UA73104C2 - Erectile dysfunction remedy comprising 3(2h)-pyridazinone derivative - Google Patents
Erectile dysfunction remedy comprising 3(2h)-pyridazinone derivative Download PDFInfo
- Publication number
- UA73104C2 UA73104C2 UA2001074743A UA2001074743A UA73104C2 UA 73104 C2 UA73104 C2 UA 73104C2 UA 2001074743 A UA2001074743 A UA 2001074743A UA 2001074743 A UA2001074743 A UA 2001074743A UA 73104 C2 UA73104 C2 UA 73104C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- alkyl group
- hydrogen atom
- atom
- erectile dysfunction
- Prior art date
Links
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 (5) pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 112
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 60
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 17
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 14
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000000550 preparative sample Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007926 intracavernous injection Substances 0.000 description 5
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 5
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 206010052005 Psychogenic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001595 mastoid Anatomy 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003207 papaverine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDMASJAWKNAFBX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-methylbut-1-ene Chemical group COC(=C)C(C)C KDMASJAWKNAFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YPVPQMCSLFDIKA-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpent-1-ene Chemical group CCC(CC)C=C YPVPQMCSLFDIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HJYXVAZPXSDJAC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropoxy]-4-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CCOC1=NNC(=O)C(Br)=C1NCC1=CC=CN=C1 HJYXVAZPXSDJAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-NSHDSACASA-N L-isoprenaline Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010052004 Organic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010034310 Penile pain Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N but-3-en-2-ol Chemical group CC(O)C=C MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N ethanol;methylsulfinylmethane Chemical compound CCO.CS(C)=O LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229950008384 levisoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується використання похідних З(2Н)-піридазинону, що проявляють фармацевтичну 2 активність в лікуванні еректильної дисфункції
В опублікованій японській патентній заявці Мо Зно 63-301870 (патент ОБ Мо4,978,665, патент ЕР Мо2759978В1, опублікованому японському патенті Мо Неї 7-107055 (патент 05 Мо5,314,883, патент ЕР Мо4822088) та в опублікованій японській патентній заявці Мо Неї 7-252237 (патент ОБ Мо5,750,523, патент ЕР Мо7422114АЇ розкрито профілактичне або терапевтичне застосування З(2Н)-піридазинонової похідної сполуки згідно з винаходом як 70 інгібітора агрегаціїї тромбоцитів, кардіотонічного лікарського засобу, вазоділататора або анти-ЗК8-А (анафілаксія, викликана речовинами повільної дії) лікарського засобу для профілактики або лікування різних тромботичних захворювань, ішемічної хвороби, гіпертензії астми або широко розповсюдчених алергічних захворювань і т.д., але немає ніяких припущень або згадок стосовно будь-якого можливого застосування для лікування еректильної дисфункції. 12 Крім того, згадувалося, що З(2Н)-піридазинонова похідна сполуки згідно з винаходом має також інгібіторну активність як по відношенню до фосфодіестерази ПІ (РОЕ ПП), так і по відношенню до фосфодіестерази М (РОЕ
М) в тромбоцитах |рп. 9. Рпагтасої., моі.67 ЗиЇррі. І, р.274 (1995)).
Однак, немає ніяких згадок стосовно інгібіторної дії на ці ензими в печеристих тілах. З іншого боку, доповідалось, що певні інгібітори РОЕ І або певні інгібітори РОЕ М повинні бути ефективними як терапевтичні агенти при лікуванні еректильної дисфункції (пі. У. Іптроїепсе Кев., моЇ. 4 Биррі. 2, р. 11 (1992), 9. Огої.,
МОЇ. 152, рр. 2159-2163 (1994), 9. ОгоЇ., моЇ. 159, рр. 1390-1393 (1998), і т.ін-. Однак, немає ні припущень, ні згадок стосовно випадку супутнього використання конкретних інгібіторів РОЕ І! та конкретних інгібіторів РОЕ М, або лікарських засобів, що мають інгібіторну активність як по відношенню до РОЕ ІІ, так і по відношенню до РОЕ М. с 29 Несподівано винахідники виявили, що сполука згідно з даним винаходом є корисною в лікуванні еректильної Ге) дисфункції, і що її корисність є покращеною у порівнянні з відомими способами лікування, що приводить, таким чином, до результату даного винаходу.
Еректильна дисфункція викликається старінням, стресом або такими хворобами, як діабети та гіперліпідемія, і є захворюванням, яке характеризується нездатністю одержувати або підтримувати адекватну ерекцію для М сексуального задоволення. Показник захворюваності з кожним роком підвищується і, наприклад, встановлено, Га») що лише в США 20 мільйонів чоловіків потерпають від еректильної дисфункції.
Існують різні способи лікування еректильної дисфункції, і медикаментозна терапія є одним з таких -- загальноприйнятих способів лікування. со
Наприклад, застосовують спосіб, згідно з яким призначають інтракавернозно або інтрауретрально 3о простагландин ЕТ. У випадку інтракавернозної ін'єкції, хоча лікування є як швидкодіючим, так і має чудову в ефективність, воно пов'язане з біллю в пенісі та довготривалою пружністю пеніса. Крім того, хоча інтрауретральне призначення вирішує проблеми, що супроводжують інтракавернозну ін'єкцію, воно є менш ефективним. Більш того, ці методи лікування мають серйозні проблеми, пов'язані з їх високою вартістю та « зручністю. З 50 Крім того, хоча очікується, що певні інгібітори РОЕ І, зазвичай представлені мілриноном, будуть с придатні для використання як лікувальні агенти при еректильній дисфункції, вони мають проблему, пов'язану з
Із» неможливістю відокремити їх позитивний вплив від шкідливих побічних ефектів на циркуляторну систему, таку як серце або кровеносні судини.
Більш того, хоча РОЕ М інгібітори, зазвичай представлені запринастом або сілденафілом, є ефективними у випадку органічної еректильної дисфункції, вони мають проблеми, пов'язані з їхньою неефективністю у випадку і психогенної еректильної дисфункції. Крім того, доповідалось, що при вивченні сілденафілу на практиці со з'ясувалось, що його застосування пов'язане з шкідливими побічними ефектами, такими як розлади зору. з Приймаючи до уваги такі обставини, які описані вище, існує потреба в ліках що мають як кращу ефективність, так і безпечність при використанні як лікувального агенту при еректильній дисфункції. Таким о 20 чином, предметом даного винаходу є забезпечення високоефективного лікувального агенту при еректильній дисфункції.
Т» Даний винахід стосується лікувального агенту для лікування еректильної дисфункції, який містить похідну
З(2Н)-піридазинону, представлену формулою (1): о
І Х у.
М в (Ф) ко | Ж () о) М о вт . СН-д-У во в: в якій В являє собою атом водню, С 4.4 алкільну групу, Сз.4 алкенільну групу або (СНо)иСО»В, п є цілим числом від 1 до 4 і ВЕ? являє собою атом водню або С. алкільну групу;
В? являє собою атом водню або С. 4 алкільну групу; 65 ВЗ ї В" кожний незалежно являє собою атом водню або С. з алкільну групу;
А являє собою простий зв'язок або лінійний або розгалужений С 4.44 алкілен, в якому вуглецевий атом в лінійному ланцюзі може бути заміщений однією ОБ? групою (ЕЕ? має ті ж самі значення, що визначені вище);
Х являє собою атом хлору, атом брому, атом водню або ціаногрупу;
МУ являє собою будь-який один з наступних замісників з (1) по (13): (1) СО (В має ті ж самі значення, що визначені вище), (2) ціаногрупа, (3) ОКУ (5 являє собою атом водню, С..4 алкільну групу або фенільну групу), (4) тієнільна група, (5) піридильна група, в (6) -соМ т де К/ та КЗ кожний незалежно являє собою атом водню, С 4.4 алкільну групу, Ся циклоалкільну групу, фенільну групу, тіазолільну групу або тіадіазолільну групу; або ВК" та КЗ, взяті разом, утворюють лінійний або 19 розгалужений Сов алкілен, який може бути заміщений С 43 алкільною групою або фенільною групою, або утворюють морфолінове кільце з атомом азоту; (2 ---80я у де В? має ті ж самі значення, що визначені вище, і 2? являє собою фенільну групу, яка може бути заміщена атомом водню, С..4 алкільною групою або атомом галогену; то
МА в -(3 --ид" с де В'9 ї В" кожний незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С 44 алкільну групу, Сі.4 о ациламіногрупу, ОБ (ЕЕ? має ті ж самі значення, що визначені вище), МНЗО2ВЗ (Р? має ті ж самі значення, що визначені вище) або 5(О)-К 2 (де т є цілим числом від 0 до 2, а БК"? являє собою С. 4 алкільну групу); т (8) - ---б-ви -
АВ. о де К"З являє собою атом водню; БК" являє собою фенільну групу; або ВК "З ії В", взяті разом, утворюють Со в алкілен, який може бути заміщений лінійною С..з3 алкільною групою; -- -ю-со- вів (0) ій со; со ! ді. і - де ВК"? являє собою атом водню або С. 4 алкільну групу;
В"5 являє собою С 4.4 алкільну групу; або КЗ ї Кб, взяті разом, утворюють Сов алкілен, який може бути заміщений лінійною С..3 алкільною групою; в" « 11 -МХ 40. дів 2 с 17; в18 и : 17; в18 : ц де Кк" КУ кожний незалежно являє собою С 4.4 алкільну групу; або Кі КУ, взяті разом, утворюють С» .8 "» алкілен, який може бути заміщений лінійною С..з3 алкільною групою;
Пила -к 75 (2 - м-(снх- щ (г) Мо лкениои,
Фо (ве - де р дорівнює 1 або 2, К є цілим числом відо до З і В" являє собою атом водню або атом галогену, або н о пз) ----4475
Ї» о
Аг являє собою будь-який один з наступних замісників з (1) по (5) до (у ШИ су
Ф) ; т (ох де | дорівнює 0 або 1, КО являє собою атом водню, атом галогену або ОВ 72 (В? має ті ж самі значення, що 60 визначені вище), г) т г де 7" являє собою атом кисню або атом сірки, б5
ЕЛЕ дв 9 я де ЕК! являє собою атом водню або ОК (Е? має ті ж самі значення, що визначені вище), й м ск Зу де 77 і 73 кожний незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С 4.4 алкільну групу, ОК?? (ЕК? являє 70 собою атом водню або С. 4 алкільну групу), О-А!-У! (А" являє собою лінійний або розгалужений С 8 алкілен, а 1 являє собою С..4 алкільну групу або фенільну групу, яка може бути заміщена атомом галогену), СОН? (В? має ті ж самі значення, що визначені вище), або оо в де В і 28 мають ті ж самі значення, як визначено вище, або дО се З, (в) де МУ утворює С..8 алкілен, який може бути заміщений лінійною С..3 алкільною групою, або її фармацевтично прийнятну сіль, у якості активного інгредієнту.
