NO317425B1 - Trisubstituerte 1,3,5-triazinderivater for behandling av HIV-infeksjoner - Google Patents
Trisubstituerte 1,3,5-triazinderivater for behandling av HIV-infeksjoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO317425B1 NO317425B1 NO20004809A NO20004809A NO317425B1 NO 317425 B1 NO317425 B1 NO 317425B1 NO 20004809 A NO20004809 A NO 20004809A NO 20004809 A NO20004809 A NO 20004809A NO 317425 B1 NO317425 B1 NO 317425B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amine
- benzonitrile
- amino
- triazin
- formula
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 17
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 title description 6
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical class N1=C(N=CN=C1)* 0.000 title 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 140
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 118
- -1 C1-6alkyloxy Chemical group 0.000 claims description 65
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 23
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 12
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 12
- KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZNPKAOCQMDJBIK-UHFFFAOYSA-N nitrocyanamide Chemical compound [O-][N+](=O)NC#N ZNPKAOCQMDJBIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1N WFNLHDJJZSJARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- ATDIROHVRVQMRO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=C(N)C(Br)=C1 ATDIROHVRVQMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- FNSAKXLEFPFZOM-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(OC)=C(N)C(OC)=C1 FNSAKXLEFPFZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JJVKJJNCIILLRP-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1N JJVKJJNCIILLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 claims description 4
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- QISTWSMZJRTDCS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichloro-6-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1CN QISTWSMZJRTDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDSDVMMCXGKRJO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1N BDSDVMMCXGKRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVPODVKBTHCGFU-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromoaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1Br GVPODVKBTHCGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NATVSFWWYVJTAZ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl NATVSFWWYVJTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCJPQZFOBGQYEA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C(F)(F)F OCJPQZFOBGQYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UAISVUGQLKXPFF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1N UAISVUGQLKXPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- CJEBZUFROMNDEK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC(Br)=C(N)C(Br)=C1 CJEBZUFROMNDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITNMAZSPBLRJLU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ITNMAZSPBLRJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FOYHNROGBXVLLX-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1N FOYHNROGBXVLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUJKFVGKLTWVSQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,6-difluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=C(F)C=C1Br WUJKFVGKLTWVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKAQFOKMMXWRRQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(Cl)=C1 LKAQFOKMMXWRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXINUINVVAJJSE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=C(Cl)C=C1F OXINUINVVAJJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDTKYVBFPULMGN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C)=C1N DDTKYVBFPULMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVLMPTBHZPYDBZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,4,6-trimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1N MVLMPTBHZPYDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGMXFOTYCHZCLA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(C)=C1N FGMXFOTYCHZCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NAHFVGNZSYSRML-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-acetyl-2,6-dimethylphenoxy)-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C(=O)C)=CC(C)=C1OC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 NAHFVGNZSYSRML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACFLKRQYMVDGHR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromophenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC(Br)=CC=2Br)Br)=NC(N)=NC=1NC1=CC=C(C#N)C=C1 ACFLKRQYMVDGHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDMKXIMAQHVWRQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 CDMKXIMAQHVWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQDRINOZMJPFLY-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-methylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(C)=CC(Br)=C1OC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 RQDRINOZMJPFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFXAUTDOHDOICK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1OC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 UFXAUTDOHDOICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SEFNHVPFQAGLEC-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(4-formyl-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C)=C1OC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 SEFNHVPFQAGLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEJYDMQQZUACPW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-diethylaniline Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC(CC)=C1N BEJYDMQQZUACPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGLAYJCJLHNIGJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(C)=C1N QGLAYJCJLHNIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DIXGIKZIIZRFKE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(Cl)=C1N DIXGIKZIIZRFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- UPVUQELOASQBMY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3,4,5-trimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1N UPVUQELOASQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKABSXHXKCTVGW-UHFFFAOYSA-N n,2,4,6-tetramethylaniline Chemical compound CNC1=C(C)C=C(C)C=C1C HKABSXHXKCTVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 7
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 description 2
- NKTOLZVEWDHZMU-UHFFFAOYSA-N 2,5-xylenol Chemical compound CC1=CC=C(C)C(O)=C1 NKTOLZVEWDHZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- XRHRRUJQJXPHHT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-7-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=C2CCCC2=C1O XRHRRUJQJXPHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=C2OC(F)(F)OC2=C1 NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXOUGTMZHSSSLC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-n-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(C)=CC(Br)=C1NC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 DXOUGTMZHSSSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKGIOZCLMBSAPE-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-n-(2,6-dichlorophenyl)-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 FKGIOZCLMBSAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carboxyphenyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1 FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBVKUXFJFYGMH-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 OEBVKUXFJFYGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQELXTUHYQTODI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(4-chloro-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(C)=C1OC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 NQELXTUHYQTODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMDQNIWAXYMHY-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)diazenyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1N=NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 LPMDQNIWAXYMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDDUDPYBPXKGCP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-6-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(Cl)=C1O IDDUDPYBPXKGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYKSJIPZHRLNO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(C)=C1O VWYKSJIPZHRLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNFFMCYSMBXZQU-NSHDSACASA-N 5-chloro-8-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2h-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulene-1-thione Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=C(Cl)C1=C32 ZNFFMCYSMBXZQU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 description 1
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960000848 foscarnet sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N o-trimethylsilylhydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)ON AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Inorganic materials [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 1
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 description 1
- DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)P([O-])([O-])=O DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/48—Two nitrogen atoms
- C07D251/50—Two nitrogen atoms with a halogen atom attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/48—Two nitrogen atoms
- C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/54—Three nitrogen atoms
- C07D251/66—Derivatives of melamine in which a hetero atom is directly attached to a nitrogen atom of melamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/54—Three nitrogen atoms
- C07D251/70—Other substituted melamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører trisubstituerte 1,3,5-triazinderivater som har HIV-replikasjonsinhiberende egenskaper. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger som omfatter disse. Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av nevnte forbindelser for fremstillingen av et medikament som er nyttig i behandling av individer som lider av HIV-infeksjon (humant immunsviktvirus).
Oppfinnelsen omfatter også produkter inneholdende de over-nevnte derivater og en annen antiretroviral forbindelse.
Substituerte 1,3,5-triaziner er beskrevet tidligere i faget.
For eksempel beskriver Zerkowski et al. i Chem. Mater.
(1994), 6(8), 1250-1257, 4-[[4-amin-6-[(4-jodfenyl)amin]-1, 3,5-triazin-2-yl}amin]benzonitril og som anvendes i stu-diet av krystallstrukturen til H-bundne komplekser. US-2.671.810 beskriver 4-cyanoanilin-substituerte 1,3,5-triaziner hvilke er nyttige som plastmyknere, overflateaktive midler og som parfymeingredienser. Brit. 701.789 beskriver en fremgangsmåte ved fremstilling av 4-cyanoanilin-substituerte 1,3,5-triaziner.
Uventet har det nå blitt funnet at forbindelsene med formel (I) effektivt inhiberer replikasjonen av humant immunsviktvirus (HIV) og dermed kan være nyttige i behandlingen av individer infisert med HIV.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av forbindelser med formel
W-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori A er CH;
R<1> er hydrogen, hydroksy, eller fenyl eventuelt substituert
med CN;
R<2> er hydrogen;
R<3> er hydrogen eller Ci_6alkyl; og
R<4> er cyano eller aminokarbonyl;
L er -X-R<5> eller -X- (CH2)n-R6; hvori n = 1-4; og
R<5> og R<6> hver uavhengig er indanyl, indolyl eller fenyl;
hver av nevnte indanyl, indolyl eller fenyl kan være substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci_6alkyl, Ci-galkyloksy, hydroksy, Ci-galkylkarbonyl, Ci_6alkyl-oksykarbonyl, formyl, cyano, nitro, amin og trifluormetyl; og
X er -NR<3->, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -S-, -S(=.0)- eller -S{=0>2-;
for fremstilling av en medisin til behandling av individer som lider av HIV-infeksjon (humant immunsviktvirus).
Forbindelsene kan benyttes i en metode for behandling av varmblodige dyr som lider av HIV-infeksjon (humant immunsviktvirus) . Metoden omfatter administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller en JV-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, i blanding med en farmasøytisk bærer.
En spesiell utførelse av den foreliggende oppfinnelse ved-rører forbindelser med formel
hvori
variablene R<1>, R<2>, R<3> og L er som definert i formel (I) ; og A' er CH;
R<4>' er cyano eller aminkarbonyl;
med det forbehold at
* når R<4>' er cyano. R3 er hydrogen, L er -X-R<5> hvori X er NH og R<5> er 4-cyanofenyl eller 4-jodfenyl, så er NR1R2 forskjellig fra NH2 eller NH(4-cyano-fenyl);
//-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav.
Som anvendt i de foregående definisjoner og heretter, definerer halo fluor, klor, brom og jod; Ci_4alkyl, som en gruppe eller del av en gruppe, omfatter de rette og forgrenede, mettede hydrokarbonkjederadikaler med fra 1 til 4 karbonatomer så som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl og tilsvarende; Ci_6alkyl, som en gruppe eller del av en gruppe, omfatter de rette og forgrenede, mettede hydrokarbonkjederadikaler som definert i Ci_4alkyl samt de høyere homologer derav inneholdende 5 eller 6 karbonatomer så som, for eksempel, pentyl eller heksyl;
Når R<5> valgfritt er substituert indanyl eller indolyl, er den fortrinnsvis bundet til resten av molekylet via den kondenserte fenylringen. For eksempel er R<5> passende 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl.
Som anvendt heri tidligere, danner begrepet (=0) en karbo-nylenhet når bundet til et karbonatom.
Når hvilken som helst av variablene (f. eks. R<3>, R<4> etc.) forekommer mer enn en gang i en hvilken som helst bestand-del, er hver definisjon uavhengig.
Linjer fra substituenter som er tegnet inn i et ringsystem indikerer at bindingen kan være knyttet til et hvilket som helst av de passende ringatomer. For eksempel kan R<4> være bundet til ethvert tilgjengelig karbonatom på fenylringen.
