EA004540B1 - Тризамещенные производные 1,3,5-триазина для лечения вич-инфекционных заболеваний - Google Patents

Тризамещенные производные 1,3,5-триазина для лечения вич-инфекционных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA004540B1
EA004540B1 EA200000993A EA200000993A EA004540B1 EA 004540 B1 EA004540 B1 EA 004540B1 EA 200000993 A EA200000993 A EA 200000993A EA 200000993 A EA200000993 A EA 200000993A EA 004540 B1 EA004540 B1 EA 004540B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
benzonitrile
triazin
cyano
phenoxy
Prior art date
Application number
EA200000993A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000993A1 (ru
Inventor
Фредерик Франс Дезире Дайер
Барт Де Корт
Марк Рене Де Жонж
Ян Херес
Чих Юнг Хо
Поль Адриан Жан Янссен
Роберт В. Каваш
Люсьен Мария Хенрикус Койманс
Майкл Джозеф Кукла
Дональд Уилльям Лудовики
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200000993A1 publication Critical patent/EA200000993A1/ru
Publication of EA004540B1 publication Critical patent/EA004540B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/50—Two nitrogen atoms with a halogen atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/66—Derivatives of melamine in which a hetero atom is directly attached to a nitrogen atom of melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/70—Other substituted melamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению соединений формулы (I), их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и стереохимически изомерных форм, где А является СН, CRили N; n равен 0, 1, 2, 3 или 4; Rи R, каждый независимо, выбран из водорода, гидрокси, Салкила, Салкоксила, Салкилкарбонила, Cалкоксикарбонила, арила, амино, моно- или ди(Салкил)амино, моно- или ди (Cалкил)аминокарбонила, где каждая из вышеупомянутых Салкильных групп необязательно и каждая независимо может быть замещена; или Rи R, взятые вместе, могут образовывать пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди (Салкил) аминоСалкилиден; Rявляется водородом, арилом, Салкилкарбонилом, необязательно замещенным Салкилом; и каждый Rнезависимо является гидрокси, галогеном, Салкилом, Салкокси, циано, аминокарбонилом, нитро, амино, тригалогенметилом или тригалогенметилокси; L является -X-Rили -X-Alk-R; в котором Rи R, каждый независимо, является инданилом, индолилом или фенилом; каждый указанный инданил, индолил или фенил может быть замещен; и X является -NR-, -NH-NH-, -N=N-, -О-, -S-, -S(=O)- или -S(=O); арил является необязательно замещенным фенилом; Het - необязательно замещенный алифатический или ароматический гетероциклический радикал; для производства лекарственного средства для лечения субъектов, страдающих от ВИЧ (Вируса Иммунодефицита Человека) инфекции. Кроме того, изобретение относится к новым соединениям, представляющим подгруппу соединений формулы (I), их получению и фармацевтическим композициям, включающим их.

Description

Настоящее изобретение касается тризамещенных производных 1,3,5-триазина, проявляющих ингибирующие свойства в отношении ВИЧ-репликации. Кроме того, изобретение относится к способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим их. Изобретение также относится к применению указанных соединений в производстве лекарственного средства, полезного при лечении субъектов, страдающих от ВИЧ (Вируса Иммунодефицита Человека) инфекции.
Замещенные 1,3,5-триазины раскрыты в предшествующем уровне техники.
Например, ΖογΙ<ο\\·5Ι<ι с соавторами в СЬст. Ма1ег. (1994), 6(8), 1250-1257 раскрывает 4-[[4амино-6-[(4-иодофенил)амино]-1,3,5-триазин-2ил]амино]бензонитрил и его использование в изучении кристаллической структуры комплексов, имеющих водородные связи. Патент И82,671,810 раскрывает 4-цианоанилино замещенные 1,3,5-триазины, полезные в качестве пластификаторов, поверхностно-активных агентов и как парфюмерные ингредиенты. Патент Великобритании № 701,789 раскрывает способ получения 4-цианоанилино замещенных 1,3,5-триазинов.
Неожиданно обнаружено, что соединения формулы (I) эффективно ингибируют репликацию Вируса Иммунодефицита Человека (ВИЧ) и, соответственно, могут быть полезны при лечении ВИЧ-инфицированных людей.
Настоящее изобретение касается применения соединений формулы
их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и стереохимически изомерных форм, где А является СН, СК4 или Ν;
η равен 0, 1, 2, 3 или 4;
К1 и К2, каждый независимо, выбран из водорода, гидрокси, См2алкила, С^^алкоксила, С1-12алкилкарбонила, С^^алкилоксикарбонила, арила, амино, моно- или ди(С1-12алкил)амино, моно- или ди(С1-12алкил)аминокарбонила, где каждая из вышеупомянутых С1-12алкильных групп необязательно и каждая независимо может быть замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкокси, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, аминокарбонила, аминокарбониламино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, арила и Не!; или
К1 и К2, взятые вместе, могут образовывать пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, ази до или моно- или ди(С1-12алкил)аминоС1-4алкилиден;
К3 является водородом, арилом, Сх-6алкилкарбонилом, С1-6алкилом, Сх-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилом, замещенным С1-6алкилоксикарбонилом; и каждый К4 независимо является гидрокси, галогеном, С1-6алкилом, С1-6алкокси, циано, аминокарбонилом, нитро, амино, тригалогенметилом или тригалогенметилокси;
Б является -Х-К5 или -Х-А1к-К6;
где К5 и К6 каждый независимо является инданилом, индолилом или фенилом; каждый указанный инданил, индолил или фенил может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, Сх-6алкила, Сх-6 алкокси, гидрокси, Сх-6алкилкарбонила, Сх-6алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила; и
X является -XIV-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -Ο-, -8-, -8(=Ο)- или -8(=Ο)2;
А1к - С1-4алкандиил;
арил является фенилом или фенилом, замещенным одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, Сх-6алкила, Сх-6алкокси, циано, нитро и трифторметила;
Не! - алифатический или ароматический гетероциклический радикал; указанный алифатический гетероциклический радикал выбран из пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидротиенила, причем каждый указанный алифатический гетероциклический радикал может быть необязательно замещен оксогруппой; и указанный ароматический гетероциклический радикал выбран из пирролила, фуранила, тиенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, причем каждый указанный ароматический гетероциклический радикал необязательно может быть замещен гидрокси; для производства лекарственного средства для лечения субъектов, страдающих от ВИЧ (Вируса Иммунодефицита Человека) инфекции.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих от ВИЧ (Вируса Иммунодефицита Человека) инфекции. Указанный способ заключается во введении терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его Νоксидной формы, фармацевтически приемлемой соли присоединения или стереохимически изомерной формы в смеси с фармацевтическим носителем.
Заслуживающее особого внимание воплощение настоящего изобретения относится к соединениям формулы
где заместители К1, К2, К3 и Ь являются такими, как определено в формуле (I); и
А' является СН или Ν;
К4' - циано, аминокарбонил, нитро или трифторметил; при условии, что, когда К4' циано, К3 - водород, Ь является -Х-К5, где X является ΝΗ и К5 является 4-цианофенил или 4йодофенилом, тогда ΝΚ'Κ2 отличен от ΝΗ2, ΝΗ[ΟΗ2ϋΗ2Ν(ϋ2Η5)2], Ν(ϋ2Η5)2, ΝΗ0Η3, ΝΙΚΗ или ΝΗ (4-цианофенил);
когда К4' - трифторметил, К3 - водород, Ь является -Х-К5, в котором X является ΝΗ и К5 является 4-трифторметилфенил, тогда ЫЕ/К2 отличен от ΝΗ2 или Ы[(СН2)6СН3]2;
когда К4' - нитро, К3 - водород или метил, Ь является -Х-К5, где X является ΝΗ или Ы-СИ3 и К5 - 4-фторфенил, 2,6-диметилфенил, 4метилфенил или 4-нитрофенил, тогда ΝΚ1Κ2 отличен от ЫНарила, ЫСН3арила, Ы(арил)2, ΝΗ2, ΝΗ^Η2^2Ν(Ο,Η5)2], ΝΗί^Ν^Η ΝΗ^Η^^ΘΟ^], ΝΗΝΗ2Α=Θ)ΘΗ] или N^5)2; 4 3 когда К4' - нитро, К3 - водород, Ь является -Х-К5, где X является 8(О)2 или 8 и К5 - фенил или 4-хлорфенил, тогда К1 и К2 отличаются от арила или С1-12алкила, замещенного одной или более карбоксильными группами;
и их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и стереохимически изомерным формам.
При использовании в предыдущих определениях и далее галоген определяет фтор, хлор, бром и йод; С1-4алкил как группа или фрагмент группы охватывает прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил и тому подобные; С1-6алкил как группа или фрагмент группы охватывает прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, такие как даны в определении С1-4алкила, так и высшие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, пентил или гексил; С1-10алкил как группа или часть группы охватывает прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, такие, как даны в определении С1-6алкила, так и их высшие гомологи, содержащие 7-10 атомов углерода, такие как, например, гептил, октил, нонил или децил; С1-12алкил как группа или фрагмент группы охватывает прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, такие как, даны в определении С1-10алкила, так и их высшие гомологи, содержащие 11 или 12 атомов углерода, такие как, например, ундецил или додецил и им подобные; С1-4алкилиден как группа или фрагмент группы определяет геминальные бивалентные прямые или разветвленные углеводороды с 1-4 атомами углерода, такие как, например, метилен, этилиден, пропилиден, бутилиден и им подобные; С1-4алкандиил как группа или часть группы охватывает как радикалы, определенные в С1-4алкилидене, также как и другие бивалентные прямые или разветвленные углеводороды с 1-4 атомами углерода, такие как, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4бутандиил и им подобные.
Когда К5 - необязательно замещенный инданил или индолил, он предпочтительно присоединяется к остатку молекулы через конденсированное фенильное кольцо. Например, К5 является, соответственно, 4-, 5-, 6- или 7индолилом.
Как использовался здесь выше, термин (=О) представляет карбонильный фрагмент, который присоединен к атому углерода.
Когда какой-нибудь заместитель (например, арил, К3, К4 и т.д.) присутствует более чем один раз в какой-нибудь составной части, каждое определение является независимым.
Изображенная линия в циклической системе, идущая от заместителя, показывает, что связь может быть присоединена к любому подходящему атому кольца. Например, К4 может быть присоединен к любому доступному атому углерода фенильного или пиридильного кольца.
Вышеупоминаемые здесь фармацевтически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные нетоксичные формы соли присоединения кислоты, которые способны образовать соединения формулы (I) или (I'). Соединения формулы (I) или (I'), которые обладают основными свойствами, можно превратить в их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты обработкой указанной основной формы подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галоидоводородные кислоты, например, хлористо-водородная или бромисто-водородная кислоты; серная; азотная, фосфорная и им подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (то есть бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, малоновая, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара толуолсульфоновая, циклоаминовая, салициловая, парааминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
Термин соли присоединения также включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые соединения формулы (I) или (I') способны образовывать. Примерами таких образований являются гидраты, алкоголяты и им подобные.
Выше используемый термин стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) или (I'), определяет все возможные соединения, образованные такими же атомами с той же самой последовательностью связей, но имеющими различные третичные структуры, которые не являются равнозначными, которыми могут обладать соединения формулы (I) или (I'). Если иначе не упоминается или не указывается, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми указанное соединение может обладать. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. При определении объема притязаний настоящего изобретения подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединения формулы (I) или (I'), как в чистом виде, так и в виде смеси друг с другом охватываются данным изобретением.
Некоторые соединения формулы (I) или (I') могут также существовать в их таутомерных формах. Подразумевается, что такие формы, хотя явно не указаны в вышеприведенной формуле, включены в объем притязаний настоящего изобретения.
Всякий раз при использовании термина соединения формулы (I) или соединения формулы (I') подразумевается, что он также включает их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и все стереоизомерные формы.
Предпочтительно, когда Ь является -Х-К5, где К5 - фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из гало, С1-6алкила, С1-6алкилокси, циано, С1-6алкилкарбонила, нитро или трифторметила.