Сполука піридазинону (І) згідно зданим винаходом проявляє релаксаційну дію на потенцію печеристих тіл та підвищує інтракавернозний тиск, і може бути використана як лікарський засіб при еректильній дисфункції. сч
Сполука піридазинону (І) є ефективною при лікуванні еректильної дисфункції за рахунок її інгібіторної активності як по відношенню до РОЕ ЇЇ, так і по відношенню до РОЕ МУ, і проявляє значно кращу ефективність у о порівнянні з відомими терапевтичними агентами.
Більш того, вона є кращим лікувальним агентом завдяки її здатності зменшувати шкідливі побічні ефекти за рахунок зниження підвищеного кров'яного тиску, характерного для РОЕ М інгібіторів, а також зменшення впливу « зо на серце, що спостерігається для РОЕ ЇЇ інгібіторів.
Фіг.1 являє собою діаграму, на якій показано вплив сполуки А на інтракавернозний тиск, тривалість та ЛОС о у анестезованих собак. «-
Фіг. 2 являє собою діаграму, на якій показано ефекти, отримані від супутнього використання мілринону та запринасту, на інтракавернозний тиск, тривалість та АОС у анестезованих собак. о
Найкращі методики здійснення винаходу їм
В наступному описі пояснюються замісники сполуки даного винаходу вищенаведеної формули (І), тобто, ВК 7, 22, ВЗ, Б, Х, У, А та Аг.
Конкретні приклади К" можуть включати атом водню; метильну групу, етильну групу, н-пропільну групу, « і-пропільну групу, н-бутильну групу, і-бутильну групу, втор-бутильну групу, трет-бутильну групу; 2-пропенільну групу, 2-метил-2-пропенільну групу; карбоксиметильну групу, 2-карбоксиетильну групу, - с З-карбоксипропільну групу, 4-карбоксибутильну групу, метоксикарбонілметильну групу, и 2-метоксикарбонілетильну групу, З-метоксикарбонілпропільну групу, 4-метоксикарбонілбутильну групу, є» етоксикарбонілметильну групу, 2-етоксикарбонілетильну групу, З-етоксикарбонілпропільну групу, 4-етоксикарбонілбутильну групу, н-пропоксикарбонілметильну групу, і-пропоксикарбонілметильну групу, 2-н-пропоксикарбонілетильну групу, 2-і-пропоксикарбонілетильну групу, З-н-пропоксикарбонілпропільну групу, -і 3-і-пропокси-карбонілпропільну групу, 4-н-пропоксикарбонілбутильну групу, 4-і-пропоксикарбонілбутильну групу, сю н-бутоксикарбонілметильну групу, і-бутоксикарбонілметильну групу, втор-бутоксикарбонілметильну групу, трет-бутоксикарбонілметильну групу, 2-н-бутоксикарбонілметильну групу, 2-і-бутоксикарбонілетильну групу, - 2-втор-бутоксикарбонілетильну групу, 2-трет-бутоксикарбонілетильну групу, З-н-бутоксикарбонілпропільну групу, о 50 3-Іі-бутоксикарбонілпропільну групу, З-втор-бутоксикарбонілпропільну групу, 3-І-бутоксикарбонілпропільну групу, 4-н-бутокси-карбонілбутильну групу, 4-і-бутоксикарбонілбутильну групу, 4-втор-бутоксикарбонілбутильну ї» групу, 4-трет-бутоксикарбонілбутильну групу, і т.д., переважно атом водню, етильну групу і і-пропільну групу, ще найбільш переважно атом водню.
В? може включати атом водню, метильну групу, етильну групу, н-пропільну групу, і-пропільну групу, 29 н-бутильну групу, і-бутильну групу, втор-бутильну групу та трет-бутильну групу, більш переважно атом водню та о метильну групу.
Конкретні приклади ВЗ та В" можуть включати атом водню, метильну групу, етильну групу, н-пропільну групу о та і-пропільну групу, переважно атом водню.
А являє собою простий зв'язок або лінійний або розгалужений С 4.44 алкілен, в якому один атом вуглецю в 60 лінійному ланцюзі може бути заміщений однією гідроксильною групою або Сі. алкоксигрупою, і зокрема включає простий зв'язок; метилен, гідроксиметилен, метоксиметилен, етоксиметилен, пропоксиметилен, бутоксиметилен, етилен, 1-гідроксиетилен, 2-гідроксиетилен, 1-метоксиетилен, 2-метоксиетилен, 1-етоксиетилен, 2-етоксиетилен, 1-пропоксиетилен, 2-пропоксиетилен, 1-бутоксиетилен, 2-бутоксиетилен, пропілен, 1-гідроксипропілен, 2-гідроксипропілен, З-гідроксипропілен, 1-метоксипропілен, 2-метоксипропілен, бо З-метоксипропілен, 1-етоксипропілен, 2-етоксипропілен, З-етоксипропілен, 1-пропоксипропілен,
2-пропоксипропілен, З-пропоксипропілен, 1-бутоксипропілен, 2-бутоксипропілен, З-бутоксипропілен, бутилен, 1-гідроксибутилен, 2-гідроксибутилен, З-гідроксибутилен, 4-гідроксибутилен, 1-метоксибутилен, 2-метоксибутилен, З-метоксибутилен, 4-метоксибутилен, 1-етоксибутилен, 2-етоксибутилен, З-етоксибутилен, 4-етоксибутилен, 1-пропоксибутилен, 2-пропоксибутнпен, З-пропоксибутилен, 4-пропоксибутилен, 1-бутоксибутилен, 2-бутоксибутилен, 3З3-бутоксибутилен, 4-бутоксибутилен, пентилен, 1-гідроксипентилен, 2-гідроксипентилен, З-гідроксипентилен, 4-гідроксипентилен, 5-гідроксипентилен, б-гідроксигексилен, гептилен, 7-гідроксигептилен, октилен, 8-гідроксиоктилен, нонілен, 9-гідроксинонілен, деканілен, 10-гідроксидеканілен, ундеканілен, 11-гідроксиундеканілен, гідроксиметилметилен, етилгідроксиметилен, гідроксипропілметилен, /о Мметоксиметилметилен, метилметилен, етилметилен, пропілметилен, диметилметилен, діетилметилен, дипропілметилен, етилметилметилен, метилпропілметилен, 1-гідрокси-1-метилетилен, 1-етил-1-гідроксиетилен, 1-гідрокси-1-пропілетилен, 1-метокси-1-метилетилен, 1-гідрокси-2-метилетилен, 2-етил-1-гідроксиетилен, 1-гідрокси-2,2-диметилетилен, 2,2-діетил-1-гідроксиетилен, 1-метокси-2,2-диметилетилен, 2-гідрокси-1-метилетилен, 1-етил-2-гідроксиетилен, 2-гідрокси-1,1-диметилетилен, 1,1-діетил-2-гідроксиетилен, 2-метокси-1,1-диметилетилен, 1-метилетилен, 1,1-диметилетилен, 1,1-диетилетилен, 2-метилетилен, 2,2-диметилетилен, 1,2-диметилетилен, 2,2-діетилетилен, 1,1,2,2-тетраметилетилен, 1-гідрокси-1-метилпропілен, 1-метокси-1-метилпропілен, 1-гідрокси-2-метилпропілен, 1-метокси-2-метилпропілен, 1-гідрокси-3-метилпропілен, 1-метокси-3-метилпропілен, 1-гідрокси-2,2-диметилпропілен, 1-метокси-2,2-диметилпропілен, 2,2-діетил-1-гідроксипропілен, 1-гідрокси-3,3-диметилпропілен, 1-метокси-3,3-диметилпропілен, З,3-діетил-1-гідроксипропілен, 1-гідрокси-2,2,3,3-тетраметилпропілен, 2-гідрокси-1-метилпропілен, 2-метокси-1-метилпропілен, 2-гідрокси-2-метилпропілен, 2-метокси-2-метилпропілен, 2-гідрокси-3-метилпропілен, 2-метокси-З3-метилпропілен, 2-гідрокси-1,1-диметилпропілен, 2-метокси-1,1-диметилпропілен, 1,1-діетил-2-гідроксипропілен, 2-гідрокси-3,3-диметилпропілен, 2-метокси-3,3-диметилпропілен, сч
З,3-діетил-2-гідроксипропілен, 2-гідрокси-1,1,3,3-тетраметилпропілен, З-гідрокси-1-метилпропілен,
З-метокси-1-метилпропілен, З-гідрокси-2-метилпропілен, З-метокси-2-метилпропілен, (8)
З-гідрокси-З-метилпропілен, З-метокси-З-метилпропілен, З-гідрокси-1,1-диметилпропілен,
З-метокси-1,1-диметилпропілен, 1,1-діетил-З-гідроксипропілен, З-гідрокси-2,2-диметилпропілен,
