HRP20000621A2 - Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections - Google Patents

Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections Download PDF

Info

Publication number
HRP20000621A2
HRP20000621A2 HR20000621A HRP20000621A HRP20000621A2 HR P20000621 A2 HRP20000621 A2 HR P20000621A2 HR 20000621 A HR20000621 A HR 20000621A HR P20000621 A HRP20000621 A HR P20000621A HR P20000621 A2 HRP20000621 A2 HR P20000621A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
amino
phenoxy
anilino
methyl
benzonitrile
Prior art date
Application number
HR20000621A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederik Frans Desire Daeyaert
Bart De Corte
Marc Rene De Jonge
Jan Heeres
Chih Yung Ho
Paul Adriaan Jan Janssen
Robert W Kavash
Lucien Maria Henricus Koymans
Michael Joseph Kukla
Donald William Ludovici
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HRP20000621A2 publication Critical patent/HRP20000621A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/50—Two nitrogen atoms with a halogen atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/66—Derivatives of melamine in which a hetero atom is directly attached to a nitrogen atom of melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/70—Other substituted melamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na derivate trisupstituiranog 1,3,5-triazina koji imaju svojstva inhibicije replikacije HIV-a. Izum se nadalje odnosi na metode za njihovu proizvodnju i na farmaceutske sastave koji ih sadrže. Izum se također odnosi na upotrebu spomenutih spojeva za proizvodnju lijeka koji se može upotrijebiti za liječenje osoba koje pate od infekcije HIV-om (virusom humane imunodeficijencije).
Supstituirani 1,3,5-triazini su opisani u stanju tehnike.
Npr. Zerkowski et al. u Chem. Mater. (1994), 6(8), 1250-1257 opisuju 4-[[4-amino-6-[(4-jodfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril i upotrebljavaju ga za proučavanje kristalne strukture H-vezanih kompleksa. US-2,671,810 opisuje 4-cijano-anilino supsrituirane 1,3,5-triazine koji se mogu upotrijebiti kao plastifikatori, površinski aktivna sredstva i kao sastojci parfema. Brit. 701,789 opisuje postupak za proizvodnju 4-cijano-anilino supstituiranih 1,3,5-triazina.
Sada je neočekivano pronađeno da spojevi formule (I) učinkovito inhibiraju replikaciju virusa humane imunodeficijencije (HIV, e. Human Immunodeficiency Virus) i stoga se mogu upotrijebiti za liječenje osoba inficiranih s HIV-om.
Predloženi izum odnosi se na upotrebu spojeva formule
[image]
njihovih N-oksida, njihovih farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli ili njihovih stereokemijski izomernih oblika, u kojoj formuli
A predstavlja CH, CR4 ili N;
n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
svaki od R1 i R2 neovisno je odabran iz skupine koju čine vodik, hidroksi, C1-12-alkil, C1-12-alkiloksi, C1-12-alkilkarbonil, C1-12-alkiloksikarbonil, aril, amino, mono-ili di(C1-12-alkil) amino, mono- ili di(C1-12-alkil) amino-karbonil, pri čemu svaka od gore spomenutih C1-12-alkilnihskupina može biti prema potrebi i svaka neovisno supstituirana s jednim ili dva supstituenta neovisno odabranih iz skupine koju čine hidroksi, C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkiloksi, karboksil, C1-6-alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, aminokarbonil, aminokarbonilamino, mono- ili di(C1-6-alkil) amino, aril i Het; ili
R1 i R2, uzeti zajedno, mogu oblikovati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azido, ili mono- ili di(C1-12-alkil)amino-C1-4-alkiliden;
R3 je vodik, aril, C1-6-alkilkarbonil, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkil supstituiran sa C1-6-alkil-oksikarbonilom; i
svaki R4 neovisno predstavlja hidroksi, halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, cijano, aminokarbonil, nitro, amino, trihalometil ili trihalometiloksi;
L je -X-R5 ili -X-Alk-R6; gdje
R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju indanil, indolil i fenil; pri čemu svaki spomenuti indanil, indolil ili fenil može biti supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata, od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi, C1-6-alkilkarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, formil, cijano, nitro, amino i trifluormetil; i
X je -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- ili -S(=O)2-;
Alk je C1-4-alkandil;
aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata, od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, cijano, nitro i trifluormetil;
Het je alifatski ili aromatski heterociklički radikal;
spomenuti alifatski heterociklički radikal je odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, homo-piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidrotienil, pri čemu svaki od spomenutih alifatskih heterocikličkih radikala prema potrebi može biti supstituiran s okso skupinom; i spomenuti aromatski heterociklički radikal je odabran iz skupine koju čine pirolil, furanil, tienil, piridil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, pri čemu svaki od spomenutih aromatskih heterocikličkih radikala prema potrebi može biti supstituiran s hidroksi;
za proizvodnju lijeka za liječenje subjekata koji pate od infekcije HIV-om (virusom humane imunodeficijencije).
Predloženi izum također se odnosi na metodu za liječenje toplokrvnih bića koja pate od infekcije HIV-om (virusom humane imunodeficijencije). Spomenuta metoda uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja formule (I) ili njegovog N-oksida, njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli ili njegovog stereokemijski izomernog oblika u mješavini s farmaceutskim nosačem.
U posebnoj izvedbi predloženi izum odnosi se na spojeve formule (I’)
[image]
u kojoj su varijable R1, R2 i R3 i L definirane kao u formuli (I); i
A' je CH ili N;
R4' je cijano, aminokarbonil, nitro ili trifluormetil; pod uvjetom da
*ako R4' predstavlja cijano, R3 je vodik, L je -X-R5, gdje X je NH i R5 je 4-cijanofenil ili 4-jodfenil, tada je NR1R2 različit od NH2, NH[CH2CH2N(C2H5)2], N(C2H5)2, NHCH3, NHC2H5, ili NH(4-cijano-fenila) ;
*ako R4' predstavlja trifluormetil, R je vodik, L je -X-R5, gdje X je NH i R5 je 4-trifluormetilfenil, tada je NR1R2 različit od NH2 ili NH[(CH2)6CH3]2;
*ako R4' predstavlja nitro, R3 je vodik ili metil, L je -X-R5, gdje X je NH ili N-CH3 i R5 je 4-fluorfenil, 2,6-dimetilfenil, 4-metilfenil ili 4-nitrofenil, tada je NR1R2 različit od HH-arila, NCH3-arila, N(arila)2, NH2, NH[CH2CH2N(C2H5)2], NH[CH2CH2N(CH3)2], NH[CH2C(=O) OC5H5], NH[CH2C(=O)OH] ili N(C2H5)2;
*ako R4' predstavlja nitro, R3 je vodik, L je -X-R5, gdje X je S(O)2 ili S, i R5 je fenil ili 4-klorfenil, tada su R1 i R2 različiti od arila ili C1-12-alkila supstituiranog s jednom ili više karboksilnih skupina;
njihove N-okside, njihove farmaceutski prihvatljive adicijske soli i njihove stereokemijski izomerne oblike.
Kako se rabi u prethodnim definicijama i dalje u nastavku, halogen definira fluor, klor, brom i jod; C1-4-alkil kao skupina ili kao dio skupine obuhvaća zasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca koji imaju od 1 do 4 ugljikova atoma, kao na primjer metil, etil, propil, butil i slično; C1-6-alkil kao skupina ili kao dio skupine obuhvaća zasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca definirane kao za C1-4-alkil, kao i njihove više homologe koji imaju 5 ili 6 ugljikovih atoma, kao na primjer pentil ili heksil; C1-10-alkil kao skupina ili kao dio skupine obuhvaća zasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca definirane kao za C1-6-alkil, kao i njihove više homologe koji imaju 7 do 10 ugljikovih atoma, kao na primjer heptil, oktil, nonil ili decil; C1-12-alkil kao skupina ili kao dio skupine obuhvaća zasićene ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca definirane kao za C1-10-alkil, kao i njihove više homologe koji imaju 11 ili 12 ugljikovih atoma, kao na primjer undecil, dodecil i slično; C1-4-alkiliden kao skupina ili kao dio skupine definira geminalne dvovalentne ugljikovodike ravnog i razgranatog lanca koji imaju od 1 do 4 ugljikova atoma, kao na primjer metilen, etiliden, propiliden, butiliden i slično; C1-4-alkandiil kao skupina ili kao dio skupine obuhvaća radikale definirane pod C1-4-alkilidenom kao i druge dvovalentne ugljikovodike ravnog i razgranatog lanca koji imaju od 1 do 4 ugljikova atoma, kao na primjer 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil i slično.
Kad je R5 prema potrebi supstituirani indanil ili indolil, on je ponajprije povezan na ostatak molekule preko fuzioniranog fenilnog prstena. Na primjer, R5 je prikladno 4-, 5-, 6- ili 7-indolil.
Kako se ovdje rabi, pojam (=O), kad je povezan na ugljikov atom, tvori karbonilnu skupinu.
Kad se bilo koja varijabla (npr. aril, R3, R4 itd.) pojavljuje više nego jednom u bilo kojem konstituentu, svaka definicija je nezavisna.
Linije ucrtane u prstenastom sistemu supstituenata pokazuju da se veza može ostvariti prema bilo kojem prikladnom atomu prstena. Na primjer, R4 se može povezati na bilo koji dostupan ugljikov atoma fenilnog ili piridilnog prstena.
Smatra se da ovdje spomenute farmaceutske prihvatljive adicijske soli obuhvaćaju terapeutski aktivne netoksične oblike adicijskih soli koje mogu oblikovati spojevi formule (I) ili (I' ) . Spojevi formule (I) ili (I' ), koji imaju bazična svojstva, mogu se prevesti u njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli obradom spomenutog bazičnog oblika s odgovarajućom kiselinom. Odgovarajuće kiseline uključuju, na primjer, anorganske kiseline kao halogenovodične kiseline, kao npr. solnu ili bromovodičnu kiselinu; sumpornu; dušičnu; fosfornu i slične kiseline; ili organske kiseline, kao što je, na primjer, octena, propionska, hidroksioctena, mliječna, piruvinska, oksalna, malonska, sukcinska (tj. butandionska kiselina), maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etan-sulfonska, benzensulfonska, p-toluen-sulfonska, ciklaminska, salicilna, p-aminosalicilna, pamoinska i slične kiseline.
Pojam adicijskih soli također obuhvaća hidrate i adicijske oblike s otapalima, koje mogu oblikovati spojevi formule (I) ili (I’). Primjeri takovih oblika jesu, na primjer, hidrati, alkoholati i slično.
Pojam stereokemijski izomernih oblika spojeva formule (I) ili (I'), kako se ovdje rabi, definira sve moguće spojeve nastale od istih atoma povezanih s istom sekvencom veza, ali koji imaju drugačije trodimenzionalne strukture koje se ne mogu međusobno zamijeniti, a koje spojevi formule (I) ili (I') mogu imati. Ako nije spomenuto ili navedeno drugačije, kemijska oznaka spoja obuhvaća smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika koje može imati spomenuti spoj. Ta smjesa može sadržavati sve diastereomere i/ili enantiomere osnovne molekulske strukture dotičnog spoja. Svi stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) ili (I' ) , u čistom obliku ili u međusobnoj, smjesi smatraju se obuhvaćeni u okviru svrhe predloženog izuma.
Neki spojevi formule (I) ili (I' ) također mogu postojati u njihovim tautomernim oblicima. lako u gornjoj formuli nisu posebno označeni, takovi oblici se smatraju uključenim u okviru svrhe predloženog izuma.
Kad god se u nastavku koristi pojam "spojevi formule (I) ili (I')", misli se da su također uključeni njihovi N-oksidi, njihove farmaceutski prihvatljive adicijske soli i svi njihovi stereoizomerni oblici.
Prikladno, L je –X1-R5, gdje R predstavlja fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata, od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, cijano, C1-6-alkilkarbonil, nitro i trifluormetil.