Также подходящими соединениями являются те соединения настоящего изобретения, где К5 и К6 являются инданилом или индолилом, необязательно замещенными 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси, гидрокси, С1-6алкилкарбонила, С1-6алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила; или К5 и К6 являются фенилом, замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси, гидрокси, С1-6алкилкарбонила, С1-6алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила, из которых по крайней мере один из заместителей находится в орто-положении по отношению к -Х- или -Х-А1к-.
В частности, Ь является 2,3,4,5,6-пентахлорфенокси, 2,3,5,6-тетрафтор-4-гидроксифенокси, 2,3,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трибром-3,5диметилфенокси, 2,4,6-трибромфенокси, 2,4,6трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6триметилфенокси, 2,4-дихлор-3,5,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-6-метилфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4-хлор-3,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4-метилфенокси, 2,6-дихлор-4-фторфенокси, 2,6-дихлор фенокси, 2,6диметоксифенокси, 2,6-диметил-4-нитрофенокси, 2,6-диметилфенокси, 2-ацетил-4,6-дихлорфенокси, 2-ацетил-4,6-дифторфенокси, 2-амино-
4.6- дихлор-5-метилфенокси, 4-ацетил-2,6-ди- метилфенокси, 4-амино-2,6-диметилфенокси, 4бром-2,6-диметилфенокси, 4-бром-2-хлор-6метилфенокси, 4-хлор-2,3,6-триметилфенокси,
4-хлор-2,6-диметилфенокси, 4-циано-2-метоксифенокси, 4-формил-2,6-диметилфенокси, 4йод-2, 6-диметилфенокси, 2,3,4,5,6-пентафторанилино, 2,3,4-триметокси-6-(метилоксикарбонил)анилино, 2,4,6-триброманилино, 2,4,6-трихлоранилино, 2,4,6-триметоксианилино, 2,4,6триметиланилино, 2,4-дихлор-6-метиланилино,
2.4- дихлор-6-трифторметиланилино, 2,6-ди- бром-4-изопропиланилино, 2,6-дибром-4-метиланилино, 2,6-дихлор-4-трифторметиланилино,
2.6- дихлоранилино, 2,6-диэтиланилино, 2,6-ди- метиланилино, 2-ацетил-5-метиланилино, 2бром-4,6-дифторанилино, 2-хлор-4,6-диметиланилино, 2-хлор-4-фтор-5-метиланилино, 2хлор-6-метиланилино, 2-этил-6-метиланилино,
2-изопропил-6-метиланилино, 3-амино-2,4,6триметиланилино, 3-бром-2,4,6-триметиланилино, 3-хлор-2,6-диметиланилино, 4-бром-2,3диэтиланилино, 4-бром-2,6-диметиланилино, 4бром-2-хлор-6-метиланилино, 4-метиланилино, Ν-метил-2.4.6-триметиланилино, 2,4,5-трихлорфенилтио, 2,4,6-триметилфенилтио, 2,4-дихлорфенилтио, 2,4-дифторфенилтио, 2,4-диметилфенилтио, 2,6-дихлорфенилтио, 2-хлор-4-фторфенилтио, 2,4,6-трихлорфенилгидразинил, 2,6дихлорфенилгидразинил, 2,4-дихлор-6-метилбензиламино, 2,4-диметоксибензиламино, индол-4-илокси или 5-ацетил-7-метилиндан-4илокси;
более предпочтительно, Ь - 2,3,4,5,6-пентахлорфенокси, 2,3,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трибром-3,5-диметилфенокси, 2,4,6-трибромфенокси, 2,4,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-3,5,6триметил фенокси, 2,4-дихлор-6-метилфе-нокси,
2.4- дихлорфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2,5- диметилфенокси, 2,6-дибром-4-хлор-3,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4-метилфенокси, 2,6дихлор-4-фторфенокси, 2,6-дихлорфенокси, 2,6диметоксифенокси, 2,6-диметил-4-нитрофенокси, 2,6-диметилфенокси, 2-ацетил-4,6-дифторфенокси, 4-ацетил-2,6-диметилфенокси, 4-бром-
2.6- диметилфенокси, 4-бром-2-хлор-6-метил- фенокси, 4-хлор-2,3,6-триметилфенокси, 4-хлор2,6-диметилфенокси, 4-циано-2-метоксифенокси, 4-формил-2,6-диметилфенокси, 4-йод-
2.6- диметилфенокси, 2,4,6-триброманилино,
2.4.6- трихлоранилино, 2,4,6-три-метоксианилино, 2,4,6-триметиланилино, 2,4-дихлор-6-метиланилино, 2,4-дихлор-6-трифторметиланилино,
Ί
2.6- дибром-4-изопропиланилино, 2,6-дибром-4метиланилино, 2,6 -дихлор-4-трифторметиланилино, 2,6-дихлоранилино, 2,6-диэтиланилино,
2.6- диметиланилино, 2-бром-4,6-дифторанили- но, 2-хлор-4,6-диметиланилино, 2-хлор-4-фтор5-метиланилино, 2-хлор-6-метиланилино, 2этил-6-метиланилино, 3 -амино-2,4,6-триметиланилино, 3-бром-2,4,6-триметиланилино, 3хлор-2,6-диметиланилино, 4-бром-2,6-диэтиланилино, 4-бром-2,6-диметиланилино, 4-бром-2хлор-6-метиланилино, N-метил-2,4,6-триметиланилино, 2,4,5-трихлорфе-нилтио, 2,4,6-триметилфенилтио, 2,4-дихлорфенилтио, 2,4дифторфенилтио, 2,4-диметилфенилтио, 2,6дихлорфенилтио, 2-хлор-4-фторфенилтио, 2,4,6трихлорфенилгидразинил, 2,6-дихлорфенилгидразинил, 2,4-дихлор-6-метилбензиламино или 5-ацетил-7-метилиндан-4-илокси;
предпочтительно, Ь является 2,3,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трибром-3,5-диметилфенокси, 2,4,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-6-метилфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2,5-диметил-фенокси, 2,6-дибром-4метилфенокси, 2,6-дихлор-4-фторфенокси, 2,6дихлорфенокси, 2,6-диметил-4-нитрофенокси,
2.6- диметилфенокси, 4-ацетил-2,6-диметилфенокси, 4-бром-2,6-диметилфенокси, 4-бром-2хлор-6-метилфенокси, 4-хлор-2,3,6-триметилфенокси, 4-хлор-2,6-диметилфенокси, 4-формил-
2.6- диметилфенокси, 4-иод-2,6-диметилфенок- си, 2,4,6-триброманилино, 2,4,6-трихлоранилино, 2,4,6-триметиланилино, 2,4-дихлор-6-метиланилино, 2,4-дихлор-6-трифторметиланилино,
2.6- дибром-4-изопропиланилино, 2,6-дибром-4- метиланилино, 2,6-дихлор-4-трифторметиланилино, 2,6-дихлоранилино, 2,6-диметиланилино, 2-бром-4,6-дифторанилино, 2-хлор-4,6-диметиланилино, 2-хлор-6-метиланилино, 2-этил-6-метиланилино, 3-амино-2,4,6-триметиланилино, 3бром-2,4,6-триметил анилино, 3-хлор-2,6-диметиланилино, 4-бром-2,3-диметиланилино, 4бром-2-хлор-6-метиланилино, №метил-2,4,6триметил анилино, 2,4,5-трихлорфенилтио,
2.4.6- триметилфенилтио, 2,4-дихлорфенилтио,
2,4-диметилфенилтио, 2,6-дихлорфенилтио, 2хлор-4-фторфенилтио, 2,4,6-трихлорфенилгидразинил, 2,6-дихлорфенилгидразинил, 2,4дихлор-6-метилбензиламино или 5-ацетил-7метилиндан-4-ил-окси.
Особенно интересными являются соединения формулы (I) или (I'), где Ь является -Х-В5.
Особой группой соединений являются те соединения формулы (I'), где В4' является циано, Ь является -Х-В5 и В5 является другим, чем 4цианофенил или 4-йодфенил, в частности, В5 фенил, замещенный двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси, гидрокси, С1-6алкилкарбонила, С1-6алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила.
Другой особой группой соединений являются те соединения формулы (I'), в которой В4' является аминокарбонилом.
Также особыми соединениями являются те соединения формулы (I'), в которой А' является СН.
Еще другими особыми соединениями являются те соединения формулы (I'), где Ь является -Х-В5, где X является -ΝΚ3-. -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν- или -О- и В5 - инданил, индолил или фенил; каждый упомянутый инданил, индолил или фенил может быть замещен двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси, гидрокси, С1-6алкилкарбонила, С1-6алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила.
Далее особыми соединениями являются те соединения формулы (I'), где В4' является циано и Ь является -Х-А1к-В6.
Подходящими соединениями являются те соединения формулы (I'), где В4' является аминокарбонилом, трифторметилом или циано, а Ь -
2.3.4.5.6- пентахлорфенокси, 2,3,5,6-тетрафтор-
4-гидроксифенокси, 2,3,6-трихлорфенокси,
2.4.6- трибром-3,5-диметилфенокси, 2,4,6-три- бромфенокси, 2,4,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-3,5,6-триметилфенокси, 2,4 -дихлор-6-ме тилфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4хлор-3,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4-метилфенокси, 2,6-дихлор-4-фторфенокси, 2,6-дихлорфенокси, 2,6-диметоксифенокси, 2,6-диметил-4-нитрофенокси, 2,6-диметилфенокси, 2ацетил-4,6-дихлорфенокси, 2-ацетил-4,6-дифторфенокси, 2-амино-4,6-дихлор-5-метилфенокси, 4-ацетил-2,6-диметилфенокси, 4-амино-
2.6- диметилфенокси, 4-бром-2,6-диметилфе- нокси, 4-бром-2-хлор-6-метилфенокси, 4-хлор-
2.3.6- триметилфенокси, 4-хлор-2,6-диметил- фенокси, 4-циано-2-метоксифенокси, 4-формил-
2.6- диметилфенокси, 4-йод-2,6-диметилфенок- си, 2,3,4,5,6-пентафторанилино, 2,3,4-триметокси-6-(метилоксикарбонил)анилино, 2,4,6триброманилино, 2,4,6-трихлоранилино, 2,4,6триметоксианилино, 2,4,6-триметиланилино, 2,4-дихлор-6-метиланилино, 2,4-дихлор-6-трифторметиланилино, 2,6-дибром-4-изопропиланилино, 2,6-дибром-4-метиланилино, 2,6-дихлор-4-трифторметиланилино, 2,6-дихлоранилино, 2,6-диэтиланилино, 2,6-диметиланилино, 2-ацетил-5-метиланилино, 2-бром-4,6-дифторанилино, 2-хлор-4,6-диметиланилино, 2-хлор-4фтор-5-метиланилино, 2-хлор-6-метиланилино, 2-этил-6-метиланилино, 2-изопропил-6-метиланилино, 3-амино-2,4,6-триметиланилино, 3бром-2,4,6-триметиланилино, 3-хлор-2,6-диметиланилино, 4-бром-2,6-диэтиланилино, 4-бром-
2.6- диметиланилино, 4-бром-2-хлор-6-метиланилино, 4-метиланилино, №метил-2,4,69 триметиланилино, 2,4,5-трихлорфенилтио, 2,4,6триметилфенилтио, 2,4-дихлорфенилтио, 2,4дифторфенилтио, 2,4-диметилфенилтио, 2,6дихлорфенилтио, 2-хлор-4-фторфенилтио, 2,4,6трихлорфенилгидразинил, 2,6-дихлорфенилгидразинил, 2,4-дихлор-6-метилбензиламино,
2.4- диметоксибензиламино, индол-4-илокси или 5-ацетил-7-метилиндан-4-илокси.