De farmasøytisk akseptable addisjonssaltene som nevnt ovenfor er ment å omfatte de terapeutisk aktive, ikke-tok-siske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) eller (I<1>) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I) eller (I<1>) som har basiske egenskaper kan omdannes til deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved behandling av nevnte baseform med en egnet syre. Egnede syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer så som hydrohalosyrer, f. eks. saltsyre eller hydro-bromsyre; svovel-; salpeter-; fosforsyre og tilsvarende syrer; eller organiske syrer så som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav- (dvs. butandisyre), malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminsalisyl-, palmitinsyre og tilsvarende syrer.
Begrepet addisjonssalter omfatter også hydratene og løse-middeladdisjonsformene som forbindelsene med formel (I) eller (I<1>) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f. eks. hydrater, alkoholater og tilsvarende.
Begrepet stereokjemisk isomere former av forbindelser med formel (I) eller (I<1>), som tidligere anvendt heri, definerer alle mulige forbindelser bestående av de samme atomer bundet med samme sekvens av bindinger, men med ulike tre-dimensjonale strukturer som ikke er ombyttelige, som forbindelsene med formel (I) eller (I<1>) kan inneha. Med mindre det på annen måte er nevnt eller indikert, omfatter den kjemiske benevnelsen til en forbindelse blandinger av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan inneha. Nevnte blanding kan inneholde alle diastereo-merer og/eller enantiomerer av basismolekylstrukturen av nevnte forbindelse. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) eller (I<1>), både i ren form eller i blanding med hverandre er ment å være omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Enkelte forbindelser med formel (I) eller (I<1>) kan også eksistere på sine tautomere former. Til tross for at slike former ikke er eksplisitt indikert i formelen ovenfor er de ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Anvendt når som helst heretter er begrepet "forbindelser med formel (I)" eller "forbindelser med formel (I<1>)" ment å også inkludere deres N-oksider, deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og alle deres stereoisomere former.
Passende er L -X-R<5> hvori R<5> er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci_6alkyl, Ci-galkyloksy, cyano, Ci-galkylkarbonyl, nitro og trifluormetyl.
Passende forbindelser er også de forbindelser av den foreliggende oppfinnelse hvori R<5> og R<6> er indanyl eller indolyl begge eventuelt substituerte med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci_6alkyl, Ci_ galkyloksy, hydroksy, Ci_6alkylkarbonyl, Ci_6alkyloksy-karbonyl, formyl, cyano, nitro, amin og trifluormetyl; eller R<5> og R6 er fenyl substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Cx-galkyl, Cl_ 6alkyloksy, hydroksy, Ci-galkylkarbonyl, C!_6alkyloksy-karbonyl, formyl, cyano, nitro, amin og trifluormetyl hvor minst en av substituentene er i orto-stilling relativt til
-X- eller -X- (CH2)n.
Av spesiell interesse er forbindelser med formel (I) eller {I') hvori L er -X-R<5>.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I') hvori R<*>' er cyano, L er -X-R<5> og R<5> er forskjellig fra 4-cyanofenyl eller 4-jodfenyl, i særdeleshet er R5 fenyl substituert med to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci-galkyl, Ci-galkyloksy, hydroksy, Ci-ealkylkarbonyl, Ci-galkyloksy-karbonyl, formyl, cyano, nitro, amin og trifluormetyl.
En annen spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I') hvori R<4>' er aminkarbonyl.
<y>tterligere andre spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I') hvori L er -X-R<5> hvori X er -NR<3->, -NH-NH-, -N=N- eller -0- og R<5> er indanyl, indolyl eller fenyl; hver av de nevnte indanyl, indolyl eller fenyl kan være
substituert med to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci_6alkyl, Ci-salkyloksy, hydroksy, Cx-galkylkarbonyl, Ci_6alkyloksykarbonyl, formyl, cyano, nitro, amin og trifluormetyl.
Imidlertid er andre spesielle forbindelser de forbindelser med formel (I') hvori R<4>' er cyano og L er -X- (CH2) a~ R6.
Passende forbindelser er de forbindelser med formel (I') hvori R<4>' er aminkarbonyl eller cyano og L er 2,3,4,5,6-pentaklorfenoksy, 2,3,5,6-tetrafluor-4-hydroksy-fenoksy, 2, 3,6-triklorfenoksy, 2,4,6-tribrom-3,5-dimetyl-fenoksy, 2,4,6-tribromfenoksy, 2,4,6-triklorfenoksy, 2,4,6-trifluorfenoksy, 2,4,6-trimetylfenoksy, 2,4-diklor-3,5,6-trimetylfenoksy, 2,4-diklor-6-metylfenoksy, 2,4-diklor-fenoksy, 2,4-dimetylfenoksy, 2,5-dimetylfenoksy, 2,6-dibrom-4-klor-3,5-dimetylfenoksy, 2,6-dibrom-4-metylfenoksy, 2,6-diklor-4-fluorfenoksy, 2,6-diklorfenoksy, 2,6-dimetoksyfenoksy, 2,6-dimetyl-4-nitrofenoksy, 2,6-dimetylfenoksy, 2-acetyl-4,6-diklorfenoksy, 2-acetyl-4,6-difluorfenoksy, 2- amin-4,6-diklor-5-metylfenoksy, 4-acetyl-2,6-dimetylfenoksy, 4-amin-2,6-dimetylfenoksy, 4-brom-2,6-dimetylfenoksy, 4-brom-2-klor-6-metylfenoksy, 4-klor-2,3,6-trimetylfenoksy, 4-klor-2,6-dimetylfenoksy, 4-cyano-2-metoksy-fenoksy, 4-formyl-2,6-dimetylfenoksy, 4-jod-2,6-dimetylfenoksy, 2,3,4,5,6-pentafluoranilin, 2,3,4-trimetoksy-6-(metyloksykarbonyl)anilin, 2,4,6-tribromanilin, 2,4,6-trikloranilin, 2,4,6-trimetoksyanilin, 2,4,6-trimetylanilin, 2,4-diklor-6-metylanilin, 2,4-diklor-6-trifluorme-tylanilin, 2,6-dibrom-4-isopropylanilin, 2,6-dibrom-4-metylanilin, 2,6-diklor-4-trifluormetylanilin, 2,6-dikloranilin, 2,6-dietylanilin, 2,6-dimetylanilin, 2-acetyl-5-metylanilin, 2-brom-4,6-difluoranilin, 2-klor-4,6-dimetylanilin, 2-klor-4-fluor-5-metylanilin, 2-klor-6-metylanilin, 2-etyl-6-metylanilin, 2-isopropyl-6-metylanilin, 3- amin-2,4,6-trimetylanilin, 3-brom-2,4,6-trimetylanilin, 3-klor-2,6-dimetylanilin, 4-brom-2,6-dietylanilin, 4-brom-2,6-dimetylanilin, 4-brom-2-klor-6-metylanilin, 4-metylanilin, N-metyl-2,4,6-trimetylanilin, 2,4,5-triklorfenyltio, 2,4,6-trimetylfenyltio, 2,4-diklorfenyltio, 2,4-difluorfenyltio, 2,4-dimetylfenyltio, 2,6-diklorfenyltio, 2-klor-4-fluorfenyltio, 2,4,6-triklorfenylhydrazinyl, 2,6-diklorfenylhydrazinyl, 2,4-diklor-6-metylbenzylamin, 2,4-dimetoksybenzylamin, indol-4-yloksy eller 5-acetyl-7-me-tylindan-4-yloksy.
Andre interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori n er 1 og R4 er cyano eller aminkarbonyl; mer spesielt er R<4> cyano substituert i 4-stilling relativt til NR<3->enheten.
Spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) eller (I') hvori R<1> er hydrogen. R<2> er hydrogen. R3 er hydrogen og X er -O- eller -NH-.