Također su prikladni oni spojevi predloženog izuma u kojima R5 i R6 predstavljaju indanil ili indolil, obadva prema potrebi supstituirana s 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi, C1-6-alkilkarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, formil, cijano, nitro, amino i trifluormetil; ili R5 i R6 predstavljaju fenil supstituiran s 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi, C1-6-alkil-karbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, formil, cijano, nitro, amino i trifluormetil, pri čemu je barem jedan od supstituenata u orto položaju u odnosu prema -X- ili -X-Aik-.
Posebno, L je 2,3,4,5,6-pentaklor-fenoksi, 2,3,5,6-tetrafluor-4-hidroksi-fenoksi, 2,3,6-triklor-fenoksi, 2,4,6-tribrom-3,5-dimetil-fenoksi, 2,4,6-tribrom-fenoksi, 2,4,6-triklor-fenoksi, 2,4,6-trifluor-fenoksi, 2,4,6-trimetil-fenoksi, 2,4-diklor-3,5,6-trimetil-fenoksi, 2,4-diklor-6-metil-fenoksi, 2,4-diklor-fenoksi, 2,4-dimetil-fenoksi, 2,5-dimetil-fenoksi, 2,6-dibrom-4-klor-3,5-dimetil-fenoksi, 2,6-dibrom-4-metil-fenoksi, 2,6-diklor-4-fluor-fenoksi, 2,6-diklor-fenoksi, 2,6-dimetoksi-fenoksi, 2,6-dimetil-4-nitro-fenoksi, 2,6-dimetil-fenoksi, 2-acetil-4,6-diklor-fenoksi, 2-acetil-4,6-difluor-fenoksi, 2-amino-4,6-diklor-5-metil-fenoksi, 4-acetil-2,6-dimetil-fenoksi, 4-amino-2,6-dimetil-fenoksi, 4-brom-2,6-dimetil-fenoksi, 4-brom-2-klor-6-metil-fenoksi, 4-klor-2,3,6-trimetil-fenoksi, 4-klor-2,6-dimetil-fenoksi, 4-cijano-2-metoksi-fenoksi, 4-formil-2,6-dimetil-fenoksi, 4-jod-2,6-dimetil-fenoksi, 2,3,4,5,6-pentafluor-anilino, 2,3,4-trimetoksi-6-(metil-oksikarbonil)-anilino, 2,4,6-tribrom-anilino, 2,4,6-triklor-anilono, 2,4,6-trimetoksi-anilino, 2,4,6-trimetil-anilino, 2,4-diklor-6-metil-anilino, 2,4-diklor-6-trifluor-metil-anilino, 2,6-dibrom-4-izopropil-anilino, 2, 6-dibrom-4-metil-anilino, 2,6-diklor-4-trifluormetil-anilino, 2, 6-diklor-anilino, 2,6-dietil-anilino, 2,6-dimetil-anilino, 2-acetil-5-metil-anilino, 2-brom-4,6-difluor-anilino, 2-klor-4,6-dimetil-anilino, 2-klor-4-fluor-5-metil-anilino, 2-klor-6-metil-anilino, 2-etil-6-metil-anilino, 2-izopropil-6-metil-anilino, 3-amino-2,4,6-trimetil-anilino, 3-brom-2, 4, 6-trimetil-anilino, 3-klor-2,6-dimetil-anilino, 4-brom-2,6-dietil-anilino, 4-brom-2,6-dimetil-anilino, 4-brom-2-klor-6-metil-anilino, 4-metil-anilino, N-metil-2,4,6-trimetil-anilino, 2,4,5-triklor-feniltio, 2,4,6-trimetil-feniltio, 2,4-diklor-feniltio, 2,4-difluor-feniltio, 2,4-dimetil-feniitio, 2,6-diklor-feniltio, 2-klor-4-fluor-feniltio, 2,4,6-triklor-fenilhidrazinil, 2,6-diklor-fenilhidrazinil, 2,4-diklor-6-metil-benzilamino, 2,4-dimetoksi-benzilamino, indol-4-il-oksi ili 5-acetil-7-metil-indan-4-il-oksi;
pobliže, L je 2,3,4,5,6-pentaklor-fenoksi, 2,3,6-2,3,6-triklor-fenoksi, 2,4,6-tribrom-3,5-dimetil-fenoksi, 2,4,6-tribrom-fenoksi, 2,4,6-triklor-fenoksi, 2,4,6-trifluor-fenoksi, 2,4,6-trimetil-fenoksi, 2,4-diklor-3,5,6-trimetil-fenoksi, 2,4-diklor-6-metil-fenoksi, 2,4-diklor-fenoksi, 2,4-dimetil-fenoksi, 2,5-dimetil-fenoksi, 2, 6-dibrom-4-klor-3,5-dimetil-fenoksi, 2,6-dibrom-4-metil-fenoksi, 2,6-diklor-4-fluor-fenoksi, 2,6-diklor-fenoksi, 2, 6-dimetoksi-fenoksi, 2,6-dimetil-4-nitro-fenoksi, 2, 6-dimetil-fenoksi, 2-acetil-4,6-difluor-fenoksi, 4-acetil-2,6-dimetil-fenoksi, 4-brom-2,6-dimetil-fenoksi, 4-brom-2,6-dimetil-fenoksi, 4-brom-2-klor-6-metil-fenoksi, 4-klor-2, 3, 6-trimetil-fenoksi, 4-klor-2,6-dimetil-fenoksi, 4-cijano-2-metoksi-fenoksi, 4-formil-2,6-dimetil-fenoksi, 4-jod-2,6-dimetil-fenoksi, 2,4,6-tribrom-anilino, 2,4,6-triklor-anilino, 2,4,6-trimetoksi-anilino, 2,4,6-trimetil-anilino, 2,4-diklor-6-metil-anilino, 2,4-diklor-6-trifluor-metil-anilino, 2,6-dibrom-4-izopropil-anilino, 2, 6-dibrom-4-metil-anilino, 2,6-diklor-4-trifluormetil-anilino, 2,6-diklor-anilino, 2,6-dietil-anilino, 2,6-dimetil-anilino, 2-brom-4,6-difluor-anilino, 2-klor-4,6-dimetil-anilino, 2-klor-4-fluor-5-metil-anilino, 2-klor-6-metil-anilino, 2-etil-6-metil-anilino, 3-amino-2,4,6-trimetil-anilino, 3-brom-2,4,6-trimetil-anilino, 3-klor-2,6-dimetil-anilino, 4-brom-2,6-dietil-anilino, 4-brom-2,6-dimetil-anilino, 4-brom-2-klor-6-metil-anilino, N-metil-2,4,6-trimetil-anilino, 2,4,5-triklor-feniltio, 2,4,6-trimetil-feniltio, 2,4-diklor-feniltio, 2,4-difluor-feniltio, 2,4-dimetil-feniltio, 2,6-diklor-feniltio, 2-klor-4-fluor-feniltio, 2,4,6-triklor-fenilhidrazinil, 2,6-diklor-fenilhidrazinil, 2,4-diklor-6-metil-benzilamino ili 5~acetil-7-metil-indan-4-il-oksi;
povoljno, L je 2,3,6-triklor-fenoksi, 2,4,6-tribrom-3,5-dimetil-fenoksi, 2,4,6-triklor-fenoksi, 2,4,6-trifluor-fenoksi, 2,4,6-trimetil-fenoksi, 2,4~diklor-6-metil-fenoksi, 2,4-diklor-fenoksi, 2,4-dimetil-fenoksi, 2,5-dimetil-fenoksi, 2,6-dibrom-4-metil-fenoksi, 2,6~diklor-4-fluor-fenoksi, 2,6-diklor-fenoksi, 2,6-dimetil-4-nitro-fenoksi, 2,6-dimetil-fenoksi, 2-acetil~4,6-dimetil-fenoksi, 4-brom~2,6-dimetil-fenoksi, 4-brom-2-klor-6-metil-fenoksi, 4-klor-2,3,6-trimetil-fenoksi, 4-klor-2,6-dimetil-fenoksi, 4-formil-2,6-dimetil-fenoksi, 4-jod-2,6-dimetil-fenoksi, 2,4,6-tribrom-anilino, 2,4,6-triklor-anilino, 2,4,6-trimetil-anilino, 2,4-diklor-6-metil-anilino, 2,4-diklor-6-trifluormetil-anilino, 2,6-dibrom-4-izopropil-anilino, 2,6-dibrom-4-metil-anilino, 2,6-diklor-4-trifluormetil-anilino, 2,6-diklor-anilino, 2,6-dimetil-anilino, 2-brom-4,6-difluor-anilino, 2-klor-4,6-dimetil-anilino, 2-klor-6-metil-anilino, 2-etil-6-metil-anilino, 3-amino-2,4,6-trimetil-anilino, 3-brom-2,4,6-trimetil-anilino, 3-klor-2,6-dimetil-anilino, 4-brom-2,6-dietil-anilino, 4-brom-2-klor-6~metil-anilino, N-metil-2,4,6-trimetil-anilino, 2,4,5-triklor-feniltio, 2,4,6-trimetil-feniltio, 2,4-diklor-feniltio, 2,4-dimetil-feniltio, 2,6-diklor-feniltio, 2-klor-4-fluor-feniltio, 2,4,6-triklor-fenilhidrazinil, 2,6-diklor-fenilhidrazinil, 2,4-diklor-6-metil-benzilamino ili 5-acetil-7-metil-indan-4-il-oksi.
Posebno su zanimljivi spojevi formule (I) ili (I' ) u kojoj L predstavlja -X-R5.
Posebna skupina spojeva su oni spojevi formule (I') u kojoj R4' predstavlja cijano, L je -X-R5 i R5 je različit od 4-cijanofenila ili 4-jodfenila, posebno R5 je fenil supstituiran s dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi, C1-6-alkil-karbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, formil, cijano, nitro, amino i trifluormetil.
Druga specijalna skupina spojeva su oni spojevi formule (I') u kojoj R4' predstavlja aminokarbonil.
Također, specijalni spojevi su oni spojevi formule (I') u kojoj A' predstavlja CH.
Također, drugi specijalni spojevi su oni spojevi formule (I' ) u kojoj L je -X-R5, gdje X je -NR3, -NH-NH-, -N=N- ili -O- i R5 je indanil, indolil i fenil, pri čemu svaki spomenuti indanil, indolil ili fenil može biti supstituiran s dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi, C1-6-alkil-karbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, formil, cijano, nitro, amino i trifluormetil.
Također, druga specijalna skupina spojeva su oni spojevi formule (I' ) u kojoj R4' predstavlja cijano i L je -X-Alk-R6.