Другими подходящими соединениями являются те соединения формулы (I'), где Я4' является нитро и Ь является 2,3,4,5,6-пентахлорфенокси, 2,3,5,6-тетрафтор-4-гидроксифенокси, 2,3,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трибром-3,5диметилфенокси, 2,4,6-трибромфенокси, 2,4,6трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6триметилфенокси, 2,4-дихлор-3,5,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-6-метилфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4-хлор-3,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4-метилфенокси, 2,6-дихлор-4-фторфенокси, 2,6-дихлорфенокси, 2,6диметоксифенокси, 2,6-диметил-4-нитрофенокси, 2,6-диметилфенокси, 2-ацетил-4,6-дихлорфенокси, 2-ацетил-4,6-дифторфенокси, 2-амино-
4.6- дихлор-5-метилфенокси, 4-ацетил-2,6-ди- метилфенокси, 4-амино-2,6-диметилфенокси, 4бром-2,6-диметилфенокси, 4-бром-2-хлор-6-метилфенокси, 4-хлор-2,3,6-триметилфенокси, 4хлор-2,6-диметилфенокси, 4-циано-2-метоксифенокси, 4-формил-2,6-диметилфенокси, 4-йод-
2.6- диметилфенокси, 2,3,4,5,6-пентафторанили- но, 2,3,4-триметокси-6-(метилоксикарбонил) анилино, 2,4,6-триброманилино, 2,4,6-трихлоранилино, 2,4,6-триметоксианилино, 2,4,6-триметиланилино, 2,4-дихлор-6-метиланилино, 2,4дихлор-6-трифторметиланилино, 2,6-дибром-4изопропиланилино, 2,6-дибром-4-метиланилино, 2,6-дихлор-4-трифторметиланилино, 2,6-дихлоранилино, 2,6-диэтиланилино, 2-ацетил-5метиланилино, 2-бром-4,6-дифторанилино, 2хлор-4,6-диметиланилино, 2-хлор-4-фтор-5-метиланилино, 2-хлор-6-метиланилино, 2-этил-6метиланилино, 2-изопропил-6-метиланилино, 3амино-2,4,6-триметиланилино, 3-бром-2,4,6триметиланилино, 3-хлор-2,6-диметиланилино, 4-бром-2,6-диэтиланилино, 4-бром-2,6-диметиланилино, 4-бром-2-хлор-6-метиланилино, 4-метиланилино, N-метил-2,4,6-триметиланилино, 2,4,5-трихлорфенилтио, 2,4,6-триметилфенилтио, 2,4-дихлор-фенилтио, 2,4-дифторфенилтио,
2.4- диметилфенилтио, 2,6-дихлорфенилтио, 2- хлор-4-фторфенилтио, 2,4,6-трихлорфенилгидразинил, 2,6-дихлорфенилгидразинил, 2,4дихлор-6-метилбензиламино, 2,4-диметоксибензиламино, индол-4-илокси или 5-ацетил-7-метилиндан-4-илокси.
Интересными группами соединений являются те группы соединений формулы (I) и (I'), где удовлетворяется одно или более следующих условий:
ί) Я1 и Я2, каждый независимо, выбран из водорода, арила или гидрокси, в частности Я1 является водородом и Я2 является водородом или гидрокси;
и) Я4 - водород или С1-6алкил;
ш) Ь содержит фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, трифторметила, нитро, С1-6алкилкарбонила и формила; и в особенности заместители выбраны из фтора, брома, хлора, циано, метила, этила, изопропила и ацетила;
ίν) Я5 или Я6 является индолилом, инданилом, фенилом, инданилом, замещенным двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-6 алкила и С1-6алкилкарбонила или фенилом, замещенным одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, подходяще двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-4 алила, метилокси, метилоксикарбонила, циано, амино, трифторметила, нитро, метилкарбонила и формила;
ν) X является -0-, -8-, -ΝΚ3-, -ΝΗ-ΝΗ- или -Ν=Ν-; в частности, X является -О- или -ΝΗ-;
νί) А1к является метиленом.
Другими интересными соединениями являются такие соединения формулы (I), где η равен 1, А является СН и Я4 является циано или аминокарбонил; в частности Я является циано, замещенный в 4 положение по отношению к NЯ3-фрагменту.
Другими тоже интересными соединениями являются такие соединения формулы (I), в которых Я4 является галогеном, замещенным в 4 положение по отношению к NЯ3-фрагменту, Я1 и Я2, каждый независимо, выбран из водорода, гидрокси, С1-12алкила, С1-12 алкоксила, С1-12алкилкарбонила, С1-12алкилоксикарбонила, амино, моно- или ди(С1-12алкил)амино, моно- или ди(С1-12алкил)аминокарбонила, где каждая из вышеупомянутых С1-12алкильных групп необязательно и каждая независимо может быть замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкилокси, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, аминокарбонила, аминокарбониламино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, арила и Не!; или Я1 и Я2, взятые вместе, могут образовывать пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С1-12алкил)аминоС1-4алкилиден; и Ь является 2,3,4,5,6-пентахлорфенокси, 2,3,5,6-тетрафтор-4-гидроксифенокси, 2,3,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трибром-3,5-диметилфенокси, 2,4,6-трибромфенокси, 2,4,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-3,5,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-6-метилфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4-хлор-3,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4-метилфенокси, 2,6-дихлор11
4-фторфенокси, 2,6-дихлорфенокси, 2,6-диметоксифенокси, 2,6-диметил-4-нитрофенокси,
2,6-диметилфенокси, 2-ацетил-4,6-дихлорфенокси, 2-ацетил-4,6-дифторфенокси, 2-амино-4,6дихлор-5-метилфенокси, 4-ацетил-2,6-диметилфенокси, 4-амино-2,6-диметилфенокси, 4-бром2,6-диметилфенокси, 4-бром-2-хлор-6-метилфенокси, 4-хлор-2,3,6-триметилфенокси, 4-хлор-
2.6- диметилфенокси, 4-циано-2-метоксифенок- си, 4-формил-2,6-диметилфенокси, 4-йод-2,6-диметилфенокси, 2,3,4,5,6-пентафторанилино,
2,3,4,-триметокси-6-(метилоксикарбонил)анилино, 2,4,6-триброманилино, 2,4,6-трихлоранилино, 2,4,6-триметоксианилино, 2,4,6-триметиланилино, 2,4-дихлор-6-метиланилино, 2,4-дихлор-6-трифторметиланилино, 2,6-дибром-4изопропиланилино, 2,6-дибром-4-метиланилино, 2,6-дихлор-4-трифторметиланилино, 2,6дихлоранилино, 2,6-диэтиланилино, 2-ацетил-5метиланилино, 2-бром-4,6-дифторанилино, 2хлор-4,6-диметиланилино, 2-хлор-4-фтор-5метиланилино, 2-хлор-6-метиланилино, 2-этил6-метиланилино, 2-изопропил-6-метиланилино,
3- амино -2,4,6-триметиланилино, 3 -бром-2,4,6- триметиланилино, 3 -хлор-2,6-диметиланилино,
4- бром-2,6-диэтиланилино, 4-бром-2,6-диметил- анилино, 4-бром-2-хлор-6-метиланилино, 4метиланилино, N-метил-2,4,6-триметиланилино, 2,4,5-трихлорфенилтио, 2,4,6-триметилфенилтио, 2,4-дихлорфенилтио, 2,4-дифторфенилтио, 2,4-диметилфенилтио, 2,6-дихлорфенилтио, 2хлор-4-фторфенилтио, 2,4,6-трихлорфенилгидразинил, 2,6-дихлорфенилгидразинил, 2,4-дихлор-6-метилбензиламино, 2,4-диметоксибензиламино, индол-4-илокси или 5-ацетил-7метилиндан-4-илокси.
Особенными соединениями являются такие соединения формулы (I) или (1'), где К.1 водород, К2 - водород, арил или гидрокси, К3 водород и X является -О- или -ΝΗ-.
Другими особенными соединениями являются такие соединения формулы (I) или (I'), где К5 или К6 являются 2,4-дизамещенной-, 2,5-дизамещенной-, 2,6-дизамещенной-, 2,3,6-тризамещенной-, 2,4,6-тризамещенной-, 2,3,4,6-тетразамещенной-, 2,4,5,6-тетразамещенной- или 2,
3.4.5.6- пентазамещенной фенильной группой; в частности, 2,3,4,5,6-пентагалоген, 2,3,5,6-тетрагалоген-4-гидрокси-, 2,3,6-тригалоген-, 2,4,5тригалоген-, 2,4,6-тригалоген-3, 5-диС1-4алкил-,
2.4.6- триС1-4алкил-, 2,4,6-триС1-4алкокси, 2,4-ди- галоген-3,5,6-триС1-6алкил-, 2,4-дигалоген-6-С1-4 алкил-, 2,4-дигалоген-6-трифторметил, 2,4-дигалоген-, 2,4-ди-С1-4алкил-, 2,5-диС1-4алкил-, 2,6дигалоген-4-С1-4алкил-, 2,6-дигалоген-4-трифторметил-, 2,6-дигалоген-, 2,6-диС1-4алкокси-,
2.6- диС1-4алкил-4-нитро-, 2,6-диС1-4алкил-, 2ацетил-4, 6-дигалоген-, 2-ацетил-4,6-дигалоген-,
2-ацетил-5-С1-4алкил-, 2-амино-4, 6-дигалоген-5С1-4алкил-, 2-галоген-4,6-диС1-4алкил-, 2,4-дигалоген-5-С1-4алкил-, 2-галоген-6-С1-4алкил-, 2,6диС1-4алкил-, 3-амино-2,4,6-три1-4алкил-, 3-гало-
2.4.6- триС1-4алкил-, 3-галоген-2,6-диС1-4алкил-,
4- ацетил-2,6-диС1-4алкил-, 4-амино-2,6-диС1-4 алкил-, 4-галоген-2,6-диС1-4алкил-, 4-галоген-2,
3.6- триС1-4алкил-, 4-циано-2-С1-4алкилокси-, 4- формил-2,6-диС1-4алкил-, 4-С1-4алкил- или 2,3,4триС1-4алкилокси-6-(С1-4алкилоксикарбонил) фенильной группой; в особенности К5 или К6 являются 2,3,4,5,6-пентахлор-, 2,3,4,5,6-пентафтор-, 2,3,5,6-тетрафтор-4-гидрокси-, 2,3,6трихлор-, 2,4,5-трихлор-, 2,4,6-трибром-3,5диметил-, 2,4,6-трибром-, 2,4,6-трихлор-, 2,4,6трифтор-, 2,4,6-триметил-, 2,4,6-триметокси,
2.4- дихлор-3,5,6-триметил-, 2,4-дихлор-6-метил, 2,4-дихлор-6-трифторметил-, 2,4-дихлор-,
2.4- дифтор-, 2,4-диметил-, 2,5-диметил-, 2,6дибром-4-хлор-3,5-диметил-, 2,6-дибром-4-изопропил-, 2,6-дибром-4-метил-, 2,6-дихлор-4трифторметил-, 2,6-дихлор-4-фтор-, 2,6-дихлор-,
2.6- диметокси-, 2,6-диметил-4-нитро-, 2,6-диметил-, 2,6-диэтил-, 2-ацетил-4,6-дихлор-, 2ацетил-4,6-дифтор-, 2-ацетил-5-метил-, 2-амино-
4.6- дихлор-5-метил-, 2-бром-4,6-дифтор-, 2-хлор-
4.6- диметил-, 2-хлор-4-фтор-5-метил-, 2-хлор-4- фтор-, 2-хлор-6-метил-, 2-этил-6-метил-,2изопропил-6-метил-, 3-амино-2,4,6-триметил-, 3бром-2,4,6-триметил-, 3-хлор-2,6-диметил-,4ацетил-2,6-диметил-, 4-амино-2,6-диметил-,4бром-2,6-диэтил-, 4-бром-2,6-диметил-, 4-бром-2хлор-6-метил-, 4-хлор-2,3,6-триметил-, 4-хлор-2,6диметил-, 4-циано-2-метокси-, 4-формил-2,6диметил-, 4-йод-2,6-диметил-, 4-метил- или 2,3,4триметокси-6-(метилоксикарбонил)фенильной группой.
Предпочтительными соединениями являются такие соединения формулы (I'), в которой А' - СН, К4' является циано, X является -О- или ΝΗ- и К5 или К6 - фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6 алкилкарбонила, формила, нитро или циано.