Andre spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) eller (I') hvori R<5> eller R6 er en 2,4-disubstituert-, en 2,5-disubstituert-, en 2,6-disubstituert-, en 2,3,6-trisubstituert-, en 2,4,6-trisubstituert-, en 2,3,4,6-tetrasubstituert-, en 2,4,5,6-tetrasubstituert- eller en 2,3,4,5,6-pentasubstituert fenylgruppe; spesielt en 2,3,4,5,6-pentahalo, 2,3,5,6-tetrahalo-4-hydroksy-, 2,3,6-trihalo-, 2,4,5-trihalo-, 2,4,6-trihalo-3, 5-diCi-4alkyl-, 2,4,6-tri-Ci_4alkyl-, 2,4, 6-triCi-4alkyloksy, 2,4-dihalo-3, 5, 6-triCi-4alkyl-, 2,4-dihalo-6-Ci-4alkyl-, 2,4-dihalo-6-trifluormetyl, 2,4-dihalo-, 2,4-diCi^alkyl-, 2,5-diCi-4-alkyl-, 2,6-dihalo-4-Ci-4alkyl-, 2, 6-dihalo-4-Ci-4alkyl-, 2,6-dihalo-4-trifluormetyl-, 2,6-dihalo-, 2,6-diCi-4alkyl-oksy-, 2,6-diCi_4alkyl-4-nitro-, 2,6-diCi-4alkyl-, 2-acetyl-4,6-dihalo-, 2-acetyl-4,6-dihalo-, 2-acetyl-5-Ci_4alkyl-, 2-amin-4, 6-dihalo-5-Ci-4alkyl-, 2-halo-4,6-did.4alkyl-, 2,4-dihalo-5-Ci-4alkyl-, 2-halo-6-Ci-4alkyl-, 2,6-diC1-4-alkyl-, 3-amin-2,4, 6-triCi-4alkyl-, 3-halo-2,4, 6-triCi-4-alkyl-, 3-halo-2, 6-diC!.4alkyl-, 4-acetyl-2, 6-diCi.4alkyl-, 4-amin-2, 6-diCi.4alkyl-, 4-halo-2,6-diCi_4alkyl-, 4-halo-2, 3, 6-triCi-4alkyl-,
4-cyano-2-Ci_4alkyloksy-, 4-formyl-2,6-diCi-4alkyl-, 4-Ci-4alkyl- eller en 2, 3,4-triC!-4alkyloksy-6-(Ci_4alkyloksy-karbonyl)fenylgruppe; mer spesielt er R<5> eller R<6> en 2,3,4,5,6-pentaklor-, 2,3,4,5,6-pentafluor-, 2,3,5,6-tetrafluor-4-hydroksy-, 2,3,6-triklor-, 2,4,5-triklor-,
2,4,6-tribrom-3,5-dimetyl-, 2,4,6-tribrom-, 2,4,6-triklor-, 2,4,6-trifluor-, 2,4,6-trimetyl-, 2,4,6-trimetoksy, 2,4-diklor-3,5,6-trimetyl-, 2,4-diklor-6-metyl-, 2,4-diklor-6-trifluormetyl, 2,4-diklor-, 2,4-difluor-, 2,4-dimetyl-,
2.5- dimetyl-, 2,6-dibrom-4-klor-3,5-dimetyl-, 2,6-dibrom-4-isopropyl-, 2,6-dibrom-4-metyl-, 2,6-diklor-4-trifluormetyl-, 2,6-diklor-4-fluor-, 2,6-diklor-, 2,6-dimetoksy-, 2.6- dimetyl-4-nitro-, 2,6-dimetyl-, 2,6-dietyl-, 2-acetyl-4,6-diklor-, 2-acetyl-4,6-difluor-, 2-acetyl-5-metyl-, 2-amin-4,6-diklor-5-metyl-, 2-brom-4,6-difluor-, 2-klor-4,6-dimetyl-, 2-klor-4-fluor-5-metyl-, 2-klor-4-fluor-, 2- klor-6-metyl-, 2-etyl-6-metyl-, 2-isopropyl-6-metyl-, 3- amin-2,4,6-trimetyl-, 3-brom-2,4,6-trimetyl-, 3-klor-2,6-dimetyl-, 4-acetyl-2,6-dimetyl-, 4-amin-2,6-dimetyl-, 4- brom-2,6-dietyl-, 4-brom-2,6-dimetyl-, 4-brom-2-klor-6-metyl-, 4-klor-2,3,6-trimetyl-, 4-klor-2,6-dimetyl-, 4-cyano-2-metoksy-, 4-formyl-2,6-dimetyl-, 4-jod-2,6-dimetyl-, 4-metyl- eller en 2,3,4-trimetoksy-6-(metyloksykar-bonyl)fenylgruppe.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I') hvori A' er CH, R<4>' er cyano, X er -0- eller -NH- og R<5 >eller R<6> er fenyl substituert med to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci-6alkyl, Ci_6alkyl-karbonyl, formyl, nitro eller cyano.
Mest foretrukket er
4-[[4-amin-6-(2,6-dimetylfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-[(2-klor-6-metylfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-(hydroksyamin)-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-[(2-etyl-6-metylfenyl)amin] -1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-[(2,6-diklorfenyl)tio]-1,3,5-triazin-2-yl]-amin]benzonitril;
4-[[4-(hydroksyamin)-6-[{2,4,6-triklorfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]-amin]benzonitril;
4-[[4-(hydroksyamin)-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-1,3,5-tri-azin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-[(2,4-diklor-6-metylfenyl)amin]-1,3,5-tria-zin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-[(2,4-diklor-6-metylfenyl)amin]-6-(hydroksyamin)-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-(hydroksyamin)-6-(2,4,6-triklorfenoksy)-1,3,5-tri-azin-2-yl]amin]benzonitril-trifluoracetat (1:1); 4-[[4-(4-acetyl-2,6-dimetylfenoksy)-6-amin-l,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-(2,4,6-tribromfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]-amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-(4-nitro-2,6-dimetylfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-(2,6-dibrom-4-metylfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-(4-formyl-2,6-dimetylfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-[(2,4-diklorfenyl)tio]-1,3,5-triazin-2-yl]-amin] benzonitril ,-4-[[4-[(5-acetyl-2,3-dihydro-7-metyl-lH-inden-4-yl)oksy]-6-amin-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-[(4-brom-2-klor-6-metylfenyl)amin]-1,3,5-tri-azin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-[(2-klor-4,6-dimetylfenyl)amin]-1,3,5-tria-zin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-[[2,4-diklor-6-(trifluormetyl)fenyl]amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-1,3,5-tri-azin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-[(2,6-dibrom-4-metylfenyl)amin]-1,3,5-tria-zin-2-yl]amin]benzonitril;
4-[[4-amin-6-[[2,6-dibrom-4-{1-metyletyl)fenyl]amin]-1, 3,5-triazin-2-yl] amin]benzonitril; //-oksider, de farma-søytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles i henhold til prosedyrer kjent i faget.
Spesielt kan forbindelsene med formel (I') fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II), hvori W<1> er en egnet utgående gruppe så som, for eksempel, et halogen, med et aminderivat med formel (III) i et reaksjonsinert løsemiddel så som, for eksempel, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, 2-propanol, W-metylpyrrolidinon og tilsvarende, valgfritt i nærvær av en egnet base så som, for eksempel, natriumhydroksyd, natriumhydrid, trietylamin eller N, N- diisopropyletylamin eller tilsvarende.
I denne og følgende synteser kan reaksjonsproduktene iso-leres fra reaksjonsmediet og, om nødvendig, renses videre i henhold til metoder generelt kjent i faget så som, for eksempel, ekstraksjon, omkrystallisasjon, destillasjon, triturering og kromatografi.
Forbindelser med formel (I')kan også hensiktsmessig fremstilles ved å bruke fastfase synteseteknikker. Generelt involverer fastfasesynteser reaksjon av et intermediat med en polymer bærer. Dette polymerbårne intermediatet kan deretter benyttes videre i en rekke syntesetrinn. Etter hvert trinn fjernes forurensinger ved å filtrere resinet og vaske flere ganger med ulike løsemidler. I hvert trinn kan resinet spaltes for å reagere med ulike intermediater i neste trinn og således åpne muligheten for syntese av et stort antall forbindelser. Etter det siste trinn i prosedyren blir resinet behandlet med et reagens eller prosess for å spalte resinet fra prøven.
Egnede polymere bærere inkluderer for eksempel "Rink Amid resin" (Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, California).
For eksempel ble forbindelsene med formel (I'), hvori NR<1>R<2 >er NH2, nevnte forbindelser er representert med formel (I'-a), syntetisert i henhold til prosedyren vist i skjema
I skjema 1 reageres "Rink Amid resin" i et egnet løsemid-del så som, for eksempel W, N-dimetylformamid i nærvær av piperidin for å fremskaffe det primære aminet med formel (IV-a) som videre kan reageres med et intermediat med formel (V) hvori W<1> er en egnet utgående gruppe så som, for eksempel, et halogen, i nærvær av en base så som, for eksempel, N, tf-diisopropyletylamin, i et egnet løsemiddel så som, for eksempel, dimetylsulfoksid. Forurensinger kan fjernes ved flere gangers vasking med ulike løsemidler så som, for eksempel, N,AT-dimetylf ormamid, diklormetan, di-me tyl sul f oksid og tilsvarende. Det resulterende polymer-bundne intermediat med formel (IV-b) ble deretter videre reagert med L-H (VI). For å lette denne transformasjonen kan sølvtriflat, natriumheksametyldisilazid eller cesium-karbonat anvendes. Resinet behandles til slutt med et spaltingsreagens så som, for eksempel, trifluoreddiksyre i tetrahydrofuran, og således fremskaffe forbindelser med formel (I') hvori NRV er NH2.
Forbindelsene med formel (I') kan videre fremstilles ved å omdanne forbindelser med formel (I') til hverandre i henhold til gruppetransformasjonsreaksjoner.
De ovenforstående, spesifiserte reaksjonsprosedyrer for fremstilling av forbindelser med formel (I') eller undergrupper derav, kan også anvendes ved fremstilling av forbindelser med formel (I).
Enkelte av intermediatene som nevnt over er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til prosedyrer kjent i faget. Fremstilling av enkelte er beskrevet herunder.
Intermediater med formel (II) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VII) hvori W<1> er en egnet utgående gruppe så som, for eksempel, et halogen, med et aminderivat med formel (VIII) i et reaksjonsinert løsemid-del så som, for eksempel, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller tilsvarende, i nærvær av en egnet base så som, for eksempel, trietylamin; og deretter reageres det således dannede intermediat med formel (V) med et intermediat med formel (VI) i et reaksjonsinert løsemiddel så som, for eksempel, acetonitril, 1,4-dioksan eller tilsvarende, i nærvær av en base så som, for eksempel, kaliumkarbonat, natriumhydrid, N, tf-diisopropyletylamin eller tilsvarende. Rekkefølgen på ovenstående reaksjonsskjema kan også rever-seres, dvs. først kan et intermediat med formel (VII) reageres med et intermediat med formel (VI), og deretter kan det resulterende intermediat med formel (IX) videre reageres med et aminderivat med formel (VIII); og således danne et intermediat med formel (II).
Spesielle intermediater er de intermediater med formel
(II) hvori R<*>' er som definert i forbindelsene med formel (I'), R<3> er hydrogen. A' er CH, W<1> er et halogen så som, klor og brom, og L er som definert i forbindelser med formel (I) forutsatt at R<5> er forskjellig fra p-cyanofenyl, p-nitrofenyl, p-metoksyfenyl og p-aminkarbonylfenyl, og -X-(CH2)n-R<6> er forskjellig fra 2-(4-hydroksyfenyl)etyl]amin; mer spesielt er R<3>, A' og W<1> som definert ovenfor, R<4> er cyano og L er -X-R<5> eller -X- (CHS)n-Rs; hvori R5 og R<6> hver uavhengig er indanyl, indolyl eller fenyl; hver av nevnte indanyl, indolyl eller fenyl kan være substituert med to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci-galkyl, Ci-galkyloksy, hydroksy, Ci_6alkylkarbonyl, Ci_6alkyloksykarbonyl, formyl, cyano, nitro, amin og trifluormetyl.