З-метокси-2,2-диметилпропілен, 2,2-діетил-З-гідроксипропілен, З-гідрокси-З-метилпропілен, «г зо З-гідрокси-1,1,2,2-тетраметилпропілен, 1-метилпропілен, 1-етилпропілен, 1-пропілпропілен, 2-метилпропілен, 2-етилпропілен, 2-пропілпропілен, З-метилпропілен, З-етилпропілен, З-пропілпропілен, 1,1-диметилпропілен, о 2,2-диметилпропілен, З3,З-диметилпропілен, 1,1-діетилпропілен, 2,2-діетилпропілен, З,З-діетилпропілен, «- 1,1-дипропілпропілен, 2,2-дипропілпропілен, З,З-дипропілпропілен, 2,2-диметил-1-гідроксибутилен, 2,2-диметил-1-метоксибутилен, 3,3-диметил-1-гідроксибутилен, 3,3-диметил-1-метоксибутилен, і) 4,4-диметил-1-гідроксибутилен, 4,4-диметил-1-метоксибутилен, 1,1-диметил-2-гідроксибутилен, ї- 1,1-диметил-2-метоксибутилен, 3,3-диметил-2-гідроксибутилен, 3,3-диметил-2-метоксибутилен, 4,4-диметил-2-гідроксибутилен, 4,4-диметил-2-метоксибутилен, 1,1-диметил-З-гідроксибутилен, 1,1-диметил-З-метоксибутилен, 2,2-диметил-3-гідроксибутилен, 2,2-диметил-3-метоксибутилен, 4,4-диметил-3-гідроксибутилен, 4,4-диметил-3-метоксибутилен, 1,1-диметил-4-гідроксибутилен, « 1,1-диметил-4-метоксибутилен, 2,2-диметил-4-гідроксибутилен, 2,2-диметил-4-метоксибутилен, пл) с 3,3-диметил-4-гідроксибутилен, 3,3-диметил-4-метоксибутилен, 5,5-диметилпентилен, 6,6-диметилгексилен, 7,7- диметилгептилен, 8,8-диметилоктилен, і т.д., переважно С..5 алкілен і о-діалкіл- або о-гідрокси-алкілен в його ;» вуглецевому ланцюзі.
Конкретні приклади У можуть включати карбоксильну групу, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну
Групу, н-пропоксикарбонільну групу, і-пропоксикарбонільну групу, н-бутоксикарбонільну групу, -і і-бутоксикарбонільну групу, втор-бутоксикарбонільну групу, трет-бутоксикарбонільну групу; 2-тієнільну групу,
З-тієнільну групу, 2-піридильну групу, З-піридильну групу, 4-піридильну групу; ціаногрупу; гідроксильну о групу, метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, і-пропоксигрупу, н-бутоксигрупу, і-бутоксигрупу, - втор-бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу; феноксигрупу; карбамоїльну групу, М-метиламінокарбонільну групу, М-етиламінокарбонільну групу, /М-н-пропіламінокарбонільну групу, М-і-пропіламінокарбонільну групу, о М-п-бутиламінокарбонільну групу, М-і-бутиламінокарбонільну групу, М-втор-бутиламінокарбонільну групу,
Та» М-трет-бутиламінокарбонільну групу; М-циклопропіламінокарбонільну групу, М-циклобутиламінокарбонільну групу, М-циклопентиламінокарбонільну групу, М-циклогексиламінокарбонільну групу,
М-циклогептиламінокарбонільну групу, М-циклооктиламінокарбонільну групу; М-феніламінокарбонільну групу,
М-2-тіазоліламінокарбонільну групу, М-4-тіазоліламінокарбонільну групу, М-5-тіазоліламінокарбонільну групу,
М-2-тіадіазоліламінокарбонільну групу, М-5-тіадіазоліламінокарбонільну група, 1-азиридинокарбонільну групу, іФ) 1-азетидинокарбонільну групу, 1-піролідинокарбонільну групу, 1-піперидинокарбонільну групу, ко 1-гомопіперидинокарбонільну групу, 1-2,5-диметил)піролідинокарбонільну групу, 1-2,6-диметил)піперидинокарбонільну групу, 1-(3-феніл)піролідинокарбонільну групу, во 0 1-(4-феніл)піперидинокарбонільну групу, 1-морфолінокарбонільну групу; М-метилсульфоніламіногрупу,
М-етилсульфоніламіногрупу, М-н-пропілсульфоніл-аміногрупу, М-і-пропілсульфоніламіногрупу,
М-н-бутилсульфоніламіногрупу, М-і-бутилсульфоніламіногрупу, М-втор-бутилсульфоніламіногрупу,
М-трет-бутилсульфоніл-аміногрупу, М-фенілсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, в якій орто-положення, мета-положення або пара-положення на бензольному кільці заміщені метильною групою, б5 етильною групою, н-пропільною групою, і-пропільною групою, н-бутильно. групою, і-бутильною групою, втор-бутильною групою, трет-бутильною групою, атомом фтору, атомом хлору, атомом брому або атомом йоду;
фенільну групу або моно- або ди-заміщену фенільну групу, в яких довільні положення на бензольному кільці кожне незалежно заміщені 1 або 2 замісниками, вибраними з метильної групи, етильної групи, н-пропільної групи, і-пропільної групи, н-бутильної групи, і-бутильної групи, сек-бутильної групи, трет-бутильної групи, атому фтору, атому хлору, атому брому, атому йоду, форміламіногрупи, ацетиламіногрупи, пропіоніламіногрупи, бутириламіногрупи, метилсульфоніламіногрупи, етилсульфоніламіногрупи, н-пропілсульфоніламіногрупи, і-пропілсульфоніламіногрупи, н-бутилсульфоніламіногрупи, і-бутилсульфоніламіногрупи, втор-бутилсульфоніламіногрупи, трет-бутилсульфоніламіногрупи, фенілсульфоніламіногрупи, гідроксильної групи, метоксигруп, етоксигрупи, н-пропоксигрупи, і-пропоксигруп, н-бутоксигрупи, і-бутоксигрупи, 70 втор-бутоксигрупи, трет-бутоксигрупи, метилтіогрупи, етилтіогрупи, н-пропілтіогрупи, і-пропілтіогрупи, н-бутилтіогрупи, і-бутилтіогруп, втор-бутилтіогрупи, трет-бутилтіогрупи, метилсульфоксигрупи, етилсульфоксигрупи, н-пропілсульфоксигрупи, і-пропілсульфоксигрупи, н-бутилсульфоксигрупи, і-бутилсульфоксигрупи, втор-бутилсульфоксигрупи, трет-бутилсульфоксигрупи, метилсульфонільної групи, етилсульфонільної групи, н-пропілсульфонільної групи, і-пропілсульфонільної групи, н-бутилсульфонільної 7/5 "Групи, і'бутилсульфонільної групи, втор-бутилсульфонільної групи та трет-бутилсульфонільної групи; бензоїламіногрупу, 1-(2-оксо)азетидинільну групу, 1-(2-оксо)піролідинильну групу, 1-(2-оксо)піперидинільну групу, 1-(-2-оксо)гомопіперидинільну групу, 1-(2-оксо-3,3-диметил)піролідинільну групу, 1-(2-оксо-4,4-диметил)піролідинільну групу, 1-(2-оксо-5,5-диметил)піролідинільну групу;
М-метоксикарбоніламіногрупу, М-етоксикарбоніламіногрупу, М-н-пропоксикарбоніламіногрупу,
М-і-пропоксикарбоніламіно-групу, М-н-бутоксикарбоніламіногрупу, М-і-бутоксикарбоніламіногрупу,
М-втор-бутоксикарбоніламіногрупу, М-трет-бутоксикарбоніламіногрупу, 3-(2-оксо)оксазолідинільну групу, 3-(2-оксо-5,5-диметил)оксазолідинільну групу, 3-(2-оксо-4 4-діетил)оксазолідинільну групу, 3-(2-оксо-5,5-діетил)оксазолідинільну групу; М,М-діалкілзаміщену аміногрупу, в якій метильна група, етильна група, н-пропільна група, і-пропільна група, н-бутильна група, і-бутильна група, втор-бутильна група та с трет-бутильна група заміщені в довільних комбінаціях; 1-азетидиногрупу, 1-піролідиногрупу, 1-піперидиногрупу, 1--2,5-диметил)піролідиногрупу, 1-(3,4-диметил)піролідиногрупу, 1-(44-диметил)піперидиногрупу, і) 1-(4-бензил)піперазиногрупу, 1-(4-дифенілметил)-піперазиногрупу; 1-(4-заміщений бензил)піперазинільну групу або 1-(4-дизаміщений фенілметил)піперазинільну групу, в якій орто-положення, мета-положення або пара-положення на бензольному кільці заміщені атомом фтору, атомом хлору, атомом брому або атомом йоду; («Кк зо феніламінокарбонілоксигрупу або М,М-дизаміщену амінокарбонільну групу, в якій М-заміщені амінокарбонільні групи, які пояснені вище, заміщені ланцюговою або циклічною алкільною групою, фенільною групою, о тіазолільною групою або тіадіазолільною групою в довільних комбінаціях; або М-алкілалкілсульфоніламіногрупу, «-
М-алкілфенілсульфоніламіногрупу або М-алкілалкоксикарбоніламіногрупу, в яких атом азоту алкілсульфоніламіногрупи, фенілсульфоніламіногрупи або алкоксикарбоніламіногрупи, які наведені вище, в ме) зв подальшому заміщений лінійною або розгалуженою С. алкільною групою. ї-
Конкретні приклади Х можуть включати атом водню, атом хлору, атом брому та ціаногрупу, переважно атом хлору, атом брому або ціаногрупу.