Более предпочтительными являются 4-[[4-амино-6-(2,6-диметилфенокси)-1,3,5триазин-2-ил]амино] бензонитрил;
4-[[4-амино-6-[(2-хлор-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
4-[[4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
4-[[4-(гидроксиамино)-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
4-[[4-амино -6-[(2-этил-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорфенил)тио]-1,3,
5- триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
4-[[4-(гидроксиамино)-6-[(2,4,6-трихлорфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
4-[[4-амино-6-(2,4,6-триметилфенокси)1,3,5-триазин-2-ил]-амино]бензонитрил;
4-[[4-(гидроксиамино)-6-(2,4,6-триметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
4-[[4-амино-6-[(2,4-дихлор-6-метилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
4-[[4-[(2,4-дихлор-6-метилфенил)амино]-6(гидроксиамино)-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
4-[[4-(гидроксиамино)-6-(2,4,6-трихлорфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил трифторацетат (1:1);
4-[[4-(4-ацетил-2,6-диметилфенокси)-6амино-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
4-[[4-амино-6-(2,4,6-трибромфенокси)1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
4-[[4-амино-6-(4-нитро -2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
4-[[4-амино-6-(2,6-дибром-4-метилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
4-[[4-амино-6-(4-формил-2,6-диметилфе нокси)-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
4-[[4-амино-6-[(2,4-дихлорфенил)тио]1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
4-[[4-[(5-ацетил-2,3-дигидро -7-метил-1 Нинден-4-ил)окси]-6-амино-1,3,5-триазин-2-ил] амино]бензонитрил;
4-[[4-амино-6-[(4-бром-2-хлор-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
4-[[4-амино-6-[(2-хлор-4,6-диметилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
4-[[4-амино-6-[[(2,4-дихлор-6-(трифторметил)фенил] амино]-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
4-[[4-амино-6-[метил(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
4-[[4-амино -6-[(2,6-дибром-4-метилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
4-[[4-амино -6-[[2,6-дибром-4-(1-метилэтил)фенил]амино]-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
их Ν-оксилы, фармацевтически приемлемые соли присоединения и стереохимически изомерные формы.
Соединения формулы (I) могут быть получены соответствующими способами, известными из уровня техники.
В частности, соединения формулы (I') могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (II), где А1 - подходящая уходящая группа, например, такая как галоген, с аминопроизводным формулы (III), в растворителе, инертном по отношению к реакции, например, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 2-пропанол, Ν-метилпирролидинон и им подобные, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, гидрид натрия, триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин или им подобные .
В этом и следующих способах получения продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и затем, в случае необходимости, очищены в соответствии с методиками, общеизвестными из уровня техники, такими как, например, экстракция, перекристаллизация, перегонка, растирание и хроматография.
В случае, когда В2 включает гидроксильный фрагмент, удобнее проводить вышеописанную реакцию с защищенной формой промежуточного соединения (III), в которой гидроксильный фрагмент несет подходящую защитную группу Р, являющуюся, например, триалкилсилильной группой, и последующим удалением защитной группы в соответствии с известными из уровня техники методиками.
Соединения формулы (I') также удобно можно получать с использованием твердофазной синтетической технологии. Вообще, твердофазный синтез включает взаимодействие интермедиата в синтезе с полимерной подложкой. Такой интермедиат на полимерной подложке затем можно провести через ряд синтетических стадий. После каждой стадии примеси удаляют фильтрованием полимера и его многократным промыванием различными растворителями. На каждой стадии полимер можно отщепить для взаимодействия с различными интермедиатами на следующих стадиях, что дает возможность, таким образом, осуществить синтез большого количества соединений. После последней стадии способа полимер подвергают воздействию реагента или процессу отщепления полимера от образца.
Подходящие полимерные подложки включают, например, Клик-амидный полимер (Са1Ьюс11ст-№уаЬюе11ст Согр., 8аи Ωίοβο. С’айГогша).
Например, соединения формулы (I'), где ΝΡ/Ρ2 является ΝΗ2, причем указанные соединения представлены формулой (Г-а), получают в соответствии со способом, представленным на схеме 1.
Схема 1
На схеме 1 Кшк-амидный полимер подвергают реакции в подходящем растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии пиперидина для получения первичного амина формулы (Ш-а), который можно затем далее ввести во взаимодействие с интермедиатом формулы (V), где А1 - подходящая уходящая группа, такая как, например, галоген, в присутствии основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид. Примеси могут быть удалены многократным промыванием различными растворителями, такими как, например, Ν,Ν-диметилформамид, дихлорметан, диметисульфоксид и им подобными. Полученный полимерсвязанный интермедиат формулы (1У-Ь) далее подвергают взаимодействию с Ь-Н (VI). Для того, чтобы облегчить такое преобразование, могут быть использованы трифлат серебра, гексаметилдисилазид натрия или карбонат цезия. Окончательно полимер обрабатывают расщепляющим реагентом, таким как, например, трифторуксусная кислота в тетрагидрофуране, с получением соединений формулы (I'), где ΝΚ,'Κ.2 является ΝΉ2.
Далее соединения формулы (I') могут быть получены превращением соединений формулы (I') друг в друга реакциями преобразования групп в соответствии с известным уровнем техники.
Вышеуказанные способы для получения соединений формулы (I') или их подгрупп могут быть также использованы и для получения соединений формулы (I).
Некоторые выше упоминаемые промежуточные соединения являются коммерчески доступными или их можно получить в соответствии с известными методиками. Получение некоторых описано ниже.
Интермедиаты формулы (II) можно получить взаимодействием интермедиата формулы (VII), где XV1 - подходящая уходящая группа, такая как, например, галоген, с производным амина формулы (VIII) в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или им подобным, в присутствии подходящего основания, такого как, на пример, триэтиламин; и последующим взаимодействием таким образом полученного интермедиата формулы (V) с интермедиатом формулы (VI) в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, 1,4-диоксан или им подобным, в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, гидрид натрия, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или им подобные.
Последовательность вышеописанной схе-
Особыми интермедиатами являются те интермедиаты формулы (II), где В4' является таким, как определено для соединений формулы (I'), В3 - водород, А' является СН, V1 - галоген, такой как хлор и бром, и Ь является таким, как определено для соединений формулы (I), при условии, что В5 не является п-цианофенилом, пнитрофенилом, п-метоксифенилом и п-аминокарбонилфенилом, и В6 не является 2-(4-гидроксифенил)этил]амино; еще, в частности, В3, А' и V1 являются такими, как определены выше, В4' является циано и Ь является -Х-В5 или -Х-А1кВ6, где В5 и В6, каждый независимо, является инданилом, индолилом или фенилом; каждый указанный инданил, индолил или фенил может быть замещен двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила С1-6алкилокси, гидрокси, С1-6алкилкарбонила, С1-6алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила.
Соединения формулы (I') и некоторые интермедиаты могут иметь один или более стереообразующих центров в структуре, представленные в В или 8 конфигурации.
Соединения формулы (I'), полученные вышеописанными способами, могут быть синтезированы в виде смеси стереоизомерных форм, в особенности, в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга следующими известными из уровня техники способами разделения. Рацемические соединения формулы (I') могут быть переведены в соответствующие формы диастереомерной соли реакцией с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерной соли впоследствии разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и высвобождением оттуда энантиомеров подщелачиванием. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответ ствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция происходит стереоспецифически. Предпочтительно, когда желателен конкретный изомер, указанное соединение синтезировать стереоспецифическим способом получения. В этих методах предпочтительно мы реакций может быть также обратной, то есть сначала интермедиат формулы (VII) можно ввести во взаимодействие с интермедиатом формулы (VI), а затем полученный интермедиат формулы (IX) можно далее ввести в реакцию с производным амина формулы (VIII) с образованием интермедиата формулы (II).
применяют энантиомерно чистые исходные материалы.
Соединения формулы (I), (I') и интермедиаты формулы (II) проявляют антиретровирусные свойства, в особенности, против Вируса
Иммунодефицита человека (ВИЧ), который яв17 ляется этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД) человека. ВИЧ-вирус предпочтительно заражает клетки Т-4 человека и разрушает их или изменяет их нормальную деятельность, особенно координацию иммунной системы. В результате, зараженный пациент имеет сверхпониженное число Т-4 клеток, которые, кроме того, ведут себя аномально. Следовательно, иммунологическая система не способна побороть инфекции и новообразования, и ВИЧ-инфицированные субъекты обычно умирают от условнопатогенных инфекционных заболеваний, таких как пневмония, или от рака. Другие состояния, обусловленные ВИЧ-инфекцией, включают тромбоцитопению, пигментную ксеродерму (саркому Капоши) и инфекцию центральной нервной системы, характеризующуюся прогрессирующей демиелиниезацией, заканчивающейся слабоумием и такими симптомами, как прогрессирующая дизартрия, атаксия и дезориентация. Кроме того, ВИЧ-инфекция также связана с периферической невропатией, прогрессивной генерализованной лимфаденопатией (РСЬ) и СПИД-ассоциированным комплексом (АВС) .
Настоящие соединения также проявляют активность против ВИЧ-1 штаммов, которые имеют приобретенную устойчивость к известным из уровня техники ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Кроме того, они обладают малым или не обладают сродством связывания к α-1 кислотному гликопротеину человека.
Из-за их антиретровирусных свойств, в частности, анти-ВИЧ-свойств, особенно их антиВИЧ-1-активности, соединения формулы (I) и (I') или любая их подгруппа, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли и стереохимически изомерные формы полезны при лечении ВИЧ-инфицированных особей и для профилактики этих особей. Вообще, соединения настоящего изобретения полезны для лечения теплокровных животных, инфицированных вирусами, чья жизнь опосредована или зависит от фермента обратной транскриптазы. Состояния, которые можно предупредить или лечить с помощью соединений настоящего изобретения, особенно состояния, связанные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс (АВС), прогрессивную генерализованную лимфаденопатию (РСЬ), также как хронические заболевания ЦНС, вызванные ретровирусами, например, такие как опосредованное ВИЧ слабоумие и множественный (рассеянный) склероз.
Следовательно, соединения настоящего изобретения или любая их подгруппа, такая как соединения формулы (I'), могут использоваться в качестве лекарственных средств против выше упомянутых состояний. Указанное использование в качестве лекарственного средства или способ лечения включает системное введение
ВИЧ-инфицированному субъекту эффективного количества для борьбы с состояниями, вызванными ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, особенно ВИЧ-1.
Из соединений настоящего изобретения или любой их подгруппы можно составить различные фармацевтические формы для различных целей введения. В качестве подходящих композиций здесь можно перечислить все композиции, обычно используемые при систематическом введении лекарств. Для приготовления фармацевтической композиции этого изобретения сочетают эффективное количество определенного соединения, необязательно в виде соли присоединения, в качестве активного ингредиента при тщательном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, в которой носитель может иметь большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в единичной дозированной форме, пригодной, в частности, для введения перорально, ректально, подкожно или для парентеральной инъекции. Например, для получения композиции в пероральной дозированной форме, можно использовать любую обычную фармацевтическую среду, такую как, например, воду, гликоли, масла, спирты и им подобные, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазки, связующие и разрыхляющие вещества и им подобные в случае капсул, порошков, пилюль, капсул и таблеток. Очевидно, что таблетки и капсулы из-за легкости введения, представляют наиболее благоприятную пероральную дозированную единичную форму, в которой используют твердые, фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, в большей части, хотя могут включать и другие ингредиенты, например, для дополнительной растворимости. Можно получить инъекционные растворы, например, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Можно также приготовить инъекционные суспензии, в которых используют подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и им подобное. Также включенными являются твердые формы препаратов, которые предполагают непосредственно перед использованием превратить в жидкую форму препарата. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель необязательно включает увеличивающий проницаемость агент и/или смачивающий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в малых количествах, причем добавки не должны наносить существенный вредный эффект коже.
Особенно благоприятно составлять вышеназванные фармацевтические композиции в дозированной единичной форме для легкого введения и унификации дозы. Используемая здесь дозированная единичная форма относится к физически раздельным единицам, подходящим в качестве разовых доз, причем каждая единица содержит предопределяющее количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического действия в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных единичных форм являются таблетки (включающие таблетки без оболочки или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики порошка, облатки, инъекционные растворы или суспензии и им подобные, и их отдельные составляющие .