Forbindelser med formel (I') og enkelte av intermediatene kan ha en eller flere stereogene sentre i sin struktur, til stede i en R- eller en S-konfigurasjon.
Forbindelsene med formel (I') som fremstilt i de ovenforstående prosesser kan syntetiseres som en blanding av stereoisomere former, spesielt i form av racemiske blandinger med enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge oppløsningsprosedyrer kjent i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) kan omdannes til de korresponderende diastereomere saltformer ved reaksjon med en egnet kiral syre. Nevnte diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell omkrystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ metode for separasjon av enantiomer-formene av forbindelser med formel (I) involverer væskekromatografi ved bruk av væskekromatografi med kiral sta-sjonærfase. De rene stereokjemisk isomere former kan også utvinnes fra de korresponderende, rene stereokjemisk isomere former av egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Hvis en spesifikk stereoiso-mer er ønsket, vil nevnte forbindelse fortrinnsvis bli syntetisert med stereospesifikke metoder for fremstilling. Disse metodene gir fordelen av enantiomerisk rene utgangs-stof f er .
Forbindelser med formel (I), (I') og intermediater med formel (II) viser antiretrovirale egenskaper, spesielt mot humant immunsviktvirus (HIV), som er den etiologiske ak-tøren i "Acquired Immune Deficiency Syndrome" (AIDS) hos mennesker. HIV-viruset infiserer fortrinnsvis humane T-celler og ødelegger dem eller endrer deres normale funk-sjon, spesielt koordineringen av immunsystemet. Som et resultat vil en infisert pasient ha et stadig avtakende antall T-4-celler, som i tillegg fungerer unormalt. Følge-lig er det immunologiske forsvarssysternet ute av stand til å bekjempe infeksjoner og neoplasma, og det HIV-infiserte individet dør vanligvis av opportunistiske infeksjoner, så som lungebetennelse eller kreft. Andre tilstander som er assosiert med HIV-infeksjon inkluderer trombocytopeni, Kaposis sarkom og infeksjon i sentralnervesystemet karakterisert ved progressiv demyelinering, resulterende i demens og symptomer så som, progressiv dysartri, ataksi og desorientering. HIV-infeksjon har videre også blitt assosiert med perifer neuropati, progressiv generalisert lymfadenopati (PGL) og "AIDS-relate complex" (ARC).
De foreliggende forbindelser viser også aktivitet mot HIV-1-stammer som har ervervet resistens mot velkjente ikke-nukleoside revers-transkriptase-inhibitorer. De har også liten eller ingen bindingsaffinitet til humant a-l-syre-glykoprotein.
På grunn av deres antiretrovirale egenskaper, særlig deres anti-HIV-egenskaper, spesielt deres anti-HIV-l-aktivitet, er forbindelser med formel (I) eller (I') eller hvilken som helst undergruppe derav, deres //-oksider, de farmasøy-tisk akseptable salter og de stereokjemisk isomere former derav, nyttige i behandling av individer infisert med HIV og for profylakse av disse individene. Generelt kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse være nyttige i behandling av varmblodige dyr infisert med virus hvis eksistens er mediert av, eller avhengig av, enzymet revers transkriptase. Tilstander som kan forebygges eller behandles med forbindelsene av foreliggende oppfinnelse, særlig tilstander assosiert med HIV og andre patogene retrovirus, inkludert AIDS, "AIDS-related complex" (ARC), progressiv generalisert lymfadenopati (PGL), samt kroniske CNS-syk-dommer forårsaket av retrovirus så som, for eksempel, HIV-mediert demens og multippel sklerose.
Forbindelsene av foreliggende oppfinnelse eller hvilken som helst undergruppe derav, så som forbindelsene med formel (I'), kan derfor anvendes som medisiner mot de ovenforstående tilstander. Anvendelsen som en medisin eller metode for behandling omfatter systemisk administrasjon til HIV-infiserte individer i en mengde effektiv for å bekjempe tilstandene assosiert med HIV og andre patogene retrovirus, særlig HIV-1.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse eller hvilken som helst undergruppe derav kan formuleres for ulike farmasøytiske former for administrasjonsformål. Som egnede sammensetninger kan nevnes alle sammensetninger vanligvis benyttet for systemisk administrasjon av legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den aktuelle forbindelse, valgfritt på addisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, der bæreren kan ha et stort antall ulike former, avhengig av preparatformen som er ønsket for administrasjon. De farmasøytiske sammensetninger er ønskelig på enhetsdoseform egnet spesielt for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel ved fremstilling av sammensetninger på oral dOBe-form, kan hvilken som helst av de vanlige farmasøytiske media anvendes, så som, for eksempel, vann, glyseroler, oljer, alkoholer og tilsvarende i tilfellet orale, flytende preparater så som suspensjoner, siruper, eliksi-rer og oppløsninger; eller faste bærere så som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, oppløsnings-midler og tilsvarende som pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon represen-terer tabletter og kapsler de mest foretrukne orale dose-enhetsformer, i hvilket tilfelle faste, farmasøytiske bærere selvfølgelig anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan for eksempel fremstilles der bæreren omfatter saltløsninger, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og tilsvarende kan anvendes. Inkludert er også fastform preparater som er ment å bli omdannet, kort tid før bruk, til preparater på flytende form. I sammensetninger egnet for perkutan administrasjon omfatter bæreren valgfritt et penetrasjonsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, valgfritt kombinert med egnede hjelpestoffer av enhver natur i mindre propor-sjoner, hvilke hjelpestoffer ikke fører til en signifi-kant, skadelig effekt på huden.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger på enhetsdoseform for enkel administrasjon og ensartet dosering. Enhetsdosefor-mene som anvendt heri refererer til fysisk diskrete enhe-ter egnet som enhetsdoser, hver enhet inneholdende en for-håndsbestemt mengde aktiv ingrediens beregnet å gi den ønskede terapeutiske effekten assosiert med den nødven-dige, farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter (inkludert skårne eller belagte tabletter) , kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner og tilsvarende, og segregerte multipler derav.
Fagmenn i behandling av HIV-infeksjon kan bestemme den effektive, daglige mengden fra testresultatene presentert her. Generelt er det forventet at en effektiv, daglig mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra 0,1 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den nødvendige dosen som to, tre, fire eller flere del-doser med passende interval-ler i løpet av dagen. Del-dosene kan formuleres som enhetsdoseformer, for eksempel, inneholdende 1 til 1000 mg, og særlig 5 til 200 mg med aktiv ingrediens per en-hetsdosef orm .
Den eksakte dosering og administrasjonsfrekvens avhenger av den aktuelle forbindelse med formel (I) som er anvendt, den spesielle tilstand som behandles, hvor alvorlig til-standen som behandles er, alder, vekt og generell fysisk tilstand hos den aktuelle pasienten samt andre medisiner individet muligens tar, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive, daglige mengde kan senkes eller økes avhengig av responsen til det be-handlede individ og/eller avhengig av evalueringen til legen som ordinerer forbindelsene fra den foreliggende oppfinnelsen. Det effektive daglige mengdeområdet nevnt ovenfor er derfor bare retningsgivende.
Kombinasjonen av en antiretroviral forbindelse og en forbindelse med formel (I) eller (I') eller hvilken som helst undergruppe derav kan anvendes som medisin. Følgelig ved-rører den foreliggende oppfinnelse et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (I) eller (I') eller hvilken som helst undergruppe derav, og (b) en annen antiretroviral forbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i anti-HIV-behandling. De ulike legemidler kan kombineres i ett enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere. Nevnte andre antiretrovirale forbindelser kan være kjente, antiretrovirale forbindelser så som nukleosid-reverstranskrip-taseinhibitorer, f. eks. zidovudin (3'-azid-3'-deoksytymi-din, AZT), didanosin (dideoksyinosin; ddl), zalcitabin (dideoksycytidin, ddC) eller lamivudin (31-tia-2<1->3'-dideoksycytidin, 3TC) og tilsvarende; ikke-nukleosid-revers-transkriptaseinhibitor så som suramin, foscarnetnatrium (trinatriumfosfonoformat), nevirapin (ll-cyklopropyl-5,11-dihydro-4-metyl-6H-dipyrido[3,2-b: 2',3'-e][1,4]diazepin-6-en), sustiva (efavirenz), tacrin (tetrahydroaminacridin) og tilsvarende; forbindelser av TIBO (tetrahydroimidazo-[4,5,1-jk] [1,4]-benzodiazepin-2(ltf) -en og tion)-type f. eks. (S)-8-klor-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,1-jk] [1,4]benzodiazepin-2(1H) -tion; forbindelser av a-APA (a-anilinfenylacetamid)-type f. eks. a-[(2-nitrofenyl)amin]-2,6-diklorbenzenacetamid og tilsvarende; TAT-inhibitorer, f. eks. RO-5-3335 og tilsvarende; proteaseinhibitorer f. eks. indinavir, ritanovir, saquino-vir og tilsvarende; NMDA-reseptorinhibitorer f. eks. pen-tamidin; a-glykosidaseinhibitor f. eks. castanospermin og tilsvarende; Rnase-H-inhibitor f. eks. dextran (dextran-sulfat) og tilsvarende; eller immunomodulerende midler, f. eks. levamisol, tymopentin og tilsvarende.
De følgende eksemplene er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse.
