TW570917B - Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives - Google Patents
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Description
570917丨 Ά7 B7 五、發明説明（ 本舍明係關於具有HIV複製抑制性質之經三取代之 I，3,5-三啡衍生物，本發明還關於其製法及含彼之醫藥組成 物，本發明也關於該化合物在製造藥劑供治療感染HIV (人 類免疫缺陷病毒)的病人之用途。 經二取代之1，3,5-三畊化合物揭示在先前的技藝中。 例如Zerkowski et al·在Chem. Mater. (1994)，6(8)，1250- 1257中揭示4-[[4-胺基_6·[(4_蛾苯基)胺基]-1，3,5-三畊_2-基] 胺基】+腈及用於研究Η-鍵結的複合物之晶體結構，^-2,671，810揭示4_氰基-苯胺基取代之1，3,5-三啡化合物且可 作為塑化劑、表面活性劑及香水成份，Brit· 701，789揭示4-氰基-苯胺基取代之1，3,5_三畊化合物之製法。 未經預期地，頃經發現式(I)化合物可有效地抑制人類 免疫缺陷病毒(HIV)之複製，且因此可用於治療感染hiv之 病人。 本發明係關於下式化合物 4 Η (R )n |
(I) (請先閱讀背面之注意事項再頁) .裝- 、11 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其N-氧化物、藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學異構 物形式之用途，其中 A 為 CH、CR4 或 N ; η為0、1、2、3或4 ; 本紙張適用中國國家樣準（CNs ) 公疫 570917 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（>) R1及R2各彼此獨立地選自氫、羥基、Cm2烷基、Cm烷氧 基、。⑻辦炭基、Cl_12烷s旨基、芳基、胺基、單_或二(Cii2 烧基)胺基、單-或二(CK12烷基)胺基羰基，其中各前述的 c^2烧基可視需要且各彼此獨立地經選自羥基、Cl6烷氧 基、經基Cm烧氧基、羧基、Cl_6烷酯基、氰基、胺基、亞 胺基、胺基羰基、胺基羰基胺基、單-或二(Cw烷基)胺 基、芳基及Het之一或兩個取代基取代；或 R1及R2—起形成吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎福咁基、疊氮 基或單_或二(C!-12烷基)胺*cM亞烷基； R3為氫、芳基、cK6烷羰基、CK6烷基、Cw烷酯基、經Cw 烷酯基取代之Cw烷基；且 各R4彼此獨立地為羥基、鹵基、CK6烷基、Cl_6烷氧基、氰 基、胺基^基、石肖基、胺基、三鹵甲基或三_甲氧基； L為-X-R5或-X-Alk-R6，其中R5及R6各彼此獨立地為氫節 基、朵基或本基，各該氮雖基、弓丨Π朵基或苯基可經彼此 獨立地選自鹵基、Cw烷基、CK6烷氧基、羥基、Cm烷基 羰基、Cw烷酯基、甲醯基、氰基、硝基、胺基及三氟甲 基之一、二、三、四或五個取代基取代；且 X為-NR3-、-NH-NH-、-N=N-、-0-、-S-、-S(=0)-或-S(=〇)2-; Aik 為 二基； 芳基為苯基或經彼此獨立地選自i基、Q_6烷基、CK6境^ 基、氰基、頌基及三氟甲基之一、二、三、四或五個取代 基取代之苯基； (請先閲讀背面之注意事項再 •裝.
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4現格（210X 297公釐） 0 —^ϋ An ιϋ« n ϋ 570917 五、發明説明（3 ) 脂：么是選一基、 氮咬喃基及四氯慨i中二脂：環要: Ϊ基且該芳族雜環基是選自咖各基、吱喃基、嗟ΐ ί笑密。定基、°㈣基及☆井基’射各該芳族雜 衣基了視品要經沒基取代； 供製造藥離勝賴細V (人類免疫雜病毒)之病人。 本發明也關於感染Ηΐν (人類免疫缺陷病毒)的溫血動 物之治療方法，該綠包括賴姐治療量之式①化合物 或其N-氧化物、藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學異 構物形式以及藥學載劑。 本發明之一個特定的具體實施例係關於下式化合物 ί請先閱r讀背面之注意事項再 裝.
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 Μb ή 身氏i ρ卜 其中 變數R1、R2、R3及L相同於式(I)中的定義；且 A’為CH或N ; 為氰基、胺基羰基、硝基或三氟曱基； 其條件是 *當R4’為氰基，R3為氫，L為-X-R5其中X為NH且R5為4-氰 基苯基或4-碘苯基時，則NE^R2不是NH2、 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 570917 A7 B7 經濟部智葸財產局員工消费合作社印製 五、發明説明（β) nh[ch2ch2n(c2h5)2]、n(c2h5)2、nhch3、nhc2h5、 NH(4-氰基苯基）； *當R4’為三氟甲基，R3為氫，L為-X_R5其中X為NH且R5為 4-三氟甲基苯基時，則NRA2不是NH2或N[(CH2)6CH3]2 ; *當R4’為硝基，R3為氫或甲基，L為-X-R5其中X為NH或N-CH3且R5為4-氟苯基、2,6-二甲基苯基、4-甲基苯基或4-硝 基苯基時，則NRk2不是NH芳基、NCH3芳基、N(芳基)2、 nh2、nh[ch2ch2n(c2h5)2]、nh[ch2ch2n(ch3)2]、 nh[ch2c(=o)oc2h5]、nh[ch2c(=o)oh]或n(c2h5)2 ; *當R為石肖基，R為氣，L為-X-R5其中X為S(〇)2或S且R5為 笨基或4-氣苯基時，則R1及R2不是經一或多個叛基取代之 芳基或Cm炫基； 其N-氧化物、藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學異構 物形式。 在上文及下文定義中所稱的_基定義氟、氣、溴及 破；作為一個基或基團一部份之Cle4烧基包括含1至4個碳 原子之直鏈及支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁 基等；作為一個基或基團一部份之Ck烧基包括院基定 義之直鏈及支鏈飽和烴基以及其含5或6個碳原子之更高碳 類似物，例如戊基或己基；作為一個基或基團一部份之 Cl-ίο烧基包括Ci_6院基定義之直鏈及支鏈飽和烴基以及其含 7至10個碳原子之更高碳類似物，例如庚基、辛基、壬基 或癸基；作為一個基或基團一部份之CM2烧基包括 基定義之直鏈及支鏈飽和烴基以及其含11或12個碳原子之 更咼碳類似物，例如十一碳基或十二碳基等；作為一個基 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝- 訂 -絲· 尽紙淮尺度通用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐> 570917 五、發明説明（ir ) 或基團-部份iCM亞燒基定義含㈤個碳原子之偕二價 直鏈及支鏈烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基 等；作為-個基或基團一部份之C"烧二基包括在^亞烷 基定義之基以及含1至4個碳原子之其他二價直鏈及支鏈烴 基，例如1，2-乙二基、ι，3-丙二基、丨，‘丁二基等。 當R5為視需魏取代之氫祕剌魏時，其較宜經 由稠合的笨¥連接至分子的其他部份，例如r5適合為心、 5-、6_或7-吲哚基。 在前述中使用的(==〇)稱呼，當連接至碳原子時形成羰 基部份。 當任何變數(例如芳基、R3、R4等)在任何組成中出現 一次以上時，各定義彼此獨立。 從取代基畫至環系統的直線表示鍵可連接至任何適當 的環原子，例如R4可連接至苯基或吡啶基環的任何可用的 碳原子。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上文提到的藥學上可被接受的加成鹽類係指包括式① 或(I )化合物可以形成的具有治療活性的無毒酸加成鹽類形 式，具有絵:性性質之式(I)或(Γ)化合物可經由用適當的酸處 理該鹼形式而轉化成其藥學上可被接受的酸加成鹽類，適 當的酸包括例如無機酸類例如氩鹵酸類，例如氫氣酸或氫 溴酸；硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸類例如醋酸、丙 酸、經基醋酸、乳酸、丙_酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(也 就是丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬 酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯確酸、環己胺基石黃 酸、2-羥基苯甲酸、對胺基-2-羥基苯甲酸等酸類。 本紙張尺度適用中國國家標準（仁奶〉八4規格（2丨〇><2947公策） 570917 五、發明説明（6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物及：ΪΓ:成鹽也包括式(1)或(Γ)化合射 $及一加成形式，錄形式之實㈣例如水合物、醇鹽 心刖述使用的式①或(1，)化合物之立體化學異構物之 ，呼，定義式(I)或(1，)化合物具有的經由相同原子以相同次序的鍵結合但㈣不同的三度空間結構之全部可能的化合 物，除非另外挺到或標記化合物之化學名稱包括該化合物可具有的全部可能的立體化學異構形式之混合物，該混 合=可含該化合物基本分子結構之全部非對掌異構物及/或 對莩異構物，式(I)或(Ρ)化合物全部立體化學異構形式之純 的或與另一種之混合物形式都包括在本發明範圍内。 部份的式(I)或(Γ)化合物可存在為其互變異構形式此 種幵 >式雖然沒有在上式中明白表示，也包括在本發明範圍 内。 當在下文中使用’’式(I)化合物，，或，，式(Γ)化合物，，的稱 呼，係指也包括其Ν-氧化物、藥學上可被接受之酸加成鹽 類及全部其立體異構形式。 L合適為-X-R5,其中R5為苯基或經彼此獨立地選自鹵 基、Ck燒基、Ck烧氧基、亂基、Ck烧基魏基、确基及 三氟甲基之一、二、三、四或五個取代基取代之苯基。 同樣合適的化合物為彼等本發明化合物其中R5及R6為 氫茚基或吲哚基，兩者都視需要經彼此獨立地選自鹵基、 Ck6烷基、Q-6烷氧基、羥基、Q_6烷基羰基、C!_6烷酯基、 甲醯基、氰基、硝基、胺基及三氟曱基之1、2、3、4或5 個取代基取代；或R5及R6為經彼此獨立地選自鹵基、CK6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） π请先W讀背面之注意事項再本頁) 17 570917 A7 — B7 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 烷基、Cm烷氧基、羥基、Gy烷基羰基、烷酯基、甲 醯基、氰基、硝基、胺基及三氟甲基之丨、2、3、4或5個 取代基取代之苯基，其中至少其中一個取代基是在相對於_ X-或-X-Aik-之相鄰位置。 