Конкретні приклади Аг можуть включати 2-піридильну групу, З-піридильну групу, 4-піридильну групу, заміщену 2-піридильну групу, З-піридильну групу або 4-піридильну групу, в яких 2-, 3-, 4-, 5- або б-положення « на піридиновому кільці заміщене атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, атомом йоду, метоксигрупою, 2-3 с етоксигрупою, н-пропоксигрупою, і-пропоксигрупою, н-бутоксигрупою, і-бутоксигрупою, втор-бутоксигрупою або трет-бутоксигрупою; групу, в якій піридильна група або заміщена піридильна група, наведені вище, заміщені ;» піридил-М-оксидом, 2-фурильною групою, З-фурильною групою, 2-тієнільною групою, З-тієнільною групою, 1-нафтильною групою або 2-нафтильною групою; 1-нафтильну групу або 2-нафтильну групу, в яких довільні положення на нафталіновому кільці заміщені гідроксильною групою, метоксигрупою, етоксигрупою, -І н-пропоксигрупою, і-пропоксигрупою, н-бутоксигрупою, і-бутоксигрупою, втор-бутоксигрупою або трет-бутоксигрупою; і заміщену фенільну групу, заміщену наступними 1 або 2 замісниками в довільних о положеннях та довільних комбінаціях. Конкретні приклади замісників можуть включати атом водню, атом фтору, - атом хлору, атом брому, атом йоду, метильну групу, етильну групу, н-пропільну групу, і-пропільну групу, н-бутильну групу, і-бутильну групу, втор-бутильну групу, трет-бутильну групу, гідроксильну групу, лінійну або о розгалужену Сі.8 алкоксигрупу; метилендіоксигрупу, етилендіоксигрупу або пропілендіоксигрупу, в яких два
ГТ» сусідніх замісника зв'язані разом, або О-А 7-7! групу. Тут А" являє собою лінійний або розгалужений С 8 алкілен і У! являє собою фенільну групу, заміщену фенільну групу, в яких орто-положення, мета-положення або пара-положення на бензольному кільці заміщені метильною групою, етильною групою, н-пропільною групою,
І-пропільною групою, н-бутильною групою, і-бутильною групою, втор-бутильною групою, трет-бутильною групою, о атомом фтору, атомом хлору, атомом брому або атомом йоду; карбоксильну групу, алкоксикарбонільну групу, 1-циклічну амінокарбонільну групу, 1-морфолінокарбонільну групу, які наведені в пункті, що стосується У; іме) карбамоїльну групу, в якій два замісники, що вибрані з атому водню, лінійної, розгалуженої або циклічної алкільної групи, фенільної групи, тіазолільної групи та тіадіазолільної групи, зв'язані з атомом азоту в 60 довільних комбінаціях, М-заміщеної або М,М-заміщеної амінокарбонільної групи.
Серед них переважні групи можуть включати З-піридильну групу та 3-заміщену-4-метоксифенільного типу групу, але даний винахід не обмежується цими конкретними прикладами.
В наведеному вище описі н- означає нормальний, і- означає ізо, втор- означає вторинний і трет- означає третинний. 65 Переважні сполуки, що представлені формулою (І), які використовуються в даному винаході, можуть включати наступні сполуки.
(1) Лікувальний агент для еректильної дисфункції, представлений формулою (І), в якій Б! є атомом водню, Х атомом хлору або атомом брому і КЗ та КЕ" обидва є атомами водню. (2) Лікувальний агент для еректильної дисфункції, описаний вище в пункті (1), в якому Аг є піридильною групою, паридил-М-оксидом або фенільною групою, представленою формулою: 2 --5 - из в якій 72 і 73 кожний незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С 4.4 алкільну групу або ОВ22 (22 70 являє собою атом водню або С..8 алкільну групу). (3) Лікувальний агент для еректильної дисфункції, описаний вище в будь-якому з пунктів з (1) по (2), в якому У є карбамоїльною групою, представленою формулою:
В' -сом -а щі) в якій В" та ЕЗ кожний незалежно являє собою атом водню, С..4 алкільну групу, Сів циклоалкільну групу або фенільну групу, або В і КУ, взяті разом, утворюють Сов алкілен, який може бути заміщений С 4.3 алкільною групою або фенільною групою, або утворюють морфолінове кільце з атомом азоту; або фенільну групу, представлену формулою: уд -5 й д" в якій К 9 їв"! кожний незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С 414 алкільну групу, Сі4 ациламіногрупу, ОК? (2? являє собою атом водню або С. 4 алкільну групау, МНЗО»ВЗ (2? являє собою фенільну с групу, яка може бути заміщена атомом водню, С..4 алкільною групою або атомом галогену) або З(О)п- В (тє СО цілим числом від 0 до 2 і К'""являє собою С. 4 алкільну групу). (4) Лікувальний агент для еректильної дисфункції, описаний вище в будь-якому з пунктів з (1) по (3), в якому Аг є піридильною групою, піридил-М-оксидом або фенільною групою, які можуть бути заміщені ОБ 22 (Б22 «г зо являє собою С..4 алкільну групу). (5) Лікувальний агент для еректильної дисфункції, описаний вище в будь-якому з пунктів з (1) по (4), в о якому А являє собою лінійний або розгалужений С 4.8 алкілен, в якому атом вуглецю в лінійному ланцюзі може - де бути заміщений однією гідроксильною групою (-ОН). (6) Лікувальний агент для еректильної дисфункції, описаний вище в будь-якому з пунктів з (1) по (5), в ме) зв ЯКОМУ У є фенільною групою, представленою формулою: ї- -иВи в якій КО ї КЕ"! кожний незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С 4.4 алкільну групу, Сі4 « ациламіногрупу, ОБ? (ВЕ? являє собою атом водню або С. 4 алкільну групау, МНЗО»В? (ЕЕ? являє собою фенільну з с 70 групу, яка може бути заміщена атомом водню, С..4 алкільною групою або атомом галогену) або 5(О)н-В 2 (т є цілим числом від 0 до 2 і К"? являє собою С. 4 алкільну групу). ;» (7) Лікувальний агент для еректильної дисфункції, описаний вище в пункті (б), в якому М є фенільною групою, яка може бути заміщена атомом галогену. (8) Лікувальний агент для еректильної дисфункції, описаний вище в будь-якому з пунктів з (4) по (7), в -І якому Аг є З-піридильною групою. (9) Лікувальний агент для еректильної дисфункції, описаний формулою (І), в якій сполука, представлена о формулою (І), являє собою 4-бром-6-І3-(4-хлорфеніл)пропокси|-5-(З3-піридилметиламіно)-3(2Н)-піридазинон або - 4-бром-6-І(3-(4-хлорфеніл)-3-гідроксипропокси|-5-(3-піридилметиламіно)-3(2Н)-піридазинон.
Стереоізомери та оптичні ізомери також включені в піридазинонову сполуку (І) та її фармакологічно о прийнятну сіль даного винаходу. ї» Піридазинонова сполука (І) та її фармакологічно прийнятна сіль є відомими сполуками і ці сполуки можуть бути одержані згідно з методиками, описаними, наприклад, в опублікованій японській патентній заявці Мо по 63-301870 (патент 05 Мо4,978,665, патент ЕР Мо275997В), в опублікованому японському патенті Мо Неї 7-107055 вв (патент ОЗ Моб5,314,883, патент ЕР. Мо4822088) та в опублікованій японській патентній заявці Мо Неї 7-252237 (патент ОБ Моб5,750,523, патенті ЕР Мо742211А).
Ф) Похідна піридазинону (І) та її фармакологічно прийнятна сіль даного винаходу мають чудові лікувальні ка ефекти при еректильній дисфункції у ссавців, таких як людина, собаки, корови, коні, кролики, миші та щури.
Доза похідної піридазинону (І) або її фармакологічно прийнятної солі згідно з даним винаходом може бути бо придатним чином підібрана згідно з віком та вагою тіла пацієнта та отупінню прояви симптомів, і доза для дорослої людини зазвичай становить від О0,001мг до бг на день, переважно від 0,005 до 1000мг на день, призначена від одного до кількох разів, розподілених на день.