Eksperimentell del
A) Fremstilling av intermediater Eksempel A. l
a) 2,4,6-triklor-l,3,5-triazin (0,07440 mol) og tetrahydrofuran (100 ml) ble avkjølt til -75 °C under Ar-atmosfære. 4-Aminbenzonitril (0,07440 mol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt i 4 timer ved -75 °C. Trietylamin (0,07440 mol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble tillatt å sakte varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 3 døgn. Etter tilsetting av 1,4-dioksan (100 ml), ble det resulterende presipitat samlet ved filtrering, vasket med tetrahydrofuran og tørket, utbytte 12,74 g 4-[(4,6-diklor-l,3,5-triazin-2-yl)amin]benzonitril (interm. 1). b) NaH (0,0113 mol), CH3CN (30 ml) og 2,6-diklorfenol ble blandet og omrørt i 15 minutter under Ar-atmosfære. Deretter ble intermediat (1) (0,0113 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble stoppet med isvann (30 ml) og filtrert. Presipitatet som ble dannet i filtratet ble filtrert fra. Det resulterende faste stoff ble vasket med H20 og CH3CN, deretter tørket, utbytte 0,62 g (14 %) 4-[[4-klor-6-(2,6-diklorfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril (interm. 2). c) N, tf-Diisopropyletylamin (0,00714 mol) ble tilsatt til en løsning med 2-klor-6-metylbenzenamin (0,00714 mol) i 1,4-dioksan (20 ml) under Ar-strøm. En løsning med intermediat (1) (0,00714 mol) i 1,4-dioksan (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 24 timer. Løse-middelet ble dampet av og CH2CT2 ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket med en mettet, vandig NaHC03-løsning og det resulterende bunnfallet ble filtrert fra, utbytte 0,56 g (21,1 %) 4-[[4-klor-6-[(2-klor-6-metylfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril (interm. 3).
Eksempel A. 2
a) 2,4,6-triklor-l,3,5-triazin (0,0266 mol) ble tilsatt til 1,4-dioksan (50 ml) under Ar-atmosfære. Løsningen ble om-rørt til den ble homogen, deretter ble 2,6-diklorbenzenamin (0,0266 mol) og K2C03 (0,0362 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 døgn. Løsemiddelet ble dampet av. Vann ble tilsatt til residuet og vannfasen ble ekstrahert med CH2C12. Den separerte, organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket med kaliumkarbonat, filtrert og filtratet ble dampet av, utbytte 7,52 g
(91,2 %) N- ( 2,6-diklorfenyl)-4,6-diklor-1,3,5-triazin-2-amin (interm. 4).
b) 1,4-Dioksan (50 ml), 4-cyanoanilin (0,0243 mol), og N,W-diisopropyletylamin (0,0243 mol) ble tilsatt til
intermediat (4) (0,0243 mol) under Ar-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i l uke. Reaksjonen ble avkjølt, løsemiddelet ble dampet av og residuet ble oppløst i etylacetat. Den organiske fase ble vasket med en mettet NaHC03-løsning og med saltløsning, tørket med kaliumkarbonat, filtrert og løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble omrørt i en blanding av CH2C12 og mettet NaHC03 og bunnfallet ble filtrert fra, utbytte 2,26 g (23,8 %) 4-[[4-klor-6-[(2,6-diklorfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril (interm. 5).
Eksempel A. 3
"Rink Amid resin" (15 g; Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, California; Product No. 01-64-0013) ble vasket i et reaksjonskar med CH2C12 (100 ml), W,Jff-dimetylformamid (200 ml), og JV, W-dime tylf ormamid: piper idin (150 ml: 50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ristet i 2 timer, vasket med N, N-dimetylformamid, CH2C12 og dimetylsulfoksid. Intermediat (1) (0,06 mol), N,lf-diisopropyletylamin (10,5 ml) og dimetylsulfoksid (200 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i tre døgn, deretter vasket med N, W-dimetylformamid og CH2C12, som ga det resinbundne intermediat (1) .
Tabell 1 lister opp intermediater som ble syntetisert i henhold til et av eksemplene ovenfor.
B. Fremstilling av forbindelser med formel (!')
Eksempel B. l
a) En blanding med intermediat (8) (0,00137 mol) og NH3 i 1,4-dioksan (0,5 M; 0,00548 mol) ble oppvarmet i en trykk-beholder ved 100 °C i 6 døgn. Løsemiddelet ble dampet av og residuet ble oppløst i CH2C12/ vasket med en mettet, vandig NaHC03-løsning, tørket, filtrert og løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 100/0, 99/1 og 98/2). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble omkrystallisert fra toluen. Bunnfallet ble filtrert fra og tørket, utbytte 0,29 g (61,4 %) 4-[[4-amin-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril (forbindelse 9). b) Som et alternativ til fremstillingen av forbindelse (9), ble en blanding med intermediat (8) (0,0230 mol) i NH3 i 2-propanol (2,0 M; 60 ml) og NH3 i 1,4-dioksan (0,5 M; 20 ml) oppvarmet til 95 °C i 21 timer. Løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble løst i etylacetat, vasket med l N NaOH, vann og saltløsning, tørket, filtrert og filtratet ble dampet av. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril, utbytte 5,25g (66,1 %) av forbindelse (9). c) Intermediat (21) (0,00150 mol) og 0,5 M NH3 i 1,4-dioksan (0,015 mol) ble tilsatt i en trykkolbe. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40 °C. Etter 5 døgn ble reaksjonen avkjølt til romtemperatur. 2,0 M NH3 i 2-propanol (0,015 mol) ble tilsatt, og reaksjonen ble returnert til 40 °C. Reaksjonen ble fortynnet med dietyleter og ekstrahert med kald 1 M NaOH. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger til, og de organiske fasene ble kombinert. Det uløselige materialet ble filtrert fra og vasket med dietyleter, som oppløste det meste av materialet over i filtratet. Filtratet ble kombinert med de organiske faser og denne løsningen ble tørket, filtrert og løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble renset over silikagelflashkromatografi, eluert med 4:1 CH2C12: dietyleter til 100 % dietyleter. Det resulterende materialet ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran/CH3CN, filtrert fra og tørket, utbytte 0,36 g (67 %) 4-[[4-amin-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)azo]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril (forbindelse 69).
Eksempel B. 2
0-(Trimetylsilyl)hydroksylamin (0,0282 mol) ble tilsatt til intermediat (5) (0,00282 mol) i 1,4-dioksan (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 døgn. Løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble løst i etylacetat, vasket med 1 N HCl, vasket med en mettet, vandig NaHC03-løsning og med saltløsning, tørket, filtrert og løsemid-delet ble dampet av. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel ((I) eluent gradient: CH2C12/ CH3OH 98/2 til 96/4 og (II) eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/l og 98/2). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril. Bunnfallet ble filtrert fra og tørket, utbytte 0,32 g
(29,2 %) 4-[[[6-(2,6-diklorfenylamin)-4-(hydroksylamin)]-1, 3, 5-triazin-2-yl]amin]benzonitril (forbindelse 4).
Eksempel B. 3
Tetrahydrofuran (10 ml) og 2,5-dimetylfenol (0,00818 mol) ble tilsatt til NaH (0,00859 mol). Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Deretter ble en løsning med intermediat (1) (0,00818 mol) i tetrahydrofuran (100 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer. Deretter ble løsemiddelet dampet av og NH3 i 1,4-dioksan (50 ml) ble tilsatt. Den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer. Løsemiddelet ble dampet av; og det resulterende residu ble behandlet med H20/CH2C12, omrørt og filtrert. Et bunnfall som ble dannet i filtratet, ble filtrert fra, utbytte 0,42 g av fraksjon 1. Det resulterende filtratet ble tørket over K2C03 og oppkonsentrert. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi (eluent: CH3OH/CH2Cl2 2,5/97,5). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemiddelet ble dampet av, utbytte 2,89 g av fraksjon 2. Fraksjonene 1 og 2 ble kombinert og omkrystallisert fra CH3CN. Bunnfallet ble filtrert fra og tørket, utbytte 1,16 g (42,7 %) 4-[[4-amin-6-(2,5-dimetylfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril (forbindelse 2).
Eksempel B. 4
Til et reaksjonskar under Ar ble det resinbundne intermediat (1), som fremstilt i eksempel A3 (0,00015 mol), tilsatt en løsning med sølvtriflat (0,075 g) i dimetylsulfoksid (1 ml), 4-brom-2-klor-6-metylfenol (0,0027 mol), dimetylsulfoksid (3 ml), 1,0 M natriumbis(trimetylsilyl)amid og disilazan (1,1,1-trimetyl-N-(trimetylsilyl)silanamin, nat-riumsalt) (3 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet ved 95 °C i 12 timer. Blandingen ble filtrert, og resinet ble vasket med N, N- dimetyl f ormamid (3 x) , CH2C12, N, N- dime tylf ormamid, CH3OH og CH2C12 (3 x) . Blandingen ble spaltet to ganger med 10 % trifluoreddiksyre i CH2C12 (5 ml, deretter 3 ml). Løse-middelet ble dampet av under N2. Rensing med omvendtfase HPLC ga 0,0055 g 4-[ [4-amin-6-(4-brom-2-klor-6-metylfenok-sy) -1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril (forbindelse 33).
Eksempel B. 5
Til en kolbe under Ar ble det resinbundne intermediat (1), som fremstilt i eksempel A3 (0,00015 mol), tilsatt CsC03 (0,975 g), 4-klor-2,6-dimetylfenol (0,0038 mol), dimetylsulfoksid (2 ml) og 1 ml av en løsning med sølvtriflat (0,075 g) i dimetylsulfoksid (1 ml). Ar ble ledet gjennom reaksjonsblandingen i 1 minutt. Kolben ble varmet ved 95 °C i 20 timer. Blandingen ble deretter filtrert, vasket med N, JV-dimetyl f ormamid (2 x), vann (3 x), N, N- dime tyl f ormamid (2 x) , CH3OH (lx) og CH2C12 (3 x) . Blandingen ble deretter spaltet med 10 % trif luoreddiksyre i CH2C12 (3 ml) , utbytte 0,0043 g 4-[[4-amin-6-(4-klor-2,6-dimetylfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril (forbindelse 36).