具體地說，L為2,3,4,5,6-五氣苯氧基、2,3,5,6-四氟冰 羥基苯氧基、2,3,6-三氣笨氧基、2,4,6-三溴-3,5-二甲基苯 氧基、2,4,6-三溴苯氧基、2,4,6-三氣苯氧基、2,4,6-三氟苯 氧基、2,4,6-三甲基苯氧基、2,4-二氣-3,5,6-三甲基苯氧 基、2,4-二氣-6-甲基苯氧基、2,4-二氣苯氧基、2,4-二甲基 苯氧基、2,5-二甲基苯氧基、2,6-二溴冰氣-3,5-二甲基笨氧 基、2,6-二溴-4-曱基苯氧基、2,6_二氣-4-敗苯氧基、2,6-二 氣苯氧基、2,6-二甲氧基苯氧基、2,6-二甲基-4-硝基苯氧 基、2,6-二甲基苯氧基、2-乙醯基-4,6-二氣苯氧基、2-乙醯 基-4,6-二氟苯氧基、2-胺基-4,6-二氣-5-甲基苯氧基、4-乙 醯基-2,6-二曱基苯氧基、4-胺基-2,6_二曱基苯氧基、4·漠-2,6-二甲基苯氧基、4-溴-2-氣-6-甲基苯氧基、4-氣-2,3,6-三 曱基苯氧基、4-氣-2,6-二甲基苯氧基、4-氰基-2-曱氧基苯 氧基、4-甲醯基-2,6-二甲基苯氧基、4-埃-2,6-二甲基苯氧 基、2,3,4,5,6-五氟笨胺基、2,3,4-三甲氧基-6-(甲酯基)笨胺 基、2,4,6_三溴苯胺基、2,4,6·三氣苯胺基、2,4,6-三甲氧基 苯胺基、2,4,6-三甲基苯胺基、2,4-二氣-6-甲基苯胺基、 2,4-二氣-6-三氟甲基苯胺基、2,6-二溴斗異丙基苯胺基、 2,6_二溴斗甲基苯胺基、2,6-二氣斗三氟甲基苯胺基、2,6-二氣苯胺基、2,6-二乙基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、2-乙 酿基-5-甲基苯胺基、2-溴_4,6_二氟笨胺基、2-氣-4,6-二甲 t請先閱杂背面之注意· 事項再-|^本 •裝· 買) 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 570917 A7 B7 五、發明説明（P ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基苯胺基、2-氣-4-氟-5-甲基苯胺基、2-氣-6-甲基苯胺基、 2-乙基-6-甲基苯胺基、2-異丙基-6-f基苯胺基、3-胺基- 2.4.6- 三曱基苯胺基、3-溴-2,4,6-三甲基苯胺基、3-氣-2,6-一甲基本胺基、4->臭-2,6-二乙基苯胺基、4-溴-2,6-二甲基 笨胺基、4-';臭-2-氣-6-甲基苯胺基、‘甲基苯胺基、N-甲基- 2.4.6- 三甲基苯胺基、2,4,5-三氣苯石荒基、2,4,6-三甲基苯石荒 基、2,4-二氣苯硫基、2,4-二氟苯硫基、2,4-二甲基苯硫 基、2,6-一氣本硫基、2-氣-4·氟苯硫基、2,4,6-三氣苯月井 基、2,6-一氣本月井基、2,4-二氣-6-甲基辛胺基、2,4_二甲氧 基苄胺基、吲哚-4-氡基或5-乙醯基-7-甲基氫茚-4-氧基； 更具體地說，L為2,3,4,5,6-五氣苯氧基、2,3,6-三氯苯 氧基、2,4,6-三漠-3,5-二甲基苯氧基、2,4,6-三漠苯氧基、 2.4.6- 三氯苯氧基、2,4,6-三氟苯氧基、2,4,6-三曱基苯氧 基、2,4-二氯-3,5,6-三曱基苯氧基、2,4-二氣_6_甲基苯氧 基、2,4-二氣苯氧基、2,4-二甲基苯氧基、2,5-二甲基苯氧 基、2,6-二溴冰氣-3,5-二曱基苯氧基、2,6-二溴冬甲基苯氧 基、2,6-二氣斗氟苯氧基、2,6-二氣苯氧基、2,6-二甲氧基 苯氧基、2,6_二甲基-4-硝基苯氧基、2,6-二甲基笨氡基、2-乙醯基-4,6-二氟苯氧基、4-乙醯基-2,6-二甲基苯氧基、4-溴-2,6-二甲基笨氧基、4-溴-2-氣-6-甲基苯氧基、‘氣- 2.3.6- 三甲基苯氧基、4-氣-2,6-二甲基苯氧基、4-氰基-2-甲 氡基笨氧基、4-甲醯基_2,6_二甲基苯氧基、4-碘-2,6-二甲 基苯氧基、2,4,6-三溴苯胺基、2,4,6-三氣苯胺基、2,4,6-三 曱氡基苯胺基、2,4,6-三甲基苯胺基、2,4-二氣-6-甲基苯胺 基、2,4-二氣-6-二氟甲基苯胺基、2,6-二漠_4_異丙基苯胺 _(請先閱¾背面之注意事項再本頁) •裝- t 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 570917 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（^ ) 基、2,6-二溴冰甲基笨胺基、2,6-二氣冰三氟甲基苯胺 基、2,6-二氣苯胺基、2,6-二乙基苯胺基、2,6-二甲基苯胺 基、2-溴-4,6-二氟苯胺基、2-氣-4,6-二甲基苯胺基、2-氯-4-氟-5-甲基苯胺基、2-氣-6-甲基苯胺基、2-乙基-6·甲基苯 胺基、3-胺基-2,4,6-三甲基苯胺基、3-漠-2,4,6-三甲基笨胺 基、3-氣二甲基苯胺基、4-溴-2,6-二乙基苯胺基、4-溴 -"2,6_一甲基苯胺基、4->臭-2-氣-6-甲基苯胺基、N-曱基· 2.4.6- 三曱基苯胺基、2,4,5-三氯苯硫基、2,4,6-三甲基苯硫 基、2,4-一氣本硫基、2,4-二氣苯硫基、2,4·二甲基苯硫 基、2,6_二氣苯硫基、2-氣-4-氟苯硫基、2,4,6-三氣苯基肼 基、2,6_一氣苯基月井基、2,4-二氣-6-甲基午胺基或5-乙酿基 -7-甲基氫節-4-氧基； 較宜L為2,3,6·三氣苯氧基、2,4,6-三溴-3,5-二曱基苯氧 基、2,4,6-三氣苯氧基、2,4,6-三氟笨氧基、2,4,6-三甲基苯 氧基、2,4-二氣-6-甲基苯氧基、2,4-二氯苯氧基、2,4-二甲 基苯氧基、2,5-二甲基苯氧基、2,6-二溴-4-甲基苯氧基、 2.6- 二氣冰氟苯氧基、2,6-二氣苯氧基、2,6-二甲基-4-硝基 苯氧基、2,6-二甲基笨氧基、4-乙醯基-2,6-二甲基苯氧基、 4-漠-2,6-二甲基笨氧基、4-溴-2-氣-6·甲基苯氧基、4-氣- 2.3.6- 三甲基苯氧基、4-氣-2,6-二甲基苯氧基、4-甲醯基- 2.6- —甲基苯氧基、4-蛾-2,6-二甲基苯氧基、2,4,6-三漠苯 胺基、2,4,6-三氣苯胺基、2,4,6-三甲基苯胺基、2,4-二氣-6-甲基苯胺基、2,4-二氣-6-三氟甲基苯胺基、2,6-二溴-4-異 丙基苯胺基、2,6-二溴-4-甲基苯胺基、2,6-二氣-4-三氟甲 基本胺基、2,6·二氣苯胺基、2,6-二曱基苯胺基、2-、;臭·4,6_ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝· 1Τ -絲- 〜1卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210父297公釐^ 570917 A7 B7 五、發明説明（μ ) 二a苯胺基、2-氣-4,6-二甲基苯胺基、2-氯-6-甲基苯胺 基、2-乙基-6-甲基笨胺基、3_胺基-2,4,6-三甲基苯胺基、3_ >臭-2,4,6二甲基苯胺基、3-氣_2,6_二甲基苯胺基、4-漠-2,6-二甲基苯胺基、4ϋ氣-6-曱基苯胺基、N-甲基-2,4,6-三 甲基笨胺基、2,4,5-三氣苯硫基、2,4,6-三甲基苯硫基、2,4_ 苯硫基、2,4-二曱基笨硫基、二氣苯硫基、氣_4_ 氣f硫基、2,4,6_三氣苯基肼基、2,6-二氣苯基肼基、2,4-二氣-6-甲基苄胺基或5_乙醯基甲基氫茚氧基。 特別有價值的為式(I)或(1，)化合物，其中。 特殊族群的化合物為式(Γ)化合物，其中R4,為氰基，L 為-X-R5且R5不是4-氰基苯基或4_碘笨基，尤其是尺5為經各 獨立選自錄、cK6院基、Cl慮氧基、羥基、Ci虞羰 基、Q-6烧g旨基、甲酿基、氰基、硝基、胺基及三氟曱基 之二、三、四或五個取代基取代之苯基。 另一特殊族群的化合物為彼等式(Γ)化合物，其中R4’ 為胺基羰基。 也是特殊化合物為彼等式(1，)化合物，其中八，為〇]9[。 其他特殊化合物為彼等式(1，)化合物，其中其 中父為_服3_、-NH-NH-、_N=抓或办且尺5為氫莽基、吲哚 基或苯基，各該氫茚基、吲哚基或苯基可經各獨立選自鹵 基、cK6烧基、（:成氧基、經基、Ci6^m基、。烧酯 基、甲酿基、氰基、硝基、胺基及三氟甲基之二、三、四 或五個取代基取代。 再其他特殊化合物為彼等式(1，)化合物，其中R4，為氰 基且L 為-X-AJk-R6。 〜12〜 不紙恨尺度通用宁國國家樣準（CNS ) A4現格(210 X 297/^¾ (請先制讀背面之注意事項 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570917 Α7 Β7 五、發明説明（// ) 合適的化合物為彼等式(1，)化合物，其中R4,為胺基羰 基、二氟曱基或氰基且L為2,3,4,5,6-五氣苯氧基、2,3,5,6_ 四ll-4-經基本氧基、2,3,6-三氣苯氧基、2,4,6·三溴-3,5-二 甲基笨氧基、2,4,6-二漠苯氧基、2,4,6-三氣苯氧基、2,4,6_ 三氟笨氧基、2,4,6-三甲基苯氧基、2,4-二氣-3,5,6-三甲基 苯氧基、2,4-二氯_6_甲基苯氧基、2,4-二氣苯氧基、2,4-二 甲基苯氧基、2,5-二甲基苯氧基、2,6-二溴-4-氣-3,5-二甲基 苯氧基、2,6-二漠-4-曱基苯氧基、2,6-二氣-4-氟笨氧基、 2.6- 二氣苯氧基、2,6-二甲氧基苯氧基、2,6_二甲基I頌基 苯氧基、2,6-二甲基苯氡基、2-乙醯基_4,6-二氣笨氡基、2-乙醯基-4,6-二氟苯氧基、2-胺基-4,6-二氣-5-甲基笨氧基、 4-乙醯基-2,6-二甲基苯氧基、4-胺基-2,6-二甲基苯氧基、4-'/臭-2,6-«一甲基本氧基、4-7臭-2-氣-6-甲基苯氧基、4-氯_ 2.3.6- 三甲基苯氧基、4-氣-2,6-二甲基苯氧基、4-氰基-2-甲 氧基苯氧基、4-甲醯基-2,6-二甲基苯氧基、4-碘-2,6-二甲 基苯氧基、2,3,4,5,6-五氟苯胺基、2,3,4-三甲氧基·6-(曱酯 基)苯胺基、2,4,6-三溴苯胺基、2,4,6-三氣苯胺基、2,4,6-三 甲氧基苯胺基、2,4,6-三甲基苯胺基、2,4-二氣-6-甲基苯胺 基、2,4-一氣-6-二敗曱基笨胺基、2,6-二>臭-4-異丙基苯胺 基、2,6·二溴-4-甲基苯胺基、2,6-二氣-4-三氟曱基苯胺 基、2,6-二氣苯胺基、2,6-二乙基苯胺基、2,6-二甲基苯胺 基、2-乙酿基-5-甲基本胺基、2->臭-4,6-二氣苯胺基、2-氣_ 4.6- —曱基苯胺基、2-氣-4-1-5-曱基苯胺基、2-氣-6-曱基 苯胺基、2-乙基-6-甲基苯胺基、2-異丙基-6-甲基笨胺基、 3-胺基-2Α6-三甲基苯胺基、3-漠-2,4,6-三甲基苯胺基、3- 〜13〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再頁) •裝· -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570917 A7 B7 五、發明説明（/· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氣-2,6-二曱基苯胺基、4-溴-2,6-二乙基苯胺基、各溴-2,6-二 甲基苯胺基、4-溴-2-氣-6-甲基笨胺基、冬甲基笨胺基、N_ 甲基-2,4,6·三甲基苯胺基、2,4,5-三氣苯硫基、2,4,6·三甲基 笨硫基、2,4-二氣苯硫基、2,4-二氟笨硫基、2斗二曱基苯 硫基、2,6-二氣苯硫基、2-氯-4-氟苯硫基、2,4,6-三氯苯胼 基、2,6-二氯苯肼基、2,4-二氯-6-甲基苄胺基、2,4-二甲氧 基苄胺基、吲哚-4-氧基或5-乙醯基_7_甲基氫節氧基。 其他合適的化合物為彼等式(1，)化合物，其中R4,為硝 基且L為2,3,4,5,6-五氣苯氧基、2,3,5,6-四氟-4-經基苯氧 基、2,3,6-三氯苯氧基、2,4,6-三溴-3,5-二甲基笨氧基、 2,4,6·二溴笨氧基、2,4,6-三氯笨氧基、2,4,6-三氟苯氧基、 2.4.6- 三甲基苯氧基、2,4-二氣-3,5,6-三曱基苯氧基、2,4-二 氣-6-甲基苯氧基、2,4-二氣苯氧基、2,4-二甲基苯氧基、 二甲基苯氧基、2,6-二溴-4-氣-3,5-二甲基苯氧基、2,6_ 二溴-4-甲基苯氧基、2,6-二氣-4-氟苯氧基、2,6-二氣苯氧 基、2,6-二甲氧基苯氧基、2,6-二甲基冰石肖基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、2-乙醯基-4,6-二氣苯氧基、2-乙醯基-4,6-二氟苯氧基、2-胺基-4,6-二氣-5-甲基苯氧基、4-乙醯基- 2.6- 二甲基苯氧基、4-胺基-2,6-二甲基苯氧基、4-溴-2,6-二 甲基本氧基、4->臭-2-氣-6-甲基苯氧基、4_氣-2,3,6-三甲基 苯氧基、4-氣-2,6-二甲基苯氧基、4-氰基-2-甲氧基苯氧 基、4-甲醯基_2,6-二甲基苯氧基、4_埃-2,6-二甲基笨氧 基、2,3,4,5,6-五氟苯胺基、2,3,4_三甲氧基-6-(甲酯基)苯胺 基、2,4,6-三溴笨胺基、2,4,6-三氣苯胺基、2,4,6-三甲氧基 笨胺基、2,4,6-三甲基苯胺基、2,4-二氣-6-甲基苯胺基、 -14〜 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS )八4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項本頁) 、τ Γ