Приклади форм призначення похідної піридазинону (І) або її фармакологічно прийнятної солі згідно з даним винаходом включають форми парентерального призначення, такі як ін'єкції (підшкірні, внутрішньовенні, 65 внутрішньом'язові та внутрішньоочеревинні ін'єкції), мазі, супозиторії та аерозолі, а також форми орального призначення, такі як таблетки, капсули, гранули, пілюлі, порошки, троче, жувальні препаративні форми, сиропи,
рідини, емульсії та суспензії. Переважним є оральне призначення.
Сполуку згідно з даним винаходом вводять в рецептуру для призначення загальноприйнятими способами.
Таблетки, капсули, гранули, пілюлі, порошки, троче та жувальні препаративні форми для орального призначення можуть бути одержані традиційними способами з використанням розбавників (наприклад, цукрози, лактози, глюкози, крохмалю або манітолу), в'яжучих речовин (наприклад, сиропу, гуміарабіку, желатину, сорбітолу, трагаканту, метилцелюлози або полівінілпіролідону), дезінтеграторів (наприклад, крохмалю, карбоксиметилцелюлози або її кальцієвої солі, мікрокристалічної целюлози або поліетиленгліколю), мастильних речовин (наприклад, тальку, стеарату магнію, стеарату кальцію або кремнезему), змащувального агенту 7/0 (наприклад, лаурату натрію або гліцерину) і т.д.
Крім того, ин'єкційні форми, аерозолі, сиропи, розчини, емульсії, суспензії і т.ін. одержують загальноприйнятими методами з використанням розчинника активного інгредієнту (наприклад, води, етилового спирту, ізопропілового спирту, пропіленгліколю, 1,3-бутиленгліколю або поліетиленгліколю), поверхнево-активної речовини (наприклад, сорбітанового ефіру жирної кислоти, поліоксиетиленсорбітанового 7/5 ефіру жирної кислоти, поліоксиетиленового ефіру жирної кислоти, поліоксиетиленового ефіру гідрованої касторової олії або лецитину), суспендувального агенту (наприклад, натрієвої солі оцтової кислоти, похідних целюлози, таких як метилцелюлоза, або натуральних смол, таких як трагакарт або гуміарабік), консервантів (наприклад, ефіру параоксибензойної кислоти асій, бензапконійхлориду або сорбатів) і т.д. Супозиторії одержують відомими методами з використанням, наприклад, масла какао, поліетиленгліколю, ланоліну, тригліцеридів жирних кислот, кокосової олії і т.д.
Білий петролатум, рідкий парафін, вищі спирти, макрогольні мазі, гідрофільні мазі, водні гелеподібні основи та ін. застовують для мазей, що використовуються як препаративні форми для проникнення через шкіру.
Даний винахід буде детально описано за допомогою експериментальних прикладів та Прикладів, але винахід ніяким чином не обмежується лише цими прикладами. с
Як реагенти використовувалися Сполука А (4-бром-6-(3-(4-хлорфеніл)пропокси)|-5-(З-піридилметиламіно)-3(2Н)-піридазинону гідрохлорид) та Сполука В і) (4-бром-6-(3-(4-хлорфеніл)-3-гідроксипропокси)-5-(З-піридилметиламіно)-3(2Н)-піридазинонугідрохлорид), одержані згідно з відомими методиками. Для інших реагентів використовувалися комерційно доступні продукти.
Експериментальний приклад 1 «г зо Дія на інтракавернозний тиск інтракавернозної ін'єкції у анестезованих собак
Самців гончих собак, яки мали вагу приблизно 10кг, анестезували призначенням пентобарбіталу натрію у дозі о
З5мг/кд з наступною іммобілізацією тварин в положенні на спині на нагрітій підстилці (ЗМ5-20007, Медіса! "п
Зувіет Іпс.) і вводили канюлю у трахею. Голку 2305 калібру для вимірювання внутрішнього тиску вводили у вівдповідне печеристе тіло, і інтракавернозний тиск вимірювали з підсилювачем вимірювання кров'яного тиску ме) (АР-64105, Міпоп Кодеп) за допомогою датчика тиску (Зїаїййат Р-50, Соцій Со.). Більш того, голку 2305 калібру ї- для призначення ліків вводили у відповідне печеристе тіло основи з наступною інтракавернозною ін'єкцією нітропрусиду натрію (ЗМР, 107 або 10Змоль/л, 0,Бмл) після чого на стадії реєстрації підвищення інтракавернозного тиску призначали лікарський засіб. Необхідно відзначити, що Сполуку А та мілринон « змішували з сумішшю диметилсульфоксид - етанол - фізіологічний розчин (1:2:30). Запринаст використовували 70 після розчинення його в Імоль/л водному розчині гідроксиду натрію і доведення рН до значення близько 9,5 за 8 с допомогою моль/л хлороводневої кислоти. ц Активність Сполуки А оцінювали безпосередньо призначенням її в об'ємі О,5мл, починаючи з найнижчого "» рівня дозування 0,243, 0,729, 2,43, 7,29, 24,3 та 72,9мкг/тварина (1072, Зх1079, 1075, Зх1079, 107 та Зх10""моль/л).
Вплив мілринону та запринасту оцінювали за допомогою супутнього призначення мілринону в дозі 106мкг/тварина (10Змоль/л) та запринасту в дозі 13бмкг/тварина (10 моль/л) з використанням об'єму дози 0,5мл - кожного. о Інтракавернозний тиск вводили в поліграф (КМ-6000, Міпоп Кодеп), і разом з постійним реєструванням за допомогою термописця, реєстрували та тестували на зовнішньому запам'ятовуючому пристрої (жорсткому - диску) комп'ютера (Масіпіозп Рег їогта 5260, Арріє) за допомогою системи циркуляційного кінетичного аналізу о 50 (МРІООМУ5, ВІОРАС бЗузіет), використовуючи комп'ютерну програму циркуляційного кінетичного аналізу (МР//АБ З Мег. 1.0 реа 4.2, РНнузіо-Тесп Со., Ца.). Максимальна швидкість зміни, тривалість та площа під ї» кривою (АС) інтракавернозного тиску оцінювалися за допомогою комп'ютерної програми циркуляційного кінетичного аналізу на основі одержаних даних.
Одержані значення виражали як середню величину - стандартна помилка (5.Е.) та піддавали процедурі го статистичної обробки, вказаній нижче. Вплив Сполуки А досліджували згідно з методом Оиппей, використовуючи
Ге) групу, якій вводили розчинник, як контрольну. Супутній вплив мілринону та запринасту аналізували двофакторним аналізом коливань. Рівень р«0,05 вважали статистично значимим у всіх тестах. Результати ю наведено на Фіг.1 та Фіг.2. ї) Безпосередній вплив на інтракавернозний тиск. 60 Сполука А підвищує інтракавернозний тиск особливо в дозі від 0,243 до 72,9мкг/тварина (105 до
З3х10"моль/л). Значні ефекти спостерігались у відношенні максимальної швидкості зміни та тривалості при 2,4Змкг/тварина (10 моль/л) і вище. В результаті подібні ефекти спостерігалися також для ДИС (Фіг.1).
Необхідно відзначити, що на Фіг.1, зірочка (") вказує на значні відмінності при р«е0,05 як результат проведення тесту Оиппей з використанням групи, якій вводили розчинник, як контрольної. б5 Крім того, на Фіг.1, подвійна зірочка ("7") вказує на значні відмінності при р«0,01 як результат проведення тесту Оиппей з використанням групи, якій вводили розчинник, як контрольної. ії) Ефект супутнього призначення мілринону та запринасту
Супутнє призначення мілринону у дозі 10бмкг/гварина (10 моль/л) та запринасту у дозі 1Збмкг/тварина (10Змоль/л) значно підвищує інтракавернозний тиск у порівнянні з призначення лише одного лікарського засобу, і значні синергічні ефекти спостерігаються у відношенні тривалості та ЛОС (Фіг.2).
Необхідно відзначити, що на Фіг.2, подвійна зірочка ("7") вказує на значні відмінності при р«е0,01 як результат призначення мілринону та запринасту окремо здійснення двофакторного аналізу коливань.
Експериментальний приклад 2 70 Релаксація контракції, викликаної норепінефрином, в виділених печеристих тілах кролика.
Кроликів убивали шляхом кровопускання після розрізу сонної артерії під анестезією за допомогою пентобарбіталу натрію. Пеніс негайно видаляли і переносили в розчин Кгерз-Непзеїйеїї (композиція, яка має склад (моль/л): Масі 118,4, КСІ 4,7, Сасі» 2,5, Мо50О, 1,2, КНоРО, 1,2, МансСо» 25,0, глюкоза 11,1), який в достатній мірі насичували газовою сумішшю 9595 О5/595 СО». Після відрізання сполучної тканини пеніс 75 розрізали вздовж на дві частини таким чином, щоб половина уретри була присутньою в кожній частині, використовуючи розтягування середньої лінії як межі. Кожний препаративний зразок суспендували з використанням датчика густини потоку (БО) (ТВ-611Т, Міпоп Кодеп) при залишковому натягу, який зумовлюється навантаженням в 0,5г (близько 5мММ), у живильному розчині, який містив 2Омл фізіологічного розчину, температуру якого підтримували на рівні 372. Контракцію реєстрували як ізометричну контракцію за допомогою термописця (М/Т-68505. Міпоп Кодеп) після підсилювання за допомогою підсилювача (АР-62105, Міпоп Кодеп).