Eksempel B. 6
Til en kolbe under Ar ble intermediat (1) (0,00752 mol) tilsatt N, 2,4,6-trimetylbenzenamin (0,00752 mol) i 1,4-dioksan (20 ml) og N, Jff-diisopropyletylamin (0,00752 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 20 timer og løsemiddelet ble dampet av. Residuet ble overført til et trykkar med 0,5 M NH3 i 1,4-dioksan (0,005 mol) og 2,0 M NH3 i 2-propanol (0,040 mol) og denne blandingen ble varmet ved 115 °C i 24 timer. Løsemiddelet ble dampet av, residuet løst i CH2C12, vasket med 1 N NaOH og vann, tørket med kaliumkarbonat, filtrert og løsemiddelet dampet av. Residuet ble omkrystallisert to ganger med acetonitril, filtrert fra og tørket, utbytte 1,0 g (37 %) 4-[[4-amin-6-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]-benzonitril (forbindelse 73).
Eksempel B. 7
4,6-Diklor-N- (2,6-dibrom-4-metylfenyl)-1,3,5-triazin-2-amin (0,00651 mol) ble løst i 1,4-dioksan (30 ml). Sekvensielt ble 4-aminbenzonitril (0,0066 mol) og W,W-diisopropyletylamin (0,0066 mol) tilsatt, og den klare løsning ble varmet ved refluks i 4 døgn. Reaksjonen ble tillatt å kjølne til romtemperatur natten over. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og behandlet med kald, 1 M NaOH. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble re-ekstrahert med ny, 1 M NaOH. De kombinerte, vandige faser ble behandlet med fast NaOH for å oppnå pH > 10 og vasket med etylacetat (2 x). De kombinerte, organiske faser ble tørket, filtrert og oppkonsentrert. Residuet ble separert og renset med flash-kolonnekromatograf i over silikagel (eluent: CH2C12) . De ønskede fraksjoner ble kombinert, behandlet med CH3CN, tri-turert med CH3CN, filtrert fra og tørket, utbytte 0,30 g
(8,0 %) N, N'-[6-[(2,6-dibrom-4-metylfenyl)amin]-1,3,5-tri-azin-2,4-diyl]bis[4-aminbenzonitril] (forbindelse 74).
Eksempel B. 8
Intermediat (1), 1-(2,3-dihydro-4-hydroksy-7-metyl-lH-inden-5-yl)-etanon, Cs2C03, og 1,4-dioksan ble tilsatt til et reaksjonskar under Ar og varmet ved 100 °C i 48 timer mens blandingen ble langsomt rotert. Blandingen ble av-kjølt, og NH3 i isopropanol ble tilsatt. Reaksjonen ble varmet ved 100 °C i et forseglet rør i 48 timer. Reaksjonen ble avkjølt og vann (3ml) ble tilsatt for å løse Cs2C03, og blandingen ble filtrert og renset med HPLC, utbytte 4- [ [4- [ (5-acetyl-2,3-dihydro-7-metyl-lif-inden-4-yl)oksy]-6-amin-l,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril (forbindelse 84) .
Tabellene 2 og 3 lister opp forbindelser med formel (I) som ble fremstilt i henhold til en av de ovenforstående eksempler.
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel C. 1
En hurtig, sensitiv og automatisert analyseprosedyre ble anvendt i in vi tro-evalueringen av anti-HIV-midlene. En HIV-1 (villtype UIB) transformert T4-cellelinje, MT-4, som tidligere vist (Koyanagi et al., Jnfc. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) å være meget følsom for og tillatt for HIV-infeksjon, fungerte som mål-cellelinje. Inhibering av HIV-induserte, cytopatiske effekter ble benyttet som endepunkt. Levedyktigheten til både HIV- og "mock"-infiserte celler ble vurdert spektrofotometrisk ved hjelp av in situ reduk-sjon av 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium-bromid (MTT). Den 50 % cytotoksiske konsentrasjonen {CC50 i fiM) ble definert som konsentrasjonen av forbindelsen som reduserte absorbansen av den "mock"-infiserte kontroll-prøven med 50 %. Prosent beskyttelse som ble oppnådd med forbindelsen i de HIV-infiserte celler ble beregnet etter følgende formel:
«VW <Q"cW uttIykt i %
ODc) MOCK - ( ODc) HIV
hvor (0DT)HIV er den optiske tettheten målt ved en gitt kon-sentrasjon av testforbindelsen i de HIV-infiserte celler; (ODc)HIV er den optiske tettheten målt for de ubehandlede, HIV-infiserte kontrollceller; (ODcJ^,^ er den optiske tettheten målt for de ubehandlede, "mock"-infiserte kontrollceller; alle de optiske tetthetsverdier ble målt ved 540 nm. Dosen som oppnådde 50 % beskyttelse i henhold til ovenstående formel ble definert som 50 % inhiberingskonsentra-sjon (IC50 i fiM) . Forholdet CC50 til IC50 ble definert som selektivitetsindeksen (SI). Forbindelsene med formel (I) ble vist å inhibere HIV-1 effektivt. Spesielle er IC50, CC50 og SI verdier listet i tabell 4 herunder.
D. Eksempler på sammensetninger
Følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøy-tiske sammensetninger egnet for systemisk administrasjon til dyr og humane individer i henhold til den foreliggende oppfinnelse.
"Aktiv ingrediens" (A.I.) som anvendt gjennom disse eksempler omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farma-søytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
Eksempel D. l : Filmbelagte tabletter
F rems t i11ing av table11kj erne
En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse ble godt blandet og deretter fuktet med en løsning av 5 g natriumdodekylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca. 2 00 ml vann. Den fuktige pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble det tilsatt 100 g mikrokrystall-insk cellulose og 15 g hydrogenert, vegetabilsk olje. Det hele ble grundig blandet og presset til tabletter, noe som ga 10.000 tabletter, hver inneholdende 10 mg av den aktive ingrediensen.
Belegging
Til en løsning 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble tilsatt en løsning 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Denne siste løsningen ble tilsatt til den første og deretter tilsatt 2,5 g magnesium-oktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon og det hele ble homogenisert. Tablett-kjernene ble belagt med den således fremskaffede blandingen i et beleggingsapparat.
Claims (21)
1. Anvendelse av en forbindelse med formel
et //-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori A er CH;
R<1> er hydrogen, hydroksy, eller fenyl eventuelt substituert
med CN;
R2 er hydrogen;
R<3> er hydrogen eller Ci-galkyl; og
R<4> er cyano eller aminokarbonyl;
L er -X-R<5> eller -X-(CH2)n-R<6>; hvori n = 1-4; og
R5 og R<6> hver uavhengig er indanyl, indolyl eller fenyl;
hver av nevnte indanyl, indolyl eller fenyl kan være substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci_6alkyl, Ci_6alkyloksy, hydroksy, Ci_6alkylkarbonyl, Ci_6alkyl-oksykarbonyl, formyl, cyano, nitro, amin og trifluormetyl; og
X er -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -S-, -S(=0)- eller -S{=0)2-;
for fremstilling av en medisin til behandling av individer som lider av HIV-infeksjon (humant immunsviktvirus).
2. Anvendelsen av en forbindelse ifølge krav l, hvori L er -X-R<5> hvori R<5> er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Cj.-6alkyl, Ci_6alkyloksy, cyano, Ci-galkylkarbonyl, nitro og trifluormetyl.
3. Anvendelsen av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori R<4> er cyano substituert i 4-stilling relativt til NR<3->enheten.
4. Anvendelsen av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori L inneholder fenyl substituert med to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, hydroksy, Ci_6alkyl, Ci-galkyloksy, Ci_6alkyloksykarbonyl, cyano, amin, trifluormetyl, nitro, Ci_6alkylkarbonyl og formyl.
5. Forbindelse med formel
hvori
variablene R<1>, R<2>, R3 og L er som definert i formel (I) i krav 1; og A' er CH;
R<4>' er cyano eller aminkarbonyl;
med det forbehold at
* når R<4>' er cyano, R3 er hydrogen, L er -X-R<5> hvori X er NH og R<5> er 4-cyanofenyl eller 4-jodfenyl, så er NR<X>R<2> forskjellig fra NH2 eller NH(4-cyano-fenyl);
et tf-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvori L er -X-R<5> hvori R<5 >er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci_ 6alkyl, Ci_6alkyloksy, cyano, Ci_6alkylkarbonyl, nitro og trifluormetyl.