I 570917 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（/3) 2,4-一氣-6-三氟甲基笨胺基、2,6-二溴_4_異丙基苯胺基、 2,6=K甲基苯胺基、2,6-二氣冰三氟甲基苯胺基、2,6-一氣苯胺基、2,6-二乙基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、2-乙 醯基-5-曱基苯胺基、2-溴*4,6-二氟苯胺基、2-氯-4,6-二甲 基苯胺基、2«·氯-4-氟-5-甲基苯胺基、2-氣-6-甲基苯胺基、 2-乙基-6-甲基苯胺基、2-異丙基-6-f基苯胺基、3-胺基_ 2.4.6- 二甲基笨胺基、3-溴_2,4,6·三甲基苯胺基、3-氣-2,6-二曱基苯胺基' 4-溴-2,6-二乙基苯胺基、4-溴-2,6-二甲基 笨胺基、4-漠_2_氣-6-甲基苯胺基、4-曱基苯胺基、N-甲基- 2.4.6- 三曱基笨胺基、2,4,5_三氣苯硫基、2,4,6-三曱基笨硫 基、2,4·二氣苯硫基、2,4-二氟苯硫基、2,4-二甲基苯硫 基、—氣苯硫基、2-氣-4-氟苯硫基、2,4,6-三氣苯月井 基、2,6·二氣苯月井基、2,4-二氣各甲基苄胺基、2,4-二甲氧 基苄胺基、吲哚-4-氧基或5-乙醯基-7_甲基氫茚-4-氧基。 有價值的化合物群為彼等式(I)或(I，)化合物，其中吻合 一或多個下列情形： i.R1及R2各獨立地選自氫、芳基或羥基；尤其是Ri為氫且 R2為氫或羥基； ii· R3為氫或C ι>6烧基； iii.L含苯基或經各獨立選自齒基、羥基、CU6烷基、c!_6烷 氧基、CK6烷酯基、氰基、胺基、三氟甲基、硝基、Q_6 烷羰基及曱醯基且尤其是選自氟、溴、氣、氰基、甲 基、乙基、異丙基及乙醯基之二、三、四或五個取代基 取代之苯基； (請先閱讀背面之注意事項再本頁) .裝· 訂 -線- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS>A4規格（210X297公釐） 570917 A7 B7 五、發明説明（/0) iv. R5或R6為吲哚基、氫茚基、苯基、經各獨立選自烧 基及C〗_6烷羰基之二或三個取代基取代之氫茚基、或經 各獨立選自i基、羥基、烷基、甲氧基、曱酯基、 氣基、胺基、二亂甲基、石肖基、甲基碳基及甲酿基之 一、二、三、四或五個取代基取代之苯基； v. X為-〇-、-S-、-NR3-、-NH-NH-或-N=N_;尤其是X為·〇_ 或-NH_ ; vi. Aik為亞甲基。 其他有彳貝值的化合物為彼等式(I)化合物，其中^^為1， A為CH且R4為氰基或胺基羰基；更尤其是^為取代在相對 於NR3部份的4位置之氰基。 再其他有價值的化合物為彼等式(I)化合物，其中R4為 取代在相對於NR3部份的4位置之_基，R1及R2各獨立地選 自氫、經基、CU12烧基、C〗.12烧氧基、（^-12烧基Μ基、CU12 烧醋基、胺基、單-或二(CU12烷基)胺基、單-或二(q_12烷基) 胺基叛基，其中各前述的(^·12烷基可視需要且各彼此獨立 地經各獨立地選自羥基、CU6烷氧基、羥基Q_6烷氧基、羧 基、烧S旨基、氰基、胺基、亞胺基、胺基羰基、胺基 基胺基、单·或一(Ck烧基)胺基、芳基及Het之一或二個 取代基取代；或R1及R2—起形成吡洛啶基、六氫吡啶基、 嗎福ϋ林基、疊氮基或單-或二(q_12烷基)胺基烷基；且 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 L為2,3,4,5,6-五氣苯氧基、2,3,5,6-四|l-4-羥基苯氧基、 2,3,6-三氣笨氧基、2,4,6-三溴-3,5-二曱基苯氧基、2,4,6-三 漠笨氧基、2,4,6-三氣苯氧基、2,4,6-三氟苯氧基、2,4,6-三 甲基苯氧基、2,4-二氣-3,5,6-三甲基苯氧基、2,4-二氣-6-甲 〜16〜 本紙張；^適用中國國豕橾準（〇阳）八4%^(210父297公楚） 570917 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（/r) 基苯氧基、2,4-二氣苯氧基、2,4-二甲基苯氧基、2,5-二甲 基苯氧基、2,6-二溴-4-氣-3,5-二甲基苯氧基、2,6-二溴-4-甲 基苯氧基、2,6-二氣-4-氟苯氧基、2,6-二氣苯氧基、2,6-二 甲氧基本乳基、256-·一甲基-4-石肖基苯氧基、2,6-二甲基苯氧 基、2-乙醯基-4,6-二氣苯氧基、L乙醯基4,6-二氟苯氧 基、2-胺基-4,6-二氣-5-甲基苯氧基、4-乙醯基-2,6-二曱基 笨氧基、4-胺基-2,6-二甲基苯氧基、4-漠-2,6-二甲基苯氧 基、4-溴-2-氣-6-甲基苯氧基、4-氣-2,3,6-三甲基苯氧基、 4-氣-2,6-二甲基笨氧基、4-氰基_2_曱氧基苯氧基、4·甲醯 基-2,6-二甲基苯氧基、4-碘-2,6-二甲基苯氧基、2,3,4,5,6-五氟笨胺基、2,3,4-三甲氧基-6-(甲酯基)苯胺基、2,4,6-三 溴笨胺基、2,4,6-三氣苯胺基、2,4,6-三甲氧基苯胺基、 2,4,6·三曱基苯胺基、2,4-二氣-6-甲基苯胺基、2,4-二氣-6-一鼠甲基本胺基、2,6-二>臭_4-異丙基苯胺基、2,6-二漠-4-曱基苯胺基、2,6-二氣-4-三氟甲基苯胺基、2,6-二氣苯胺 基、2,6-二乙基苯胺基、2,6-二甲基苯胺基、2-乙醯基-5-甲 基苯胺基、2-溴-4,6-二氟苯胺基、2-氣-4,6-二甲基苯胺 基、2-氣斗氣-5-甲基苯胺基、2-氣-6-甲基苯胺基、2-乙基-6·甲基苯胺基、2-異丙基-6-甲基苯胺基、3-胺基-2,4,6-三甲 基笨胺基、3-溴-2,4,6-三甲基苯胺基、3-氣-2,6-二甲基苯胺 基、4->臭-2,6-一^乙基本胺基、4->臭-2,6-二甲基苯胺基、4-〉臭 -2-氣-6-甲基苯胺基、4-曱基苯胺基、N-甲基-2,4,6-三曱基 苯胺基、2,4,5-三氣苯硫基、2,4,6-三甲基苯硫基、2,4-二氣 苯硫基、2,4-二氟苯硫基、2,4-二甲基苯硫基、2,6-二氯苯 硫基、2-氣-4-氣苯硫基、2,4,6-三氣笨肼基、2,6-二氣苯月井 ,(請先W讀背面之注意事項再up本頁) •裝·
，1T -線 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4現格（210X29*7公釐） 570917 A7 B7 五、發明説明（Μ) 基、2,4-二氣-6-甲基苄胺基、2,4-二甲氧基苄胺基、㈣咕-4-氧基或5-乙酿基-7-甲基氮節-4-氧基。 特別的化合物為彼等式(I)或(Γ)化合物，其中R1為氫， R2為氫、芳基或羥基，R3為氫且X為或-ΝΗ-。 其他特別的化合物為彼等式(I)或(Γ)化合物，其中R5或 R6為2,4-二取代、2,5-二取代-、2,6-二取代-、2,3,6-三取代 -、2,4,6-二取代-、2,3,4,6-四取代-、2,4,5,6-四取代-或 2,3,4,5,6-五取代的苯基；尤其是2,3,4,5,6-五鹵基-、2,3,5,6-四鹵基-4-經基·、2,3,6_三鹵基-、2,4,5-三鹵基-、2,4,6-三鹵 基-3,5-二(^1_4烧基-、2,4,6-二〇1_4烧基-、2,456-三〇1«4烧氧基 -、2,4-二鹵基-3,5,6-二Ci_4烧基-、2,4-二 _ 基-6-〇1_4烧基-、 2.4- 二 _ 基-6-二 I 甲基-、2,4-二 _ 基-、2,4-二Cm烧基-、 2.5- 二Cm烧基-、2,6-二鹵基-4-Ci_4^»基-、2,6-二函基-4-二 氣甲基-、2,6-二齒基-、2,6-二Ci_4烧氧基-、2,6-二Ci_4院基_ 4-硝基-、2,6-二Ci_4烧基-、2-乙酿基-4,6-二_基-、2-乙酉藍 基-5-Ci>4烧基-、2-胺基-4,6-二鹵基-5-Ci_4院基-、2- _基- 4.6- 二Cm烧基-、2,4-二 _ 基_5-(1^_4烧基-、2- _ 基-6-Ci_4院 基-、2,6-二Ci_4^基-、3-胺基-2,4,6-三Cm烧基-、3-函基_ 2.4.6- 二Ci_4院基·、3-函基-2,6-二Ci_4烧基-、4-乙酿基-2,6-二Ci_4^基-、4-胺基_2,6_二Ci_4^基-、4- _ 基-2,6-二〇1_4烧 基-、4-_ 基-2,3,6-二Ci_4院基、4-氮基-2-Ci_4^S旨基-、4-曱 酿基-2,6_二Ci_4院基-、4-Cm烧基"或2,3,4-二Ci_4院氧基-6-(CM烷酯基)-苯基；更特別是R5或R6為2,3,4,5,6-五氣-、 2,3,4,5,6_五氟-、2,3,5,6_四氟-4-羥基-、2,3,6-三氣-、2,4,5-二氣-、2,4,6-二>臭-3,5-二甲基-、2,4,6-三>臭-、2,4,6-三氣-、 〜18〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） ---------裝-- (，請先閱#背面之注意事項再頁) 訂 -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570917 A7 B7_ 五、發明説明（/ 7) 2.4.6- 三氟-、2,4,6-三甲基、2,4,6-三甲氧基、2,4一二氣_ 3.5.6- 三甲基-、2,4-二氣-6-甲基_、2斗二氣-6_三氟甲基-、 2，‘二氣-、2,4-二氟-、2,4-二甲基_、2,5-二甲基-、2,6-二溴 -4-氣-3,5-二甲基-、2,6-二溴冰異丙基-、2,6-二溴斗甲基 -、2,6-一氯-4-二氟甲基一、2,6-二氣-4-氟-、2,6-二氯-、2,6-二甲氧基-、2,6-二甲基-4-硝基、2,6-二甲基-、2,6-二乙基 -、2-乙醯基-4,6-二氣' 2-乙醯基-4,6-二氟-、2-乙醯基-5-甲 基-、2_胺基-4,6-二氣-5-甲基_、2-溴-4,6-二氟、2-溴-4,6-二 甲基-、2-氣-4UH、2·氣冬氟、厶氣各甲基·、2-乙 基-6-曱基-、2_異丙基-6_甲基、3-胺基-2,4,6-三曱基、3-漠 -2,4,6-三甲基-、3-氯-2,6_二甲基_、4-乙醯基-2,6-二曱基-、 4_胺基-2,6-二曱基-、4-溴-2,6-二乙基-、4-溴-2,6-二甲基-、 4-溴-2-氣-6-甲基-、4-氣-2,3,6-三甲基-、4-氣-2,6-二甲基-、 4-氰基-2-曱氧基-、4-甲醯基_2,6_二甲基-、4-碘-2,6-二甲基 -、4-曱基-或2,3,4-三曱氧基·6·(曱酯基)_苯基。 較佳的化合物為彼等式(Γ)化合物，其中Α，為CH，R4, 為氰基，X為-0-或-ΝΗ-且R5或r6為經各獨立選自鹵基、 烧基、Cw烷基羰基、甲醯基、硝基或氰基之二或三個 取代基取代之苯基。 最宜為 4-[[4-胺基-6-(2,6-二甲基苯氧基)_1，3,5_三畊_2-基]胺基]苄 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 月f ; 4-[[4-胺基-6-[(2-氣-6-甲基笨基)胺基]-1，3,5-三0井_2-基]胺基] +腈； 〜19〜 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570917 A7 --—--—_ B7五、發明説明（/<P ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4一[[4_胺基‘[(2,4,6_三曱基苯基)胺基]-1，3,5-三畊-2_基】胺基] 辛腈； 4-[[4-(經基胺基)各[(2,4,6·三甲基苯基)胺基H，3,5-三+2-基]胺基]苄月耷； 4-[[4_胺基、HO乙基各甲基苯基)胺基]-1，3,5_三畊-2_基]胺 基]辛腈； 4_[[4_胺基j[(2,6-二氣笨基)硫基]-H5-三畊-2-基]胺基]苄 腈； 4-[[4_㈣基胺基)-6-[(2,4,6·三氣苯基)胺基]-1，3,5-三畊-2-基] 胺基]+腈； 4-[[4-胺基iQ，4,6·三甲基苯氧基”二^三畊冬基]胺基]苄 腈； 4-[[4-(經基胺基)各(2,4,6_三甲基苯氧基)+3少三畊_2_基]胺 基]午腈； 4-[[4-胺基‘[(2,4_二氣各曱基苯基)胺基]三啡|基] 胺基]午腈； 4·[[4·[(2,4-二氣各甲基苯基)胺基]_6·(羥基胺基)]，3,5_三畊-2·基]胺基]爷腈；4_[[4-(經基胺基)-6-(2,4,6-三氣苯氧基)-1，3,5-三畊-2_基]胺基] 苄腈三氟醋酸鹽(1:1); 4-[[4-(4-乙醯基_2,6_三曱基苯氧基)-6-胺基-1，3,5-三畊基] 胺基]千腈； 4-[[4-胺基各(2,4,6-三溴苯氧基)-1，3,5-三畊_2_基]胺基]苄 〜20〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先^讀背面之注意事項^:^^本頁} •裝- ▼訂 線 570917 Α7 Β7 五、發明説明（/f ) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 4-[[4_胺基硝基_2,6_二甲基笨氧基^以^王畊·2·基]胺 基]乎腈； 4-[[4-胺基-6-(2,6-二溴斗甲基笨氧基)_u>三畊-2-基]胺基]+腈； 4_[[4-胺基_6_(4-甲醯基4,6_二曱基苯氧基基] 胺基]辛腊； 4_[[4-胺基-6-[(2,4-二氣苯基)硫基 + 腈； 4-[[4-[(5_乙酿基-2,3-二氫-7-甲基_1Hκ基)氧基l·6-胺基-l，3,5-三0井-2·»基]胺基]辛腈； 4_[[4_胺基各[(‘溴冬氣_6_甲基苯基)胺基H，3,5S_冬基] 胺基]苄腈； 4_[[4-胺基各降氣部二甲基苯基)胺基]-135-三啡冬基] 胺基]苄腈； 4-[[4_胺基各[[2,4-二氣-6-(三氟甲基)苯基]胺基>135-三+ 2·基]胺基]+腈； 4_[[4-胺基冬[甲基(2,4,6-三甲基苯基)胺基h，3,5S_冬基] 胺基]午腈； · 4-[[4-胺基·6_[(2,6-二溴斗甲基笨基)胺基]]，35_三畊丨基] 胺基]辛月奪； 4-[[4-胺基-Η[2,6二、;臭冰(1-甲基乙基)苯基]胺基]_13>三 畊-2-基]胺基]苄腈；其|^_氧化物、藥學上可被接受之加成 鹽類及立體化學異構形式。 