Після заміни живильного розчину двічі через кожні 20 хвилин і доведення до рівноваги, реакційноздатність реєстрували для кожного препаративного зразка шляхом спостереження за контракцією до концентрації норепінефрину Тмкмоль/л. Після того як контракція стабілізувалася, препаративний зразок промивали заміною живильного розчину, після чого розчин додатково замінювали двічі кожні 20 хвилин і доводили до рівноваги. сем
Спочатку кожний препаративний зразок контрактували за допомогою норепінефрину (кінцева концентрація: (5) мкмоль/л). Препаративний зразок, для якого було отримано стабільне подовження за цей час, використовували в експерименті. Кожний лікарський засіб призначали кумулятивно в десятикратних дозах з наступним спостереженням за реакцією. Реакція максимальної релаксації визначалась із застосуванням папаверину гідрохлориду (кінцева концентрація: 10О0мкмоль/л). «І
Швидкість інгібування при кожній концентрації розраховували, припускаючи, що натяг в процесі додавання о норепінефрину відповідає швидкості інгібування 095, а натяг в процесі реакції максимальної релаксації, викликаної додаванням папаверину гідрохлориду, відповідає швидкості інгібування 10095, з наступним - розрахунком величини концентрації, при якій швидкість інігібування дорівнювала б 50965. с
Такі результати представлені в Таблиці 1 та Таблиці 2. ї) Безпосередня релаксація контракції, викликаної норепінефрином, в окремому печеристому тілі кролика -
Всі ліки демонстрували релаксаційну дію, залежну від дози. Величини ІСво кожної сполуки наведено в таблиці нижче. Дія Сполуки А була найбільш сильною. ч . юнь - с . що -і ї) Релаксація контракції, викликаної норепінерфрином, в окремому печеристому тілі кролика в присутності о ЗМР та метилового ефіру М-омега-нітро-1| -аргініну (Г-МАМЕ)
Дія Сполуки А збільшувалася майже вдвічі попереднім лікуванням за допомогою ЗМР (нмоль/л), і - зменшувалася майже на половину попереднім лікуванням за допомогою І-МАМЕ (Тммоль/л). З іншого боку, дія о 50 зипразинасту була послаблена до 1/18 або зменшена попереднім лікуванням І -МАМЕ (1 ттої/Л.). ще 1 Теююютьу ов щі о 60 Експериментальний приклад З
Релаксація контракції, викликаної норепінефрином, в окремій грудній аорті кролика
Процедуру проводили таким же чином, як і в Експериментальному Прикладі 2 за винятком виділення грудної аорти та одержання у формі спинної смужки, і використання значення залишкового натягу, який виникає внаслідок навантаження 1г (близько 10мММ). 65 Результати наведено в Таблиці З та Таблиці 4. ї) Безпосередня релаксація контракції, викликаної норепінефрином, в виділеній спинній аорті кролика.
Сполука А демонструвала релаксаційну дію, залежну від дози, і її значення ІС бо було 2,65мкмоль/л.. У порівнянні з дією на печеристе тіло в Експериментальному прикладі 2, дія на печеристе тіло була майже в 8 разів сильнішою, ніж на аорту. 0001011 дво (мкмоль) 10 . , щі . , , н н , , ї) Релаксація контракції, викликаної норепінефрином, в виділеній спинній аорті кролика в присутності ЗМР
На дію Сполуки А зовсім не впливало попереднє лікування за допомогою ЗМР (Тн/моль/л), і були одержані результати, які відрізнялися від дії печеристе тіло в Експериментальному прикладі 2.
Таблиця 4 щ 00001000 Овосмкмольт 0 Печерист плодортя,
Експериментальний приклад 4
Дія на виділений серцевий м'яз морської свинки
Морських свинок Нагіеу чоловічої статі убивали шляхом кровопускання, серце виймали і переносили в розчин Кгере-Непзеїеїй, який адекватно насичували сумішшю 9595 О 5/596 СО». Після розділення серця на передсердя і шлуночок з препаративного зразка правого шлуночку і правого передсердя одержували с 29 сосковидний м'яз. Кожний препаративний зразок суспендували з використанням датчика густини потоку (БО) Ге) (ТВ-611Т, Міпоп Кодеп) при залишковому натягу, який зумовлюється навантаженням в 0,5г (близько 5мММ), в живильному розчині, який містив 20мл фізіологічного розчину, температуру якого підтримували на рівні 3120.
Автоматичну контракцію правого передсердя підсилювали підсилювачем (АР-бООС, Міпоп Кодеп) з « наступним реєструванням натягу і кількості пульсацій на самозаписувальному приладі миттєвого підрахуннку швидкості серцебиття (АТбООС, Мійоп Кодеп). Для сосковидного м'язу застосовували електричний стимул (ав) прямокутною хвилею, який генерували за допомогою електричного стимулятора (ЗЕМ-3201, Міпоп Кодеп) через - біполярні платинові електроди з наступним підсилюванням одержаного підсилювачем натягу (АР-6000, Міноп
Кодеп) та реєструванням на записувальному пристрої. (зе)
Препаративні зразки правого передсердя врівноважували заміною живильного розчину двічі, кожні 20 хвилин, м з наступним підтвердженням реакційноздатності кожного препаративного зразка шляхом спостереження кількості пульсацій в присутності 0,їмкмоль/л ізопротеренолу. Після того: як кількість пульсацій стабілізувалася, препаративні зразки промивали заміною живильного розчину і додатково врівноважували шляхом заміни живильного розчину кожні 20 хвилин. Кожний лікарський засіб призначали кумулятивно з « дю наступним спостереженням за реакцією. Дію лікарського засобу оцінювали шляхом визначення швидкості змін, - викликаних лікарським засобом, беручи різницю між максимумом реакції, викликаної ізопротеренолом, і с максимумом реакції перед призначенням ліків за 10090, і потім розраховуючи величину ЕСзо як концентрацію, :з» при якій дія лікарського засобу була 3095 по відношенню до кількості пульсацій, обумовлених цією швидкістю змін.
Препаративні зразки сосковидного м'язу врівноважували заміною живильного розчину двічі кожні 20 хвилин з - 15 наступним кумулятивним призначенням ізопротеренолу (кінцева концентрація: О0,0Змкмоль/л) та спостереженням за силою контракці. Для підтвердження реакційноздатності кожного препаративного зразка. Після повторення (95) цієї ж самої процедури ще раз препаративні зразки додатково врівноважували заміною жильного розчину двічі - кожні 20 хвилин. Кожний лікарський засіб призначали кумулятивно з наступним спостереженням за реакцією. Дію лікарського засобу оцінювали шляхом визначення швидкості змін, викликаних лікарським засобом, беручи («в) 50 різницю між максимальною реакцією, викликаною повторним призначенням ізопротенеролу, і реакцією перед
І» призначенням лікарського засобу, за 10095, потім розраховуючи величину ЕС зо як концентрацію, при якій дія лікарського засобу була 3095 по відношенню до сили контракції, обумовленої цією швидкістю змін.
Такі результати представлені в Таблиці 5.
Ї) Дія на виділений серцевий м'яз морської свинки 59 Сполука А не підвищує швидкість роботи серця або силу контракції до 3095 або більше при концентраціях аж
ГФ) до ЗОмкмоль/л. З іншого боку, значення ЕСзо мілринона по відношенню до кількості пульсацій і сили контракції
ГФ були 11,7мкмоль/л та 33,9мкмоль/л, відповідно, і спостерігалися впливи на серце.
У порівнянні з дією на печеристе тіло в Експериментальному прикладі 2, мілринон впливає на серце з силою во близько 1/2 дії на печеристе тіло, вплив же на серце Сполуки А був меншим, ніж 1/90 дії на печеристе тіло. сю 00000 7 Пшвидкють роботи серця Сил коронарної контракції б5 -
Наступні дані були встановлені на основі вищенаведених експериментальних результатів.
Оскільки сполука піридазинону (І) згідно з даним винаходом підвищує інтракавернозний тиск в процесі інтракавернозної ін'єкції у анестезованих собак і проявляє релаксаційну дію на виділене печеристе тіло кролика, припускалось, що вона повинна бути ефективною при лікуванні еректильної дисфункції.
У анестезованих собак спостерігались синергічні ефекти при супутньому використанні інгібітора РОЕ ПІ, мілринону, та ингібгтора РЕЮО М, запринасту. На основі цих спостережень було висловлено думку щодо можливості прояви інгібіторної активності сполуки піридазинону (І) згідно з даним винаходом як по відношенню / до РОЕ ЇЇ, так і по відношенню до РОЕ У, що викликає підвищення інтракавернозного тиску. Більш того, було також чітко показано, що супутня терапія за допомогою РОЕ І та РОЕ М інгібіторів приводить до значного підвищення ефективності.
Оскільки сполука піридазинону (І) згідно з даним винаходом є менш чутливою до впливу інгібітору синтезу монооксиду азоту, І-МАМЕ, ніж РОЕ М інгібітор, запринаст, припускалась також ймовірність того, що вона є 75 ефективною при лікуванні психогенної еректильної дисфункції при якій РОЕ М інгібітори є мінімально ефективними.