Prikladni spojevi su oni spojevi formule (I' ) u kojoj R4' predstavlja aminokarbonil, trifluormetil ili cijano i L je 2,3,4,5,6-pentaklor-fenoksi, 2,3,5,6-tetrafluor-4-hidroksi-fenoksi, 2,3,6-triklor-fenoksi, 2, 4,6-tribrom-3,5-dimetil-fenoksi, 2,4,6-tribrom-fenoksi, 2,4,6-triklor-fenoksi, 2, 4,6-trifluor-fenoksi, 2, 4,6-trimetil-fenoksi, 2, 4-diklor-3,5,6-trimetil-fenoksi, 2, 4-diklor-6-metil-fenoksi, 2,4-diklor-fenoksi, 2,4-dimetil-fenoksi, 2,5-dimetil-fenoksi, 2,6-dibrom-4-klor-3,5-dimetil-fenoksi, 2,6-dibrom-4-metil-fenoksi, 2,6-diklor-4-fluor-fenoksi, 2,6-diklor-fenoksi, 2,6-dimetoksi-fenoksi, 2,6-dimetil-4-nitro-fenoksi, 2,6-dimetil-fenoksi, 2-acetil-4,6-diklor-fenoksi, 2-acetil-4,6-difluor-fenoksi, 2-amino-4,6-diklor-5-metil-fenoksi, 4-acetil-2,6-dimetil-fenoksi, 4-amino-2,6-dimetil-fenoksi, 4-brom-2,6-dimetil-fenoksi, 4-brom-2-klor-fenoksi, 2,6-dimetil-4-nitro-fenoksi, 2, 6-dimetil-fenoksi, 2-acetil-4,6-diklor-fenoksi, 2-acetil-4,6-difluor-fenoksi, 2-amino-4,6-diklor-5-metil-fenoksi, 4-acetil-2,6-dimetil-fenoksi, 4-amino-2,6-dimetil-fenoksi, 4-brom-2,6-dimetil-fenoksi, 4-brom-2-klor-6-metil-fenoksi, 4-klor-2,3,6-trimetil-fenoksi, 4-klor-2,6-dimetil-fenoksi, 4-cijano-2-metoksi-fenoksi, 4-formil-2,6-dimetil-fenoksi, 4-jod-2,6-dimetil-fenoksi, 2,3,4,5,6-pentafluor-anilino, 2,3,4-trimetoksi-6-(metiloksikarbonil)-anilino, 2,4,6-tribrom-anilino, 2,4,6-triklor-anilono, 2,4,6-trimetoksi-anilino, 2,4,6-trimetil-anilino, 2,4-diklor-6-metil-anilino, 2, 4-diklor-6-trifluormetil-anilino, 2,6-dibrom-4-izopropil-anilino, 2,6-dibrom-4-metil-anilino, 2,6-diklor-4-trifluormetil-anilino, 2,6-diklor-anilino, 2,6-dietil-anilino, 2-acetil-5-metil-anilino, 2-brom-4,6-difluor-anilino, 2-klor-4,6-dimetil-anilino, 2-klor-4-fluor-5-metil-anilino, 2-klor-6-metil-anilino, 2-etil-6-metil-anilino, 2-izopropil-6-metil-anilino, 3-amino-2,4,6-trimetil-anilino, 3-brom-2,4, 6-trimetil-anilino, 3-klor-2,6-dimetil-anilino, 4-brom-2,6-dietil-anilino, 4-brom-2,6-dimetil-anilino, 4-brom-2-klor-6-metil-anilino, 4-metil-anilino, N-metil-2,4,6-trimetil-anilino, 2,4,5-triklor-feniltio, 2,4,6-trimetil-feniltio, 2,4-diklor-feniltio, 2,4-difluor-feniltio, 2,4-dimetil-feniltio, 2,6-diklor-feniltio, 2-klor-4-fluor-feniltio, 2,4,6-triklor-fenil-hidrazinil, 2,6-diklor-fenilhidrazinil, 2,4-diklor-6-metil-benzilamino, 2,4-dimetoksi-benzilamino, indol-4-il-oksi ili 5-acetil-7-metil-indan-4-il-oksi.
Zanimljive skupine spojeva su one skupine spojeva formule (I) i (I' ) u kojima je ispunjen jedan ili više slijedećih uvjeta:
i. svaki od R1 i R2 neovisno je odabran iz skupine koju čine vodik, aril ili hidroksi; posebno R1 je vodik i R2 je vodik ili hidroksi;
ii. R3 je vodik ili C1-6-alkil;
iii. L sadrži fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata, prikladno dva, tri, četiri ili pet supstituenata, od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiloksi karbonil, cijano, amino, trifluormetil, nitro, C1-6-alkilkarbonil i formil; i pobliže, supstituenati su odabrani iz skupine koju čine fluor, brom, klor, cijano, metil, etil, izopropil i acetil;
iv. R5 i R6 predstavljaju indolil, indalil, fenil, indanil supstituiran s dva ili tri supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine C1-6-alkil i C1-6-alkilkarbonil, ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata, prikladno dva, tri, četiri ili pet supstituenata, od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, hidroksi, C1-4-alkil, metiloksi, metiloksikarbonil, cijano, amino, trifluormetil, nitro, metilkarbonil i formil;
v. X je -O-, -S-, -NR3-, -NH-NH- ili -N=N-; posebno X je -O- ili -NH-, vi. Alk je metilen.
Drugi zanimljivi spojevi su oni spojevi formule (I) u kojoj n je 1, A je CH i R4 je cijano ili aminokarbonil;
pobliže, R4 je cijano supstituiran u položaju 4 u odnosu na skupinu NR3.
Također, drugi zanimljivi spojevi su oni spojevi formule (I) u kojoj R4 predstavlja halogen supstituiran u položaju 4 u odnosu na skupinu NR3, svaki od R1 i R2 neovisno je odabran iz skupine koju čine vodik, hidroksi, C1-12-alkil, C1-12-alkiloksi, C1-12-alkilkarbonil, C1-12-alkil-oksikarbonil, amino, mono- ili di (C1-12-alkil)amino, mono-ili di (C1-12-alkil) aminokarbonil, pri čemu svaka od gore spomenutih C1-12-alkilnih skupina može biti prema potrebi i svaka neovisno supstituirana s jednim ili dva supstituenta neovisno odabrana iz skupine koju čine hidroksi, C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkiloksi, karboksil, C1-6-alkil-oksikarbonil, cijano, amino, imino, aminokarbonil, amino-karbonilamino, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, aril i Het; ili R1 i R2, uzeti zajedno, mogu oblikovati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azido, ili mono- ili di(C1-12-alkil) amino-C1-4-alkiliden; i L je 2,3,4,5,6-pentaklor-fenoksi, 2,3,5,6-tetrafluor-4-hidroksi-fenoksi, 2,3,6-triklor-fenoksi, 2,4,6-tribrom-3,5-dimetil-fenoksi, 2,4,6-tribrom-fenoksi, 2,4,6-triklor-fenoksi, 2,4,6-trifluor-fenoksi, 2,4,6-trimetil-fenoksi, 2, 4-diklor-3,5,6-trimetil-fenoksi, 2,4-diklor-6-metil-fenoksi, 2,4-diklor-fenoksi, 2,4-dimetil-fenoksi, 2,5-dimetil-fenoksi, 2,6-dibrom-4-klor-3,5-dimetil-fenoksi, 2, 6-dibrom-4-metil-fenoksi, 2, 6-diklor-4-fluor-fenoksi, 2, 6-diklor-fenoksi, 2,6-dimetoksi-fenoksi, 2,6-dimetil-4-nitro-fenoksi, 2,6-dimetil-fenoksi, 2-acetil-4,6-diklor-fenoksi, 2-acetil-4,6-difluor-fenoksi, 2-amino-4,6-diklor-5-metil-fenoksi, 4-acetil-2,6-dimetil-fenoksi, 4-amino-2,6-dimetil-fenoksi, 4-brom-2,6-dimetil-fenoksi, 4-brom-2-klor-6-metil-fenoksi, 4-klor-2,3,6-trimetil-fenoksi, 4-klor-2,6-dimetil-fenoksi, 4-cijano-2-metoksi-fenoksi, 4-formil-2,6-dimetil-fenoksi, 4-jod-2,6-dimetil-fenoksi, 2,3,4,5,6-pentafluor-anilino, 2,3,4-trimetoksi-6-(metiloksikarbonil)-anilino, 2,4,6-tribrom-anilino, 2,4,6-triklor-anilono, 2,4,6-trimetoksi-anilino, 2,4,6-trimetil-anilino, 2,4-diklor-6-metil-anilino, 2, 4-diklor-6-trifluormetil-anilino, 2, 6-dibrom-4-izopropil-anilino, 2,6-dibrom-4-metil-anilino, 2,6-diklor-4-trifluormetil-anilino, 2, 6~diklor-anilino, 2,6-dietil-anilino, 2-acetil-5-metil-anilino, 2-brom-4,6-difluor-anilino, 2-klor-4,6-dimetil-anilino, 2-klor-4-fluor-5-metil-anilino, 2-klor-6-metil-anilino, 2-etil-6-metil-anilino, 2-izopropil-6-metil-anilino, 3-amino-2,4,6-trimetil-anilino, 3-brom-2,4,6-trimetil-anilino, 3-klor-2,6-dimetil-anilino, 4-brom-2,6-dietil-anilino, 4-brom-2,6-dimetil-anilino, 4-brom-2-klor-6-metil-anilino, 4-metil-anilino, N-metil-2,4,6-trimetil-anilino, 2,4,5-triklor-feniltio, 2,4,6-trimetil-feniltio, 2,4-diklor-feniltio, 2,4-difluor-feniltio, 2,4-dimetil-feniltio, 2,6-diklor-feniltio, 2-klor-4-fluor-feniltio, 2,4,6-triklor-fenil-hidrazinil, 2,6-diklor-fenilhidrazinil, 2,4-diklor-6-metil-benzilamino, 2,4-dimetoksi-benzilamino, indol-4-il-oksi ili 5-acetil-7-metil-indan-4-il-oksi.
Posebni spojevi su oni spojevi formule (I) ili (I' ) u kojoj R1 predstavlja vodik, R2 je aril ili hidroksi, R3 je vodik i X je -O- ili -NH-.
Drugi posebni spojevi su oni spojevi formule (I) ili (I' ) u kojoj R5 ili R je 2,4-disupstituirana, 2,5-di-supstituirana, 2,6-disupstituirana, 2,3,6-trisupstituirana, 2,4,6-trisupstituirana, 2,3,4,6-tetrasupstituirana, 2,4,5,6-tetrasupstituirana ili 2,3,4,5,6-pentasupstituirana fenilna skupina; posebno 2,3,4,5,6-pentahalo-, 2,3,5,6-tetrahalo-4-hidroksi-, 2,3,6-trihalo-, 2,4,5-trihalo-, 2,4, 6-trihalo-3,5-di-C1-4-alkil-, 2,4,6-tri-C1-4-alkil-, 2,4,6-tri-C1-4-alkiloksi-, 2,4-dihalo-3,5,6-tri-C1-4-alkil-, 2,4-dihalo-6-C1-4-alkil-, 2,4-dihalo-6-trifluormetil-, 2,4-dihalo-, 2,4-di-C1-4-alkil-, 2,5-di-C1-4-alkil-, 2,6-dihalo-4-C1-4-alkil-, 2,6-dihalo-4-C1-4-alkil- 2,6-dihalo-4-trifluormetil-, 2,6-dihalo-, 2,6-di-C1-4-alkiloksi-, 2,6-di-C1-4-alkil-4-nitro-, 2,6-di-C1-4-alkil-, 2-acetil-4,6-dihalo-, 2-acetil-4,6-dihalo-, 2-acetil-5-C1-4-alkil-, 2-amino-4,6-dihalo-5-C1-4-alkil-, 2-halo-4,6-di-C1-4-alkil-, 2,4-dihalo-5-C1-4-alkil-, 2-halo-6-C1-4-alkil-, 2,6-di-C1-4-alkil-, 3-amino-2,4,6-tri-C1-4-alkil-, 3-halo-2, 4, 6-tri-C1-4-alkil-, 3-halo-2,6-di-C1-4-alkil-, 4-acetil-2,6-di-C1-4-alkil-, 4-amino-2,6-di-C1-4-alkil-, 4-halo-2,6-di-C1-4-alkil-, 4-halo-2,3,6-tri-C1-4-alkil-, 4-cijano-2-C1-4-alkil-oksi, 4-fromil-2, 6-di-C1-4-alkil-, 4-C1-4-alkil- ili 2,3,4-tri-C1-4-alkiloksi-6-(C1-4-alkiloksikarbonil)-fenilna skupina; pobliže, R5 ili R6 je 2,3,4,5,6-pentaklor-, 2,3,4,5,6-pentafluor-, 2,3,5,6-tetrafluor-4-hidroksi-, 2,3,6-triklor-, 2,4,5-triklor-, 2,4,6-tribrom-3,5-dimetil-, 2,4,6-tribrom-, 2,4,6-triklor-, 2,4,6-trifluor-, 2,4,6-trimetil-, 2,4,6-trimetoksi-, 2,4-diklor-3,5,6-trimetil-, 2,4-diklor-6-metil-, 2,4-diklor-6-trifluor-metil-, 2,4-diklor-, 2,4-difluor-, 2,4-dimetil-, 2,5-dimetil-, 2,6-dibrom-4-klor-3,5-dimetil-, 2,6-dibrom-4-izopropil-, 2,6-dibrom-4-metil-, 2,6-diklor-4-trifluor-metil-, 2,6-diklor-4-fluor-, 2,6-diklor-, 2,6-dimetoksi-, 2,6-dimetil-4-nitro-, 2,6-dimetil-, 2,6-dietil-, 2-acetil-4,6-diklor-, 2-acetil-4,6-difluor-, 2-acetil-5-metil-, 2-amino-4,6-diklor-5-metil-, 2-brom-4,6-difluor-, 2-klor-4,6-dimetil-, 2-klor-4-fluor-5-metil-, 2-klor-4-fluor-, 2-klor-6-metil-, 2-etil-6-metil-, 2-izopropil-6-metil-, 3-amino-2,4,6-trimetil-, 3-brom-2,4,6-trimetil-, 3-klor-2,6-dimetil-, 4-acetil-2,6-dimetil-, 4-amino-2,6-dimetil-, 4-brom-2,6-dietil-, 4-brom-2,6-dimetil-, 4-brom-2-klor-6-metil-, 4-klor-2,3,6-trimetil-, 4-klor-2,6-dimetil-, 4-cijano-2-metoksi-, 4-formil-2,6-dimetil-, 4-jod-2,6-dimetil-, 4-metil- ili 2,3,4-triemtoksi-6-(metiloksi-karbonil)-fenilna skupina.