式(I)化合物可根據此項技藝中已知的步驟製備。 X請先W讀背面之注意事項 再·· ，本頁) •裝· 、τ -線· 〜21〜 570917 A7 B7 五、發明説明（w) 具體地說，製備式(I’)化合物可經由使式(II)中間物其 中W1為合適的釋離基例如_素與式(111)之胺基衍生物在反 應惰性溶劑例如1，4-二喝烷、四氫呋喃、2-丙醇、N_曱基 丨丨
頁) 請先閱.讀背面之注意事項再本 比略同中，且視需要在合適的驗例如氫氧化納、氫化 納、一乙fe或N，N-一異丙基乙基胺等存在下反應。 莽專! 在此及下列製備中，反應產物可從反應介質中分離， 且如果需要時，可根據此項技藝中已知的方法進一步純 化，例如經由萃取法、結晶法、蒸餾法、碾製法及層析 法。 在R2含羥基部份之情形下，可以使用保護形式的中間 物(III)進行上述反應，其中羥基部份帶有合適的保護基p例 如二院石夕院基，且隨後根據此項技藝中已知的方法將保護 基去除。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 也可使用固相合成技術方便地製備式(Γ)化合物，一般 而言，固相合成包括使中間物在合成中與聚合物載體反 應，然後將負載在聚合物上的中間物進行一系列的反應步 驟，經每一個步驟後，經由過濾樹脂並用不同的溶劑清洗 多次而將雜質去除，在各個步驟中，樹脂可分離並在下一 個步驟中與不同的中間物反應，因此可合成大量的化合 〜22〜 本紙张尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 570917 A7 B7 五、發明説明（>/) 物，在合成過程的最後步驟後，用試劑或方法處理樹脂而 將樹脂從樣品分離。 合適的聚合物載體包括例如Rink Amide樹脂 (Calbiochem-Novabiochem Corp.，San Diego, California)。 例如，其中NR1#為NH2之式(Γ)化合物，該化合物可 用式(Γ-a)代表，可根據圖示1說明的步驟製備。
,(請先閲讀背面之注意事項再mi本頁) .裝· 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在圖示1中，Rink Amide樹脂在合適的溶劑例如N，N-二 甲基甲醯胺中，在六氩吡啶存在下反應而得到式(IV-a)之 一級胺，其可與式(V)之中間物其中w1為合適的釋離基例 如彘素，在鹼例如N，N-二曱基甲醯胺存在下，在合適的溶 劑例如二甲亞砜中反應，用不同的溶劑例如N，N-二甲基甲 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（210 X297公楚） 570917
隨胺、二氣甲说、二甲亞石風等清洗多次而將雜質去 得的連、结在聚合物上的式(iv七)中間物可進_步與匕七’ 反應，可以使用三氟甲基績酸銀、六甲基二⑪氮納或碳酸 铯加速轉化反應，後使樹脂與分離_如知氣咬喃中 的三氟醋酸反應，如此得到其中服1112為1^2之式(1，)化合 物。 還可根據此項技藝中已知的基團轉化反應經由將 化合物彼此轉化而製備式(I，)化合物。 上述製備式(Γ)化合物或其副群組的特定反應步驟也 可應用在製備式(I)化合物。 ’ 上文中提到的部份中間物為可商業化供應或可經由此 項技藝中醫之的步驟製備，其中部份的製備在下文中說 明。 ° 製備式(II)中間物可經由使式(VII)中間物其中Wl為合 適的釋離細如鹵素與式(VIII)之贿生物在 ^ 例如四氫吱喃、二极中，且視需要在合適的 二乙胺存在下反應；且隨後使如此所得的式(ν)中間物與式 (VI)中間物在反應惰性溶劑例如乙腈、丨，‘二啐烷中，在鹼 例如碳酸鉀、氫化鈉、Ν，Ν-二異丙基乙基胺等存在下反 應。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝·
、1T 線 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製
(VII) (VIII) (V) (II) 〜24 -
Mi
本紙張从^ii^TcNS ) ( 210x^F -xii 570917 A7 B7 五、發明説明（>3) 上述反應圖示之順序也可反向，也就是說首先使式 (VII)中間物與式(VI)中間物反應，且然後將所得的式(ΙΧ)中 間物與式(νιπ)之胺衍生物反應，如此形成式(η)中間物。 IV Η L 一Η (VIΓ) (VI)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別的中間物為彼等式(II)中間物，其中R4,相同於在 式(Γ)化合物中的定義，R3為氫，A，gCH，W1為鹵素例如 氣及溴，且L相同於在式(I)化合物中的定義，其條件是R5 不疋對氰基苯基、對>6肖基苯基、對甲氧基苯基及對胺基羰 基-苯基，且R6不是2-(4-羥基苯基)乙基]胺基；更特別為 R3、A’及W1相同於上述之定義，R4’為氰基且 X-Alk-R6;其中R5及R6各獨立地為氫茚基、吲哚基或苯 基，各該氫茚基、吲哚基或苯基可經彼此獨立地選自鹵 基、Cw烷基、Cw烷氧基、羥基、Cn6烷基羰基、Gy烷酯 基、甲醯基、氰基、硝基、胺基及三氟曱基之二、三、四 或五個取代基取代。 、 式(Γ)化合物及部份的中間物在其結構中可有一或多個 立體中心，以R或S組態代表。 在上述方法中製備的式(I，)化合物可在立體異構物形式 之混合物製備，尤其是立體異構物之外消旋混合物，其可 經由此項技藝中已知的解離方法將其彼此分離式⑴之外 ·(請先闕讀背面之注意事項再 本頁) 〜25-
570917 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7'-----」7五、發明説明（4) 消旋化合物可經由與合適的對掌性酸反應而轉化成相對應 的非對掌異構物鹽的形式，合適的非對掌異構物鹽形式隨 後可經由例如選擇性或分步結晶法分離，並經由驗從盆釋 出對掌異構物，分離式(I)化合物非對掌異構物形式的另一 ，方法是使用對掌性固相之液體層析法，該純的立體化學 異構形式也可衍生自適當的起始物質之相對應純的立體化 學異構形式，只要該反應是在立體專一,下進行，較宜如 果需要特定的立體異構物時，該化合物可經由製備之立體 專一法合成，這些方法適宜使用對掌異構性純的起始物 式⑴、（I )化合物及式⑼中間物顯示抗逆轉錄性質， 尤其是對抗人類免疫缺陷病毒(HIV)，其為人類後天免疫缺 陷徵候群(AIDS)之病源，HIV病毒較易影響人類τ_4細胞並 將其破壞或改變其正常功能，尤其是免疫系統的協調功 月b，結果使感染的病人有持續減少數目之κ細胞，甚至行 為失常，因為免疫防禦系統無法抵抗感染及腫瘤，感染 HIV的病人通常經由機會性感染例如肺炎或癌症而死亡， 與HIV感染相關的其他情形包括血小板病、Kap0S][氏肉瘤 及持續性脫髓鞘作用特徵之中樞神經系統的感染，導致癡 呆及例如持續性發音障礙、共濟失調及定向力障礙之徵候 群，HIV感染還與末梢神經病變、進行性全身淋巴腺病 (PLG)及AIDS相關的併發症(ARC)有關。 由於其抗逆轉錄性質，尤其是其抗HIV性質，特別是 其抗HIV-1-活性，式(I)或(I’)化合物或任何其附屬化合物、 其N-氡化物、藥學上可被接受的鹽類及立體化學異構物形 〜26〜 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —m 批衣-- ♦(請先閲•讀背面之注意事項再本頁)
、1T 線 570917 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
式，可用於治療感染HIV的病人及供這些個體之預防，一 般而言，本發明化合物可在溫血動物中用於治療感染由酵 素逆轉錄酶控制或依賴而存在之病毒，可用本發明化合物 預防或治療的情形，尤其是與HIV及其病源逆轉錄病毒相 關的情形，包括AIDS、AIDS相關的併發症(ARC)、進行性 全身淋巴腺病(PLG)、以及由逆轉錄病毒造成的慢性CNS 疾病，例如HIV引起的療呆症及多發性硬化症。 本發明化合物或任何其附屬化合物，例如式(1，)化合 物，因此可作為藥劑使用供對抗上述情形，該作為藥劑或 治療=法之用途包括將可對抗與HIV及其病源逆轉錄病毒 尤其是HIV-1相關情形之有效量全身用藥至病人。 本發明化合物或任何其附屬化合物可調製成不同的藥 劑形式供用藥目的，至於合適的組成物可列舉通常供全身 性用藥藥劑使用之全部組成物，製備本發明之藥劑組成物 時，將作為活性成份之有效量的特定化合物，視需要使用 加成鹽形式，與藥學上可被接受之細密切地混合， 劑，定於所需_之製劑形式而可有多種不_形式 些藥劑組成物需要是單位織形式，制是供口服、直 腸、經皮或不經腸道注射，例如在製備口服劑量 顧，可以使用任何常用的藥劑介質，上= 例如懸汁液、糖聚劑、輔及溶液之情形下，可用例如 一醇類、摘、醇類等；在粉劑、丸劑、膠囊劑及 ^之情形下，可用例如殿粉、糖類、高嶺土、潤滑劑 ΙΞ贵之固體載劑，由於其用藥之方便性，片劑 从囊劑代表最宜的口服劑量單位形式在此情形下明顯 .(請先間讀背面之注意事項^4||^. .本頁) -裝 線 〜27〜