Из представленных здесь результатов испытаний специалисты в лечении ВИЧ-инфекции могут определить эффективное ежедневное количество. В основном предполагается, что эффективное ежедневное количество составляет от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг веса. Может быть подходяще вводить необходимую дозу в виде двух, трех, четырех или более субдоз при подходящих интервалах в течение дня. Указанные субдозы могут быть составлены как единичные дозируемые формы, например, содержащие 1-1000 мг и в особенности 5-200 мг активного ингредиента на единичную дозированную форму.
Точная доза и частота введения зависит как от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое лечат, тяжести заболевания, возраста, веса и основного физического состояния отдельного пациента, так и от других возможных, индивидуально взятых, лекарственных средств, хорошо известных для специалиста в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное ежедневное количество можно уменьшить или увеличить в зависимости от реакции субъекта на лечение и/или в зависимости от оценки врачом прописанного соединения настоящего изобретения. Следовательно, вышеупомянутый уровень эффективного ежедневного количества является только общей установкой.
Кроме того, в качестве лекарственных средств можно использовать комбинацию антиретровирусного соединения и соединения формулы (I) или (I ) или их подгрупп. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I ) или их подгрупп и (б) другое антиретровирусное соединение, как комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного использования в анти-ВИЧ лечении. Различные лекарства можно сочетать в едином препарате вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Упомянутые другие антиретровирусные соединения могут быть известными антиретровирусными соединениями, такими как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например, зидовудин (3'-азидо-3'-дезокситимидин, ΑΖΤ), диданозин (дидеоксиинозин; ЦЩ), зальцитабин (дидеоксицитидин, ййС) или ламивудин (3'-тиа-2'З'-дидеоксицитидин, ЗТС) и им подобные; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как сурамин, фоскарнет-натрия (тринатрий фосфоноформиат), невирапин (11циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он), сустива (эфавиренз), такрин (тетрагидроаминоакридин) и им подобные; соединения ΤΓΒΟ (тетрагидроимидазо [4,5,1-_)к][1,4] бензодиазепин-2(1Н)-он и тион)типа, например (8)-8-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо [4,5,1-_)к][1,4]-бензодиазепин-2(1Н)-тион; соединения α-АРА (α-анилинофенилацетамид) типа, например, а-[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорфенилацетамид и им подобные; ТАТ-ингибиторы, например, РО-5-3335 и ему подобные; ингибиторы протеазы, например индинавир, ритановир, саквиновир и им подобные; ингибиторы ΝΜΌ Α-рецептора, например пентамидин; ингибитор α-гликозида, например кастаноспермин и ему подобные, ингибитор РНКаз Н, например декстран (сульфат декстрана) и ему подобные; или иммуномодулирующие агенты, например левамизол, тимопентин и ему подобные.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
А. Промежуточные соединения Пример А.1.
а) Смешивают 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (0,07440 моля) и тетрагидрофуран (100 мл) и охлаждают до -75°С в атмосфере Аг. Добавляют 4-аминобензонитрил (0,07440 моля) и раствор перемешивают 4 ч при -75°С. Прикапывают триэтиламин (0,07440 моля) и реакционную смесь оставляют для медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивают 3 дня. После прибавления 1,4-диоксана (100 мл), полученный осадок отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и сушат, получая 12,74 г 4[(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензонитрила (интерм. 1).
б) Смешивают ΝαΗ (0,0113 моля), ^3ΟΝ (30 мл) и 2,6-дихлорфенол и перемешивают 15 мин в атмосфере Аг. Затем прибавляют интермедиат (1) (0,0113 моля) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Реакционную смесь резко охлаждают ледяной водой (30 мл) и фильтруют. Отфильтровывают образовавшийся в фильтрате осадок. Полученное твердое вещество промывают Н2О и СН3С^ затем сушат, получая 0,62 г (14%) 4-[[4-хлор-6(2,6-дихлорфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино] бензонитрила (интерм. 2).
С) Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,00714 моля) прибавляют к раствору 2-хлор-6-метилбензамина (0,00714 моля) в 1,4-диоксане (20 мл) в токе Аг. Прибавляют раствор интермедиата (1) (0,00714 моля) в 1,4-диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 24 ч. Растворитель упаривают и прибавляют СН2С12. Органический слой промывают насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3 и отфильтровывают полученный осадок, получая 0,56 г (21,1 %) 4-[[4-хлор-6-[(2-хлор-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (интерм. 3).
Пример А.2.
а) К 1,4-диоксану (50 мл) прибавляют 2, 4,6-трихлор-1,3,5-триазин (0,0266 моля) в атмосфере Аг. Раствор перемешивают до тех пор, пока он не станет гомогенным, затем прибавляют 2,6-дихлорбензамин (0,0266 моля) и К2СО3 (0,0362 моля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 дня. Упаривают растворитель. К остатку добавляют воду и водную фазу экстрагируют СН2С12. Отделенный органический слой промывают рассолом, сушат карбонатом калия, фильтруют и фильтрат упаривают, получая 7,52 г (91,2%) N-(2,6дихлорфенил)-4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-амина (интерм. 4).
б) К интермедиату (4) (0,0243 моля) в атмосфере Аг прибавляют 1,4-диоксан (50 мл), 4цианоанилин (0,0243 моля) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,0243 моля). Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 недели. Реакционную смесь охлаждают, растворитель упаривают и остаток растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ΝπΙΙ0Ό3 и рассолом, сушат карбонатом калия, фильтруют и растворитель упаривают. Остаток перемешивают с СН2С12 и насыщенным ΝπΙΙ0Ό3, отфильтровывают осадок, получают 2,26 г (23,8%) 4-[[4-хлор-6-[(2,6-дихлорфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (интерм. 5).
Пример А.3.
Ктпк-амидный полимер (15 г; Са1Ыосйеш№уаЫосйеш Согр., 8ап И1едо, СаИЮтша; Продукт № 01-64-0013) промывают в реакционном сосуде с СН2С12 (100 мл), прибавляют Ν,Νдиметилформамид (200 мл) и Ν,Ν-диметил формамид : пиперидин (150 мл :50 мл).
Смесь перемешивают 2 ч, промывают Ν,Νдиметилформамидом, СН2С12 и диметилсульфоксидом. Прибавляют интермедиат (1) (0,06 моля), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (10,5 мл) и диметилсульфоксид (200 мл) и реакционную смесь перемешивают 3 дня, затем промывают Ν,Ν-диметилформамидом и СН2С12, получая полимерсвязанный интермедиат (1).
В табл. 1 перечислены интермедиаты, полученные в соответствии с одним из выше представленных примеров.
Таблица 1
Инт.№ Пр.№ X В‘ вь В' в физические данные
2 А1Ь -О- а н н С1
3 А1с -ΝΗ- а и н СНз
5 А2Ь -ΝΗ- а н н С1
6 А2Ь -ΝΗ- сн3 н н СНз
7 А1с -ΝΗ- сщснл н н СНз
8 А1с -ΝΗ СН, сн} и СНз
9 А1С -ΝΗ- СДЬ и н СгН5
10 А1С -ΝΗ- С(=О)СНз н СНз н
11 А1с -ΝΗ- СН, Вг н СН5
12 А1с -ΝΗ- СН, сн3 Вг СНз
13 А1с -ΝΗ- с2н5 и н СНз
Инг.№ Пр.№ X в· в·1 к‘ в11 физические данные
14 А1с -ΝΗ- Вт Р Н Р
15 А2Ь -ΝΗ- а а н а т пп 295-296’С
16 А1С -8- а н н С1
17 А1с -ΝΗ- СНз н а СНз тпл.иг-из’с
18 А1Ь -О- С1 а н а т.пп 238-239’С
19 А2Ь -ΝΗ- а СР, н С1 т.пл 247-248’С
20 А2Ь -ΝΗ- СРз С1 н а т.пп. 275-276*0
21 А 1с ΝΗ-ΝΗ- СНз СНз н СН, т.пп. 178-179*0
22 А2Ь -ΝΗ- Вт СНэ н Вт т.пп. 283-284*0
23 А2Ъ -ΝΗ- Вт изогрогмл н Вт т.пп 263-264*0
24 А1с ΝΗ-ΝΗ- С1 а н С1 тпп. 252-253*0
В. Получение соединений формулы (I').
Пример В.1.
а) Смесь интермедиата (8) (0,00137 моля) и ΝΗ3 в 1,4-диоксане (0,5 М; 0,00548 моля) греют в сосуде под давлением при 100°С 6 дней. Растворитель упаривают и остаток растворяют в СН2С12, промывают насыщенным водным раствором №11СО3, сушат, фильтруют и упаривают растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН2ОН 100/0, 99/1 и 98/2). Собирают желаемые фракции и упаривают растворитель. Остаток перекристаллизовывают из толуола. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,29 г (61,4%) 4-[[4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (соединение 9).
б) В качестве альтернативного получения соединения (9), смесь интермедиата (8) (0,0230 моля) в ΝΗ3 в 2-пропаноле (2,0 М; 60 мл) и ΝΗ3 в 1,4-диоксане (0,5 М; 20 мл) греют при 95°С 21
ч. Растворитель упаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 1 Ν NаОΗ, водой и рассолом, сушат, фильтруют и фильтрат упаривают. Осадок перекристаллизовывают из ацетонитрила, получают 5,25 г (66,1%) соединения (9).
с) Интермедиат (21) (0,00150 моля) и 0,5 М
ΝΗ3 в 1,4-диоксане (0,015 моля) помещают в колбу под давлением. Реакционную смесь нагревают до 40°С. Через 5 дней реакцию охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют
2,0 М ΝΗ3 в 2-пропаноле (0,015 моля) и реакцию возвращают к 40°С. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и экстрагируют холодным 1 М ΝαΟΗ. Водный слой экстрагируют еще два раза и органические фазы объединяют. Нерастворимое вещество отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, который растворяет большую часть вещества в фильтрате. Фильтрат соединяют с органическими фазами и этот раствор сушат, фильтруют и упаривают растворитель. Остаток очищают на силикагеле флэш-хроматографией, элюируя от 4:1 СН2С12: диэтиловый эфир до 100% диэтиловым эфиром. Полученное вещество перекристаллизовывают из тетрагидрофуран/СН3СХ отфильтровывают и сушат, получая 0,36 г (67%) 4-[[4-амино -6-[(2,4,6-триметилфенил)азо]-1,3,5триазин-2-ил]амино]бензонитрила (соединение 69).
Пример В.2.
К интермедиату (5) (0,00282 моля) в 1,4диоксане (10 мл) прибавляют о-(триметилсилил) гидроксиламин (0,0282 моля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 дня. Растворитель упаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 1 Ν НС1, промывают насыщенным водным раствором №1НСО3 и рассолом, сушат, фильтруют и растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле ((I) градиент элюента: СН2С12/СН3ОН от 98/2 до 96/4 и (II) элюент: СН2С12/СН3ОН 100/0, 99/1 и 98/2) . Собирают желаемые фракции и упаривают растворитель. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,32 г (29,2%) 4-[[[6-(2,6-дихлорфениламино)-4-(гидроксиламино)]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (соединение 4).
Пример В.3.
Тетрагидрофуран (10 мл) и 2,5-диметилфенол (0,00818 моля) добавляют к ΝαΗ (0,00859 моля). Смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем прибавляют раствор интермедиата (1) (0,00818 моля) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь перемешивают 16 ч. Затем растворитель упаривают и прибавляют ΝΗ3 в 1,4-диоксане (50 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают 16 ч. Растворитель упаривают и полученный остаток обрабатывают Н2О/СН2С1д2, перемешивают и фильтруют. Отфильтровывают осадок, образовавшийся в фильтрате, получая 0,42 г фракции
1. Полученный фильтрат сушат над К2СО3 и концентрируют. Остаток очищают флэшколоночной хроматографией (элюент: СН3ОН/ СН2С12 2,5/97,5). Собирают желаемые фракции и упаривают растворитель, получая 2,89 г фракции 2. Объединяют фракции 1 и 2 и перекристаллизовывают из ί.Ή3ί.'Ν. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,16 г (42,7%) 4-[[4амино-6-(2,5-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2ил]амино]бензонитрила (соединение 2).
