及びＢに於て抗ヒスタミン作用を発揮す
ることが確認されている。従つて方法Ａ及び方
法Ｂに於て抗ヒスタミン作用を発揮する一般式
〔１〕の化合物又はその酸付加塩は抗ヒスタミ
ン剤として有効なものと言える。 急性毒性試験 化合物１，２及び５のLD50値をラツトに経口
投与もしくは静脈内投与して求めたところ下記の
通りであつた。
【表】
化合物３，化合物４，化合物６〜15の化合物に
ついても同様にLD50値を求めたところ、いずれ
の化合物も低毒性であり、経口投与では1000mg／
Kg以上、静脈内投与では100mg／Kg以上であつ
た。 製剤例 １ 通常の方法で１錠中下記組成物の錠剤を製造し
た。 化合物４ ５mg コーンスターチ 132mg マグネシウムステアレート 18mg ラクトース 45mg 計 200mg 製剤例 ２ 通常の方法で１錠中下記組成物の錠剤を製造し
た。 化合物５ 10mg コーンスターチ 130mg マグネシウムステアレート 18mg ラクトース 42mg 計 200mg
ついても同様にLD50値を求めたところ、いずれ
の化合物も低毒性であり、経口投与では1000mg／
Kg以上、静脈内投与では100mg／Kg以上であつ
た。 製剤例 １ 通常の方法で１錠中下記組成物の錠剤を製造し
た。 化合物４ ５mg コーンスターチ 132mg マグネシウムステアレート 18mg ラクトース 45mg 計 200mg 製剤例 ２ 通常の方法で１錠中下記組成物の錠剤を製造し
た。 化合物５ 10mg コーンスターチ 130mg マグネシウムステアレート 18mg ラクトース 42mg 計 200mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1はアルキルカルボニル基、シクロア
ルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、置
換基としてアルキル基を有することのあるフエニ
ルスルホニル基、カルバモイル基又はアルコキシ
カルボニル基を示す。R2及びR3は同一又は異な
つて水素原子、アルキル基、置換若しくは非置換
フエニルアルキル基又は置換若しくは非置換フエ
ノキシアルキル基を示す。またR2及びR3は結合
する窒素原子と共にモルホリノ基又は置換若しく
は非置換フエニル基もしくはアルキル基を有する
ことのある１−ピペラジニル基を形成してもよ
い。（但し、該置換基はアルコキシ基、アルキル
基又はハロゲン原子を示す）〕 で表わされる３，４−ジヒドロカルボスチリル誘
導体又はその酸付加塩を有効成分として含有する
ことを特徴とする抗ヒスタミン剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16155778A JPS5589222A (en) | 1978-12-28 | 1978-12-28 | Antihistaminic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16155778A JPS5589222A (en) | 1978-12-28 | 1978-12-28 | Antihistaminic agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5589222A JPS5589222A (en) | 1980-07-05 |
| JPS6132287B2 true JPS6132287B2 (ja) | 1986-07-25 |
Family
ID=15737363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16155778A Granted JPS5589222A (en) | 1978-12-28 | 1978-12-28 | Antihistaminic agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5589222A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3034237A1 (de) * | 1979-09-18 | 1981-04-16 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo | Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel |
| PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
| JPWO2003022271A1 (ja) * | 2001-09-05 | 2004-12-24 | エーザイ株式会社 | リンパ球活性化抑制剤および自己免疫疾患治療剤 |
-
1978
- 1978-12-28 JP JP16155778A patent/JPS5589222A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5589222A (en) | 1980-07-05 |
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