570917 五、發明説明（“ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 $使用固产製藥載劑，對於不經腸道的組成物， 載劑通 2…、囷的水’至少佔大部分，雖然也可含例如其他成 t t進溶ί，例如可製備注射關溶液，其中載劑包括 ϋΛ液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物，也 =·備注射用的懸賴，在此情形下可以使用適當的液體 ，劑、懸浮劑等，同時也包括固體形式的製劑，其是在使 用士别不久轉化成液體形式製劑，在適合供經皮藥之組成物 :守二載，視需要含增強穿透劑及/或合適的濕化劑，視需要 混合少；Ε任何本質之適當添加劑，該添加劑對於皮膚不會 造成明顯的不良效應。 六尤^適宜將上述藥劑組成物調製成單位劑量形式，供 奋易用樂及劑量之-致性，在本發明說明对請專利範圍 =所稱，單侧|赋，係指適合作為單賴量之物理性 分，的單位，各單位含預定量之潍成份料算可與所 的樂學載劑產生所需的治療效應此種劑量單位形式之 例為片劑(包括刻線或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、 糯米紙囊劑、注射用溶液或懸浮液、茶匙或食起等以及其 分離的多重劑量。 〃 熟諳治療HIV感染的人可從本文列出的測試結果決定 有效的每日劑量，一般而言，每日有效治療量為0.01毫克/ 公斤至50毫克/公斤體重，更宜為〇.1毫克/公斤至10毫克/公 斤體重，適宜將所需的劑量分成二、三、四或多份副劑量 病在當天的適當間隔下用藥，該副劑量可調製成單位劑量 形式，例如美單位劑量含1至1000毫克且尤其是5至2〇〇毫 克之活性成份。 需實 (請先閲讀背面之注意事項^^^本頁) -裝· 、?Τ 線 用中國固家榡率（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） 570917 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 ----------— B7 ____五、發明説明（>7 ) 確實劑量及用藥頻率決定於使用的特定式①化合物、 治療的特定情形、治療情形之嚴重度、特定病人之年齡、 體重及一般的身體情形，以及病人可能使用的其他藥物， 這些都是熟諳此藝者所熟知，而且，明顯地該每日有效量 可根據治療病人之回應及/或醫生對本發明化合物之評定而 降低或增加，上述提到的每曰有效量因此只是作為參考。 而且，也可使用抗逆轉錄病毒化合物及式①或(Γ)化合 物或任何其附屬化合物之混合物作為藥劑，因此，本發明 也關於含(a)式(I)或(Γ)化合物或任何其附屬化合物及⑼其 他抗逆轉錄病毒化合物之產品，作為混合的製劑供同時、 刀開或依序用於抗HIV治療，不同的藥劑可與藥學上可被 接受之載劑一起混合成單一製劑，該其他的抗逆轉錄酶化 合物可為已知的抗逆轉錄病毒化合物，例如核苷逆轉錄病 毒抑制劑，例如zidovudine (3，-疊氮基-3，-去氧胸腺嘧啶核 菩，AZT)、didan〇Sine(二去氧肌苷，ddI)、zaidtabine (二去 氧胞嘧啶核苷，ddC)或lamivudine (3’-噻-2，，3，-二去氧胞嘧啶 核奋，3TC)等；非核苷逆轉錄酶抑制劑，例如蘇拉明 (siiramine)、foscamet-sodium (膦酸基甲酸三鈉）、nevirapine (11-環丙基-5，11-二氫-4-甲基-611-二吡啶並[3,2-1):2，，3，<】[1，4] 二吖庚因-6-酮)、sustiva(efavirenz)、tacrine (四氫胺基吖啶） 等；TIB〇（E3tr咪唑並[4,5，l-jk][l，4]-苯並二吖庚因_2(1H)· _及硫酮)-型化合物例如(S)_8·氣·4,5,6,7-四氫-5_甲基各(3· 甲基丁稀基)咪11 坐並[4,5，l-jk][l，4]-苯並二v丫庚因 硫’ ；α:-ΑΡΑ(α-苯胺基苯基乙醯胺)_型化合物例如α-[〇硝基笨基)胺基]_2,6_二氣笨-乙醯胺等；丁八丁_抑制劑例 〜29〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） /請先櫚讀背面之注意事項 本頁) .裝·
-、1T 線 570917 A7 B7 五、發明説明（><?) 如RO-5-3335等；蛋白酶抑制劑例如indinayir、 ritanovir、 saquinow等；NMDA受體抑制劑例如戊烷脒；α_糖苷酶 抑制劑例如castanospermine等；RnaseH抑制劑例如葡聚糖 (右方疋糖針硫酸酯)等；或免疫調節劑例如左旋咪唾、胸腺 五肽等。 下列實例係用於說明本發明。 實驗部份 A)製備中間物 實例A.1 a) 將2,4,6-三氣-1，355-三畊(〇〇744〇莫耳)及四氳呋喃(1〇〇毫 升)在氬氣壓下混合並冷卻至_75°C，加入4-胺基苄腈 (0.07440莫耳)並將溶液在_75〇c下攪拌4小時，逐滴加入三 乙胺(0.07440莫耳)並使反應混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌3 天，加入1，4_二今院(1〇〇亳升)後，經由過濾收集所得的沈 殿物，用四氫呋喃清洗並乾燥，得到12·74克的4-[(4,6-二氣 -1，3,5_三畊-2-基)胺基]苄腈(中間物1)。 b) 將NaH (0.0113莫耳)、CHbCN (30毫升)及2,6_二氣酚混合 並在氬氣壓下搜拌15分鐘，然後加入申間物⑴（〇 13莫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 耳)並使反應混合物在室溫下攪拌16小時，用冰水(3〇毫升） 使反應混合物停止反應並過濾，在過濾液中形成沈殿物並 將其過濾去除，所得的固體用H2〇及ch3cn清洗，然後乾 燥，得到 0.62 克(14〇/0)之 4-[[4-氣-6-(2,6-二氣苯氧基 >u，5_ 三畊-2-基]胺基]苄腈(中間物2)。 c) 將N，N-二異丙基乙基胺(0·00714莫耳)在氬氣流下添加至 2-氣-6_曱基苯胺(〇·〇〇714莫耳)在丨，4_二啐烷(2〇毫升)的溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（2丨0><297公釐） 570917 A7
液’加入中間物(1)(0·00714莫耳)在丨，各二啐烷(5毫升)的溶 液，將反應混合物攪拌並迴流24小時，將溶劑蒸發並加入 ci^ci2,有機層用飽和的NaHC〇3水溶液清洗，將所得的 =澱物過濾，得到0.56克(21.1%)之4-[[4-氣各[(2-氣-6-甲基 苯基)胺基]-1，3,5-三畊-2-基]胺基]苄腈(中間物3)。 實例A.2 a) 將2,4,6-三氣_1，3>三畊(0.0266莫耳)在氬氣壓下添加至 1，4-二噚烧(50毫升)，將溶液攪拌至均勻，然後加入2,6-二 氣笨胺(0.0266莫耳)及K：2C〇3 (0.0362莫耳)，將反應混合物 在室溫下攪拌3天，將溶劑蒸發，在殘留物中加入水並用 CH^Cl2萃取水層，用鹽水清洗分離的有機層，用碳酸奸乾 燥，過濾並將過濾液蒸發，得到7.52克(91.2%)的Ν·(2,6-二 乳本基)_4,6-一^/*1，3,5-二σ井-2-胺(中間物4)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 將1，4-二畤烷(5〇毫升)、4-氰基苯胺(0.0243莫耳)及Ν，Ν_二 異丙基乙基胺(0.0243莫耳)在氬氣壓下添加至中間物⑷ (0.0243莫耳)，將所得的反應混合物攪拌並迴流丨星期，使 反應冷卻，將溶劑蒸發並將殘留物溶解在醋酸乙酯，有機 層用飽和的NaHC03水溶液及鹽水清洗，用碳酸鉀乾燥， 過濾並將過濾液蒸發，將殘留物在CH2C12及飽和的 NaHC〇3水溶液之混合物中攪拌，將沈澱物過濾，得到2.26 克(23.8%)之4-[[4-氣各[(2,6-二氣苯基)胺基]-I，3,5-三畊冬基] 胺基]苄腈(中間物5)。 實例A.3 將11丨111<:八111丨(^樹脂(15克；€311)丨〇(：1^111_1^€^1)丨〇〇1^111 Corp·，San Diego, California; Product No· 01-64-0013)在反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4現格（210X297公釐） 570917 五、發明説明（ ，中用CH2C12 (100毫升)清洗，加入N，N_二甲基甲醯胺_ 耄升)及N，N-二甲基甲醯胺:六氫吡啶(15〇毫升:5〇毫 混合物攪拌2小時，用N，N-二甲基甲醯胺、曱 亞砚清洗，加入中間物(1)(0.06莫耳)、N，队二異二美^美 胺(10.5毫升)及二甲亞砜(200毫升），將反應混合、物^拌3土 天，然後用N，N-二甲基甲醯胺及(¾¾清洗，得到^人 樹脂上的中間物(1)。 〜6在 表1列出根據上述其中一個實例製備之中間物。 Μ 。
(·請先閱讀背面之注意事項再. -裝- 頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
中間物 編號 實例 編號 X Ra Rb Rc 2 Alb -0- Cl H 3 Ale -NH- Cl H H ch3 5 A2b -NH- Cl H H Cl 6 A2b -NH- ch3 H H ch3 7 Ale -NH- CH(CH3)2 H H ch3 8 Ale -NH- ch3 ch3 H ch3 9 Ale -NH- c2h5 H H c2h5 10 Ale -NH- C(=0)CH3 H ch3 H 11 Ale -NH- ch3 Br H ch3 12 Ale -NH- ch3 ch3 H ch3 13 Ale -NH- c2h5 H H CR 〜32〜 、11 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 570917 A7 B7
五、發明説明（W 中間物編號 實例編號
X
Ra
Rb
Rc
Rd 物理數據 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Ale A2b Ale Ale Alb A2b A2b Ale A2b A2b Ale -s- -NH- -O- -NH- -NH- -NH-NH- -ΝΉ-ΝΗ-
Br Cl Cl CH3 Cl Cl cf3 ch3 Br Br Cl F Cl H H Cl cf3 Cl ch3 ch3異丙基 Cl
H H H Cl H H H H H H H F Cl Cl CH3 Cl Cl Cl ch3 Br Br Cl
熔點 295-296°C 熔點 142-143 °C 熔點 238-239°C 熔點 247-248°C 熔點 275-276°C 熔點 178-179°C 熔點283-284°C 熔點263-2641 熔點 252-253°C (請先閱讀背面之注意事項再填頁) -裝· B.製備式(Π化合物 實例B.l a) 將中間物(8) (0.00137莫耳)及NH3在1，4-二啐烷(0.5莫耳濃 度；0.00548莫耳)之混合物在100。〇之壓力鍋内加熱6夭， 將溶劑蒸發並將殘留物溶解在CH2C12，用飽和的NaHC03 水溶液清洗，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，在矽膠上經由管 柱層析法純化殘留物(溶離液：CH2C12/CH30H 100/0, 99/1 及98/2)，收集所要的溶離份並將溶劑蒸發，使殘留物從甲 苯再結晶，將沈澱物過濾並乾燥得到〇 29克(614%)之4_ [[4-胺基-6-[(2,4,6-三甲基苯基)胺基Η，3，^σ井4基]胺基] 苄腈(化合物9)。 b) 在製備化合物(9)的另一種方法中，將中間物(8) (〇 〇23〇 莫耳)在2-丙醇(2.0莫耳濃度；6〇毫升)及π]在丨，4_二0号烷 (0.5莫耳’辰度，20毫升)之混合物在95〇c下加熱21小時，將 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〜33〜 570917 A7 B7 五、發明説明（P) 溶劑蒸發，將殘留物再度溶解在醋H則當量濃度 NaOH、水及财清洗，絲，過濾、並將過驗蒸發，使 殘留物從乙腈再結晶，得到5.25克(66.1%)之化合物(9)。 c)將中間物(21)(〇·〇〇ΐ5〇莫耳)及在^工。号烧中的〇 5莫耳濃 度顺3 (0.015莫耳)加入壓力燒瓶内，將反應混合物加熱至 40 C，經5天後，使反應冷卻至室溫，加入在2_丙醇中的 2.0莫耳濃度ΝΗ3 (0.015莫耳)，並將反應再度加熱至贼， 用乙醚稀釋反應並用冷的丨莫耳濃度Na0H萃取，將水層再 萃取兩次，並將有機層合併，過濾去除不溶解的物質並用 乙醚清洗，其將大部分的物質溶解至過濾液中，將過濾液 與有機層合併並將此溶液乾燥，過濾並將溶劑蒸發，經由 石夕膠快速層析法純化殘留物，用4:i CH2C12:乙醚至100%乙 醚溶離，所得的物質在四氫呋喃/Ch3CN中再結晶，過濾並 乾燥，得到0·36克(67%)之胺基_6_[(2,4,6_三甲基苯基） 偶氮基]-153,5_三畊_2_基]胺基]午腈(化合物69)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^將〇_(三甲矽烷基)羥基胺(〇·〇282莫耳)添加至在1，4-二 喝，(10毫升)中的中間物(5) (0.00282莫耳)，使反應混合物 在至溫下授拌2天，將溶劑蒸發，將殘留物溶解在醋酸乙 S旨，用1當量濃度HC1、飽和的NaHC03水溶液及鹽水清 洗，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，在矽膠上經由管柱層析法 純化殘留物((I)溶離液梯度:CH2C12/ CH3OH從98/2至96/4及 (H)溶離液·· CF^Cl2/CHsOH從 100/0, 99/1 及98/2)，收集所需 的/谷離份並將溶劑蒸發，使殘留物從乙腈再結晶，將沈殿 〜3 4〜 本紙張尺錢財) A4^T2T〇X297^« ) 570917 A7 B7 五、發明説明（W ) 物過滤並乾燥，得到0.32克(29㈣之^阪处工氣苯基 胺基)-4-(經基胺基)Η，3».基]胺基]午骑(化合 實例B.3 將四氫吱喃(10毫升)及以二曱基_〇_莫耳)添加 至NaH (0.00859莫耳)，將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，然 後加入中間物⑴（0.00818莫耳)在四氫吱喃(1〇〇毫升)中的 溶液，將反應混合物獅16小時，然後將溶劑蒸發，加入 在1，4_二4烧中的(5〇毫升)，將所得的反應混合物攪拌 16小時，將溶劑蒸發，所得的殘留物用H2〇/CH2a2處理， 稅拌及過濾，在過濾液中形成沈澱物並將其過濾，得到 0.42克的溶離份1，將所得的過濾液經由乾燥並濃 縮，經由快速管柱層析法純化殘留物(溶離液:CH3〇H/ CH2Cl22.5/97.5)，收集所需的溶離份並將溶劑蒸發，得到 2.89克的溶離份2,將溶離份丨及2合併且從Ch3CN再結晶， 將沈澱物過濾並乾燥，得到U6克(42.7%)之4-[[4-胺基-6-(2,5_二甲基苯氧基)-1，3,5-三畊_2-基]胺基]苄腈(化合物2)。 實例B.4 在氬氣壓下的反應容器内加入在實例A3中製備的結 合在樹脂上的中間物(1)(〇·〇〇〇15莫耳)、三氟甲基磺酸銀 (0.075克)在二甲亞砜(1毫升)的溶液、4-溴-2-氣-6-甲基酚 (0.0027莫耳)、二甲亞砚(3毫升)、1.〇莫耳濃度雙(三甲矽烷 基)醯胺及二矽氮院(1，1，1-三甲基4(三甲矽烷基)_石夕烷胺， 鈉鹽）（3毫升)，使反應混合物在95°C下加熱12小時，將樣 品過濾，用N，N-二甲基甲醯胺(3x )、CH2C12、N，N-二甲基 甲醯胺、CHsOH及CH2C12(3x )清洗樹脂，用在CH2C12中的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 -裝. ,ιτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570917 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（W) 10%三氟醋酸(5毫升，然後3毫升)將樣品解離兩次，在n2 下將溶劑蒸發，經由逆相HPLC純化，得到0 0055克的4- [[4_胺基_6-(4_溴I氣各甲基苯氧基)_ 1，3，5_三畊1基】胺基] 午月f(化合物33)。 實例B.5 在氬氣壓下的燒瓶内加入在實例A3中製備的結合在 樹脂上的中間物⑴（0.00015莫耳)、CsCO3 (0.975克)、4-氣-2,6-二甲基酚(0.0038莫耳)、二甲亞砜(2毫升)及三氟甲基磺 酸銀(0·075克)在二甲亞砜丨毫升)的丨毫升溶液，將炝氣泡、 通入反應混合物1分鐘，將燒瓶在95°C下加熱20小時，然 後將樣品過濾，用N，N-二甲基甲醯胺(2χ )、水(3X )、n，N-二甲基甲醯胺(2x )、CH3〇H(1x )及CH2C12(3x )清洗，然 後用在(3¾¾中的10%三氟醋酸(3毫升)將樣品解離，得到 0.0043克的4-[[4·胺基-6·(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)-1，3,5-三_ -2-基]胺基]+腈(化合物36)。 實例B.6 在氬氣壓下的燒瓶内加入中間物⑴（0.00752莫耳)、 在1，4_二喝烷(20毫升)中的N，2,4,6-三甲基苯胺(0.00752莫 耳)，將反應混合物攪拌並迴流20小時後將溶劑蒸發，將殘 留物轉移至含在1，4-二啐烷中的0.5莫耳濃度NH3(〇.〇〇5莫耳) 及在2-丙醇中的2.0莫耳濃度nh3 (0.040莫耳)之壓力容器 内，將此混合物在115°C下加熱24小時，將溶劑蒸發，將 殘留物溶解在CHzCl2，用1當量濃度NaOH及水清洗，經由 碳酸鉀乾燥，過濾並將溶劑蒸發，使殘留物從乙腈再結晶 兩次，過濾並乾燥，得到1 ·〇克(37%)的4-[[4_胺基_6_[甲基 〜3 6〜
(·請先閱讀背面之注意事項再填頁) 裝· 、11 線 570917 A7
(2,4,6-二甲基苯基)胺基 73)。 實例B.7 將4,6-二氣|(2,6-二溴斗甲基苯基)-1，3,5_三畊_2禮 (0.00651莫耳)溶解在l54_二噚烷(3〇亳升)，依序加入4_胺基 苄腈(0.0066莫耳)及N，N-二異丙基乙基胺(0 〇〇66莫耳)，將 澄清的溶液在迴流下加熱4天，使反應冷卻至室溫過夜， 用醋酸乙酯稀釋混合物並加入冷的丨莫耳濃度1^〇^[，將液 層分離，用新鮮的1莫耳濃度NaOH再度萃取有機層，合併 的水層加入固體NaOH使pH保持> 1 〇並用醋酸乙酯逆清洗(2 X)，將合併的有機層乾燥，過濾及濃縮，將殘留物分離並 在矽膠上經由快速管柱層析法純化(溶離液:CH2Cl2)，將所 要的溶離份合併，加入CHbCN，用CH3CN碾製，過濾及乾 燥，得到0·3〇克(8·0%)的^[，，1^，-[6-[(2,6-二溴冰甲基笨基)胺 基]-1，3,5_三啡-2,4_二基]雙[4_胺基午腈](化合物74)。 實例Β.8 在氬氣壓下的反應燒瓶内加入中間物(1)、μ(2,3-二氫 -4-經基-7-甲基-lH-έ卜5-基)-乙_、CS2CO3及1，4-二口号烧， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在l〇〇°C下加熱48小時並將樣品稍微旋流，使樣品冷卻， 加入在異丙醇中的NH3，將反應在l〇〇°C下的密封管内加熱 48小時，使反應冷卻，加入水(3毫升)將Cs2C03溶解，將樣 品過濾並經由HPLC純化，得到4-[[4-[(5-乙醯基-2,3-二氫-7-曱基-1H-節_4_基)氧基]胺基-1，3,5_三u井基]胺基]午月奢 (化合物84)。 〜37〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 570917 A7 B7 五、發明説明（#) 表2及3列出根據上述其中一個實例製備之式(I)化合 物。 表2
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Comp No. Ex. No. X Rl Ra Rb Rc Rd Rc 炫點 鹽形式 1 Bla -0- H Cl H H H Cl 278-279°C 2 B3 -0- H ch3 H H ch3 H 193-194°C 3 B3 -0- H ch3 H H H ch3 235-236°C P請先閱讀背面之注意事項再 -裝· 頁) 訂 線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〜3 8〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 570917 A7 B7 五、發明説明（$7 ) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
Comp No. Ex. No. X R1 Ra Rb Rc Rd Rc 熔點 鹽形式 4 B2 -NH- OH Cl H H H Cl 235-236°C 5 B2 -ΝΉ- OH ch3 H H H ch3 207-210°C HC1(1:1) 6 B la -NH- H ch3 H H H ch3 242-244°C HCl(i:l) 7 Bla -NH- H Cl H H H ch3 130-131°C 8 Bla -NH- H ch(ch3)2 H H H ch3 253-254°C 9 Bla or Bib -NH- H ch3 H ch3 H ch3 151-152°C 10 Blc -NH- H Cl H H H Cl 144-145°C 11 B2 -NH- OH ch3 H ch3 H ch3 247-248°C 12 Blc -NH- H c2h5 H H H c2h5 273-274°C 13 Blc -ΝΉ- H C(=0)CH3 H H ch3 H 255-256°C 14 Bib -NH- H ch3 H Br H ch3 15 Bib -ΝΉ- H ch3 H ch3 Br ch3 158-159°C 16 Bib -ΝΉ- H c2h5 H H H ch3 17 Bib -ΝΉ- H Br H F H F 233-234°C 18 Bib -NH- H Cl H Cl H Cl 224-225°C 19 Bib -S- H Cl H H H Cl 293-294°C 20 B2 -S- OH Cl H H H Cl 145-147°C 21 Bla -NH-NH- H Cl H Cl H Cl 258-259°C Bla -ΝΉ-ΝΉ- H Cl H H H Cl 246-247°C 23 B2 -NH- OH Cl H Cl H Cl 262-263°C 24 Bib -0· H ch3 H ch3 H ch3 236-237°C 25 B2 •0- OH ch3 H ch3 H ch3 221-222°C 26 B2 -ΝΉ-ΝΉ- OH Cl H Cl H Cl 175-176°C 27 Bib -ΝΉ- H Cl H ch3 H Cl 224-226°C 28 Bib -ΝΉ- H ch3 H H Cl ch3 230-231CC 29 B2 -ΝΉ- OH Cl H Cl H ch3 26S-269°C 30 Bla ·〇- H Cl H Cl H Cl 260-261°C 31 B2 -ΝΊΗ- OH ch3 H H Cl ch3 174-175°C 32 B2 -0- OH Cl H Cl H Cl 153-154°C 33 B4 H Cl H Br H ch3 :蒂」 _L 34 B4 H Cl H Cl H OHh 〜39〜 F八: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4現格（210X29*7公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填頁) •裝. 、11 線 570917 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Comp No. Ex. No. X R1 Rb Rc Rd Rc | 鹽形式 35 B4 -0- H ch3 H |C(=0)CH3| H ch3 36 B5 H ch3 H Cl H ch3 37 B5 -0- H ch3 H Br H ch3 38 B5 ·〇- H Cl H Cl H H 39 B5 -0- H C(二〇)ch3 H Cl H Cl 40 B5 H Br H Br H Br 41 B5 -0- H ch3 H NO： H ch3 42 B5 H Cl Cl ( Cl j Cl Cl 43 B5 H Cl Cl H H Cl 44 B5 -0- H F H F H F 45 B5 H Cl H F H Cl 46 B5 -0- H och3 H H H 〇ch3 47 B5 -0- H 〇ch3 H CN H H 48 B5 H Br ch3 Cl ch5 Br 49 B5 H c(=〇)ch3 H F H F 50 B5 H Br ch3 Br ch3 Br 51 B5 -0- H Br H ch3 H Br 52 B5 -0- H ch3 ch3 Cl H ch3 53 B5 H Cl ch3 Cl CH? ch3 54 B5 -s- H Cl H Cl H H 55 B5 -s- H Cl H F H H 56 B5 -s- H Cl H Cl Cl H 57 B5 -s- H F H F H H 58 B5 -s- H ch3 H ch3 H ch3 59 B5 -s- H ch3 H ch3 H H 60 B5 -0- H ch3 H I H ch3 61 B5 -NH- H ch3 H ch3 ΝΉ； ch3 62 B8 -0- H ch3 H ch3 H H 63 B8 -ΝΉ- H Cl H Br H CH：, 64 BS -ΝΉ- H c：h5 H Br H c2h5 65 BS -NH- H Cl H ch3 H ch3 66 B8 -NH- H Cl H F CH：, H 67 BS -NH- H F F F F F | 中: 6S B8 -NH- H 〇ch3 H 〇CHi H OCH：, U.、f·: -Ll' .(請先閱-讀背面之注意事項再本頁) 裝·
、1T -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X29*7公嫠） 570917
A
7 B 五、發明説明（2幻
Comp No.
Ex. No.
X R1
Ra
Rb
Rc
Rd
Rc 熔點 鹽形式 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82
Blc Bib Bib Bib B7 B7 Bib Bib B5 B5 B8 B8 B8 -N=N- -NH~ -N(CH3)- -NH- -ΝΉ--O--O--0 --0- H H H H H 對氰基 苯基 對氰基 笨基 Η Η Η Η Η Η Η CH3 Cl cf3 Βγ ch3 Βγ Βγ Br Br CH3 ch3 F nh2 C(=0)0CH3
H H H H H H H H H H H F H H CH3 cf3 Cl Br CH3 ch3 異丙基I CH3
H H H H H H H H
異丙基H NH2 C(=〇)H OH Cl OCH3 H H F CH3 OCH， CH3 Cl Cl Br CH3 Br Br Br Br CH3 ch3 F Cl 〇CH3
315°C 152-154°C 158-160°C 167-169°C 251-252°C 332-333°C 315-316°C 238-239°C 158-160°C ζ請先閱讀背面之注意事項再^1^4頁) •裝·
、1T 表3
C=N 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 N—H I H Comp No. Ex. No. L 83 B8 & 84 B8 ? 1 H^Xx> k 〜4l· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4说格（210X297公釐） Α7 Β7
570917 五、發明説明（ (請先閱·讀背面之注意事項再本頁) -裝· -訂 使用一種快速、敏感且自動化的測試步驟在試管内評 定抗fflV藥劑，HIV-1 (wildtypeHIB)變形的Τ4-細胞系ΜΤ-4 作為“的細胞糸使用，其先前顯示et ai.，侃J. 36, 445-451，1985)非常容易且允許HIV感染，使用 抑制HIV-引發的細胞病變效應作為終點，經由當場減少3_ (4,5_二甲基噻唑1基)_2,5_二苯基四銼溴(MTT)，以光分光 光譜法測定HIV-及模擬感染細胞系之生存性，50%細胞毒 性濃度(在微莫耳濃度下之CC5〇)定義為降低50%模擬感染 對照組樣品吸收性之化合物濃度，化合物在感染HIV的細 胞達到之保護百分比以下式計算： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (ODT)fflv - (ODc)fflv :-一 ·” 〇/ 主； (^c)mock-(〇Dc)hiv p ,以々表不，
It η I Μ 险 ίίζΙ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X297公釐） 570917 發明説明（¥/) 其=(ODT)ffiv為給定濃度的峨化合物麵染㈣的細胞中 測付之光抗度，（〇Dc)mv為對照組未經處理的感染㈣的細 胞中測得之光密度；（0DcWk為對照組未經處理的模擬 感染^胞中測得之光密度；全部光密度值是在54〇毫微米 下測量，根據上式達到5〇%保護之劑量定義為5〇 二 度(在微莫耳濃度下之IC5〇)，心對仏之比例定 1 指數(SI),式(I)化合物顯示可有效抑制托^—丨，特定的 ic50、CC50及SI值列在下文表4。 (，請先閲讀背面之注意事項再填頁) -裝· Ή •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〜43, 570917 A7 B7
Co. No. IC50 (μΜ) CC5〇 (μΜ)
SI 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 ：8 30 31 33 34 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 ♦ 合 作 社 印 製 36 37 38 39 40 41 42 43 0.003 0.003 0.003 0.002 0.002 0.004 0.005 0.165 0.001 0.003 0.001 0.021 0.259 0.003 0.003 0.006 0.003 0.008 0.004 0.003 0.001 0.003 0.001 0.005 0.002 0.005 0.002 0.001 0.001 0.003 0.001 0.007 10 0.005 0.002 0.033 0.009 >20 34.9 33.8 8.0 7.8 40.3 49.9 9.3 44.0 6.1 6.3 30.0 >100 37.3 1.7 8.1 53.8 45.6 40.6 11.7 27.8 >100 7.6 42.8 63.5 9.9 >10.0 4.8 32.1 7.6 7.6 > 100.0 <10 > 10.0 12.2 > 10.0 43.9
>6451 10750 10899 4187 3458 11518 10187 56 33826 2022 4480 1449 >386 11844 498 1372 16311 6033 11285 3726 27789 >33333 7614 9106 26488 1980 >4761 3658 24712 2179 5035 > 14084 1 > 1851 6102 >303 466S
Co. No. IC5〇 (μΜ) CC5〇 (μΜ) SI 44 0.005 > 100.1 > 19607 45 0.007 52.9 7258 46 0.031 >100.0 > 3205 47 0.075 > 100.0 > 1340 48 0.019 8.7 456 49 0.076 >99.9 > 1308 50 0.059 8.1 139 51 0.002 1.7 859 52 0.003 1.9 639 53 0.017 2.5 142 54 0.004 57.3 13349 55 0.004 >99.9 > 27777 56 0.005 62.6 13059 57 0.015 >100.0 >6711 58 0.003 47.1 16244 59 0.002 4S.5 26975 60 0.003 45.5 15172 61 0.005 94.6 20549 62 0.003 51.6 19110 63 0.003 48.0 16561 64 0.014 46.5 3393 65 0.001 48.5 80824 66 0.096 >99.9 > 1037 67 0.111 45.6 412 68 0.015 63.9 4173 69 0.065 >99.9 > 1547 70 0.003 15.6 4471 71 0.010 8.2 860 72 0.002 6.5 3259 73 0.003 51.7 16164 74 0.190 7.0 37 75 0.378 37.8 LOO 76 0.001 5.9 11S48 77 0.003 47.0 17431 78 7.83 47.0 6 79 0.007 30.0 4534 在 80 85.5 >S5.5 > i i':‘ .(請先Μ讀背面之注意事項再本頁) -裝· 訂 -線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） 570917 A7 B7 五、發明説明（<β )
Co. No. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI 81 2.68 >99.1 >37 82 1.49 99,6 67 83 0.473 59.6 126
Co. No. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) 84 85 0.001 0.413 54.1 53.7 SI 9 0 2 IX 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 娜 適 D.組成物實例 下列組成物為根據本發明適合供全身性用藥至動物連 人類病患之典型藥劑組成物之實例。 在這些實例中使用的，，活性成份，，(AI)係指式①化合來 或其藥學上可被接受之加成鹽類。 實例D.1:包膜片舞1 將100克之Α·Ι·、570克乳糖及200克澱粉之混合物混名 均勻，隨後用5克硫酸十二碳酯鈉及10克聚乙烯基吡咯酮 在約200毫升水中的溶液溼化，將溼的粉劑混合物過篩， 乾燥及再度過篩，然後加入1〇〇克微結晶態纖維素及丨5克 氫化蔬菜油，將整個混合均勻並壓成片劑，得到1〇〇〇〇個 片劑，每個含10毫克之活性成份。 包衣 在10克甲基纖維素於75毫升變性乙醇中的溶液添加5 5克乙基纖維素於150毫升二氣甲烷中的溶液，然後加入?! 毫升二氣甲烷及2·5毫升1，2,3-丙三醇，將1〇克聚乙二醇溶 化並溶解在75毫升二氣甲烷，將後者溶液添加至前者，辨 後加入2.5克十八碳酸鎂、5克聚乙烯基吡咯酮及3〇毫升^ 〜45〜 中國國家橾準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 、請先-W讀背面之注意事項再4^本頁} 裝 訂 線 570917 A7 B7 五、發明説明（鉍） 縮顏色的懸浮液並使整體均勻化，在包衣裝置中將片劑核 包覆在如此所得的混合物内。 (f請先閱讀背面之注意事項再 -裝. 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4現格（210X297公釐）
Claims (1)
- 5709171 補充91U7日丨 A8 B8 C8 D8 /、、申請專利範圍 專利申請案第88104756號 ROC Patent Appln. No.88104756 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Clains in Chinese - Enel (T) (民國91年10月日送呈） (Submitted on October (7，2002) —種供治療HIV(人類免疫缺陷病毒）感染的醫藥組合 物’其係包括式(I)化合物，或其N-氧化物，醫藥上可 接雙之加成鹽或立體化學異構物形式做為活性成份 N丫 N Λ、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 Α 為 CH ; Ν為1 ; R及R2各彼此獨立地選自氫、羥基或經氰基取代之苯 基； R3為氫； R4為氰基或胺基羰基； l -X-Ry㈣，其中^及…各彼此獨立地為 氣節基、+朵基或苯基；其中氫等基係可經—或二 個各自獨立選自於Cl-6烧基與c“6燒幾基中之取^ 基所取代，以及苯基係可經一、-一 各自獨立選自於鹵基、C!·6烧基、r ^ Li·6烷氧基、羥 〜、二、四或五個570917 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基、Cw烷羰基、C!-6烷氧基、甲醯基、氰基、硝 基、胺基與三氟甲基中之取代基所取代；Aik為Cm烷 二基；以及 X 為-N(C!_6 院基)-、-NH-、-ΝΉ-ΝΗ-、-Ν=Ν-、-Ο-或-S-。 2·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中L為-X-R5， 其中R為本基或經彼此獨立地選自鹵基、C1-6烧基、 Cl-6烧氧基、乳基、Cu6烧幾基、蛾基及三氟甲基之 一、二、三、四或五個取代基取代之苯基。 3·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中n為1且R4 為取代在相對於NR3部份的4位置之氰基。 4. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其中L含經彼此 獨立地選自商基、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw 嫁酯基、氰基、胺基、三氟甲基、硝基、CU6烷羰基及 甲醯基之二、三、四或五個取代基取代之苯基。 5. 下式之化合物R1 R2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其N-氧化物，藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學 異構物形式，其中 變數R、R、R及L相同於申請專利範圍第1項式⑴ 中的定義；且 -48 - 國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 570917 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 A’ 為 CH ; R4’為氰基或胺基羰基； 其條件是 *當R4’為氰基，R3為氫，L為-X-R5其中X為NH且 R5為4-氰基苯基或4-碘苯基時，則NRi2不是NH2、 NH[CH2CH2N (C2H5)2]. N(C2H5)2. nhch3. nhc2h5. NH(4-氰基苯基）。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中L為-X-R5， 其中R5為苯基或經彼此獨立地選自鹵基、Cw烷基、 Cw烷氧基、氰基、Ci_6烷羰基、硝基及三氟甲基之 一、二、三、四或五個取代基取代之苯基。 7. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R4’為胺基羰 基或氰基且L為2,3,4,5,6-五氣苯氧基、2,3,5,6-四氟_4_ 羥基苯氧基、2,3,6-三氣苯氧基、2,4,6_三溴-3,5-二甲基 苯氧基、2,4,6-三溴苯氧基、2,4,6-三氣苯氧基、2,4,6-三氟笨氧基、2,4,6-三甲基苯氧基、2,4-二氣-3,5,6-三甲 基苯氧基、2,4-二氣-6-甲基苯氧基、2,4-二氣苯氧基、 2.4- 二甲基苯氧基、2,5-二甲基苯氧基、2,6-二漠-4-氣_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.5- 二甲基苯氧基、2,6-二漠-4_曱基苯氧基、2,6-二氣_ 4-氟苯氧基、2,6-二氣苯氧基、2,6-二甲氧基苯氧基、 2，6-二甲基-4-石肖基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、2-乙酿 基-4,6-二氣苯氧基、2-乙酿基-4,6-二敗苯氧基、2-胺 基-4,6-二乳-5-曱基苯氧基、4-乙酿基-2,6-二甲基苯氧 基、4-胺基-2,6-二甲基苯氧基、4-漠-2,6-二甲基苯氧 -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 570917 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基、4->臭-2-氯-6-甲基苯氧基、4-氣-2,3,6-二甲基苯氧 基、4-氣-2,6-二甲基苯氧基、4-氰基-2-甲氧基苯氧 基、4-甲酿基-2,6-二甲基苯乳基、4-蛾-2,6-二甲基苯氧 基、2,3,4,5,6-五氟苯胺基、2,3,4-三甲氧基-6-(甲酯基) 苯胺基、2,4,6-三溴苯胺基、2,4,6·三氯苯胺基、2,4,6-三甲氧基苯胺基、2,4,6-三甲基苯胺基、2,4-二氯-6-甲 基苯胺基、2,4-二氣-6-二氣甲基苯胺基、2,6-二>臭-4-異 丙基苯胺基、2,6-二溴-4-甲基苯胺基、2,6-二氣-4-三氟 曱基苯胺基、2,6-二氣苯胺基、2,6-二乙基苯胺基、 2.6- 二曱基苯胺基、2-乙酿基-5-甲基苯胺基、2->臭-4,6_ 二氟*苯胺基、2-氣-4,6-二甲基苯胺基、2-氣-4-氣-5-甲 基苯胺基、2-氣-6-甲基苯胺基、2-乙基-6-甲基苯胺 基、2-異丙基-6-甲基苯胺基、3-胺基_2,4,6_三甲基苯胺 基、3-溴·2,4,6-三曱基苯胺基、3-氣-2,6-二甲基苯胺 基、4-漠-2,6-二乙基苯胺基、4-漠-2,6-二甲基苯胺基、 4-漠-2-氣-6-甲基苯胺基、4-甲基苯胺基、N-甲基- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.4.6- 三甲基苯胺基、2,4,5-三氣苯硫基、2,4,6-三甲基 苯硫基、2,4-二氣苯硫基、2,4-二氟苯硫基、2,4-二甲 基苯硫基、2,6-二氣苯硫基、2-氣-4-氣苯硫基、2,4,6_ 三氣苯胼基、2,6-二氣苯胼基、2,4-二氣-6-甲基苄胺 基、2,4-二甲氧基卞胺基、弓丨°朵-4-氧基或5-乙酿基-7-甲基氫茚-4-氧基。 8.根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R4’為氰基， L為-X-R5且R5不是4-氰基苯基或4-碘苯基。 -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 570917 A8 B8 C8 -—---— D8 _ 六、申請專利範圍 9·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中l含經彼此 獨立地選自_基、綠、^烧基、h絲基、心 院s曰基、氮基、胺基、三氟曱基、硝基、Cl6烷羰基及 甲醯基之二、三、四或五個取代基取代之苯基。 10·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中L為_X-R5， 其中 X 為_NR3_、-NH_NH-、-N=N-或-Ο-且 R5 為氫茚 基、㈤σ木基或本基，各該氫茚基、，咕基或苯基可經 彼此獨立地選自齒基、Cl-6烷基、Cl_6烷氧基、羥基、 Ci·6烧基幾基、CK6烷酯基、甲醯基、氰基、硝基、胺 基及二氟甲基之二、三、四或五個取代基取代。 11·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中A，為CH， R4為氰基，X為或_ΝΉ-且R5或R6為經彼此獨立地 選自齒基、Cw烷基、cN6烷羰基、甲醯基、硝基或氰 基之二或三個取代基取代之苯基。 12·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中化合物為 4-[[4_胺基·6_(2,6-二甲基苯氧基)-13,5-三畊基]胺基] 爷腈； 4-[[4-胺基-6-[(2·氣-6-甲基苯基)胺基]-1，3,5-三畊-2-基] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基]午腈； 4-[[4_胺基-Η(2,4,6—三甲基苯基)胺基]-I，3,5-三啡基] 胺基]苄腈； 4_[[4_(羥基胺基)_6-[(2,4,6-三甲基苯基）胺基Η，3，5_三 崎基]胺基]辛腈； 4-[[4-胺基·6-[(2-乙基-6-甲基苯基）胺基Η，3,5-三畊-2-• - 51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 570917 Δβ Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 基]胺基]苄腈； 4-[[4-胺基-6-[(2,6-二氯苯基）硫基]-1，3,5-三畊-2-基]胺 基]苄腈； 4-[[4-(羥基胺基)-6-[(2,4,6-三氣苯基）胺基]-1，3,5-三畊-2-基]胺基]苄腈； 4-[[4_ 胺基-6-(2,4,6-二甲基苯氧基)-1，3,5_ 二井-2-基]胺 基]苄腈； 4-[[4-(經基胺基)-6-(2,4,6_三甲基苯氧基)-1，3,5-三〇井-2-基]胺基]苄腈； 4-[[4-胺基-6-[(2,4-二氣-6-甲基苯基)胺基]-1，3,5-三畊-2-基]胺基]苄腈； 4-[[4-[(2,4-二氣-6-甲基苯基)胺基(羥基胺基)-1，3,5-三畊-2-基]胺基]苄腈； 4-[[4-(羥基胺基)_6-(2,4,6-三氣苯氧基)-1，3,5_三畊-2-基] 胺基]苄腈三氟醋酸鹽（1:1); 4-[[4-(4-乙醯基-2,6-三甲基苯氧基)-6-胺基-1，3,5-三畊-2-基]胺基]苄腈； 4-[[4-胺基·6-(2,4,6-三溴苯氧基)-1，3,5-三畊-2-基]胺基] 苄腈； 4-[[4-胺基-6-(4-石肖基-2,6-二甲基苯氧基)-1，3,5 -二π井-2_ 基]胺基]苄腈； 4-[[4_胺基-6-(2,6-二>臭-4-甲基苯氧基)-1，3,5_二0井_2-基] 胺基]苄腈； 4-[[4-胺基-6-(4-甲酿基-2,6-二甲基苯氧基)-1，3,5-三口井_ -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）570917 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 2-基]胺基]辛腈； Η[4-胺基-6_[(2,4-二氣苯基)硫基 基]+腈； 4-[〇Κ(5-乙醯基_2,3_二氫_7_ 甲基_4-基）氧基]-6· 胺基-1，3,5-三畊-2-基]胺基]苄腈； 4-[[4-胺基-6-[(4·溴-2-氣-6-甲基苯基)胺基]-1，3,5-三畊-2-基]胺基]苄腈； 4_[[4_胺基-6_[(2_氣-4,6-二甲基苯基)胺基]-1，3,5-三畊-2-基]胺基]辛腈； 4_[[4_胺基-Η[2,4-二氣_6_(三氟甲基）苯基]胺基]-Ut 三畊-2·基]胺基]苄腈； 4_[[4-胺基_6_[甲基(2,4,6-三甲基苯基)胺基]-1，3,5-三呼-2-基]胺基]苄腈； 4-[[4-胺基-6-[(2,6-二溴_4_甲基苯基)胺基]-1，3,5-三畊_2- 基]胺基]苄腈； 4-[[4-胺基-6_[[2,6-二溴-4-(1-甲基乙基）苯基]胺基]_ 1，3,5_三畊_2_基]胺基]苄腈；其仏氧化物、藥學上可被 接受之加成鹽類及立體化學異構形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13·根據申請專利範圍第5項之化合物，其係做為供治療 HI V感染的藥物使用。 14· 一種供治療HIV感染的醫藥組合物，其中含藥學上可 被接受之載劑、及有效治療量之根據申請專利範圍第 5項之化合物。 15· —種製備根據申請專利範圍第5項化合物之方法，其 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 570917 Δδ Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 特徵是 a)使式(II)中間物與式(III)之胺基衍生物在反應惰性溶 劑及視需要在合適的鹼存在下反應其中W1為合適的釋離基且R1、R2、R3、R4’、L及 A’相同於申請專利範圍第5項中之定義； b)使用適當的解離劑，將式(IV-c)之中間物解離，© 其中R3、R4’、L及A’相同於申請專利範圍第5項 中之定義且⑯為Rink Amide樹脂部份，如此得到式 (Γ-a)之化合物； -54 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 570917 A8 B8 C8或如果需要時，可根據此項技藝中已知的轉化反應 將式(Γ)化合物彼此轉化，且如果再需要時，經由用 酸處理而將式(I，)化合物轉化成醫療活性的無毒酸加 成鹽，或相反地經由用鹼處理而將酸加成鹽轉化成 自由態的鹼，或經由用酸處理而將鹼加成鹽轉化成 自由態的酸；且如果需要時，製備其立體化學異構 形式或N-氧化物。 16·根據申請專利範圍第i項之式⑴化合物及其他抗逆轉 錄病毒化合物之組合物。 17·根據申請專利範圍第5項之式(1，)化合物及其他抗逆轉 錄病毒化合物之組合物。 18·申請專利範圍第16或17項之組合物，其係做為供治 療HIV感染的藥物使用。 19·式(II)化合物(Π) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R4’為氰基，R3為氫，A’為CH，W1為鹵基，且L 相同於根據申請專利範圍第1項之定義，其條件是R5 不是對氰基苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基及對胺 基羰基苯基，R6不是2-(4-羥基苯基）乙基胺基，且X-Alk-R6不是2-(4-羥基苯基）乙基胺基。 -55 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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| WO2003032903A2 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-24 | New York University | Trisubstituted triazines compounds with antitubulin activity |
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| CL2004000306A1 (es) * | 2003-02-20 | 2005-04-08 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa. |
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| US2671810A (en) * | 1952-05-24 | 1954-03-09 | Du Pont | Long-chain diketones |
| BE754242A (fr) * | 1970-07-15 | 1971-02-01 | Geigy Ag J R | Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines |
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| EP0541966A3 (en) * | 1991-11-15 | 1994-09-07 | American Cyanamid Co | Process for preparing amide derivatives from halomines and acid halides |
| US5283274A (en) * | 1992-06-19 | 1994-02-01 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Substituted pyrimidines and substituted triazines as rubber-to-metal adhesion promoters |
| EP0723533A1 (en) | 1993-10-12 | 1996-07-31 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof |
| GB9519197D0 (en) * | 1995-09-20 | 1995-11-22 | Affinity Chromatography Ltd | Novel affinity ligands and their use |
| CN1163401A (zh) * | 1996-02-13 | 1997-10-29 | 李占元 | 全自动血球计数仪试剂及配制方法 |
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