Пример В.4.
В реакционный сосуд под Аг прибавляют полимерсвязанный интермедиат (1), как получен в примере А3 (0,00015 моля), раствор трифлата серебра (0,075 г) в диметилсульфоксиде (1 мл), 4-бром-2-хлор-6-метилфенол (0,0027 моля), диметилсульфорсид (3 мл), 1,0 М бис(триметилсилил)амид натрия и дисилазан (1,1,1-триметил№(триметилсилил)силанамин, натриевая соль) (3 мл). Реакционную смесь греют при 95°С 12 ч. Образец фильтруют и полимер промывают Ν,Νдиметилформамидом (3х), СН2С12, Ν,Ν-диметилформамидом, СН3ОН и СН2С12 (3х). Образец расщепляют дважды 10% трифторуксусной кислотой в СН2С12 (5 мл, затем 3 мл). Растворитель упаривают под Ν2. Очистка с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой дает 0,0055 г 4-[[4-амино-6(4-бром-2-хлор-6-метилфенокси)-1,3,5-триазин2-ил]амино]бензонитрила (соединение 33).
Пример В.5.
В колбу под Аг добавляют полимерсвязанный интермедиат (1), как получен в примере А3 (0,00015 моля), СаСО3 (0,975 г), 4-хлор-2,6диметилфенол (0,0038 моля), диметилсульфоксид (2 мл) и 1 мл раствора трифлата серебра (0,075 г) в диметилсульфоксиде (1 мл). Через реакционную смесь в течение 1 мин пропускают Аг. Колбу нагревают в течение 20 ч при 95°С. Образец затем отфильтровывают, промывают Ν,Ν-диметилформамидом (2 х), водой (3х), Ν,Νдиметилформамидом (2х), СН3ОН (1х) и СН2С12 (3х). Образец затем расщепляют 10% трифторуксусной кислотой в СН2С12 (3 мл), получая 0,0043 г 4-[[4-амино-6-(4-хлор-2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (соединение 36).
Пример В.6.
В колбу под Аг добавляют интермедиат (1) (0,00752 моля), Н2.4.6-триметилбензамин (0,00752 моля) в 1,4-диоксане (20 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтнламин (0,00752 моля). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч и растворитель упаривают. Остаток переносят в сосуд под давлением с 0,5 М №Н3 в 1,4-диоксане (0,005 моля) и 2,0 М ЯН3 в 2-пропаноле (0, 040 моля) и эту смесь нагревают при 115°С в течение 24 ч. Растворитель упаривают, остаток растворяют в СН2С12, промывают 1 н №1ОН и водой, сушат карбонатом калия, фильтруют и растворитель упаривают. Остаток перекристаллизовывают 2 раза из ацетонитрила, отфильтровывают и сушат, получая 1,0 г (37%) 4[[4-амино -6-[метил(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (соединение 73) .
Пример В.7.
4,6-дихлор-Н-(2,6-дибром-4-метилфенил)1,3,5-триазин-2-амин (0,00651 моля) растворяют в 1,4-диоксане (30 мл). Последовательно добавляют 4-аминобензонитрил (0,0066 моля) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,0066 моля) и прозрач25 ный раствор греют при кипячении 4 дня. Оставляют реакцию на ночь для охлаждения до комнатной температуры. Смесь разбавляют этилацетатом и обрабатывают холодным 1 М №ΟΗ. Слои разделяют и органическую фазу повторно экстрагируют свежим 1 М №ΟΗ. Объединенные водные фазы обрабатывают твердым ΝαΟΙ I для сохранения рН>10 и опять промывают этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток отделяют и очищают флэш колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12). Отбирают желаемые фракции, обрабатывают СН3СН растирают в порошок 0Η30Ν, отфильтровывают и сушат, получая 0,30 г (8,0%) Ν,Ν'[6-[(2,6-дибром-4-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2,4-диил]бис[4-амино-[бензонитрила] (соединение 74).
Пример В.8.
Интермедиат (1), 1-(2,3-дигидро-4-гидрокси-7-метил-1Н-инден-5-ил)этанон, СзСО3 и 1,4диоксан помешают в реакционный сосуд под Аг, греют при 100°С 48 ч при легком перемешивании и встряхивании образца. Образец охлаждают, добавляют ΝΗ3 в изопропаноле. Реакцию греют при 100°С в запаянной трубке 48 ч. Реакцию охлаждают и добавляют воды (3 мл) для растворения СзСО3, образец отфильтровывают и очищают ВЭЖХ, получая 4-[[4-[(5-ацетил-2,3дигидро-7-метил-1Н-инден-4-ил)окси]-6-амино-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил (соединение 84).
В табл. 2 и 3 перечислены соединения формулы (I), которые получают в соответствии с выше приведенными примерами.
Таблица 2
Соед. Ме Пр№ X К1 к* В” кс к4 ке Т.ПЛ., форма сопи
1 В 1а “О- Н С1 н н н а 278-279°С
2 ВЗ -о- Н СНз н н СНз н 193-194’С
3 ВЗ Ό- н СНз н н н сн. 235-23б’С
Соед. № Лр.Иа X В1 в* к‘ йе к к· т.пл.; форма соли
4 В2 -ΝΗ- он а н н н а 235-236”С
5 В2 -ΝΗ- он СНз н н Н СНз 207-210°С НС1 (1:1)
б В1а -ΝΗ- н СНз н н н СНз 242-244°С НС1 (1:1)
7 В1а -ΝΗ- н С1 н н н СНз 13О-131*С
8 В1а -ΝΗ- н СЩСНзЪ н н н сн. 253-254°С
9 В1аог В1Ь -ΝΗ- н СНз н СНз н СНз 151-152’С
10 В1с -ΝΗ- н а н н н С1 144-145°С
11 В2 -ΝΗ- он СНз н СН, н СН, 247-248°С
12 В1с -ΝΗ- н СгНз н н н СзН, 273-274“С
13 В 1с -ΝΗ- н С(=О)СНз н н СНз н 255-256’С
14 В1Ь -ΝΗ- н СНз н Вг н СНз 221-222’С
15 В1Ь -ΝΗ- н СНз н СНз Вг СН, 158-159°С
16 В1Ь -ΝΗ- н СзНз н н Н СНз 222-223°С
17 В1Ь -ΝΗ- н Вг н Р Н Р 233-234’С
18 В1Ь -ΝΗ- н С1 н С1 Н а 224-225’С
19 В1Ь -5- н С1 я н н С1 293-294аС
20 В2 -5- он С1 н и Н а 145-147°С
21 В1а -ΝΗ-ΝΗ- н а н С1 н С1 258-259’С
22 В1а -ΝΗ-ΝΗ- н а н н н С1 246-247°С
23 В2 -ΝΗ- он С1 н С1 н а 262-263°С
24 В1Ь -О- н СНз н СН, н СНз 23б-237“С
25 В2 -о- он СНз н СН3 Н СНз 221-222°С
26 В2 -ΝΗ-ΝΗ- он а н С1 н С1 175-17беС
27 В1Ь -ΝΗ- н С1 н СН, н С1 224-22б”С
28 В1Ь -ΝΗ- н СНз н н С1 СНз 230-231йС
29 В2 -ΝΗ- он а н С1 н СНз 268-269’С
30 В1а -О- н С1 и С1 н С1 260-261°С
31 В2 -ΝΗ- он СНз н н С1 СНз 174-175’С
32 В2 -О- он а н С1 н С1 153-154’С
33 В4 -О- н С1 н Вг Н СНз
34 1 В4 -О- н а н а н аь
Соед, № Пр. Ν» X κ' κ* К кс к* т.пл.; форма соли
69 В 1с -Ν=Ν- Η СНз Н СНз н сн3 315°С
70 В1Ь -ΝΗ- Η С1 н СНз Н а 152-154’С
71 В1Ь -ΝΗ- Η СРз н С1 Н С1 158-160’С
72 В1Ь -ΝΗ- Η Вг н Вг н Вг 167-169°С
73 -И(СНз)- Η СН3 н СНз н СНз 251-252’С
74 В7 -ΝΗ- ρ-циано фенил Вг н СНз н Вг 332-333’0
75 В7 -ΝΗ- р-циано фенил Вг н «опросил н Вг 315-316’С
76 В1Ь -ΝΗ- Η Вг н СИ, н Вг 238-239’С
77 В1Ь -ΝΗ- Η Вг н ИЭОфОПИЛ н Вг 158-160’С
78 В5 -Ο- Η СНз н ΝΗ7 н СНз
79 В5 -ο- Η СНз н С(=О)Н н СНз
80 В8 -0- Η Р Р он Р Р
81 В8 -Ο- Η ΝΗί н С1 СНз С1
82 В8 -ΝΗ- Η С(=ОК)СН3 Н ОСНз осн. ОСНз
Таблица 3
н
Соед. № Пр. № Ь
83 В8
84 В8 Д»
Соед. № Пр. № Ь
85 В5 Ά-·
86 В5
87 В5
С. Фармакологический пример.
Пример С.1.
Для ΐπ νΐΐΓΟ оценки анти-ВИЧ агентов используют быстрое, чувствительное и автоматизированное испытание. ВИЧ-1 - (агрессивный тип ШВ) трансформированная линия Т4-клеток, МТ-4, для которой предварительно было показано (Коянаджи с сотр., Ш. I. Сапсег, 36, 445451, 1985), что она высоко чувствительна и доступна для ВИЧ-инфекции, служила в качестве клеточной линии-мишени. Ингибирование ВИЧ-индуцированного цитопатического эффекта используют в качестве конечной точки. Жизнеспособность как ВИЧ- так и ложноинфицированных клеток оценивают спектрофотометрически посредством уменьшения ΐη 8Йи 3-(4,5диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромида (МТТ). Определяют 50% цитотоксическую концентрацию (СС50 в мкМ) как концен трацию соединения, которая уменьшает поглощение ложноинфицированного контрольного образца на 50%. Процент защиты, достигаемой соединением в ВИЧ-инфицированных клетках, вычисляют по формуле:
(ОРт) вич ~ (ОРс) вич (ОРс)ЛОЖ — (ОРс)вич выраженный в %, в которой (ОЭт)ВИЧ - оптическая плотность, измеренная при данной концентрации испытуемого соединения в ВИЧ-инфицированных клетках; (ОЭС)ВИЧ - оптическая плотность, измеренная для контрольных нелеченных ВИЧ-инфицированных клеток; (О1)С) 1ож - оптическая плотность, измеренная для контрольных нелеченных ложноинфицированных клеток; все значения оптической плотности определяют при 540 нм. Дозу, при которой достигается 50%-ная защита в соответствии с вышеприведенной формулой, определяют как 50%-ную ингибирующую концентрацию (Κ!50 в мкМ). Отношение СС50 к 1С5и определяют как индекс селективности (М). Показано, что соединения формулы (I) эффективно ингибируют ВИЧ-1. Определенные значения Κ!50, СС50 и М перечислены в ниже представленной табл. 4.