7. Forbindelse ifølge krav 5 eller 6, hvori R<4>' er aminkarbonyl eller cyano og L er 2,3,4,5,6-pentaklorfenoksy, 2,3,5,6-tetrafluor-4-hydroksyfenoksy, 2,3,6-triklorfenoksy, 2,4,6-tribrom-3,5-dimetylfenoksy, 2,4,6-tribromfenoksy, 2,4,6-triklorfenoksy, 2,4,6-trifluorfenoksy, 2,4,6-trimetylfenoksy, 2,4-diklor-3,5,6-trimetylfenoksy, 2,4-diklor-6-metylfenoksy, 2,4-diklor-fenoksy, 2,4-dimetylfenoksy, 2,5-dimetylfenoksy, 2,6-dibrom-4-klor-3,5-dimetylfenoksy, 2,6-dibrom-4-metylfenoksy, 2,6-diklor-4-fluorfenoksy, 2,6-diklorfenoksy, 2,6-dimetoksyfenoksy, 2,6-dimetyl-4-nitrofenoksy, 2,6-dimetylfenoksy, 2-acetyl-4,6-diklorfenoksy, 2-acetyl-4,6-difluorfenoksy, 2-amin-4,6-diklor-5-metylfenoksy, 4-acetyl-2,6-dimetylfenoksy, 4-amin-2,6-dimetylfenoksy, 4-brom-2,6-dimetylfenoksy, 4-brom-2-klor-6-metylfenoksy, 4-klor-2,3,6-trimetylfenoksy, 4-klor-2,6-dimetylfenoksy, 4-cyano-2-metoksyfenoksy, 4-formyl-2,6-dimetylfenoksy, 4-jod-2,6-dimetylfenoksy, 2,3,4,5,6-pentafluoranilin, 2,3,4-trimetoksy-6-(metyloksy-karbonyl)anilin, 2,4,6-tribromanilin, 2,4,6-trikloranilin, 2,4,6-trimetoksyanilin, 2,4,6-trimetylanilin, 2,4-diklor-6-metylanilin, 2,4-diklor-6-trifluormetylanilin, 2,6-dibrom-4-isopropylanilin, 2,6-dibrom-4-metylanilin, 2,6-diklor-4-trifluormetylanilin, 2,6-dikloranilin, 2,6-dietylanilin, 2,6-dimetylanilin, 2-acetyl-5-metylanilin, 2-brom-4,6-difluoranilin, 2-klor-4,6-dimetylanilin, 2-klor-4-fluor-5-metylanilin, 2-klor-6-metylanilin, 2-etyl-6-metylanilin, 2-isopropyl-6-metylanilin, 3-amin-2,4,6-trimetylanilin, 3-brom-2,4,6-trimetylanilin, 3-klor-2,6-dimetylanilin, 4-brom-2,6-dietylanilin, 4-brom-2,6-dimetylanilin, 4-brom-2-klor-6-metylanilin, 4-metylanilin, N-metyl-2,4,6-trimetylanilin, 2,4,5-triklorfenyltio, 2,4,6-trime-tylf enyltio, 2,4-diklorfenyltio, 2,4-difluorfenyltio, 2,4-dimetylfenyltio, 2,6-diklorfenyltio, 2-klor-4-fluorfenyl-tio, 2,4,6-triklorfenylhydrazinyl, 2,6-diklorfenylhydrazi-nyl, 2,4-diklor-6-metylbenzylamin, 2,4-dimetoksybenzyl-amin, indol-4-yloksy eller 5-acetyl-7-metylindan-4-yloksy.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 5 til 7, hvori R<4>' er cyano, L er -X-R5 og R5 er forskjellig fra 4-cyanofenyl eller 4-jodfenyl.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 5 til 8, hvori L inneholder fenyl substituert med to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, hydroksy, Ci-galkyl, Ci-galkyloksy, Ci-galkyloksykar-bonyl, cyano, amin, trifluormetyl, nitro, Ci_6alkylkarbonyl og formyl.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 5 til 9, hvori L er -X-Rs hvori X er -NR3-, -NH-NH-, -N=N-eller -O- og Rs er indanyl, indolyl eller fenyl; hver av nevnte indanyl, indolyl eller fenyl kan være substituert med to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci_6alkyl, Ci-ealkyloksy, hydroksy, Ci_galkylkarbonyl, Ci-galkyloksykarbonyl, formyl, cyano, nitro, amin og trifluormetyl.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 5 til 10, hvori R<4>' er cyano, X er -O- eller -NH- og R<5> eller R<6> er fenyl substituert med to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci_6alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, f.or-myl, nitro eller cyano.
12. Forbindelse ifølge krav 5, hvori forbindelsen er 4-[[4-amin-6-(2,6-dimetylfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]amin]-benzonitril; 4-[[4-amin-6-[(2-klor-6-metylfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl] amin] benzonitril ,-4-[[4-amin-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamin)-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-[(2-etyl-6-metylfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-[(2,6-diklorfenyl)tio]-1,3,5-triazin-2-yl]-amin]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamin)-6-[(2,4,6-triklorfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]-amin]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamin)-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-1,3,5-tri-azin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-[(2,4-diklor-6-metylfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-diklor-6-metylfenyl)amin]-6-(hydroksyamin)-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamin)-6-(2,4,6-triklorfenoksy)-1,3,5-tri-azin-2-yl]amin]benzonitril-trifluoracetat (1:1); 4-[[4-(4-acetyl-2,6-dimetylfenoksy)-6-amin-l,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-(2,4,6-tribromfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]-amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-(4-nitro-2,6-dimetylfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-(2,6-dibrom-4-metylfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-(4-formyl-2,6-dimetylfenoksy)-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-[(2,4-diklorfenyl)tio]-1,3,5-triazin-2-yl]-amin]benzonitril; 4-[[4-[(5-acetyl-2,3-dihydro-7-metyl-lH-inden-4-yl)oksy]-6-amin-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-[(4-brom-2-klor-6-metylfenyl)amin]-1,3,5-tri-azin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-[{2-klor-4,6-dimetylfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril;
4- [[4-amin-6-[[2,4-diklor-6-(trifluormetyl)fenyl]amin]-1,3,
5- triazin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amin]-1,3,5-tri-azin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-[(2,6-dibrom-4-metylfenyl)amin]-1,3,5-triazin-2-yl]amin]benzonitril; 4-[[4-amin-6-[[2,6-dibrom-4-(l-metyletyl)fenyl]amin]-1,3,5-triazin-2-yl] amin] benzonitril; et //-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 5 til 12, for anvendelse som en medisin.
14. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge krav 5 til 12.
15. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 14,
karakterisert ved at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 5 til 12, blandes tett med en farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 5,
karakterisert ved: a) å reagere et intermediat med formel (II) med et aminderivat med formel (III) i et reaksjonsinert løsemiddel og valgfritt i nærvær av en egnet base;
hvori W<1> er en egnet utgående gruppe og R1, R2, R<3>, R<4>', L og A' er som definert i krav 5; b) ved spalting av et intermediat med formel (IV-c)
hvori R<3>, R<4>', L og A' er som definert i krav 5 og <®> er "Rink Amid"-resinet, anvendelse av et egnet spaltingsreagens gir således forbindelser med formel (I'-a);
eller hvis ønsket, å omdanne forbindelser med formel (I') til hverandre ved bruk av transformasjoner kjent i faget, og videre, om ønskelig, å omdanne forbindelsene med formel (I'), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjons-salt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltformen til en fri base ved behandling med alkali, eller å omdanne baseaddisjonssaltet til fri syre ved behandling med syre; og, hvis ønskelig, å fremstille stereokjemisk isomere former eller //-oksider derav.
17. Produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, og (b) en annen antiretroviral forbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i anti-HIV-behandling.
18. Produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (I') som definert i krav 5, og (b) en annen antiretroviral forbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i anti-HIV-behandling.
19. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktive ingredienser (a) en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, og (b) en annen antiretroviral forbindelse.
20. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktive ingredienser (a) en forbindelse med formel (I') som definert i krav 5, og (b) en annen antiretroviral forbindelse.
21. Forbindelse med formel (II)
hvori R<4>' er cyano, R3 er hydrogen, A' er CH, W<1> er et halogen, og L er som definert i krav 1 forutsatt at R<5> er forskjellig fra p-cyanofenyl, p-nitrofenyl, p-metoksyfenyl og p-aminkarbonylfenyl og -X-(CH2)n-R<6> er forskjellig fra 2-(4-hydroksyfenyl)etylamino.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7963398P | 1998-03-27 | 1998-03-27 | |
| EP98201589A EP0945447A1 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-14 | Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections |
| PCT/EP1999/002044 WO1999050256A1 (en) | 1998-03-27 | 1999-03-24 | Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20004809D0 NO20004809D0 (no) | 2000-09-26 |
| NO20004809L NO20004809L (no) | 2000-11-24 |
| NO317425B1 true NO317425B1 (no) | 2004-10-25 |
Family
ID=22151790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20004809A NO317425B1 (no) | 1998-03-27 | 2000-09-26 | Trisubstituerte 1,3,5-triazinderivater for behandling av HIV-infeksjoner |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6150360A (no) |
| EP (2) | EP0945447A1 (no) |
| JP (1) | JP2002511390A (no) |
| KR (1) | KR100593396B1 (no) |
| CN (1) | CN1157386C (no) |
| AP (1) | AP1475A (no) |
| AR (1) | AR018169A1 (no) |
| AT (1) | ATE295355T1 (no) |
| AU (1) | AU758624C (no) |
| BG (1) | BG64903B1 (no) |
| BR (1) | BR9909197A (no) |
| CA (1) | CA2324921C (no) |
| DE (1) | DE69925256T2 (no) |
| DK (1) | DK1066269T3 (no) |
| EA (1) | EA004540B1 (no) |
| EE (1) | EE200000535A (no) |
| ES (1) | ES2243056T3 (no) |
| HK (1) | HK1032394A1 (no) |
| HR (1) | HRP20000621A2 (no) |
| HU (1) | HUP0101372A3 (no) |
| ID (1) | ID26043A (no) |
| IL (1) | IL138670A (no) |
| NO (1) | NO317425B1 (no) |
| NZ (1) | NZ506787A (no) |
| OA (1) | OA11493A (no) |
| PL (1) | PL194660B1 (no) |
| PT (1) | PT1066269E (no) |
| SI (1) | SI1066269T1 (no) |
| SK (1) | SK14052000A3 (no) |
| TR (1) | TR200002761T2 (no) |
| TW (1) | TW570917B (no) |
| WO (1) | WO1999050256A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200006042B (no) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU775360B2 (en) | 1999-09-24 | 2004-07-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antiviral compositions |
| DE19945982A1 (de) * | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Knoll Ag | Geschwindigkeitsbestimmte Partikel |
| US6645964B1 (en) * | 1999-11-29 | 2003-11-11 | Aventis Pharma S.A. | Chemical derivatives and their application as antitelomerase agent |
| US20020065270A1 (en) * | 1999-12-28 | 2002-05-30 | Moriarty Kevin Joseph | N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression |
| US6943161B2 (en) * | 1999-12-28 | 2005-09-13 | Pharmacopela Drug Discovery, Inc. | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
| US6906067B2 (en) * | 1999-12-28 | 2005-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression |
| EP1282606B1 (en) | 2000-05-08 | 2015-04-22 | Janssen Pharmaceutica NV | Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines |
| AU782948B2 (en) | 2000-05-08 | 2005-09-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines |
| US6858608B2 (en) * | 2001-01-09 | 2005-02-22 | Aventis Pharma S.A. | Chemical derivatives and their application as antitelomerase agents |
| US6887873B2 (en) * | 2001-03-23 | 2005-05-03 | Aventis Pharma S.A. | Triazine derivatives and their application as antitelomerase agents |
| US6958211B2 (en) | 2001-08-08 | 2005-10-25 | Tibotech Bvba | Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy |
| JO3429B1 (ar) * | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
| US7169785B2 (en) * | 2001-09-21 | 2007-01-30 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Methods and compositions of novel triazine compounds |
| US7112587B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-09-26 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Methods and compositions of novel triazine compounds |
| MXPA04002680A (es) * | 2001-09-21 | 2004-06-18 | Reddy Therapeutics Inc | Metodos y composiciones de compuestos de triazina novedosos. |
| US7163943B2 (en) * | 2001-09-21 | 2007-01-16 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Methods and compositions of novel triazine compounds |
| US7132423B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-11-07 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Methods and compositions of novel triazine compounds |
| US7173032B2 (en) * | 2001-09-21 | 2007-02-06 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Methods and compositions of novel triazine compounds |
| EP1441683A4 (en) * | 2001-10-12 | 2005-10-26 | Univ New York | TRISUBSTITUTED TRIAZINE COMPOUNDS WITH ANTI-TUBULIN ACTIVITY, METHODS OF MAKING AND USING SAME |
| US7291616B2 (en) * | 2001-10-31 | 2007-11-06 | Cell Therapeutics, Inc. | Aryl triazines as LPAAT-β inhibitors and uses thereof |
| ATE511858T1 (de) | 2002-02-05 | 2011-06-15 | Astellas Pharma Inc | 2,4,6-triamino-1,3,5-triazin-derivat |
| AR039540A1 (es) * | 2002-05-13 | 2005-02-23 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina |
| US7419984B2 (en) * | 2002-10-17 | 2008-09-02 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyrimidines and uses thereof |
| EP1597242B1 (en) * | 2003-02-07 | 2008-07-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting 1,2,4-triazines |
| US20070232572A1 (en) * | 2003-02-07 | 2007-10-04 | Aventis Pharma S.A. | Chemical derivatives as antitelomerase agents which bind specifically to the G-quadruplex DNA structures and their application as a specific anticancer agent |
| CL2004000306A1 (es) | 2003-02-20 | 2005-04-08 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa. |
| US6875781B2 (en) * | 2003-04-04 | 2005-04-05 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyridines and uses thereof |
| BRPI0412734A (pt) | 2003-07-17 | 2006-09-26 | Tibotec Pharm Ltd | processo para preparação de partìculas que contêm um antiviral |
| WO2005009980A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-02-03 | Neurogen Corporation | Substituted pyridin-2-ylamine analogues |
| US7335770B2 (en) * | 2004-03-24 | 2008-02-26 | Reddy U5 Therapeutics, Inc. | Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods |
| CN101035773B (zh) * | 2004-08-10 | 2012-06-06 | 詹森药业有限公司 | 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物 |
| RU2403244C2 (ru) | 2004-09-30 | 2010-11-10 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Вич-ингибирующие 5-карбо- или гетероциклические замещенные пиримидины |
| MX2007003796A (es) | 2004-09-30 | 2007-04-25 | Tibotec Pharm Ltd | Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana. |
| CA2577467C (en) | 2004-09-30 | 2013-05-28 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines |
| CN101048410B (zh) | 2004-10-29 | 2010-06-23 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制hiv的双环嘧啶衍生物 |
| US7592451B2 (en) * | 2005-06-23 | 2009-09-22 | New York University | Treatment for diabetes and obesity as well as method of screening compounds useful for such treatments |
| CN101245051B (zh) * | 2005-12-22 | 2011-04-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
| RU2480464C2 (ru) | 2006-03-30 | 2013-04-27 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | 5-амидо-замещенные пиримидины, ингибирующие вич |
| JP5185283B2 (ja) | 2006-12-29 | 2013-04-17 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ | Ｈｉｖ阻害６−置換ピリミジン |
| BRPI0722079B8 (pt) | 2006-12-29 | 2021-05-25 | Janssen R & D Ireland | pirimidinas 5,6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende |
| NZ609186A (en) | 2010-10-27 | 2015-08-28 | Inst Medical W & E Hall | Novel anti-cancer agents |
| GB201119358D0 (en) | 2011-11-10 | 2011-12-21 | Lewi Paulus J | Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases |
| GB201204756D0 (en) | 2012-03-19 | 2012-05-02 | Lewi Paulus J | Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections |
| WO2014072419A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Universiteit Antwerpen | Novel anti-hiv compounds |
| US9914709B2 (en) * | 2013-06-21 | 2018-03-13 | Yale University | Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same |
| EP3122736A1 (en) * | 2014-03-28 | 2017-02-01 | Basf Se | Diaminotriazine derivatives as herbicides |
| AU2016379444B2 (en) | 2015-12-24 | 2021-04-29 | The Regents Of The University Of California | CFTR regulators and methods of use thereof |
| KR20200044873A (ko) | 2017-08-24 | 2020-04-29 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 안구 제약학적 조성물 |
| CN109053613A (zh) * | 2018-07-04 | 2018-12-21 | 复旦大学 | 含有联苯结构的二芳基三嗪类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2742466A (en) * | 1956-04-17 | Chx n nhx c c | ||
| US2671810A (en) * | 1952-05-24 | 1954-03-09 | Du Pont | Long-chain diketones |
| BE754242A (fr) * | 1970-07-15 | 1971-02-01 | Geigy Ag J R | Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines |
| US4096206A (en) * | 1976-02-09 | 1978-06-20 | Borg-Warner Corporation | Flame-retardant triazines |
| US4652645A (en) | 1983-11-16 | 1987-03-24 | Ciba-Geigy Corporation | Cationic compounds |
| EP0541966A3 (en) * | 1991-11-15 | 1994-09-07 | American Cyanamid Co | Process for preparing amide derivatives from halomines and acid halides |
| US5283274A (en) * | 1992-06-19 | 1994-02-01 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Substituted pyrimidines and substituted triazines as rubber-to-metal adhesion promoters |
| CA2174080A1 (en) | 1993-10-12 | 1995-04-20 | Paul Edward Aldrich | 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof |
| GB9519197D0 (en) * | 1995-09-20 | 1995-11-22 | Affinity Chromatography Ltd | Novel affinity ligands and their use |
| CN1163401A (zh) * | 1996-02-13 | 1997-10-29 | 李占元 | 全自动血球计数仪试剂及配制方法 |
| CA2318362A1 (en) * | 1998-01-13 | 1999-07-22 | Sharon T. Cload | Triazine antiviral compounds |
-
1998
- 1998-05-14 EP EP98201589A patent/EP0945447A1/en not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-03-24 TR TR2000/02761T patent/TR200002761T2/xx unknown
- 1999-03-24 ID IDW20001895A patent/ID26043A/id unknown
- 1999-03-24 AT AT99917863T patent/ATE295355T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 ES ES99917863T patent/ES2243056T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 AP APAP/P/2000/001913A patent/AP1475A/en active
- 1999-03-24 EP EP99917863A patent/EP1066269B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 DK DK99917863T patent/DK1066269T3/da active
- 1999-03-24 PT PT99917863T patent/PT1066269E/pt unknown
- 1999-03-24 HU HU0101372A patent/HUP0101372A3/hu unknown
- 1999-03-24 JP JP2000541160A patent/JP2002511390A/ja active Pending
- 1999-03-24 EE EEP200000535A patent/EE200000535A/xx unknown
- 1999-03-24 SI SI9930807T patent/SI1066269T1/xx unknown
- 1999-03-24 CN CNB998044474A patent/CN1157386C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 WO PCT/EP1999/002044 patent/WO1999050256A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 EA EA200000993A patent/EA004540B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 DE DE69925256T patent/DE69925256T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 CA CA002324921A patent/CA2324921C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 PL PL99343195A patent/PL194660B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 KR KR1020007007971A patent/KR100593396B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 SK SK1405-2000A patent/SK14052000A3/sk unknown
- 1999-03-24 BR BR9909197-6A patent/BR9909197A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 NZ NZ506787A patent/NZ506787A/xx unknown
- 1999-03-24 AU AU35997/99A patent/AU758624C/en not_active Ceased
- 1999-03-25 US US09/276,362 patent/US6150360A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 AR ARP990101363A patent/AR018169A1/es unknown
- 1999-03-26 TW TW088104756A patent/TW570917B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-08 US US09/634,340 patent/US6372729B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-28 BG BG104716A patent/BG64903B1/bg unknown
- 2000-09-19 HR HR20000621A patent/HRP20000621A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-25 IL IL13867000A patent/IL138670A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 NO NO20004809A patent/NO317425B1/no unknown
- 2000-09-27 OA OA1200000266A patent/OA11493A/en unknown
- 2000-10-26 ZA ZA200006042A patent/ZA200006042B/xx unknown
-
2001
- 2001-04-20 HK HK01102801A patent/HK1032394A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-05 US US10/067,383 patent/US6774235B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO317425B1 (no) | Trisubstituerte 1,3,5-triazinderivater for behandling av HIV-infeksjoner | |
| AU751573B2 (en) | HIV inhibiting pyrimidine derivatives | |
| US6197779B1 (en) | HIV inhibiting pyrimidine derivative | |
| CA2963639C (en) | Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith | |
| NO311614B1 (no) | Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater | |
| SA111320281B1 (ar) | مشتقات ترايازين مستبدلة ثنائيا ونشطة دوائيا | |
| AU2023266373A1 (en) | Kv7 channel activators compositions and methods of use | |
| JPH10237028A (ja) | Ｎｏｓ阻害作用を有する芳香族アミン誘導体 | |
| MXPA00009436A (en) | Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections | |
| CZ20003398A3 (cs) | Deriváty trisubstituovaného 1,3,5-triazinu pro léčbu infekcí HIV | |
| JPH10324677A (ja) | Ｎｏｓ阻害作用を有する３環性複素環式化合物 |