Prednosni spojevi su oni spoejvi formule (I') u kojoj A' predstavlja CH, R4, je cijano, X je -O- ili -NH-, a R5 i R6 predstavljaju fenil supstituiran s dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, formil, nitro ili cijano.
Spojevi kojima se daje najveću prednost jesu:
4-[[4-amino-6-[(2,6-dimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2-klor-6-metilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-(hidroksiamino)-6-[(2,4,6-trimetilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2-etil-6-metilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenil)tio]-l,3, -triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-(hidroksiamino)-6-[(2,4,6-triklorfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-(hidroksiamino)-6-(2,4,6-trimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,4-diklor-6-metilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4-diklor-6-metilfenil)amino]-6-(hidroksi-amino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-(hidroksiamino)-6-(2,4,6-triklorfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril trifluoracetat (1:1) ;
4-[[4-(4-acetil-(2,6-dimetilfenoksi)-6-amino-l,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,4-dimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-(2,6-dibrom-4-metilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-(4-formil-2,6-dimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,4-diklorfenil)tio]-l,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-[(5-acetil-2,3-dihidro-7-metil-lH-inden-4-il)-oksi]-6-amino-l,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(4-brom-2-klor-6-metilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2-klor-4,6-dimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[[2,4-diklor-6-(trifluormetil)fenil]amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dibrom-4-metilfenil)aminoj-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[[2,6-dibrom-4-(1-metiletil)fenil]amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril;
njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljive adicijske soli i njihovi stereokemijski izomerni oblici.
Spojevi formule (I) mogu se proizvesti u skladu s postupcima poznatim u struci.
Posebno, spojevi formule (I' ) mogu se proizvesti reakcijom intermedijata formule (II), u kojoj W1 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, kao što je na primjer halogen, s amino derivatom formule (III), u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, 2-propanol, N-metil-pirolidinon i slično, prema potrebi u prisutnosti prikladne baze, kao što je na primjer natrijev hidroksid, natrijev hidrid, trietil-amin ili N,N-diizopropiletilamin ili slično.
[image]
U ovoj i u slijedećim pripravama, reakcijski proizvodi mogu se izolirati iz reakcijske sredine i, ako je potrebno, mogu se dalje očistiti metodama koje su općenito poznate u struci, kao na primjer ekstrakcijom, kristalizacijom, destilacijom, trituriranjem i kromatografijom.
U slučaju da R2 sadrži hidroksi skupinu, gornju reakciju se prikladno može provesti sa zaštićenim oblikom intermedijata (III), pri čemu hidroksi skupina nosi prikladnu zaštitnu skupinu P, koja može biti na primjer trialkilsililna skupina, i zatim se zaštitnu skupinu odstrani poznatim metodama.
Spojevi formule (I' ) mogu se također zgodno proizvesti primjenom postupka sinteze na krutoj fazi. Općenito, sinteza na krutoj fazi uključuje reakciju intermedijata u sintezi s polimernom podlogom. Taj intermedijat na polimernoj podlozi može se zatim prenijeti kroz brojne stupnjeve sinteze. Nakon svakog stupnja nečistoće se odstranjuju filtracijom smole i ispiranjem nekoliko puta s različitim otapalima. U svakom stupnju smolu se može odcijepiti da reagira s raznim intermedijatima u slijedećem stupnju i time se, dakle, omogući sintezu velikog broja spojeva. Nakon posljednjeg stupnja postupka smolu se obradi s reagentom ili se podvrgne postupku odcjepljivanja smole od uzorka.
Prikladne polimerne podloge uključuju na primjer Rink Amide smolu (Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, Kalifornija).
Na primjer, spojevi formule (I' ) u kojoj NR R predstavlja NH2, a koje prikazuje formula (I'-a), mogu se proizvesti u skladu sa slijedećim postupkom prikazanim u shemi 1.
[image]
U shemi 1, Rink Amide smola reagira u prikladnom otapalu, kao što je na primjer N,N-dimetilformamid, u prisutnosti piperidina, čime se dobije primarni amin formule (IV-a) koji dalje može reagirati s intermedijatom formule (V), u kojoj W1 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, kao što je na primjer halogen, u prisutnosti baze, kao što je na primjer N,N-diizopropiletilamin, u prikladnom otapalu, kao što je na primjer dimetilsulfoksid. Nečistoće se mogu odstraniti ispiranjem više puta s raznim otapalima, kao što je na primjer N,N-dimetilformamid, diklormetan, dimetilsulfoksid i slično. Dobiveni intermedijat, povezan na polimer, formule (V-b) dalje reagira s L-H (VI) . Da se olakša tu transformaciju može se upotrijebiti srebrni triflat, natrijev heksametildisilazid ili cezijev karbonat. Smolu se na kraju obradi s reagentom za odcjepljivanje, kao što je na primjer trifluoroctena kiselina u tetrahidro-furanu, čime se dobiju spojevi formule (I') u kojoj NR1R2 predstavlja NH2.
Spojevi formule (I') mogu se dalje proizvesti pretvorbom spojeva formule (I') jednog u drugi u skladu s poznatim reakcijama transformacije skupina.
Gore navedeni reakcijski postupci za proizvodnju spojeva formule (I') ili njihovih podskupina, mogu se također primijeniti za proizvodnju spojeva formule (I).
Neki intermedijati, kako je gore spomenuto, su komercijalno dostupni ili se mogu proizvesti u skladu s poznatim postupcima. Neke priprave su dolje opisane.
Intermedijati formule (II) mogu se proizvesti reakcijom intermedijata formule (VII), u kojoj W1 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, kao na primjer halogen, s aminskim derivatom formule (VIII) u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili slično, u prisutnosti prikladne baze kao što je na primjer trietilamin; i zatim reakcijom tako dobivenog intermedijata formule (V) s intermedijatom formule (VI) u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer acetonitril, 1,4-dioksan ili slično, u prisutnosti baze kao što je na primjer kalijev karbonat, natrijev hidrid, N,N-diizopropil-etilamin ili slično.
[image]
Reakciju iz gornje sheme može također provesti i reverzno, tj. prvi intermedijat formule (VII) može reagirati s intermedijatom formule (VI), i zatim dobiveni intermedijat formule (IX) može dalje reagirati s aminskim derivatom formule (VIII), čime se dobije intermedijat formule (II).
[image]
Posebni intermedijati su oni intermedijati formule (II), u kojoj je R4, definiran kao u spojevima formule (I' ), a R3 je vodik, A' je CH, W1 je halogen kao klor i brom, a L je definiran kao u spojevima formule (I), pod uvjetom da je R5 različit od p-cijano-fenila, p-nitro-fenila, p-metoksi-fenila i p-aminokarbonil-fenila, i R je drugačiji od 2-(4-hidroksifenil) etil]amino; pobliže, R3, A' i W1 su definirani kao gore, R4, je cijano i L je –X-R5 ili -X-Alk-R6; pri čemu svaki od R5 i R6 neovisno predstavlja indanil, indolil ili fenil; svaki od spomenutih indalila, indolila i fenila može biti supstiuiran s dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi, C1-6-alkilkarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, formil, cijano, nitro, amino i trifluormetil.
Spojevi formule (I') i neki intermedijati mogu u svojoj strukturi imati jedno ili više stereogenih središta prisutnih u E ili S konfiguraciji.
Spojevi formule (I') , proizvedeni gore opisanim postupcima, mogu se sintetizirati kao smjese stereoizomernih oblika, posebno u obliku racemičnih smjesa enantiomera koji se mogu rastaviti jedan od drugog poznatim postupcima. Racemačni spojevi formule (I) mogu se prevesti u odgovarajuće diastereomerne oblike soli reakcijom s prikladnom kiralnom kiselinom. Spomenuti oblici diastereomernih soli se zatim rastave, na primjer, selektivnom ili frakcijskom kristalizacijom i odatle se enetiomeri oslobode pomoću lužine. Drugačiji način rastavljanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) uključuje tekućinsku kromatografiju upotrebom kiralne štacionarne faze. Spomenuti čisti stereokemijski izomerni oblici mogu se također dobiti iz odgovarajućih čistih stereokemijski izomernih oblika odgovarajućih polaznih materijala, pod uvjetom da se reakcija odvija stereospecifično. Povoljno je, ako se želi određeni stereoizomer, da se spomenuti spoj sintetizira stereospecifičnim postupcima priprave. Za te metode korisno se upotrebljavaju enantiomerno čisti polazni materijali.
Spojevi formule (I), (I') i intermedijati formule (II) pokazuju antiretrovirusna svojstva, posebno protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV), koji je etiološko sredstvo sindroma stečene deficijencije imuniteta (AIDS, e. Acquired Immune Deficiency Syndrome) kod ljudi. Virus HIV inficira ponajprije humane T-4 stanice i uništava ih ili mijenja njihovu normalnu funkciju, posebno koordinaciju imunosnog sistema. Kao posljedica, inficirani pacijent ima sve manji broj T-4 stanica, koje se osim toga ponašaju nenormalno. Zbog toga je imunološki obrambeni sistem nesposoban za suzbijanje infekcija i neoplazmi i osoba inficirana s HIV-om obično umire zbog oportunističkih infekcija kao što je upala pluća ili vrste raka. Druga stanja povezana s HIV infekcijom uključuju trobocitopeniju, Kaposijev sarkom i infekciju središnjeg nervnog sistema koju karakterizira progresivna demijelinacija, koja rezultira demencijom i simptomima kao što je progresivna disartrija, ataksija i dezorijentacija. Nadalje, HIV infekcija je također povezana s perifernom neuropatijom, progresivnom općom limfadenopatijom (PGL) i kompleksom srodnim s AIDS-om (ARC).
Predloženi spojevi također pokazuju djelovanje protiv podvrsta HIV-1 koje imaju stečeni otpor prema poznatim ne-nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze. Oni također imaju mali ili nikakav afinitet vezanja prema humanom α-1 kiselom glikoproteinu.
Zbog njihovih antiretrovirusnih svojstava, posebno njihovih anti-HIV svojstava, naročito njihovog anti-HIV-1 djelovanja, spojevi formule (I) ili (I') ili bilo koja njihova podskupina, njihovi N-oksidi, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovi stereokemsijki izomerni oblici, mogu se upotrijebiti za liječenje osoba inficiranih s HIV-om i za profilaksu tih pojedinaca. Općenito, spojevi predloženog izuma mogu se upotrijebiti za liječenje toplokrvnih bića inficiranih s virusima čije postojanje je posredovano s, ili ovisi o enzimu reverznoj transkriptazi. Stanja koja se mogu spriječiti ili liječiti sa spojevima predloženog izuma, posebno stanja povezana s HIV-om i drugim patogenim retrovirusima, uključuju AIDS, sindrom srodan AIDS-u (ARC), progresivnu opću limfadenopatiju (PGL) kao i kronične bolesti CNS-a uzokovane retrovirusima, kao što je na primjer HIV-om posredovana demencija i multipla skleroza.
Spojevi predloženog izuma ili bilo koja njihova podskupina, kao što su spojevi formule (I'), mogu se zbog toga upotrijebiti kao lijekovi protiv gore spomenutih stanja. Spomenuta upotreba kao lijeka ili metoda liječenja uključuje sistemsko davanje subjektima inficiranim s HIV-om količine učinkovite za suzbijanje stanja povezanih s HIV-om i drugim patogenim retrovirusima, posebno s HIV-1.
U svrhe aplikacije, spojevi predloženog izuma ili bilo koja njihova podskupina mogu se formulirati u različite farmaceutske oblike. Kao prikladni sastavi ovdje se mogu navesti svi sastavi koji se uobičajeno upotrebljavaju za sistemsko davanje lijekova. Za pripravljanje farmaceutskih sastava prema izumu, učinkovitu količinu dotičnog spoja, prema potrebi u obliku adicijske soli, kao aktivnog sastojka, temeljito se pomiješa u smjesu s farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji može imati vrlo različite oblike ovisno o željenom obliku pripravka za aplikaciju. Ti farmaceutski sastavi su poželjni u obliku jediničnog doziranja, prikladnog ponajprije za oralno, perkutano ili davanje parenteralnom injekcijom. Na primjer, za pripravljanje sastava u obliku oralnog doziranja, u slučaju tekućih oralnih pripravaka, kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri i otopine, može se upotrijebiti bilo koje uobičajeno farmaceutsko sredstvo, kao na primjer voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično; ili u slučaju pudera, pilula, kapsula i tableta, mogu se upotrijebiti kruti nosači kao škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za dezintegraciju i slično. Zbog njihovog lakog davanja tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji oblik oralne jedince doziranja, i u tom slučaju upotrebljavaju se naravno kruti farmaceutski nosači. Za parenteralne sastave, nosač obično uključuje sterilnu vodu, barem velikim dijelom, iako se mogu uključiti i drugi sastojci, na primjer za potpomaganje topivosti. Mogu se pripraviti injekcijske otopine u kojima, na primjer, nosač uključuje otopinu soli, otopinu glukoze ili mješavinu otopine soli i glukoze. Također se mogu proizvesti injekcijske suspenzije, i u tom slučaju mogu se upotrijebiti prikladni tekući nosači, sredstva za suspendiranje i slično. Također su uključeni kruti oblici pripravaka predviđeni da se kratko prije upotrebe prevedu u pripravke tekućeg oblika. U sastavima prikladnim za perkutano davanje nosač prema potrebi uključuje sredstvo za pospješivanje prodiranja i/ili prikladno sredstvo za kvašenje, prema potrebi kombinirano s malim udjelima prikladnih dodataka bilo koje naravi, koji dodaci ne uzrokuju nikakve značajne štetne efekte na koži.
Posebno korisno je formulirati gore spomenute farmaceutske sastave u obliku jediničnog doziranja za lakše davanje i ujednačenost doziranja. Jedinični oblik doziranja, kako se ovdje rabi, odnosi se na fizički odvojene jedinice prikladne kao jedinične doze, od kojih svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka izračunatog tako da proizvede željeni terapeutski učinak, zajedno sa željenim farmaceutskim nosačem. Primjeri takovih jediničnih oblika doziranja jesu tablete (uključiv zarezane ili prevučene tablete), kapsule, pilule, paketiće praška, hostije, injekcijske otopine ili suspenzije i slično, i njihova odvojena višestruka pakiranja.
Stručnjak u liječenju HIV infekcije može odrediti učinkovitu dnevnu količinu iz ovdje prikazanih rezultata pokusa. Općenito se smatra da će učinkovita dnevna količina biti od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg tjelesne težine, povoljnije od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg tjelesne težine. Može biti prikladno dati traženu dozu kao dvije, tri, četiri ili više manjih doza u prikladnim razmacima tijekom dana. Spomenute manje doze mogu se formulirati kao oblici jediničnog doziranja tako da sadrže na primjer 1 do 1000 mg, i posebno 5 do 200 mg aktivnog sastojka po obliku jediničnog doziranja.
Točno doziranje i učestalost davanja ovisi o pojedinačnom upotrijebljenom spoju formule (I), o posebnom stanju koje se liječi, o ozbiljnosti stanja koje se liječi, starosti, težini i općem fizičkom stanju dotičnog pacijenta kao i drugom lijeku koji osoba može uzimati, što je dobro poznato stručnjaku. Osim toga, očigledno je da se spomenutu učinkovitu dnevnu količinu može smanjiti ili povećati ovisno o reakciji liječenog subjekta i/ili ovisno o procjeni liječnika koji propisuje spojeve ovog izuma. Gore spomenuti rasponi učinkovite dnevne količine su stoga samo smjernice.
Također, kao lijek se može upotrijebiti i kombinacija antiretrovirusnog spoja formule (I) ili (I') ili bilo koje njegove podskupine. Stoga, dakle, predloženi izum se također odnosi na proizvod koji sadrži (a) spoj formule (I) ili (I') ili bilo koju njegovu podskupinu, i (b) drugi antiretrovirusni spoj, kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u liječenju HIV-a. U jednostrukom pripravku, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačima, mogu se kombinirati različiti lijekovi. Spomenti antiretrovirusni spojevi mogu biti poznati antiretrovirusni spojevi, kao što su nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, npr. zidovudin (3'-azido-3'-dezoksitimidin, AZT), didanosin (didezoksi inosin;
ddI), zalcitabin (didezoksicitidin, ddC) ili lamivudin (3'-tia-2',3'-didezoksicitidin, 3TC) i slično; ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, kao što je suramin, foskarnet-natrij (trinatrij fosfono format), nevirapin (11-ciklopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]diazepin-6-on), sustiva (efavirenz), takrin (tetra-hidroaminoakridin) i slično; TIBO spojevi, npr. tipa (tetrahidro-imidazo[4,5,1-jk][l,4]-benzodiazepin-2(1H)-on i tion), npr. (S)-8-klor-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo[4,5,1-jk][l,4]benzodiazepin-2(1H)-tion; spojevi tipa α-APA (α-anilino fenil acetamid), npr. α-[(2-nitro-fenil)amino]-2,6-diklor-benzen-acetamid i slično; TAT-inhibitori, npr, RO-5-3335 i slično; inhibitori proteaze npr. indinavir, ritanovir, sakvinovir i slično; inhibitori NMDA receptora, npr. pentamidin; inhibitori α-glikozidaze, npr. kastanospermin i slično; inhibitor Rnaze H, npr. dekstran (dekstran sulfat) i slično; ili imunomodulacijska sredstva, npr. levamisol, timopentin i slično.
Slijedeći primjeri su predviđeni za ilustraciju predloženog izuma.
EKSPERIMENTALNI DIO
A. Priprava intermedijata
Primjer A1
a) 2,4,6-triklor-l,3,5-triazin (0,07440 mola) i tetrahidrofuran (100 ml) se pomiješaju i ohlade na -70°C u atmosferi argona. Doda se 4-aminobenzonitril (0,07440 mola) i otopinu se miješa 4 sata pri -75°C. Kap po kap doda se trietilamin (0,07440 mola), reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se tri dana. Doda se 1,4-dioksan (100 ml) i dobiveni talog se skupi filtracijom, ispere s tetrahidrofuranom i osuši, čime se dobije 12,74 g 4-[(4,6-diklor-1,3,5-triazin-2-il)amino]-benzonitrila (intermedijat 1).
b) NaH (0,0113 mola), CH3CN (30 ml) i 2,6-diklorfenol se pomiješaju i miješaju 15 minuta u atmosferi argona. Zatim se doda intermedijat (1) (0,0113 mola) i reakcijsku smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se pogasi s ledenom vodom (30 ml) i profiltrira. Talog, koji nastane u filtratu, se odfiltrira. Dobivenu krutu tvar se ispere s vodom i CH3CN i zatim osuši, čime se dobije 0, 62 g (14%) 4-[[4-klor-6- (2,6-diklorfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (intermedijat 2).
c) N,N-diizopropil-etilamin (0,00714 mola) se doda k otopini 2-klor-6-metilbenzenamina (0,00714 mola) u 1,4-dioksanu (20 ml) u struji argona. Doda se otopinu intermedijata (1) (0,00714 mola) u 1,4-dioksanu (5 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 24 sata. Otapalo se ispari i Doda se CH2Cl2. Organski sloj se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i dobiveni talog se odfiltrira, čime se dobije 0, 56 g (21,1%) 4-[[4-klor-6-[(2-klor-6-metilfenil)-amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (intermedijat 3).
Primjer A2
a) 2,4,6-triklor-l,3,5-triazin (0,0266 mola) se doda k 1,4-dioksanu (50 ml) u atmosferi argona. Otopinu se miješa dok postane homogena, zatim se doda 2,6-diklorbenzenamin (0,0266 mola) i K2CO3 (0,0362 mola). Reakcijsku smjesu se miješa 3 dana pri sobnoj temperaturi. Zatim se otapalo ispari, k ostataku se doda vodu i vodenu fazu se ekstrahira sa CH2Cl2. Odvojeni organski sloj se ispere s otopinom soli, osuši s kalijevim karbonatom, profiltrira i filtrat se ispari, čime se dobije 7,52 g (91,2%) N-(2,6-diklorfenil)-4,6-diklor-l,3,5-triazin-2-amina (intermedijat 4).
b) 1,4-dioksan (50 ml) , 4-cijano-anilin (0,0243 mola) i N,N-diizopropil-etilamin (0,0243 mola) dodaju se k intermedijatu (4) (0,0243 mola) u atmosferi argona. Reakcijsku smjesu se miješa tjedan dana pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi, otapalo se ispari i ostatak se otopi u etil acetatu. Organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3 i s otopinom soli, osuši s kalijevim karbonatom, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se umiješa u mješavinu CH2Cl2 i zasićene otopine NaHCO3 i talog se odfiltrira, čime se dobije 2,26 g (23,8%) 4-[[4-klor-6-[(2-diklorfenil)aminoj-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (intermedijat 5).
Primjer A3
Rink Amide smolu (15 g; Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, Kalifornija; proizvod br. 01-64-0013) se ispere u reakcijskoj posudi sa CH2Cl2 (100 ml) , N-dimetilformamidom (200 ml) i doda se N,N-dimetilformamid:piperidin (150 ml:50 ml). Smjesu se miješa 2 sata, ispere s N-dimetilformamidom, CH2Cl2 i dimetilsulfoksidom. Doda se intermedijat (1) (0,06 mola) , N,N-diizopropiletilamin (10,5 ml) i dimetilsulfoksid (200 ml) i reakcijsku smjesu se miješa tri dana s N,N-dimetilformamidom i CH2Cl2, čime se dobije intermedijat (1) vezan na smoli.
U tablici 1 navedeni su intermedijati koji su proizvedeni analogno jednom od gornjih primjera. Tablica 1.
[image]
[image]
B. Pripravljanje spojeva formule (I')
Primjer B1
a) Mješavinu intermedijata (8) (0,00137 mola) i NH3 u 1,4-dioksanu (0,5 M; 0,00548 mola) grije se u tlačnoj posudi 6 dana pri 100°C. Otapalo se ispari i ostatak se otopi u CH2Cl2, ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (ispiranja: CH2C12/CH3OH: 100/0, 99/1 i 98/2). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se prekristalizira iz toluena. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 0,29 g (61,4%) 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]aminojbenzonitrila (spoj 9).
b) Na drugačiji način spoj (9) može se proizvesti tako da se intermedijat (8) (0,0230 mola) u NH3 u 2-propanolu (2,0 M; 60 ml) i NH3 u 1,4-dioksanu (OOM; 20 ml) griju 21 sat pri 95°C. Otapalo se ispari. Ostatak se otopi u etil acetatu, ispere s 1N NaOH, vodom i otopinom soli, osuši, profiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se prekristalizira iz acetonitrila, čime se dobije 5,25 g (66,1%) spoja (9).
c) Intermedijat (21) (0,00150 mola) i NH3 u 1,4-dioksanu (0,15 mola) doda se u tlačnu posudu. Reakcijsku smjesu grije se do 40°C. Nakon 5 dana reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se 2,0 M NH3 u 2-propanolu (0,015 mola) i reakcijsku smjesu se ponovno zagrije na 40°C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s dietil eterom i ekstrahira s hladnom 1 M otopinom NaOH. Vodeni sloj se ekstrahira još dva puta i organske faze se sjedine. Neotopljeni materijal se odfiltrira i ispere s dietil eterom, koji otopi glavninu materijala u filtrat. Filtrat se pomiješa s organskom fazom i tu otopinu se osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom preko silika gela ispirući sa 4:1 CH2Cl2:dietil eterom do 100% dietil etera. Dobiveni materijal se prekristalizira iz tetrahidrofuran/Cl3CN, odfiltrira i osuši, čime se dobije 0,36 g (67%) 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)azo]-l,3,5-triazin-2-il]amino] - benzonitrila (spoj 69).
Primjer B2
O(trimetilsilil)-hidroksilamin (0,0282 mola) doda se k intermedijatu (5) (0,00282 mola) u 1,4-dioksanu (10 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 2 dana pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari. Ostatak se otopi u etil acetatu, ispere s 1 N Hcl, zatim se ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i s otopinom soli, osuši, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu preko silika gela (I) (gradijent (I) ispiranja: CH2Cl2/CH3OR: 98/2 do 96/4) i (II) ispiranja: CH2Cl2/CH3OH: 100/0, 99/1 i 92/2). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se prekristalizira iz acetonitrila. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 0,32 g (29,2%) 4-[[[6-(2,6-diklorfeniiamino)-4- (hidroksilamino)]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (spoj 4).
Primjer B3
Tetrahidrofuran (10 ml) i 2,5-dimetil-fenol (0,00818 mola) dodaju se k NaH (0,00859 mola) . Smjesu se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda otopinu intermedijata (1) (0,00818 mola) u tetrahidrofuranu (100 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 16 sati. Zatim se otapalo ispari i doda se NH3 u 1,4-dioksanu (50 ml). Dobivenu smjesu se miješa 16 sati. Otapalo se ispari i dobiveni ostatak se obradi s H2O/CH2C12, promiješa i filtrira. U filtratu nastane talog i on se odfiltrira, čime se dobije 0,42 g frakcije 1. Dobiveni filtrat se osuši preko K2CO3 i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (ispiranje: CH3OH/CH2Cl2 2,5/97,5). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari, čime se dobije 2,89 g frakcije 2. Frakcije 1 i 2 se sjedine i prekristaliziraju iz CH3CN. Talog se odfiltrira i osuši, čime se dobije 1,16 g (42,7%) 4-[[4-amino-6-(2,5-dimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (spoj 2).
Primjer B4
U reakcijsku posudu pod argonom doda se na smolu povezan intermedijat (1) (0,00015 mola), pripravljen kao u primjer A3, otopinu srebrnog triflata (0,075 g) u dimetilsulfoksidu (1 ml), 4-brom-2-klor-6-metil-fenol (0,0027 mola), dimetilsulfoksid (3 ml) , 1,0 M otopinu natrijevog bis (trimetilsilil)amida i disilazan (1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)-silanamin, natrijeva sol (3 ml) . Reakcijsku smjesu se grije 12 sati pri 95°C. Uzorak se odfiltrira i smolu se ispere s N,N-dimetilformamidom (3x), CH2Cl2, N,N-dimetilformamidom, CH3OH, i CH2Cl2 (3x) . Uzorak se odcijepi dva puta s 10%-tnom trifluoroctenom kiselinom u CH2Cl2 (5 ml, zatim 3 ml) . Otapalo se ispari pod dušikom. Čišćenje se vrši pomoću HPLC reverzne faze, čime se dobije 0,0055 g 4-[[4-amino-6-(4-brom-2-klor-metilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (spoj 33) .
Primjer B5
U bocu pod argonom doda se na smolu povezan intermedijat (1) (0,00015 mola), proizveden kao u primjeru A3, CsCO3 (0,975 g) , 4-klor-2,6-dimetil-fenol (0,0038 mola), dimetilsulfoksid (2 ml) 1 ml otopine srebrnog triflata (0,075 g) u dimetilsulfoksidu (1 ml). Kroz reakcijsku smjesu propušta se 1 minutu argon. Bocu se grije 20 sati pri 95°C. Zatim se uzorak odfiltrira i ispere s N,N-dimetilformamidom (2 x) , vodom (3 x) , N,N-dimetilform-amidom (2 x) , CH3OH (1 x) i sa CH2Cl2 (3 x) . Zatim se uzorak odcijepi s 10%-tnom trifluoroctenom kiselinom u CH2Cl2 (3 ml) , čime se dobije 0,0043 g g 4-[[-amino-6-(4-klor-2,6-dimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (spoj 36) .
Primjer B6
U bocu pod argonom doda se intermedijat (1) (0,000752 mola), N-2,4,6-trimetilbenzenamid (0,00752 mola) u 1,4-dioksanu (20 ml) i N,N-diizopropiletilamin (0,00752 mola). Reakcijsku smjesu se miješa 20 sati pod refluksom i zatim se otapalo ispari. Ostatak se prenese u tlačnu posudu s 0,5 M NH3 u 1,4-dioksanu (0,005 mola) i 2,0 M NH3 u 2-propanolu (0,040 mola) i tu smjesu se grije 24 sata pri 115°C. Otapalo se ispari, ostatak se otopi u CH2Cl2, ispere se s 1 N NaOH i vodom, osuši s kalijevim karbonatom, profiltrira i otapalo se ispari. Ostatak se prekristalizira dva puta iz acetonitrila, odfiltrira i osuši, čime se dobije 1,0 g (37%) 4-[[-amino-6-[metil-(2,4,6-trimetilfenil)amino)]-l,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (spoj 73).
Primjer B7
4,6-diklor-N-(2,6-dibrom-4-metilfenil)-1,3,5-triazin-2-amin (0,00651 mola) otopi se u 1,4-dioksanu (30 ml) . Zatim se doda 4-amino-benzonitril (0,0066 mola) i N,N-diizopropiletilamin (0,0066 mola) i bistru otopinu se grije 4 dana pod refluksom. Reakcijsku smjesu se pusti preko noći ohladiti na sobnu temperaturu. Smjesu se razrijedi s etil acetatom i pomiješa se s hladnom 1 M otopinom NaOH. Slojevi se rastave, organsku fazu se ponovno ekstrahira sa svježom 1 M otopinom NaOH. Sjedinjene vodene faze se pomiješaju s krutim NaOH da se održi pH <10 i ponovno se ispere s etil acetatom (2 x) . Sjedinjene organske faze se osuše, profiltriraju i koncentriraju. Ostatak se odvoji i očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu preko silika gela (ispiranje: CH2Cl2). Željene frakcije se skupe, pomiješaju sa CH3CN, trituriraju sa CH3CN, odfiltriraju i osuše, čime se dobije 0,30 g (8,0%) N.N'-[6-(2,6-dibrom-4-metilfenil)-aminoj-1,3,5-triazin-2,4-diil]bis[4-amino]benzonitrila (spoj 74).
Primjer B8
Intermedijat (1), 1-(2,3-dihdiro-4-hidroksi-7-metil-1H-inden-5H-inden-5-il)-etanon, Cs2CO3, i 1,4-dioksan dodaju se u reakcijsku posudu pod argonom i griju se 48 sati pri 100°C, dok se uzorak blago vrtloži. Uzorak se ohladi i doda se NH3 u izopropanolu. Reakcijsku smjesu se griju u zatvorenoj posudi 48 sati. Zatim se reakcijsku smjesu ohladi, doda se vodu (3 ml) da se otopi Cs2CO3, i zatim se uzorak odfiltrira i očisti pomoću HPLC, čime se dobije 4-[[-4-[(5-acetil-2,3-dihidro-7-metil-lH-inden-4-il)oksi]-6-amino-l,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril (spoj 84).
U tablicama 2 i 3 navedeni su spojevi formule (I) koji su proizvedeni u skladu s jednim od gornjih primjera.
Tablica 2
[image]
[image] [image]
Tablica 3
[image]
[image]
C. Farmakološki primjeri
Primjer C.1
Za in vltro ispitivanje anti-HIV sredstava primijenjen je postupak brzog, osjetljivog i automatiziranog ispitivanja. Kao ciljna stanična linija poslužila je HIV-1 (divlji tip IIIB) tranformirana stanična linija T4, MT-4, za koju se je ranije pokazalo (Koyanagi et al. , Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) da je jako prijemčiva i dopušta HIV infekciju. Kao krajnja točka uzet je citopatološki učinak induciran HIV-om. Sposobnost za oboje, s HIV-om i za lažno inficirane stanice, ocijenjeno je spektrofotometrijski preko in situ smanjenja 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-tetra-zolijevog bromida
(MTT). 50%-tna citotoksična koncentracija (CC50 u μM) definirana je kao koncentracija spoja koja smanjuje apsorbanciju lažno inficiranog kontrolnog uzorka za 50%. Postotak zaštite, postignut sa spojem u stanicama inficiranim s HIV-om, izračunat je pomoću slijedeće formule:
(ODT)HIV - (ODC)HIV izražen u %,
(ODC)LAŽNO - (ODC)HIV
pri čemu (ODT) HIV je optička gustoća izmjerena s datom koncentracijom ispitnog spoja u stanicama inficiranim s HIV-om; (ODC)HIV je optička gustoća izmjerena za kontrolne neobrađene stanice inficirane s HIV-om; (ODC)LAŽNO je optička gustoća izmjerena za kontrolne neobrađene lažno inficirane stanice; sve vrijednosti optiČkih gustoća izmjerene su pri 540 nm. Doza koja postiže 50%-tnu zaštitu u skladu s gornjom formulom definirana je kao koncentracija 50%-tne
inhibicije (IC50 u μM) . Omjer CC50 prema IC50 definiran je kao indeks selektivnosti (SI) . Pokazalo se je da spojevi formule (I) učinkovito inhibiraju HIV-1. U dolnjoj tablici 4 posebno su navedene vrijednosti CC50, IC50 i (SI).
[image]
D. Primjeri sastava
Slijedeće formulacije su primjeri tipičnih farmaceutskih sastava prikladnih za sistemsko davanje životinjama i ljudima u skladu s predloženim izumom.
"Aktivan sastojak" (A.I.), kako se rabi u ovim primjerima, odnosi se na spoj formule (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol.
Primjer D.l: Tablete prevučene s filmom
Priprava jezgre tablete
Mješavinu od 100 g A.I., 570 g laktoze i 200 g škroba dobro se promiješa i zatim se navlaži s otopinom od 5 g natrijevog dodecil sulfata i 10 g polivinil-pirolidona u pribl. 200 ml vode. Vlažnu smjesu praha se prosije, osuši i ponovno prosije. Zatim se doda 100 g mikrokristalinične celuloze i 15 g hidrogeniranog biljnog ulja. Sve se dobro promiješa i ispreša u tablete, od čega se dobije 10.000 tableta od kojih svaka sadrži 10 mg aktivne tvari.
Prevlaka
K otopini od 10 g metil celuloze u 75 ml denaturiranog etanola doda se otopinu od 5 g etil celuloze u 150 ml diklormetana. Zatim se doda 75 ml diklormetana i 2,5 ml 1,2,3-propantiola. 10 g polietilen glikola se rastali i otopi u 75 ml diklormetana. Potonju otopinu doda se k prethodnoj i zatim se doda 2,5 g magnezijevog oktadekanoata, 5 g polivinilpirolidona i 30 ml koncentrirane suspenzije boje i sve se homogenizira. Jezgre tableta se prevlače s tako dobivenom smjesom u uredaju za prevlačenje.

Claims (25)

1. Upotreba spoja formule [image] njegovog N-oksida, njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli ili njegovog stereokemijski izomernog oblika, u kojoj formuli A predstavlja CH, CR4 ili N; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; svaki od R1 i R2 neovisno je odabran iz skupine koju čine vodik, hidroksi, C1-12-alkil, C1-12-alkiloksi, C1-12-alkilkarbonil, C1-12-alkiloksikarbonil, aril, amino, mono-ili di(C1-12-alkil) amino, mono- ili di(C1-12-alkil) amino-karbonil, pri čemu svaka od gore spomenutih C1-12-alkilnihskupina može biti prema potrebi i svaka neovisno supstituirana s jednim ili dva supstituenta neovisno odabranih iz skupine koju čine hidroksi, C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkiloksi, karboksil, C1-6-alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, aminokarbonil, aminokarbonilamino, mono- ili di(C1-6-alkil) amino, aril i Het; ili R1 i R2, uzeti zajedno, mogu oblikovati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azido, ili mono- ili di(C1-12-alkil)amino-C1-4-alkiliden; R3 je vodik, aril, C1-6-alkilkarbonil, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkil supstituiran sa C1-6-alkil-oksikarbonilom; i svaki R4 neovisno predstavlja hidroksi, halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, cijano, aminokarbonil, nitro, amino, trihalometil ili trihalometiloksi; L je -X-R5 ili -X-Alk-R6; gdje R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju indanil, indolil i fenil; pri čemu svaki spomenuti indanil, indolil ili fenil može biti supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata, od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi, C1-6-alkilkarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, formil, cijano, nitro, amino i trifluormetil; i X je -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- ili -S(=O)2-; Alk je C1-4-alkandil; aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata, od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, cijano, nitro i trifluormetil; Het je alifatski ili aromatski heterociklički radikal; spomenuti alifatski heterociklički radikal je odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, homo-piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidrotienil, pri čemu svaki od spomenutih alifatskih heterocikličkih radikala prema potrebi može biti supstituiran s okso skupinom; i spomenuti aromatski heterociklički radikal je odabran iz skupine koju čine pirolil, furanil, tienil, piridil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, pri čemu svaki od spomenutih aromatskih heterocikličkih radikala prema potrebi može biti supstituiran s hidroksi; naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje osoba koje pate od infekcije HIV-om (virusom humane imunodeficijencije).
2. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačenog time, da L predstavlja -X-R5 gdje R5 predstavlja fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, cijano, C1-6-alkilkarbonil, nitro i trifluormetil.
3. Upotreba spoja prema zahtjevu 1 ili 2, naznačenog time, da n je 1 i R4 predstavlja cijano supstituiran u položaju 4 u odnosu na skupinu NR3.
4. Upotreba spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 3, naznačenog time, da L sadrži fenil supstituiran s dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-dlkiloksi, C1-6-alkiloksikarbonil, cijano, amino, trifluormetil, nitro, C1-6-alkilkarbonil i formil.
5. Upotreba spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 4. naznačenog time, da je svaki od R1 i R2 neovisno odabran iz skupine koju čine vodik, aril ili hidroksi.
6. Spoj formule [image] naznačen time, da su varijable R1, R2 i R3 i L definirane kao u formuli (I); i A' je CH ili N; R4' je cijano, aminokarbonil, nitro ili trifluormetil; pod uvjetom da *ako R4' predstavlja cijano, R3 je vodik, L je -X-R5, gdje X je NH i R5 je 4-cijanofenil ili 4-jodfenil, tada je NR1R2 različit od NH2, NH[CH2CH2N(C2H5)2], N(C2H5)2, NHCH3, NHC2H5, ili NH(4-cijano-fenila) ; *ako R4' predstavlja trifluormetil, R je vodik, L je -X-R5, gdje X je NH i R5 je 4-trifluormetilfenil, tada je NR1R2 različit od NH2 ili NH[(CH2)6CH3]2; *ako R4' predstavlja nitro, R3 je vodik ili metil, L je -X-R5, gdje X je NH ili N-CH3 i R5 je 4-fluorfenil, 2,6-dimetilfenil, 4-metilfenil ili 4-nitrofenil, tada je NR1R2 različit od HH-arila, NCH3-arila, N(arila)2, NH2, NH[CH2CH2N(C2H5)2], NH[CH2CH2N(CH3)2], NH[CH2C(=O) OC5H5], NH[CH2C(=O)OH] ili N(C2H5)2; *ako R4' predstavlja nitro, R3 je vodik, L je -X-R5, gdje X je S(O)2 ili S, i R5 je fenil ili 4-klorfenil, tada su R1 i R2 različiti od arila ili C1-12-alkila supstituiranog s jednom ili više karboksilnih skupina; njegov N-oksid, njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol ili njegov stereokemijski izomerni oblik.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da L predstavlja -X-R5, gdje R5 predstavlja fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, cijano, C1-6-alkilkarbonil, nitro i trifluormetil.
8. Spoj prema zahtjevu 6 ili 7, naznačen time, da R4, predstavlja aminokarbonil, trifluormetil ili cijano i L je 2,3,4,5,6-pentaklor-fenoksi, 2,3,5,6-tetrafluor-4-hidroksi-fenoksi, 2,3,6-triklor-fenoksi, 2,4,6-tribrom-3,5-dimetil-fenoksi, 2,4,6-tribrom-fenoksi, 2,4,6-triklor-fenoksi, 2,4,6-trifluor-fenoksi, 2,4,6-trimetil-fenoksi, 2,4-diklor-3,5,6-trimetil-fenoksi, 2,4-diklor-6-metil-fenoksi, 2, 4-diklor-fenoksi, 2,4-dimetil-fenoksi, 2,5-dimetil-fenoksi, 2,6-dibrom-4-klor-3,5-dimetil-fenoksi, 2,6-dibrom-4-metil-fenoksi, 2,6-diklor-4-fluor-fenoksi, 2,6-diklor-fenoksi, 2,6-dimetoksi-fenoksi, 2,6-dimetil-4-nitro-fenoksi, 2,6-dimetil-fenoksi, 2-acetil-4,6-diklor-fenoksi, 2-acetil-4,6-difluor-fenoksi, 2-amino-4,6-diklor-5-metil-fenoksi, 4-acetil-2,6-dimetil-fenoksi, 4-amino-2,6-dimetil-fenoksi, 4-brom-2,6-dimetil-fenoksi, 4-brom-2-klor-6-metil-fenoksi, 4-klor-2,3,6-trimetil-fenoksi, 4-klor-2,6-dimetil-fenoksi, 4-cijano-2-metoksi-fenoksi, 4-formil-2,6-dimetil-fenoksi, 4-jod-2,6-dimetil-fenoksi, 2,3,4,5,6-pentafluor-anilino, 2,3,4-trimetoksi-6- (metil-oksikarbonil)-anilino, 2,4,6-tribrom-anilino, 2,4,6-triklor-anilono, 2,4,6-trimetoksi-anilino, 2,4,6-trimetil-anilino, 2,4-diklor-6-metil-anilino, 2,4-diklor-6-trifluormetil-anilino, 2,6-dibrom-4-izopropil-anilino, 2,6-dibrom-4-metil-anilino, 2,6-diklor-4-trifluormetil-anilino, 2,6-diklor-anilino, 2,6-dietil-anilino, 2,6-dimetil-anilino, 2~acetil-5-metil-anilino, 2-brom-4,6-difluor-anilino, 2-klor-4,6-dimetil-anilino, 2-klor-4-fluor-5-metil-anilino, 2-klor-6-metil-anilino, 2-etil-6-metil-anilino, 2-izopropil-6-metil-anilino, 3-amino-2,4,6-trimetil-anilino, 3-brom-2,4,6-trimetil-anilino, 3-klor-2,6-dimetil-anilino, 4-brom-2,6-dietil-anilino, 4-brom-2,6-dimetil-anilino, 4-brom-2-klor-6-metil-anilino, 4-metil-anilino, N-metil-2,4,6-trimetil-anilino, 2,4,5-triklor-feniltio, 2,4,6-trimetil-feniltio, 2,4-diklor-feniltio, 2,4-difluor-feniltio, 2,4-dimetil-feniltio, 2,6-diklor-feniltio, 2-klor-4-fluor-feniltio, 2,4,6-triklor-fenilhidrazinil, 2,6-diklor-fenilhidrazinil, 2,4-diklor-6-metil-benzilamino, 2,4-dimetoksi-benzilamino, indol-4-il-oksi ili 5-acetil-7-metil-indan-4-il-oksi.
9. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 6 do 8, naznačen time, da R4, predstavlja cijano L je –X1-R5 i R5 je različit od 4-cijanofenila ili 4-jodfenila.
10. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 6 do 9, naznačen time, da L sadrži fenil supstituiran s dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiloksikarbonil, cijano, amino, trifluormetil, nitro, C1-6-alkilkarbonil i formil.
11. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 6 do 10, naznačen time, da L predstavlja -X-R5, gdje X je -NR3, -NH-NH-,-N=N- ili -O- i R5 je indanil, indolil i fenil, pri čemu svaki spomenuti indanil, indolil ili fenil može biti supstituiran s dva, tri, četiri ili pet supstituenata od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi, C1-6-alkil-karbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, formil, cijano, nitro, amino i trifluormetil.
12. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 6 do 11, naznačen time, da A' predstavlja CH, R4, je cijano, X je -O- ili -NH-, a R5 i R6 predstavljaju fenil supstituiran s dva ili tri supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, formil, nitro ili cijano.
13. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, da je to 4-[[4-amino-6-[(2,6-dimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2-klor-6-metilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-(hidroksiamino)-6-[(2,4,6-trimetilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2-etil-6-metilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenil)tio]-l,3, -triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-(hidroksiamino)-6-[(2,4,6-triklorfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-(hidroksiamino)-6-(2,4,6-trimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4-diklor-6-metilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-diklor-6-metilfenil)amino]-6-(hidroksi-amino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-(hidroksiamino)-6-(2,4,6-triklorfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril trifluoracetat (1:1) ; 4-[[4-(4-acetil-(2,6-dimetilfenoksi)-6-amino-l,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,4-dimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(2,6-dibrom-4-metilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(4-formil-2,6-dimetilfenoksi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4-diklorfenil)tio]-l,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-[(5-acetil-2,3-dihidro-7-metil-lH-inden-4-il)-oksi]-6-amino-l,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(4-brom-2-klor-6-metilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2-klor-4,6-dimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[[2,4-diklor-6-(trifluormetil)fenil]amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,6-dibrom-4-metilfenil)aminoj-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[[2,6-dibrom-4-(1-metiletil)fenil]amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitril; njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljive adicijske soli i njihovi stereokemijski izomerni oblici.
14. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 6 do 13, naznačen time, da se upotrebljava kao lijek.
15. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski učinkovitu količinu spoja definiranog u bilo kojem zahtjevu od 6 do 13.
16. Postupak za proizvodnju farmaceutskog sastava definiranog u zahtjevu 15, naznačen time, da se terapeutski učinkovitu količinu spoja definiranog u bilo kojem zahtjevu od 6 do 13 temeljito pomiješa s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
17. Postupak za proizvodnju spoja definiranog u zahtjevu 6, naznačen time, da obuhvaća a) reakciju intermedijata formule (II) s amino derivatom formule (III) u reakcijski inertnom otapalu i prema potrebi u prisutnosti prikladne baze; [image] u kojoj W1 predstavlja prikladnu otpusnu skupinu, a R1, R2, R3, R4' , L i A' su definirani kao u zahtjevu 6; b) odcjepljenje intermedijata formule (IV-c) [image] u kojoj su R3, R4', L i A' su definirani kao u zahtjevu 6, a ???? je dio Rink Amide smole, upotrebom prikladnog sredstva za odcjepljenje, čime se dobiju spojevi formule (I'-a) ; ili po želji, pretvorbu spojeva formule (I' ) jednog u drugi poznatim reakcijama transformacije, i nadalje, po želji, pretvorbu spoja formule (I' ) u terapeutski aktivnu netoksičnu kiselu adicijsku sol obradom s kiselinom, ili u terapeutski aktivnu netoksičnu bazičnu adicijsku sol obradom s bazom, ili obrnuto, pretvorbu oblika kiselinske adicijske soli u slobodnu bazu obradom s lužinom, ili pretvorbu bazične adicijske soli u slobodnu kiselinu obradom s kiselinom; i po želji, pripravu njegovih sterekemijski izomernih oblika ili N-oksida.
18. Kombinacija, naznačen time, da sadrži spoj formule (I) definiran u zahtjevu 1 i drugi antiretrovirusni spoj .
19. Kombinacija, naznačen time, da sadrži spoj formule (I') definiran u zahtjevu 6 i drugi antiretrovirusni spoj.
20. Kombinacija prema zahtjevu 18 ili 19, naznačena time, da se upotrebljava kao lijek.
21. Proizvod, naznačen time, da sadrži (a) spoj formule (I) definiran u zahtjevu 1, i (b) drugi antiretrovirusni spoj, kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u anti-HIV liječenju.
22. Proizvod, naznačen time, da sadrži (a) spoj formule (I' ) definiran u zahtjevu 6, i (b) drugi antiretrovirusni spoj, kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u anti-HIV liječenju.
23. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i kao aktivne sastojke sadrži (a) spoj formule (I) definiran u zahtjevu 1, i (b) drugi antiretrovirusni spoj.
24. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i kao aktivne sastojke sadrži (a) spoj formule (I' ) definiran u zahtjevu 6, i (b) drugi antiretrovirusni spoj.
25. Spoj formule (II) [image] naznačen time, da je R4' definiran kao u zahtjevu 6, R3 je vodik, A' je CH, W1 je halogen, a L je definiran kao u zahtjevu 1, pod uvjetom da je R različit od p-cijano-fenila, p-nitro-fenila, p-metoksi-fenila i p-aminokarbonil-fenila, a R6 je različit od 2-(4-hidroksifenil)etil]amino.
HR20000621A 1998-03-27 2000-09-19 Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections HRP20000621A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7963398P 1998-03-27 1998-03-27
EP98201589A EP0945447A1 (en) 1998-03-27 1998-05-14 Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
PCT/EP1999/002044 WO1999050256A1 (en) 1998-03-27 1999-03-24 Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000621A2 true HRP20000621A2 (en) 2001-04-30

Family

ID=22151790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000621A HRP20000621A2 (en) 1998-03-27 2000-09-19 Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6150360A (hr)
EP (2) EP0945447A1 (hr)
JP (1) JP2002511390A (hr)
KR (1) KR100593396B1 (hr)
CN (1) CN1157386C (hr)
AP (1) AP1475A (hr)
AR (1) AR018169A1 (hr)
AT (1) ATE295355T1 (hr)
AU (1) AU758624C (hr)
BG (1) BG64903B1 (hr)
BR (1) BR9909197A (hr)
CA (1) CA2324921C (hr)
DE (1) DE69925256T2 (hr)
DK (1) DK1066269T3 (hr)
EA (1) EA004540B1 (hr)
EE (1) EE200000535A (hr)
ES (1) ES2243056T3 (hr)
HK (1) HK1032394A1 (hr)
HR (1) HRP20000621A2 (hr)
HU (1) HUP0101372A3 (hr)
ID (1) ID26043A (hr)
IL (1) IL138670A (hr)
NO (1) NO317425B1 (hr)
NZ (1) NZ506787A (hr)
OA (1) OA11493A (hr)
PL (1) PL194660B1 (hr)
PT (1) PT1066269E (hr)
SI (1) SI1066269T1 (hr)
SK (1) SK14052000A3 (hr)
TR (1) TR200002761T2 (hr)
TW (1) TW570917B (hr)
WO (1) WO1999050256A1 (hr)
ZA (1) ZA200006042B (hr)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU775360B2 (en) 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
US6645964B1 (en) * 1999-11-29 2003-11-11 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives and their application as antitelomerase agent
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
US6943161B2 (en) * 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US6906067B2 (en) * 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
EP1282606B1 (en) 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
AU782948B2 (en) 2000-05-08 2005-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
US6858608B2 (en) * 2001-01-09 2005-02-22 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives and their application as antitelomerase agents
US6887873B2 (en) * 2001-03-23 2005-05-03 Aventis Pharma S.A. Triazine derivatives and their application as antitelomerase agents
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7169785B2 (en) * 2001-09-21 2007-01-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7112587B2 (en) * 2001-09-21 2006-09-26 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
MXPA04002680A (es) * 2001-09-21 2004-06-18 Reddy Therapeutics Inc Metodos y composiciones de compuestos de triazina novedosos.
US7163943B2 (en) * 2001-09-21 2007-01-16 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7132423B2 (en) * 2001-09-21 2006-11-07 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7173032B2 (en) * 2001-09-21 2007-02-06 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
EP1441683A4 (en) * 2001-10-12 2005-10-26 Univ New York TRISUBSTITUTED TRIAZINE COMPOUNDS WITH ANTI-TUBULIN ACTIVITY, METHODS OF MAKING AND USING SAME
US7291616B2 (en) * 2001-10-31 2007-11-06 Cell Therapeutics, Inc. Aryl triazines as LPAAT-β inhibitors and uses thereof
ATE511858T1 (de) 2002-02-05 2011-06-15 Astellas Pharma Inc 2,4,6-triamino-1,3,5-triazin-derivat
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
US7419984B2 (en) * 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
EP1597242B1 (en) * 2003-02-07 2008-07-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
US20070232572A1 (en) * 2003-02-07 2007-10-04 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives as antitelomerase agents which bind specifically to the G-quadruplex DNA structures and their application as a specific anticancer agent
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
US6875781B2 (en) * 2003-04-04 2005-04-05 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof
BRPI0412734A (pt) 2003-07-17 2006-09-26 Tibotec Pharm Ltd processo para preparação de partìculas que contêm um antiviral
WO2005009980A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyridin-2-ylamine analogues
US7335770B2 (en) * 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
CN101035773B (zh) * 2004-08-10 2012-06-06 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物
RU2403244C2 (ru) 2004-09-30 2010-11-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Вич-ингибирующие 5-карбо- или гетероциклические замещенные пиримидины
MX2007003796A (es) 2004-09-30 2007-04-25 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
CA2577467C (en) 2004-09-30 2013-05-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
CN101048410B (zh) 2004-10-29 2010-06-23 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的双环嘧啶衍生物
US7592451B2 (en) * 2005-06-23 2009-09-22 New York University Treatment for diabetes and obesity as well as method of screening compounds useful for such treatments
CN101245051B (zh) * 2005-12-22 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
RU2480464C2 (ru) 2006-03-30 2013-04-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-амидо-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
JP5185283B2 (ja) 2006-12-29 2013-04-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害６−置換ピリミジン
BRPI0722079B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 5,6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
NZ609186A (en) 2010-10-27 2015-08-28 Inst Medical W & E Hall Novel anti-cancer agents
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9914709B2 (en) * 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
EP3122736A1 (en) * 2014-03-28 2017-02-01 Basf Se Diaminotriazine derivatives as herbicides
AU2016379444B2 (en) 2015-12-24 2021-04-29 The Regents Of The University Of California CFTR regulators and methods of use thereof
KR20200044873A (ko) 2017-08-24 2020-04-29 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 안구 제약학적 조성물
CN109053613A (zh) * 2018-07-04 2018-12-21 复旦大学 含有联苯结构的二芳基三嗪类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2742466A (en) * 1956-04-17 Chx n nhx c c
US2671810A (en) * 1952-05-24 1954-03-09 Du Pont Long-chain diketones
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US4096206A (en) * 1976-02-09 1978-06-20 Borg-Warner Corporation Flame-retardant triazines
US4652645A (en) 1983-11-16 1987-03-24 Ciba-Geigy Corporation Cationic compounds
EP0541966A3 (en) * 1991-11-15 1994-09-07 American Cyanamid Co Process for preparing amide derivatives from halomines and acid halides
US5283274A (en) * 1992-06-19 1994-02-01 Uniroyal Chemical Company, Inc. Substituted pyrimidines and substituted triazines as rubber-to-metal adhesion promoters
CA2174080A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 Paul Edward Aldrich 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
GB9519197D0 (en) * 1995-09-20 1995-11-22 Affinity Chromatography Ltd Novel affinity ligands and their use
CN1163401A (zh) * 1996-02-13 1997-10-29 李占元 全自动血球计数仪试剂及配制方法
CA2318362A1 (en) * 1998-01-13 1999-07-22 Sharon T. Cload Triazine antiviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000535A (et) 2002-04-15
IL138670A (en) 2005-12-18
ES2243056T3 (es) 2005-11-16
BG104716A (en) 2001-04-30
AU758624C (en) 2004-03-11
EP1066269B1 (en) 2005-05-11
AU3599799A (en) 1999-10-18
CA2324921C (en) 2009-05-12
AP1475A (en) 2005-10-03
HK1032394A1 (en) 2001-07-20
US6372729B1 (en) 2002-04-16
AR018169A1 (es) 2001-10-31
EP0945447A1 (en) 1999-09-29
CN1295566A (zh) 2001-05-16
AP2000001913A0 (en) 2000-09-30
HUP0101372A2 (hu) 2001-10-28
SI1066269T1 (en) 2005-10-31
OA11493A (en) 2004-05-07
SK14052000A3 (sk) 2001-06-11
AU758624B2 (en) 2003-03-27
HUP0101372A3 (en) 2003-02-28
CA2324921A1 (en) 1999-10-07
KR20010034270A (ko) 2001-04-25
US6774235B2 (en) 2004-08-10
EA004540B1 (ru) 2004-06-24
PL343195A1 (en) 2001-07-30
US6150360A (en) 2000-11-21
NO20004809D0 (no) 2000-09-26
NO20004809L (no) 2000-11-24
US20020115668A1 (en) 2002-08-22
NO317425B1 (no) 2004-10-25
DE69925256D1 (de) 2005-06-16
KR100593396B1 (ko) 2006-06-28
PT1066269E (pt) 2005-09-30
ATE295355T1 (de) 2005-05-15
BR9909197A (pt) 2000-12-05
JP2002511390A (ja) 2002-04-16
EA200000993A1 (ru) 2001-04-23
WO1999050256A1 (en) 1999-10-07
EP1066269A1 (en) 2001-01-10
ZA200006042B (en) 2001-10-26
CN1157386C (zh) 2004-07-14
NZ506787A (en) 2003-02-28
PL194660B1 (pl) 2007-06-29
DE69925256T2 (de) 2006-02-23
TW570917B (en) 2004-01-11
ID26043A (id) 2000-11-16
DK1066269T3 (da) 2005-09-05
TR200002761T2 (tr) 2001-01-22
BG64903B1 (bg) 2006-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000621A2 (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
KR100478846B1 (ko) 치환된디아미노-1,3,5-트리아진유도체
AU751573B2 (en) HIV inhibiting pyrimidine derivatives
BRPI9909191B1 (pt) Derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
MXPA00009436A (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
CZ20003398A3 (cs) Deriváty trisubstituovaného 1,3,5-triazinu pro léčbu infekcí HIV

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070217

Year of fee payment: 9

OBST Application withdrawn