Таблица 4
Соед № 1С50 (мкМ) СС50 (мкМ) $1
44 0.005 >100.1 >19607
45 0.007 52.9 7258
46 0.031 >100.0 >3205
47 0.075 >100.0 >1340
48 0.019 8.7 456
49 0.076 >99.9 >1308
50 0.059 8.1 139
51 0.002 1.7 859
52 0.003 1.9 639
53 0.017 2.5 142
54 0.004 573 13349
55 0.004 >99.9 >ттт
56 0.005 62.6 13059
57 0.015 >100.0 >6711
58 0.003 47.1 16244
59 0.002 48.5 26975
60 0.003 45.5 15172
61 0.005 94.6 20549
62 0.003 51.6 19110
63 0.003 48.0 16561
64 0.014 46.5 3393
65 0.001 48.5 80824
66 0.096 >99.9 >1037
67 0.111 45.6 412
68 0.015 63.9 4173
69 0.065 >99.9 >1547
70 0.003 15.6 4471
71 0.010 8.2 860
72 0.002 6.5 3259
73 0.003 51.7 16164
74 0.190 7.0 37
75 0.378 37.8 100
76 0.001 5.9 11848
77 0.003 47.0 17431
78 7.83 47.0 6
79 0.007 30.0 4534
80 85.5 >85.5 1 >11
Соед № 1С50 (и»М) СС50 (м«М) 51
84 0.001 54.1 45129
85 0.413 53.7 130
Соед. № 1С50 (мкМ) СС50 («<М) 51
1 0.003 >20 >6451
2 0.003 34.9 10750
3 0.003 33.8 10899
4 0.002 8.0 4187
5 0.002 7.8 3458
6 0.004 403 11518
7 0.005 49.9 10187
8 0.165 93 56
9 0.001 44.0 33826
10 0.003 6.1 2022
11 0.001 63 4480
12 0.021 30.0 1449
13 0.259 >100 >386
14 0.003 373 11844
15 0.003 1.7 498
16 0.006 8.1 1372
17 0.003 53.8 16311
18 0.008 45.6 6033
19 0.004 40.6 11285
20 0.003 11.7 3726
21 0.001 27.8 27789
22 0.003 >100 >33333
23 0.001 7.6 7614
28 0.005 42.8 9106
30 0.002 63.5 26488
31 0.005 9.9 1980
33 0.002 >10.0 >4761
34 0.001 4.8 3658
35 0.001 32.1 24712
36 0.003 7.6 2179
37 0.001 7.6 5035
38 0.007 >100.0 >14084
39 > 10 <10 1
40 0.005 >10.0 >1851
41 0.002 12.2 6102
42 0.033 > 10.0 >303
43 0.009 43.9 4668
Соед. № 1С50 (м«М) СС5О («к») 51
81 2.68 >99.1 >37
82 1.49 99.6 67
83 0.473 59.6 126
Р. Примеры композиций.
Следующие составы служат примером типичных фармацевтических композиций, подхо29 дящих для регулярного введения животным или человеку в соответствии с настоящим изобретением.
Активный ингредиент (Α.Σ.), используемый в этих примерах, относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения.
Пример Ό.1. Таблетки, покрытые оболочкой.
Приготовление ядра таблетки
Смесь 100 г АЛ, 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивают и затем увлажняют раствором 5 г додецил сульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона примерно в 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивают, сушат и просеивают снова. Затем прибавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрогенизированного растительного масла. Все хорошо перемешивают и прессуют в таблетки с получением 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.
Покрытие.
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем прибавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавляют 10 г полиэтиленгликоля и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к первому и затем туда прибавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя и всё гомогонезируют. Содержимое таблеток покрывают таким образом полученной смесью в аппаратуре для покрытия.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или стереохимически изомерной формы, где А' является СН;
    К1 является водородом, гидрокси, С1-12алкилом, С1-12алкилокси, С1-12алкилкарбонилом, С1-12алкилоксикарбонилом, арилом, амино, моно- или ди(С1-12алкил) амино, моно- или ди(С1-12алкил)аминокарбонилом;
    К2 является водородом;
    К3 является водородом и
    К4' является циано или аминокарбонилом;
    Л является -Х-К5 или -Х-А1к-К6, где К5 и
    К , каждый независимо, является инданилом, индолилом или фенилом; каждый указанный инданил, индолил или фенил может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси, гидрокси, С1-6алкилкарбонила, С1-6алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила;
    X является -ЫК3-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -Ο-, -8-, -8(=Ο)- или -8(=Ο)2- и
    А1к является С^алкандиилом;
    арил является фенилом или фенилом, замещенным одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, циано, нитро и трифторметила;
    для производства лекарственного средства для лечения ВИЧ (Вируса Иммунодефицита Человека) инфекции.
  2. 2. Применение соединения по п.1, где Л является -Х-К5, в котором К5 - фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси, циано, С1-6алкилкарбонила, нитро и трифторметила.
  3. 3. Применение соединения по пп.1-2, где К4' является циано.
  4. 4. Применение соединения по пп.1-3, где Л содержит фенил, замещенный двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, трифторметила, нитро, С1-6алкилкарбонила и формила.
  5. 5. Применение соединения по пп.1-4, где К1 является водородом, арилом или гидрокси.
  6. 6. Соединение формулы его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая соль присоединения или стереохимически изомерная форма, где А' является СН;
    К1 является водородом, гидрокси, С1-12алкилом, С1-12алкилокси, С1-12алкилкарбонилом, С1-12алкилоксикарбонилом, арилом, амино, моно- или ди(С1-12алкил) амино, моно- или ди(С1-12 алкил)аминокарбонилом;
    К2 является водородом;
    К3 является водородом и
    К4' является циано или аминокарбонилом;
    Л является -Х-К5 или -Х-А1к-К6, где К5 и К6 каждый независимо является инданилом, индолилом или фенилом; каждый указанный инда31 нил, индолил или фенил может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси, гидрокси, С1-6алкилкарбонила, С1-6алкилоксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила; X является -ΝΕ3-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -Ο-, -8-, -8(=0)- или -8(=Ο)2- и А1к является С1-4алкандиилом;
    арил является фенилом или фенилом, замещенным одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси, циано, нитро и трифторметила;
    при условии, что, когда К4' - циано, К3 - водород, Ь является -Х-К5, где X является ΝΗ и К5 является 4-цианофенилом или 4-йодофенилом, тогда ΗΒΗ2 отличен от ΝΗ2, ΝΗ [€Η2ϋΗ2Ν(€2Η5)2], Ν^Η3)2, ΝΗΟΗβ, или ΝΗ (4-цианофенил).
  7. 7. Соединение по п.6, где Ь является -Х-К5, в котором К5 представляет фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси, циано, С1-6 алкилкарбонила, нитро и трифторметила.
  8. 8. Соединение по п.6 или 7, где Ь является
    2.3.4.5.6- пентахлорфенокси, 2,3,5,6-тетрафтор-
    4-гидроксифенокси, 2,3,6-трихлорфенокси,
    2.4.6- трибром-3,5-диметилфенокси, 2,4,6-три- бромфенокси, 2,4,6-трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-3,5,6-триметилфенокси, 2,4-дихлор-6-метилфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4хлор-3,5-диметилфенокси, 2,6-дибром-4-метилфенокси, 2,6-дихлор-4-фторфенокси, 2,6-дихлорфенокси, 2,6-диметоксифенокси, 2,6-диметил-4-нитрофенокси, 2,6-диметилфенокси, 2ацетил-4,6-дихлорфенокси, 2-ацетил-4,6-дифторфенокси, 2-амино-4,6-дихлор-5-метилфенокси, 4-ацетил-2,6-диметилфенокси, 4-амино-
    2.6- диметилфенокси, 4-бром-2,6-диметилфенокси, 4-бром-2-хлор-6-метилфенокси, 4-хлор-
    2.3.6- триметилфенокси, 4-хлор-2,6-диметилфенокси, 4-циано-2-метоксифенокси, 4-формил-
    2.6- диметилфенокси, 4-йод-2,6-диметилфенок- си, 2,3,4,5,6-пентафторанилино, 2,3,4-триметокси-6-(метилоксикарбонил)анилино, 2,4,6-триброманилино, 2,4,6-трихлоранилино, 2,4,6-триметоксианилино, 2,4,6-триметиланилино, 2,4дихлор-6-метиланилино, 2,4-дихлор-6-трифторметиланилино, 2,6-дибром-4-изопропиланилино, 2,6-дибром-4-метиланилино, 2,6-дихлор-4-трифторметиланилино, 2,6-дихлоранилино, 2,6-диэтиланилино, 2,6-диметиланилино,
    2-ацетил-5-метиланилино, 2-бром-4,6-дифторанилино, 2-хлор-4,6-диметиланилино, 2-хлор-4фтор-5-метиланилино, 2-хлор-6-метиланилино,
    2-этил-6-метиланилино, 2-изопропил-6-метиланилино, 3-амино-2,4,6-триметиланилино, 3бром-2,4,6-триметиланилино, 3-хлор-2,6-диметиланилино, 4-бром-2,6-диэтиланилино, 4-бром2,6-диметиланилино, 4-бром-2-хлор-6-метиланилино, 4-метиланилино, 2,4,5-трихлорфенилтио, 2,4,6-триметилфенилтио, 2,4-дихлорфенилтио, 2,4-дифторфенилтио, 2,4-диметилфенилтио, 2,6-дихлорфенилтио, 2-хлор-4-фторфенилтио, 2,4,6-трихлорфенилгидразинил, 2,6дихлорфенилгидразинил, 2,4-дихлор-6-метилбензиламино, 2,4-диметоксибензиламино, индол-4-илокси или 5-ацетил-7-метилиндан-4илокси.
  9. 9. Соединение по пп.6-8, где К4' - циано, Ь является -Х-К5 и К5 отличен от 4-цианофенила или 4-йодфенила.
  10. 10. Соединение по пп.6-9, где Ь содержит фенил, замещенный двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С3-6алкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, трифторметила, нитро, С1-6алкилкарбонила и формила.
  11. 11. Соединение по пп.6-10, где Ь является -Х-К5, где X является -ΝΚ3-. -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Νили -О- и К5 - инданил, индолил или фенил; каждый указанный инданил, индолил или фенил может быть замещен двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, ίΥ 6алкилокси, гидрокси, С1-6алкилкарбонила, ίΥ 6алкил-оксикарбонила, формила, циано, нитро, амино и трифторметила.
  12. 12. Соединение по пп.6-11, где К4' является циано, X является -О- или -ΝΗ- и К5 или К6 фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкилкарбонила, формила или циано.
  13. 13. Соединение по п.6, где соединение представляет
    4-[[4-амино-6-(2,6-диметилфенокси)-1,3,5триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-[(2-хлор-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-(гидроксиамино)-6-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-[(2-этил-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорфенил)тио]-
    1.3.5- триазин-2-ил] амино]бензонитрил;
    4-[[4-(гидроксиамино)-6-[(2,4,6-трихлорфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-(2,4,6-триметилфенокси)-
    1.3.5- триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-(гидроксиамино)-6-(2,4,6-триметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-амино -6-[(2,4-дихлор-6-метилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
    4-[[4-[(2,4-дихлор-6-метилфенил)амино]-6(гидроксиамино)-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
    4-[[4-(гидроксиамино)-6-(2,4,6-трихлорфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил трифторацетат (1:1);
    4-[[4-(4-ацетил-2,6-диметилфенокси)-6амино-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-(2,4,6-трибромфенокси)1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-(4-нитро-2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-(2,6-дибром-4-метилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-(4-формил-2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-[(2,4-дихлорфенил)тио]1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
    4-[[4-[(5-ацетил-2,3-дигидро -7-метил-1 Нинден-4-ил)окси]-6-амино-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-[(4-бром-2-хлор-6-метилфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-[(2-хлор-4,6-диметилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-[[(2,4-дихлор-6-трифторметил) фенил] амино]-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-[метил(2,4,6-триметилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-[(2,6-дибром-4-метилфенил) амино]-1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-[[2,6-дибром-4-(1-метилэтил) фенил] амино]-1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил;
    его Ν-оксид, фармацевтически приемлемую соль присоединения или стереохимически изомерную форму.
  14. 14. Применение соединения по пп.6-13 в качестве лекарственного средства.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения по пп.6-13.
  16. 16. Способ получения фармацевтической композиции по п.15, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по пп.6-13 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
  17. 17. Способ получения соединения по п.6, заключающийся во взаимодействии интермедиата формулы (II) с аминопроизводным формулы (III) в инертном по отношению к реакции растворителе и, необязательно, в присутствии подходящего основания где А1 - подходящая уходящая группа, К.1, Я2, Я3, Я4', Ь и А' такие, как определены в п.6;
    или, при желании, превращении соединений формулы (I') друг в друга последующими в соответствии с известным уровнем техники превращениями, и затем, при желании, превращении соединений формулы (I') в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения основания обработкой основанием, или обратном превращении формы соли присоединения кислоты в свободное основание обработкой основанием, или превращении формы соли присоединения основания в свободную кислоту обработкой кислотой; и, при желании, получении их стереохимически изомерных форм или Ν-оксидов.