Хоча дія сполуки піридазинону (І) згідно з даним винаходом в печеристому тілі підвищується в процесі супутнього використання з донором монооксиду азоту, ЗМР, який має здатність активувати гуанілат-циклазу, і тому що підвищених дій не спотерігається в аорті, було висловлено припущення про ймовірність того, що вона 20 здатна послабляти шкідливі побічні, які характерні для надмірного зниження кров'яного тиску, пов'язаного з
РОЕ М інгібіторами.
Сполука піридазинону (І) згідно з даним винаходом, як спостерігалось, має незначний вплив на серце і передбачається, що вона повинна пом'якшувати такі впливи, як підвищення швидкості серцебиття та сила контракції, що спостерігаються при використанні РОЕ ПП інгібіторів. сч в Сполука у (І) згідно з даним винаходом має інгібіторну активність як по відношенню до РОЕ ІП, такі по відношенню до РОЕ М і є корисною як лікарський засіб для лікування еректильної дисфункції і має покращені Го) результати у порівнянні з відомими терапевтичними методами.
Фіг. 1 100 жк ЖЖ «І 30 - жж
ВА - о
ЗЕ во с.
Ж
Фе) 5 -- ж
ЗЕ (зе) ве ого 35 т і - о 0243 0.729 2.43 7.29 24.3 72.98
Група розчинників Сполука (мкгітварина) « ж жк 40. є т ші 8 75 же с х
Б в и о хз 6Ф 8 ро х 5 25 2 о -І 0.243 0.729 2.43 7.29 243 72.9
Група розчинників Сполука А (мхг/тварина) (95) : - | ши 2 5 000 («в) о8 ж
ЧТ» «8 20000 (с) ж 5-0 10000 о 0.243 0.729 2.АЗ 7.29 24.3 72.9
ГФ) Група розчинників Сполука А (мкг/тварина) іме) 60 б5
Фіг. 2 щ-о 120 й вою ще ох
БЕ 4 (а) бж Б
Ж ПЕК в ЕК
Е о 70 о ш-к- а
Мілринон
Група Мілринон Запринаст /-ж розчинників пов мкгітварина) (136 мкгтваринах Запринаст
Зо Фе тов 8 20
Бо (Б) в
В зо х пет о. г- Я
Мілринон
Група Міпринон Запринаст -« розчинників оємкттварина) (738 мюттарнна) Запринаст 120000 і -- 100000 с - . 7 о вхо о хо Го) (б) т
Б 40000: 20000 «І 20 о ща
Мілринон (ав)
Група Мілринон Запринаст «ж розчинників (106 мкг/ттармна) (136 мкг/пварина) Запринаст «-- (зе)
Claims (10)
1. Засіб для лікування еректильної дисфункції, який містить похідну З(2Н)-піридазинону, представлену формулою (1): « (У 40 4 - с нн Хх Й БК в » М А п -У М Аг 45 о в -І СН-А-Єє« г) г - о 50 в якій К' являє собою атом водню, С 4.4 алкільну групу, Сз 4 алкенільну групу або (СНо)аСО»В, п є цілим числом від 1 до 4 і В? являє собою атом водню або С. алкільну групу; їз» В? являє собою атом водню або С. 4 алкільну групу; ВЗ ї В" кожний незалежно являє собою атом водню або С. з алкільну групу; А являє собою простий зв'язок або лінійний або розгалужений С 4.44 алкілен, в якому вуглецевий атом в лінійному ланцюзі може бути заміщений однією ОБ? групою, в якій В? має ті ж самі значення, що визначені вище; ГФ) Х являє собою атом хлору, атом брому, атом водню або ціаногрупу; МУ являє собою будь-який один з наступних замісників з (1) по (13): іме) (1) СО», де В? має ті ж самі значення, що визначені вище, во (2) ціаногрупа, (3) ОБ, де КЗ являє собою атом водню. С..4 алкільну групу або фенільну групу, (4) тієнільна група, (5) піридильна група, б5
7 (б, д -соМ зав в де К/ та КЗ кожний незалежно являє собою атом водню, С 4.4 алкільну групу, Ся циклоалкільну групу, фенільну групу, тіазолільну групу або тіадіазолільну групу; або ВК" та КЗ, взяті разом, утворюють лінійний або розгалужений Сов алкілен, який може бути заміщений С 43 алкільною групою або фенільною групою, або 70 утворюють морфолінове кільце з атомом азоту; РО -к-8бА Ге 15 де В? має ті ж самі значення, що визначені вище, і ЕК? являє собою фенільну групу, яка може бути заміщена атомом водню, С..4 алкільною групою або атомом галогену; (8), / УА (8) х -Уди 10; р! и : де КК" ії Кк" кожний незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С 4.4 алкільну групу, Сі.4 ациламіногрупу, ОБ, де БК? має ті ж самі значення, що визначені вище, МНЗО ов, дев? має ті ж самі значення, що визначені вище, або 5(О)-В 7, де т є цілим числом від 0 до 2, а В"? являє собою С 1.4 алкільну групу; с (Фе) (9),
Й. ший о -к-60-8 ВЗ 13 «р14 : . 13; р14 : М де К"" являє собою атом водню; К "7" являє собою фенільну групу; або Кі КК", взяті разом, утворюють С».8 алкілен, який може бути заміщений лінійною С..з3 алкільною групою; («в») -- «316 010), - М-согя д со Зо де КЕ"? являє собою атом водню або С. 4 алкільну групу; - В"5 являє собою С 4.4 алкільну групу; або КЗ ї Кб, взяті разом, утворюють Сов алкілен, який може бути заміщений лінійною С..3 алкільною групою; в? (17), « М ші с інв ;» п де Кі КЗ кожний незалежно являє собою С /.4 алкільну групу; або В" і КЗ, взяті разом, утворюють Сов алкілен, який може бути заміщений лінійною С..з3 алкільною групою; -і 19 (12), лк -ий (95) -6 М-СНну- хи - (Нв Р о 50 ГТ» де р дорівнює 1 або 2, К є цілим числом відо до З і В" являє собою атом водню або атом галогену, або Н (13) -0-6- ЦІ о о Аг являє собою будь-який один з наступних замісників з (1) по (5) по (0) ве 60 ак ще ; (в) б5 у Х де | дорівнює 0 або 1, 229 являє собою атом водню, атом галогену або ОВ", де В": має ті ж самі значення, що визначені вище, те М 1 2 де 7" являє собою атом кисню або атом сірки, (3), 70 ла в Ши 1 а де В?! являє собою атом водню або ОР, де ВЗ має ті ж самі значення, що визначені вище, (4), / М у; де 77 і 73 кожний незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С 4.4 алкільну групу, ОК?? (ЕК? являє собою атом водню або С. 4 алкільну групу), О-А!-У! (А! являє собою лінійний або розгалужений С 8 алкілен, а 1 являє собою С..4 алкільну групу або фенільну групу, яка може бути заміщена атомом галогену), СОН? (В? має ті ж самі значення, що визначені вище), або У Де с з А о -соМ -в в де В і 28 мають ті ж самі значення, як визначено вище, або чЕ (5), уд От о як | М -
о. со де МУ утворює С..8 алкілен, який може бути заміщений лінійною Су.з алкільною групою, або її фармацевтично Кк. прийнятну сіль як активний інгредієнт.
2. Засіб для лікування еректильної дисфункції за п. 1, в якому Б! є атомом водню, Х є атомом хлору або атомом брому і ЕЗ та 27 обидва є атомами водню. «
З. Засіб для лікування еректильної дисфункції за п. 1 або 2, в якому Аг є піридильною групою, піридил-М-оксидом або фенільною групою, представленою формулою: - с Р-ш ч х І» / х - уз це. в якій 72 та 73 кожний незалежно являють собою атом водню, атом галогену, С 4.4 алкільну групу або ОКУ, о де 222 є атомом водню або С..4 алкільною групою.
з 4. Засіб для лікування еректильної дисфункції за будь-яким з пп. 1-3, в якому У є карбамоїльною групою, представленою формулою о 50 7 ї й -» -СОМ х-8 в 99 в якій Б" та КЗ кожний незалежно являє собою атом водню, С 4.4 алкільну групу, Сзя циклоалкільну групу ГФ) або фенільну групу, або К/ і КУ, взяті разом, утворюють Со в алкілен, який може бути заміщений С.і.
3 алкільною з групою або фенільною групою, або утворюють морфолінове кільце з атомом азоту; або фенільну групу, представлену формулою: 1 , і»; дії щшщ--7 д в якій КО ї КЕ"! кожний незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С 4.4 алкільну групу, Сі4 в5 ациламіногрупу, ОКУ, де КЕ? являє собою атом водню або С 4.4 алкільну групу, МНЗО2ОВУ, де КЗ являє собою енільну групу, яка може бути заміщена атомом водню, 4 алкільною групою або атомом галогену, або і б і Су і б б
5(О)т-В 7, де т є цілим числом від 0 до 2 і В"? являє собою С.
4 алкільну групу.
5. Засіб для лікування еректильної дисфункції за п. З, в якому Аг є піридильною групою, піридил-М-оксидом або фенільною групою, які можуть бути заміщені ОК??, де К?? являє собою С. 4 алкільну групу.
6. Засіб для лікування еректильної дисфункції за будь-яким з пп. 1-5, в якому А являє собою лінійний або розгалужений Сів алкілен, в якому атом вуглецю в лінійному ланцюзі може бути заміщений однією гідроксильною групою (-ОН).
7. Засіб для лікування еректильної дисфункції за будь-яким з пп. 4-6, в якому М є фенільною групою, представленою формулою: 10, -у х За -/ 8 в якій К 9 їв"! кожний незалежно являє собою атом водню, атом галогену, С 414 алкільну групу, Сі4 19 ациламіногрупу, ОБ? (В? являє собою атом водню або С. 4 алкільну групу, МНЗОВ (В? являє собою фенільну групу, яка може бути заміщена атомом водню, С..4 алкільною групою або атомом галогену) або 5(О)н-В 2 (т є цілим числом від 0 до 2 і В"? являє собою С. 4 алкільну групу.
8. Засіб для лікування еректильної дисфункції за п. 7, в якому М є фенільною групою, яка може бути заміщена атомом галогену.
9. Засіб для лікування еректильної дисфункції за будь-яким з пп. 5-8, в якому Аг є З-піридильною групою.
10. Засіб для лікування еректильної дисфункції за п. 1, в якому сполука, яка представлена формулою (І), являє собою 4-бром-6-(3-(4-хлорфеніл)пропокси|-5-(3-піридилметиламіно)-3(2Н)-піридазинон або 4-бром-6-І(3-(4-хлорфеніл)-3-гідроксипропокси|-5-(З-піридилметиламіно)-3(2Н)-піридазинон або їх фармацевтично сч рь прийнятну сіль. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « «в) «- со і - -
с . и? -І (95) - о 50 с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34679898 | 1998-12-07 | ||
| PCT/JP1999/006693 WO2000033845A1 (fr) | 1998-12-07 | 1999-11-30 | Agent therapeutique pour le traitement de la dyserection |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73104C2 true UA73104C2 (en) | 2005-06-15 |
Family
ID=18385894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001074743A UA73104C2 (en) | 1998-12-07 | 1999-11-30 | Erectile dysfunction remedy comprising 3(2h)-pyridazinone derivative |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1157694A4 (uk) |
| KR (1) | KR100633869B1 (uk) |
| CN (1) | CN1163230C (uk) |
| AU (1) | AU768825B2 (uk) |
| CA (1) | CA2353956C (uk) |
| CZ (1) | CZ20012020A3 (uk) |
| IL (2) | IL143530A0 (uk) |
| NO (1) | NO321797B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ512754A (uk) |
| RU (1) | RU2229885C2 (uk) |
| SK (1) | SK286984B6 (uk) |
| TW (1) | TW585767B (uk) |
| UA (1) | UA73104C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000033845A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200105429B (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0417200A (pt) * | 2003-12-26 | 2007-02-06 | Nissan Chemical Ind Ltd | agente antineutrofilia |
| RU2339381C2 (ru) * | 2004-02-09 | 2008-11-27 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Ингибитор гиперплазии интимы сосудов |
| RU2536425C2 (ru) * | 2013-01-17 | 2014-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления |
| JP6865933B2 (ja) | 2018-02-23 | 2021-04-28 | 株式会社Ｍｅｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ | 勃起不全治療剤 |
| CN113546049B (zh) * | 2021-04-30 | 2023-03-17 | 贵州汉方药业有限公司 | 一种柔性丸剂药物黏合剂及使用该黏合剂制成的柔性丸剂 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ270130A (en) * | 1993-12-16 | 1995-12-21 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Pyridazinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| AU1466395A (en) * | 1994-01-25 | 1995-08-08 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyridazinone derivative |
| IL112695A (en) * | 1994-02-22 | 1999-04-11 | Green Cross Corp | Pharmaceutical compositions containing pyridazinone derivatives |
| KR100485249B1 (ko) * | 1996-08-20 | 2005-09-09 | 에자이 가부시키가이샤 | 축합피리다진계화합물의발기기능부전증치료제 |
| TW482675B (en) * | 1997-01-31 | 2002-04-11 | Green Cross Corp | Compositions for oral administration containing pyridazinone compounds technical field of the invention |
| DE69832089T2 (de) * | 1997-08-28 | 2006-07-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Mittel zur förderung und verstärkung der neovaskularisierung |
| JP2003525845A (ja) * | 1997-10-28 | 2003-09-02 | ヴィヴァス・インコーポレイテッド | 勃起機能不全の処置のためのホスホジエステラーゼインヒビターの局所投与 |
-
1999
- 1999-11-30 KR KR1020017006978A patent/KR100633869B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-30 CN CNB998141860A patent/CN1163230C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-30 CZ CZ20012020A patent/CZ20012020A3/cs unknown
- 1999-11-30 CA CA002353956A patent/CA2353956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-30 RU RU2001118846/15A patent/RU2229885C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-30 WO PCT/JP1999/006693 patent/WO2000033845A1/ja active IP Right Grant
- 1999-11-30 AU AU14131/00A patent/AU768825B2/en not_active Ceased
- 1999-11-30 UA UA2001074743A patent/UA73104C2/uk unknown
- 1999-11-30 SK SK706-2001A patent/SK286984B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-30 IL IL14353099A patent/IL143530A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-30 EP EP99973258A patent/EP1157694A4/en not_active Withdrawn
- 1999-11-30 NZ NZ512754A patent/NZ512754A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 TW TW088121327A patent/TW585767B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-29 NO NO20012616A patent/NO321797B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-03 IL IL143530A patent/IL143530A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-02 ZA ZA200105429A patent/ZA200105429B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2353956C (en) | 2008-10-28 |
| AU1413100A (en) | 2000-06-26 |
| IL143530A (en) | 2006-12-31 |
| AU768825B2 (en) | 2004-01-08 |
| NO20012616L (no) | 2001-08-07 |
| KR100633869B1 (ko) | 2006-10-16 |
| NO321797B1 (no) | 2006-07-03 |
| RU2229885C2 (ru) | 2004-06-10 |
| CA2353956A1 (en) | 2000-06-15 |
| SK286984B6 (sk) | 2009-08-06 |
| TW585767B (en) | 2004-05-01 |
| CZ20012020A3 (cs) | 2001-10-17 |
| WO2000033845A1 (fr) | 2000-06-15 |
| IL143530A0 (en) | 2002-04-21 |
| EP1157694A1 (en) | 2001-11-28 |
| CN1163230C (zh) | 2004-08-25 |
| EP1157694A4 (en) | 2002-08-28 |
| SK7062001A3 (en) | 2001-11-06 |
| NZ512754A (en) | 2002-10-25 |
| CN1329492A (zh) | 2002-01-02 |
| NO20012616D0 (no) | 2001-05-29 |
| ZA200105429B (en) | 2002-07-02 |
| KR20010081067A (ko) | 2001-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1742731B (zh) | 治疗雌性性机能障碍的吡唑并嘧啶酮类 | |
| Zemlan et al. | Activation of lordotic responding in female rats by suppression of serotonergic activity | |
| Carroll | Monoamine precursors in the treatment of depression | |
| KR100559192B1 (ko) | 혈관신생 촉진제 및 혈관신생 작용증강제 | |
| JPS6143113A (ja) | 医薬組成物 | |
| US20040198743A1 (en) | Methods for treating allergic skin and allergic ocular conditions using combinations of histamine receptor antagonists | |
| Lin et al. | KMUP‐1 relaxes rabbit corpus cavernosum smooth muscle in vitro and in vivo: involvement of cyclic GMP and K+ channels | |
| UA73104C2 (en) | Erectile dysfunction remedy comprising 3(2h)-pyridazinone derivative | |
| Maconochie et al. | Effects of H1‐and H2‐receptor blocking agents on histamine‐induced bronchoconstriction in non‐asthmatic subjects. | |
| EP0732925A1 (en) | A method of treating gastrointestinal motility disorders | |
| CN100506230C (zh) | 血管内膜增厚抑制剂 | |
| KR20140078656A (ko) | 증식성 질환의 치료를 위한 hsp90 억제제와 조합된 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 | |
| EP1684747B1 (en) | Bisindolyl maleimides useful for treating prostate cancer and akt-mediated diseases | |
| Wauquier | Pharmacology of the catecholaminergic system | |
| EP3607948A1 (en) | Tissue transglutaminase modulators for medicinal use | |
| Della Pietà et al. | Relaxing activity of two linear diterpenes from Cystoseira brachycarpa var. balearica on the contractions of intestinal preparations | |
| MXPA01005701A (en) | Remedial agent for erectile dysfunction | |
| US4153700A (en) | Treatment of the acute after-effects resulting from alcohol ingestion | |
| US6090829A (en) | Method for treating excessive aggression | |
| JP6861726B2 (ja) | 糖尿病性腎症の治療薬または予防薬 | |
| Kato et al. | Antihypertensive Activity of Orally Administered Methyl O-(4-Hydroxy-3-Methoxycinnamoyl) Reserpate (CD-3400) in Conscious Hypertensive Rats | |
| KR100268823B1 (ko) | 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진을 함유하는 약물에 대한 의존성, 내성 및 역내성의 방지 또는 감소를 위한 약제제 | |
| HRP950550A2 (en) | A method of treating urinary bladder disfunctions | |
| CA2092177A1 (en) | Methods | |
| CA2451798C (en) | Use of d4 and 5-ht2a antagonists, inverse agonists or partial agonists |