  18. 18. Способ получения соединения по п.6, заключающийся в расщеплении интермедиата формулы (!У-е) где Я3, Я4', Ь и А' такие, как определены в п.6 и ® является частью Я1пк-Амидного полимера, с помощью подходящего расщепляющего реагента, с получением соединений формулы (Г-а); или, при желании, превращении соединений формулы (I') друг в друга последующими в соответствии с известным уровнем техники превращениями, и затем, при желании, превращении соединений формулы (I') в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты обработкой кислотой или в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения основания обработкой основанием или обратном превращении формы соли присоединения кислоты в свободное основание обработкой основанием, или превращении формы соли присоединения основания в свободную кислоту обработкой кислотой; и, при желании, получении их стереохимически изомерных форм или Ν-оксидов.
  19. 19. Комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения в анти-ВИЧ-лечении, содержащий (а) соединение формулы (I') по п.1 и (Ь) другое антиретровирусное соединение.
  20. 20. Комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения в анти-ВИЧ-лечении, содержащий (а) соединение формулы (I') по п.6 и (Ь) другое антиретровирусное соединение.
  21. 21. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активных ингредиентов (а) соединение формулы (I') по п.1 и (Ь) другое антиретровирусное соединение.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активных ингредиентов (а) соединение формулы (I') по п.6 и (Ь) другое антиретровирусное соединение.
  23. 23. Соединение формулы (II) где Я4' является циано, Я3 - водород, А' является СН, V1 является галогеном и Ь является таким, как определено в п.1, при условии, что Я5 является другим, чем п-цианофенил, п-нитрофенил, п-метоксифенил и п-аминокарбонилфенил и -XА1к-Я6 является другим, чем 2-[(4-гидроксифенил)этил] амино.
EA200000993A 1998-03-27 1999-03-24 Тризамещенные производные 1,3,5-триазина для лечения вич-инфекционных заболеваний EA004540B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7963398P 1998-03-27 1998-03-27
EP98201589A EP0945447A1 (en) 1998-03-27 1998-05-14 Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
PCT/EP1999/002044 WO1999050256A1 (en) 1998-03-27 1999-03-24 Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000993A1 EA200000993A1 (ru) 2001-04-23
EA004540B1 true EA004540B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=22151790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000993A EA004540B1 (ru) 1998-03-27 1999-03-24 Тризамещенные производные 1,3,5-триазина для лечения вич-инфекционных заболеваний

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6150360A (ru)
EP (2) EP0945447A1 (ru)
JP (1) JP2002511390A (ru)
KR (1) KR100593396B1 (ru)
CN (1) CN1157386C (ru)
AP (1) AP1475A (ru)
AR (1) AR018169A1 (ru)
AT (1) ATE295355T1 (ru)
AU (1) AU758624C (ru)
BG (1) BG64903B1 (ru)
BR (1) BR9909197A (ru)
CA (1) CA2324921C (ru)
DE (1) DE69925256T2 (ru)
DK (1) DK1066269T3 (ru)
EA (1) EA004540B1 (ru)
EE (1) EE200000535A (ru)
ES (1) ES2243056T3 (ru)
HK (1) HK1032394A1 (ru)
HR (1) HRP20000621A2 (ru)
HU (1) HUP0101372A3 (ru)
ID (1) ID26043A (ru)
IL (1) IL138670A (ru)
NO (1) NO317425B1 (ru)
NZ (1) NZ506787A (ru)
OA (1) OA11493A (ru)
PL (1) PL194660B1 (ru)
PT (1) PT1066269E (ru)
SI (1) SI1066269T1 (ru)
SK (1) SK14052000A3 (ru)
TR (1) TR200002761T2 (ru)
TW (1) TW570917B (ru)
WO (1) WO1999050256A1 (ru)
ZA (1) ZA200006042B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2749834C2 (ru) * 2015-12-24 2021-06-17 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорниа Кфтр регуляторы и способы их применения
US11839616B2 (en) 2017-08-24 2023-12-12 The Regents Of The University Of California Ocular pharmaceutical compositions

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
JP4919566B2 (ja) * 1999-09-24 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗ウイルス組成物
US6645964B1 (en) * 1999-11-29 2003-11-11 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives and their application as antitelomerase agent
US6943161B2 (en) * 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US6906067B2 (en) * 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
AU783981C (en) 2000-05-08 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV replication inhibitors
EP1282607B1 (en) 2000-05-08 2015-11-11 Janssen Pharmaceutica NV Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
US6858608B2 (en) * 2001-01-09 2005-02-22 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives and their application as antitelomerase agents
US6887873B2 (en) * 2001-03-23 2005-05-03 Aventis Pharma S.A. Triazine derivatives and their application as antitelomerase agents
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7163943B2 (en) * 2001-09-21 2007-01-16 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7169785B2 (en) * 2001-09-21 2007-01-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
PL369600A1 (en) * 2001-09-21 2005-05-02 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7112587B2 (en) 2001-09-21 2006-09-26 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7132423B2 (en) * 2001-09-21 2006-11-07 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7173032B2 (en) * 2001-09-21 2007-02-06 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
WO2003032903A2 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 New York University Trisubstituted triazines compounds with antitubulin activity
WO2003037346A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Cell Therapeutics, Inc. 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer
CN102151273B (zh) * 2002-02-05 2015-11-25 安斯泰来制药有限公司 2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪衍生物
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
US7419984B2 (en) * 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
WO2004074266A1 (en) * 2003-02-07 2004-09-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
US20070232572A1 (en) * 2003-02-07 2007-10-04 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives as antitelomerase agents which bind specifically to the G-quadruplex DNA structures and their application as a specific anticancer agent
CL2004000306A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
US6875781B2 (en) * 2003-04-04 2005-04-05 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof
US20060172010A1 (en) 2003-07-17 2006-08-03 Gael Lamoureux Process for preparing particles containing an antiviral
JP2006528640A (ja) * 2003-07-22 2006-12-21 ニューロジェン・コーポレーション 置換ピリジン−２−イルアミン類縁体
US7335770B2 (en) * 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
CN101035773B (zh) 2004-08-10 2012-06-06 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物
TW200626560A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-carbo-or heterocyclic substituted pyrimidines
TW200626561A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-substituted pyrimidines
TW200626574A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
RU2403254C2 (ru) 2004-10-29 2010-11-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Бициклические производные пиримидина, ингибирующие вич
US7592451B2 (en) * 2005-06-23 2009-09-22 New York University Treatment for diabetes and obesity as well as method of screening compounds useful for such treatments
CN101245051B (zh) * 2005-12-22 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
CN101573343B (zh) 2006-12-29 2016-02-24 爱尔兰詹森科学公司 抑制人免疫缺陷病毒的6-取代的嘧啶
CA2923637C (en) 2006-12-29 2018-10-02 Janssen Sciences Ireland Uc Hiv inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
CN103476769B (zh) 2010-10-27 2016-06-01 沃尔特及伊莱萨霍尔医学研究院 抗癌剂
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9914709B2 (en) * 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
EP3122736A1 (en) * 2014-03-28 2017-02-01 Basf Se Diaminotriazine derivatives as herbicides
CN109053613A (zh) * 2018-07-04 2018-12-21 复旦大学 含有联苯结构的二芳基三嗪类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2742466A (en) * 1956-04-17 Chx n nhx c c
US2671810A (en) * 1952-05-24 1954-03-09 Du Pont Long-chain diketones
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US4096206A (en) 1976-02-09 1978-06-20 Borg-Warner Corporation Flame-retardant triazines
US4652645A (en) 1983-11-16 1987-03-24 Ciba-Geigy Corporation Cationic compounds
EP0541966A3 (en) * 1991-11-15 1994-09-07 American Cyanamid Co Process for preparing amide derivatives from halomines and acid halides
US5283274A (en) * 1992-06-19 1994-02-01 Uniroyal Chemical Company, Inc. Substituted pyrimidines and substituted triazines as rubber-to-metal adhesion promoters
EP0723533A1 (en) 1993-10-12 1996-07-31 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
GB9519197D0 (en) * 1995-09-20 1995-11-22 Affinity Chromatography Ltd Novel affinity ligands and their use
CN1163401A (zh) * 1996-02-13 1997-10-29 李占元 全自动血球计数仪试剂及配制方法
CA2318362A1 (en) * 1998-01-13 1999-07-22 Sharon T. Cload Triazine antiviral compounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2749834C2 (ru) * 2015-12-24 2021-06-17 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорниа Кфтр регуляторы и способы их применения
US11230535B2 (en) 2015-12-24 2022-01-25 The Regents Of The University Of California CFTR regulators and methods of use thereof
US12065412B2 (en) 2015-12-24 2024-08-20 The Regents Of The University Of California CFTR regulators and methods of use thereof
US11839616B2 (en) 2017-08-24 2023-12-12 The Regents Of The University Of California Ocular pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
TW570917B (en) 2004-01-11
HUP0101372A2 (hu) 2001-10-28
CN1295566A (zh) 2001-05-16
JP2002511390A (ja) 2002-04-16
PT1066269E (pt) 2005-09-30
CN1157386C (zh) 2004-07-14
BR9909197A (pt) 2000-12-05
HUP0101372A3 (en) 2003-02-28
US20020115668A1 (en) 2002-08-22
NO317425B1 (no) 2004-10-25
US6150360A (en) 2000-11-21
EA200000993A1 (ru) 2001-04-23
WO1999050256A1 (en) 1999-10-07
ES2243056T3 (es) 2005-11-16
NO20004809L (no) 2000-11-24
ZA200006042B (en) 2001-10-26
DE69925256T2 (de) 2006-02-23
EP1066269B1 (en) 2005-05-11
SI1066269T1 (en) 2005-10-31
BG64903B1 (bg) 2006-08-31
NZ506787A (en) 2003-02-28
AR018169A1 (es) 2001-10-31
PL343195A1 (en) 2001-07-30
EP0945447A1 (en) 1999-09-29
ID26043A (id) 2000-11-16
EP1066269A1 (en) 2001-01-10
AU758624C (en) 2004-03-11
TR200002761T2 (tr) 2001-01-22
DK1066269T3 (da) 2005-09-05
AP1475A (en) 2005-10-03
BG104716A (en) 2001-04-30
HRP20000621A2 (en) 2001-04-30
US6372729B1 (en) 2002-04-16
AU3599799A (en) 1999-10-18
ATE295355T1 (de) 2005-05-15
PL194660B1 (pl) 2007-06-29
DE69925256D1 (de) 2005-06-16
KR100593396B1 (ko) 2006-06-28
EE200000535A (et) 2002-04-15
IL138670A (en) 2005-12-18
CA2324921C (en) 2009-05-12
CA2324921A1 (en) 1999-10-07
OA11493A (en) 2004-05-07
SK14052000A3 (sk) 2001-06-11
HK1032394A1 (en) 2001-07-20
US6774235B2 (en) 2004-08-10
AP2000001913A0 (en) 2000-09-30
KR20010034270A (ko) 2001-04-25
AU758624B2 (en) 2003-03-27
NO20004809D0 (no) 2000-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004540B1 (ru) Тризамещенные производные 1,3,5-триазина для лечения вич-инфекционных заболеваний
RU2186774C2 (ru) Замещенные производные диамино-1,3,5-триазина, способы их получения, промежуточный продукт, фармацевтическая композиция и способ ее получения
EA002973B1 (ru) Производные пиримидина в качестве ингибиторов репликации вируса иммунодефицита человека
ES2361146T3 (es) Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih.
CZ290450B6 (cs) Triazinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
CZ20003398A3 (cs) Deriváty trisubstituovaného 1,3,5-triazinu pro léčbu infekcí HIV
MXPA00009436A (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
MXPA97007511A (en) Derivatives of diamino-1,3,5-triazina substituted, its preparation, compositions that contain them and the use of the mis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM