TW542822B - Benzamidine derivatives - Google Patents

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TW542822B
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TW
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group
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mmol
substituent
hydrogen atom
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TW087100603A
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Masaru Takayanagi
Kazuyuki Sagi
Tadakiyo Nakagawa
Masahiro Yamanashi
Takashi Kayahara
Original Assignee
Ajinomoto Kk
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542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明係有關可逆性地抑制活化血液凝固第X因子’ 具有強力抗凝固作用可口服的新穎苯甲脒衍生物，及含有 此等做爲有效成份之血液凝固抑制劑、或預防、治療因血 栓或塞栓所引起之疾病用劑者。可適用之上述疾病有例如 腦梗塞、腦血栓、腦栓塞、暫時性腦缺血發作（τ I A ) 、蜘蛛網膜下出血（血管歛縮）等腦血管障礙中之疾病、 急性及慢性心肌梗塞、不安定狹心症、冠狀動脈血栓溶解 等缺血性疾病中之疾病、肺梗塞、肺栓塞等肺血管障礙中 之疾病、末梢動脈閉塞症、深部靜脈血栓症、多發性血管 內凝固症候群，更有人造血管術及人造瓣膜置換後形成之 血栓、冠狀動脈分流術後之再閉塞及再狹窄、經皮性經管 式冠狀動脈形成術（P T C A )或經皮性經管式冠狀動脈 再開通療法（P T C R )等血行再建後之再閉塞及再狹窄 、體外循環時之形成血栓等。 隨著生活習慣逐漸歐美化、人口高齡化等、心肌梗塞 、腦血栓症、末梢動脈血栓症等爲主之血栓、栓塞性疾病 有年年增加之趨勢，對其治療之社會重要性愈來愈高。抗 血液凝固療法係與溶纖療法及抗血小板療法一起，在血栓 症之治療及預防中之內科性治療法上承擔極重要之一角色 〇 以往曾開發抗凝血酶劑做爲血栓形成抑制劑，惟習知 者，凝血酶不但操縱凝固反應最後階段的血纖維蛋&原活 化爲血纖維蛋白的過程，對血小板之活化及凝聚亦有極密 切之關連，所以抑制時常會有導致出血傾向之危險。又， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） _ 4 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 B7 五、發明説明（2 ) 經口投予時生物利用率低，迄今可以經口投予之凝血酶抑 制劑仍未上市。 活化血液凝固第X因子係位置於外源系與內源系凝固 串級反應之合流點，位於凝血酶之更上流，所以此因子之 抑制較抑制凝血酶更爲有效，可以特異性地抑制凝固系（ 凝血酶探討19卷，339 — 349頁，1980年〕。 本發明係以提供具有優異之抑制活化血液凝固第X因 子之作用的化合物爲目的。 又，本發明以提供可以經口投服之對活化血液凝固第 X因子具有特異性之抑制作用的化合物爲目的。 本發明又可提供含有上述化合物之抗血液凝固劑，或 預防、治療血栓或栓塞用劑者。 本發明人等係有鑑於上述實況進行各種硏究之結果， 發現其特定新穎苯甲脒衍生物具有優異之抑制活性血液凝 固第X因子的作用，做爲血栓、栓塞引起之各種疾病的預 防及治療藥極爲有用，遂而完成本發明。即，本發明係以 下式（1 )所示之苯甲脒衍生物或其醫藥上可被容許之鹽 ，以及以彼等爲有效成份之抗血液凝固劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Z
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5- 542822 A7 B7 五、發明説明（3 ) 〔式（1 )中L係示以下式（2)至（5)中之任一種有 機基，
— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
X I 一 N — C 一 I Η W 一 Ν
I
W (2) (3) (4) (5) (式（2)、 （3)、 （5)中，W表示氫原子，Ci〜
Ce之烷基、C4〜Cl ◦之芳基，C5〜Cl2芳烷基或c2 〜C4羧烷磺醯基，式（3 )中D或D /之任一係表示與式 (1 )中Y的結合，另一則示氫原子。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（2)中X表示氫原子、羧基、甲氧羰基、乙氧鑛 基或可具取代基之甲基、乙基或苯甲基，可具有取代基時 之取代基可爲羧基、C2〜C1Q烷氧羰基、Ci-Ce烷磺 醯氧基、六氫吡啶氧基甲脒六氫吡啶氧基、C 7〜C i。亞 胺烷六氫吡啶氧基、C 8〜C i 4烷氧羰六氫吡啶氧基、C 6 〜C 8六氫吡啶烷基、C 8〜C i i亞胺烷六氫吡啶烷基、 C 9〜C 1 5院氧鑛六氫吼π定院基、D[t咯D定氧基、C 6〜 C 9亞胺烷吡咯啶氧基、C 7〜C i 3烷氧羰吡咯啶氧基、甲 脒基、羥基、鹵代基、吲哚基或C i〜C 5烷基。又式（2 )中X與W可以結合以構成爲環，這時-W - X —係表不 伸乙烷基、三亞甲基或四亞甲基）。 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 7〇[ 542822 A7 B7 五、發明説明（4 ) L爲式（2 )或式（3 )之任一有機基時，V係表示 氫原子，可具有取代基之苯基或苯甲醯基、可具有取代基 之苯磺醯基、2 -萘磺醯基、樟腦磺醯基、桂皮醯基、六 氫吡啶羰基、苯乙醯基、喂啶胺乙醯基、嗎啶鏺基乙醯基 、吲哚羰基、苯硫羰基或亞胺苯甲基、或可具有取代基之 Ci〜C6鍵院礦釀基、L爲式（5 )時，V係表示可具有 取代基之C4〜C1Q芳基。 L爲式（2)〜（5)之任一有機基時，可具有取代 基之V的取代基可爲羧基、C2〜C7烷氧羰基、胺甲醯基 、C2〜C7 —或二垸胺甲醣基、甲脒基、C2〜C7—或二 烷甲脒基，可被Ci-Cs烷氧基所取代之Ci-Cs醯基、 鹵代基、胺基、Cl〜C6 -或一院胺基、C4〜C6芳胺基 、C2〜C7院氧羰胺基、Cl〜C3胺院基、C2〜C7 — 經濟部中央標準局—工消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或二烷胺烷基、C 4〜C i。 N _烷基—N —烷氧羰胺烷 基、六氫吡啶氧基，可被胺基取代之C 6〜C 9醯基六氫吡 啶氧基、C 7〜C i。亞胺烷基六氫吡啶氧基、C 8〜C i 4 烷氧羰基六氫吡啶氧基、吡咯啶氧基、C 6〜C 9亞胺烷基 吡咯啶氧基、C 7〜C i 3烷氧羰吡咯啶氧基、C 2〜C 7羥 羰烷基，C3〜C8烷氧羰烷基、c3〜C7羥羰烯基、C4 〜c8烷氧羰烯基、c4〜C1Q芳基、c6〜c12芳烯基、 (：!〜（："烷氧基、硝基、三氟甲基、c3〜C8烷基、 C4〜C1Q芳磺醯基、CsxC"芳烷基、六氫吡畊羰基 、C 7〜C i Q亞胺烷基六氫吡畊羰基、六氫吡畊磺醯基、 C 6〜C 9亞胺烷六氫吡畊磺醯基、苯甲磺醯胺基、C 6〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標率局負工消费合作社印裝 542822 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) C 9六氫吡啶烷基、C 8〜C i 2亞胺烷基六氫吡啶烷基、C 6〜C 9亞六氫吡啶烷基、C 8〜C i 2亞胺烷基亞六氫吡啶 烷基、胍基、膦酸基、C2〜C9二烷氧磷醯基、Ci〜C4 一 {兀氧經基憐釀基、胺乙氧基、C 3〜C 6二院胺礦釀基、 C 2〜C 4二院胍基。 L爲式（2)〜（4)之任一有機基時，V亦可由以 下式（6)之有機基表示 Ο R1~N~OH-C-R3 R2 (6) (R1表示氫原子、烷氧羰基或甲基中之任一，r2表示氫 原子、甲基、丁基、苯甲基、胺丁基、羥羰乙基、羥羰丙 基或咪唑甲基中的任一、R 3表示氫原子或吡啶基）。 Y係表示以下式（7)、 （8)、 （9)、 (10) 或（1 1 )之任一。 —(CH2)r，〇一〜（CH2)n-S-一CH2”CH2— (7〉 (8) (9) 一CH二CH— 9
—C^N Η ' 〇〇) (11) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 - ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 542822 A7 B7 五 表示1〜3整數）。 〜C 6院基、鹵代基或以下式^ '發明説明（6 )
(式（7 )及（8 )中 Z表示氫原子、C 2 — 2 )、 (12-3) 0 •ch2-6 - r4 (12-1) 0 0 -C-C-C-O-R' Hn
Hrjj- 〇 •C-R( _C 二 OOG-R:Η ό (12-2) (1 3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消免合作社印製 (R4係表不竣基或C4〜Ciq芳基之任一、R5表示Ci 〜c6烷基、R6表示氫原子、Cl〜c6烷基或Ci-C? 院氧基、Re表示氫原子或C；l〜C6院基之任一）〕。 式（1 )之化合物以下述化合物爲宜。 式（1)中L爲表TjK式（2)〜式（5)中之任一有 機基、式（2)中W表示氫原子、Ci-Ce烷基、C4〜 Ci。芳基或C5〜Ci2之芳烷基，或（3)及（5)中W 表示氫原子，式（3 )中D表示與式（1 )中之γ的結合， D /爲氫原子。 X爲表示氫原子、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基或可具 取代基之甲基、乙基或苯甲基，可具有取代基時之取代基 可爲羧基、C2〜C?烷氧羰基、Ci-Ce烷磺醯氧基、六 氫吡啶氧基、C 7〜C i 〇亞胺烷六氫吡啶氧基、C 8〜 C 1 4院氧鑛/、氣批卩疋氧基、C 6〜C 8六氣卩比卩定院基、C 8 〜C i i亞胺烷六氫吡啶烷基、C 9〜C i 5烷氧羰六氫吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -9 - 542822 A7 B7 五、發明説明（7 ) 院基、吡咯啶氧基、C 6〜C 9亞胺烷吡咯啶氧基、c 7〜 C 1 3烷氧羰吡咯啶氧基、甲脒基、羥基、鹵代基、吲哚基 或Cl·〜C3烷基。又式（2)中X與W可以結合以構成爲 環，這時-W—X—係表示伸乙烷基、三亞甲基或四亞甲 基）。 L爲式（2)或式（3)之任一有機基時，V係表示 氫原子，可具有取代基之苯甲醯基、可具有取代基之苯磺 醯基、2 -萘磺醯基、樟腦磺醯基、桂皮醯基、六氫吡啶 羰基、苯乙醯基、喂啶胺乙醯基、喂啶鑰基乙醯基、吲哚 羰基、苯硫羰基或亞胺苯甲基、或可具有取代基之Ci〜 C 6鏈烷磺醯基。 L爲式（4 )之有機基時，V係表示可具有取代基之 苯甲醯基，可具有取代基之2 -萘磺醯基、樟腦磺醯基、 桂皮醯基、六氫吡啶羰基、苯乙醯基、喂啶胺乙醯基、口昆 啶鑰基乙醯基、吲哚羰基、苯硫羰基或亞胺苯甲基、或可 具有取代基之Ci-Ce鏈烷磺醯基、L爲式（5 )時，V 係表示可具有取代基之CaxCi ◦芳基。 經濟部中央標準局員工消t'合作社印製 L爲式（2 )〜（5 )之任一有機基時，可具有取代 基之V的取代基可爲羧基、C2〜C7烷氧羰基、胺甲醯基 、C2〜C7 —或二烷胺甲醯基、Ci-Cs醯基、鹵代基、 胺基、Ci-Ce -或二烷胺基、C4〜C6芳胺基、C2〜 C 7烷氧羰胺基、c i〜C 3胺烷基、C 2〜C 7 —或二烷胺 院基、C4〜ClQ N -院基一 N —院氧鑛胺院基、六氣 吡啶氧基、C 7〜C 1 Q亞胺烷基六氫吡啶氧基、C 8〜 -10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） 542822 _______ B7 五、發明説明（8 ) C i 4烷氧羰基六氫吡啶氧基、吡咯啶氧基、C 6〜C 9亞胺 烷基吡咯啶氧基、C 7〜C i 3烷氧羰吡咯啶氧基、C 3〜 C7羥羰烷基，C4〜C8烷氧羰烷基、C2〜C7羥羰烯基 、（：3〜c8烷氧羰烯基、Cd-Ci。芳基、C6〜C12芳 烯基、Ci-Cu烷氧基、硝基、三氟甲基、c3〜c8烷 基、C4〜C1()芳磺醯基、C5〜C12芳烷基、六氫吡畊 羰基、C 7〜C i 〇亞胺烷基六氫吡畊羰基、六氫吡哄磺醯 基、C 6〜C 9亞胺烷六氫吡畊磺醯基、苯甲磺醯胺基、 C 6〜C 9六氫吡啶烷基、C 8〜C i 2亞胺烷基六氫吡啶烷 基、C 6〜C 9亞六氫吡D定院基、C 8〜C 1 2亞胺院基亞六 氫吡啶烷基、胍基、膦酸基、C 2〜C 9二烷氧磷醯基、 CixCd-烷氧羥基磷醯基、胺乙氧基。 L爲式（2)〜（4)之任一有機基時，V亦可由以 下式（6)之有機基表示。 Y係表不以下式（7)、 （8)、 （9)、 (1〇) 或（11)之任一，式（7)中η係1或2，式（8)中 η係1。 經濟部中央標準局員工消t*合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ζ表示氫原子、Ci-Ce烷基、鹵代基或以下式（ 12 — 1)、之任一，式（12 — 1)中R4表示羧基或 C 4〜C : ◦芳基之任一的苯甲脒衍生物或其醫藥上可被容 許之鹽爲宜。 在此，以式（1 )中V爲具有取代基時，其取代基爲 羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、胺甲醯基、脒基、乙醯基、 溴原子、S女基、甲胺基、第三丁氧碳胺基、胺甲基、（甲 本紙張尺度適财關家網M CNS ) A视格（210X297公釐) _糾 〜 542822 A7 B7 五、發明説明（9 ) 胺基）甲基、（N — 4 —六氯吼D定氧基、 、3 —吡咯啶氧基、 、2 —殘乙嫌基、2 醯基、N-乙基一N 六氫吡啶羰基、N， 基）基、1 一吡咯啶 -吡咯基、環已氧基 、異丙基、1 一吡咯 、4 —吡啶基、二甲 一六氫吡畊羰基、1 (4 一吡啶基）胺基 第三丁氧羰基一N—甲胺基）甲基、 1 一亞胺乙醯基一 4 一六氫吡啶氧基 1 一第三丁氧羰基一 3 -吡咯啶氧基 一（乙氧羰基）乙烯基、二甲基胺甲 一甲基胺甲醯基、2—咪唑基、1一 N —二甲基甲脒基、2 —（四氫嘧陡 羰基、2 -（ 4 一吡啶）乙烯基、1 、一乙胺基、2 — ( 4 —吼卩定）乙基 啶基、苯甲醯基、苯磺醯基、苯甲基 胺基、1 一六氫吡啶基、苯氧基、1 一亞胺乙醯基—4 一六氫吡哄羰基、 、甲胺甲醯基、苯基、環己基、1一 六氫吡啡磺醯基、1 -亞胺代乙醯基- 4 -六氫吡畊磺醯 基、4 (吡啶基）甲基、4 一亞六氫吡啶甲基 氣吼D疋基甲基、1 一亞胺代乙酿基一 4 一亞六氯 、1 一亞胺代乙醯基一 4 一六氫吡啶甲基、1 一 、4 /、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 t 矣 標 率 局 員 工 消 费 合 作 社 印 製 吡啶甲基 咪唑基、 苯氧羰基一4一六氫吡啶氧基、一乙氧羥磷醯基、二 乙氧磷醯基、氯原子、1 一（胺乙酶基）一 4 一六氫卩比D定 或胺乙氧 氧基、三 基之任一 在此 的苯甲脒 在此 甲氧羰基 基、氯原子 氟甲基、苯 的苯甲脒衍 以式（1 ) 衍生物或其 以式（1 ) 、乙氧羰基 甲磺醯胺基、胍基、膦酸基 生物或其醫藥上可被容許之鹽。 中W爲氫原子、甲基或苯甲基之任 醫藥學上可被容許之鹽爲宜。 中X具有取代基時之取代基爲羧基 、乙烷磺醯氧基、丁磺醯氧基、4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 542822 A7 ____ B7 五、發明説明（1〇 ) 六氫吡啶氧基、1 一亞胺代乙醯基一 4 一六氫吡啶氧基、 1 一苯甲氧羰基一 4 一六氫吡啶氧基、4 一六氫吡啶甲基 、（1 一亞胺代乙醯基一 4 —六氫吡啶基）甲基、1 一亞 月安代乙醯基-3 -吡咯啶氧基、異丙基、3 -吲哚基或碘 @子之任一的苯甲脒衍生物或其醫藥學上可被容許之鹽。 在此以式（1)中Z爲氫原子、碘原子、甲基、2 — 羧基一 2 —氧乙基或2 —（2 —呋喃基）一 2 —氧乙基之 ίί 一的苯甲脒衍生物或其醫藥上可被容許之鹽爲宜。 或以式（1)中，L爲示式（2)之有機基，式（2 )中W爲氫原子、Ci〜C6烷基、C4〜C1Q芳基或C5 〜C 1 2方院基。 X表示氫原子、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基或可具取 代基之甲基、乙基或苯甲基，可具有取代基時之取代基可 爲羧基、C2〜C7烷氧羰基、Ci-Cs烷磺醯氧基、六氫 吡啶氧基、C 7〜C i。亞胺烷六氫吡啶氧基、C 8〜C i 4 火兀氧鑛/、氣吼D定氧基、C 6〜C 8六氮卩比卩定院基、C 8〜 經 濟 部 中 標 準 局 員 X 消 费. 合 作 社 印 製 C i i亞胺烷六氫吡啶烷基、C 9〜C i 5烷氧羰六氫吡啶烷 基、吡咯啶氧基、C 6〜C 9亞胺烷吡咯啶氧基、C 7〜 C i 3烷氧羰吡咯啶氧基。 V爲氫原子、可具有取代基之苯甲醯基、可具有取代 基之苯磺醯基、2 -萘磺醯基、樟腦磺醯基、桂皮醯基、 六氫吡啶羰基、苯乙醯基、喂啶胺乙醯基、喂啶鐵基乙醯 基可具有取代基之c C 6鏈烷磺醯基。 V爲具有取代基時，其取代基爲羧基、C2〜C7烷氧 -13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（11 ) 羰基、Ci-Cs胺烷基、C2〜C7烷胺烷基、c4〜c10 Μ -烷基一 n -烷氧羰胺烷基、六氫吡啶氧基、C 7〜 C 1。亞胺烷基六氫吡啶氧基、C 8〜C 1 4烷氧羰吡咯啶氧 基、吡咯啶氧基、C 6〜C 9亞胺烷基、吡咯啶氧基、C 3 〜C7羥羰烷基、C4〜C8烷氧羰烷基、C3〜C7羥羰烯 基、C4〜c8烷氧羰烯基。 或V係表示式（6)之有機基（式（6)中R1示氫原 子、烷氧羰基或甲基中之任一，R2表示氫原子、甲基、丁 基、苯甲基、胺丁基、羥羰乙基、羥羰丙基或咪唑甲基中 的任一、R3表示氫原子）。 Y 爲表示式（7)、 （8)、 （9)、 （10)或（ 11)之任一，式（7)中η係1或2，式（8)中η係 1 〇 Ζ表示氫原子、Cl〜C6烷基、鹵代基或式（12 -1)之任一，式（1 2 — 1 )中，R4係表示羧基或C4 一 C io芳基之任一的苯甲脒衍生物或其醫藥上可被容許之鹽 爲宜。 經濟部中央標準局員工消t'合作社印製 在此以式（1 )中V爲具有取代基時其取代基爲羧基 甲氧羰基、乙氧羰基、胺甲醯基、甲脒基、乙醯基、溴原 子、胺基、甲胺基、第三丁氧羰胺基、胺甲基、（甲胺基 )甲基、（N —第三丁氧羰基一N —甲胺基）甲基、4 一 六氫吡啶氧基、1 一亞胺乙醯基一 4 一六氫吡啶氧基、3 一吡咯啶氧基、1 一第三丁氧羰基一 3 -吡咯啶氧基、2 一羧乙烯基、2 —（乙氧羰基）乙烯基之任一的苯甲脒衍 -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（12 ) 生物或其醫藥學上可被容許之鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在此以式（1 )中W爲氫原子、甲基、苯甲基之任一 的苯甲脒衍生物或其醫藥學上可被容許之鹽爲宜。 在此以式（1 )中X爲具有取代基時其取代基爲羧基 、甲氧羰基、乙氧鑛基、乙院磺硫氧基、丁院磺醯氧基、 4 一六氫吡啶氧基、1 一亞胺代乙醯基一 4 一六氫吡啶氧 基、1 一苯甲氧碳基一 4 一六氫吡啶氧基、4 一六氫吡啶 氧基、（1 一亞胺代乙醯基一 4 一六氫吡啶基）甲基、1 -亞胺代乙醯基-3 -六氫吡啶氧基之任一的苯甲脒衍生 物或其醫藥學上可被容許之鹽爲宜。 在此式以式（1)中Z爲氫原子、碘原子、甲基、2 —羧基—2 —氧乙基、2 —（2 —呋喃基—2 —氧乙基之 任一的苯甲脒衍生物或其醫藥學上可被容許之鹽爲宜。 或以式（1 )中，L爲式（2 )或式（4 )之有機基 ’式（2 )中W爲氫原子或Ci-Ce烷基。 X爲表示氫原子、C2〜C3羧烷基或C3〜C6烷氧羰 院基。 經濟部中央標準局貝工消»·合作社印製 V爲具有取代基之苯甲醯基、吡啶羰基或六氫吡啶羰 基，該取代基爲羧基、c2〜C7烷氧羰基、胺甲醯基、 C2〜c7 —或二烷胺甲醯基、甲脒基、C2〜C7 —或二院 甲脒基、Ci-Cs醯基、鹵代基、胺基、Ci-Cs —或二 烷胺基、c4〜c6芳胺基、C2〜C7烷氧羰胺基、Ci〜 C3胺烷基、C2〜C7 -或二烷胺烷基、C4〜CiQ N -烷基一 N -烷氧羰胺烷基、六氫吡啶氧基、C 7〜C i Q亞 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 542822 A7 ______B7___ 五、發明説明（13 ) 胺烷基六氫吡啶氧基、C 8〜C i 4烷氧羰基六氫吡啶氧基 、吡咯啶氧基、C 6〜C 9亞胺烷基吡咯啶氧基、C 7〜 C i 3烷氧羰吡咯啶氧基、C 2〜C 7羥羰烷基，C 3〜C 8 烷氧羰烷基、C3〜C7羥羰烯基、C4〜C8烷氧羰烯基、 C4〜ClQ芳基、Ce〜Cl2芳嫌基、Cl〜ClQ院氧基 、硝基、三氟甲基、C3〜c8烷基、C4〜C1()芳磺醯基 、C 5〜c i 2芳烷基、六氫吡畊羰基、C 7〜C i。亞胺烷 基六氫吡畊羰基、六氫吡畊磺醯基、C 6〜C 9亞胺烷六氫 吡畊磺醯基、苯甲磺醯胺基、C 6〜C 9六氫吡啶烷基、 C 8〜C 1 2亞胺院基六氣吼Π定院基、C 6〜C 9亞六氯D比D定 烷基、C 8〜C i 2亞胺烷基亞六氫吡啶烷基、胍基、膦酸 基、C2〜C9 —*院氧憐釀基、Cl〜C 4 —院氧擬基憐釀基 、胺乙氧基、c3〜c6二烷胺磺醯基、C2〜c4二烷胍基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 子 原 C 氫 式示 示表 γ Ζ 式 7 2 中 2 數 2 整 1 之C 1 、 示 } 表 1 之 任 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
_ 2 CH R -0〇"φ- o=c-: 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（14 0 . H^C-.;K6' Η ：〇 (12-3) (R51表示氫原子或Ci-Ce烷基、R6表示氫原子、 Ci-Ce烷基或烷氧基之任一、R7表示氫原子 或Ci-Ce烷基之任一）〕的苯甲脒衍生物或其醫藥學上 可被容許之鹽爲宜。 在此以式（1 )中L爲表示式（2 )之有機基的苯甲 脒衍生物或其醫藥學上可被容許之鹽爲宜。 在此以式（1 )中L爲表示式（2 )之有機基，式（ 2)中W爲表示氫原子或Ci〜C6烷基。 X表示氫原子，C2〜C3羧烷基或C3〜C6烷氧羰院 基。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 V表示可具有取代基之苯甲醯基、吡啶羰基或六氫吡 啶羰基，該取代基可爲胺甲醯基、C2〜C7 -或二烷胺甲 醯基、甲脒基、C2〜C7 —或二烷甲脒基、Ci-Cs醯基 、c2〜c6二烷胺基、C4〜c6芳胺基、c3〜C7二烷 胺烷基、六氫吡啶氧基、C 7〜C i 0亞胺烷基六氫吡啶氧 基、吡咯啶氧基、C 6〜C 9亞胺烷基吡咯啶氧基、C 4〜 ClQ芳基、C6〜Cl2芳烯基、C6〜ClQ院氧基、C3 〜C8院基、C4〜ClQ芳擴醯基、C7〜ClQ亞胺院基六 -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（15 ) 氫吡哄羰基、C 6〜C 9亞胺烷六氫吡畊磺醯基、C 6〜C 9 六氫吡啶烷基、C 8〜C i 2亞胺烷基六氫吡啶烷基、C 6〜 C 9亞六氫吡啶烷基、C 8〜C i 2亞胺烷基亞六氫吡啶院基 、胍基之苯甲脒衍生物或其醫藥學上可被容許之鹽爲宜。 在此以式（1)中L表示式（2)之有機基，式（2 )中W表示氫原子或甲基，X表示氫原子，C2〜c3羧烷 基或C3〜c6烷氧羰烷基。 V爲表不1 一（4 一卩比卩定基）一六氨卩比卩定—4 一鑛基 或具有取代基之苯甲醯基，該取代基爲Cs〜C7二烷胺甲 醯基、c3〜c7二烷甲脒基、苯甲醯基、c2〜c6二烷胺 基、吼D疋胺基、C 7〜C 1 Q亞胺院基六氫卩定氧基、C 6〜 C 9亞胺烷吡咯啶氧基、C 6〜C 7吡啶烷基、C 8〜C i 2 亞胺烷基六氫吡啶烷基、C 8〜C i 2亞胺烷基亞六氫吡啶 烷基、胍基。 Y不式（7)，式（7)中η係1之整數。 Ζ爲示氫原子’式（1 2 — 2 — 1 )的苯甲脒衍生物 或其醫藥學上可被容許之鹽。 在此以式（1 )中L表示式（2)之有機基，式（2 )中W表示氫原子或甲基，X表示氫原子，C2〜C3羧烷 基或C3〜C6烷氧羰烷基。 V爲表示1 一（4 一吡啶基）一六氫吡啶一 4 一羰基 或對位上具有取代基之苯甲醯基，該取代基爲二甲胺甲醯 基、（11比略π定一 1—基）鑛基、N，N —二甲基甲脒基、 (吡咯η定一 1 一基）（亞胺基）甲基、苯甲醯基、1 一吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------着II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 542822 A7 B7 五、發明説明（16 ) 咯啶基、4 一吡啶胺基、1 —亞胺代乙醯基一 4 一六氫吡 陡氧基、4 一卩比卩定乙基、胍基。 Y示式（7)，式（7)中η係1之整數。 - Ζ爲示式（1 2 - 2 — 1 )的苯甲脒衍生物或其醫藥 學上可被容許之鹽。 或式（1)中L表示式（2)之有機基，式（2)中 W爲氫原子。 X表示C2〜C3之羧烷基或c3〜C6烷氧羰烷基。 V表示間或對位上具有取代基之苯甲醯基、吡啶羰基 或六氫吡啶羰基，該取代基係C 2〜C 7 -或二烷基甲脒基 、吡啶基、羧基、甲脒基、C 3〜C 6二烷胺羰基、C 3〜 C 6二烷胺磺醯基、咪唑啉一 2 -基一胺基、吡咯啶基、六 氫吡啶氧基、C 7〜C i 〇亞胺烷基六氫吡啶氧基。 Y表示式（7)，式（7)中η表示1之整數。 Ζ表示（12 — 2 — 1)、 （12 - 3)之任一的苯 甲脒衍生物或其醫藥學上可被容許之鹽爲宜。 經濟部中央標準局員工消免合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在此以式（1 )中，Ζ爲表示2 —乙醯胺一 2 —乙氧 羰乙烯基、2—乙醯胺基一2—甲氧羰乙烯基、2—乙醯 胺基一 2 —羧乙烯基、或2 —羧基一 2 -氧代乙基之任一 的苯甲脒衍生物或其醫藥學上可被容許之鹽爲宜。 在此以式（1 )中X爲乙氧羰甲基或羧甲基之任一的 . 苯甲脒衍生物或其醫藥學上可被容許之鹽爲宜。 在此以式（1 )中V表示對位上具有取代基之苯甲醯 基、吡啶羰基或六氫吡啶羰基，該取代基爲甲脒基、羧基
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1Q 542822 ΑΊ B7 五、發明説明（彳7 ) 、一甲胺碳基、1 一哏咯D定鐵基、4 一六氫Dft D定氧基或1 -亞胺代乙醯基- 4 -六氫吡啶氧基之任一的苯甲脒衍生 物或其醫藥學上可被容許之鹽爲宜。 或以式（1 )中L示式（2 )之有機基，W示氫原子 〇 X表示具有取代基之苯甲基，做爲取代基可爲羧基、 C2〜C7院氧幾基、Cl〜C6院碯醯氧基、六氫D[tn定氧基 、C 7〜C i。亞胺烷六氫吡啶氧基、c 8〜C i 4烷氧羰六 氫吡啶氧基、C 6〜C 8六氫吡啶烷基、C 8〜C i i亞胺烷 六氫吡啶烷基、C 9〜C i 5烷氧羰六氫吡啶烷基、吡咯啶 氧基、C 6〜C 9亞胺烷吡咯啶氧基、C 7〜C i 3烷氧羰吡 咯啶氧基、甲脒基、苯甲氧羰基、羥基、鹵代基、甲脒六 氫吡啶氧基或C i〜C 3烷基。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 V表示氫原子、2 -萘磺醯基、樟腦磺醯基、桂皮醯 基、六氫吡啶羰基、苯乙醯基、喂啶胺乙醯基、喂啶鎩基 乙醯基、吲哚羰基、苯硫羰基、吡啶羰基、六氫吡啶羰基 或苯甲醯亞胺基或可具有取代基之C i〜C 6鏈烷磺醯基、 苯磺醯基，做爲取代基可羧基、C2〜C7烷氧羰基、C2 〜C7羥羰烷基、c3〜c8烷氧羰烷基、c3〜C7羥羰烯 基、c4〜c8烷氧羰烯基、膦酸基、C2〜C9二烷氧磷醯 基、Cl〜c4 一烷氧羥基磷醯基。 Y表示式（7)，式（7)中η表示1之整數。 Ζ爲氫原子、Cl〜C6院基、鹵代基或式（1 2 - 1 )、（12 — 2)、 （ 1 2 — 3 )之任一的苯甲脒衍生物 -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 542822 Α7 Β7 五、發明説明（18 ) 或其醫藥學上可被容許之鹽爲宜。 在此以X表示具有取代基之苯甲基，做爲取代基可爲 竣基、C2〜C7院氧羰基、Cl〜C6院擴醯氧基、六氣11比 D定氧基、C 7〜C 1 Q亞胺院六氫哦D定氧基、C 8〜C 1 4院 氧碳六氯吼Π定氧基、C 6〜C 8六氯吼D定院基、C 8〜C 1 1 亞胺烷六氫吡啶烷基、C 9〜C i 5烷氧羰六氫吡啶烷基、 口比略D定氧基、C 6〜C 9亞胺院略陡氧基、C 7〜C 1 3院 氧鑛吼略D定氧基。 V爲氫原子、苯磺醯基、2 -萘磺醯基、樟腦磺醯基 、桂皮醯基、六氫吡啶羰基、苯乙醯基、喂啶胺乙酶基、 喂啶鑰基乙醯基或C i〜C 6鏈烷磺醯基。 Y表示式（7)，式（7)中η表示1之整數。 Ζ爲氫原子、或式（1 2 - 1 )之任一的苯甲脒衍生 物或其醫藥學上可被容許之鹽爲宜。 更具體言雖不限定爲此等，惟以實施例記載之化合物 爲宜。 尤其以运自（3 R) — 3 —（4 一甲脒苯甲醯胺基） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 —4 —〔5 —甲脒基一2 — (2 —羧基一 2〜氧代乙基） 苯氧基〕丁酸、（3R) - 4 —〔5 —甲脒基〜2一（2 一羧基—2 —氧代乙基）苯氧基〕—3 —（4〜二甲胺甲 醯基苯甲醯胺基）丁酸、（3R)—4一〔5〜甲脉基— 2 —（2 —竣基一 2 —氧代乙基）苯氧基〕〜（4 — 羧苯甲醯胺基）丁酸、（3R) — 4 一〔5 —甲脉基—2 —(2 —羧基一2 —氧代乙基）苯氧基〕—〔4一（ 21 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公襲） 542822 A7 B7 五、發明説明（19 ) 口比咯啶一 1 一羧基）苯甲醯胺基〕丁酸、（3 r ) 一 4 — 〔5〜甲脒基一 2 — (2 —羧基一2 —氧代乙基）苯氧基 〕一3 —〔4 一（1— (1 一亞胺乙基）六氫吡啶基一 4 —氧基）苯甲醯胺基〕丁酸或、（3R) — 4 —〔5 —甲 脒基—2 -（2 —羧基一 2 —氧代乙基）苯氧基〕一 3 — 〔4〜（吡咯啶基一 1 一磺醯基）苯甲醯胺基〕丁酸所成 群之苯甲脒衍生物或其醫藥學上可被容許之鹽爲宜。 又，更以實施例7 9、實施例2 1 3及實施例2 0 6 之化合物爲宜。另外，實施例1 9 3、實施例1 9 1之（ 3R) — 4 一〔5 —甲脒基一2 — (2 —竣基—2 —氧代 乙基）苯氧基〕一 3 —〔4 一（吡咯啶一 1 一羰基）苯甲 醯胺基〕丁酸，實施例2 1 5、實施例2 0 5及實施例7 之化合物亦佳。 式（1 )化合物中之甲脒基還可被適當之保護基所保 護。 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 本發明中烷基亦可爲包含支鏈、環者。例如烷基可包 含環己基甲基等。芳基並不只限於芳香族烴環基，還可表 示具有1〜3個選自氧、氮及硫之雜原子的雜芳香環基。 具體言，芳基可爲苯基、吡啶基、咪唑基、吡咯基等’例 如芳烯基可包括2 — ( 4 -吡啶基）乙烯基等。又，二烷 甲脒基可表示N，N —二烷甲脒基及N，N / —二烷甲脒 基。二烷胺甲醯基、二烷甲脒基、二烷胺基、二烷胺烷基 、二烷胺磺醯基、二烷胍基中的二個烷基亦可結合形成爲 環。又，這時一個CH2還可被〇、NH、 S所取代。又 -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（2〇 ) C Η 2 — C Η 2還可用C H = C Η所取代。例如二院胺甲醯 基中可包含D比咯d定—1 一鑛基等、二院甲脒基中可包含2 一咪唑啉一 2 —基、（吡咯啶一 1 一基）（亞胺基）甲基 等、二烷胍基可包含咪唑啉- 2 -胺基等。又，醯基不僅 可爲烷羰基，還可包含芳羰基。例如Ci〜C8醯基可包含 苯甲醯基等。又，烷氧基不僅可爲烷氧基，亦可示芳氧基 、芳院氧基。例如院氧基中可包含環己氧基、苯氧基等、 烷氧羰基中可包含苯甲氧羰基等。 本發明中所指芳基並不僅表示芳香族烴環，亦可表示 芳香族雜環基。例如具體言芳烯基可爲2 -（ 4 -吡啶基 )乙烯基等。又，二烷甲脒基係表示N，N —二烷甲脒基 及N，N / —二烷甲脒基。二烷胺甲醯、二烷甲脒基、二 烷胺烷基中之二個烷基亦可結合構成爲環。具體言二烷胺 甲醯基可爲例如1 -吡咯啶羰基等。具體言二烷甲脒基可 爲2 -咪哩啉一 2 —基等。又，院氧基係不僅可爲垸氧基 亦可示芳氧基。例如具體言，烷氧羰六氫吡啶氧基可爲1 一苯氧碳基一 4 一六氫批卩定氧基等。 又，本發明化合物有時可具有不對稱碳、本發明化合 物亦可包含幾何異構物、互變異構物、光學異構物等各種 立體異構物之混合物或被單離者。 以下說明本發明化合物（1 )之具代表性製造方法。 (L示上述式（2)時之製造方法） 做爲溶媒使用例如二甲基甲醯胺，例如在碳酸鉀等鹼 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 542822 ΑΊ B7 五、發明説明（21 ) #在下，使例如以苯甲氧羰基或第三丁氧基保護氮之胺烷 ( 1 3 )與3 -氰基酚反應，即可得苯甲腈衍生物（ 1 4 )。所得苯甲腈衍生物（1 4 )之氮上的保護基可藉 由例如4 N氯化氫之二氧陸圜溶液等酸性溶液中予以脫保 護以得胺（1 5 )。 X Pro 卜 Hal Η 驗 (13)
Η〇Ρ CN Η
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸性溶液 Η - N-LCH2_〇 Η
CN (15)
Prot係表示Boc基、Z基等之 保護基。 Hal表示鹵素原子。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 上述式（1 )中V爲具有取代基之苯甲醯基，或可具 有取代基之桂皮醯基、六氫吡啶羰基、苯乙醯基或以上述 式（6 )之有機基時、繼而使用例如二氯甲烷爲溶媒，在 例如二異丙基乙胺等鹼存在下，使胺（1 5 )與醯化劑作 用’即可得醯胺（1 6 )。 又’式（1 )中V爲具有取代基之Ci-Cs鏈烷磺醋 基、苯磺醯基、萘磺醯基時，使用例如二甲基甲醯胺爲溶 媒’於例如三乙胺等鹼存在下使胺（1 5 )與磺醯化劑作 用·，即可得醯胺（1 6 )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 542822 Α7 __ Β7 五、發明説明（22 )
X 醯化劑或磺醯化劑 Η
X V-N 丄 CH2-〇 Η 鹼
CN (16) 在此，上述式（1 )中，w表示氫以外之有機基時， 係使用例如二甲基甲醯胺等做爲溶媒，使例如氫化鈉等鹼 與醯胺（1 6 )作用後，再使烷基化劑與之作用即可得氮 上導入W之醯胺（17) X V N —^^ CH2-〇 Η
CN 烷基化劑 鹼
W
CN ----------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ (16) (17) 經濟部中央榡準局員工消费合作社印製 使例如含有氯化氫等鹵化氫之乙醇等醇類與上述所得 醯胺（1 7 )作用，繼而與氨反應，即可以使氰基轉換成 甲脒基。藉此步驟即可製造式（1 )中，Υ表示上述式（ 7) ，Ζ表示氫原子的苯甲脒衍生物（18)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 25- 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（23 )
X V~N ^CH〇*O
W (Π)
CN 1) 鹵化氫/醇 2) 氨
X
Z爲表示2 -氧基一 2 —羧乙基時係使用5 -氰基一 2 -碘化酚爲起始原料，依上述（1 6 )之製造方法，得 4 一碘化苯甲腈衍生物（1 9 )後，藉由與例如與2 -乙 醯胺丙烯酸甲酯之反應予以縮合，即可引導爲丙烯酸衍生 物（2 0 )。然後與上述一樣將氰基轉換爲甲脒基，同時 進行4位取代基上酯部位與烯胺部位之水解’即可製造爲 式（1 )中Y爲以上述式（7)所表示，z表示2 —氧基 一 2 —羧乙基所示之苯甲脒衍生物（2 1 ) °
v-n-Lch2-o W
赫克反應 C讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) (19)
NHAc C〇2Me 〇 1) 鹵化氫/醇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -26- 542822 A7 B7 五、發明説明（24 ) (L爲以上述式（3 )表示時之製造方法） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用3 -硝苯烷基鹵（22)，與上述（14)之製 造方法一樣，得苯甲腈衍生物（2 3 )後，以乙酸爲溶媒 使其與鋅作用即可得胺（2 4 )。使用此胺，與上述（ 1 6 )之製造方法一樣進行醯基化或磺醯基化後，與上述 一樣使氰基轉換爲甲脒基，即可得式（1 )中γ以上述式 (7 )所表示，Z爲以氫原子所示之苯甲脒衍生物。
(L爲以上述式（4 )所示時之製造方法） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 V爲具有取代基之苯甲醯基時，可以例如後述實施例 63所示一樣調製氧代烷基鹵（25)，與上述（14) 之製造方法一樣得苯甲腈衍生物（2 6 )。這時氧代烷基 鹵（2 5 )之酮類亦可變換爲縮酮等予以保護後再付予反 應。與上述一樣將苯甲腈衍生物（2 6 )之氰基轉換爲曱 脒基，即可得式（1 )中Y爲以式（7)所表示，Z爲氫 原子所示之苯甲脒衍生物。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 Α7 Β7 五、發明説明（25
R
A
I 鹼 (CH2)4—Hal (25)
H〇P
CN
1表示鹵素原子。 (L·爲以式（5 )表示時之製造方法） 例如後述實施例6 7所示一樣，調製羧酸（2 7 )， 在例如鹼存在下使其與氯代甲酸乙酯作用，使其活化，與 適當之胺作用即可得醯胺（2 8 )。與上述一樣將氰基轉 換爲甲脒基，即可得式（1 )中γ爲以上述式（7 )所示 ’ Z爲以氣原子所不之苯甲脉衍生物。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) HQ 夺-(CH2)3-〇 (27)
CN .活化劑 -^ .胺 •(ch2)3-o (28)
CN 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本發明之苯甲脒衍生物亦可經由以下所述步驟製造。 即，例如用T H F等爲溶媒，在例如三苯膦等存在下 ’使氮上以例如苯甲氧羰基或第三丁氧羰基保護之胺烷基 醇（2 9 )與3 -氰基—5 —碘化酚，與例如偶氮二羧酸 二乙酯等偶氮二羰基化合物反應，即可得苯甲腈衍生物（ 3 0 )。然後於例如4 Ν氯化氫之二氧陸圜溶液等酸性溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -28- 542822 ΑΊ Β7 五、發明説明（26 ) 液中脫保護苯甲腈衍生物（3 Ο )之氮上的保護基’即可 得胺（3 1 )。 X〜。卜㈣艽〇H (29) 酸性溶液
偶氮 羰基化合物 膦 (30) X Prot—N-C-C-0 Η Η H〇
Prot係表示Boc基、Z基等又保護基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中X表C2〜C3羧烷基或C3〜C6烷氧羰烷基）。 繼而例如使用二氯甲烷做爲溶媒’例如在三乙胺等鹼 存在下使胺（3 1 )與縮合劑反應，進行羧酸（3 2 )之 縮合，即可得醯胺（3 3 )。
X HfN-C-C-O n Η Η Η, I 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (31)
A Ο ν Ο
(32) 鹼 -〇Η 縮合劑
Λ
(式中Α表不取代基） 然後以例如乙腈等爲溶媒’使醯胺（3 3 )與例如2 -乙醯胺丙烯酸甲酯等丙烯酸衍生物進行赫克反應予以縮 合，即可引導爲丙烯酸衍生物（3 4 )。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 Α7 Β7
五、發明説明（27 赫京反應
CN 對上述丙烯酸衍生物（3 4 )，使例如含氯化氫等鹵 化氫之乙醇等醇類作用，繼而與碳酸銨等銨鹽反應，即可 使氰基轉換爲甲脒基。藉由此等步驟，即可製造式（1 ) 中Z爲以上述式（1 2 — 3)所示之苯甲脒衍生物（3 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
0 hn_c_R6 I HC=C_OOR' II 〇 鹵化氫 醇 碳酸銨 經濟部中央標準局員工消费合作社印—
0 HN-C-RG ο X ό-Ν-C-OO / 〇 U Η Η H2
(3 5) ΗΝ，、ΝΗ2 Ζ爲表示2 —羧基- 2 -氧代乙基時可以在例如氯化 氫等鹵化氫水溶液中同時使苯甲脒衍生物（3 5 )之4位 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ί〇Χ 297公釐） 542822 ΑΊ Β7 五、發明説明（28 ) ' 耳又代基上旨旨部位與嫌醇部位進行水解，即可製造Ζ爲以2 一羧基一 2 -氧代乙基所表示之苯甲脒衍生物（36)。 〇 HN-C-R6 9 9
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 X HC^C-C-0-R7 〇 ——--^. ll/^J H H h2 1J 酸性水溶液 HN’NH， (3 5) 2 如上述所製造之式（1 )所示化合物及其鹽可以藉由 公知之分離精製手段’例如萃取、濃縮、減壓濃縮、溶媒 萃取、晶析、再結晶、轉溶、各種層析等單離精製。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述式（1 )所示苯甲脒衍生物之鹽係只要爲其醫藥 學上可被谷s午之鹽即可’可爲例如鹽酸、溴化氫酸、硫酸 、硝酸、磷酸等礦酸、甲酸、乙酸、乳酸、水楊酸、苯乙 醇酸、檸檬酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸 、單寧酸、羥基丁二酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸等 有機酸之酸加成鹽。 式（1 )所示化合物或其鹽可以直接或做爲醫藥組成 物投予。這種醫藥組成物之劑形可爲錠劑、粉劑、九劑、 顆粒劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑、糖衣劑、或長效製劑， 使用普通之製劑用助劑依常法即可製造。例如錠劑時可以 將本發明有效成份之苯甲脒衍生物與已知之補助物質，例 如乳糖，碳酸鈣或磷酸鈣等惰性稀釋劑，阿拉伯橡膠、玉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Ox297公襲) -31 - 542822 A7 B7 五、發明説明（29 ) 米澱粉或明膠等結合劑、藻朊酸、玉米澱粉或明膠化澱粉 等膨化劑、糖糖、乳糖或糖精等甘味劑、薄荷、紅油或櫻 桃等香味劑、硬脂酸鎂、滑石或羧甲基纖維素等潤滑劑等 混合即可得。 使用式（1 )所示苯甲脒衍生物做爲抗凝固劑時其投 服方法可採用經口、非經口之任一，投藥量係視病人之年 齡、體重、狀態、及投予方法而不同，成人每日之用藥量 係通常口服時爲0 · 01〜lOOOmg，較佳係〇· 1 〜50mg，非口服時係1/zm〜l〇〇mg，較佳係 0.01 〜l〇mg。 以下藉由實施例詳細說明本發明。此等係本發明較佳 之實施形態，惟本發明並不限於此等實施例。 又，本發明中，式（1 )中Z爲2 —羧基一 2 —氧代 乙基所示化合物的DMS〇一 d6中之NMR譜係酮體與儲 醇體之混合物者。 實施例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯基）乙基〕一 4 一甲脒苯甲 硫醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成胺基甲酸第三丁基（2 -溴乙基）酯 將9·22g (45毫莫耳）2—溴乙胺溴氫酸鹽 溶解於100』二氯甲烷，加入7.642(35毫莫耳 -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（3〇 ; —碳酸一第二丁酯，10 · 0g (99毫莫耳）三乙胺 S (0 · 82毫莫耳）4 —(二甲胺基）吡π定 〇 0 擅枠一夜’以二氯甲烷爲萃取溶媒依常法處理，得標題 化合物。 收量R 〇 g 26 · 7毫莫耳）收率76% H-NMR(CDCl3)5 1 · 4 5 ( 1 η 3 · 4 6 ( 2 Η 3 · 5 1 ( 2 Η 4 · 9 5 ( 1 η d b φ _ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟2 八成 η 溴 3 一〔 2一（第三丁氧羰胺基）乙氧基〕苯甲腈 將5 · 85g (29毫莫耳）胺基甲酸第三丁基 乙基）酯於1()〇2二甲基甲醯胺，加入2 · 38g • 4毫莫耳）3 —羥基苯甲腈，3 · 〇4g (53 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 毫莫 5 0 得粗 耳）碳酸鉀，4 · 31g (53毫莫耳）碘化鈉， °C攪泮6小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處 製物。繼而以矽膠管柱層析精製，得標題化合物。 收量3 · 33g (13 · 3毫莫耳）收率51% H-NMR(CDC^3)5 1.44(1H，s)，3.55(2H，dt)，4 ·〇 5 ( 2 Η ， t )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -33- 542822 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 ----------------- 五、發明説明（31 ) 4.95(lH，brs)， 7 · 1 2 ( 1 Η，d )， 7 · 1 4 ( 1 Η，s )， 7 · 2 6 ( 1 Η，d )， 7 · 3 8 ( 1 Η，t )。 步驟3 合成3 — (2 —胺乙氧基）苯甲腈 溶解1 · 41g 3 -〔2 -（第三丁氧羰胺基）乙 氧基〕苯甲腈於2 024N氯化氫之二氧陸圜溶液，於室 溫攪拌2小時。餾去溶媒，懸濁殘渣於二氯甲烷，經濾取 ’得標題化合物之鹽酸鹽。 收量0 · 89g (4 · 48毫莫耳）收率83%。 再將鹽酸鹽溶解於1 N氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯 爲萃取溶媒，依常法處理得標題化合物。 H-NMR (CDC^s) 5 3 · 1 0 ( 2 Η，t )， 4 · Ο Ο ( 2 Η，t )， 7 · 1 5 ( 1 Η，d )， 7 · 1 7 ( 1 Η，s )， 7 · 2 5 ( 1 Η，d )， 7 · 3 7 ( 1 Η ， t )。 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -34- 542822 A7 B7 五、發明説明（32 ) 步驟4 合成N —〔2 —（3 -氰苯氧基）乙基〕一 4 一氰基苯甲 醯胺 溶解1 · 13g (7 · 68毫莫耳）4 一氰基苯甲酸 ，1 · 6 m£ ( 1 4 · 1毫莫耳）N —甲基嗎福啉於3 0 2 二甲基甲醯胺，冰冷下加入0 · 67m£(7 · 05毫莫耳 )氯代甲酸乙酯。攪拌5分鐘後加入1 · 2 7 g ( 6 · 41毫莫耳）3 —（2 —胺乙氧基）苯甲腈，於室溫 攪拌1小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得標題 化合物。 收量1 · 29g (4 · 43毫莫耳）收率69% MS (FAB，m/z) 292 (MH + ) H — NMR(CDC<3)5 3.91(2H，dt)， 4 · 1 9 ( 2 H，t )， 6.78(lH，br)， 7 · 1 4 ( 1 H，d )， 7 · 1 7 ( 1 H，s )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 2 8 ( 1 H，d )， 7 · 3 9 ( 1 H，t )， 7 · 7 5 ( 2 H，d )， 7 · 9 0 ( 2 H，d )。 步驟5 -35- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（33 ) 合成N —〔2 —（3 —氰基苯氧基）乙基〕一 4 一氰基苯 甲硫醯胺 溶解 1 · 46g (5 · 00 毫莫耳）η —〔 2 — (3 —氰苯氧基）乙基〕一 4 —氰苯甲醯胺於5 02甲苯，力口 入3 · 03g (7 · 5毫莫耳）2，4 —雙（4一甲氧苯 基）—1 · 3 — —•硫—2，4 — —* 憐乙院—2，4 — —^硫 醚，加熱回流4小時，過濾除去析出物後，減壓下餾去溶 媒，繼而以矽膠管柱層析精製，得標題化合物。 收量1 · 16g (3 · 77毫莫耳）收率75% H-NMR(CDC^3)(5 3.85(2H，dt)， 4 · 3 0 ( 2 Η，t )， 7 · 1 5 ( 1 Η，d )， 7 · 1 7 ( 1 Η，s )， 7 · 2 4 ( 1 Η，d )， 7 · 3 9 ( 1 Η，t )， 7 · 6 5 ( 2 Η，d )， 7 · 8 1 ( 2 Η，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8.02(lH，br) 〇 步驟6 合成N —〔 2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4 一甲脒苯 甲硫醯胺二（三氟化乙酸）鹽 溶解 1 · 16g (3 · 77 毫莫耳）N —〔2 — (3 -36- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 五、發明説明（34 一氰苯氧基） 氯化氫之二氧 /v)氯化氫 壓下餾去溶媒 )氨之乙醇溶 烷基化學結合 去溶媒後所得 酸之水與乙腈 標題化合物。 收量9 0 9 m Α7 Β7
乙基〕一 4 一氰苯甲硫醯胺於1 4 N 陸圜溶液，在其中加入2m£含有3 0% (w 之乙醇溶液。於室溫攪拌9 6小時後，將減 所得殘渣溶解於2 0 含有1 〇 % ( w / v 液，於室溫攪拌2 4小時。使用以八個十二 型矽膠做爲塡充劑之逆相高速液體層析經餾 殘留物，以含有〇 · 1%(ν/ν)三氟乙 之混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物餾份，得 g (1 · 59毫莫耳）收率42% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ►
MS ESI，m/z) 342 (ΜΗ Η — NMR (DMSO — d 6 ) δ 、ν" Γ -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α1規格（210Χ297公釐） d t ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Niy N)y \ly \)/ \1/ \My Γ Γ Γ N)y d d stddbbbt T_i _J1 TT_ T_1 T_i J1 THX THX ΤΓ ΤΓ Thx p TLi _Li ΤΓ_ ΤΓ Tr_ xhx rH 1± IX CV3 OO CXI IX /(V '\ /(V /(V Γν Γν Γ\ rv r\ rv 501528 0 097 3445882334 ······♦··♦ 7777779999 1 . 1 2 ( 2 Η 4.41 ( 2 Η 542822 A7 ----B7_____ 五、發明説明（35 ) 、 實施例2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成N —〔2〜（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一胺甲酿 基苯甲脒三氟代乙酸鹽 步驟1 合成胺基甲酸苯甲基一 N —（ 2 —溴乙基）酯 溶解10g (49毫莫耳）2 —溴乙胺，15m«三乙 月女於一氯甲院，冰冷下加入7 · 8 m£ ( 4 9毫莫耳）氯代 甲酸苯甲酯，於室溫攪拌，以二氯甲烷爲萃取溶媒依常法 處理，得粗製物。繼而以矽膠管柱層析精製得標題化合物 〇 收量10 · 6g (41毫莫耳）收率84% H-NMR (CDC ^ 3 ) δ 3 · 4 5 ( 2 Η，t )， 3.60(2H，dt)， 5 · 1 0 ( 2 Η，s )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5.20(lH，brs)， 7·30 — 7.38(5H，m)。 步驟2 合成3 —（ 2 —胺乙氧基）苯甲腈溴化氫酸鹽 於6 0°C在二甲基甲醯胺中攪拌8 g胺基甲酸苯甲基 一 N — (2 —溴乙基）酯、3 , 7g 3 —羥基苯甲腈、 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 五、發明説明（36 ) ΑΊ —_____ Β7 4 • 3 g 碳 酸 鈣 、 5 • 1 g 碘 化 鉀 % 1 ♦ 1 g 碘 化 四 丁 銨 〇 以 乙 酸 乙 酯 爲 萃 取 溶 媒 > 依常 法 處 理 後 矽 膠 管 柱 層 析 m 製 得 3 — [ 2 — ( 苯 甲 氧 振 胺 基 ) 乙 氧 基 ] 苯 甲 腈 〇 冰冷 下 加 入 含 2 0 % 溴 化 氫 之 乙 酸 於 其 中 於 室 溫 攪 拌 2 分 鐘 〇 以 乙 酸 乙 酯 洗淨 餾 去 溶 媒 之 殘 留 物 得 標 題 化 合 物 〇 收 量 4 g Η — Ν Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 , )' 3 • 2 5 ( 2 Η ， m ) y 4 • 2 5 ( 2 Η ， t ) ， 7 • 3 5 ( 1 Η d ) 5 7 • 4 5 ( 1 Η 5 d ) ) 7 • 5 0 ( 1 Η s ) j 7 • 5 5 ( 1 Η 5 t ) 8 • 0 0 ( 3 Η ， b r ) 〇 步 驟 3 合成 4 — ( Ν — ( 2 — ( 3 — 氰 苯 氧 基 ) 乙 基 ] 胺 甲 醯 基 ] 苯 甲 酸 甲 酯 冰冷 下 於 1 5 二 甲 基 甲 醯 胺 中 攪 拌 1 • 5 0 g ( 6 • 2 毫 莫 耳 ) 3 — ( 2 — 胺 乙 氧 基 ) 苯 甲 腈 溴 化 氫 酸 鹽 j 3 mi 三 乙 胺 慢 慢 加 入 1 2 3 g ( 6 2 毫 莫 耳 ) 氯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化對苯二甲酸-甲酯，攪拌3小時。恢復爲室溫後，以1 N鹽酸稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取’依序以飽和碳酸氣 鈉水，飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥’餾去 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -39 - 542822 Α7 Β7 五、發明説明（37 ) 溶媒得標題化合物。 收量1 · 4g (4 . 3毫莫耳）收率70% H^NMR (CDC^a) 5 3.90(2H，dt)， 3 · 9 3 ( 3 Η，s )， 4 · 2 0 ( 2 Η，t )， 6.60(lH，br)， 7 · 1 6 ( 1 Η，d )， 7 · 1 7 ( 1 Η，s )， 7 · 2 7 ( 1 Η，d )， 7 · 3 9 ( 1 Η，t )， 7 · 8 4 ( 2 Η，d )， 8 · 1 2 ( 2 Η，d )。 步驟4 合成N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕一 4 —胺甲醯基 苯甲醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 0 0 m£ 28% 氨水中攪拌 100mg (0 · 31 毫莫耳）4 一〔N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕胺甲 醯基〕苯甲酸甲酯一夜。減壓餾去反應液，加入1 N鹽酸 ，以乙酸乙酯萃取，依序以飽和食鹽水洗淨有機層，以無 水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒得標題化合物。 收量9 8mg (〇 · 3 2毫莫耳）收率1〇〇% H-NMR (DMSO-de) Λ -40- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（38 ) 3.62(2H，dt)， 4 · 2 0 ( 2 Η，t )， 7 · 3 2 ( 1 Η，d )， 7 · 4 Ο ( 1 Η，d )， 7.44 — 7.52(3H，m)， 7.88 — 7.96 (4H，m)， 8.06(lH，br)， 8 · 8 0 ( 1 H，t )。 步驟5 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4 —胺甲醯 基苯甲醯胺三氟乙酸鹽 使用95mg N —〔2 -（3 —氰苯氧基）乙基〕 - 4 -胺甲醯基苯甲醯胺依實施例1步驟6 —樣得標題化 合物。 收量4〇· 3mg (0 ·〇9毫莫耳）收率3 0% MS (ESI ，m/z) 327 (MH + ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H-NMR (DMSO-de) 5 3.7〇（2H，dt)， 4 · 2 〇（2 H，t )， 7·32 — 7.40 (3H，m)， 7.48(lH，br)， 7 · 5 4 ( 1 H，t )， 7.89 — 7.97 (4H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 542822 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（39 ) 8.6〇（lH，br)， 8.84(lH，brt)， 9.06(2H，brs)， 9.28(2H，brs)。 實施例3 合成N —〔2 —（ 3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4 — (N， N—二甲胺甲醯基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 在15m£乙醇，15JTHF中攪拌310mg (1 毫莫耳）4 一〔N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕胺甲 醯基〕苯甲酸甲酯，加入3 m£ 1 N氫氧化鈉水溶液，於 室溫攪拌1夜。減壓餾去反應液後，加入1 N鹽酸，以乙 酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥， 餾去溶媒得標題化合物。 收量299mg (0·96毫莫耳）收率96% H-NMR (DMSO-de) 5 3.65(2H，dt)， 4 · 2 0 ( 2 Η，t ’）， 7 · 3 2 ( 1 Η，d )， 7 · 4 0 ( 1 Η，d )， 7.44 — 7.52(2H，m)， 7 · 9 4 ( 2 H ， d )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -42- 542822 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 8 · 0 2 ( 2 Η，d )， 8.85(lH，brt)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟2 , 合成N -〔2 — (3 —氰苯氧基）乙基〕—4 — (N，N 一二甲胺甲醯基）苯甲醯胺 在二甲基甲醯胺中攪拌140mg (0 · 45毫莫耳 )4 一〔N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕胺甲醯基〕 苯甲酸，冰冷下加入50mg (〇·5毫莫耳）三乙胺， 48mg(0·45毫莫耳）氯代甲酸乙酯，攪拌5分鐘 使其成爲酸酐後，加入1 2 (過量）5 0 %二甲胺水溶液 。恢復爲室溫，攪拌2分鐘後以1 N鹽酸稀釋，以乙酸乙 酯萃取，依序以飽碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨有機層、 以無水硫酸鎂乾燥、餾去溶媒得標題化合物。 收量102mg (0 · 30毫莫耳）收率67% H-NMR(CDC^3)5 2 . 9 0 ( 3 H ^ b r )， 3.10(3H，br)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.9〇（2H，dt)， 4 · 2 0 ( 2 H，t )， 6.80(lH，br)， 7 · 1 6 ( 1 H，d )， 7 · 1 7 ( 1 H，s )， 7 · 2 6 ( 1 H，d )， -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 Μ _一__——__ 五、發明説明P ) 7 · 3 9 ( 1 Η，t )， 7 · 4 5 ( 2 Η，d )， 7 · 8 Ο ( 2 Η，d )。 步驟3 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕—4 一（N， N一二甲胺甲醯基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 在5m£含有4N氯化氫之二氧陸圜中攪拌1 〇 〇mg (〇 · 32毫莫耳）N —〔2 — (3 -甲脒苯氧基）乙基 〕一 4 一（N，N〜二甲胺甲醯基）苯甲醯胺，加入 〇 · 5 乙醇’於室溫攪拌二天後減壓下餾去溶媒。所得 殘渣在1 0 乙醇中攪拌，加入碳酸銨，於室溫攪拌5天 ’以八個十二烷基化學結合型矽膠爲塡充劑之逆相高速液 體層析餾去溶媒所得之殘渣，以含有〇 · 1 % ( v / v ) 二氟乙酸之水與乙腈之混合溶媒予以溶離，凍結乾燥目的 物之餾份’得標題化合物。 收量95mg (〇 · 2毫莫耳）收率63% MS (ESI >m/z) 355 (MH + ) H — NMR (DMSO 〜d6) δ 2.85(3H，br)， 3.00(3H，br)， 3.65(2H，dt)， 4 · 2 2 ( 2 H，t )， 7.31-7.41 (3H^m)， 本紙張尺度適用中國國家標準Y^NS ) A4規格（17^7^公釐) -44- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 542822 A7 B7 一- - - _______ ____... I . — 五、發明説明F ) 7 · 4 8 ( 2 Η，d )， 7 · 5 4 ( 1 Η，t )， 7 · 9 1 ( 2 Η，d )， 8 · 8 Ο ( 1 Η，t )， 9.05(2H，br)， 9.30(2H，br)。 實施例4 合成N —〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕— (N — 甲基一N—乙胺甲醯基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 合成N —〔 2 — (3 —氰苯氧基）乙基〕—4 — (N —甲 基一N—乙胺甲醯基）苯甲醯胺 在10m£二氯甲烷中於室溫攪拌一夜2 5 8mg ( 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 0 · 83毫莫耳）4 —〔N —〔2 — (3 —氰苯氧基）乙 基〕胺甲醯基〕苯甲酸、53mg (0·9毫莫耳）N— 乙基一N —甲胺、129mg (0 · 83毫莫耳）1—羥 基苯并三唑（含水87%)、159mg(0.83毫莫 耳）1 一（3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基碳二醯亞胺鹽酸 鹽。以1 N鹽酸稀釋後以二氯甲烷萃取，依序以1 N氫氧 化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥、餾 去溶媒得標題化合物。 收量288mg (0 · 82毫莫耳）收率99% -45- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明f3 ) H-NMR(CDC^s)(5 1.00- 1.30(3H，m)， 2.82 — 3.62(5H，m)， 3.83(2H，dt)， 4 · 2 〇（2 Η，t )， 7.12 — 7.41 (7H，m)， 7 · 7 8 ( 2 H，d )。 步驟2 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 — (N — 甲基一N—乙胺甲醯基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 使用280mg (〇· 8毫莫耳）N — 〔2 — (3 — 氰苯氧基）乙基〕一 4 一（N —甲基一 N —乙胺甲醯基） 苯甲醯胺，依實施例3步驟3 —樣之操作，得標題化合物 〇 收量242mg (0 · 5毫莫耳）收率63% MS (ESI，m/z) 369 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.00- 1.20(3H，brm)， 2.80 — 3.00(3H，br)， 3.10 — 3.50(2H，m)， 3.70(2H，dt)， 4 · 2 〇（2 H，t )， 7 · 3 4 ( 1 H ，d )， -46- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822
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7 B 明説 明 發五 Γ b Η ， ， 。 ， ， 2 > ))) \—/ \)y \)/ Γ Γ Γ d sotdbbb ， ， rs. THX TH± TH± THX _Ji XHX THX ΤΓ* ΤΓ- . Th. TLi ΤΓ* XHX TF I-1 t—I VI IX OO IX CVI oo κίν /ί\ I /IV /l\ /vv 90341000 34459813 77777899 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 貫施例5 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 — (2 咪唑啉一 2 —基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成4 在 (29毫莫耳）4一氰基苯甲酸乙酯，加入52乙醇於其 中，在 ，經乾 H-NMR (DMSO-d 1 · 3 5 ( 3 Η，t )， 1 · 5 0 ( 3 Η，t )， 4 · 4 〇（2 Η ，q )， 訂 -乙氧基亞胺碳基苯甲酸乙酯鹽酸鹽 5 02含41^氯化氫之二氧陸圜中攪拌5 · 1 6 g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 室溫攪拌4天。餾去溶媒，以乙酸乙酯洗淨殘留物 燥得標題化合物。 收量3 · 24g (12 · 6毫莫耳）收率43% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210/ 297公釐） •47- 542822 A7 B7 五、發明説明f5 ) 4 · 6 5 ( 2 Η，Q )， 8 · 1 8 ( 2 Η，d )， 8 · 2 5 ( 2 Η，d )。 步驟2 合成4 一（2 —咪唑啉一 2 —基）苯甲酸乙酯 於1〇0 乙醇中在6 0 °C攪拌4小時2 · 9 6 g ( 11 .5毫莫耳），69〇111宮（11.5毫莫耳）乙二 胺。餾去溶媒加入1 N氫氧化鈉水，以二氯甲烷萃取，以 飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒得標題 化合物。 收量2 · 15g (9 · 85毫莫耳）收率86% H-NMR(CDC^3)5 1 · 4 0 ( 3 Η，t )， 3.80(4H，br)， 4 · 4 Ο ( 2 Η，q )， 7 · 8 Ο ( 2 Η，d )， 8 · Ο 2 ( 2 Η，d )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟3 合成4 一（2 —咪唑啉一 2 —基）苯甲酸鹽酸鹽 在42鹽酸，82乙酸中加熱回流lg (4 · 58毫 莫耳）4 一（2 —咪唑啉一 2 —基）苯甲酸乙酯，餾去溶 媒得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -48 - 542822 A7 _____ B7 -------------->>>______________ 五、發明説明严） — 收裏1 · 〇4g (4 · 59毫莫耳）收率100% H^NMR (DMSO-de) 5 4 · 〇 〇 ( 4 Η，s )， 8 · 2 0 ( 4 Η，s )， ll.00(2H，br) 〇 步驟4 合成Ν —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 — (2 — 咪唑啉一 2 —基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 在二甲基甲醯胺中於室溫攪拌一夜40 〇mg ( 1 · 76毫莫耳）4 一（2 —咪唑啉—2 —基）苯甲酸鹽 酸鹽、428mg (1 · 76毫莫耳）3 — (2 —胺乙氧 基）苯甲臆漠化Μ酸鹽、3 0 lmg ( 1 · 9 4毫莫耳） 1 一羥基苯并二唑（含水87%)、372mg( 1 · 94毫莫耳）1一（3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基碳 二醯亞胺鹽酸鹽、200mg (2 · 00毫莫耳）三乙胺 。減壓下餾去溶媒，以八個十二烷基化合結合型矽膠做爲 塡充劑之逆相中壓液體層析，以甲醇與水之混合溶媒溶離 。餾去目的物餾份中溶媒，以乙酸乙酯洗淨殘留物’得 40 〇mg縮合體。其中之1 0 〇mg以實施例3步驟3 一樣操作處理，得標題化合物。 收量1 17mg (0 · 2毫莫耳） MS (ESI，m/z) 352 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、11 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 "Jk張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公f ) 542822 A7 f7 明説r/ 明· 發3 Λ五 002052050 d s t 2 t Η \1/ m
H t 5 s Η Γ b (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例6 口成N —〔2 — (3 —甲脉苯氧基）乙基〕一4 — (1 — 六氫吡啶羰基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 合成4 一（ 1 一六氫吡啶羰基）苯甲酸 於0 °C在二氯甲院中攪拌6 六氣吼u定，溶解3 g ( 1 5毫莫耳）氯化對苯二甲酸一甲酯於二氯甲烷。恢復爲 室溫’攪拌2小時後以1 N鹽酸稀釋後以二氯甲烷萃取， 以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨有機層、以無水硫酸 鎂乾燥。在乙醇中攪拌餾去溶媒後所得之殘留物，加入 3 0 1 N氫氧化鈉水溶液，於室溫攪拌一夜。餾去溶媒 後濃縮反應液，以1 N鹽酸稀釋後以乙酸乙酯萃取，依序 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐) -50- 542822 A7 __________________ B7 五、發明説明f8 ) 以飽和食鹽水洗淨有機層後以無水硫酸鎂乾燥， 得標題化合物。 收量2 · 81g (12毫莫耳）收率80% 盲留去溶 媒
c D c R M N i H H ， ， 6 ) ) 。 /l\ Γ Γ 5 b b d d ^w/n y J J ? .Η Η Η H IX CXI OO CNl CXI _ /(V /IV /(V 5 3 5 0 5 4 3 7 5 1 ·♦·*· 1 3 3 7 8 Γ b ---------丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
合成N 〜六氫 )3〜 2 9毫 mg ( 乙基碳 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟2 2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 六氫吡啶羰基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 使用300mg (1 · 29毫莫耳）4 — (i 吡啶羰基）苯甲酸、255mg (1·29毫莫耳 2—胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽、200mg (1. 莫耳）1 一羥基苯并三唑（含水87%)、2 4 7 1 · 29毫莫耳）—1 (3 — —甲胺丙基）一 3〜 化二亞胺鹽酸鹽、130 · 5mg (1 · 29毫莫耳）三 乙胺，與實施例4步驟1 一樣所得之全量N -〔 2 -（ 3 —氰苯氧基）乙基〕一 4— ( 1 一六氫吡啶羰基）苯甲醯 胺，以實施例3之步驟3 —樣操作得標題化合物。 收量370mg (0·73毫莫耳）收率56% MS (ESI ，m/z) 395 (MH + ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -51 - 542822 A7 B7 五、發明説明p ) H-NMR (DMSO-de (5 3 3 4 7 7 7 7 05055490541 42662334459 hhhhhhhhhh ( Γ Γ t ) 5 b b d t s J Γ b Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例7 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕—4一（N， N —二甲基甲脒基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成4 一（N，N〜二甲基甲脒基）苯甲酸乙酯 在3J乙醇，1 0%二甲胺水溶液中攪拌一夜 lg (3 · 9毫莫耳）4 一乙氧基碳醯亞胺苯甲酸乙酯， 然後餾去溶媒，加入1 〇 2含4 N氯化氫之二氧陸圜、1 2乙醇，於室溫攪拌5天後餾去溶媒，加入1 N氫氧化鈉 以二氯甲烷萃取，以飽和食鹽水洗淨有機層後以無水硫酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -52· 542822 A7 B7 五、發明説明p ) 胃乾燥，餾去溶媒得標題化合物。 收毚671mg (3·05毫莫耳）收率78% H〜NMR(CDC<3)5 1 · 4 0 ( 3 Η，t )， 2 · 9 5 ( 6 Η，s )， 4.3〇（lH，br)， 4 · 4 0 ( 2 Η，q )， 7 · 4 0 ( 2 Η，d )， 8 · 1 〇 ( 2 Η，d )。 步驟2 合成N—〔2 — (3 -氰基苯氧基）乙基〕〜4一（N， N—二甲基甲脒基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 在20m£ 6N鹽酸中加熱回流670mg (3 · 〇 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 毫莫耳）4 一 N，N —二一甲基甲脒基）苯甲酸乙酯。|留 去溶媒後之殘留物中加入1 0 二氯甲烷、6 〇 〇 m g ( 3 · 0毫莫耳）3 -（2 —胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽、 575mg (3 · 0毫莫爾）1— (3 —二甲胺丙基）— 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、40 5mg (3 · 〇毫莫耳 )1—羥基苯并三唑、303mg (3 · 0毫莫耳）三乙 胺，於室濫攪拌5天。加入1 N氫氧化鈉水溶液’以二氯 甲院萃取，以飽和食鹽水洗淨有機層後以無水硫酸鎂乾燥 ，餾去溶媒所得之殘留物以八個十二烷基化學結合型矽膠 做爲塡充劑進行逆相高速液體層析’以含有〇 · 1 % ( v -53- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) jr氏張尺中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） ^42822 A7 B7 五、發明説明P ) / V )三氟乙酸，水與乙腈之混合溶媒溶離，凍結乾燥目 的物之餾份，得標題化合物。 收量716mg (1·59毫莫耳）收率53% H-NMR (DMSO-de) 5 2 · 9 8 ( 3 Η，s )， 3 · 2 2 ( 3 Η，s )， 3.65(2H，dt)， 4 · 2 2 ( 2 H，t )， 7.30 — 7.53(4H，m)， 7 · 7 0 ( 2 H，d )， 8 · 0 5 ( 2 H，d )， 8.92(lH，br)， 9 · 0 0 ( 1 H，s )， 9 · 4 0 ( 1 H，s )。 步驟3 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4 — (N， N —二甲基甲脒基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用 506mg (1 · 1 毫莫耳）N —〔2 — (3 — 氰基苯氧基）乙基〕一 4 一（N，N —二甲基甲脒基）苯 甲醯胺三氟乙酸鹽，依實施例3步驟3 —樣之操作，得標 題化合物。 收量389mg (0·67毫莫耳）收率61% MS(ESI，m/z) 354 (MH + ) -54- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210 X 297公釐） 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明p ) H-NMR (DMSO-de) 5 2 · 9 5 ( 3 Η，s )， 3 · 2 2 ( 3 Η，s )， 3.70(2H，dt)， 4 · 2 2 ( 2 H，t )， 7 · 3 4 ( 1 H，d )， 7.38 — 7.44(2H，m)， 7 · 5 4 ( 1 H，t )， 7 · 7 0 ( 2 H，d )， 8 · 0 7 ( 2 H，d )， 9.00 — 9.42(7H，m)。 實施例8 合成N —〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕—4 一（1 ， 4，5，6 —四氫一嘧啶一 2 —基）苯甲醯胺二（三氟乙 酸）鹽 步驟1 合成N —〔2 — (3 —氰苯氧基）乙基〕—4 — (1 ’ 4 ，5，6 —四氫一嘧啶一 2 —基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 在1 0 02含41^氯化氫之二氧陸圜，1 〇m£乙醇中 攪拌二天10g (68毫莫耳）4 —氰基苯甲酸，餾去溶 媒所得之殘留物以乙酸乙酯洗淨所得1 0 · 9 g之4 一乙 氧基羰化亞胺基苯甲酸及其酯之混合物中之5 0 0 m g以 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55- 542822 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明P ) 及162mg (2 · 18毫莫耳）丙二胺在15J乙醇中 於6 0 °C攪拌2小時。態去溶媒，加入濃鹽酸，於6〇°c 攪拌5小時後，以乙酸乙酯洗淨餾去溶媒後所得之殘留物，得 29〇mg (1 · 2 毫莫耳）4— (1 ，4，5，6 一四氫一喃D定一 2 -基）苯甲酸粗製物。在其中加入 2 3 8mg (1 · 2笔吴耳）3 —（2 —胺乙氧基）苯甲 腈鹽酸鹽、2 30mgl — (3 —二甲胺丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺、186mg (1 · 2毫莫耳）1 一羥基苯 并三唑（含水87%)、122mg (1 . 2毫莫耳）三 乙胺、1 〇 二甲基甲醯胺，於室溫攪拌4天。減壓下觀 去溶媒，加入1 N氫氧化鈉水溶液，以二氯甲烷萃取，以 飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒 後所得殘留物以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑 之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離， 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量1 2 5 m g H-NMR (DMSO-de) 5 2 · 0 0 ( 2 Η，m )， 3 · 5 〇 ( 4 Η , b r )， 3.65(2H，dt)， 4 · 2 〇（2 H，t )， 7 · 3 2 ( 1 H，d )， 7 · 4 1 ( 1 h，d )， --------Aw%.— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家榡準（CRS ) Λ4規格（210X 297公釐） 542822 B7 五、發明説明（54 ) 7.44-7.52(2H，m)， 7 · 8 1 ( 2 Η，d )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 · Ο 4 ( 2 Η，d )， 8 · 9 4 ( 1 Η，t )， 10.〇0(2H，s) 〇 步驟2 合成Ν —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一（1 ， 4，5，6 —四氫一嘧啶—2 —基）苯甲醯胺二（三氟乙 酸）鹽 使用 117mg (0 · 25 毫莫耳）Ν —〔2 — (3 —氰苯氧基）乙基〕—4 — ( 1 ，4，5，6 —四氫—嘧 啶一 2 -基）苯甲醯胺，與實施例3步驟3 —樣，得標題 化合物。 收量37mg (0 · 06毫莫耳）收率24% MS (ESI，m/z) 366 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m > J ， H ) ) ) f 3 y y Γ Γ IrL \)y rv \)y \)y b b d t 5 t d 9- 9- 4/ y 5 ， Η Η Η Η · Η H 2 4 2 2 7 1 2 Γν /(V Γν I 0 0 0 5 0 5 2 0 5 7 2 3 5 8 2 3 3 4 7 7 7 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（55 ) 8 · 0 6 ( 2 Η，d )， 9.03(lH，br)， 9.3〇（2H，br)， 9.4〇（2H，br)， l〇.l(2H，br)。 實施例9 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一（1 一 吡咯啶羰基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 合成N —〔2 — (3 —氰苯氧基）乙基〕一 4 一（1 一吡 咯啶羰基）苯甲醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用 245mg (0 · 79 毫莫耳）4 —〔N — (2 一（3 —氰苯氧基）乙基）苯甲酸，62mg (0 · 87 毫莫耳）吡咯啶、123mg (0 · 79毫莫耳）1—經 基苯井三唑（含水87%)、151mg (0.79毫莫 耳）、1一（3 —二甲胺丙基）—3 —乙基碳二醯亞胺鹽 酸鹽，依實施例4步驟1 一樣之操作，得標題化合物。 收量277mg (0 · 76毫莫耳）收率96% H-NMR (CDC^s) 5 1.80 — 2.00(4H，m)， 3.30 — 3.70(4H，m)， 3.85(2H，dt)， -58- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（56 ) 4 · 2 0 ( 2 Η，t )， 7.14 — 7.28 (4H，m)， 7 · 3 8 ( 1 Η，t )， 7 · 4 8 ( 2 Η，d )， 7 · 7 9 ( 2 Η，d )。 步驟2 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4一（1 — 吡咯啶羰基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 使用 270mg (0 · 74 毫莫耳）N —〔2 — (3 一氰苯氧基）乙基〕一 4 一（ 1 一吡咯啶羰基）苯甲醯胺 ，依實施例3步驟3 —樣之操作，得標題化合物。 收量238mg (〇 · 48毫莫耳）收率65% MS (ESI，.m/z) 381 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.75 — 1.90(4H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.30 — 3.50(4H，m)， 3.70(2H，dt)， 4 · 2 0 ( 2 H，t )， 7 · 3 4 ( 1 H，d )， 7 · 3 9 ( 1 H，d )， 7 · 4 〇（1 H，s )， 7 · 5 4 ( 1 H，t )， 7 · 5 9 ( 2 H，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -59- 542822 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（57 ) 7 · 9 1 ( 2 Η，d )，8 · 8 Ο ( 1 Η，t )， 9.10(2H，br)， 9.30(2H，br)。 實施例1 Ο 合成Ν —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4_〔 （Ε )一 2 —吡啶一 4 一基〕乙烯基〕苯甲醯胺二（三氟乙酸 )鹽 ί谷解412mg (1 · 44毫莫耳）4 一（二乙氧憐 醯甲基）苯甲酸甲酯於5 〇2四氫呋喃，冰冷下加入6 3 m g ( 1 · 4 4毫莫耳）氫化鈉，攪拌3 〇分鐘後恢復爲 室?皿擾样30分^|。加入i54mg (1 · 44毫莫耳） 吼D定- 4 一甲醛’攪拌2 〇小時。以水稀釋反應液，以乙 酸乙酯卒取。依序以水，飽和食鹽水洗淨有機層後，以無 水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒後所得殘留物加入5 j濃鹽酸， 於6 0 °C攪拌2 2小時，將餾去溶媒所得殘留物溶解於 10m6二氯甲烷，加入〇 · 58m£(4 · 17毫莫耳）三 乙胺，176mg (〇· 92毫莫耳）1— (3 —二甲胺 丙基）—3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，I24mg ( 〇 · 92毫莫耳）1 一羥基苯井三唑，I82mg ( 〇 · 83毫莫耳）3 -—胺乙氧基）苯乙腈，攪拌 1 8小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取。依序以水 、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後以無水硫酸鎂 m ml m i m ϋϋ ϋϋ ϋιϋ ii (讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -60- 542822 A7 B7 五、發明説明（58 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乾 燥後依 實 施 例 1 步 驟 6 —‘ 樣 之 操 作 ， 白 餾 去 溶 媒 後 所 得 殘 留物得 標 題 化 合 物 〇 收 旦- 里_ L 5 0 m g ( 〇 • 2 4 毫 莫 耳 ) 收 率 4 7 % Μ S (Ε S I y m / Z ) 3 8 7 ( Μ Η + ) Η 一 Ν Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 , ) 5 3 • 7 〇 ( 2 Η d t ) 4 .2 6 ( 2 Η > t ) ， 7 • 3 2 — 7 • 5 0 ( 3 Η j m ) ， 7 • 5 4 ( 1 Η d d ) y 7 • 6 6 — 7 • 8 4 ( 5 Η y m ) j 7 • 9 5 ( 2 Η ， d ) y 8 • 6 4 ( 2 Η d ) j 8 • 8 2 — 8 • 9 〇 ( 1 Η j m ) j 9 • 1 8 ( 2 Η b r ) 5 9 • 3 9 ( 2 Η > b r ) Ο 實 施例1 1 合成Ν - [ 2 — ( 3 — 甲 脒 苯 氧 基 ) 乙 基 ] — 4 — ( ( 1 — Η - -吡 咯 — 1 — 基 ) 苯 甲 醯 胺 二 氟 乙 酸 鹽 溶解 2 1 〇 m g ( 1 • 1 2 毫 莫 耳 ) 4 — ( 1 Η — 吡 咯 1 - 基 ) 苯 甲 醯 於 1 〇 m£ 二 氯 甲 烷 加 入 〇 • 4 7 m£ ( 3 .3 6 毫 莫 耳 ) 2 3 6 m g 1 — ( 3 — 二 甲 胺 丙 基 )- -3 — 乙 基 碳 化 二 亞 胺 鹽 酸 鹽 X 1 6 7 m g ( 1 .： 2 4 毫 莫 耳 ) 1 — 羥 基 苯并 二 唑 2 2 2 m g ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 B7 --—------- -------------— 五、發明説明（59 ) 1 · 12毫莫耳）、3 —（2 —胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽 、攪拌1 8小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取。依 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後’以無 水硫酸鎂乾燥後依實施例1步驟6 —樣之操作、自觀去 '溶 媒後所得殘留物得標題化合物。 收量243mg (0 · 53毫莫耳）收率47% MS (ESI，m/z) 349 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 3 · 6 9 ( 4 H，Q )， 3.63(2H，dt)， 4 · 2 4 ( 2 H，t )， 6.31(2H，dd)， 7.30 — 7.44(3H，m)， 7.45-7.6 0 (3H，m)， 7 · 6 9 ( 2 H，d )， 7 · 9 5 ( 2 H，d )， 8.77(lH，br)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 . 1 2 ( 2 H » b r )， 9.28(2H，br)。 實施例1 2 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕—4 —環己氧 基苯甲醯胺三氟乙酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 62 - 542822 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 步驟1 合成 4 — Tea m 己 氧 基 苯 甲 酸 乙 酯 溶 解 8 2 2 m g ( 4 • 9 5 毫 莫 耳 ) 4 — 羥基苯甲 酸 乙 酯 於 2 0 rn£ 四 氫 呋 喃 j 加 入 5 4 5 m g ( 5 • 4 5毫 莫 耳 ) 己 醇 > 1 • 5 6 g ( 5 • 9 4 毫 莫 耳 ) 三苯膦、 2 0 2 m g ( 1 • 5 〇 毫 莫 耳 ) 偶 氮 二 羧 酸 二 乙酯、攪 拌 2 2 小 時 ο 以 水 稀 釋 反 應 液 > 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 。依序以水 X 1 N 氫 氧 化 鈉 、 飽 和 食 鹽 水洗淨有 機 層 後 ， 以無水硫 酸 鎂 乾 燥 以 矽 膠 管 柱 層 析 精 製 ， 經 餾 去 溶 媒 後 所得殘留 物 得 標 題 化 合 物 0 收 量 6 4 0 m g ( 2 • 5 8 毫 莫 耳 ) 收 率 5 2 % Η — N Μ R ( C D C ί 3 ； ) δ 1 • 3 2 — 1 • 4 4 ( 3 Η m ) 1 • 3 7 ( 3 Η ， t ) 5 1 • 4 8 — 1 • 6 3 ( 3 Η > m ) 1 • 7 4 — 1 • 8 7 ( 2 Η m ) 1 • 9 3 — 2 • 2 0 ( 2 Η j m ) ? 4 • 2 8 — 4 • 4 0 ( 1 Η > m ) 5 4 • 3 4 ( 2 Η Q ) 6 • 9 0 ( 2 Η ， d ) 5 7 9 7 ( 2 Η ， d ) 〇 經濟部中央標準局員工消費告作社印乘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟2 合成N —〔 2 — (3 —甲脒苯氧）乙基〕—環己氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63 - 542822 A7 B7 五、發明説明（61 ) 苯甲醯胺三氟乙酸鹽 在237mg(〇·95毫莫耳）4一環己氧基苯甲 酸乙酯中加入3 1 N氫氧化鈉、1 〇 乙醇，攪拌 2 0小時。以1 N鹽酸使反應液爲酸性，以乙酸乙酯萃取 。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，將餾去溶媒所得殘留物溶 解於10』二氯甲烷，加入〇.732(5.25毫莫耳 )三乙胺，200mg (1 · 〇5 毫莫耳）1— (3 —二 甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，14 lmg ( 1 · 05毫莫耳）1 一羥基苯井三唑、I88mg ( 0 · 95毫莫耳）3 —（2 -胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽， 攪拌1 6小時，以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序 以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後以無水硫 酸鎂乾燥，依實施例1步驟6 —樣之操作，自餾去溶媒後 所得殘留物得標題化合物。 收量16 2mg (〇 · 77毫莫耳）收率34% MS (ESI，m/z) 382 (MH + ) 經濟部中央摞準局員工消費合作社印嚷 H-NMR (DMSO-de) 5 1·30 — 1.58 (6H，m)， 1·64— 1.75(2H，m)， 1·88 — 1.98 (2H，m)， 3.67(2H，dt)， 4 · 2 0 ( 2 H，t )， 4.37 — 4.48 (2H，m)， 6 · 9 8 ( 2 H ，d )， -64- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 ____B7 五、發明説明（62 ) 7 · 3 3 ( 1 Η，d )， 7 . 3 9 ( 2 H ^ b r )， 7.53(lH，dd)， 7 · 8 1 ( 2 H，d )， 8.56(lH，br)， 9.08(2H，br)， 9 . 2 6 ( 2 H ^ b r )。 實施例1 3 合成N-〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4 一二乙胺 基苯甲醯胺三氟乙酸鹽 經濟部中央標準局員Η消費合作社印f 將210mg (1 · 〇9毫莫耳）4—二乙胺基苯甲 酸溶解於10m«二氯甲烷，加入〇 · 76m£(5 · 45毫 莫耳）三乙胺，· 229mg (1 · 20毫莫耳）1一（3 一二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，1 6 2 mg (1 · 20毫莫耳）1—羥基苯井三唑，215mg (1 · 09毫莫耳）3 —（2 —胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽 ’攪拌1 6小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依 序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無 水硫酸鎂乾燥後，依實施例1步驟6 —樣之操作，自餾去 溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量410mg (〇 · 88毫莫耳）收率80% MS (ESI，m/z) 355 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) δ -65- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五 、發明説明（63 ) 丄· 1 0 ( 6 Η，t )， 3 · 3 8 ( 4 Η，Q )， 3.63(2H，dt)， 4 · 1 8 ( 2 H，t )， 6 · 6 6 ( 2 H，d )， 7·32 - 7.40 (3H 7.53(lH，dd)， 7 · 7 1 ( 2 H，d )， 8.31(lH，br)， 9.04(2H，br)， 9.28(2H，br)。 m ^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 實施例1 4 合成N —〔2二（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 —〔2 — 吡啶〜4 一基〕乙基）苯甲醯胺二（ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 溶解5〇 甲脒苯氧基） 基）乙烯基〕 入5 0 m g銷 濾，以八個十 液體層析餾去 /v)三氟乙 的物之餾份， 收量7 m g ( 二（三氟乙酸）鹽 mg (0 · 08 毫莫耳）N-〔2 — (3 -乙基〕一4 —〔 （E) — 2 —(卩比 D定一4 — 苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽於5 甲醇，加 一碳，氫存在下攪拌2 0小時。以矽藻土過 二烷基化學結合型矽膠爲塡充劑之逆相高速 溶媒後所得之殘留物，以含有〇 . i % ( v 酸之水與乙腈之混合溶媒溶離，凍結乾燥目 得標題化合物。 〇· 01毫莫耳）收率14% J·. 542822 A7 --^^ _ B7__ 五、發明説明（64 )
Ms (ESI，m/z) 389 (MH + ) Ττ ^Nmr (DMSO-de) 5 3 · 〇 6 ( 2 H ^ d t )， 3-18(2H，dt)， 3，66(2H，dt)， 4 · 2 2 ( 2 H，t )， 7·29- 7.45 (5H，m)， 7.54(lH，dd)， 7.80(4H，dd)， 8·66-8·80(3Η，ιη)， 9.3〇（2H，br) 〇 實施例1 5 合成N —〔2二（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4 一硝基苯 甲醯胺三氟乙酸鹽 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 將190mg (1 · 14毫莫耳）4 一硝基苯甲酸溶 解於1〇4二氯甲烷，加入〇 · 47m£(3 · 42毫莫耳 )三乙胺，239mg (1 · 25 毫莫耳）1— (3 —二 甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，16 9mg ( 1 · 25毫莫耳）1 一羥基苯井三唑，225mg ( 1 · 14毫莫耳）3 —（2 —胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽， 攪拌2 0小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序 以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水 硫酸鎂乾燥後，依實施例1步驟6 —樣之操作，得標題化 -67- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（65 ) 合物。 收量290mg (0 · 66毫莫耳）收率58% MS (ES I ，m/z) 329 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 3.71 (2H，dt)， 4.25 ( 2 H，t )， 7.34 (lH，dd)， 7.40 (2H，br)， 7 · 5 4 ( 1 H，t )， 8.09 ( 2 H，d )， 8.33 ( 2 H，d )， 9.10 (lH，br)， 9.14 (2H，br)， 9.28 (2H，br)。 實施例1 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成N —〔 2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一三氟甲 基苯甲醯胺三氟乙酸鹽 將194mg (1 · 02毫莫耳）4 一三氟化甲基苯 甲酸溶解於102二氯甲烷，加入0 · 43m£(3 · 06 毫莫耳）三乙胺，215mg (1 · 12毫莫耳）1 一（ 3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，1 5 2 mg (1 · 12毫莫耳）1—羥基苯井三唑，202mg (1 · 02毫莫耳）3 — (2 —胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽 -68- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 B7 五、發明説明（66 ) ’攪拌2 0小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取’依 序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無 水硫酸鎂乾燥後，依實施例1步驟6 —樣之操作，自|留去 溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量240mg (〇·56毫莫耳）收率51% MS (ESI，m/z) 352 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) ά 3.69(2H，dt)， 4 · 2 4 ( 2 H，t )， 7.34(lH，dd)， 7.40(2H，br)， 7.54(lH，dd)， 7 · 8 6 ( 2 H，d )， 8 · 0 6 ( 2 H，d )， 8.99(lH，br)， 9.12(2H，br)， 9.28(2H，br) ° 實施例1 7 合成N —〔 2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕—4 一異丙基 苯甲醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 合成N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕一 4 一異两基苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -69- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣· 、11 542822 A7 ----- B7 五、發明説明（67 ) —^ 甲醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 并寸2 8 31112(1.(7 3毫吴耳）4 一異丙基苯甲酸 溶解於1 〇 4二氯甲烷，加入i 2 1 ( 8 · 6 5毫莫 耳）三乙胺，363mg (1 · 90毫莫耳）1— (3 — ~甲肢丙基）一 3 —乙基碳化一亞胺鹽酸鹽，2 5 6mg (1 · 90毫莫耳）1—羥基苯井三唑，342mg ( 1 · 24毫莫耳）3 -（2 -胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽， 攪拌1 8小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序 以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水 硫酸鎂乾燥後，以矽膠管柱層析精製經餾去溶媒後所得殘 留物得標題化合物。 收量440mg (1·43毫莫耳）收率83% H-NMR (CDC^s) 5 2 · 9 6 ( 6 Η，s )， 3.62(2H，dt)， 4 · 1 7 ( 2 Η，t )， 6 · 7 0 ( 2 Η ，d )， 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 3 t d t b b 9 9 9 9 9 • Η Η Η Η H IX oo IX 〇〇 oo I /(V Γν /(\ /l\ 2 4 4 6 5 8 3 5 7 3 0 2 7 7 7 8 9 9
m Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -70 - 542822 A7 B7 五、發明説明（68 ) 步驟2 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 —異丙基 苯甲醯胺三氟乙酸鹽 以 44 〇 mg (1 · 43 毫莫耳）N — 〔2 — （3 — 氰苯氧基）乙基〕- 4 -異丙苯甲醯胺爲起始原料，依實 施例1步驟6 —樣之操作，得標題化合物。 收量170mg (〇 · 39毫莫耳）收率27% MS (ESI ，m/z) 326 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 2 0 ( 3 H，s )， 1 . 2 2 ( 3 H，s )， 2.83 — 3.03 (lH，m)， 3.66(2H，dt)， 4 · 2 1 ( 2 H，t )， 7 · 3 3 ( 2 H，d )， 7.36 — 7.42 (2H，m)， 7.53(lH，dd)， 7 · 7 9 ( 2 H，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8.65(lH，br)， 9.16(2H，br)， 9.28(2H，br)。 實施例1 8 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕—4 一（吡咯 -71 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 542822 A7 ____B7 五、發明説明（69 ) 啶一1一基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 合成4 一（吡咯啶一 1 一基）苯甲酸乙酯 溶解1 · 69g (10 · 2毫莫耳）於10J苯中， 加入2 · 18g (10 · 1毫莫耳）1，4 一二溴丁烷、 3 · 53m£(20 · 2毫莫耳）二異丙基乙胺，加熱回流 4 8小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取。依序以水 飽和食鹽水洗淨有機層後以無水硫酸鎂乾燥，飽去溶媒得 得標題化合物。 收量1 · 0g (4 · 56毫莫耳）收率46% H-NMR (CDC^3) ά 1 · 3 7 ( 3 Η，t )， 1·92 — 2.18(4H，m)， 3·21 — 3·47 (3H，m)， 4 · 3 1 ( 2 Η，q )， 6 · 5 0 ( 2 Η，d )， 7 · 9 1 ( 2 Η，d )。 步驟2 合成N —〔 2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4一（吡略 啶一1一基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 在343mg (1 · 56毫莫耳）4 —(吡咯啶一1 一基）苯甲酸乙酯中加入5 濃鹽酸，於6 0。(：攪拌2 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -Π- — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 542822 A7 B7 -- - - ________ _____________r. — ----------- -------------------------------------- - 一 - 五、發明説明（70 ) 小時。將餾去溶媒後所得殘留物溶解於1 〇 2二氯甲烷’ 加入1 · 09m£(7 · 80毫莫耳）三乙胺，329mg (1 · 72毫莫耳）1— (3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽，233mg (1 · 72毫莫耳）1 一 羥基苯井三唑，3〇8mg (1 · 56毫莫耳）3 —（2 -胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽，攪拌1 6小時。以水稀釋反 應液，以乙酸乙酯萃取。依序以水，1 N氫氧化鈉、飽和 食鹽水洗淨有機層後以無水硫酸鎂乾燥後，依實施例1步 驟6 —樣之操作，自餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物 〇 收量220mg (〇· 43毫莫耳）收率3 0% MS (ESI，m/z) 352 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 1 · 9 6 ( 4 H，t )， 3 · 2 7 ( 4 H，t )， 3.62(2H，dt)， 4 · 2 0 ( 2 H，t )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 . 5 2 ( 2 H，d )， 7.38 — 7.39 (3H，m)， 7.53(lH，dd)， 7 . 7 4 ( 2 H，d )， 8.38(lH，br)， 9.29(2H，br)， 9.37(2H，br)。 -73- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822
^、發明説明（71 ) 胃施例1 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成N -〔 2 —（ 3 —氰苯氧基）乙基〕六氫吡啶—4 — 竣醯胺三氟乙酸鹽 歩驟1 合成N —〔 2 —（ 3 —氰苯氧基）乙基〕六氫吡啶一 4 一 羧醯胺 在1 5 mi二甲基甲醯胺中，於室溫下攪拌一夜 2 · 54g (11 · 1毫莫耳）（第三丁氧羰基）六氫口比 D定—4 —羧酸、2.00g(10.1 毫莫耳）3— (2 〜月女乙氧基）苯甲腈，1 · 4nvC(l〇 · 1毫莫耳）三乙 胺、1 · 50g (11 · 1毫莫耳）1—羥基苯并三唑、 2 · 13g (11 · 1毫莫耳）1 一（3 —二甲胺丙基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。以乙酸乙酯爲萃取溶媒， 依常法處理得1 一（第三丁氧羰基）—N -〔2 -（3 -氰苯氧基）乙基〕六氫吡啶- 4 -羧醯胺粗製物。於含有 4N氯化氫之5m£ ( 2 0 · 1毫莫耳）二氧陸圜與1 一氧陸圜之混合液中’於室温攪拌4小時上述粗製物。|留 去丨仑媒’加入1 N氣氧化納水彳谷液’以乙酸乙醋爲萃取溶 媒，依常法處理得標題化合物。 收量1.732(6.34毫莫耳）收率63% MS (ESI，m/z) 274 (MH + ) H-NMR(CDC^a)5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -74- 542822 A7 B7 五、發明説明（72 ) 1.64(2H，ddd)， 1 · 8 4 ( 2 Η，d )， 2 · 1 4 ( 2 Η，s )， 2 . 2 8 ( 1 Η ^ t t )， 2.64(2H，ddd)， 3.16(2H，dt)， 3 · 7 〇（2 H，t )， 4 · 0 6 ( 2 H，t )， 6.0〇（lH，brs)， 7 · 1 4 ( 1 H，d )， 7 · 1 5 ( 1 H，s )， 7 · 2 6 ( 1 H，d )， 7 · 3 8 ( 1 H，t )。 步驟2 合成1 一苯甲釀基一 N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕 六氫哦D定一 4 一竣醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於1 02二甲基甲醯胺中，於室溫下攪拌一夜1 7 5 mg (1 · 43 毫莫耳）苯甲酸，430mg (1 · 58 亀旲耳）N —〔 2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕六氫吼卩定一 一 4 —羧醯胺，0 · 22m£(l · 58毫莫耳）三乙胺、 213mg (1 · 58毫莫耳）1—羥基苯并三唑、 303mg (1 · 58毫莫耳）1— (3 —二甲胺丙基） - 3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。以乙酸乙酯爲萃取溶媒， -75- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（73 ) 依吊法處理得標題化合物。 收量458mg (1 · 21毫莫耳）收率85%
Ms (ESI，m/z) 378 (MH + ) H〜NMR (CDC<3) 5 1 - 60-2.00 (5H^m)， 2 · 38 - 2 .40 (2H，m) ’ 2·80- 3.〇l(2H，m)， 3 · 6 2 ( 2 H，t )， 4 · 〇 2 ( 2 H，t )， 6.40(lH，brs)， 7.15(2H，brs)， 7 · 2 5 ( 1 H，d )， 7.32- 7.40 (6H，m)。 步驟3 合成1 一苯甲醯基一 N —〔2 — (3 一甲脒苯氧基）乙基 〕六氫吡啶- 4 -羧醯胺三氟乙酸鹽 經濟部中央摞準局員工消費合作社印繁 在含有4N氯化氫之1 〇2二氧陸圜中攪拌4 5 8m£ (1 · 21毫莫耳）一 1—苯甲醯基一 N —〔2 —（3 — 氰苯氧基）乙基〕六氫吡啶一 4 一羧醯胺，在其中加入含 3 0% (w/v)氯化氫之3 · 5J乙醇，於室溫攪拌3 天後，減壓下餾去溶媒。所得殘渣溶解於含1 〇 % ( w/ v )氨之1 5 乙醇溶液，在室溫下攪拌2天。以八個十 二院基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析飽 76- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（74 ) 去溶媒後所得殘留物，以含有0 · 1 % ( V / V )三氟乙 酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得 標題化合物。 收量514mg (1 ·〇1毫莫耳）收率84% MS (ESI ，m/z) 395 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 5 2 ( 2 H，t )， 1.60 — 1.80(2H，m)， 2.38 — 2.42(lH，m)， 2.80 — 3.1 〇（2H，m)， 3 · 4 5 ( 2 H，t )， 3.50 — 3.64(lH，m)， 4 · 0 8 ( 2 H，t ) 4.20 — 4.50(lH，m)， 7 · 2 8 ( 1 H，d )， 7.30 — 7.48(5H，m)， 7.30-7.48(5H，m)， 7 · 5 1 ( 1 H，t )， 8 · 1 2 ( 1 H，t )， 9 · 2 2 ( 4 H，d )。 實施例2 0 合成1 一苯磺酸基一 N —〔 2 —（3 —甲脉苯氧基）乙基 〕六氫吡啶- 4 -羧醯胺三氟乙酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77- 542822 A7 B7 五、發明説明（75 ) 溶解 430mg (1 · 58 毫莫耳）N —〔2 -（3 —氰苯氧基）乙基〕六氫吡啶一 4 一羧醯胺於1 〇m£二甲 基甲醯胺，於0°C加入0 · 2J(1 · 43毫莫耳）三乙 胺、253mg (1 · 43毫莫耳）苯磺醯氯，攪拌13 小時，以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得標題化合物 〇 收量568mg (1 · 37毫莫耳）收率96% MS (ESI ，m/z) 414 (MH + ) H — NMR(CDC<3)5 1.80(2H，dd)， 1.90(2H，td)， 2.05(lH，d)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 0265003088 4670012457 ······♦··· 2334677777 2驟步 \)/ ， s ， ， ， \)y o IQ \)y t \)κ Γ \ly \ly \)y IQ \)y ttdtbtdttd THX _Ji J1 T_1 T_i T_1 _Ji THX XLr- Th_ _Lr_ _Lr_ Tr_ Tr_ Tr_ Tr_ -Li _Li 2222122232 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（76 ) 合成1 一苯磺醯基—N —〔 2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基 〕六氫吡啶- 4 -羧醯胺三氟乙酸鹽 在含4 N氯化氫之 (1 · 37毫莫耳）1 一苯磺醯 本氧基）乙基〕六氨卩比卩定一 4 一 30%(w/v)氯化氫之3· 天後，減壓下餾去溶媒。所得殘 v )氨之1 5 2乙醇溶液，在室 二烷基化學結合型之矽膠爲塡充 去溶媒後所得殘留物，以含有〇 酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍 標題化合物。收量533mg (〇 · 98毫莫耳）收率72% MS (ESI，·ιη/ζ) 430 (M+) H-NMR (DMSO-de) (5 1 · 5 2 ( 2 H，t )， 1 · 7 2 ( 2 H，d )，2·05 — 2·18(1Η，πί)， 1 0^£二氧陸圜中攪拌5 6 8mg 基—N —〔2 -（3 —氰 羧醯胺 5 rn£ 乙 渣溶解 溫下攪 劑之逆 .1 % 結乾燥 ，在其中加入含 醇，於室溫攪拌3 於含1 0 % ( w/ 拌2天。以八個十 相高速液體層析餾 (v / v )三氟乙 目的物之餾份，得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ Γ
IL 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 7 7 3 0 ( 2 Η， t )， 4 2 ( 2 Η， t )， 6 0 ( 2 Η， d )， 0 5 ( 2 Η， t )， 2 6 ( 1 Η， d )， 3 4 ( 1 Η ， s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） __—- -79- 542822 B7 ____ ---------------- ^ ^ ~ 五、發明説明（77 ) 7 . 3 8 ( 1 Η，d )， 7 · 5 Ο ( 1 Η，t )， 7 · 6 2 ( 1 Η，d )， 7.63- 7.77(5H，m) ’ 8 . Ο Ο ( 1 Η，t )， 9 · 2 2 ( 4 Η，d )。 實施例2 1 合成1—苯甲醯基一 N —〔 2 —（ 3 —甲脒苯氧基）乙基 〕六氫吡啶一 4 一羧醯胺二（三氟乙酸）鹽 溶解 430mg (1 · 58 毫莫耳）N —〔2— (3 一氰苯氧基）乙基〕六氫吡啶一 4 一羧醯胺於1 0“二甲 基甲醯胺，加入540mg (3 · 93毫莫耳）碳酸鉀、 0 · 16m£(l · 31毫莫耳）苯甲溴’於50°c攪拌 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 3小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得1 一苯 甲醯基一 N —〔 2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕六氫吡啶― 4一羧醯胺粗製物。在含有4N氯化氫之1二氧陸圜 中攪拌此粗製物，在其中加入含3 0% (w/v )氯化氫 之3 · 5 m£乙醇，於室溫攪拌3天後，減壓下餾去溶媒。 所得殘渣溶解於含1 0 % ( w / v )氨之2 0 乙醇溶液 ，在室溫下攪拌2天。以八個十二烷基化學結合型之矽膠 爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以 含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶 離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 80 - ' 542822 A7 B7 五、發明説明（78 ) 收量532mg (〇 · 875毫莫耳）收率67% MS (ESI ，m/z) 381 (MH + ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H-NMR (DMSO-de) (5 1 · 7 0 ( 2 H，t )， 1 · 9 0 ( 2 H，t )， 2 · 4 0 ( 1 H，t )， 2 · 9 0 ( 2 H，t )， 3.20 — 3.40(2H，m)， 3 · 4 2 ( 2 H，t )， 4 · 0 8 ( 2 H，t )， 4.15(2H，brs)， 7 · 2 8 ( 1 H，d )， 7 · 3 3 ( 1 H，s )， 7 · 3 4 ( 1· H，d )， 7.40 — 7.60(5H，m)， 8.26(lH，brs)， 9 · 3 0 ( 4 H，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 9.63 — 9.80(lH，m)。 實施例2 2 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 —(六氫 吡啶一 1 一基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（79 ) 合成4 一（六氫吡啶一 1 —基）苯甲酸乙酯 溶解2 · 16g (13 · 1毫莫耳）4 —胺基苯甲酸 乙酯於204苯，加入2·97g(13·0毫莫耳）1 ’ 5 —二溴戊酸，4 · 53m£(26 · 0毫莫耳）二異丙 基乙胺，加熱回流。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取。 依序以水、飽和食鹽水洗淨有機層後，以以無水硫酸鎂乾 燥’餾去溶媒得標題化合物之粗生物。 收量1 · 5g (6 · 44毫莫耳）收率49% H-NMR (CDC ^3) (5 1 · 3 7 ( 3 Η，t )， 1.52- 1.77(6H，m)， 3.26-3.37(4H，m)， 4 · 3 2 ( 2 Η，Q )， 6 · 8 5 ( 2 Η，d )， 7 · 9 1 ( 2 Η，d )。 步驟2 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 合成N-〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4 一（六氫 吡啶一 1 一基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 在311mg (1 · 33毫莫耳）4 —(六氫吡啶一 1 一基）苯甲酸乙酯中加入5 2濃鹽酸，於6 0 °C攪拌 2 0小時。將餾去溶媒後所得殘留物溶解於1 0 二氯甲 烷’加入0 · 93m£(6 · 65毫莫耳）三乙胺，279 mg (1 · 46毫莫耳）1一（3 —二甲胺丙基）一3 — -82- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（80 ) 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，199mg (1 · 46毫莫耳） 1 一羥基苯井三唑，264mg (1 · 33毫莫耳） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 -胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽，攪拌1 6小時。以稀 釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序以水、1 N氫氧化$內 飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後，依實施 例1步驟6 —樣之操作，自餾去溶媒後所得殘留物所得標 題化合物。 收量3l〇mg (0 · 65毫莫耳）收率48% MS (ESI，m/z) 367 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.58(6H，br)， 3.28(4H，br)， 3.62(2H，dt)， 4 · 1 8 ( 2 H，t )， 6 . 9 4 ( 2 H，d )， 7·30- 7.41(3H，m)， 7.53(lH，dd)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 7 3 ( 2 H，d )， 8 . 4 2 ( 1 H ^ b r )， 9 · 〇 3 ( 2 H ^ b r )， 9.28(2H，br) 〇 實施例2 3 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一1H —吲噪 -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 _________B7 五、發明説明（81 ) ~ —5 —羧醯胺三氟乙酸鹽 將2 3 7 m g ( 1 · 4 7毫莫耳）1 η〜口引晚一 5 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 殘酸溶解於5 2二氯甲烷，加入：L · 〇 2 4 ( 7 · 3 5毫 莫耳）三乙胺，309mg (1 · 62毫莫耳）工一（3 一二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，2丄9 mg (1 · 62毫莫耳）1 一羥基苯井三唑，29 img (1 · 47·莫耳）3 — (2 —胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽 ’攪拌1 6小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依 序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無 水硫酸鎂乾燥後，依實施例1步驟6 —樣之操作，自餾去 溶媒後所得殘留物所得標題化合物。 收量160mg (0 · 29毫莫耳）收率20% MS (ESI，m/z) 323 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) ά 3.68(2H，dt)， 4 · 2 3 ( 2 H，t )， 6.52(lH，br)， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 mm Η ， H ， ， 。 00 n 1 XMy \)y \ly ( Γ ( Γ Γ Γ 3 b 9 b b b CD， L〇 5 > J .Η · Η Η H 7 18 112 I /IV I /IV rv /(V 6 4 0 2 0 0 〇0 IX LO IX CV1 OO 7 8 8 9 9 9 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（82 ) 實施例2 4 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕—1 一（4 一 吡啶基）六氫吡啶一 4 一羧醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成1 一（ 4 一吡啶基）一六氫吡啶—4 一羧酸乙酯 在1 〇 〇 2二甲苯中，於3 0 °C攪拌2 4小時4 · 0 g(26.6毫莫耳）4一氯化吡啶鹽酸鹽、4.2g( 26 · 6毫莫耳）六氫吡啶—4 —羧酸乙酯、7 · 4m£( 5 3 · 2毫莫耳）三乙胺。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常 法處理得標題化合物。 收量2 · 95g (12 · 6毫莫耳）收率47% MS (ESI ，m/z) 235 (MH + ) H-NMR (CDC^a) 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 2 H 3 5 8 m H 2 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 2 2 3 4 6 8 o 〇 o 5 o 9 lx 8 o 2 6 6 6 2 2 2 2 2 2 2 2
H J1 J1 TT. THX XHX TLi ΤΓ. xhx F ΤΓ d o 6 d Q d d
m H -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（83 ) 步驟2 合成1 一（ 4 一吡啶基）一六氫吡啶一 4 一羧酸鹽酸鹽 在1〇〇2二氧陸圜中攪拌2 · 95g (12 · 6毫 莫耳）1 一（ 4 一吡啶基）一六氫吡啶一 4 一羧酸乙酯， 加入5 0 m£ 1 N鹽酸，於9 5 °C攪拌2 0小時後減壓下餾 去溶媒得標題化合物。 收量3·21g (11·5毫莫耳）收率91% MS (ESI，m/z) 207 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 1 · 5 4 ( 2 H，t )， 1 · 9 0 ( 2 H，d )， 2.60 — 2.70(lH，m)， 3 · 3 0 ( 2 H，t )， 4 · 1 0 ( 2 H，d )， 7 · 1 9 ( 2 H，d )， 8 . 2 0 ( 2 H ^ d )。 步驟3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成N —〔2 —（3 —氛苯氧基）乙基〕一1— (4 — 口比 口定基）一六氣吡D定一 4 一羧醯胺 於3』二甲基甲醯胺中，於室溫下攪拌一夜4 1 2 mg (1 · 48毫莫耳）1 一（4 —吼D定基）—六氣卩比D定 一 4 —羧酸鹽酸鹽，350mg (1 · 77毫莫耳）3 -(2 —胺乙氧基）苯甲腈，0 · 25m£(l · 77毫莫耳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -86 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 B7 五、發明説明（84 ) )三乙胺、240mg (1 · 77毫莫耳）1 一羥基苯并 三唑、34〇mg (1 · 77毫莫耳）1— (3 —二甲胺 丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。以乙酸乙酯爲萃取 溶媒，依常法處理得標題化合物。 收量470mg (1 · 34毫莫耳）收率91% MS (ESI ，m/z) 351 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.52(2H，dd)， 1 · 6 8 ( 2 H，d )， 2.38 — 2.45 (lH，m)， 2 · 8 0 ( 2 H，t )， 3.40(2H，dd)， 3 · 9 0 ( 2 H，d )， 4 · 0 8 ( 2 H，t )， 6 · 8 〇（2 H，d )， 7 · 3 1 ( 1 H，d )， 7 · 4 0 ( 1 H，d )， 7 · 4 2 ( 1 H，s )， 7 · 5 1 ( 1 H，t )， 8 · 0 9 ( 1 H，t )， 8 · 1 3 ( 2 H，d )。 步驟4 合成N —〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 1 一（4 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ #, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -87- 542822 A7 B7 五、發明説明（85 ) 吡啶基）六氫吡啶一 4 一羧醯胺二（三氟乙酸）鹽 在 460mg (1 · 31 毫莫耳）N —〔2 -（3 — 氰苯氧基）乙基〕一 1 一（4 一吡啶基）一六氫吡啶一 4 一竣醯胺中在其中加入含3 0% (w/v)氯化氫之1 〇 m£乙醇溶液，於室溫攪拌7天後，減壓下餾去溶媒。所得 殘渣溶解於含1 〇 % ( w/ v )氨之1 d乙醇溶液，在 室溫下攪拌3 1小時。以八個十二院基化學結合型之砂膠 爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以 含有0 · 1% (v/v)三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶 離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收星40 2mg (〇 · 6 7 5毫莫耳）收率5 2% MS (ESI，m/z) 368 (MH + ) H — NMR (DMSO— άβ) δ 1.57(2H，dd)， 1.82(2H，dd)， 2·51 — 2.60(lH，m)， 3 · 1 0 ( 2 Η，t )， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 3 · 4 0 ( 2 Η，t )， 4 · 0 9 ( 2 Η，t )， 4 · 2 3 ( 2 Η，d )， 7 · 1 8 ( 2 Η，d )， 7 · 2 5 ( 1 Η，d )， 7 · 2 0 ( 1 Η，s )， 7 · 4 0 ( 1 Η ，d )， -88- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 ' I明説明（86 ) 7，57(lH，t)， 8 · 〇 2 ( 2 Η，t )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 · 1 7 ( 4 Η，t )。 >施例2 5 口成4 一本甲醯胺一 N —〔 2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基 〕苯甲醯胺三氟乙酸鹽 將257mg (1 · 14毫莫耳）4 一苯甲醯基苯曱 酸溶解於l〇m£二氯甲烷，加入〇 · 48m£(3 · 42毫 吴耳）二乙胺、24〇mg (1 · 25毫莫耳）1— (3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、169 (1 · 25毫莫耳）1—經基苯井三哇，226mg (1 · 14毫莫耳）3 — (2 —胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽 ’攪拌1 6小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依 序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無 水硫酸鎂乾燥後，依實施例1步驟6 —樣之操作，自餾去 溶媒後所得殘留物得標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 收量20mg (〇 . 〇4毫莫耳）收率4% MS (ESI，m/z) 388 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 3.68(2H，dt)， 4 · 1 3 ( 2 H，t )， 7.27 — 7.44(4H，m)， 7.54(lH，dd)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 89 - 542822 、發明説明（87 Α7 Β7 77778899 7 5 2 rv 9 5 2 xc 5 7 2 /IV IX 8 IX o 2 rv o 1± 2 r\ 9 2 J-x THX THX XHX tha thx thx thx TF Thx THX Thx Thx TF Thx ΤΓ d d d d d Γ Γ b b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 貫施例2 6 合成Μ —〔2〜（3 一甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一二甲胺 本甲醯胺三氟乙酸鹽 將204mg (1 · 24毫莫耳）4 —二甲胺苯甲酸 溶解於102二氯甲烷，加入〇·522(3·72毫莫 耳）三乙胺、260mg (1 · 36毫莫耳）1 一（3 — 二甲胺丙基）〜3一乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、184mg (1 · 36毫莫耳）1 一羥基苯井三唑、246mg ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 · 24毫莫耳）3 — (2 —胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽， 攪拌1 8小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序 以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水 硫酸鎂乾燥後，依實施例1步驟6 —樣之操作，自餾去溶 媒後所得殘留物得標題化合物。 收量300mg (〇 . 68毫莫耳）收率55% MS (ESI ，m/z) 327 (MH + ) -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 __B7__ 五、發明説明（88 ) H-NMR (DMSO-de) 5 2 · 9 6 ( 6 Η，s )， 3.62(2H，dt)， 4 · 1 7 ( 2 Η，t )， 6 · 7 0 ( 2 Η，d )， 7.32 — 7.43 (3H，m)， 7.54(lH，dd)， 7 · 7 4 ( 2 H，d )， 8 · 3 6 ( 1 H，t )， 9.05(2H，br)， 9.28(2H，br) 〇 實施例2 7 合成N —〔2二（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 3 — (2 — 胺乙氧基）苯甲脒三（三氟乙酸）鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在1 · 75g (8 . 84毫莫耳）3 — (2 —胺乙氧 基）苯甲腈中加入含3 0% (w/v)氯化氫之1 04乙 醇，於室溫攪拌2 2小時後，減壓下餾去溶媒。所得殘渣 溶解於含1 0 % ( w / v )氨之1 〇 乙醇溶液，在室溫 下攪拌3 1小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡 充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離， 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量134mg (〇 · 195毫莫耳）收率2 · 2% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -91 - 542822 A7 B7 五、發明説明（89 ) MS (ESI，m/z) 342 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 3.20 — 3.23(2H，m)， 3.81-3.85(2H，t)， 4.24(2H，dd)， 4.38(2H，dd)， 7.25 — 7.40(4H，m)， 7.50 — 7.60(4H，m)， 8.18(2H，brs)， 9 · 6 0 ( 4 H，t )。 實施例2 8 合成N —〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一苯甲基 苯甲醯胺三氟乙酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解780mg (3 · 45毫莫耳）4 —苯甲醯基苯 甲酸於10m£乙酸，加入100mg鈀一碳，0 · ImU農 硫酸，在中壓氫存在下攪拌1 8小時。餾去溶媒後，以水 稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，以水洗淨有機層，以無水 硫酸鎂乾燥後將餾去溶媒後之殘留物溶解於1 〇 2二氯甲 烷，加入0.73m£(5.2毫莫耳）三乙胺、220 mg (1 · 15毫吴耳）1— (3 —二甲胺丙基）—3 — 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、155mg (1 . 15毫莫耳） 1—羥基苯并三唑、206mg (1 . 〇4毫莫耳）3 — (2 -胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽，攪拌丨8小時。以水稀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 — B7 五、發明説明（9〇 ) 釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序以水、1 N氫氧化鈉、 飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後，依實施 例1步驟6 —樣之操作，自餾去溶媒後所得殘留物得標題 化合物。 收量I50mg (0 · 3 1毫莫耳）收率9% MS (ESI，m/z) 374 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 3.65(2H，dt)， 3 · 9 9 ( 2 H，s )， 4 · 2 0 ( 2 H，t )， 7.15- 7.41 (10H，m)， 7.53(lH，dd)， 7 · 7 8 ( 2 H，d )， 8 · 6 6 ( 1· H，t )， 9.14(2H，br)， 9.27(2H，br) 〇 實施例2 9 合成N —〔 2— (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一（六氫 吡哄一 1 一羰基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽，及 4 一〔N —〔 2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕胺甲醯基〕 苯甲酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 步驟1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------訂------^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -93- 542822 A7 ^--------- B7_ 五、發明説明（91 ) ^成4 一（4 一甲氧羰苯甲醯基）六氫吡啡〜1 一竣酸第 二丁酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 冰冷下於50m£二甲基甲醯胺中攪拌4 · 9 3g ( · 5毫莫耳）六氫吡畊一 1 一羧酸第三丁酯、 4 · 8 m£ ( 3 4 · 5毫莫耳）三乙胺、慢慢加入5 · 2 5 g (26 · 5毫莫耳）氯化對苯二甲酸一甲酯，攪拌16 小時。恢復爲室溫後，以1 N鹽酸稀釋反應液，以乙酸乙 _萃取，依常法處理得標題化合物。 收量7 · 08g (20 · 3毫莫耳）收率77% (ESI，m/z) 349 (MH + ) H〜NMR (CDC“）（5 1 · 4 7 ( 9 H，s )， 3 . 25 — 3 . 60 (6Hjm)， 3·60- 3.80 (2H，m)， 3 · 9 4 ( 3 H，s )， 7 · 4 6 ( 2 H，d )， 8 · 0 9 ( 2 H，d )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟2 合成4 一（ 4 一羧苯甲醯基）六氫吡畊一 1 一羧酸第三丁 酯 在40me甲醇，40JTHF中攪拌7 · 08g (
20 · 3毫莫耳）4 — (4_甲氧羰基苯甲醯基）六氫D比 畊一 1 一竣酸第三丁酯，加入5;Lm£(5;L毫莫耳）1N -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（92 ) 氫氧化鈉水溶液，於8 0 °C攪拌2 〇分鐘。減壓下餾去反 應液後，加入1 N鹽酸’以乙酸萃取依常法得標題化合物。 收量6 · 78g (20 · 3毫莫耳）收率1〇〇% MS (ESI，m/z) 335 (MH + ) H — NMR(CDC<3)5 1 · 4 1 ( 9 Η，s )， 3.20-3.50(6H，m)， 3·52 — 3.70 (2H，m)， 7 · 4 9 ( 2 Η，d )， 8 · 0 1 ( 2 Η，d )。 步驟3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成4 一〔4 —〔N — (2 —（3 —氰苯氧基）乙基）胺 甲醯基〕苯甲醯基〕六氫吡畊〜1 一殘酸第三丁酯 於2 Ο』二甲基甲醯胺中，在室溫下攪拌一晚 1 · 60g (4 · 8毫莫耳）4 一（4 一羧苯甲醯基）六 氫吼畊一 1—竣酸第三丁酯、1 · 58g (8 · 0毫莫耳 )3 — (2 —胺乙氧基）苯甲腈、1.67J(12毫莫 耳）三乙胺、650mg (4 · 8毫莫耳）1—羥基苯并 三哩、92〇mg (4 · 8毫莫耳）1— (3 —二甲胺丙 基）- 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。以乙酸乙酯爲萃取溶 媒、依常法處理得標題化合物。 收量1.44呈（3.02毫莫耳）收率63% MS (ESI ，m/z) 479 (MH + ) -95- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（93 ) H^NmR(CDC^3)(5 1 · 4 7 ( 9 Η，s )， 3·20- 3.60(6H，m)， 3.62 - 3.80(2H，m)， 3 · 9 1 ( 2 Η，t )， 4 · 2 Ο ( 2 Η，t )， 6.60(lH，brs)， 7 · 1 5 ( 1 Η，d )， 7 · 1 8 ( 1 Η，s )， 7 · 2 8 ( 1 Η，d )， 7 · 3 9 ( 1 Η，t )， 7 · 4 9 ( 2 Η，d )， 7 · 8 2 ( 2 Η，d )。 步驟4 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕—4 一（六氫 吡哄一 1 一羰基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽，及 4 一〔N —〔 2 —（ 3 —甲脒苯氧基）乙基〕胺甲醯基〕 苯甲酸乙酯二（三氟乙酸）鹽， 在含有4N氯化氫之54二氧陸圜中攪拌1·44g (3 · 02 毫莫耳）4 一〔4一〔N —〔2— (3 -氰苯 氧基）乙基〕胺甲醯基〕-六氫吡畊- 1 —羧酸第三丁酯 ’在其中加入含3 0% (w/v)氯化氫之5m£乙醇，於 室溫攪拌3天後，減壓下餾去溶媒。所得殘渣溶解於含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -96- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
542822 A7 B7 五、發明説明（94 ) 10% (w/v)氨之52乙醇溶液，在室溫下攪拌22 小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相 高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 . 1 % ( v / V )二氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目 的物之餾份，得標題化合物。 N —〔2 — (3 —甲脉本氧基）乙基〕一4 一（六氫卩比口井 一 1 一羰基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 收量145mg (0 · 23毫莫耳）收率7 · 7% MS (ESI，m/z) 396 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) δ 3·1〇 — 3.23(6H，m)， 3 . 4 0 一 3 · 80 (2H,m)， 3 · 6 5 ( 2 Η，t )， 4 · 2 3 ( 2 Η，t )， 7 · 3 3 ( 1 Η，d )， 7 · 3 8 ( 2 Η，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 5 0 ( 1 Η，d )， 7 · 5 5 ( 2 Η，d )， 7 · 9 5 ( 2 Η，d )， 8 · 8 6 ( 1 Η，t )， 9.00(2H，brs)， 9 · 2 0 ( 4 H ，d )。 -97- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（95 4
MS Η - 4 4 7 7 78 8 〔Ν — 酸乙酯 (FA N M R .3 4 .6 8 .2 3 .3 8 .3 5 • 51 .9 7 .0 2 .9 2 .10 .2 6 〔2 二（ B， (D (3 (2 (2 (2 一 7 (1 一（3 —甲脒苯氧_) )乙基〕胺甲醯基〕 三氟乙酸）鹽 m/z) 356 + j M S Ο - d 6 ) 5 Η，t )， Η，d t )， H，t )，H，q )， • 4 〇 ( 3 H ，m )，
H (2 H (2 H (1 H (2 H (2 H t ) d ) d ) t ) b r b r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 Ο 合成4 — ( 4 乙醯亞胺六氫吡畊 丄一羰基） 2 — ( 3_甲脒苯氧基）乙基〕苯申酿 \ —溶解597mg(1.51毫莫耳）N_ —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 —(六氫D比畊一 1 甲醯胺： ' N〜〔 氟乙酸）璧 〔2 〜（3 羰基）苯 (三氟乙酸）鹽於1 2m£乙醇中，加入f 7 · 8毫莫耳）三乙胺，38〇mg (0 · 764毫莫耳 )乙醯亞胺酸乙酯，在室溫下攪拌2天。以八個十二烷基 衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -98- 542822 A7 B7 五、發明説明（96 ) 化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒 後所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / V )三氟乙酸之水與乙腈 混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量23 · 3mg (〇 · 035毫莫耳）收率2 · 3% MS (ESI，m/z) 437 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2.30(3H，brs)， 3.1〇-3.25(2H，m)， 3.40 — 3.80(8H，m)， 4 · 2 4 ( 2 H，t )， 7 · 3 0 ( 1 H，d )， 7 · 3 9 ( 2 H，d )， 7 · 5 2 ( 1 H，d )， 7 · 5 5 ( 2 H，d )， 7 · 9 5 ( 2 H，d )， 8 · 7 〇（1 H，t )， 8.87(2H，brs)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 · 2 2 ( 4 H，d )。 實施例3 1 合成N —〔 2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一胺基苯 甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 -99- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 _______B7 五、發明説明（97 ) 合成N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕一 4 一胺基苯甲 醯胺 在50m£二甲基甲醯胺中溶解4 · 〇〇g (20 · 4 毫莫耳）3 -（2 —胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽，於〇°C加 入6·2ην£(43·8毫莫耳）三乙胺、2.00g( 14.6毫莫耳）對胺基苯甲酸、1.982(14.6 毫莫耳）一 1一羥基苯并三唑、2 . 80g (14 · 6毫 莫耳）1 一（3 —二甲胺丙基）一 3 -乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理後以矽膠管柱 層析精製得標題化合物。 收量1 · 69g (6 · 01毫莫耳）收率29% MS (ESI，m/z) 282 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 3 · 5 8 ( 2 H，q )， 4 · 1 5 ( 2 H，t )， 5.61(2H，br)， 6 · 5 4 ( 2 H，d )， 7 · 3 2 ( 1 H，d )， 7 · 3 8 ( 1 H，d )， 7 · 4 4 ( 1 H，s )， 7 · 5 8 ( 2 H，d )， 7 · 9 5 ( 1 H，s )， 8 · 1 9 ( 1 H ， t )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -100- 衣 訂 Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 B7 五、發明説明（98 ) 步驟2 合成N —〔 2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4 一胺基苯 甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 以 llOmg (〇 · 39 毫莫耳）N —〔2 — (3 — 氰苯氧基）乙基〕- 4 -胺基苯甲醯胺爲起始原料，依實 施例1步驟6 —樣之操作得標題化合物。 收量45 · 5mg (〇 · 087毫莫耳）收率22% MS (ESI，m/z) 299 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 3.21(2H，br)， 4.38(2H，dd)， 7 · 1 9 ( 1 H，s )， 7 · 3 4 ( 1 H，d )， 7 · 3 6 ( 1 H，s )， 7.42 — 7.60(5H，m)， 8.42(3H，br)， 9.34(2H，br)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 . 5 4 ( 2 H ^ b r )。 實施例3 2 合成N —〔 2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一（苯甲 磺醯胺基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 -101 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（"） 合成N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕一 4 一（苯甲磺 醯胺基）苯甲醯胺， 溶解6 7〇1112(2.3 8毫莫耳）4-胺基』-[2-(3-氰苯氧基）乙基]苯甲醯胺於1 0 m£二甲基甲醯胺，於0 °C力口 入0 · 42m£(2 · 38毫莫耳）二異丙基乙胺、454 mg (2 · 38毫莫耳）α —甲苯磺醯基氯，攪拌13小 時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得標題化合物。 收量2〇0mg (〇 . 46毫莫耳）收率19% MS (ESI，m/z) 436 (MH + ) H-NMR(CDC^3)5 3 · 7 0 ( 2 Η，t )， 4 · 1 〇 ( 2 Η，t )， 4 · 7 9 ( 2 Η，s )， 7·10 — 7.19(2H，m)， 7·20 — 7.28(2H，m)， 7.30 — 7.40(5H，m)， 7 · 4 8 ( 2 Η，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 7 · 5 1 ( 2 Η，d )。 步驟2 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 —(苯甲 磺醯胺基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 在 261mg (〇 · 6 毫莫耳）N —〔2— (3 -氰 苯氧基）乙基〕一 4 一（苯甲磺醯胺基）苯甲醯胺中加入 102- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r542822 A7 B7 _____ 五、發明説明（1〇0) 含3 0% (w/v)氯化氫之1 02乙醇’於室溫擾伴3 天後，減壓下餾去溶媒。所得殘渣溶解於含1 0 % ( W/ v )氨之1 〇 m£乙醇溶液，在室溫下攪拌3 1小時。以八 個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層 析餾去溶媒後所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三 氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份 ，得標題化合物。 收量71 · 7mg (〇 · 127毫莫耳）收率21% MS (ESI，m/z) 453 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 3 · 6 9 ( 2 H，t )， 4 · 1 9 ( 2 H，t )， 4 · 5 3 ( 2 H，s )， 7·20 — 7.40(llH，m)， 7 · 8 4 ( 2 H，d )， 8 · 6 4 ( 1 H，t )， 9 · 1 0 ( 4 H，d )。 實施例3 3 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 —苯氧基 苯甲醯胺三氟乙酸鹽 將2 9 6mg (1 · 4毫莫耳）4 一苯氧基苯甲酸溶 解於102二氯甲烷，加入〇 · 52“（1 · 4毫莫耳） 三乙胺、295mg (1 · 5毫莫耳）工—（3_二甲胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~^----- '103- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542822 A7 B7 五、發明説明（101 ) 丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、2 · 08mg ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 5毫莫耳）1 一羥基苯并三唑、277mg (1 · 4 毫莫耳）3 -（2 —胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽，攪拌16 小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾 燥後，依實施例1步驟6 —樣之操作，自餾去溶媒後所得 殘留物得標題化合物。 收量360mg (0·74毫莫耳）收率53% MS (ESI，m/z) 376 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 3.67(2H，dt)， 4 · 2 1 ( 2 H，t )， 7 · 0 1 ( 2 H，d )， 7 · 0 7 ( 2 H，d )， 7 · 1 8 ( 1 H，d )， 7.30-7.48(5H，m)， 7.53(lH，dd)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 8 8 ( 2 H，d )， 8 · 7 0 ( 1 H，t )， 9.23(2H，br)， 9.29(2H，br) 〇 實施例3 4 合成N —〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 2 〔N —甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1〇4 _ 542822 A7 B7 五、發明説明（102 ) 基一 N -（吡啶一 4 一基）胺基〕乙醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成〔N —甲基一 N —（吡啶一 4 一基）胺基〕乙酸乙酯 在35〇m£二甲苯中於30°C攪拌24小時17g ( 113毫莫耳）4 一氯吡啶、17g(lll毫莫耳）（ 甲胺基）乙酸乙酯、47m£(333毫莫耳）三乙胺。以 乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得標題化合物。 收量1 · 28g (6 · 59毫莫耳）收率6% H-NMR(CDC^3)(5 1 · 2 6 ( 3 Η，t )， 3 · Ο 9 ( 2 Η，s )， 4 · 1 7 ( 3 Η，s )， 4 · 2 4 ( 2 Η，d )， 6 · 4 9 ( 2 Η，d )， 8 · 2 5 ( 2 Η，d )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 步驟2 合成〔N —甲基一 N —（吡啶一 4 一基）胺基〕乙酸鹽酸 鹽 在30』二氧陸圜中攪拌1·28g(6·6◦毫莫 耳）〔N —甲基一 N —（吡啶一 4 一基）胺基〕乙酸乙酯 ，加入2 6 1 N鹽酸，於9 5 °C攪拌2 0小時後，減壓 下餾去溶媒得標題化合物。 -105- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 ____B7 五、發明説明（103 ) 收量1 · 24g (5 · 19毫莫耳）收率79% H-NMR (DMSO-de) δ 3 · 1 9 ( 3 Η，s )， 4 · 4 8 ( 2 Η，s )， 7.03 (2H»brs)， 8.3〇（2H，brs)。 步驟3 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕_2 —〔N — 甲基一 N —(吡啶一 4 一基）胺基〕乙醯胺二（三氟乙酸 )鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在1 · 3rn£—甲基甲酿胺中，於室濫下攪拌一夜 30〇mg 〔N —甲基一N—(吡啶一4 —基）胺基〕乙 酸鹽酸鹽，300mg (1 · 5 1毫莫耳）3 — (2 -胺 乙氧基）苯甲腈〇 · 21m£(l · 51毫莫耳）三乙胺、 205mg (1 · 51毫莫耳）1—羥基苯并三唑、 290mg (1 · 5 1毫莫耳）1— (3 —二甲胺丙基） - 3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。以乙酸乙酯爲萃取溶媒、 依常法處理得粗製物。在2 m«含4 N氯化氫之二氧陸圜中 攪拌此粗製物，其中加入含3 0% ( v/v )氯化氫之2 2乙醇，於室溫攪拌7天後，減壓下餾去溶媒。所得殘渣 溶解於含1 0 % ( V / V )氨之2 m£乙醇溶液，在室溫下 攪拌3 1小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充 劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ^06 - "" 542822 A7 B7 五、發明説明（104) 0 · 1 % ( V / V )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離， 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量185mg (〇· 281毫莫耳）收率22% MS (ESI，m/z) 328 (MH + ) N Μ R ( D M S〇 — d 6 ) (5 3 • 2 4 ( 3 Η， S ) 5 3 • 5 0 ( 2 Η t ) 5 4 • 1 〇 ( 2 Η t ) ， 4 • 3 〇 ( 2 Η s ) 6 • 9 9 ( 2 Η b r S )， 7 • 3 1 ( 1 Η d ) ， 7 * 3 3 ( 1 Η s ) > 7 • 4 0 ( 1 Η d ) 7 • 5 7 ( 1 Η t ) ) 8 • 2 5 ( 2 Η b r s )， 8 • 5 6 ( 1 Η t ) J 9 3 8 ( 4 Η ， ，d ) o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例3 5 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕_4 一〔 （ 口比 啶一 4 一基）胺基〕苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成4 一〔（吡啶一 4 一基）胺基〕苯甲酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -107- 542822 A7 B7 五、發明説明（105) 溶解 4.57g(31 毫莫耳）、5.03g(3l 毫莫耳）4 一胺基苯甲酸乙酯於1〇 0m£二甲苯、加入 1 2 · 7 ( 9 2毫莫耳）三乙胺，加熱回流5 0小時。 餾去溶媒後以水稀釋反應液，以二氯甲烷萃取。以飽和食 鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，以矽膠管柱層析精製經 餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量360mg (1 · 49毫莫耳）收率5% H-NMR(CDC^a)5 1 · 4 0 ( 3 Η，t )， 4 · 3 7 ( 2 Η，Q )， 6.95(2H，dd)， 7.19(2H，dd)， 8.03(2H，dd)， 8.38(2H，dd)° 步驟2 合成N —〔2 —（3 -氰苯氧基）乙基〕一 4 一〔 （d比π定 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 4 一基）胺基〕苯甲醯胺 溶解18〇mg (〇 · 74毫莫耳）4 一〔（吡d定— 4 一基）胺基〕苯甲酸乙酯於5 濃鹽酸，於7〇。(：攪拌 1 5小時。餾去溶媒後溶解於5 m£二氯甲烷，加入 0 · 232(1 · 64毫莫耳）三乙胺I 156mg ( 0 · 82毫莫耳）1— (3 —二甲胺丙基）一3 —乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽、208 (mg (〇 · 82毫莫耳） 108 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（1G6) 羥基苯并三唑、199mg (〇 . 82毫莫耳）3 -（2 -胺乙氧基）苯甲腈溴氫酸鹽，攪拌1 6小時。以水稀釋 反應液，以乙酸乙酯萃取，依序以水、1 N氫氧化鈉、飽 和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後以矽膠管柱 層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量99mg (〇 · 27毫莫耳）收率37% H-NMR (CDsOD) 5 3.78(2H，dt)， 4 · 2 3 ( 2 Η，t )， 7.06(lH，dd)， 7.25 — 7.40(6H，m)， 7.85(2H，dd)， 8.19(2H，dd)° 步驟3 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 —〔（吡 D定一 4 一基）胺基〕苯甲酶胺二（三氟乙酸）鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用 95mg (0 · 27 毫莫耳）N —〔2 — (3 — 氰苯氧基）乙基〕一 4 一〔（吡啶一 4 一基）胺基〕苯甲 醯胺，依實施例1步驟6 —樣之操作得標題化合物。 收量51mg (〇 · 08毫莫耳）收率32% MS (ESI，m/z) 376 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) δ 3.68(2H，dt)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1〇9 542822 A7 B7 五、發明説明（107) 4 · 2 4 ( 2 Η，t )， 7 · 2 4 ( 2 Η，d )， 7.30 — 7.37(2H，m)， 7.39 — 7.48(3H，m)， 7.53(lH，dd)， 7 · 9 8 ( 2 H，d )， 8.12 — 8.26(lH，m)， 8 · 3 4 ( 2 H，d )， 8.80 — 8.89 (lH，m)， 9.16(2H，br)， 9.33(2H，br) 〇 實施例3 6 合成N —〔2二（3 —甲脉苯氧基）乙基〕—4 一〔N — 甲胺甲醯基〕苯甲醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕一 4 一（N —甲 胺甲醯基）苯甲醯胺 使用150mg (〇· 48毫莫耳）4 —〔N —〔2 一（3 —氰苯氧基）乙基〕胺甲醯基）苯甲酸、5 2mg (0 . 48毫莫耳）氯代甲酸乙酯、0 · 5m£(過量）三 乙胺、3 m£ 4 0 % —甲胺水溶液，與實施例3步驟2 —樣 得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -11〇 _ 542822 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（⑽） 收量87mg (〇 · 27毫莫耳）收率56% H-NMR(CDC^3)5 3 · 0 5 ( 3 Η，d )， 3.90(2H，dt)， 4 · 2 0 ( 2 Η，t )， 6.2〇（lH，br)， 6.61(lH，br)， 7 · 1 5 ( 1 H，d )， 7 · 1 7 ( 1 H，s )， 7 · 2 7 ( 1 H，d )， 7 · 3 9 ( 1 H，t )， 7 · 8 3 ( 4 H，s )。 步驟2 * 合成N —〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕—4 一（N — 甲胺甲醯基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 使用 83mg (〇 · 26 毫莫耳）N —〔2 — (3 — 氰苯氧基）乙基〕一 4 一（N —甲胺甲醯基）苯甲醯胺， 依實施例3步驟3 —樣之操作得標題化合物。 收量68mg (〇· 15毫莫耳）收率58% MS (ESI ，m/z) 341 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) δ 2 · 8 0 ( 3 Η，d )， 3.7〇（2H，dt)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 111 - 12822 Α7 Β7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（1〇9) 4 · 2 0 ( 2 Η，t )， 7 · 3 4 ( 1 Η，d )， 7 · 3 9 ( 1 Η，d )， 7 · 4 Ο ( 1 Η，s )， 7 · 5 4 ( 1 Η，t )， 7.88-7.94(4H，m)， 8 · 5 4 ( 1 Η，d )， 8 · 8 2 ( 1 Η，t )， 9.05(2H，br)， 9.28(2H，br)。 實施例3 7 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一苯甲酸 胺三氟乙酸鹽· 將13 2mg (〇 · 6 7毫莫耳）4 一苯基苯甲酸溶 解於10m«二氯甲烷，加入〇 · 282(2 · 0毫莫耳） 三乙胺、I41mg (〇 · 73毫莫耳）1— (3 —二甲 胺丙基）一3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、59mg( 0 · 59毫莫耳）1 一羥基苯并三唑、i32mg ( 0 · 67毫莫耳）3 —（2 —胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽， 攪拌1 6小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序 Μ水、1 R氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水 硫酸鎂乾燥後，依實施例1步驟6 —樣之操作，自餾去溶 媒後所得殘留物得標題化合物。 --------—^w—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 •1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -112- 542822 A7 B7 五、發明説明（110) 收量30mg (0 · 08毫莫耳）收率8% MS (ESI ，m/z) 360 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 3.89(2H，dt)， 4 · 2 5 ( 2 H，t )， 7.31 — 7.45 (3H，m)， 7 . 4 8 ( 2 H，d )， 7 · 5 2 ( 1 H，d )， 7.54(lH，dd)， 7 · 7 3 ( 2 H，d )， 7 · 7 8 ( 2 H，d )， 7 · 9 8 ( 2 H，d )， 8 · 8 2 ( 1 H，t )， 9.15(2H，br)， 9.33(2H，br) 〇 實施例3 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成N —〔 2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一環己基 苯甲醯胺三氟乙酸鹽 冰冷下於136mg (0 · 67毫莫耳）4 一環己基 苯甲酸、5m£二甲基甲醯、0 · 07m£(l · 34毫莫耳 )N —甲基嗎福啉中加入0 · 10m£(0 · 67毫莫耳） 氯代甲酸乙酯、攪拌3 0分鐘。同溫下加入1 3 2mg ( 0 · 67毫莫耳）3 —（2 -胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -113 - 542822 A7 B7 五、發明説明（111) 恢復爲室溫攪拌1小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃 取，依序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後 ，以無水硫酸鎂乾燥後，依實施例1步驟6 —樣之操作， 自餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量4〇mg (〇 · 〇8毫莫耳）收率12% MS (ESI，m/z) 366 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1·18 — 1·51(5Η，πι)， 1 · 4 5 ( 9 Η，s )， 1.65 — 1.78(5H，m)， 2·52 — 2.63 (lH，m)， 3.65(2H，dt)， 4 · 2 1 ( 2 H，t )， 7.25 — 7.37(3H，m)， 7 · 3 9 ( 2 H，d )， 7.54(lH，dd)， 7 · 7 9 ( 2 H，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 · 6 8 ( 1 H，t )， 9.15(2H，br)， 9.34(2H，br)。 實施例3 9 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一（六氫 吡畊一 1 一磺醯基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 -114- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（112) 步驟1 合成4 一（4 一甲氧羰苯磺醯基）一六氫吡畊一 1 一羧酸 第三丁酯 溶解1 0 · 6 7 g ( 5 7 · 3毫莫耳）六氫吡畊一 1 一羧酸第三丁酯於1 8 〇 2二甲基甲醯胺，於〇它加入 102(57·3毫莫耳）二異丙基乙胺，及溶解於2〇 2二甲基甲醯胺之17 · 3g (57 · 3毫莫耳）4 一碘 化苯磺醯氯，攪拌5小時，以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常 法處理得4 一（ 4 一碘化苯磺醯基）一六氫吡畊一 1 一羧 酸第三丁酯粗製物。溶解此粗製物於1 5 〇 4二甲基甲醯 胺，加入750mg (3 · 5毫莫耳）乙酸鈀（I I)、 55m£(1.39毫莫耳）甲醇、19m£(l39毫莫耳 )三乙胺，於二氧碳存在下在9 0 °C加熱2 3小時並攪拌 。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得標題化合物之粗 製物。繼而矽膠管柱層析精製。 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製 收量4·30g (11·2毫莫耳）收率20% H-NMR (CDC^3) δ 1 · 4 2 ( 9 Η，s )， 2 · 9 8 ( 4 Η，t )， 3 · 5 1 ( 4 Η，t )， 3 · 9 7 ( 3 Η，s )， 7 · 8 2 ( 2 Η，d )， 8 · 2 0 ( 2 Η ，d )。 -115- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 542822 A7 —-_- —__B7 五、發明説明（113 ) 步驟2 合成4 一（4 一羧苯磺醯基）一六氫吡畊—1 一羧酸第三 丁酯 在15m£甲醇、i5m£THF中攪拌4 · 30 ( 1 1 · 2毫莫耳）4 一（4 一甲氧羰苯磺醯基）—六氫吡 哄一 1 一竣酸第三丁酯，加入1 7 2 1 n氫氧化鈉水溶液 ’於6 0 C攪枠1夜。減壓餾去反應液後，加入1 n鹽酸 以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得標題化合物。 收量1 · 41g (3 · 8毫莫耳）收率34% MS (ESI，m/z) 398 (M + Na+) H-NMR (CDC ^ 3 ) δ 1 · 4 1 ( 9 H，s )， 3 · 0 2 ( 4 H，t )， 3.52(4H，t)， 7 · 8 4 ( 2 H，d )， 8 · 2 1 ( 2 H，d )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟3 合成4 —〔4 一〔N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕胺 甲醯基〕苯磺醯基〕-六氫吡啡- 1 -羧酸第三丁酯 在二甲基甲醯胺中攪拌1·41g(3·79毫莫耳 )(4 一羧苯磺醯基）六氫吡畊一 1 一羧酸第三丁酯，冰 冷下加入1 · 3m£(9 · 25毫莫耳）三乙胺，〇 · 38 "116- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 經濟部中央標準局員工消費合作社印f A7 B7 五、發明説明（114) 2(3·95毫莫耳）氯代甲酸乙酯，攪拌5分鐘後加入 1 · 02g (4 · 61毫莫耳）3 -（2 —胺乙氧基）苯 甲腈’恢復爲室溫攪拌2小時後以1 N鹽酸稀釋，以乙酸 乙酯萃取，依常法處理得標題化合物。 收量1 · 88g (3 · 66毫莫耳）收率97% MS (ESI，m/z) 537 (M + Na+) H-NMR (CDC^3) 5 1 · 4 0 ( 9 H，s )， 2 · 9 7 ( 4 H，t )， 3 · 4 9 ( 4 H，t )， 3.91(2H，dd)， 4 · 1 9 ( 2 H，t )， 7 · 0 3 ( 1 H，t )， 7 · 1 4 ( I H，d )， 7 · 1 7 ( 1 H，s )， 7 . 2 7 ( 1 H > d )， 7 · 3 8 ( 1 H，d )， 7 · 7 8 ( 2 H，d )， 7 · 9 8 ( 2 H，d )。 步驟4 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕—4 一（六氫 吡啡一 1 一磺醯基）苯甲醯胺二（H氟乙酸）鹽 在0 · 92m£(3 · 66毫莫耳）含4N氯化氫之二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T .•Ί -117- 542822 A7 __B7 五、發明説明（115 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 氧陸圜中攪拌1 · 88g (3 · 66毫莫耳）〔4 一〔N 一〔2 —（ 3 —氰苯氧基）乙基〕胺甲醯基〕苯磺醯基〕 六氫吡畊一 1 一羧酸第三丁酯在其中加入含3 0% (w/ v )氯化氫之4 m«乙醇，於室溫攪拌6天後，減壓下餾去 溶媒。所得殘渣溶解於含1 〇 % ( w / v )氨之5 乙醇 溶液，在室溫下攪拌1 7小時。以八個十二烷基化學結合 型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘 留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混 合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量736mg (1 · 12毫莫耳）收率31% MS (ESI，m/z) 432 (MH + ) H — NMR (DMSO— άθ) δ 3 · 1 2 ( 4 Η，d )， 3 · 2 0 ( 4 Η，d )， 3.70(2H，dd)， 4 · 2 2 ( 2 Η，t )， 7 · 3 2 ( 1 Η，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 ， ， ， ， ， ζ/} Qw x)y \)y \)/ \)y \)/ Γ Γ s d t d d b b f 0/ e/ f ^ f f Η Η Η Η Η Η H IX IX IX OJ OJ IX IX ✓(V κί\ /(\ Γ\ /fv /.—^^ /l\ 8 0 4 0 4 0 5 3 4 5 9 1 6 9 ·♦····· 7 7 7 7 8 8 8 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 __ B7 五、發明説明（”6) ^^ ' 9 · 1 5 ( 4 Η，d )。 實施例4 0 合成4 一（4 一亞胺代乙醯基六氫吡哄一 1 一磺_基）_ N —〔 2 —（ 3 —甲脒苯氧基）乙基〕苯甲醯胺二 乙酸）鹽 將 240mg (0 . 364 毫莫耳）N —〔2〜（3 一甲脒本氧基）乙基〕一 4 一（六氫卩比哄一 1— 苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽溶解於3 m£乙醇，加λ 0 · 27m£(l · 89毫莫耳）三乙胺、95mg ( 0 · 7 6 4毫莫耳）乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽，於室溫攪拌 6小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆 相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有0 · 1 % (v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥 目的物之餾份，得標題化合物。 收量113mg (〇 · 161毫莫耳）收率44% MS (ESI ，m/z) 473 (MH + ) ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •訂· .·1 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣
6 Η Η d ， 4 4 ，，’ - )(())) o s 8 8 t t d s ， 1 6 ， ， ， Μ Η · · Η Η H D 3 3 3 2 2 1 ( ( _ - ((( R 8 5 8 5 4 1 M 1 o 5 7 4 3 N· · · · · · - 2 3 3 3 4 7 H m m \ly -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ___^— 542822 A7 B7
7 ·39 (1Η» s)， 7.41(lH，ci)， 7 · 5 4 ( 1 Η，t )， 7 · 8 8 ( 2 Η，d )， 8 · 1 2 ( 2 Η，d )， 8.68(1H，s)， 9 · Ο 5 ( 1 Η，t )， 9 · 2 8 ( 4 Η，d )。 實施例4 1 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一〔（吡 陡一 4 一基）甲基〕苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 ^ 合成4 一（ 4 一碘化苯甲基）吡啶 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 ---------Aw— C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· 溶解5 · 0 g ( 3 0毫莫耳）4 —苯甲基吡啶於3 Q m£乙酸，加入3 .54(65毫莫耳）濃硫酸、2.99 g(11.8毫莫耳）碘、i.i7g(5.9毫莫耳） 碘酸鈉，於7 0 °C攪拌2 0小時。冷卻後加入〇 · ：l 5 g 偏高碘酸鈉，減壓餾去加入水，以二氯甲烷洗淨，加入工 N氫氧化鈉，以二氯甲烷萃取二次。以矽膠管柱層析精製 經餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量2 · 7g (9 · 2毫莫耳）收率31% H-NMR(CDC^3)5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -120- 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（118) 3 · 9 1 ( 2 Η，s )， 6 · 9 2 ( 2 Η，d )， 7 · Ο 7 ( 2 Η，d )， 7 · 6 4 ( 2 Η，d )， 8 · 5 Ο ( 2 Η，d )。 步驟2 合成4 一〔 （d比n定一 4 一基）甲基〕苯甲酸甲酯 溶解1 · 03g (3 · 49毫莫耳）4— (4 一碑化 苯甲基）吡啶於1 5 二甲基甲醯胺，加入3 9 m g ( 〇· 18毫莫耳）乙酸鈀，0 · 974(6 · 98毫莫耳） 三乙胺、2 · 822(69 · 8毫莫耳）甲醇於二氧化碳 存在下’於7 0 °C攪拌6小時。以水稀釋反應液，以乙酸 乙酯萃取，依序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有 機層後，以無水硫酸鎂乾燥後，以矽膠管柱層析粗製經餾 去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量630mg (2 · 78毫莫耳）收率79% H-NMR (CDC ^3) 5 3 · 9 1 ( 3 Η，s )， 4 · 0 2 ( 2 Η，s )， 7 · 0 8 ( 2 Η，d )， 7 · 2 4 ( 2 Η，d )， 7 · 9 8 ( 2 Η，d )， 8.51(2H，dd)° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -121 - — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- ·· 542822 A7 B7 五、發明説明（119 ) 步驟3 合成N -〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕一 4 一〔（吡口定 一4一基甲基）苯甲醯胺 溶解2 6 2 m g ( 1 · 1 5毫莫耳）4 —〔（吡啶― 4 一基）甲基〕苯甲酸甲酯於5 me濃鹽酸，於7 0 °C攪拌 1 5小時。將餾去溶媒所得殘留物溶解於5 j二氯甲烷， 加入0 · 24m«(l · 73毫莫耳）三乙胺、243mg (1 · 27毫莫耳）1 一（3 —二甲胺丙基）—3 —乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽、172 (mg (1 . 27毫莫耳）1 一羥基苯并三唑、308mg (1 · 27毫莫耳）3—( 2 -胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽，攪拌1 5小時。以水稀釋 反應液，以乙酸乙酯萃取’依序以水、1 N氫氧化鈉、飽 和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後，矽膠管柱 層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量320mg (0 · 90毫莫耳）收率78% H-NMR (CDC^a) 5 3.89(2H，dt)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 · 0 2 ( 2 Η，s )， 4 · 1 8 ( 2 Η，t )， 6.46-6.57(lH，m)， 7.16(2H，br)， 7 · 2 5 ( 2 H，d )， 7 · 2 7 ( 2 H ，d )， -122- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（120 ) 7.39(lH，dd)， 7 · 7 4 ( 2 Η，d )， 8.51(2H，dd)。 步驟4 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕—4 —〔（吡 啶一 4 一基）甲基〕苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 以 218mg (〇 · 6) N —〔2 — (3 —氛苯氧基 )乙基〕一 4 一〔（吡啶一 4 一基）甲基〕苯甲醯胺爲起 始原料，與實施例1步驟6 —樣操作得標題化合物。 收量170mg (〇 · 45毫莫耳）收率74% MS (ESI，m/z) 375 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 3.65(2H，dt)， 4 · 2 0 ( 2 H，s )， 4 · 2 1 ( 2 H，t )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.22 — 7.43 (5H，m)， 7.47(lH，dd)， 7 · 6 0 ( 2 H，d )， 7.83(2H，dd)， 8.65(3H，br)， 9.08(2H，br)， 9.28(2H，br)。 -123- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 B7 五、發明説明（121 ) 實施例4 2 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4 一〔（亞 六氫吼啶一 4 一基）甲基〕苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成4 一（二乙氧基磷醯甲基）苯甲酸甲酯 在2 · 29g (1〇毫莫耳）4 —(溴甲基）苯甲酸 甲酯中加入6 · 6 4g (40毫莫耳）亞磷酸三乙酯，於 1 5 0 C攪拌1 9小時，以砂膠管柱層析精製反應液，得 標題化合物。 收量2 · 6g (9毫莫耳）收率90% H-NMR (CDC^3) δ 1.25 (6H，t)， 3.2〇(2H，d)， 4.〇2(4H»dq)， 7.39 (2H，d)， 8.0〇（2H，cl)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟2 合成4 一〔〔 1 一第三丁氧羰基〕亞吡咯啶一 4 一基〕甲 基〕苯甲酸甲酯 在1 · 〇g (5 · 〇毫莫耳）4 一六氫吡啶酮中加入 2.7m£(20.〇毫莫耳）三乙胺、1.84( 8·45毫莫耳）碳酸二第三丁酯、3〇J二氯甲烷，攪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -124 - 542822 A7 B7 五、發明説明（122 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 拌1 9小時。以水稀釋反應液，以二氯甲烷萃取，依序以 1 N鹽酸、飽和食鹽水洗淨有機層後’以無水硫酸鎂乾燥 後，減壓下觀去溶媒，得1 一第三丁氧幾基一 4 一六氫吼 啶酮。冰冷下在241mg (6·0毫莫耳）中加入80 2四氫呋喃、4 —(二乙氧基磷醯甲基）苯甲酸甲酯，攪 拌3 0分鐘後恢復爲室溫攪拌3 0分鐘。加入先前所得之 1 一第三丁氧羰基—4 —六氫吡啶酮粗製物，攪拌2 0小 時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序以水、飽和 食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後，以矽膠管柱 層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量1 · 26g (3 · 8毫莫耳）收率76% H-NMR(CDC^3)(5 1 · 4 8 ( 9 Η，s )， 2.38(2H，dd)， 2.44(2H，dd)， 3.42(2H，dd)， 3.53(2H，dd)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 · 8 9 ( 3 H，s )， 6.39(lH，br)， 7 · 2 4 ( 2 H，d )， 7.98(2H，d)。 步驟3 合成N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕一 4 一〔 （1 — -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（123) 第三丁氧羰基亞六氫吡啶一 4 一基）甲基〕苯甲_胺 在331mg (1 · 〇毫莫耳）4一〔 （1一第三丁 氧羰基亞六氫吡啶一4一基）甲基苯甲酸甲酯中加入 1 N氫氧化鈉、1 8 乙醇，攪拌1 8小時。以1 N鹽酸 使反應液爲酸性後以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥後 ’冰冷下在I留去溶媒後所得殘留物中加入5 二甲基甲醯 胺、0 · 2 2 ( 2 · 0毫莫耳）N -甲基嗎福啉、 0 · 10τη£(1 · 〇毫莫耳）氯代甲酸乙酯，攪拌30分 鐘。同溫下加入243mg (1 · 〇毫莫耳）3-（2 -胺乙氧基）苯甲腈溴氫酸鹽，恢復爲室溫攪拌1小時。以 水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序以水、1 N鹽酸飽 和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後，以矽膠管 柱層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量309mg (0 · 67毫莫耳）收率67% H-NMR(CDC^a)(5 1 · 4 8 ( 9 Η，s )， 2.35(2H，dd)， 2.44(2H，dd)， 3 . 4 1 ( 2 H ^ d d )， 3.52(2H，dd)， 3.89(2H，dt)， 4 · 1 8 ( 2 H，t )， 6.37(lH，br)， 6.51 — 6.60(lH，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印f -126 - 542822 A7 B7 五、發明説明（124 ) 7.17(lH，br)， 7.23 — 7.29 (lH，m)， 7.39(lH，dt)， 7 · 7 4 ( 2 Η，d )。 步驟4 合成N—〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕—4 一〔（亞 六氫吡啶一 4 一基）甲基〕苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 以 230mg (〇 · 50 毫莫耳）N —〔2 — (3 — 氰苯氧基）乙基〕一 4 一〔 （1 一第三丁氧羰基亞六氫吼 啶- 4 -基）甲基〕苯甲醯胺爲起始原料，依實施例1步 驟6 —樣之操作，得標題化合物。 收量190mg (0 · 31毫莫耳）收率63% MS (ESI ;m/z) 379 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 2.42 — 2.68 (4H，m)， 2·99 — 3.24(4H，m)， 經滴部中决標準局員工消費告作社印製 3.68(2H，dt)， 4 · 2 2 ( 2 H，t )， 6 · 5 3 ( 1 H，s )， 7.24 — 7.43 (6H，m)， 7 · 5 6 ( 1 H，t )， 7 · 8 8 ( 2 H，d )， 8.77(3H，br)， -127- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 __ B7 五、發明説明（125) 9 . 1 7 ( 2 H ^ b r )， 9 . 3 Ο ( 2 H ^ b r )。 實施例4 3 合成N —〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一〔（六 氫哏啶一 4 一基）甲基〕苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成N —〔2 — (3 -氰苯氧基）乙基〕—4 —〔 （1 — 第三丁氧羰基六氫吡啶- 4 -基）甲基〕苯甲醯胺 在434mg (1 · 31毫莫耳）4 —〔 （1—第三 丁氧羰基亞六氫吡啶一 4 一基）甲基〕苯甲酸甲酯中加入 95mg 10%鈀一碳、204甲醇、氫存在下攪拌 1 5小時。以矽藻土過濾後在餾去溶媒所得殘留物中加入 4 1 N氫氧化鈉、6 乙醇，攪拌1 8小時。以1 N鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酸使反應液爲酸性後，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾 燥後，冰冷下在餾去溶媒後所得殘留物中加入5 m£二甲基 甲醯胺、0 · 222(2 · 〇毫莫耳）N —甲基碼福啉、 〇· 102(1 · 〇毫莫耳）氯代甲酸乙酯，攪拌30分 鐘。同溫下加入243mg (1 · 〇毫莫耳）3 — (2 — 胺乙氧基）苯甲腈溴氫酸鹽，恢復爲室溫攪拌1小時。以 水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序以水、1 N鹽酸、 飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後，以矽膠 管柱層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 -128- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 __ B7 五、發明説明（126 ) 收量296mg (0·64毫莫耳）收率49% H-NMR(CDC^s)5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·10- 1.19(2H，m), 1 · 4 5 ( 9 Η，s ) ’ 1·58 — 1.78(3H，m)， 2 · 5 9 ( 2 Η，d )， 2.61-2.69 (2H，m)， 3.89(2H，dt)， 4.00 — 4.13 (2H，rn)， 4 · 1 8 ( 2 H，t )， 6.46-6.55 (lH>m), 7.17(2H，br)， 7 · 1 8 ( 2 H，d )， 7.27(lH，dt)， 7 · 7 1 ( 2 H，d )。 步驟2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成N —〔2 —（3 —甲脉本與基）乙基〕一4 一〔 （/、 氫吡啶一 4 一基）甲基〕苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 以 230mg (0 · 5〇毫莫耳）N — 〔2 — (3 — 氰苯氧基）乙基〕一 4 一〔（ 1 一第三丁氧羰基六氫吡D定 一 4 一基）甲基〕苯甲醯胺爲原料，依實施例1步驟6 — 樣之操作得標題化合物。 收量19〇mg (〇· 31毫莫耳）收率63% -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（127) S ( E S I 5 m / ζ ) 3 8 1 ( Μ H + ) — N Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 ) 5 1 • 2 1 — 1 參 4 1 ( 2 H， m )， 1 • 6 2 — 1 • 7 4 ( 2 H， m )， 1 • 7 7 — 1 • 9 3 ( 1 H， m )， 2 • 5 9 ( 2 Η ， d ) 5 2 • 7 〇 — 2 參 8 9 ( 2 H， m )， 3 • 〇 5 — 3 • 3 2 ( 2 H， m )， 3 • 6 6 ( 2 Η ， d t ) 4 • 2 1 ( 2 Η > t ) y 7 • 2 8 ( 2 Η ， d ) > 7 • 3 0 — 7 • 3 6 ( 1 H， m )， 7 • 3 7 — 7 • 4 3 ( 2 H， m )， 7 • 5 4 ( 1 Η ， d d ) 7 • 8 1 ( 2 Η d ) > 8 • 1 8 — 3 • 3 6 ( 1 H， m )， 8 • 5 1 — 8 • 6 4 ( 2 H， m )， 8 • 6 8 ( 1 Η t ) 9 • 2 2 ( 2 Η ， b r ) y 9 2 9 ( 2 Η b r ) 0 實施例4 4 步驟4 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一〔 （1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -130- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 B7 五、發明説明（128) 一亞胺代乙醯基亞六氫吡啶一 4 一基）甲基〕苯甲醯胺二 (三氟乙酸）鹽 將 9 · 9mg (〇 · 02 毫莫耳）N —〔2 — (3 - 甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一〔（亞六氫吡啶一 4 一基）甲 基〕苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽溶解於2 2乙醇加入 0 · 02J(〇 · 15毫莫耳）三乙胺、4mg ( 0 · 0 3毫莫耳）乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽，於室溫攪拌 1 5小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之 逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有0 . 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾 燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量8 · 4mg (〇 · 〇1毫莫耳）收率79% MS (ESI，m/z) 420 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 2 · 3 1 ( 3 H，s )， 2.54 - 2.66(3H，m)， 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 2.68 — 2.75(lH，m)， 3.55-3.66(4H，m)， 3.67(2H，dt)， 4 · 2 2 ( 2 H，t )， 6 · 5 0 ( H，b r )， 7·29 - 7.44(5H，m)， 7.53(lH，dd)， 7 · 8 6 ( 2 H，d )， -131 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（129 ) 8.56(lH，br)， 8 · 7 4 ( 1 Η，t )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9.16(lH，br)， 9.20(2H，br)， 9.28(2H，br)。 實施例4 5 合成N -〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕—4 一〔 （1 一亞胺代乙醯基六氫吡啶- 4 一基〕苯甲醯胺二（三氟乙 酸）鹽 將 10mg (〇 · 02 毫莫耳）N —〔2 — (3 —甲 脒苯氧基）乙基〕一 4 一〔（亞六氫吡啶一 4 一基）甲基 〕苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽溶解於2 乙醇，用 〇.02m£(0 · 15毫莫耳）三乙胺、4mg ( 0 · 03毫莫耳）乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽，與實施例44 一樣操作得標題化合物。 收量6mg (0 · 01毫莫耳）收率56% 經濟部中央標準局負工消費合作社印掣
s E s M
R M N I H r—I 2 9 3 5 8 4 9 2 5 2 2 z o 5 2 o s d \ s 3 6 o ， ， mM · · · Η H ，DIX r—I 〇〇 oo co H J Μ\)/ Ay (δ m m m 0X1 > » J 26)H Η H 4 d 2 2 1 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（130) 2.94 — 3.20(2H，m)， 3.66(2H，dt)， 3.80 — 3.92(lH，m)， 3.96 — 4.08(2H，m)， 4 · 2 1 ( 2 H，t )， 7.24 — 7.43 (5H，m)， 7.53(lH，dd)， 7 · 8 1 ( 2 H，d )， 8.48(lH，br)， 8 · 6 8 ( 1 H，t )， 9.03(lH，br)， 9 . 1 5 ( 2 H，b r ) 9.28(2H，br)。 實施例4 6 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕—4 一（2 — 1 Η —咪唑基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟1 合成4 一（2 — 1Η —咪唑基）苯甲酸乙酯 在2 02中，氬氣氛下加熱回流9小時5 0 Omg ( 2 · 3毫莫耳）4 — (2 —咪唑基一 2 —基）苯甲酸乙酯 ，500mgl0%鈀一碳。以乙酸乙酯稀釋反應液，以 矽藻土過濾後，濃縮濾液得標題化合物。 -133- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 B7 五、發明説明（131 ) 收量332mg (1·5毫莫耳）收率67% H-NMR(CDC<3)5 1 · 4 0 ( 3 Η，t )， 4 · 4 Ο ( 2 Η，q )， 7 · 2 Ο ( 2 Η，s )， 7 · 9 Ο ( 2 Η，d )， 8 · 1 Ο ( 2 Η，d )。 步驟2 合成4 一（2 — 1Η —咪唑基）苯甲酸鹽酸鹽 在42鹽酸及84乙酸中加熱回流16 0mg ( 0 · 74毫莫耳）4 一（2 — 1H —咪唑基）苯甲酸乙酯 。3小時後餾去溶媒得標題化合物。 收量157mg (〇· 7〇毫莫耳）收率94% H-NMR (DMSO-de) (5 7 · 8 2 ( 2 Η，s )， 8 · 1 5 ( 2 Η，d )， 8 · 2 5 ( 2 Η，d )。 步驟3 合成N —〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕—4 一（2 — 1 Η —咪唑基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 在二氯甲烷中，於室溫至40°C攪拌2天1 5 5mg (〇· 7毫莫耳）4 一（2 — 1H —咪唑基）苯甲酸鹽酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -134- ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 4 542822 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明 ( 132 ) 1 1 鹽 Λ 1 9 5 m g ( 0 • 8 毫 莫 耳 ) 3 — ( 2 — 胺 乙 氧 基 ) 1 1 苯 甲 腈 溴 氫 酸 鹽 1 5 3 m g ( 〇 • 8 毫 莫 耳 ) 1 — ( 3 1 I — 二 甲 胺 丙 基 ) 一 3 — 乙 基 碳 化 二 亞 胺 鹽 酸 鹽 1 2 4 請 1 1 m g ( 〇 • 8 毫 莫 耳 ) 1 — 羥 基 苯并 二 唑水合物 ( 含水 先 閱 讀 1 1 8 7 % ) 3 0 〇 m g ( 3 . 0 毫 莫 耳 ) 二 乙 胺 〇 餾 去 溶 ρ只 背 面 1 I 1 媒 加 入 1 N 氫 氧 化 鈉 水 溶 液 ， 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 ， 以 飽 和 1 1 事 1 食 鹽 水洗 淨 後 以 無 水 硫 酸 鎂 乾 燥 餾 去 溶 媒 〇 懸 濁 所 得 殘 項 再 1 • 留 物於 氯 仿 y 予 以 過 濾 與 實 施 例 1 步 驟 6 一 樣 處 理 瀘 取 寫 本 物 得 標 題 化合 物 〇 頁 1 1 收 量 7 8 m g ( 0 • 1 4 毫 莫 耳 ) 收 率 2 0 % 1 1 Μ S ( E S I J m / Z ) 3 5 0 ( Μ Η + ) 1 I Η — N Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 y )i 5 1 訂 I 3 7 0 ( 2 Η d t ) ， 1 1 I 4 2 3 ( 2 Η t ) 1 1 7 3 4 ( 1 Η d ) 1 I 7 4 0 ( 1 Η d ) 1 • 7 4 1 ( 1 Η s ) 1 1 I 7 5 4 ( 1 Η t ) 1 1 7 7 2 ( 2 Η s ) 1 1 8 • 0 6 ( 2 Η d ) 1 I 8 • 1 6 ( 2 Η d ) 1 I 8 • 9 6 ( 1 Η j t ) 1 1 9 • 1 6 ( 2 Η 5 b r ) 5 1 1 9 • 3 2 ( 2 Η 5 b r ) 〇 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -135- 542822 A7 ______ _B7 五、發明説明（133 ) 實施例4 7 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一乙醯基 苯甲醯胺三氟乙酸鹽 將223mg (1 · 36毫莫耳）4 一乙醯基苯甲酸 溶解於104二氯甲烷，加入〇 · 95m£(6 · 80毫莫 耳）三乙胺、286mg (1 · 50毫莫耳）1— (3 — 二甲胺丙基）一3—乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、202 ( mg (1 · 50毫莫耳）1—羥基苯并三唑、269mg (1 · 36毫莫耳）3 ——胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽 ’攪拌1 6小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依 序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無 水硫酸鎂乾燥後，依實施例1步驟6 —樣之操作，自餾去 溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量188mg (〇· 58毫莫耳）收率43% MS (ESI，m/z) 326 (MH + ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H-NMR (DMSO-de) 5 2 · 6 2 ( 3 H，s )， 3.70(2H，dt)， 4 · 2 4 ( 2 H，t )， 7·31 — 7.42(3H，m)， 7.53(lH，dd)， 8.〇〇(4H，dd)， 8.93(lH，br)， -136- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（彳34 ) ~~^ 9.11(2H，br)， 9 . 2 8 ( 2 H ^ b r ) ° 實施例4 8 合成N —〔 2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4一氯苯甲 醯胺三氟乙酸鹽 將205mg (1 · 〇2毫莫耳）3 — (2 —胺乙氧 基）苯甲腈鹽酸鹽溶解於1 〇 4二氯甲烷，冰冷下加入 0 · 44m£(3 · 12 毫莫耳）三乙胺、217mg ( 1 · 04毫旲耳）4 一氯苯甲基氯，攪拌30分鐘後恢 復爲室溫攪拌3小時以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取， 依序以1 N鹽酸、1 n氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層 後’以無水硫酸鎂乾燥後，依實施例1步驟6 —樣之操作 ’自餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量170mg (〇 · 39毫莫耳）收率38% MS (ESI，m/z) 317 (MH + ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H-NMR (DMSO-de) 5 3.69(2H，dt)， 4 · 2 4 ( 2 H，t )， 7.34(lH，dd)， 7.40(2H，br)， 7.54(lH，dd)， 7 · 8 6 ( 2 H，d )， 8 ·〇 6 ( 2 H，d )， -137- ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 542822 hi B7 __ 五、發明説明（135 ) 8.99(lH，br)， 9 . 1 2 ( 2 H ^ b r )， 9.28(2H，br) ° 實施例4 9 合成N —〔 2 —（ 3 -甲脒苯氧基）乙基〕一 4 —胍基苯 甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成3 -羥基苯甲脒 將5g (42毫莫耳）3〜羥基苯甲腈溶解於含30 % (w/v)氯化氫之50W乙醇，於室溫攪拌一夜’顧 去溶媒所得殘渣溶解於含1 〇 % ( W / V )氨之5 0 乙 醇溶液，在室溫下攪拌一夜後餾去溶媒，得標題化合物。 收量4 . 4g (25 · 5毫莫耳）收率61%。 步驟2 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 合成N —第三丁氧羰基- 3 —羥基苯甲脒 將lg (5 · 8毫莫耳）3 -羥基苯甲脒鹽酸鹽、 1 · 27g (5 · 8毫莫耳）二碳酸二第三丁酯、24 mg(0.2毫莫耳）4_(二甲胺基）吡啶、1.30 (12 · 8毫莫耳）三乙胺溶解於204二甲基甲醯胺， 於室溫攪拌一夜。將反應液倒入水中以乙酸乙酯萃取後， 以1 N氫氧化鈉水溶液萃取。以鹽酸鹽使水層或弱鹼性， -138- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（136) 以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得標題化合物。 收量458mg (1 · 94毫莫耳）收率33% H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 4 5 ( 9 Η，s )， 6 · 9 5 ( 1 Η，d )， 7 · 2 5 ( 1 Η，t )， 7 · 3 5 ( 1 Η，d )， 7 · 3 8 ( 1 Η，s )， 8.90(2H，br)， 9.65(lH，br)。 步驟3 合成3 —（ 2 —胺乙氧基）苯甲脒二鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 以N—第三丁氧鑛基-3—經基苯甲脒、胺基甲酸第 二丁基一 N - ( 2 —溴乙基）酯爲起始原料，依實施例1 步驟2 —樣之操作，得N —第三丁氧羰基一 3 一〔2 一（ 第二丁氧鑛胺基）乙氧基〕苯甲脒。不經精製依實施例1 步驟3 —樣之操作得標題化合物。 H-NMR (DMSO-de) 5 3 · 2 0 ( 2 Η，t )， 4 · 3 5 ( 2 Η，t )， 7 · 3 4 ( 1 Η，d )， 7·44 - 7.60 (3H，m)， 8.36(3H，br)， -139- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（137) 9.28(2H，br)， 9.50(2H，br) 〇 步驟4 合成N —〔 2 —（ 3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4胍基苯甲 醯胺二（三氟乙酸）鹽 將15 2mg (〇 · 7毫莫耳）4 一胍基苯甲酸二鹽 酸鹽、166mg (〇 · 66毫莫耳）3 —（2 —胺乙氧 基）苯甲脒二鹽酸鹽、142mg (1·4毫莫耳）三乙 胺、1 10mg (〇 · 7毫莫耳）1—羥基苯并三唑（含 水 87%)、 134mg (〇· 7 毫莫耳）1— (3 —二 甲胺丙基）一3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽溶解於3W二甲 基甲醯胺中，室溫下攪拌一夜。減壓下餾去溶媒後，以八 個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層 析餾去溶媒後所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三 氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份 ，得標題化合物。 收量172mg (〇 · 3毫莫耳）收率46% MS (ESI，m/z) 341 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 3.65(2H，dt)， 4 · 2 0 ( 2 H，t )， 7.28 — 7.42(5H，m)， 7 · 5 3 ( 1 H ， t )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 140 542822 A7 B7 五、發明説明（138) 7.7〇(4H，brs)， 7 · 9 3 ( 2 Η，d )， 8.78 (lH，t)， 9.20(2H，br)， 9.3〇(2H，br)， 1〇.15(1h，s)。 實施例5 0 合成N —〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4一（1 一 苯氧羰基一 4 -六氫吡啶氧基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 使用含4N氯化氫之二氧陸圜及乙醇使n —〔 2 —（ 3—氰本氧基）乙基〕一 4 — (1 一第二丁氧鑛基一 4 一 六氫吡啶氧基）苯甲醯胺反應，將所得之9 6 · 4 m g ( Ο · 22 1毫旲耳）3 -〔2 -〔4 一六氫吼卩定氧基〕苯 甲醯胺基〕乙氧基〕苯甲亞胺酸乙酯二鹽酸鹽，與 70 · Omg (〇 · 447毫莫耳）氯代甲酸苯酯、 742mg (6 · 07毫莫耳）二異丙基乙胺，在15m£ 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 二氯甲烷中反應，使用含1 0%氨（w/v)之乙醇，依 常法進行甲脒化，以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡 充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離， 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量54 · 5mg (0 · 0885毫莫耳）收率40 · 0 % -141 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（139) MS (ESI ，m/z) 503 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.60 — 2.07(4H，m)， 3.23 — 4.85(6H，m)， 4·10 — 4.21(2H，m)， 4·63 — 4.80(lH，m)， 7.〇3 — 7.58(llH，m)， 7 . 8 2 ( 2 H，d )， 8 · 5 5 ( 1 H，t )， 9.05(2H，brs)， 9.23(2H，brs)。 實施例5 1 合成（3S)二3 —（4 —甲脒苯甲醯胺基）一 4 一（3 一甲脒苯氧基）丁酸二（三氟乙酸）鹽，及 (3S) — 3 —（4 —甲脒苯甲醯胺基）一 4 一（3 —甲 脒苯氧基）丁酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟1 合成（3S) — 3 —第三丁氧羰胺基一 4 一（3 —氰苯氧 基）丁酸苯甲酯二（三氟乙酸）鹽 將970mg (3 · 0毫莫耳）N —第三丁氧羰基一 L 一天門冬酸一 /3 —苯甲酯、0 · 42m£(3 · 0毫莫耳 )三乙胺）溶解於1 5 m£四氫呋喃，冰冷下加入0 · 2 9 -142- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（140) m£(3 · 0毫莫耳）氯代甲酸乙酯，攪拌2〇分鐘。吸引 過濾生成之析出物予以除去，冰冷下在濾液中加入3 g冰 、2 2 7 m g ( 6 · 0毫莫耳）氯化硼鈉，攪拌1 · 5小 時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常處理得油狀殘渣。溶解 所得油狀殘渣於1 2 四氫呋喃，加入2 8 8 m g ( 2 · 41毫莫耳）3 —氰基酚、690mg (2 · 63毫 莫耳）二苯膦、1 · 〇5g (2 · 41毫莫耳）偶氮羧酸 一乙酯（4 0 %甲苯溶液），於室溫攬拌1小時，以矽膠 管柱層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量455mg (1·11毫莫耳）收率37% H-NMR (CDC^3) (5 1 · 4 6 ( 9 Η，s )， 2 · 7 9 ( 2 Η，d )， 4.00(lH，dd)， 4.06(lH，dd)， 4.41(lH，br)， 5 · 1 3 ( 2 H，s )， 5.56(lH，br)， 7.05-7. 18 (4H^m)， 7.21 - 7.38(5H，m)。 步驟2 合成（3 S) — 3 — (4 -氰苯甲酿胺基）—4 — (3 一 氰苯氧基）丁酸苯甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 143· --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 542822 A7 B7 五、發明説明（141) 將455mg (1 · 1毫莫耳）（3S) — 3 —第三 丁氧羰胺基一 4 一（ 3 -氰苯氧基）丁酸苯甲酯溶解於4 N氯化氫之5 二氧陸圜中，於〇 °C攪拌6小時。溶解餾 去溶媒後所得之油狀殘渣於5 m£二氯甲烷，冰冷加入 276mg4 —氰苯甲酸氯、0 · 31m£(2 · 22毫莫 耳）三乙胺，於室溫攪拌一晚。以乙酸乙酯爲萃取溶媒， 依常法處理得粗製物，繼而矽膠管柱層析精製得標題化合 物。 收量260mg (0 · 59毫莫耳）收率53% H-NMR (CDC^a) 5 2.86(lH，dd)， 2.95(lH，dd)， 4.12(lH，dd)， 4.20(lH，dd)， 4.85(lH，br)， 5 · 1 6 ( 2 H，s )， 7 ·〇 9 ( 1 H，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.11(lH，dd)， 7.24 — 7.4 〇（7H，m)， 7 · 7 2 ( 2 H，d )， 7 · 8 3 ( 2 H，d )。 步驟3 合成（3S) — 3 —（4 一甲脒苯甲醯胺基）—4 — (3 -144- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（142 ) 〜甲脒苯氧基）丁酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 將26〇mg (〇· 59毫莫耳）（3S) — （ 4〜氰苯甲醯胺基）一 4 一（3 —氰苯氧基）丁酸苯甲_ 中加入含3 0% (w/v)氯化氫之52乙醇，於室溫攪 拌一晚。繼而減壓下餾去溶媒後，於室溫溶解於含1 〇 % (w/ v )氨之5 m«乙醇溶液，在室溫下攪拌二晚。以八 個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層 析餾去溶媒後所得殘留物，以含有0 . 1 % ( v / v )三 氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離’凍結乾燥目的物之餾份 ，得標題化合物。 收量11 3mg (0 · 17 6毫莫耳）收率3〇% MS (ESI，m/z) 412 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 1 5 ( 3 H，t )， 2 · 8 2 ( 2 H，d )， 4 · 0 7 ( 2 H，q )， 4.12(lH，dd)， 4.24(lH，dd)， 4.72(lH，br)， 7 · 3 3 ( 1 H，d )， 7 · 3 9 ( 1 H，s )， 7 · 4 0 ( 1 H，d )， 7.54(lH，dd)， 7 · 9 1 ( 2 H ，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------會_ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 丨· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -145- 542822 A7 B7 五、發明説明（143 ) 8 • 0 2 ( 2 Η， d )， 8 .8 4 ( 1 Η， d )， 9 .1 6 ( 2 Η， s )， 9 .2 8 ( 4 Η， s )， 9 .4 2 ( 2 Η ， s )° 步驟4 合成（3S) — 3 — (4 —甲脒苯甲醯胺基）一 4 — (3 一甲脒苯氧基）丁酸二（三氟乙酸）鹽 溶解 338mg (0.528 毫莫耳）（3S)— 3 一（4 一甲脒苯甲醯胺基）—4 一（3 —甲脒苯氧基）丁 酸乙酯二（三氟乙酸）鹽於1 0 濃鹽酸鹽中，於4 0 t 攪拌6小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑 之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離， 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物 收量41mg (〇· 067毫莫耳）收率13% 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 MS (ESI，m/z) 384 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2 · 7 4 ( 2 H，d )， 4.13(lH，dd)， 4.24(lH，dd)， 4.69(lH，ddt)， 7 · 3 5 ( 1 H ，d )， 146- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（144 7 7 7 7 o 4 1 4 5 5 2 /IV t—H 9 8 8 9 9 9 9 2 rv 3o 2 /l\o 2 2 8 2 2 /V 3 3 2 rv 3 4 T_i XJi Ji T_i Jl THX T_1 XHX T_i _Li _L1 XLi T_i Tr_ T_1 Tr_ Trx XHX ΤΓ d
S d ) d d d d s s s s 貫施例5 2 合成（3 R ) - 4〜（ 氫吡啶一 4 一基〕甲基 酸）鹽 甲脒苯氧基）一 3 —〔4 —六 醯胺基〕丁酸乙酯二（三氟乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟1 合成（3 R ) — 3 基）丁酸苯甲酯 將3 · 23mg (ι〇 · 〇毫莫耳）n 一第三丁_ 基D -天門冬酸、冷〜苯甲酯、1.39m£(l〇· 毛旲耳）二乙胺溶解於5 Q 4四氫呋喃，冰冷下加入 〇 · 96m£(l〇 · 〇毫莫耳）氯代甲酸乙酯，攪拌2 分鐘。吸引過濾生成之析出物予以除去，冰冷下在濾评 第 氧羰胺基一 4 一（3 -氰苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -147- 542822 A7 B7 五、發明説明（145) 加入5 g冰、0 · 7 6 m g ( 2 0 · 0毫莫耳）氯化硼鈉 ，攪拌1 · 5小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常處理得 油狀殘渣。溶解所得油狀殘渣於3 6 m£四氫呋喃，加入 〇.96mg(8.04毫莫耳）3 —氰基酚、2.30 mg(8.77毫莫耳）三苯膦、3.50g(8.04 毫莫耳）偶氮羧酸二乙酯（4 0 %甲苯溶液），於室溫攪 拌1小時’以砂膠管柱層析精製經觀去溶媒後所得殘留物 得標題化合物。 收量1 · 80g (4 · 38毫莫耳）收率44% H-NMR(CDC^3)(5 1 · 4 6 ( 9 Η，s )， 2 · 7 9 ( 2 Η，d )， 4.00(lH，dd)， 4.06(lH，dd)， 4.41(lH，br)， 5 · 1 3 ( 2 H，s )， 5.56(lH，br)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 ·〇5 — 7 . 18 (4H，m)， 7 ·21 — 7 .38 (5H，m)。 步驟2 合成（3R) — 3 -胺基一 4 — (3 —氰苯氧基）丁酸苯 甲酯鹽酸鹽 以（3R) — 3 —第三丁氧羰胺基一 4 一（3 -氰苯 -148 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（146) 氧基）丁酸苯甲酯爲原料，使用含4 N氯化氫之二氧陸圜 ，依常法進行脫第三丁氧羰基反應，得標題化合物。 步驟3 合成（3R) — 4 — (3-甲脒苯氧基）一3 —〔4 一（ 六氫吡啶一 4 一基）甲基苯甲醯胺基〕丁酸乙酯二（三氟 乙酸）鹽 在334mg (1 · 〇〇毫莫耳）4 一〔1—(第三 丁氧77 ·)亞六氫吡啶一 4 一基〕甲基苯甲酸甲酯中力口 入9 5mg鈀一碳、2 0m£甲醇，氫存在下攪拌15小時 。經矽藻土過濾後在餾去溶媒後所得殘留物中加入4 m 1 N氫氧化鈉、6 乙醇攪拌1 8小時。以1 N鹽酸使反 應液爲酸性後，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥後， 將餾去溶媒所得殘留物溶解於5 4二氯甲烷，加入 0 · 462(3 · 27毫莫耳）三乙胺、209mg ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 · 50毫莫耳）1— (3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽、147 (mg (1 · 09毫莫耳）1 — 羥基苯并三唑、306mg (〇 · 99毫莫耳）（3R) 一 3 -胺基一 4 一（ 3 —氰苯氧基）丁酸苯甲酯鹽酸鹽， 攪拌1 6小。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序以 水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫 酸鎂乾燥後，依實施例1步驟6 —樣之操作，自|留去溶媒 後所得殘留物得標題化合物。 收量105mg (〇 · 22毫莫耳）收率22% -149- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（147) MS (ESI ，m/z) 464 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) δ 1 · 1 5 ( 3 Η，t )， 1.22-1.40(2H，m)， 1.62 — 1.74(2H，m)， 1.78 — 1.90(lH，m)， 2.56 — 2.65 (2H，m)， 2.69 — 2.9 0 (4H，m)， 3.16 — 3.31(2H，m)， 4.01 — 4.16 (3H，m)， 4.18 — 4.27(lH，m)， 4.64 — 4.78 (lH，m)， 7.27 — 7.45 (6H，m)， 7 · 7 8 ( 2 H，d )， 8.28(lH，br)， 8.47 — 8.65 (2H，m)， 9.16(4H，br)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9.29(2H，br)。 實施例5 3 合成（3R) — 4 — (3 —甲脒苯氧基）一3 —〔4 —( 1 一六氫吡啶一 4 一基）甲基苯甲醯胺基〕丁酸二（三氟 乙酸）鹽 以 30mg (0 · 05 毫莫耳）（3R) — 4 — (3 -150- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（148) —甲脒苯氧基一 3 —〔4一（1 一六氫吡啶一 4 —基）甲 基苯甲醯胺基〕丁酸乙酯二（三氟乙酸）鹽爲起始原料依 實施例5 1步驟4 一樣之操作得標題化合物。 收量17mg (〇· 22毫莫耳）收率62% MS (ESI ，m/z) 439 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.26 — 1.45(2H，m)， 1.61 — 1.73(2H，m) 1.74— 1.89(lH，m)， 2 · 5 8 ( 2 H，d )， 2.67 — 2.85 (4H，m)， 3.24 — 3.36 (2H，m)， 4.10(lH，dd)， 4.24(lH，dd)， 4.68(lH，ddt)， 7 · 2 7 ( 2 H，d )， 7 · 3 3 ( 1 H，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.43(2H，br)， 8.28(lH，br)， 8.47 — 8.65 (2H，m)， 9.16(4H，br)， 9.29(2H，br) ° 實施例5 4 -151 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（149 合成（3R) — 3 -〔（聯苯基—4 一羰基）胺基〕一 4 -(3 —甲脒苯氧基）丁酸乙酯三氟乙酸鹽 步驟1 合成4 一苯基苯甲醯氯 在1 · 05g (5 · 3毫莫耳）4 一苯基苯甲酸中加 入1 0 J亞磺醯基氯，加熱回流3小時，餾去溶媒後得粗 製物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟2 合成（3R) — 3 —〔（ 經濟部中央標準局負工消費合作社印繁 一（3 —氰 溶解3 基—4 一 ( 甲基甲醯胺 冰冷下加入 氯，攪拌3 應液，以乙 氫水、飽和 以矽膠管柱 物0 苯氧基）丁酸 1 〇 m g ( 1 3二氰苯氧基 ，加入0 · 1 2 8 2 m g ( 0分鐘後恢復 酸乙酯萃取， 食鹽水洗淨有 層析精製經餾 聯苯基〜4 一羰基）胺基〕一 4 苯甲酯 •0毫莫耳）（3R) — 3 —胺 )丁酸苯甲酯鹽酸鹽於1二 82(1.3毫莫耳）三乙胺。 1 · 3毫莫耳）4 一苯基苯甲醯 爲室溫攪拌2小時。以水稀釋反 依序以水、1 N鹽酸、飽和碳酸 機層後，以無水硫酸鎂乾燥後， 去溶媒後所得殘留物得標題化合 收量220mg (〇 · 45毫莫耳）收率45% H-NMR(CDC^3)(5 2.93(2H，dt)， 152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（150 ) 4.19(2H，dt)， 4·83 — 4.97(lH，m)， 7.14(2H，dd)， 7.24 — 7.29 (2H，m)， 7.33 — 7.51 (8H，m)， 7.59 - 7.68 (4H，m)， 7 · 8 3 ( 2 H，d )。 步驟3 合成（3R) - 3 -〔（聯苯基一 4 —羰基）胺基〕一 4 一（3 —甲脒苯氧基）丁酸乙酯三氟乙酸鹽 以22〇mg (0.45毫莫耳）（3R) —〔（耳# 苯基一 4 一羰基）胺基〕一 4 一（3 -氰苯氧基）丁酸苯 甲酯爲起始原料，依實施例1步驟6 —樣之操作得標題化 合物 收量115mg (〇· 21毫莫耳）收率46% MS (ESI ，m/z) 446 (MH + ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H — NMR (DMS〇一d6) 5 1 · 1 6 ( 3 H，t )， 2 · 8 0 ( 2 H，d )， 4 · 0 7 ( 2 H，q )， 4.08 — 4.17(lH，m)， 4.20 — 4.29 (lH，m)， 4.64 — 4.68 (lH，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1 53 - $42822 經濟部中央摞準局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（151) 7.29— 7.59 (7H，m)， 7.74 ( 2 Η，d )， 7.78 ( 2 Η，d )， 7.93 ( 2 Η，d )， 8.62 ( 1 Η，d )， 9.11 (2H，br)， 9.29 (2H，br)。 實施例5 5 合成（3R) — 3 -〔（聯苯基一 4 一羰基）胺基〕一 4 一（3 —甲脒苯氧基）丁酸三氟乙酸鹽 溶解 1 20mg (〇 · 18 毫莫耳）（3R) — 3 — 〔（聯苯基一 4 —羰基）胺基〕—4 — (3 —甲脒苯氧基 )丁酸乙酯三氟乙酸鹽於5 濃鹽酸，於6 0 °C攪拌1 9 小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相 高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 . 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目 的物之餾份，得標題化合物 收量14mg (〇 · 〇3毫莫耳）收率15% MS (ESI，m/z) 418 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 2 · 7 1 ( 2 H，d )， 4·09 — 4.20(lH，m)， 4·21-4·30(1Η，ιη)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -154- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-tx /1 ) > /1 ) > 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（152) 4.63 — 4.75 (lH，m)， 7.33- 7.59 (7H，m)， 7 · 7 4 ( 2 Η，d )， 7 · 7 8 ( 2 Η，d )， 7 · 9 5 ( 2 Η，d )， 8 · 6 1 ( 1 Η，d )， 9 . 2 2 ( 4 Η > b r )。 實施例5 6 合成（3R) — 3 —（3 —甲脒苯氧基）一3 —〔 （4 — 二甲基胺甲醯基苯甲醯基）胺基〕丁酸三氟乙酸鹽 步驟1 合成4 一二甲基胺甲醯基苯甲酸 溶解5 g ( 2 5 · 2毫莫耳）氯化對苯二甲酸一甲酯 於2 二氧陸圜，於冰冷下加入3 0 d 5 0 %二甲胺水溶 液中。攪拌3 0分鐘後，加入5 0 1 N氫氧化鈉水溶液 ，於室溫攪拌二天。以乙酸乙酯洗淨反應液後，以鹽酸使 之爲酸性後以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨有機層， 以無水硫酸鎂乾燥，以己烷洗淨餾去溶媒後所得殘留物， 經乾燥得標題化合物。 收量2 · 58g (13 · 4毫莫耳）收率53% H-NMR(CDC^3)(5 2.85(3H，br)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -155- --------衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T J·. 542822 Α7 Β7 五、發明説明（153) 2.95(3H，br)， 7 · 5 0 ( 2 Η，d )， 7 · 9 7 ( 2 Η，d )。 步驟2 合成（3R) — 4 — (3 —氰苯氧基）一 3 -〔 （4 一二 甲基胺甲醯基苯甲醯基）胺基〕丁酸苯甲酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於1 02二氯甲烷中，在室溫攪拌一夜以乙酸乙酯爲 萃取溶液，依常法處理所得之3 0 0 m g ( 〇 . 9 7毫莫 耳）（3R)— 4— (3 —氰苯氧基）一 3 —胺丁酸苯甲 酯、19 3mg (1毫莫耳）4 一二甲基胺甲醯基苯甲酸 、192mg (1毫莫耳）1一（3 —二甲胺基丙基）一 3 -乙基碳二亞胺鹽酸鹽、15 5mg (1毫莫耳）1一 羥基苯并三唑&反應液中加入1 N鹽，以二氯甲烷萃取。 以1 N氫氧化鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨有機層後，以無 水硫酸鎂乾燥，以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充 劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離， 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量178mg (0·37毫莫耳）收率37% H-NMR (DMSO-de) 5 2 · 8 2 ( 2 Η，d )， 2 . 9 0 ( 3 Η » b r )， 3 . 0 0 ( 3 Η ^ b r )， -156- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（154) 4.05 — 4.25 (2H，m)， 4 · 7 0 ( 1 Η，m )， 5 · 1 〇 ( 2 Η，s )， 7·26 - 7.35 (6H，m)， 7·38 — 7.51(5H，m)， 7 · 8 4 ( 2 Η，d )， 8 · 6 4 ( 1 Η，d )。 步驟3 合成（3R) — 4 一（3 —甲脒苯氧基）一 3 —〔 （4 — 二甲基胺甲醯基苯甲醯基）胺基〕丁酸三氟乙酸鹽 在含4N氯化氫之62二氧陸圜中攪拌178mg ( 〇.38毫莫耳）（3R) - 4— (3 —氰苯氧基）一3 一〔（4 一二甲基胺甲醯基苯甲醯基）胺基〕丁酸苯甲酯 ’加入1 乙醇，於室溫攪拌6天後減壓下餾去溶媒。於 1 0 中攪拌所得殘渣，加入6 m g碳酸銨於室溫攪拌2 天，餾去溶媒後。在所得殘留物中加入1 5 濃鹽酸，於 4 〇 °C攪拌一夜後以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡 充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 〇 . 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物 收量108mg (〇 · 21毫莫耳）收率55% MS (ESI，m/z) 413 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） -157 衣 訂 .AW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 542822 A7 B7 五、發明説明（155 ) 2 · 8 0 ( 2 Η，d )， 3.00(3H，br)， 3.1〇（3H，br)， 4·15 — 4.35(2H，m)， 4 · 7 5 ( 1 Η，m )， 7·40 — 7.49 (3H，m)， 7·54 — 7.64(3H，m)， 7 · 9 6 ( 2 Η，d )， 8 · 7 Ο ( 1 Η，d )， 9.15(2H，br)， 9.35(2H，br) 〇 實施例5 7 合成（3R)二4 一（3 —甲脒苯氧基）—3 —〔 （4 一 胍苯甲醯基）胺基〕丁酸二（三氟鹽酸）鹽 步驟1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成（3R) — 4 -（3 —氰苯氧基）一3 -〔 （4 —胍 基苯甲醯基）胺基〕丁酸苯甲酯三氟乙酸鹽 於5m£二甲基甲醯胺中在室溫攪拌3天2 4 7mg ( 0.8毫莫耳）（3R) - 4 一（3 —氰苯氧基）一 3 -胺基丁酸苯甲酯、138mg (0 · 64毫莫耳）4 一胍 基苯甲酸一鹽酸鹽、100mg (0.63毫莫耳）1一 羥基苯并三唑（含水87%) 123g (0 · 64毫莫耳 -158- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（156) )1 一（3 -二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 後，減壓下餾去溶媒加入1 N氫氧化鈉水溶液，以二氯甲 烷萃取，飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥， 以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液 體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾 份，得標題化合物。 收量123mg (〇 . 21毫莫耳）收率33% H-NMR (CDaOD) 5 2 · 9 0 ( 2 Η，m )， 4 · 2 0 ( 2 Η，m )， 4 · 8 5 ( 1 Η，m )， 5 · 1 5 ( 2 Η，s )， 7 ·20 — 7 ·38 (l〇H，m)， 7 · 4 1 ( 1 Η，t )， 7 · 8 2 ( 2 Η，d )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟2 合成（3R) — 4 一（3 -甲脒苯氧基）一 3 —〔 （4 — 胍基苯甲醯基）胺基〕丁酸二（三氟乙酸）鹽 使用 178mg (0 · 3 毫吴耳）（3R) — 4 一（ 3 -氰苯氧基）一 3 -〔（4 一胍基苯甲醯基）胺基〕丁 酸苯甲酯三氟乙酸鹽，依實施例5 6步驟3 —樣之操作得 標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -159 _ 542822 A7 B7 五、發明説明（157) 收量1 1 lmg (〇 · 18毫莫耳）收率60% MS (ESI ，m/z) 399 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) δ 2 · 7 5 ( 2 H，d )， 4.05 — 4.25 (2H，m)， 4 · 7 0 ( 1 H，m )， 7.3 0 — 7.43 (5H，m)， 7 · 5 3 ( 1 H，t )， 7 · 6 8 ( 4 H，s )， 7 · 9 2 ( 2 H，d )， 8 · 5 8 ( 1 H，d )， 9 · 1 3 ( 2 H，s )， 9 · 3 〇（2 H，s )， 10.13(lH，s)。 實施例5 8 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成（3R) — 4 —（3 —甲脒苯氧基）一3 —〔4 —( 吡咯啶- 1 -基）苯甲醯胺基〕丁酸三氟乙酸鹽 將 505mg(1.23 毫莫耳）（3R)— 3—( 第三丁氧羰基）胺基一 4 一（ 3 —氰苯氧基）丁酸苯甲酯 溶解於5 m£ 4 N鹽酸二氧陸圜、2 · 5 m£二氧陸圜，攪拌 1 5小時。餾去溶媒後將殘留物溶解於1 0 二氯甲烷， 加入334mg (1 · 00毫莫耳）4 一（吡咯啶一 1 一 基）苯甲酸、〇 . 86m£(6 · 15毫莫耳）三乙胺、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -160 - 542822 A7 B7 五、發明説明（158 ) 258mg (1 · 35毫莫耳）1一（3 —二甲胺丙基） —3—乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、183mg (1 . 35毫 莫耳）1 -羥基苯并三唑，攪拌1 6小時。以水稀釋反應 液，以乙酸乙酯萃取，依序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食 鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後，在餾去溶媒後 所得殘留物中加入5 m£ 4 N鹽酸二氧陸圜、1 J乙醇，攪 拌9 6小時。將減壓下餾去溶媒後所得殘渣溶解於含1 〇 % ( v / v )氨之1 〇 乙醇溶液，在室溫下攪拌2 4小 時。在減壓下餾去溶媒後所得殘留物中加入5 濃鹽酸， 於5 0 °C攪拌1 5小時。以八個十二烷基化學結合型之矽 膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物， 以含有0 · 1% (v/v)三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒 溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量170mg (0 · 32毫莫耳）收率24% MS(ESI，m/z)411(MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 --------#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 70041332 87202653 12344467 .H 2 2 H 4 rv 3 o m d H 4 5 3 3
Η H IX IX d d d d m 2 7
Η H t d d d H 3 /l\ 5 4 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -161 - 542822 A7 B7 五、發明説明（159) 7.53(lH，dd)， 7 · 7 2 ( 2 Η，d )， 8 · 1 1 ( 1 Η，d )， 9.06(2H，br)， 9.27(2H，br) 〇 實施例5 9 合成（3R) — 4 一（3 —甲脒苯氧基）一 3 —〔4〜（ 吡咯啶- 1 -基）苯甲醯胺基〕丁酸乙酯三氟乙酸鹽 合成（3R) — 4 一（3 —氰苯氧基）一 3 —〔4一（吡 咯啶一 1 一基）苯甲醯胺基〕丁酸甲酯 將 5.1111忌（12.4毫莫耳）（3R)— 3 〜（ 第三丁氧羰基）胺基一 4 一（ 3 -氰苯氧基）丁酸苯甲酯 溶解於2024N鹽酸二氧陸圜、102二氧陸圜，攪拌 1 5小時。餾去溶媒後將殘留物溶解於1 〇 i二氯甲烷， 加入2 · 61mg (13 . 7毫莫耳）4—(吡咯啶一 1 一基）苯甲酸、8 .632(62毫莫耳）三乙胺、 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 2 · 61mg (13 · 7毫莫耳）1— (3 —二甲胺丙基 )一3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、1·85mg ( 1 3 · 7毫莫耳）1 一羥基苯并三唑，攪拌1 6小時。以 水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序以水、1 N氫氧化 鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後，依 實施例1步驟6 —樣之操作，自餾去溶媒後所得殘留物得 標題化合物。 -162- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 B7 五、發明説明（16Q) 收量80〇mg (1 · 45毫莫耳）收率28% MS (ESI ，m/z) 439 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 1 4 ( 3 H，t )， 1.86 — 2.〇l(4H，m)， 2 · 7 0 ( 2 H，d )， 3.18 — 3.33(4H，m)， 4.02(lH，dd)， 4 · 1 0 ( 1 H，q )， 4.21(lH，dd)， 4.63(lH，ddt)， 6 · 5 3 ( 2 H，d )， 7.35 — 7.51 (3H，m)， 7.53(lH，dd)， 7 · 7 2 ( 2 H，d )， 8 · 1 1 ( 1 H，d )， 9.04(2H，br)， 9.28(2H，br) 〇 實施例6〇 合成（3R) — 3 — (4 —胺甲醯基苯甲醯胺基）一 4 一 (3 —甲脒苯氧基）丁酸二（三氟乙酸）鹽 步驟1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -163- --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 542822 A7 ______ B7 五、發明説明（161 ) 合成（3R) — 3 —（4 —氰苯甲醯胺基）—4 — (3 — 氰苯氧基）丁酸苯甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1.8g(4.38毫莫耳）（3R) 一 3 —第三 丁氧羰胺基- 4 一（ 3 -氰苯氧基）丁酸苯甲酯溶解於 2 〇 4 N氯化氫之二氧陸圜溶液，於〇 °c攪拌6小時， 溶解餾去溶媒後所得油狀殘渣於5 2二氯甲烷，冰冷下力口 1 · 09g (6 · 58毫莫耳）氯化4 一氰基苯甲酸、 1 · 22m£(8 · 76笔旲耳）三乙胺，於室溫攪拌一夜 。以乙酸乙酯爲萃取溶媒’依常法處理得粗製物。繼而以 矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量1 · 21mg (2 · 75毫莫耳）收率63% H-NMR(CDC^3)(5 2.86(lH，dd)， 2.95(lH，dd)， 4.12(lH，dd)， 4.20(lH，dd)， 4.85(lH，br)， 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 5 · 1 6 ( 2 H，s )， 7 · 0 9 ( 1 H，d )， 7.11(lH，dd)， 7.24 — 7.40 (7H，m)， 7 · 7 2 ( 2 H，d )， 7 · 8 3 ( 2 H ，d )。 -164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 ____B7__五、發明説明（162 ) 步驟2 合成（3R) — 3 —（4 一胺甲醯基苯甲醯胺基）〜4_ (3 —甲脒苯氧基）丁酸三（三氟乙酸）鹽 在（3R) — 3 -（4 一氰苯甲醯胺基）一 （3 一氰苯氧基）丁酸苯甲酯加入含3 0% (w/v)氯化氣 之乙醇，於室溫攪拌一夜。繼而溶解於含1 0 % ( w/ v )氨之乙醇溶液，在室溫下攪拌二夜。將餾去溶媒後所得 殘留物溶解於濃鹽酸於4 0 °C攪拌6小時。以八個十二院 基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去氯 化氫所得殘留物，以含有0 . 1 % ( v / v )三氟乙酸之 水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題 化合物。 MS (ESI，m/z) 385 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 4 4 5238502396 7126344589 hhhhhhhhhh d d d b s t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -165 542822 A7 B7 五、發明説明（163 ) 8.09(2H，br)， 8 · 6 6 ( 1 Η，d )， 9.24(2H，br)， 9.29(2H，br)。 實施例6 1 合成（3R) — 4 一（3 —甲脉本執基）一 3 —〔 （4 一 二甲胺基）苯甲醯胺基〕丁酸乙酯三氟乙酸鹽，及 (3R) — 4 —（3 —甲脒苯氧基）一3 —〔 （4 —二甲 胺基）苯甲醯胺基〕丁酸三氟乙酸鹽 將 700g (1 · 70 毫莫耳）（3R) — 3 -（第 二丁氧簾胺基一 4 一（ 3 -氰苯氧基）丁酸苯甲醋溶解方令 5m£4N鹽酸二氧陸圜，、2 · 52二氧陸圜，攪拌1 5 小時，餾去溶媒後將殘留物溶解於1 0 m£二氯甲烷加入 2 8 2mg ( 1 · 7 1毫莫耳）4 一一甲胺基苯甲酸、 1 · 192(8 · 55毫莫耳）三乙胺、748mg ( 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 1 · 88毫莫耳）1 一（3 -二甲胺丙基）一 3 —乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽、254mg (1·88毫莫耳）1一羥 基苯并三唑，攪拌1 6小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙 酯萃取，依序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機 層後，以無水硫酸鎂乾燥後，依實施例5 6步驟3 —樣之 操作，自餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。惟代替乙 醇中之碳酸銨使用含1 0 %氨之乙醇。 -166- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（164) (3R) — 4 — (3 —甲脉苯氧基）一3 —〔4 ——甲胺 基苯甲醯胺基〕丁酸乙酯三氟乙酸鹽 收量10mg (〇 · 02毫莫耳）收率1% MS (ESI ，m/z) 413 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 1 4 ( 3 H，t )， 2 · 7 8 ( 2 H，d )， 2 · 9 7 ( 6 H，s )， 4 . 0 6 ( 2 H > q )， 4.10(2H，dd)， 4.23(2H，dd)， 4.68(2H，dd)， 6 · 6 9 ( 2 H，d )， 7.30 — 7.42 (3H，m)， 7.53(lH，dd)， 7 · 7 1 ( 2 H，d )， 8 · 1 8 ( 2 H，d )， 9.10(2H，br)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9.28(2H，br) 〇 (3R) — 4 一（3 —甲脒苯氧基）一3 — (4 —二甲胺 基苯甲醯胺基〕丁酸三氟乙酸鹽 收量70mg (〇 · 14毫莫耳）收率8% MS (ESI ，m/z) 385 (MH + ) -167- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（165) H-NMR (DMSO-de) 5 2 · 6 9 ( 2 Η，d )， 2 · 9 7 ( 6 Η，s )， 4.〇4(2H，dd)， 4.22(2H，dd)， 4 · 6 4 ( 2 H，q )， 6 · 7 0 ( 2 H，d )， 7.33 — 7.44(3H，m)， 7.53(lH，dd)， 7 · 7 2 ( 2 H，d )， 8 · 1 4 ( 2 H，d )， 9.09(2H，br)， 9.25(2H，br)。 實施例6 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成（3R) — 4 一（3 —甲脒苯氧基）一 3 —〔4 —( 1 —亞胺代乙醯基- 4 一六氫吡啶氧基）苯甲醯胺基〕丁 酸二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成4一（ 1 一第三丁氧羰基一 4 一六氫吡陡氧基）苯甲 酸乙酯 使用二碳酸二第三丁酯依常法第三丁氧羰基化4 -經 基六氫吡啶，將其所得1 · 7 6 g ( 9 · 3毫莫耳）1 一 -168- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 ----一___B7 五、發明説明（166 ) 第三丁氧鎖基—4-經基六氫_，與i ( 10 · 2毫莫耳）4 —羥基苯甲酸乙酯、2 · 44 9 · 3毫莫耳）三苯膦溶解於4 〇 2四氫呋喃，於 入1 · (9 · 3毫莫耳）偶氧碳酸二乙酯， 晚。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得粗製物 以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量1 · 57g (4 · 5毫莫耳）收率44% H- NMR(CDC<3)5 1·38(3Η,ΐ)， 1 · 5 0 ( 9 Η，s )， 1·7〇- 1·80(2Η 1·90 - 2·〇〇(2Η 3.30-3.41 (2Η 3·63-3·75(2Η 4.35 (2H，q)， 4 · 5 5 ( 1 Η，m )， 6 · 9 0 ( 2 Η，d )， 8 · 0 0 ( 2 Η，d )。 S ( _溫加 攪拌s〇繼而 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j #· m ) m ) m ) m ) 丨f 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 步驟 合成4 一（ 1 一第三丁氧羰基一 4 一六氫吡啶氧基）苯甲 酸 溶解847mg(2.43毫莫耳）（1 一第三丁氧 羰基一 4 一六氫吡啶氧基）苯甲酸乙酯於5 〇 j乙醇，加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐了 -169- 542822 A7 _____ B7 五、發明説明（167 ) 入5 1 N氫氧化鈉，於室溫攪拌3天。濃縮反應液，以 乙酸乙酯爲萃取溶媒、依常法處理得標題化合物。 收量697mg (2 · 2毫莫耳）收率92% H-NMR (CDC^3) δ 1.50 (9H，s)， 1·7〇- 2.00(4H，m)， 3.30- 3.40 (2H，m)， 3.65- 3.75 (2H，m)， 4 · 6 0 ( 1 Η，s )， 6.95 (2H，d)， 8 · 0 5 ( 2 Η，d )。 步驟3 合成（3R) — 4 -（3 —氨苯氧基）—3 —〔4 — (1 -第三丁氧羰基- 4 -六氫吡啶氧基）苯甲醯胺基〕丁酸 苯甲酯 經滴部中央摞準局I工消費合作社印f m g 溶解 1.46g(3.56 毫莫耳）（3R)—3 — (第三丁氧羰基）胺基〜4 一（ 3 -氰苯氧基）丁酸苯甲 酯於10m£4N鹽酸二氧陸圜、52二氧陸圜，攪拌15 小時。餾去溶媒後溶解殘留物於2 0 二氯甲烷，加入 1 · 14g (3 · 56毫莫耳）4 一（1 一第三丁氧羰基 一4一六氫吡啶氧基）苯甲酸、2482(17.8毫莫 耳）三乙胺、748mg (3 · 92毫莫耳）1— (3 — 二甲胺丙基）一3—乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、529 -170- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 __ B7 五、發明説明（168) (3 . 9 2毫莫耳）1 一經基苯并三卩坐，攪泮16小時。 以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序以水、1 N氫氧 化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後， 以矽膠管柱層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題化合 物。 收量1 · Og (1 · 63毫莫耳）收率46% H — NMR (CDC<3) 5 1 · 4 5 ( 9 Η，s )， 1 • 6 8 -1 • 8 1 ( 2 Η ,m )， 1 • 8 4 -1 • 9 7 ( 2 Η ，m )， 2 • 8 8 (2 Η， d t ) 3 .2 7 一 3 • 4 〇 ( 2 Η ’ m )， 3 • 6 1 -3 • 7 3 ( 2 Η ,m )， 4 • 0 4 -4 .2 3 ( 2 Η ,m )， 4 .4 6 -4 • 5 8 ( 1 Η ’ m )， 4 • 7 7 一 4 • 9 〇 ( 1 Η ’ m )， 5 · 1 3 ( 2 Η，s )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 · 8 9 ( 2 Η，d )， 7·02 — 7.13(3H，m)， 7·27 — 7.37(6H，m)， 7 · 6 8 ( 2 Η，d )。 步驟4 合成（3R) — 4 — (3 —甲脒苯氧基）一 3 —〔4 一（ -171 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（169) 1 —亞胺代乙醯基一 4 -六氫吡啶氧基）苯甲醯胺基〕丁 酸三氟乙酸鹽 在 l.〇g(1.63 毫莫耳）（3R)— 4— (3 氨本興基）一 3 —〔4 — (1—第二丁氧鑛基一 4 一六 氫吡啶氧基）苯甲醯胺基〕丁酸苯甲酯中加入1 〇 rn£ 4 N 鹽酸二氧陸圜，2 乙醇，於室溫攪拌4 8小時。餾去溶 媒後溶解於含1 0 % ( W / V )氨之1 0 乙醇溶液攪泮 2 4小時。餾去溶媒後溶解於1 0 2乙醇，加入1 · 〇 g (8 · 16毫莫耳）乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽、1.1^( 8 · 1 6毫莫耳）三乙胺、攪拌2 4小時。餾去溶媒後溶 解於1 0 m£濃鹽酸，於4 0 °C攪拌1 8小時。以八個十二 烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去 溶媒後所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸 之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標 題化合物。 收量600mg (〇 · 85毫莫耳）收率52% MS (ESI，m/z) 482 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1·66 — 1.85(2H，m)， 2.02-2. 16 (2H^m)， 2 · 2 9 ( 3 H，s )， 2 · 7 1 ( 2 H，d )， 3.43 — 3.56 (3H，m)， 4.00 — 4.13(2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -172- 0------IT------#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r542822 A7 B7 五、發明説明（170) 4·18 — 4.3〇（2H，m)， 4.58-4.63 (2H，m)， 4.76- 4.86 (lH，m)， 7 · Ο 7 ( 2 Η，d )， 7.32- 7·50(3Η，γπ)， 7.54(lH，dd)， 7 · 8 4 ( 2 Η，d )， 8 · 3 9 ( 1 Η，d )， 8.60(lH，br)， 9 . Ο 9 ( 2 Η » b r )， 9.14(lH，br)， 9.28(2H，br)。 實施例6 3 · 合成3 —〔5 —（4 一甲脒苯基）一 5 一氧代戊基〕氧苯 甲脒二（三氟乙酸）鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟1 合成4 一（5 —氯一 1 一氧代戊基）苯甲腈 溶解lg (6 · 9毫莫耳）4 —乙醯苯甲腈於8】四 氫呋喃，於- 7 0 °C慢慢加入9 m£雙三甲矽烷基醯胺鋰（ 1 Μ己烷溶液），攪拌3 0分鐘。加入溶解1 . 4 3 g ( 7毫莫耳）1 一氯一 3 -碘化丙烷於62四氫呋喃之溶液 ，於室溫攪拌一夜。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取 173- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（171) ，以1 N鹽酸、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂 乾燥以矽膠管柱層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題 化合物。 收量59 · 3mg (〇 · 27毫莫耳）收率3 · 9% H~NMR(CDC^3)(5 1.82 — 1.95(4H，m)， 3 · 0 3 ( 2 Η，t )， 3 · 6 0 ( 2 Η，t )， 7 · 8 0 ( 2 Η，d )， 8 · 0 5 ( 2 Η，d )。 步驟2 合成3 —〔 5 —（4 一氰苯基）一 5 —氧代戊基〕氧苯甲 腈 · 溶解 53mg (〇 · 24 毫莫耳）3 —〔5 — (4 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
氰苯基）一 5 —氧代戊基〕苯甲腈於24二甲基甲醯胺， 加3 3mg (0 · 24毫莫耳）碳酸鉀、40^碘化鉀、 29mg (0 · 24毫莫耳）3 —羥基苯甲腈，於70°C 攪拌一晚。加入1 N鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以1 N氫氧 化鈉、飽和食鹽水洗淨以粉末無水硫酸鎂乾燥觀去溶媒以 矽膠管柱層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物 〇 收量24：112(〇.〇79毫莫耳）收率3 3% H-NMR(CDC^s)(5 174 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（172 ) 1.82 — 2.00(4H，m)， 3 · 0 8 ( 2 Η，t )， 4 · Ο 2 ( 2 Η，t )， 7 · 1 2 ( 1 Η，d )， 7 · 1 4 ( 1 Η，s )， 7 · 2 2 ( 1 Η，d )， 7 · 3 7 ( 1 Η，t )， 7 · 7 9 ( 2 Η，d )， 8 · Ο 3 ( 2 Η，d )。 步驟3 合成3 -〔5 —（4 一甲脒苯基）—5 —氧代戊基〕氧苯 甲脒二（三氟乙酸）鹽 以 43mg (0 · 14 毫莫耳）3 —〔5 — (4 —氰 苯基）- 5 -氧代戊基〕氧苯甲腈爲起始原料，依實施例 1步驟6 —樣之操作得標題化合物。 收8 · 8mg (0 · 015毫莫耳）收率11% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (ESI，m/z) 339 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.78 — 1.9 〇（4H，m)， 3 · 2 0 ( 2 H，t )， 4 · 1 2 ( 2 H，t )， 7 · 3 0 ( 1 H，d )， 7 · 3 7 ( 1 H ， s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -175- 542822 A7 B7 五，發明説明（173) 7 · 3 9 ( 1 Η，d ) ’ 7 · 5 3 ( 1 Η，t ) ’ 7 · 9 4 ( 2 Η，d ) ’ 8 · 1 6 ( 2 Η，d ) ’ 9.24 — 9.48 (8H，brm)。 實施例6 4 合成4 一〔4 一（3 -甲脒苯氧基）丁醯基〕一 N，N — 二甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 合成2 -（4 一溴苯基）一 2 — (3 —氯丙基）〜5，5 一二甲基一1 ，3 —二氧陸圜 在苯中加熱回流三天l〇g(38·2毫莫耳） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一溴—4 一氯丁醯苯、4g (38 · 2毫莫耳）2，2 — 二甲基—1，3 —丙烷二醇、200mg (1毫莫耳）對 甲苯磺酸一水合物，並進行共沸性脫水。加入飽和碳酸氫 鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取’以水，飽和食鹽水洗淨後以 無水硫酸鎂乾燥、餾去溶媒後得標題化合物。 收量13 · 3mg (38毫莫耳）收率1〇〇% H-NMR (CDC^s) (5 0 · 6 0 ( 3 Η，s )， 1 . 2 2 ( 3 Η > s )， 1.78 — 2.0〇（4H，m)， -176- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 Α7 Β7 五、發明説明（174) 3 · 4 〇（4 Η，s )， 3 · 5 0 ( 1 Η，t )， 7 · 2 5 ( 2 Η，d )， 7 · 5 5 ( 2 Η，d )。 步驟2 合成3 —〔3 —（2 — (4 —溴苯基）—5，5 —二甲基 —1 ，3 —二氧陸圜一2 —基）丙氧基〕苯甲腈 於一甲基甲醯胺中攪拌236mg (5·9毫莫爾） 氫化鈉（油性，6 0 % )，冰冷下加入6 9 1 m g ( 5 · 8毫莫耳）3 -羥基苯甲腈。於室溫攪拌3 〇分鐘後 加入溶解2g (5 · 75毫莫耳）2 -（4 一溴苯基）— 2 —（3 —氯丙基）一5,5 —二甲基一；L，3 —二氧陸圜於 二甲基甲醯胺之溶液，於1 0 0 °C攪拌一夜。加入水以乙 酸乙酯萃取，以1 N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有 機層後，以無水硫酸鎂乾燥餾去溶媒後得標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 收量2 · 25g (5 · 23毫莫耳）收率9 1% H-NMR(CDC^3)5 〇 · 6 〇（3 Η，s )， 1 · 2 2 ( 3 Η，s )， 1·8〇 — 2.00(4H，m)， 3 · 4 Ο ( 4 Η，s )， 3 · 9 3 ( 1 Η，s )， 7 · Ο 6 ( 1 Η，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -177- 經滴部中央標準局員Μ消費告作社印繁 542822 A7 一 一 B7 - ----— ---—^. 五、發明説明（175 ) 7 . 〇 8 ( 1 Η，s )， 7 · 1 9 ( 1 Η，d )， 7.26 — 7.35 (3H，m)， 7 . 5 2 ( 2 Η，d )。 步驟3 合成4 一〔4 一（3 —氰苯氧基）丁醯基〕苯甲酸 在3m£l — 丁醇、52二甲基甲醯胺中，於一氧化碳 氣氛，100°C下攪拌一夜500mg (1 · 16毫莫耳 )3 —〔3 —〔2 — (4 —溴苯基）—5，5— 二甲基〜 1，3 —二氧陸圜—2 —基〕丙氧基〕苯甲腈、260 mg (1 · 4 毫莫耳）、三丁胺、42mg (0 · 〇6 毫 莫耳）氯化雙（三苯膦）鈀（II)。反應液中加入乙醚 ，以水洗淨，以0 · 5 N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液、飽 和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒。殘留物中 加入9 m£ 6 N鹽酸、9 乙酸，加熱回流4小時。餾去溶 媒後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯洗淨。加入鹽 酸於水層使其爲酸性，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗 淨有機層後以無水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒後得標題化合物 之粗製物。 收量247mg (〇· 8〇毫莫耳）收率69% H-NMR (DMSO-de) ά 2.1〇(2H，m，）， 3 · 2 5 ( 2 Η，t )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------------、玎------· {讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁') -178- 542822 Α7 Β7 五、發明説明（176) 4 · 1 0 ( 2 Η，t )， 7 · 2 8 ( 1 ' d )， 7.36 - 7.52(3H，m) ’ 8 · Ο 7 ( 4 Η，s )。 步驟4 合成4 一〔4 一（3 -氯苯氧基）丁釀基〕一 N，n —二 甲基苯甲醯胺 在54二甲基甲醯胺中室溫下攪拌一夜2 4 〇mg ( 〇 · 78) 4 —〔4一（3_氰本氧基）丁釀基〕苯甲酸 、150mg (〇 · 78毫莫耳）1- (3 -二甲胺丙基 )一3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、121mg (〇.78 毫莫耳）1 一羥基苯并三唑（含水87%)、i0〇mg 5 0 %二甲胺水溶液。加入1 N鹽酸以二氯甲烷萃取。以 飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂 乾燥，餾去溶媒。以乙酸乙酯爲溶離溶媒之矽膠管柱層析 精製得標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 收量149mg (0 · 44毫莫耳）收率57% Η - NMR(CDC<3)5 2 · 2 5 ( 2 Η，m )， 2 · 9 8 ( 3 Η，s )， 3 · 1 8 ( 3 Η，s )， 3 · 2 0 ( 2 Η，t )， 4 · 1 〇 ( 2 Η ， t )， -179- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（177 ) 7 · 1 2 ( 1 Η，d )， 7 · 1 4 ( 1 Η，s )， 7 · 2 3 ( l· Η，d )， 7 · 3 6 ( 1 H，t )， 7 · 5 1 ( 2 H，d )， 8 ·〇 2 ( 2 H，d )。 步驟5 合成4 —〔4 一（3 —甲脒苯氧基）丁醯基〕一 N，N — 二甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽 使用 70mg (0 · 21 毫莫耳）4 —〔4 — (3 — 氰苯氧基）丁醯基〕一 N，N —二甲基苯甲醯胺，依實施 例3步驟3 —樣之操作得標題化合物。 收量42mg (〇 · 09毫莫耳）收率43% MS (ESI，m/z) 354 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) δ 2 . 1 5 ( 2 H，m )， 2 · 8 3 ( 3 H，s )， 經濟部中央標準局—工消費合作社印聚 3 · 0 0 ( 3 H，s )， 3 · 2 5 ( 2 H，t )， 4 · 1 7 ( 2 H，t )， 7 · 3 0 ( 1 H，d )， 7 · 3 8 ( 1 H，s )， 7 · 4 0 ( 1 H ， d )， 180- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A 7 、 、_ __^_ B7 __ 五、發明説明（178 ) 7.50-7.58 (3H，m)， 8 · 0 4 ( 2 Η，d )， 9 . 3 0 ( 2- Η ^ b r )， 9.4〇（2H，br)。 實施例6 5 合成4 一〔4 — (3 —甲脒苯氧基）丁薩基〕 二甲基苯甲脒二（三氟乙酸）鹽 在二氯甲烷中攪拌7〇mg(〇·21毫莫耳）4— 〔4 一（3 —氰苯氧基）丁醯基〕一N，N —二甲基苯甲 醯胺’在其中加入67mg (0·45毫莫耳）四氟硼酸 三甲基氧鏺鹽，於室溫攪拌二天。加入乙醇，以二氯甲院 餾去後，加入7 1 m g碳酸銨於室溫攪拌4天。餾去溶媒 後加二氯甲烷以1 N鹽酸萃取。水層中加入1 N氫氧化鈉 溶液使其爲鹼性，以二氯甲烷萃取。以飽和食鹽水洗淨有 機層、以無水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒用殘留物依實施例3 步驟3 —樣之操作得標題化合物。 收量8mg (〇 · 〇14毫莫耳）收率7% MS (ESI，m/z) 353 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2·15(2Η，πί)， 3 · 0 〇 ( 3 Η，s )， 3 · 2 2 ( 3 Η，s )， 3 · 3 0 ( 2 Η ， t )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -181 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #, 542822 A 7 B7 -- —__…——/ 一- Γ ______—— - r ,______ 五、發明説明（179 ) — 4 · 2 0 ( 2 Η，t )， 7 · 2 9 ( 1 Η，d )， 7 · 3 7 ( 1 Η，s )， 7 . 3 8 ( 1 Η，d )， 7 · 5 4 ( 1 Η，t )， 7 · 7 6 ( 2 Η，d )， 8 · 1 8 ( 2 Η，d )， 9.03 — 9.42(6H，m)。 實施例6 6 合成4 一〔 4 一（ 3 —甲脒苯氧基）丁_基〕苯甲g米二（ 三氟乙酸）鹽 步驟1 ’ 合成4 一〔 4 一（ 3 —氰苯氧基）丁醯基〕苯甲膳 在lm£二甲基甲醯胺中於1 4 CTC攬枠丄晚5 〇 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁') mg (1 · 16毫旲耳）3 —〔3 — (2〜（4 —溴苯基 )—5 ’ 5 —二甲基一1 ，3 —二氧陸圜〜2 —基）丙氧 基〕苯甲腈、114mg(1.27毫莫耳）氰化亞銅（ I )。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽 和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒。加入 1 0 乙醇、2 m£ 6 N鹽酸於殘留物，加熱回流5小時。 餾去溶媒後加入1 N鹽酸以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水 洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥餾去溶媒。以乙酸乙酯-己烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -182 - 542822 A7 B7 五、發明説明（18Q) 做爲溶離溶媒之矽膠管柱層析精製殘留物得標題化合物。 收量50mg (〇·17毫莫耳）收率15% H-NMR (CDC ^3) δ 2 · 2 8 ( 2 Η，m )， 3 · 2 0 ( 2 Η，t )， 4 · 1 0 ( 2 Η，t )， 7 · 1 2 ( 1 Η，d )， 7 · 1 3 ( 1 Η，s )， 7 · 2 4 ( 1 Η，d )， 7 · 3 6 ( 1 Η，t )， 7 · 7 8 ( 2 Η，d )， 8 ·〇 7 ( 2 Η，d )。 步驟2 · 合成4 一〔4 一（3 —甲脒苯氧基）丁醯基〕苯甲脒二（ 三氟乙酸）鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用5〇mg (0 · 17毫莫耳）4 —〔4 — (3 — 氰苯氧基）丁醯基〕苯甲腈，依實施例3步驟3 —樣之操 作得標題化合物。 收量35mg (〇 · 06毫莫耳）收率35% MS (ESI，m/z) 353 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2 · 1 5 ( 2 H，m )， 3 · 3 0 ( 2 H ， t )， -183- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 542822 A? _ B7 五、發明説明（181 ) 4 · 2 0 ( 2 Η，t )， 7 · 3 〇（1 Η，d )， 7.37(lH，s)， 7 · 3 8 ( 1 H，d )， 7 · 5 4 ( 1 H，t )， 7 · 9 5 ( 2 H，d )， 8 · 1 7 ( 2 H，d )， 9·18 — 9.50(8H，m)。 實施例6 7 合成4 — (3 —甲脒苯氧基）一 N —（4 一甲脒苯基）丁 醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 · 合成4 一（3 —氰苯氧基）一 2 —丁烯酸乙酯 在N，N —二甲基甲醯胺中室溫攪拌3天1 g ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 3 · 9毫莫耳）4 一溴代丁烯酸乙酯（75%)、465 mg (3 · 9毫莫耳）3 —羥基苯甲腈、539mg ( 3 · 9毫莫耳）碳酸鉀、647mg (3 · 9毫莫耳）腆 化鉀。加入1 N鹽酸於反應液中，以乙酸乙酯萃取，以 1 N氫氧化鈉水溶液飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥 ，餾去溶媒後得標題化合物。 收量832mg (3 · 6毫莫耳）收率93% H-NMR (CDC ^3) 5 -184· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 ______________B7_；____ 五、發明説明（182 ) 1 · 3 0 ( 3 Η，t )， 4 · 2 Ο ( 2 Η，Q )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .4.75 (2H，m)， 6.17(lH，dt)， 7.05(lH，dt)， 7 · 12~ 7 . 18 (2H,m)， 7 · 2 8 ( 1 H，d )， 7 · 4 0 ( 1 H，t )。 步驟2 合成4 一（3 —氰苯氧基）丁酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在50m£乙醇中攪拌6小時83〇mg (3 · 6毫莫 耳）4 — (3 —氰苯氧基）一2 —丁酸乙酯、1041N 氫氧化鈉水溶液。濃縮反應液，加入1 N鹽酸，濾取生成 之沈澱。此濾取物中加入2 0 4乙醇、3 0 m g 1 0 %鈀 碳，於氫氣氛室溫攪拌1 · 5小時。過濾反應液，濃縮濾液 所得殘留物中加入1 N鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽 水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒後得標題化合物。 收量290mg (1·4毫莫耳）收率39% H-NMR (CDC^s) ά 2 · 1 5 ( 2 Η，m )， 2 · 6 0 ( 2 Η，t )， 4 · 0 3 ( 2 Η，t )， 7.09 — 7.14(2H，m)， -185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（183) 7 · 2 4 ( 2 Η，d )， 7 · 3 6 ( 1 Η，t )。 步驟3 合成4 (3 -氰苯氧基）一 N -（4 一氰苯基）丁醯胺 二甲基甲醯胺中冰冷下攪拌lOOmg (0 · 49毫 莫耳）4 — (3 -氰苯氧基）丁酸、50mg (0 · 49 毫莫耳）三乙胺，在其中加入53mg (〇·49毫莫耳 )氯代甲酸乙酯。2分鐘後加入58mg (〇 · 49毫莫 耳）對胺基苯甲腈後昇溫爲室溫，攪拌一次。加入1 N鹽 酸以乙酸乙酯萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽7jC 洗淨後以無水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒後得標題化合物。 收量113mg (0 · 37毫莫耳）收率76% H — NMR(CDC<3)5 2 · 2 0 ( 2 Η，m )， 2 · 6 0 ( 2 Η，t )， 4 · 0 5 ( 2 Η，t )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.08 — 7.14(2H，m)， 7 · 2 4 ( 2 Η，d )， 7 · 3 6 ( 2 Η，t )， 7.49(lH，br)， 7.58 — 7.68 (4H，m)。 步驟4 -186- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（184 ) 合成4 一（3 —甲脒苯氧基）一 N -（4 一甲脒苯基）丁 醯胺二（三氟乙酸）鹽 使用llOmg (0 · 36毫莫耳）4 — (3 —氰苯 氧基）一 N — (4 -氰苯基）丁酿胺依實施例3步驟3 — 樣之操作得標題化合物。 收量5 · 2mg (0 · 009毫莫耳）收率3% MS (ESI，m/z) 340 (Mh + ) H-NMR (DMSO-de) (5 2 . 1 0 ( 2 H，m )， 2 · 6 〇（2 H，t )， 4 · 1 5 ( 2 H，t )， 7 · 3 0 ( 1 H，d )， 7 · 3 7 ( 1 H，s )， 7 · 3 9 ( 1 H，d )， 7 · 5 3 ( 1 H，t )， 7 · 8 〇（4 H，s )， 9.00 — 9 · 30 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10.45(lH，s)。 實施例6 8 合成3 —（3 —甲脒苯氧基）一 （4 一甲脒苯基）丙 醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • 187 - 542822 A7 B7 五、發明説明（185) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 合 成 3 — ( 3 — 氰 苯 氧 基 ) 丙 酸 甲 酯 在 1 0 m£ 丙 烯 酸 甲 酯 中 攪 拌 2 4 m g ( 0 • 6 毫 莫 耳 ) 氫 化 鈉 ， 加 入 1 g ( 8 • 4 毫 莫 耳 ) 3 — 羥 基 苯 甲 腈 2 m g 氫 醌 Ο 加 熱 回 流 3 天 後 加 入 乙 酸 減 壓 濃 縮 〇 加 入 乙 酸 乙 酯 以 水 1 N 氫 氧 化 鈉 水 溶 液 飽 和 食 鹽 水 洗 淨 後 以 無水 硫 酸 鎂 乾 燥 後 餾 去 溶 媒 後 得 標 題 化 合 物 〇 收 量 9 9 6 m g ( 4 • 8 5 毫 莫 耳 ) 收 率 5 8 % Η — N Μ R ( C D C 1 3 )、 2 • 8 〇 ( 2 Η j t ) ， 3 • 7 7 ( 3 Η j S ) ， 4 • 2 5 ( 2 Η t ) ， 7 • 1 4 ( 1 Η ， d ) j 7 • 1 5 ( 1 Η y s ) y 7 • 2 6 ( 1 Η j d ) 7 • 3 7 ( 1 Η ， t ) 〇 步 驟 2 合 成 3 — ( 3 — 氰 苯 氧 基 ) 丙 酸 在 4 0 mi 6 Ν 鹽 酸 中 於 7 〇 °C 加 熱 3 0 分 鐘 5 0 〇 m g ( 2 . 4 毫 莫 耳 ) 3 — ( 3 一 氰 苯 氧 基 ) 丙 酸 甲 酯 〇 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 以 飽 和 食 鹽 水洗 淨 後 以 無水 硫 酸 錶 乾 燥 j 餾 去 溶 媒 後 得 標 題 化合 物 〇 收 量 4 7 6 m g ( 2 ♦ 5 毫 莫 耳 ) 收 率 1 〇 0 % Η — N Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 . ) δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -188- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 丨· 542822 A7 B7 五、發明説明（186 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 . 4 . 7 . 7 . 7 · 步驟3 合成3 使 氧基） 啉、7 0 . 7 樣之操 離溶媒 收量3 Η - N 2 . 4 · 7 · 7 . 7 · 步驟4 7 0 ( 2 Η，t )， 2 3 ( 2 Η，t )， 2 9 ( 1 Η，d )， 38-7.48 (2H 4 9 ( 1 Η，t ) 〇 m (3
N ,^ (4 一氰苯基）丙醯胺 用 122mg (0 · 64¾货 4毛臭耳）3 — ( 3 -氰苯 丙酸、150mg(i.5 # 一 $裹耳）N —甲基嗎福 Omg (0 · 64 毫莫耳 J氣代甲酸、8 2 m g ( 毫莫耳）4 一胺基苯甲腈，你错^ 眠依貫施例6 7步驟3 — 作得標題化合物之粗製物。以乙酸乙酯一己院爲溶 之矽膠管柱層析精製。 6mg (0 · 12毫莫耳）收率19% MR ( C D a 0 D ) ά 9 0 ( 2 Η，t )， 4 0 ( 2 Η ，t )， 23 — 7.31 (3Η 4 4 ( 1 Η，t )， 65-7.83 (4Η m m 合成3 —（3 —甲脒苯氧基）一 N —（4 一甲脒苯基）丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 189 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- #! 542822 A7 B7 五、發明説明（187) 醯胺二（三氟乙酸）鹽 使用35mg (0 · 12毫莫耳）（3 —氰苯氧基） 一 N -（4 一氰苯基）丙醯胺，依實施例3步驟3 —樣之 操作得標題化合物。 收量8 · 4mg (0 · 015毫莫耳）收率13% MS (ESI，m/z) 326 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2 · 9 0 ( 2 H，t )， 4 · 4 0 ( 2 H，t )， 7 · 3 2 ( 1 H，d )， 7·37 — 7.42 (2H，m)， 7 · 5 4 ( 1 H，t )， 7 · 8 2 ( 4 H，s )， 9.00(2H，br)， 9.20(4H，br)， 9.30(2H，br)， 10.60(lH，s)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例6 9 合成N —〔3 —（3 —甲脒苯氧甲基）〕苯基一 4 一甲脒 苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成3 —（ 3 —硝基苯甲氧基）苯甲腈 -190- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 __ B7 五、發明説明（188) 懸濁1 · 7 0 g ( 1 0 · 〇毫莫耳）3 一硝苯曱基氯 、1.48g(12.4毫莫耳）3 —氰基酚及3.58 g (2 5 · 9毫莫耳）碳酸鉀於8〇m£二甲基甲醯胺，於 9 5 °C攪拌一整夜。放冷後加入1 5 〇 j水，過濾析出之 固體。以1 0 Om«水，接著以2 〇m£乙酸乙酯洗淨固體。 減壓下乾燥得標題化合物。 收量2 · 32g (9 · 12毫莫耳）收率91 · 2% H — NMR (DMSO— de) δ 5 · 3 8 ( 2 Η，s )， 7.38- 7.42(2H，m)， 7.48- 7.59 (2H，m)， 7.75(lH，dd)， 7.93(lH，dd)， 8.23(lH，dd)， 8 · 3 5 ( 1 H，d )。 步驟2 合成3 —〔 3 —胺苯甲氧基〕苯甲腈 懸濁2 · 3 2 g ( 9 · 1 2毫莫耳）3 -〔 3 —硝苯 甲氧基〕苯甲腈與4 · 38g鋅於50m£乙酸，於45°C 攪拌4小時。過濾不溶物後，餾去濾液，加入1 〇 〇 d氯 仿與5 0 4 1 N氫氧化鈉水溶液，經分液後依常法處理得 標題化合物。 收量1 · 42mg (6 · 33毫莫耳）收率69 · 4% 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） -191 - ---------0II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
•I 542822 A7 B7 五、發明説明（189) H-NMR (DMSO-de) 5 5 · 0 3 ( 2 Η，s )， 5.09(2H，brs)， 6.5〇（lH，dd)， 6 · 5 5 ( 1 Η，d )， 6 · 6 3 ( 1 Η，d )， 7.〇2(lH，dd)， 7.35(lH，dd)， 7.40(lH，dd)， 7 . 4 2 ( 1 H，d )， 7.43(lH，dd)。 步驟3 合成N —〔3二（3 —甲脒苯氧甲基）苯基〕一 4 一甲脒 苯基甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 使用2 · 48g (11 · 1毫莫耳）3 —〔3 —胺苯 甲氧基〕苯甲腈、1 · 18g (8 · 02毫莫耳）4 —氰 基苯甲酸，與實施例4步驟1 一樣縮合得N —〔 3 —（ 3 一氰苯氧甲基）〕苯基）一 4 一氰苯甲醯胺後，不必經精 製，依實施例1步驟6 —樣之操作得標題化合物。 收量895mg (1 · 45毫莫耳）收率18 · 1% MS (ESI ，m/z) 388 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 5 · 2 4 ( 2 H ， s )， -192- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（19〇) 7 · 2 2 ( 1 Η，d )， 7·25-7·32(6Η，γπ)， 7 · 7 8 ( 1 Η，d ) ’ 8 · 〇 〇 ( 2 Η，d ) ’ 8 · 2 Ο ( 2 Η，d ) ’ 9 · 3 8 ( 2 Η，s ) ’ 9 · 4 5 ( 2 Η，s ) ’ 9 · 6 2 ( 2 Η，s ) ’ 9 · 8 Ο ( 2 Η，s ) ’ l〇.60(lH，s) ° 實施例7 Ο 合成 Ν —〔 （1R) - 1 一（2 一甲基丙基）一2 — (3 一甲脒苯氧基）·乙基〕一 4 一（吡咯啶一1 一基）苯甲醯 胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 經滴部中央標準局負工消費告作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成〔（1R) — 2 —氯一 1 一（2 —甲基丙基）乙基〕 胺基甲酸第三丁酯 使用5g (2 1 · 6笔旲耳）N —弟二丁氧擬基—d 一白胺酸，用2 · 44g (22 · 5毫莫耳）氯代甲酸乙 酯、3·21g(24·8毫莫耳）二異丙基乙胺，於 5〇m£中T H F使其成相對應之混合酸酐後，用2 · 1 2 g氫化硼鈉還原，得（1R) 一 2 -經基一 1 一（2 -甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~193 542822 A7 _ B7 五、發明説明（191) -基丙基）乙基胺基甲酸第三丁酯之粗製物。 H — NMR (CDC ^ 3 ) δ 0 · 9 2 ( 3 Η，d )， Ο · 9 4 ( 3 Η，d )， 1.27 — 1.38(2H，m)， 1 · 4 2 ( 9 Η，s )， 1.60 — 1.73 (lH，m)， 2·68 — 4.18(3H，m)， 4 · 6 7 ( 1 Η，d )。 使用2 · 47 (21 · 6毫莫耳）甲磺醯氯、 4 · 52g (35 · 0毫莫耳）二異丙基乙胺，依常法使 上述（1R) — 2 —羥基—1 一（2 —甲基丙基）乙基胺 基甲酸第三丁酯粗製物反應成爲甲磺醯基體，使用 2 · 15g (50 · 7毫莫耳）於I20m£二甲基甲醯胺 中反應，得標題化合物。 收量2 · 35mg (9 · 97毫莫耳）收率46 · 2% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H-NMR (CDC ^3) 5 0 · 9 2 ( 3 Η，d )， 0 · 9 4 ( 3 Η，d )， 1·27 — 1.38(2H，m)， 1 · 4 2 ( 9 Η，s )， 1·58 — 1.73(lH，m)， 2.88 — 4.18(3H，m)， -194- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 經濟部中央標準局負工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（192) 4.75(lH，d)。 步驟2 合成（1R) — 2 — (3 —氰苯氧基）一 1 一（2 —甲基 丙基）乙基胺基甲酸第三丁酯 使用 2.35g(9.97 毫莫耳）（1R) — 2 — 氯一 1 一（2 —甲基丙基）乙基胺基甲酸第三丁酯、 242g (20 · 3毫莫耳）3 —氰基酚及2 · 72g ( 19 · 7毫莫耳）碳酸鉀，在二甲基甲醯胺中反應，依常 法處理，得標題化合物。 收量1 · 27mg (3 · 99毫莫耳）收率4〇 · 〇% H-NMR(CDC^3)5 0 · 9 1 ( 3 Η，d )， 0 · 9 4 ( 3 Η，d )， 1 · 4 2 ( 9 Η，s )， 1·40 — 1·78(3Η’ηι)， 3 . 88 — 4 · 09 (3H,m), 4.59-4.67(lH，m)， 7· 10-7.42 (4H，m)。 步驟3 合成Ν —〔 （1R) — 2 — (3〜甲脒苯氧基）一 1 一（ 2 —甲基丙基）乙基〕一 4 一（吡咯啶一 1 一基）苯甲醯 胺二（三氟乙酸）鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -195- 542822 A7 B7 五、‘發明説明（193) 使用 1.27g(3.99 毫莫耳）（1R) — 2 — (3 -氰苯氧基）一 1 一（2 —甲基丙基）乙基胺基甲酸 第三丁酯，依實施例5 9，一樣之操作得標題化合物。 收量1 · 70mg (〇 · 325毫莫耳）收率8 · 15% H-NMR (DMSO-de) 5 0 · 8 8 ( 3 Η，d )， 0 · 9 1 ( 3 Η，d )， 1.41 — 1.78(3H，m)， 1.82 — 2.01 (4H，m)， 3.15-3.3 〇（4H，m)， 3.95(lH，dd)， 4.10(lH，dd)， 4.32 — 4.42(lH，d)， 6 . 5 5 ( 2 H，d )， 7 · 3 5 ( 1 H，d )， 7.38(lH，dd)， 7 · 4 0 ( 1 H，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.53(lH，dd)， 7.65(lH，dd)， 7 · 9 3 ( 1 H，d )， 9 · 2 1 ( 2 H，s )， 9 · 2 7 ( 2 H，s )。 實施例7 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -196 - 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（194) 合成4 —〔 （1S) — 2 -（3 —甲脒苯氧基）一1〜〔 4 一（4 一六氫吡啶氧基）苯甲基〕乙基〕胺磺醯基〕苯 膦酸一乙酯二（三氟乙酸）鹽，及 4 —〔 （1S) — 2 — (3 —甲脒苯氧基）—1—〔4〜 (4 -六氫吡啶氧基）苯甲基〕乙基〕胺磺醯基〕苯膦酸 二乙酯二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成4 一經基六氫吡卩定一 1 一碳酸苯甲酯 溶解2 5 · 0 g ( 2 4 7毫莫耳）4 —羥基六氫吡D定 於8 0 04二氯甲烷，於〇t加入3 ( 2 6 6毫莫耳 )苯甲氧羰基氯、75m£(538毫莫耳）三乙胺後，於 室溫攪拌1 5小時。以二氯甲烷爲溶媒依常法處理得油狀 殘渣。此物不必精製可用於其後之步驟。 收量44 · 6g (203毫莫耳）收率82%。 步驟2 合成（2S) — 2 —（第三丁氧羰胺基）一 3 —（4 一羥 苯基）丙酸甲酯將15 . 2g (65 · 6毫莫耳）L 一酪胺酸甲酯鹽 酸鹽溶解於2 0 0 m£二氯甲烷，於室溫加入2 〇 ( 143毫莫耳）三乙胺，溶解13 · lg (60 · 0毫莫 耳）二羧酸二第三丁酯於5 0 m«二氯甲烷者，攪拌1 5小 時。以二氯甲烷萃取溶媒，依常法得油狀殘渣。此物不必 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -197- ---------— {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂·
•I 542822 A7 ^'_B7 五、發明説明（195 ) ^ 精製可用於其後之反應。 收量19 · 2g (65 · 2毫莫耳）收率99%。 步驟3 合成（2S) — 3 —〔4 一〔1 一（苯甲氧羰基）〜4一 六氫吡啶氧基〕苯基〕- 2 -（第三丁氧羰胺基）丙酸甲 酯 溶解18 · 9g (86 · 2毫莫耳）4 一羥基六氫吼 啶—1—羧酸苯甲酯、25 · 4g (86 · 2毫莫耳）（ 2S) - 2 -（第三丁氧羰胺基）一 3 —（4 —羥苯基） 丙酸甲酯、27 · lg (103 · 4毫莫耳）三苯膦於 5004四氫呋喃，於室溫加入37 · 5g (86 · 2毫 莫耳）偶氮羧酸二乙酯，攪拌1 5小時。以乙酸乙酯爲萃 取溶媒，依常法處理得粗製物。繼而以矽膠管柱層析精製 得標題化合物。 收量32 · lg (62 · 6毫莫耳）收率73% H-NMR (CDC^s) 5 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 s 4 ο o 3 s 2 8 0 15 » 8 Η · · · · H · 9 1 2 3 3 3 3 (----(-2 0 6 1 8 0 1 4 7 8 9 3 7 7 IX IX 1± CXI 00 oo oo Η Η Η H 2 2 2 2 H 2 mmmm m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -198- 542822 A7 B7 五、發明説明（196) ^ 4·40 — 4.44(lH，m)， 4.45 — 4.60(lH，m) ， 4.93 — 5.〇〇(lH，m)、， 5 · 1 8 ( 2 Η，s )， 6 · 9 2 ( 2 Η，d )， 7 · Ο 2 ( 2 Η，d )， 7·13- 7·21(5Η，χη)。 步驟4 合成4 —〔4 一〔 （2S) - 2 —(第三丁氧羰胺基）_ 3 -經丙基〕苯氧基〕六氫吡啶〜1 一羧酸苯甲酯 溶解 10.4g(20.3 毫莫耳）（2s)— 3 — 〔4 一〔 1 一（苯甲氧羰基）〜4 一六氫吡啶氧基〕苯基 〕—2 -（第三丁氧羰胺基）丙酸甲酯於3 四氫呋喃 、3〇1^甲醇’於〇°c加入2 · 44g (64 · 5毫莫耳 )氫化硼鈉，恢復爲室溫，攪拌1 5小時後，再於〇 °c加 入0 · 8 2g (2 1 · 7晕旲耳）氫化硼鈉，恢復爲室溫 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 再攪拌2小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得粗 製物。繼而以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量9 · 45g (19 · 5毫莫耳）收率96% H-NMR (CDC^a) 5 1 · 4 4 ( 9 Η，s )， 1 . 68 — 1 · 82 (2Η,πι)， 1·84— 1.98 (2H，m)， -199- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 542822 Α7 Β7 五、發明説明（197) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 7 8 ( 2 Η d ) 3 2 9 — 3 • 9 5 ( 7 4 4 〇 — 4 參 4 4 ( 1 5 1 4 ( 2 Η j S ) ， 6 9 2 ( 2 Η d ) 7 1 2 ( 2 Η ， d ) ? 7 2 8 — 7 ♦ 4 0 ( 5 步 驟 5 合成 4 一 ( 4 — [ ( 2 S ) 胺 基 ) 丙 基 ] 苯 氧 基 ] 氫 溶 解 5 * 5 g ( 1 1 • S ) — 2 — ( 第 二 丁 氧 胺 氫 吡 卩定 一 1 二 羧 酸 苯 甲 酯 入 3 • 2 mi ( 2 2 • 6 毫 莫 1 7 • 0 毫 莫 耳 ) 甲 磺 醯 氯 爲 萃 取 溶 媒 ， 依常 法 處 理 得 物 於 1 2 0 m£ 二 甲 基 甲 醯 胺 毫 莫 耳 ) 氯 化 鋰 於 5 0 °C 爲 萃 取 溶 媒 > 依 常 處 理 得 粗 製 得 標 題 化合 物 〇 收 量 2 • 6 0 g ( 5 • 1 6 Η — Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 1 4 4 ( 9 Η S ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Η，m ) Η，m ) Η，m ) —氯一 2一（第三丁氧羰 吡11疋〜1 一羧酸苯甲酯 3 毫莫耳）4 一〔4_〔（2 基）〜3-羥丙基〕苯氧基〕 於6 〇 4二氯甲烷，於〇它加 耳）三乙胺、1 · 9 5 ( 。攪拌4小時後，以二氯甲烷 油狀殘渣。溶解在此所得殘留 ，加入2.57g(60.6 攪拌1 5小時。以乙酸乙酯做 製物。繼而以矽膠管柱層析精 毫莫耳）收率4 5% δ -200- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 542822 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（198) 1 • 6 3 — 1 • 8 2 ( 2 H j m )， 1 • 8 3 — 2 • 0 0 ( 2 H ，m )， 2 • 9 1 — 3 • 1 0 ( 2 H 5 m )， 2 • 8 3 ( 2 Η d ) j 3 • 4 0 — 3 • 5 4 ( 3 H » m )， 3 • 5 7 — 3 • 6 3 ( 1 H ,m )， 3 • 6 6 — 3 • 8 0 ( 3 H ,m )， 4 • 4 0 — 4 • 5 2 ( 1 H ,m )， 5 • 1 4 ( 2 Η j s ) 6 • 9 2 ( 2 Η ， d ) j 7 .1 6 ( 2 Η d ) j 7 • 1 3 — 7 參 2 1 ( 5 H ，m )° 步驟6 · 合成3 —〔 （2S) — 3 —〔4 —〔1—苯甲氧羰基）一 4 一 /、氣吼D定氧基〕苯基〕一 2 —(第三丁氧鑛胺基）丙 氧基〕苯甲腈 溶解 6.4g (12·7 毫莫耳）3 —〔4 —〔（2 S) - 3 -氯一 2 -（第三丁氧羰胺基）丙基〕苯氧基〕 六氫吡啶一 1 一羧酸苯甲酯於7 Om£二甲基甲醯胺，加入 2.27g(19.1 毫莫耳）3 —氰基酚、3.51g (2 5 · 4毫莫耳）碳酸鉀，於7 0 °C攪拌1 5小時。以 乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得粗製物。繼而以矽膠 管柱層析精製得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -201 - (誇先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
42822 A7 B7 五、發明説明（199 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 收量5·Og(8·54毫莫耳）收率67% H-NMR(CDC^s)5 1.44(9H，s)， 1·66-1·83(2Η，πί)， 1.84 — 2.00(2H，m)， 2.50 — 2.60(lH，m)， 2.82 — 2.93(lH，m)， 3·4〇 — 3.53(3H，m)， 3.58 — 3.63(lH，m)， 3.65 — 3.80(3H，m)， 4.4〇 — 4.53(lH，m)， 5 · 1 4 ( 2 H，s )， 6 · 9 2 ( 2 H，d )， 7 · 1 6 ( 2 H，d )， 7.13 — 7.21 (5H，m)。 步驟7 經濟部中央標準局員工消費合作社印1Ϊ 合成3 —〔 （2S) — 3 —〔4 —〔1—苯甲氧羰基〕一 4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕一 2 — (4 -碘苯磺醯胺基） 丙氧基〕苯甲腈 在 2 · 54g (4. 34 毫莫耳）3 —〔 （2S) — 3 —〔4 一〔 1 一（苯甲氧羰基）一 4 一六氫吡啶氧基〕 苯基〕一 2 —（第三丁氧羰胺基）丙氧基〕苯甲腈中加入 25m£4N氯化氫之二氧陸圜溶液、12 · 5m£二氧陸圜 -202- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（ 2GQ) 。於室溫攪拌2 4小時後，將減壓餾去溶媒後之殘渣溶解 於40m£二甲基甲醯胺。於0°C加入1 · 77m£( 13 · 0毫莫耳）二異丙基乙胺、1 · 97g (6 · 51 毫莫耳）4 -碘苯碘醯氯。3 0分鐘後恢復爲室溫攪拌 1 9小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得粗製物 。繼而以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量2 · 50g (3 · 39毫莫耳）收率78% H-NMR (CDC ^3) 5 1.62- 1.83(2H，m)， 1.63- 2.00(2H，m)， 2.62 — 2.80(lH，m)， 2.83 — 3.00(lH，m)， 3.40 — 3.53 (2H，m)， 3.62 — 3.80(3H，m)， 3.81 — 4.00(2H，m)， 4.40 — 4.45 (lH，m)， 4.40-4.45 (lH，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 · 1 4 ( 2 H，s )， 5.20 — 5.36 (lH，m)， 6 · 7 3 ( 2 H，d )， 6 · 9 0 ( 2 H，d )， 7 · 0 1 ( 2 H，d )， 7.24 — 7.44(9H，m)， 203- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） 542822 Μ Β7 五、發明説明（201 ) 7.70(2H，d)。 步驟8 合成 4 一〔 （1S) — 2 -〔3 -氰苯氧基〕一 1 一〔4 一〔（1 一苯甲氧羰基一 4 一六氫吡啶基）氧基〕苯甲基 〕甲基〕胺磺醯基）苯膦酸二乙酯 在 310mg (0.42 毫莫耳）3 —〔（2S) — 3 —〔 4 一〔 （ 1 一苯甲氧鑛基一 4 一六氨Dttn定基）氧基 〕苯基〕一 2 -（4 一碘苯磺醯胺基）丙氧基〕苯甲腈中 加入0·594(〇·46毫莫耳）膦酸二乙酯、24 mg (〇 · 〇2毫莫耳）四個三苯膦鈀、20m«三乙胺， 氬存在下，於9 0 °C攪拌4小時。以矽膠管柱層析精製經 餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量139mg (〇 · 18毫莫耳）收率43% H — NMR(CDC<3) δ 1 · 3 4 ( 6 Η，t )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.68- 1·83(2Η，ιη)， 1·84-2·00(2Η，ιη)， 2 . 76 — 2 . 94 (2H,m)， 3.40- 3.53 (2H，m)， 3·7〇- 3.81(3H，m)， 3.82-3.95(2H，m)， 4.04 — 4.25 (4H，m)， 4·38 — 4·52(1Η，πι)， -204- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（2〇2 ) 5 · 1 4 ( 2 Η，s )， 6 · 7 6 ( 2 Η ·，d )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.92(2H，d)， 6.95 - 7.05 (3H，m)， 7 ·32 — 7 ·39 (5Η’πι)， 7.42 — 7.51 (lH，m)， 7·63 — 7.71(lH，m)， 7 · 8 4 ( 2 Η，d )， 7 · 8 7 ( 2 Η，d )。 步驟9 合成4 —〔 （IS) — 2— (3 —甲脒苯氧基）一 i —〔4 — (4 -六氫吡啶氧基）苯氧基〕乙基〕胺磺醯基〕苯膦酸 一乙酯二（三氟乙酸）鹽，及 4 一〔 （1S) — 2_(3 —甲脉苯氧基）一1—〔4 — (4 -六氫吡啶氧基）苯甲基〕乙基〕胺磺醯基〕苯膦酸二乙 酯二（三氟乙酸）鹽 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 溶解 139mg (0 · 18 毫莫耳）4 —〔（is) 一 2 -（3 -氰苯氧基）—1 一〔4 —〔 （1 一苯甲氧擬基— 4 一六氫吡啶基）氧基〕苯甲基〕乙基〕胺磺醯基〕苯膦 酸二乙酯於4 · 5m£4N氯化氫之二氧陸圜溶液，在其中 加入含3 0% (w/v)氯化氣之0 · 5m£乙醇，於室溫 攪拌9 6小時後，減壓下餾去溶媒。所得殘渣溶解於含 1 0% (w/v )氨之2 42乙醇溶液，在室溫下攪拌 -205- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（ 203 ) 2 4小時。於〇 °C將餾去溶媒後所得殘留物加入含2 0 % 溴化氫之1 8 α乙酸中，攪拌1小時後恢復爲室溫，攪拌 7小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆 相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 . 1 % (ν / ν )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥 目的物之餾份，得標題化合物。 4 —〔 （1S) — 2 —（3 —甲脒苯氧基）一1—〔4 — (4 -六氫吡啶氧基）苯氧基〕乙基〕胺磺醯基〕苯膦酸一乙 酯二（三氟乙酸）鹽 收量29mg (〇 · 03毫莫耳）收率19% MS (ESI，m/z) 579 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 1 8 ( 3 H，t )， 1.68 — 1.9 〇（2H，m)， 2.00-2. 18 (2H^m)， 2.56-2.70 (lH，m)， 2·8〇 — 2.92(lH，m)， 3.01 — 3.21 (2H，m)， 3.21 — 3.36(2H，m)， 3.64 — 3.76 (lH，m)， 3 · 8 2 ( 2 H，q )， 3 . 9 6 ( 2 H，d )， 4.53-4.64(lH，m)， 0於— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -206- 542822 A7 B7 五、發明説明（2〇1 2 3 4 5 ) 6 • 8 0 ( 2 Η， d ) ， 7 • 0 3 ( 2 Η -， d ) 7 •〇 8 ( 1 Η， b r )， 7 • 2 2 ( 1 Η， b r )， 7 • 3 7 ( 1 Η， d d )， 7 • 4 6 ( 1 Η， d d )， 7 • 6 8 ( 2 Η， d ) 7 • 7 0 ( 2 Η， b r )， 8 • 2 1 ( 1 Η， d d )， 8 • 3 8 — 8 .5 4 ( 1 H 9 • 0 0 ( 2 Η， b r )， 9 • 3 3 ( 2 Η ， b r )° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -207- 1 —〔 （1S)· — 2— (3 —甲脒苯氧基）一1—〔4 — (4 -六氫吡啶氧基）苯氧基〕乙基〕胺磺醯基〕苯膦酸二乙 酯二（三氟乙酸）鹽 2 收量19mg (〇 · 02毫莫耳）收率12% 3 MS (ESI ，m/z) 645 (MH + ) 4 H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 2 4 ( 6 H，t )， 1.70— 1.87(2H，m)， 5 2.01 — 2.14(2H，m)， 542822 A7 B7 五、發明説明（205 ) 2.98 — 3.18 (2H，m)， 3·2〇 — 3.3 3(2H，m) ， 3.62 — 3.74(lH，m)， 3 · 9 7 ( 2 Η，d )， 4.04(4H，dQ)， 4.53 - 4.64(lH，m)， 6 · 8 0 ( 2 H，d )， 7.03(2H，dd)， 7.08(lH，br)， 7.26(lH，br)， 7.37(lH，dd)， 7.48(lH，dd)， 7 · 7 4 ( 2 H，d )， 7.76(2H，br)， 8.31(lH，dd)， 8.38 — 8.54(lH，m)， 9.02(2H，br)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9.27(2H，br)。 實施例7 2 合成4 —〔 （IS) — 2— (3 —甲脒苯氧基）一 1—〔4一 〔（1 一亞胺代乙醯基一 4 一六氫吡啶基）氧基〕苯甲基 〕乙基〕胺磺醯基〕苯膦酸二乙酯二（三氟乙酸）鹽 以 19mg (0 ·〇2 毫莫耳）4 — 〔 （1S) — 2 -208- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（) 一（3 —甲脉苯氧基）—1 一〔4 一（4 一六氯吼D定氧基 )苯甲基〕乙基〕胺磺醯基〕苯膦酸二乙酯二（三氟乙酸 )鹽爲起始原料，依實施例4 4 一樣之操作得標題化合物 〇 收量llmg (0 ·〇1毫莫耳）收率55% MS (ESI ，m/z) 686 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) δ 1 · 1 4 ( 6 Η，t )， 1.60 — 1.84(2H，m)， 1·93-2·14(2Η，ιη)， 2 · 2 8 ( 3 Η，s )， 2.54 — 2.71 (lH，m)， 2·78 - 2.93 (lH，m)， 3.46-3.6 0 (2H，m)， 3.62 — 3.77(3H，m)， 3 · 8 0 ( 4 H，q )， 3 · 9 8 ( 2 H，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4.58 — 4.67(lH，m)， 6 · 8 2 ( 2 H，d )， 7 · 0 5 ( 2 H，d )， 7.08(lH，br)， 7.23(lH，br)， 7 · 3 5 ( 1 H，d )， 7.47(lH，dd)， -209- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2〇7 7.67(4H，dd)， 8.21(lH，dd)， 8.73(lH，br)， 9 . 〇 8 ( 2 H > b r )， 9.10(lH，br)， 9.33(2H，br) 〇 實施例7 3 合成4 —〔 （1 S) — 2— (3 -甲脒苯氧基）一1—〔4 一 〔（1 一亞胺化乙酿基一 4 一六氯批卩定基）氧基〕苯甲基 〕乙基〕胺磺醯基〕苯膦酸一乙酯二（三氟乙酸）鹽 以 29mg (0 · 03 毫莫耳）4 —〔 （1S) — 2 —(3 —甲脒苯氧基）一1 —〔 4 一（ 4 一六氫π比π定氧基）苯 甲基〕乙基〕胺磺醯基〕苯膦酸一乙酯爲起始原料，丨衣胃 施例4 4 一樣之操作得標題化合物。 收量13mg (0 . 01毫莫耳）收率43% MS (ESI，m/z) 658 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 2 4 ( 3 H，t )， 1·67 — 1.85(2H，m)， 1·99 — 2·15(2Η，ιη)， 2 · 2 9 ( 3 Η，s )， 2.56 — 2.70(lH，m)， 2.79 — 2.95(lH，m)， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ι·
542822 A7 B7 _ 五、發明説明（208 ) 3.47 — 3.61 (2H，m)， 3.62 — 3.85(3H，m)， 3 · 9 7 ( 2 Η，d )， 4 · 0 3 ( 2 Η，q )， 4.59-4.71 (lH，m)， 6 · 8 2 ( 2 H，d )， 7 · 0 5 ( 2 H，d )， 7.09(lH，br)， 7.27(lH，br)， 7 · 4 2 ( 1 H，d )， 7.48(lH，dd)， 7 · 7 3 ( 2 H，d )， 7.76(2H，br)， 8.32(lH，dd)， 8.57(lH，br)， 9.06(2H，br)， 9.13(lH，br)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9.32(2H，br) 〇 實施例7 4 合成4 —〔 （IS) — 2— (3 —甲脒苯氧基）—1—〔4 一 〔（1 一亞胺代乙醯基一 4 一六氫吡啶基）氧基〕苯甲基 〕乙基〕胺磺醯基〕苯膦酸二（三氟乙酸）鹽 在 8mg(〇.〇〇9 毫莫耳）〔（1S)— 2— (3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 211 _ 542822 A7 B7 五、發明説明（209 ) 一甲脉本氧基）一 1 一〔4 一〔 （1 一亞胺代乙酸基一 4 — 六氫吡啶基）氧基〕苯甲基〕乙基〕胺磺醯基〕苯膦酸二 乙酯二（三氟乙酸）鹽中加入1 2濃鹽酸，於1 3 0 t攪 拌4小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之 逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾 燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量3mg (0 · 004毫莫耳）收率39% MS (ESI，m/z) 630 (MH + ) H-NMR (DMSO-d6) 5 1.62 — 1.83 (2H，m)， 1.94 — 2.12(2H，m)， 2 · 2 8 ( 3 H，s )， 2.53 — 2.70 (lH，m)， 2.78 — 2.86 (lH，m)， 3.48 - 3.63 (2H，m)， 3.65 — 3.80(3H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 · 9 5 ( 2 H，d )， 4.58 — 4.70(lH，m)， 6 · 8 2 ( 2 H，d )， 7 · 0 3 ( 2 H，d )， 7.07(lH，br)， 7.22(lH，br)， 7 · 3 4 ( 1 H ，d )， -212- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 . ..___ B7__. 五、發明説明（210 ) 7.46(lH，dd)， 7 · 6 6 ( 2 Η，d )， 7 . 7 8 ( 2 H ^ b r )， 8 · 1 6 ( 1 H，d )， 8.66(lH，br)， 9.〇4(2H，br)， 9.09(lH，br)， 9.30(2H，br)。 實施例7 5 口成 4 —〔 （IS) — 2— (3 —甲脒苯氧基）一1 一〔4 — (4 —甲脒苯基）甲基〕乙基〕胺磺醯基〕苯甲酸二（三 氟乙酸）鹽 步驟1 合成〔（1S) — 2 —羥基一 1— (4 一碘苯甲基）乙基 〕胺基甲酸第三丁酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冰冷下於3m£甲醇中加入〇 · 562(7 · 73毫莫 耳）亞磺醯氯後，加入450mg(1·56毫莫耳）L - 4 一碘苯基丙胺酸，加熱回流2小時。餾去溶媒之殘留 物中加0 · 5 2 ( 4 · 6 8毫莫耳）N —甲基嗎福啉、 4431112(2.03毫莫耳）羧酸二第三丁酯、102 二氯甲烷，攪拌1 9小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯 萃取，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨有機 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 213 - 542822 A7 B7 五、發明説明（211 ) 層後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶媒後所得殘留物 中加入3m«甲醇、3^四氫呋喃，冰冷下加入14 3mg (3 · 7 8毫莫耳）氫化硼鈉，攪拌1 7小時。將反應液 慢慢倒入1 N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取，依序以水、1 n 鹽酸、1 N氧氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水 硫酸鎂乾燥後，以矽膠管柱層析精製經餾去溶媒後所得殘 留物得標題化合物。 收量240mg (〇 · 64毫莫耳）收率41% H-NMR (CDC^a) 5 1 · 4 2 ( 9 Η，s )， 3.48 — 3.77(2H，m)， 2 · 5 9 ( 2 Η，d )， 3·79 — 3.91(2H，m)， 4·63 — 4.78(lH，m)， 6 · 9 7 ( 2 Η，d )， 7 · 6 4 ( 2 Η，d )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟3 合成〔（IS) — 2 —氯一 1— (4 一蛾苯甲基）乙基〕 胺基甲酸第三丁酯 在 360mg (0 · 96 毫莫耳）〔（1S) — 2 — 經基一 1 一（ 4 一礙苯甲基）乙基〕胺基甲酸第三丁酯之 52二氯甲烷中，冰冷下加入〇.274(1.92毫莫 耳）三乙胺、165mg (1 · 44毫莫耳）甲磺醯氯， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 214 _ 542822 A7 B7 五、發明説明（212) 攪拌3 0分鐘恢復爲室溫攪拌1 5小時。以水稀釋反應液 ，以乙酸乙酯萃取，依序以水、1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉 、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後，在減 壓餾去溶媒所得殘留物中加入1 〇 W二甲基甲醯胺、 203mg (4 · 8毫莫耳）氯化鋰，於50°C攪拌19 小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序以水、飽 和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後以矽膠管柱 層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量237mg (〇 · 60毫莫耳）收率63% H — NMR(CDC<3)5 1 · 4 3 ( 9 Η，s )， 2.80-2.93 (2H，m)， 3.48(lH，dd)， 3.62(l.H，dd)， 4·00 — 4.18(lH，m)， 7 · 0 0 ( 2 H，d )， 7 · 6 3 ( 2 H，d )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟3 合成〔（IS) — 2 — (3 -氰苯氧基）—1— (4 一硪 苯甲基）乙基〕胺基甲酸第三丁酯 在 237mg (0 · 60 毫莫耳）〔（1S) — 2 — 氯一1一（4一碘苯甲基）乙基〕胺基甲酸第三丁酯、5 二甲基甲醯胺中加入l〇7mg (〇 · 9 0毫莫耳）3 -215- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 * B7 五、發明説明（213) ’〜氰基酚、I65mg (1 · 2毫莫耳）碳酸鉀，於70 °C攪拌1 9小時。以水稀釋反應液’以乙酸乙酯萃取，依 -序以水、飽和食鹽水洗淨有機層後’以無水硫酸鎂乾燥後 ，以矽膠管柱層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題化 合物。 收量282mg (0 · 59毫莫耳）收率63% H — NMR(CDC<3)5 1 · 4 3 ( 9 Η，s )， 2 · 9 3 ( 2 Η，d )， 3.84 — 3.94(2H，m)， 4.73-4.89 (lH^m)， 6 · 9 4 ( 2 H，d )， 7 · 0 9 ( 2 H，d )， 7 · 1 3 ( 1 H，d )， 7.38(lH，dd)， 7 · 6 〇（2 H，d )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟4 合成4 —〔 （IS) — 2 -（3〜氰基苯氧基）一 i —( 4 一碘:苯甲基）乙基〕胺磺醯基〕苯甲酸第三丁酉旨 將 117mg (0 · 24 毫莫耳）〔（工 s) - 2 — (3 —氰基苯氧基）一 1 一（4〜碘苯甲基）乙基〕胺基 甲酸第三丁酯溶解於1 · 3 4 4〜n鹽酸二氧陸圜溶液、 0 · 6 3 二氧陸圜’攪拌3小時。將餾去溶媒後所得殘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -216- 542822 A7 B7 五、發明説明（214) '留物溶解於5 d二甲基甲醯胺，冰冷下加入〇 · 1 3 d ( 0.73毫莫耳）•二異丙基乙胺、135mg( 0.49毫莫耳）.4 一氯磺醯基苯甲酸第三丁酯，攪拌 3 0分鐘。恢復爲室溫攪拌1 9小時。以水稀釋反應液， 以乙酸乙酯萃取。（4-氯磺醯基苯甲酸第三丁酯則用氯 磺醯基苯甲酸、異丁烯、濃硫酸使其在二氯甲烷中反應依 常法處理獲得）。有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨後以 矽膠管柱層析精製餾去溶媒後所得殘留物，得標題化合物 〇 收量50mg (0 . 08毫莫耳）收率33% H-NMR (CDC^a) 5 1 · 6 3 ( 9 Η，s )， 2·71 — 2.82(lH，m)， 2.86-2.99 (lH，m)， 5.15 — 5.28(lH，m)， 7.07(2H，br)， 7 · 2 0 ( 2 H，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.27(lH，dd)， 7.34(lH，dd)， 7 · 4 5 ( 2 H，d )， 7 · 6 9 ( 2 H，d )， 7 · 9 8 ( 2 H，d )。 步驟5 -217- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 :、 B7 五'發明説明（215) ，合成4 —〔（1S) - 2 — (3〜氰苯氧基）―丄―（4 -碘苯甲基）乙基〕胺磺醯基〕苯甲酸第三丁醋 ， 溶解 5〇mg (0 · 0 8 毫莫耳）4 —〔 （ls)— 2 —（3 —氰苯氧基）一 1〜（4 一碘苯甲基）乙基〕胺 磺醯基〕苯甲酸第三丁酯於0 · 5m£N 一甲基—2 —吡略 烷酮，加入llmg (0 · 〇1毫莫耳）氰化銅（1)， 氨存在下於1 3 0 °C擾泮7小時。以矽膠管柱層析精製反 應液，得標題化合物。 收重2 21112(〇.04笔実:耳）收率3 3% H-NMR(CDC^3)(5 1 · 6 3 ( 9 Η，s )， 2·82 — 3.10(lH，m)， 3.90(2H，br)， 5.06-5.13(lH，m)， 7.01(2H，br)， 7.15(2H，d)， 7.28(lH，dd)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.37(lH，dd)， 7 · 4 7 ( 2 H，d )， 7 · 7 4 ( 2 H，d )， 7 · 9 8 ( 2 H，d )。 步驟6 合成4 —〔 （IS) — 2 — (3 —甲脒苯氧基）一1—〔 -218- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 542822 A7 B7 五 '發明説明（216 ) (4 一甲脒苯基）甲基〕乙基〕胺磺醯基〕苯甲酸二（三 氟乙酸）鹽 , 以 21mg (〇 · 04 毫莫耳）4 —〔 （1S) — 2 一（3 —氰苯氧基）一 1— (4 一氰苯甲基）乙基〕胺磺 醯基〕苯甲酸第三丁酯爲起始原料，依同樣之操作得標題 化合物。 收量3mg (0 ·〇〇4毫莫耳）收率10% MS (ESI ，m/z) 496 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2.42 — 2.60 (lH，m)， 2.72 — 2.84(lH，m)， 3.48 — 3.61 (lH，m)， 3.77(2H，dd)， 6.88(2H，dd)， 7.01 ( 1 H ^ b r )， 7 · 0 8 ( 2 H，d )， 7.12(lH，dd)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 2 3 ( 1 H，t )， 7 · 3 3 ( 2 H，d )， 7.38(lH，br)， 7 · 6 0 ( 2 H，d )， 8.08 — 8.15(lH，m)， 8.63(2H，br)， 8.73(lH，br)， -219· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 '、 ._ ‘_B7 _ , 五、發明説明（217) 8.93(2H，br)， 9.02(2H，br)° 實施例7 6 合成N —〔 2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 N —苯甲基 一 4 一〔（六氫哦陡—4 一基）氧基〕苯甲醯胺二（三氟 乙酸）鹽 步驟1 合成N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕一 4 一（1 一第 三丁氧羰基- 4 -六氫吡啶氧基〕苯甲醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以 211 · 2mg (0 · 65 毫莫耳）4 — (1—第 三丁氧羰基一4一六氫吡啶氧基）苯甲酸、129.2 mg (0 · 65毫莫耳）3 —（2 —胺乙氧基）苯甲腈爲 起始原料，依實施例1步驟4 一樣之操作得標題化合物。 收量167mg (0 · 36毫莫耳）收率55% H-NMR (CDC <3) 5 1 · 5 0 ( 9 Η，s )， 1.65 — 1.80(2H，m)， 1.85-2.00 (2H^m)， 3·30 — 3.40 (2H，m)， 3.60 — 3.75 (2H，m)， 3.90(2H，dt)， 4 · 2 〇（2 H ， t )， -220- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（218 ) 4. 55 (lH?m)， 6 · 4 5 ( 1 Η，t )， 6 · 9 4 ( 2 Η，d )， 7.15(lH，d)， 7.17(lH，s)， 7.26 (lH，d)， 7.38(lH，t)， 6.74(2H，d)。 步驟2 口成N —〔2 —（3 一氰苯氧基）乙基〕一 N 一苯甲基一 4一（ 1 一第二丁氧羰基六氫吡啶一 4 一基）氧基苯甲醯 胺 冰冷下於二甲基甲醯胺中攪拌2 3 6 m g ( 5 · 9 1 毫莫耳）氫化鈉（油性6 Ο % )。將2 · 6 7 g ( 5 · 9 1毫莫耳）N —〔2 — (3 —氰苯氧基）乙基〕— 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 4 一（ 1 —第三丁氧羰基六氫吡啶一 4 一基）氧基苯甲醯 胺溶解於少量之二甲基甲醯胺中後加入其中。發生氫以後 ’加入1 · 4 ( 1 1 · 8毫莫耳）苯甲基溴後於室溫攪 拌2小時。減壓餾去溶媒後以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常 法處理得粗製物。繼而以矽膠管柱層析精製，得標題化合 物。 收量2 · 85mg (5 · 26毫莫耳）收率89% H-NMR (CDC^a) 5 221 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（219) 1 · 4 3 ( 9 Η，S )， 1.72 — 1.80(2H，m)， 1.85 — 1.93(2H，m)， 3.23 — 3.38(2H，m)， 3.60 — 3.70(2H，m)， 3.72 — 3.81 (2H，m)， 4.15 — 4.22(2H，m)， 4.47 — 4.50(lH，m)， 4.77(2H，brs)， 6 · 8 8 ( 1 H，d )， 7 · 0 9 ( 1 H，m )， 7.25(lH，brs)， 7.26 — 7.50(7H，m)， 7 · 5 8 ( 1 H，d )， 7 · 6 8 ( 1 H，t )， 8 · 0 1 ( 1 H，s )。 步驟3 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 合成N —〔 2 —（ 3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 N —苯甲基 一 4 一〔（六氣吼D定一 4 一基）氧基〕苯甲醯胺二（二氣 乙酸）鹽 在含4N氯化氫之52二氧陸圜中攪拌2 . 85g ( 5 · 26毫吴耳）N —〔2— (3 —氰苯氧基）乙基〕— N —苯甲基一 4 一（1 一第三丁氧羰基六氫吡啶一 4 一基 222- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（220) )氧基苯甲醯胺，在其中加入含3 0% (w/v)氯化氫 之5 m£乙醇，於室溫攪拌5天後，減壓下餾去溶媒。所得 殘渣溶解於含1 0% (w/v)氨之1 5m£乙醇溶液，在 室溫下攪拌1天。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡 充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 0 · 1% (v/v)三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離， 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量1·25g (1·78毫莫耳）收率34% MS (ESI，m/z) 473 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) ά 1.79-1.83(2H，m), 2·〇5- 2·11(2Η，ιχι)， 3·06 — 3·11(2Η，γπ)， 3·22 - 3.27(2H，m)， 3·63- 3.68(2H，m)， 4· 15 — 4·29 (2H，m)， 4·69 — 4.77(3H，m)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印t 7 · 0 4 ( 2 Η，d )， 7.20-7.60 (l〇H>m)， 7 · 5 0 ( 1 Η，t )， 8.60(2H，brs)， 9 · 2 6 ( 4 Η，d )。 實施例7 7 -223- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^^ 542822 A7 B7 五、發明説明（221 ) 合成N —〔2 —（3 —甲脉苯氧基）乙基〕一 N —苯甲基 一 4— ( 1 一乙醯基—六氫吡啶一4 一基）氧基苯甲醯胺 二三氟乙酸鹽 冰冷下在定中攪拌1 8 Omg ( 〇 . 2 5 7毫 莫耳）N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 n —苯甲 基一 4 一〔（六氫吡D定一4 一基）氧基〕苯甲醯胺二（三 氟乙酸）鹽、0 · 12m£(0 · 848毫莫耳）三乙胺， 慢慢加入0 · 024(0 · 283毫莫耳）乙醯基氯於其 中攪拌3天。恢復爲室溫，餾去溶媒，以八個十二烷基化 學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後 所得殘留物，以含有〇 · 1% (v/v)三氟乙酸之水與 乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合 物。 收量73 · 5mg (〇 . 12毫莫耳）收率46% MS (ESI，m/z) 515 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1·41 — 1.62(2H，m)， 1.85 — 2.00(2H，m)， 經漓部中央標準局舅工消費合作社印製 2 · 0 1 ( 3 H，s )， 3.23(2H，dt)， 3·60- 3.65(2H，m)， 3.80 — 3.90 (lH，m)， 4.20 — 4.30 (2H，m)， 4.60 — 4.70 (2H，m)， •224· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（222 ) 4.75(2H，brs)， 7 · 〇 3 ( 2 Η，d )， 7·20- 7.43(l〇H，m)， 7 · 5 2 ( 1 Η，t )， 9 . 2 1 ( 4 Η，d )。 實施例7 8 合成N —〔 2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕—N —苯甲基 一 4 一〔 1 一（胺乙醯基）一六氫吡啶一 4 一基〕氧基苯 甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 在二甲基甲醯胺中攪拌40mg (〇 · 3 14毫莫耳 )N -第三丁氧羰基甘胺酸，冰冷下加入〇 · I』（ 〇 · 69毫莫耳）三乙胺、0 · 〇3m«(〇 · 314毫莫 耳）氯代甲酸乙酯，攪拌5分鐘後加入2 2 0 m g ( 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 〇 · 314毫莫耳）N —〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基 〕一N —苯甲基一 4 —〔（六氫π比D定一 4 —基）氧基〕苯 甲醯胺二（三氟乙酸）鹽。恢復爲室溫攪拌4小時餾去溶 媒後得粗製物。於室濫在〇 · 5 m£含4 N氯化氫之二氧陸 圜中攪拌2 8小。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡 充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 〇 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離， 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量61 · 6mg (〇 · 0813毫莫耳）收率26% MS (ESI ，m/z) 53 (MH + ) -225- 衣-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（223 ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.50 — 1.70(2H，m)， 1.91 — 2.10(2H，m)， 3·〇5 — 3.10(lH，m)， 3.20 — 3.40(2H，m)， 3.52 — 3.70(3H，m)， 3.8〇 — 4.00(2H，m)， 4 · 2 3 ( 2 H，m )， 4.72(2H，brs)， 7 · 0 5 ( 2 H，d )， 7.20 — 7.52 (10H，m)， 7 · 5 3 ( 1 H，t )， 8.03(3H，brs)， 9 · 2 8 ( 4 H，d )。 實施例7 9 經滴部中央標準局員工消費合作社印t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成3 —〔4 —甲脒基—2 —〔2 —〔4 — (1一亞胺代 乙醯基- 4 -六氫吡啶氧基）苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基 〕一 2 —氧代丙酸二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成3—羥基一4一碘化苯甲酸 溶解30 · 0g (217毫莫耳）3 -羥基苯甲酸於 200m£乙酸，於室溫加入53 · (326毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（（、NS ) A4規格（210X 297公釐） -226 - 542822 A7 __________B7 五、發明説明（224 ) 一氯化碘。於4 5 °C攪拌1 5小時後，以5 0 1 %硫代 硫酸鈉洗二次，以5 ο 〇 me水洗二次減壓下餾去溶媒所得 殘渣，於8 0 °C減壓乾固，得標題化合物。 收量17 · 2g (65 · 2毫莫耳）收率30% MS (ESI，m/z) 265 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 7.13(lH，dd)， 7 · 4 3 ( 1 H，d )， 7 · 8 0 ( 1 H，d )。 步驟2 合成3 -羥基一 4 一碘化苯甲腈 經滴部中决標準局員工消費合作社印衆 於0°C下在溶解22 · 3g (89 · 7毫莫耳）3 — 羥基一 4 一碘化苯甲酸於3 〇 〇 四氫呋喃之溶液中加入 19 · 7m£ (206毫莫耳）氯代甲酸乙酯，攪拌15分 鐘後，濾別所生成之三乙胺鹽酸鹽，於〇 °C下將濾液加入 起泡氨後所得3 0 0 4四氫呋喃溶液。於室溫攪拌1 〇小 時後將減壓下餾去溶媒所得殘留物溶解於4 5 0 二氧陸 圜，於0°C加入17 · 42(117毫莫耳）三氟化甲磺 酸酐、2 1 · 8 ( 2 6 9毫莫耳）吡啶。於室溫攪拌 1 8小時後，以氯仿爲萃取溶媒依常法處理減壓下餾去溶 媒後所得殘留物，得油狀殘渣。在溶解所得殘留物於 1 8 0 2四氫呋喃：甲醇（1 : 1 )所得者中，於室溫下 加入9 0 m£ ( 9 0 · 0毫莫耳）1 N氫氧化鈉水溶解。繼 -227- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 經满部中央標準局員Η消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（225 ) 而攪拌4小時’減壓下餾去溶媒，以二氯甲烷洗淨所得殘 留物。繼而以1 N氯化氫使其成爲酸性，以乙酸乙酯爲萃 取溶媒，依常法處理得粗製物。繼而以矽膠管柱層析予以 精製，得標題化合物。 收量9 · 29mg (37 · 9毫莫耳）收率42% MS (FAB，m / z) 246 (MH + ) H-NMR (CDC^3) (5 5.63(lH，br)， 6.96(lH，dd)， 7 · 2 3 ( 1 H，d )， 7 · 7 9 ( 1 H，d )。 步驟3 合成3 —（2 —胺乙氧基）一 4 一捵化苯甲腈鹽酸鹽 以3 -羥基一 4 一碘化苯甲腈’胺基甲酸第三丁基（ 2 -氯乙基）酯爲起始原料，依實施例1步驟2及步驟3 一樣之操作得標題化合物。惟胺基甲酸第三丁基（2 -氯 乙基）酯則使用氯乙胺鹽酸鹽，依實施例1步驟1 一樣操 作即可獲得。 步驟4 合成N -〔2 — (5 -氰基—2 —碘化苯氧基）乙基〕一 4 一（ 1 一第三丁氧羰基一 4 一六氫吡啶氧基）苯甲醯胺 溶解2 · 28g (7 · 03毫莫耳）3 —（2 —胺乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -228- -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 丨·- 542822 A7 _ B7 '~~~—.—：——— ---------— ---~—__________-- 五 '發明説明（226 ) 氧基）一 4 —碘苯甲腈鹽酸鹽、2 · 90g (9 · 02毫 莫耳）4 一〔（ 1 一第三丁氧羰基一 4 一六氫吡啶基）氧 基〕苯甲酸、1 1 · lg (85 · 9毫莫耳）二異丙基乙 胺、3 · 02g (15 · 8毫莫耳）1— (3-二甲胺丙 基）一 3 —乙基碳二亞胺鹽酸鹽及0 · 62g (5 · 07 毫莫耳）4 一二甲胺基吡啶於8 0 二甲基甲醯胺，攪拌 一夜，以矽膠管柱層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標 題化合物。 收量2 · 72mg (4 · 60毫莫耳）收率65 · 4% H — NMR(CDC<3)5 1 · 4 3 ( 9 Η，s )， 1·62— 1.82(2H，m)， 1·89 — 2.00(2H，m)， 3.30 — 3.40(2H，m)， 3.62 — 3.78(2H，m)， 3.95(2H，dt)， 4 · 2 2 ( 2 H，t )， 經滴部中央標準局員X消費合作社印製 4 · 5 5 ( 1 H，m )， 6 · 6 4 ( 1 H，t )， 6 · 9 4 ( 2 H，d )， 7 · 0 1 ( 1 H，d )， 7.03(lH，dd)， 7 · 7 8 ( 2 H，d )， 7 · 8 9 ( 1 H，d )。 -229- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（227) 步驟5 合成2 —乙醯胺基一 3 —〔4 —氰基—2 —〔4 — (1 — 第二丁氧羰基- 4 -六氫吡卩定氧基）苯甲醯胺基〕乙氧基 〕苯基〕丙烯酸甲酯 將 2 · 72g (4 · 6 毫莫耳）N —〔2 — (5 —氰 基一 2 -鱗化苯氧基）乙基〕一 4 一（ 1 一第三丁氧簾基 —4 —六氫吡啶氧基）苯甲醯胺、1 · 32g (9 · 22 毫莫耳）2 —乙醯胺基丙烯酸甲酯溶解於8 0^乙腈中， 加入272mg (1 · 21毫莫耳）乙酸鈀（I I)、 63〇1112(2.07毫莫耳）三對甲苯膦、1.7lg (9 · 2 3毫莫耳）三丁胺，加熱回流3天。餾去溶媒， 以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得粗製物。繼而以矽 膠管柱層析予以精製，得標題化合物。 收量1 · 12g (1 · 85毫莫耳）收率40 · 2% H-NMR (CDC^a) ά 1 · 4 5 ( 9 Η，s )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.65 — 1.80 (2H，m)， 1·85 — 2.00(2H，m)， 2 · 0 2 ( 3 Η，s )， 3·30 — 3.40 (2H，m)， 3·60- 3.75(2H，m)， 3 · 8 0 ( 3 Η，s )， 4 · 3 5 ( 2 Η，t )， -230- ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（228) 4.55 (lH，m)， 6 · 8 2 ( 2 Η，d )， 6 · 9 9 ( 1 Η，t )， 7·18 — 7·22(2Η，ιη)， 7 · 3 3 ( 1 Η，s )， 7 · 4 4 ( 1 Η，s )， 7 · 6 9 ( 2 Η，d )， 7 · 8 7 ( 1 Η，d )。 步驟6 合成3 -〔4 —甲脒基一 2 -〔2 —〔4 — (1 一亞胺代 乙醯基- 4 -六氫吡啶氧基）苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基 〕一 2 -氧代丙酸二（三氟乙酸）鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溶解1 · 12g (1 · 85毫莫耳）2 —乙醯胺基— 3 -〔4 —氰基—3 —〔2 —〔4 — (1—第二丁氧鑛基 一 4 -六氫吡啶氧基）苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕丙烯 酸甲酯於含4 N氯化氫之5 0 2乙醇，加入5 乙醇，於 室溫下攪拌1 0天。將餾去溶媒所得殘渣溶解於含1 〇 % ((w/v)氨之804乙醇溶液，在室溫下攪拌4天。 餾去溶媒後所得殘留物2，2 3 g ( 1 8 · 0毫莫耳）乙 醯亞胺酸乙酯、16 · Og (158毫莫耳）三乙胺溶解 於1 0 0 m£乙醇，於3 0 °C攪拌4天餾去溶媒後所得粗製 物溶解於5 0m£含有0 · 1% (v/v)三氟乙酸之水與 乙腈混合溶媒（4 : 1 )，以八個十二烷基化學結合型矽 -231 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（229 ) 膠爲塡充劑（Lichroprep RP-18 37x440mm)之逆 相中壓分取層析，然後以含有0 · 1% (v/v)三氟乙 酸之水與乙腈混合溶媒溶離。藉凍結乾燥除去溶解，所以 殘渣溶解於5 0 m£ 6 N鹽酸，於8 0 t：攪拌2小時。以八 個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層 析餾去溶媒後所得粗製物，以含有0 · 1 % ( v / v )三 氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之f留份 ，得標題化合物。 收量123mg (〇 · 167毫莫耳）收率9 . 〇% MS (ESI，m/z) 510 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 1.65 — 1.85(2H，m)， 2·02 — 2.19(2H，m)， 2 · 2 5 ( 3 H，s )， 3.58 — 3.82 (6H，m)， 4 · 2 3 ( 2 H，s ，keto form )， 4 . 3 0 ( 2 H，t )， 4 · 7 9 ( 1 H，m )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 · 8 0 ( 1 H，s，enol form )， 7 · 0 7 ( 2 H，d )， 7.38 — 7.47 (2H，m)， 7 · 8 3 ( 2 H，d )， 8 · 3 3 ( 1 H，d )， 8.55 — 8.67 (2H，m)， -232· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 542822 A7 B7 · ~~~------------ 五 '發明説明（230 ) 9.〇5_9.34(5H，brm)， 9.75 (lH，br ，enol form ) 〇 實施例8 0 合成3 —〔4 一甲脒基一 2 —〔2 —〔4 一（二甲基胺甲 酸基）苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕- 2 —氧代丙酸三氟 乙酸鹽 步驟1 合成N —〔2 —〔2 —碘—5 —氰苯氧基〕乙基〕—4一 (N，N —二甲基胺甲醯基）苯甲醯胺 在二甲基甲醯胺中攪拌600mg (3 · 1毫莫耳） 、1 · 25g三乙胺，冰冷下在其中加入336mg ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 · 1毫莫耳）·氰代甲酸乙酯，攪拌5分鐘後加入3 -（ 2 -胺乙氧基）一 4 -碘苯甲腈鹽酸鹽。恢復爲室溫攪拌 2小時後加入1 N鹽酸以乙酸乙酯萃取。以飽和碳酸氫鈉 水溶解，飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥， 以乙酸乙酯洗淨餾去溶媒後所得殘留物，得標題化合物。 以矽膠管柱層析（乙酸乙酯-甲醇）精製此洗液經餾去溶 媒後所得殘留物得標題化合物。 收量983mg (2 · 1毫莫耳）收率68% H-NMR (DMSO-de) 5 2.87(3H，br)， 3.00(3H，br)， -233- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 542822 A7 ___B7 五、發明説明（231 ) 3.65(2H，dt)， 4 . 2 7 ( 2 Η， t )， 7 . 1 7 ( 1 Η， d )， 7 . 4 7 ( 2 Η， d )， 7 . 5 2 ( 1 Η， s )， 7 . 8 8 ( 2 Η， d )， 7 . 9 8 ( 1 Η， d )， 8 . 6 7 ( 1 Η ， b r ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟2 合成2 —乙醯胺基—3 —〔4 —氰基—2 —〔2 —〔4 — (1 一二甲基胺甲醯基）苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕丙 烯酸甲酯 在乙腈中加熱回流2天968mg(2·09毫莫耳 )〔2 — (2 —碘—5 -氰苯氧基）乙基〕—4 一（N， N —二甲基胺甲醯基）苯甲醯胺、600mg (4 · 18 毫莫耳）2 —（乙醯胺基）丙烯酸甲酯、9 3mg ( 0.38 毫莫耳）乙酸鈀（II)、548mg(1.8 毫莫耳）三隣甲苯膦、775mg (4 · 18毫莫耳）三 丁胺。餾去溶媒後加入甲醇，以矽藻土過濾後餾去溶媒。 殘留物中加入1 N鹽酸以乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗 淨有機層後以無水硫酸鎂乾燥餾去溶媒。以矽膠管柱層析 (乙酸乙酯-甲醇）粗製經餾去溶媒後所得殘留物得標題 化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
、1T
•I 經濟部中央標準局員工消費告作社印架 234- 542822 Μ Β7 五、發明説明（232 ) 收量629mg (1 · 3毫莫耳）收率62% H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 9 5 ( 3 Η，s )， 2 · 9 0 ( 3 Η，s )， 3 · 0 ◦ ( 3 Η，s )， 3·6〇 — 3.70(5H，m)， 4 · 3 0 ( 2 Η，t )， 7 · 2 1 ( 1 Η，s )， 7 · 4 3 ( 1 Η，d )， 7 · 4 7 ( 2 Η，d )， 7 · 6 3 ( 1 Η，s )， 7 · 6 7 ( 1 Η，d )， 7 · 8 7 ( 2 Η，d )， 8 · 7 5 ( 1 Η，t )， 9 · 6 5 ( 1 Η，s )。 步驟3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成3 —〔4 —甲脉基一2 —〔2 —〔4—(二甲胺甲釀 基）苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕一 2 —氧代丙酸三氟乙 酸鹽 在62〇mg (1 · 3毫莫耳）2 —乙醯胺基一3 — 〔4 一氰基一 2 —〔2 —〔4 —(二甲基胺甲醯胺）苯甲 醯胺基〕乙氧基〕苯基〕丙烯酸甲酯中，加入544N鹽 酸之二氧陸圜、1 乙醇，攪拌9 6小時。減壓下餾去溶 -235- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（233 ) 媒。所得殘渣溶解於含1 0 % ( W/ V )氨之1 〇 J乙醇 溶液’在室溫下攪拌2 4小時。將餾去溶媒後所得殘留物 溶解於5 4 6 N鹽酸，於8 0 °C攪拌2小時。以八個十二 烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去 溶媒後所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸 之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標 題化合物。 收量46mg (〇 . 〇8毫莫耳）收率6% MS (ESI，m/z) 441 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2.90(3H，br)， 3.00(3H，br)， 3.70(2H，dt)， 4 · 2 8 ( 2 H，t )， 4 · 2 3 ( 2 H，s，keto form )， 6 · 8 5 ( 1 H，s，enol form )， 7.35-7.50 (4H，m)， 7 · 8 8 ( 2 H，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 8 · 3 3 ( 1 H，d )， 8 · 8 3 ( 1 H，t )， 9.00(2H，br)， 9.25(2H，br)， 9 · 7 5 ( 1 H，enol，s )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -236 - 542822 A7 B7 五、發明説明（234 ) 實施例8 1 合成3 —〔4 —甲脒基一2 —〔2 —〔4 — (4 —六氫口比 啶甲基）苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕一 2 -氧代—丙酸 二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成2 —乙醯胺基—3 —〔4 —氰基一<2 —〔2 —〔4 — 〔（1 一第三丁氧羰基—4 一六氫吡啶基）甲基〕苯甲醯 胺基〕乙氧基〕苯基〕-丙烯酸甲酯 在60〇mg (1 · 80毫莫耳）4-〔 （1—第三 丁氧鑛基六氣吼D定一 4 一基）甲基〕苯甲酸甲酯中加入4 1 N氫氧化鈉、6 乙醇，攪拌1 8小時。以1 N鹽酸 使反應液爲酸性後，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥 後，溶解餾去溶媒後所得殘留物於1 〇 二氯甲烷，加入 1 · 252(9 · 06毫莫耳）三乙胺，378mg ( 經滴部中决標準局員工消費告竹社印衆 1 · 98毫莫耳）1一（3 -二甲胺丙基）一3 —乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽、267mg (1 · 98毫莫耳）1 一羥 基苯并三唑、202mg (1 · 02毫莫耳）3 - (2 — 胺乙氧基）一 4 一碘苯甲腈鹽酸鹽，攪拌2 〇小時。以水 稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依序以水、1 N氫氧化鈉 、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後，溶解 餾去溶媒後所得殘留物於1 0 乙腈，加入4 7 8 m g ( 3 · 34毫莫耳）丙烯酸甲酯一2 —乙醯胺酯、41mg (0 · 17毫莫耳）乙酸鈀、355mg (i · 17毫莫 -237- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（235 ) 〜——一 耳）三（2-甲苯基）膦、 • 3 4毫莫耳 )三丁胺’加熱回流1 8小時。飽去溶媒後，以水稀釋反 應液’以乙酸乙酯萃取’依序以水、1 N氫氧化鈉、飽和 食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後，以矽膠管柱 層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量530mg (0 · 85毫莫耳）收率51%
H-NMR (CDC • 04— 1.17(2H，m) • 4 2 ( 9 Η，s )， • 58 — 1.77(3H，m) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 Η Η Η Η Η H ， ， ， oj ， \)/ oo ， ， cxi IX t—- \)y o ))()t()()((( r ) s d 9 Sd8t3d974bd ， ， 00 ， ， o ， o ， IX 〇〇 oo ， ， Η Η ·ΗΗ · Η · Η · · · Η H 32232427277712 /IV _ /tv /ίν I I ίν I I _ /(V rv 84389615123933 95778939112246 ♦ ·········♦··· 12233346777777 m m m m m m N)y \)/ -238- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（236) 步驟2 合成3 —〔4 一甲脒基一 2 〔4 一六氬D比U定甲基 一氧代丙酸二（三氟 乙酸）鹽 以5 一〔4 -—4 一六 烯酸甲酯 標題化合 收量1 5 0 m g ( 0 · 8 5毫莫耳）2 —乙醯胺基—3 基—2 一〔2 一〔4〜〔（1 _第三丁氧羰基 吡啶基）甲基〕本甲醯胺基〕乙氧基〕苯基丙 起始原料，依貫施例8 〇步驟3 一樣之操作得
MS
E 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 Η - N Μ 1 . 2 1 · 6 1.7 2 . 5 2 . 7 3 . 1 3 . 6 4 · 2 4 . 2 6 . 8 7 . 2 3 氰 氫 爲 物。 Omg (0 · 22毫莫耳） SI’m/z) 467 (MH + ) R (DMSO-de) 5 3- i.40(2H，m)， 2 — 1.73(2H，m)， 6-1.90(lH，m)， 9 ( 2 H，d )， 2 — 2.91 (2H，m)， 7 — 3.30(2H，m)， 8 ( 2 H，d t )， 1 ( 2 H，s ，keto form ) o 9 ( 2 H，t )， 2 ( 1 H，s, enol form )， 7 ( 2 H ，d )， 收率2 5 % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -239 542822 A7 B7 五、發明説明（237 ) 7 7 8 8 34- 7.49 (2H，m)， 8 0 ( 2 Η，d )， 3 4 Η ，d 9 66-8.74( 1 2 ( 2 Η，b r 2 5 ( 2 Η，b r 7 8 ( 1 H，b r H ，m enol form ) ° 實施例8 2 合成3 —〔 4 —甲脒基一 2 —〔 2 _〔 4 一（吡咯啶—工 一基）本甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕一2一氧基一丙酸三 氟乙酸鹽 步驟 合成 (吡 酸甲酯 2 —乙醯胺基〜3 —〔4一氰基—2 —〔2 —〔4一 @卩疋—1 一基）苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕一丙烯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經滴部中央標準局員工消費合作社印f 基 將400mg (2 · 〇9毫莫耳）4 —(吡咯啶—1 )本甲酸溶解於1 〇 W二氯甲烷，加入1 · 2 5 ( 06毫吴耳）三乙胺、439mg (2·30毫莫耳 甲胺丙基）-3—乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 S (2 · 30毫莫耳）1—羥基苯并三唑、6 )1-(3- 0 m 3 mg (2 · 09毫莫耳）3 — (2 -胺乙氧基） 4 -蛾化苯甲腈鹽酸鹽，攪拌1 9小時。以水稀釋反應液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -240- 542822 A7 B7 五、發明説明（238 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以乙酸乙酯萃取，依序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水 洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後，將餾去溶媒後所得 殘留物溶解於15m£乙醯腈，加入503mg (3 · 51 毫莫耳）丙烯酸甲基一2 —乙醯胺酯、43g (0 · 18 毫莫耳）乙酸鈀（I I)、375mg (1 · 23毫莫耳 )二（2 —甲苯基）膦、649mg (3 · 51毫莫耳） 三丁胺，加熱回流1 8小時。餾去溶媒後以水稀釋反應液 ’以乙酸乙酯萃取，依序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽 水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後，以矽膠管柱層析 精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量65〇mg (1 · 37毫莫耳）收率78% H-NMR (CDC ^3) 5 1.92 — 2.10(7H，m)， 3·11 — 3.28(3H，m)， 3·74 — 3.83 (5H，m)， 4 · 2 4 ( 2 Η，t )， 6 · 4 5 ( 2 Η，d )， 經滴部中决梠準局消贄告竹社印繁 6.65-6.73 (lH，m)， 7 · 1 8 ( 1 Η，d )， 7.24(lH，br)， 7 · 31 — 7.42 (2H，m)， 7 · 6 1 ( 2 H，d )。 步驟2 241 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（239 ) 合成3 —〔4 一甲脒基—2 -〔2 -〔4 一吡咯啶一丄一 基〕苯甲酸胺基〕乙氧基〕苯基〕一 2〜氧基一丙酸三氟 乙酸鹽 用65〇mg (1 · 37毫莫耳）2 一乙醯胺基一 3 〔4 —氰基—2 〔2 —〔4—(吡咯啶—1_基）苯 甲醯胺基〕乙氧基〕轄〕丙烯酸甲酉旨，依實施例8 〇步 驟3 —樣之操作得標題化合物。 收量130mg (0 · 24毫莫耳）收率17% MS (ESI，m/z) 439 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 1 .88 — 2.04 (4H，m)， 3·23 — 3·35(4Η，hi)， ' 3.67(2H，dt)， 4·21 ( 2 H , s » keto form ) » 4 · 2 3 ( 2 H，t )， 6 · 5 2 ( 2 H，d )， 6 · 8 2 ( 1 H，s，enol form )， 7.31 - 7.52(2H，m)， 7 · 7 2 ( 2 H，d )， 8.27 — 8.39 (2H，m)， 9.00(2H，br)， 9.26(2H，br)， 9.78 (lH，br ，enol form ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -242 - --------#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 542822 A7 B7 五、發明説明（24〇) 步驟8 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成（4S) — 4 —（4 一甲脒基苯甲醯胺基）一5 —（ 3 -甲脒苯氧基）戊酸二（三氟乙酸）鹽及 (4S) — 4 — (4 —甲脒基苯甲醯胺基）一 5 —（3 — 甲脒苯氧基）戊酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成（4S) - 4 一第三丁氧羰胺基一 5 —（3 -氰苯氧 基）戊酸苯甲酯 以6 · 75g (20 · 0毫莫耳）N —第三丁氧羰基 一 L 一麩胺酸一 r 一苯甲酯爲起始原料，依實施例5 1步 驟1 一樣之操作得標題化合物。 收量6 · 90g (16 · 3毫莫耳）收率81% H-NMR (CDC^s) 5 1 · 4 4 ( 9 Η，s )， 1.69(2H，br)， 2.〇2(2H，br)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.98(2H，br)， 4.83(lH，br)， 5 · 1 1 ( 2 H，s )， 7.04 — 7. 16 (4H，m)， 7.24 — 7.40(5H，m)。 步驟2 -243- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 --------- —__—__ 五、發明説明（241 ) 合成（4S) —4 一（4 —氰苯甲醯胺基）—5 — (3 — 氰苯氧基）戊酸苯甲酯 以 6.90g(i6.3 毫莫耳）（4S)—4 —第 一丁氧鑛胺基一 5 -（ 3 _氰苯氧基）戊酸甲酯爲起始原 料’依實施例5 1步驟2 —樣之操作得標題化合物。 收量3 · 56g (7 · 85毫莫耳）收48% H-NMR (CDC ^3) δ 2·1〇- 2.28(2H，m)， 2.54(lH，ddd)， 2.69(lH，ddd)， 4.1〇（lH，dd)， 4.18(lH，dd)， 4.48 (lH^br)， 5.12(2H，s)， 7.00(lH，br)， 7.14 — 7.19(2H，m)， 7·24 — 7.41(7H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 7 2 ( 2 H，d )， 7 · 8 7 ( 2 H，d )。 步驟3 合成（4S) — 4 —（4 —甲脒基苯甲醯胺基）一 5 —( 3 —甲脒基苯氧基）戊酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 以 3.56g(7.85 毫莫耳）（4S)—4—( -244- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7五、發明説明（242 ) 4 一氰苯甲醯胺基）一 5 -（3 -氰苯氧基）戊酸苯甲酯 爲起始原料，依實施例5 1步驟3 —樣之操作得標題化合 物。 收量2 · 19g (3 · 35毫莫耳）收率43% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS (Ε S I j m / Ζ ) 4 2 6 ( Μ H + ) Η - N Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 ) 5 1 1 5 ( 3 Η t ) ， 1 8 8 — 1 • 9 8 ( 1 H， m )， 2 0 1 — 2 • 1 1 ( 1 H， m )， 2 , .4 5 ( 2 Η d d d )， 4 , ,0 3 ( 2 Η Q ) ， 4 . .1 1 ( 1 Η d d ) j 4 . .1 9 ( 1 Η d d ) 4 . .3 8 ( 1 Η b r ) j 7 . ,3 4 ( 1 Η d ) ? 7 . ,3 9 ( 1 Η d ) 7 · ,4 0 ( 1 Η s ) ， 7 . ,5 4 ( 1 Η d d 0 5 7 . ,9 1 ( 2 Η ， d ) j 8 · 〇 5 ( 2 Η d ) ， 8 · 6 6 ( 1 Η ， d ) y 9 . ,1 7 ( 2 Η s ) 9 . ,2 9 ( 4 Η 5 s ) ， 9 · 4 2 ( 2 Η ， s )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -245- 542822 A7 B7 五、發明説明（243 ) 步驟4 合成（4S) — 4 —（4 —甲脒苯甲薩胺基）一5 —（3 一甲脒苯氧基）戊酸二（三氟乙酸）鹽 以 1.57g(2.4〇毫莫耳）（4S)— 4—( 4 一甲脒苯甲醯胺基）一 5 —（3 —甲脒苯氧基）戊酸乙 酯二（三氟乙酸）鹽爲起始原料，依實施例5 1步驟4 一 樣之操作得標題化合物。 收量424mg (〇 · 677毫莫耳）收率28% MS (ESI，m/z) 398 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 1·84 — 1.96(lH，m)， 1·98 — 2.10(lH，m)， 2.37(2H，ddd)， 4.11(lH，dd)， 4.20(lH，dd)， 4.38(lH，br)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 · 3 3 ( 1 H，d )， 7 · 3 9 ( 1 H，d )， 7 · 4 0 ( 1 H，s )， 7 · 9 1 ( 2 H，d )， 8 · 0 5 ( 2 H，d )， 8 · 6 5 ( 1 H，d )， 9 · 1 8 ( 2 H ， s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -246- 542822 A7 ---^____ B7 五、發明説明（244 ) 9 · 2 6 ( 2 Η，s )， 9 · 2 9 ( 2 Η，s )， 9 · 4 1 ( 2 Η，s )。 實施例8 4 合成（4R) — 4一（4 一胺甲醯苯甲醯胺基）一5 —（ 3 —甲脒苯氧基）戊酸二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成（4R) - 4 一第三丁氧羰胺基一 5一（3_氰苯氧 基）戊酸苯甲酯 以3 · 37g (1〇 · 〇毫莫耳）N 一第三丁氧羰基 一 D -麩胺酸一 7 一苯甲酯爲起始原料，依實施例5 1步 驟1 一樣之操作得標題化合物。 收量3 · 20g (7 · 54毫莫耳）收率75% H-NMR(CDC^3)5 1 · 4 4 ( 9 Η，s )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 1.69(2H，br)， 2 . 0 2 ( 2 H ^ b r )， 3.98(2H，br)， 4.83(lH，br)， 5 · 1 1 ( 2 H，s )， 7.04 — 7.16(4H，m)， 7.24 — 7.40 (5H，m)。 -247- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（245 ) 步驟2 合成（4R) — 4 — (4 —氰苯甲醯胺基）一 5 —（3 — 氰苯氧基）戊酸苯甲酯 以 3.20g(7.54 毫莫耳）（4R) — 4 —第 三丁氧羰胺基一 5 -（ 3 -氰苯氧基）戊酸苯甲酯爲起始 原料，依實施例5 1步驟2 —樣之操作得標題化合物。 收量2 · 16g (4 · 76毫莫耳）收率63% H-NMR(CDC^s)(5 2. 10-2.28 (2H^m)， 2.54(lH，ddd)， 2.69(lH，ddd)， 4.10(lH，dd)， 4.18(lH，dd)， 4.48(lH，br)， 5 · 1 2 ( 2 H，s )， 7.00(lH，br)， 7.14 — 7.19(2H，m)， 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.24 — 7.41 (7H，m)， 7 · 7 2 ( 2 H，d )， 7 · 8 7 ( 2 H，d )。 步驟3 合成（4R) — 4 一（4 —胺甲醯苯甲醯胺基）一 5 —（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -248 - 542822 A7 B7 五、發明説明（246 ) 3 -甲脒苯氧基）戊酸二（三氟乙酸）鹽 以（4R) — 4 — (4 —氰苯甲醯胺基）一 5 —（3 -氰苯氧基）戊酸苯甲酯爲起始原料，依實施例6 0步驟 2 —樣之操作得標題化合物。 MS (ESI ，m/z) 399 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.9〇（lH，br)， 2.〇l(lH，br)， 2.36(2H，br)， 4.08(lH，dd)， 4.17(lH，dd)， 4.36(lH，br)， 7 · 3 5 ( 1 H，d )， 7 · 3 9 ( 1 H，d )， 7 · 4 1 ( 1 H，s )， 7 · 5 3 ( 1 H，t )， 7 · 9 2 ( 2 H，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 9 6 ( 2 H，d )， 8 . 0 8 ( 2 H ^ b r )， 8 · 5 〇（1 H，d )， 9.14(2H，br)， 9.27(2H，br)。 實施例8 5 -249- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（247 ) 合成N —〔 2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕—n ^ J w〜本甲基 一 4 一（ 1 —亞胺代乙酸基吼略D定一 4 一基）氧基苯甲釀 胺二（三氟乙酸）鹽 2 — ( 3 甲脒苯氧基）乙基〕 苯甲基一 4 (吡咯啶 基）氧基苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽溶解於3 4乙醇，力口 入0.25m£(1.74毫莫耳）三乙胺、87mg ( 0 · 7 1毫莫耳）乙_亞胺酸乙酯鹽酸鹽，於室温攪样6 小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相 局速液體層析飽去溶媒後所得殘留物，以含有〇 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目 的物之餾份，得標題化合物。收量196mg (〇· 269毫莫耳）收率81%
MS ESI ，. m/z) 473 (ΜΗ Η — NMR (DMSO— άθ) δ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 22334477 o o s t o o 00 ， ， 00 CO . · Η H · · 1 2 3 2 3 4 I - ( ( _ I 1C L〇 ο 1 VI 2 1 60355160 \)y o d 8 ， • H 4 2 0 4 7 1 o 2 H H 2 2 m m 3 2 4 rv
Η Η H mmm \)y m H o 250· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（248) 7 · 5 0 ( 1 Η，t )， 8 · 6 2 ( 1 Η，s )， 9 · 1 7 ( 1 Η，s )， 9.32(4H，brs)。 實施例8 6 合成N —〔 （1R) — 1—苯甲基—2 — (3 —甲脒苯氧 基）乙基〕一 4 一（吡咯啶一 1 一基）苯甲醯胺二（三氟 乙酸）鹽 經濟部中央標準局員-X消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例7 1步驟2 —樣之操作，自D -苯基丙胺酸 甲酯鹽酸鹽得（2R) — 2 —（第三丁氧基羰胺基）—3 -苯基丙酸甲酯。再依實施例7 1步驟4 一樣之操作，使 其成爲（1R) — 1 一苯甲基一 2 —羥乙基胺基甲酸第三 酯，依實施例7 1步驟5 —樣之操作、得（1 R ) - 1 一 苯甲基一 2 —（3 —氰苯氧基）乙基胺基甲酸第三丁酯。 使用1 · 55g (4 · 40毫莫耳）此（1R) — 1 —苯 甲基一 2 — (3 —氰苯氧基）乙基胺基甲酸第三丁酯，依 實施例5 9 —樣之操作得標題化合物。 收568mg (1 · 02毫莫耳）收率23 · 2% MS (ESI，m/z) 443 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) δ 1·82 — 2·01(4Η，ια)， 2·92 — 3.10(2H，m)， 3·18 — 3.37 (4H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 251 _ 542822 Μ Β7 五、發明説明（249 ) 4 . 0 5 ( 1 Η d d ) y 4 . 1 9 ( 1 Η d d ) ， 4 . 4 2 — 4 • 5 7 ( 1 H ，m )， 6 . 5 3 ( 2 Η j d ) j 7 . 1 5 — 7 • 4 2 ( 8 H ，m )， 7 . 5 5 ( 1 Η ， d d ) ， 7 . 6 7 ( 2 Η 5 d ) j 8 . 0 8 ( 1 Η J d ) ， 9 . 2 2 ( 2 Η ， b r s ) 9 . 2 7 ( 2 Η b r s ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例8 7 合成N —〔 （1R) — 2 — (3 —甲脒苯氧基）一 1—( 4 一羥苯甲基）·乙基〕一 4 一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸 步驟1 合成（2R) — 2_ (第三丁氧羰基）胺基一 2 —〔4 — (乙氧羰氧基）苯甲基〕乙醇 以3 · 5g (19 · 3毫莫耳）D —酪胺酸爲起始原 料，藉二羧酸二第三丁酯予以第三丁氧羰基化，使其爲（ 2R) - 2 —(第二丁氧鑛基）胺基一 3 -〔4 一經苯基 〕丙酸後，使用氯代甲酸乙酯，二異丙基乙胺使其爲混合 酸酐後，使用氫化硼鈉還原，得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -252- 542822 A7 B7 五、發明説明（25〇 收量 Η - 2 5 · 7 2 g ° N M R ( C D C ^ 3 • 3 8 ( 3 Η，t ) • 4 2 ( 9 Η，s ) • 8 3 ( 2 Η，d ) • 5 8 ( 1 Η，d d (5 6 5 7 8 — 3 . 8 8 H ，m ) 經濟部中央標準局員二消費合作社印^ 4 4 7 7 步驟 合成 2
N 一羥 鹽 第三 〕乙 )一 苯氧 樣之 物。
2 8 ( 2 H 7 3 ( 1 H 1 1 ( 2 H 2 2 ( 2 H
〔（1 R q d d d 2 3 —甲脒苯氧基）一 1 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 4 甲 氟乙酸 使用5 · 7 2 g步驟1所得粗製物（2 r ) 一 2 —( 丁氧羰基）胺基—2 -〔 4 一（乙氧羰氧基）苯甲基 醇’依貫施例7 1步驟5及6 —樣之操作，得（1 R 〔4 —(乙氧羰氧基）苯甲基〕—2 一 （3_氰 基）乙基胺基甲酸第三丁酯。依實施例5 1步驟2 — 操作’繼而依實施例丨步驟6 一樣之操作得標題化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -253 - 542822 A7 B7 五、發明説明（251 ) 收量1 6 · 5 m g MS (ESI，m/z) 432 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2.83(lH，dd)， 2.97(lH，dd)， 4.10 — 4.23(2H，m)， 4.43 — 4.57(lH，m)， 6 · 6 3 ( 2 H，d )， 7 · 1 0 ( 2 H，d )， 7.28(lH，dd)， 7.36-7.41 (2H^m)， 7.58(lH，dd)， 7 · 9 0 ( 2 H，d )， 8 · 0 1 ( 2 H，d )， 8 · 7 5 ( 1 H，d )， 9 · 2 5 ( 2 H，s )， 9 · 3 1 ( 2 H，s )， 9 · 3 8 ( 2 H，s )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 · 4 1 ( 2 H，s )。 實施例8 8 合成 N —〔 （1R) — 1— (4 -碘苯甲基）—2 —（3 一甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸 )鹽及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 254 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印繁 542822 A7 B7 五、發明説明（252 ) 4 —〔 （2R) — 2 — (4 —甲脒苯甲醯胺基）一 3 —( 3 —甲脒苯氧基）丙基〕苯甲酸甲酯二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成D-4-碘化苯基丙胺酸 在2〇g ( 1 2 1毫莫耳）D -苯基丙胺酸、 14.5^濃硫酸、11〇^乙酸中加入12.3忌（ 48毫莫耳）碘、5 · lg (24毫莫耳）碘酸鈉，攪拌 2 4小時。冷卻後加入〇 · 5 g過碘酸鈉，於3 5 °C減壓 下餾去溶媒。加入水，以二氯甲烷洗淨二次。以1 N氫氧 化鈉中和水層，冷卻後過濾沈澱，以水、乙醇洗淨，得粗 製物。 收量30mg (1〇3毫莫耳）收率85% 步驟2 合成（2R) - 2 -第三丁氧羰胺基一 3 —（4 一碘化苯 基）丙酸甲酯 冰冷下在3m£甲醇中加入1 7m« ( 2 3 0毫莫耳）亞 磺醯基氯後，加入22 · 2g (76 · 3毫莫耳）D — 4 -碘苯基丙胺酸，加熱回流2小時。餾去溶媒後所得殘留 物中加入I5m£(l37毫莫耳）N —甲基嗎福啉、12 g (55毫莫耳）羧酸第三丁酯、1〇〇2二氯甲烷，攪 拌1 9小時。以水稀釋反應液，以二氯甲烷萃取，依序以 飽和碳酸鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -255- ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) β
•I 542822 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —__B7 五、發明説明（253 ) 酸鎂乾燥後以矽膠管柱層析精製減壓餾去溶媒後所得殘留 物，得標題化合物。 收量12·2g (35·8毫莫耳）收率47% H-NMR(CDC^3)(5 1 · 4 2 ( 9 Η，s )， 2.83 — 3.18(2H，m)， 3 · 7 1 ( 3 Η，s )， 4·43 — 4.60 (2H，m)， 4·84 — 5.06 (lH，m)， 6 · 8 5 ( 2 Η，d )， 7 · 6 Ο ( 2 Η，d )。 步驟3 合成〔（1R) — 2 —氯—1一（4 —碘化苯甲基）乙基 〕胺基甲酸第三丁酯 在6 · 2g (18毫莫耳）（2R) -第三丁氧羰胺 基一 3 —（ 4 一碘苯基）丙酸甲酯中加入2 5m£甲醇、 252四氫呋喃，冰冷下加入3 · 44g (9 1毫莫耳） 氫化硼鈉，攪拌1 7小時。將反應液倒入1 N鹽酸，以乙 酸乙酯萃取，依序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨 有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後餾去溶媒後所得殘留物中 加入5 0J _^氯甲{兀’冰冷下加入5 · 0 2m£ ( 3 6毫莫 耳）三乙胺、3· 09g (27毫莫耳）甲磺醯氯，攪拌 3 0分鐘後恢復爲室溫，攪拌1 5小時。以水稀釋反應液 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -256- 542822 經滴部中央標準局目〈工消費合作社印繁 Μ Β7__五、發明説明（254 ) ，以乙酸乙酯萃取，依序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽 水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後餾去溶媒後所得殘 留物中加入402二甲基甲醯胺、3·85g (91毫莫 耳）氯化鋰，於5 0 °C攪拌1 9小時。以水稀釋反應液， 以乙酸乙酯萃取，依序以水、飽和食鹽水洗淨有機層後， 以無水硫酸鎂乾燥後以矽膠管柱層析精製餾去溶媒後所得 殘留物，得標題化合物。 收量3·4g (8·6毫莫耳）收率47% H-NMR(CDC^s)(5 1 · 4 3 ( 9 Η，s )， 2.80 — 2.93 (2H，m)， 3.48(lH，dd)， 3.62(lH，dd)， 4.00 — 4.18 (lH，m)， 7 · 0 0 ( 2 H，d )， 7 · 6 3 ( 2 H，d )。 步驟4 合成〔（1R) - 2 -（3 —氰苯氧基）—1— (4 一碘 苯甲基）乙基〕胺基甲酸第三丁酯 在 1.6g(0.60 毫莫耳）〔（1R)— 2 —氯 一1一（4一碘苯甲基）乙基〕胺基甲酸第三丁酯、25 二甲基甲醯胺中加入724mg (6 · 08毫莫耳）3 —氰基酚、1 · 12g (8 · 1毫莫耳）碳酸鉀，於70 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -257- 542822 A7 B7 五、發明説明（255 ) °C攪拌5 5小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃取，依 序以水、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥後 ，以矽膠管柱層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題化 合物。 收量1 · 44g (3 · 01毫莫耳）收率74% H-NMR(CDC^3) 5 1 · 4 3 ( 9 Η，s )， 2 · 9 3 ( 2 Η，d )， 3.84 — 3.94(2H，m)， 4·73 — 4.89 (lH，m)， 6 · 9 4 ( 2 Η，d )， 7 · 0 9 ( 2 Η，d )， 7 · 1 3 ( 1 Η，d )， 7.38(lH，dd)， 7 · 6 0 ( 2 H，d )。 步驟5 經滴部中央標率局員工消費合作社印ΙΪ 合成〔（1R) — 2 — (3 —氰苯氧基）一 1 一（4 一碘 苯甲基）乙基〕一 4 一氰苯甲醯胺 將 1.44g(3.01 毫莫耳）〔（1R)— 2 — (3 —氰苯氧基）一 1 一（4 一碘苯甲基）乙基〕胺基甲 酸第三丁酯溶解於5 4 N鹽酸二氧陸圜、2 · 5 二氧 陸圜，攪拌1 5小時。觀去溶媒後將殘留物溶解於1 〇 2 二氯甲烷，加入488mg (3 · 3毫莫耳）4 一氰基苯 -258- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（256 ) 甲酸、1 · 3m£(9 · 3毫莫耳）三乙胺、633mg ( 1 · 5毫莫耳）1— (3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽、45 5mg (3 · 3毫莫耳）1—羥基苯 并三唑，攪拌1 6小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯萃 取，依序以水、1 N氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨有機層後 ’以無水硫酸鎂乾燥後以政膠管柱層析精製經飽去溶媒後 所得殘留物，得標題化合物。 收量1 · 51g (3 · 0〇毫莫耳）收率99% H-NMR(CDC^3)5 3.03 — 3.17(2H，m)， 3·97 — 4.18(2H，m)， 4.62 — 4·77(1Η，η〇 ， 7 · 0 0 ( 2 Η，d )， 7 . 1 8 ( 2 Η ^ d d )， 7.30(lH，dd)， 7.41(lH，dd)， 7 · 6 1 ( 2 H，d )， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 7 7 ( 2 H，d )， 7 · 8 3 ( 2 H，d )。 步驟6 合成 N —〔 （ir) — 1 一（4 —職苯甲基）—2 一（3 一甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸 )鹽，及 259- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） r 542822 A7 B7 五 發明説明（257 ) 甲二氯 苯酯 -脒甲 3 甲酸 C I 甲 I 4 苯 2 (] _ 1 基 } 2 丙 R I Λ—/ 1—_ > 基 C R 氧 C 2 苯 -C 脒 N t 甲以 I I 4 3 醯 基 I 鹽 1 3 NMy | - 酸} >乙基 基氟氧 胺三苯 料施 原實 始依 起， 爲後 胺化 醯基 甲羰 苯行 。 基進物 氰作合 I 操化 4 之題 I 樣 標 J 一得 基 1 作 乙驟操 } 步之 基 9 樣 甲 3 一 苯例 6 碘施驟 I 實步 4 依 1 ( ， 例 Ν I 基 脒 曱 I 4 \)/ R 2 基 氧 苯 脒 甲 I 3 基 乙 \)/ 基 甲 苯 碘 胺 醯 甲 苯
g s m E 8 ( 量 s 收 M 〇 〇
D /(V R M N I H 2 6 8 經滴部中央標準局員工消費合作社印製
L 44777777 8 9 9
3 IX 3 4 4 I 8 4 2 2 7 I o 3 4 5 2 6 8 8 2 2 Z〇272d5dd \slo36，4， ， m Μ · · · Η · Η Η 耳 3 } 莫 4 CD 毫 5 d 5 ) |
mmm Η Η Η 2 2 1 κίν /V m Η 3 鹽 \)y 酸 乙 ％ > 氟 1 + 三率 Η C 收 Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 2 /(V 6 9 8 7
2 r—I 2 2 2 2 THX T_i TT_ THi THX Tui Tr_ ΤΓ- Tr_ Tr_ d \ly XMy \Ϊ7 Γ Γ d d d b b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -260- 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（258) 9.28(2H，br)， 9.39(2H，br)。 4 一〔 （2R) —（4 —甲脒苯甲醯胺基）一 3 —（3 — 甲脒苯氧基）一 2 —丙基〕苯甲酸甲酯二（三氟乙酸）鹽 量4 7 m g ( 〇 • 〇 6 7 毫 莫 耳 ) 收 率 7 % S (Ε S I ， m / Z ) 4 7 4 ( M H + ) —Ν Μ R ( D M S 〇 — d 6 ； ) 5 3 0 2 — 3 • 2 5 ( 2 H ， m ) 5 3 8 1 ( 3 H 5 s ) ， 4 1 7 — 4 • 2 8 ( 2 H m ) J 4 5 5 — 4 • 7 1 ( 1 H m ) J 7 3 2 — 7 • 5 〇 ( 2 H m ) 5 7 5 5 ( 1 H d d ) ? 7 8 7 ( 4 H y d d ) j 7 9 5 ( 2 H d ) ? 8 · 8 〇 ( 1 H 5 d ) 1 9 · 1 〇 ( 2 H ， b r ) 5 9 · 2 0 ( 2 H ， b r ) 9 · 2 8 ( 2 H ， b r ) ， 9 · 3 8 ( 2 H b r ) o 實施例8 9 合成N —〔 （1R) — 2 — (3 —甲脒苯氧基）一 1 一（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -261 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 542822 A7 B7 五、發明説明（259 ) 3 —吲哚甲基）乙基〕一 4 一甲脒苯曱醯胺二（三氟乙酸 )鹽 以5 · 〇9g (20 · 0毫莫耳）D —色胺酸甲酯爲 起始原料，中間體不必精製，依實施例8 6 —樣之操作得 標題化合物。惟代替4 一（吡咯啶一 1 一基）苯甲酸使用 4 一氰基苯甲酸。 收量209mg (〇·3〇6毫莫耳）收率1·5% MS (ESI ，m/z) 455 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 3·〇2 — 3.12(2H，m)， 4.20 — 4.35 (2H，m)， 4.60 — 4.88 (2H，m)， 6.95 — 7.66 (13H，m)， 7 · 8 5 ( 2 H，d )， 8 ·〇 3 ( 2 H，d )， 8 · 8 1 ( 1 H，d )， 9·〇7 — 9.41(8H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10.81 (lH，s)。 實施例9 0 合成4 一〔 （2R) — 2 —（4 一甲脒苯甲醯胺基）一 3 一（3 —甲脒苯氧基）丙基〕苯甲酸二（三氟乙酸）鹽 在 8mg (〇 · 11 毫莫耳）4 —〔（2R) — 2 — (4 —甲脒苯甲醯胺基）一3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基 -262- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 ______B7 五、發明説明（26〇) 〕苯甲酸甲酯二（三氟乙酸）鹽中加入5 d濃鹽酸，於 6 0 °C攪拌1 9小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠 爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以 含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶 離’凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量6mg(〇·〇〇9毫莫耳）收率80% MS (FAB，m/z) 4 60(M Η + ) H-NMR (DMSO-de) (5 3·0〇 — 3.24(2H，m)， 4.46 — 4.26 (2H，m)， 4.58 — 4.68 (lH，m)， 7.33-7.48(2H，m)， 7.55(lH，dd)， 7 · 8 4 ( 2 H，d )， 7 · 8 7 ( 2 H，d )， 7 · 9 4 ( 2 H，d )， 8 · 7 9 ( 1 H，d )， 經濟部中央標率局員τ,消費合作社印製 9.08(2H，br)， 9.18(2H，br)， 9.28(2H，br)， 9.37(2H，br) 〇 實施例9 1 合成（2S) — 2— (4 —甲脒苯甲醯胺基）一 4 一（3 -263- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 542822 Α7 ___ Β7 五、發明説明（261 ) 一甲脒苯氧基）丁酸二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成（2S) - 2 -第三丁氧羰胺基一 4 一（3一氰苯氧 基）丁酸苯甲酯 將3·3g(ι0·〇毫莫耳）N一第三丁氧羰基一 乙一天門冬酸一α—苯曱酯I1·392(10·〇毫莫 耳）三乙胺溶解於5 〇 j四氫呋喃、冰冷下加入〇 · 9 6 2(10·0毫莫耳）氯代甲酸乙酯，攪拌2〇分鐘。吸 引過濾生成之析出物予以除去，冰冷下化濾液中加入3 g 冰、3 8 0 m g ( 0 · 〇毫莫耳）氫化硼鈉，攪拌 1 · 5小時。在其中加入5 〇 2 1 n氯化氫水溶液，於室 溫再攪拌1小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得 油狀殘渣。溶解所得油狀殘渣於3 j四氫呋喃，加入 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 737mg (6 · 18毫莫耳）3 —氰基酚、1.77 mg(6.74毫莫耳）三苯膦、2.70g(6.18 毫莫耳）偶氮羧酸二乙酯（4 0%甲苯溶液），於室溫攪 拌一夜。以矽膠管柱層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得 標題化合物。 收量1 · 12mg (2 · 73毫莫耳）收率27% H-NMR (CDC^a) δ 1 · 4 0 ( 9 Η，s )， 2.3〇（2H，br)， 4 · 〇 5 ( 2 Η ， t )， -264- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 542822 A7 ——^ __________ 一 B7__ 五、發明説明（262 ) 4.58(lH，br)， 5 · 2 〇（2 Η，t )， 5.70(lH，br)， 7.0- 7·2(4Η，γπ)， 7 · 3 ( 5 Η，s )。 步驟2 合成（2S) — 2〜（4 一氰基苯甲醯胺基）—4 一（3 -氰苯氧基）丁酸苯甲酯 將 1.12g(2.73 毫莫耳）（2S)— 2 —第 二丁氧鑛胺基一 4〜（3 -氰基氧基）丁酸苯甲酯溶解於 1 0 4 N鹽酸二氧陸圜，於室溫下攪撐2小時。餾去溶
媒後將油狀殘渣溶解於1 4 τη£二氯甲院，依序加入3 g Q mg (2 · 73毫莫耳）4 —氰基苯甲酸、4〇5mg (3 · 0 〇毫莫耳）H〇Bt、0.83me(6 _ v b · 0 0 毫 旲耳）三乙胺、575mg(3·00毫莫耳）Ws H C <，於室溫攪拌一夜。以乙酸乙酯爲萃 · 俗媒，依# 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 法處理得標題化合物。 @ 收量900mg (2·05毫莫耳）收率75% H-NMR(CDC^3)5 2.50(2H，br)， 4 · 1 〇 ( 2 Η，t )， 5 . Ο 5 ( 1 Η > q )， 5 · 2 Ο ( 1 Η，d )， 265- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五 '發明説明（263 ) 5 . 2 8 ( 1 Η，d )， 6,9 — 7.3(4H，m)， 7 , 3 6 ( 5 Η，s )， 7 . 7 2 ( 2 Η，d )， 7 · 8 9 ( 2 Η，d )。 步驟3 合成（2S) — 2— (4 —甲脒基苯甲醯胺基）一 4 —( 3—甲脒苯氧基）丁酸二（三氟乙酸）鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 將9〇0mg (2 ·〇5毫莫耳）（2S) — 2—( 4 一氰基苯甲醯胺基）—4 一（3 -氰苯氧基）丁酸苯甲 酯加入含3 0% (w/v )氯化氫之2 Om£乙醇，於室溫 攪拌一夜。繼而於減壓下餾去溶媒後於室溫溶解於含1〇 % (w/v )氨之2 0』乙醇溶液，在室溫下攪拌一夜。 將餾去溶媒後所得殘留物溶解於1 〇 d濃鹽酸，於4 〇 °C 攪拌4小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑 之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離， 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量364mg (〇·596毫莫耳）收率29% MS (ESI，m/z) 384 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2.20(2H，br)， 4.20(2H，br)， -266 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 Α7 Β7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（264 ) 4.7〇（lH，br)， 7 · 3 0 ( 1 Η，d )， 7.38(lH，br)， 7 · 9 3 ( 2 Η，d )， 8 ·〇 8 ( 2 Η，d )， 9 · Ο 2 ( 1 Η，d )， 9 · 2 〇（2 Η，s )， 9 · 3 〇（2 Η，s )， 9 · 3 4 ( 2 Η，s )， 9 · 4 7 ( 2 Η，d )。 實施例9 2 合成（2R) — 2— (4 —甲脒苯甲醯胺基）一 4 一（3 甲脒苯氧基）丁酸苯二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成（2R) - 2 -第三丁氧羰胺基—4 一（3 —氰基苯 氧基）丁酸苯甲酯 以5 · Og (15 · 0毫莫耳）N -第三丁氧羰基一 D —天門冬胺酸一 α -苯甲酯爲起始原料，依實施例9 1 步驟1 一樣之操作得標題化合物。 收量3 · 13g (7 . 63毫莫耳）收率51% H-NMR (CDC^a) δ 1 · 4 0 ( 9 Η ， s )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -267- 542822 A7 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（265 ) 2.30(2H，br)， 4 · 0 5 ( 2 Η，t )， 4.58(lH，br)， 5 · 2 Ο ( 2 Η，t )， 5.70(lH，br)， 7.02 — 7.2 (4H，m)， 7 · 3 ( 5 H，s )。 步驟2 合成（2R) — 2 —（4 —氰基苯甲醯胺基）—4 — (3 一氰苯氧基）丁酸苯甲酯 以 3.13g(7.63 毫莫耳）（2R)— 2 —第 三丁氧羰胺基一 4 一（ 3 —氰苯氧基）丁酸苯甲酯爲起始 原料，依實施例9 1步驟2 —樣之操作得標題化合物。 收量2·19g (6·62毫莫耳）收率87% H-NMR(CDC^s)5 2.50(2H，br)， 4 · 1 0 ( 2 Η，t )， 5 · 0 5 ( 1 Η，q )， 5 · 2 0 ( 1 Η，d )， 5 · 2 8 ( 1 Η，d )， 6·9 - 7.3(4H，m)， 7 · 3 6 ( 5 Η，s )， 7 · 7 2 ( 2 Η ，d )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -268- 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（266) 7 · 8 9 ( 2 Η，d )。 步驟3 合成（2R) — 2 —（4 —甲脒苯甲醯胺基）一 4 一（3 一甲脒苯氧基）丁酸二（三氟乙酸）鹽 以 2.91g(6.62 毫莫耳）（2R)—2—( 4 一氰基苯甲醯胺基）一 4 一（3 -氰苯氧基）丁酸苯甲 酸爲起始原料，依實施例9 1步驟3 —樣之操作得標題化 合物。 收量895mg (1·46毫莫耳）收率22% MS (ESI ，m/z) 384 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2.2〇（2H，br)， 4.20(2H，br)， 4.70(lH，br)， 7 · 3 〇（1 H，d )， 7 . 3 8 ( 1 H ^ b r )， 7 · 9 3 ( 2 H，d )， 8 ·〇 8 ( 2 H ，d )， .0 2 ( 1 Η， d )， .2 〇 ( 2 Η， s )， .3 〇 ( 2 Η ’ s )， • 3 4 ( 2 Η， s )， • 4 7 ( 2 Η ， d )° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -269- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（267 ) 實施例9 3 測定抑制活化血液凝固第X因子之活性 在1 0 評估化合物之水溶液中加入調整爲P Η 8.4之130//< 1 0 0 m M Tris — 鹽酸緩衝 液，繼而加入1 0 <以P Η 8 · 4之T r i s —鹽酸緩 衝液調製人活化血液凝固第X因子（Enzyme Research公司 製）爲0 . 5單位/ m£的溶液，於室溫保持恆溫1 〇分鐘 。繼而加入5 0 //彡以p Η 8 · 4 Τ I* i s -鹽酸緩衝 液調製N -苯甲醯基一 L 一異白胺醯基一 L 一戊二醯基一 甘胺醯基- L -筋胺醯基- P -硝基替苯胺鹽酸鹽（ Deptide硏究所製）爲0 · 8 m Μ之溶液，測定吸光度，求 出其初期反應速度。代替評估化合物之溶液使用加入1 〇 μ <調製爲Ρ Η 8 · 4之T r i s -鹽酸緩衝液者做爲對 照區。使用 Microplate Reader Model 3550-UV(Bio Rad公司 製）測定吸光度，在4 0 5 n m波長以每1 5秒間隔測定 1 6分鐘。求得抑制5 0 %未添加評估化合物時之活化血 液凝固X因子之活性（初期速度）時評估化合物的濃度之 頁對數値（簡寫爲p I C 5 〇 )做爲抑制活化血液凝固第X 因子之活性指標。於以下表1表示具代表性化合物之抑制 活化血液凝固第X因子之活性。 實施例9 4 測定抑制凝血酶之活性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -270 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 __ Β7 "________ 五、發明説明（268 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在1 Ο <評估化合物之水溶液中加入調整爲Ρ Η 8.4之130//〆 lOOmM Tris —鹽酸緩衝 液，繼而加入1 0 //彡以P Η 8 · 4之T I* i s —鹽酸緩 衝液調製人之凝血酶（Sigma公司製爲2單位/ m£的溶液， 於室溫保持恆溫1 0分鐘。繼而加入5 0 以P Η 8 . 4 T r i s —鹽酸緩衝液調製D -苯丙胺醯基一 L 〜六氫吡啶基- L -精胺醯基一 P -硝基替苯胺二鹽酸鹽 (第一化學藥品公司製S — 2238)爲0 · 4mM之溶 液，測定吸光度，求出其初期反應速度。代替評估化合物 之溶液使用加入10//《調製爲PH8 · 4之Tr i s_ 鹽酸緩衝液者做爲對照區。使用Microplate Reader Model 3 5 50-UV(Bi〇 Rad公司製）測定吸光度，在4 0 5 n m波長 以每1 5秒間隔測定1 6分鐘。求出對未添加評估化合物 時之凝血酶活性（初期速度）可以抑制5 0 %時之評估化 合物濃度的頁對數値（簡寫爲p I C 5 〇 )做爲抑制凝血酶 之活性指標。於以下表1表示具代表性化合物之抑制凝血 酶之活性。 經滴部中央標準局員工消費合作社印家 -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（269 表一 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 對活化血液凝固第X 凝血酶抑制活性（ 因子抑制活性（ p I C 5 0 ) p I C 5 0 ) _ 實 施 例 1 化 合 物 6 4 3 · 4 實 施 例 3 化 合 物 7 6 3 . 6 實 施 例 7 化 合 物 7 1 3 . 6 實 施 例 9 化 合 物 7 7 4 . 3 實 施 例 1 0 化 合 物 7 0 3 . 9 實 施 例 1 4 化 合 物 7 3 4 · 7 實 施 例 1 8 化 合 物 7 3 4 . 4 實 施 例 2 4 化 合 物 6 5 3 · 2 實 施 例 4 3 化 合 物 6 6 4 . 3 實 施 例 5 4 化 合 物 7 3 4 · 6 實 施 例 5 6 化 合 物 7 8 <3 .0 實 施 例 5 7 化 合 物 7 9 <3 .0 實 施 例 5 8 化 合 物 7 6 <3 • 0 實 施 例 5 9 化 合 物 7 4 4 . 8 實 施 例 6 2 化 合 物 7 4 <3 • 3 實 施 例 6 4 化 合 物 7 2 3 · 6 實 施 例 6 7 化 合 物 6 5 3 . 5 實 施 例 6 9 化 合 物 6 6 4 . 5 實 施 例 7 3 化 合 物 8 1 3 . 9 實 施 例 7 4 化 合 物 7 6 <3 • 7 實 施 例 7 9 化 合 物 7 7 4 . 6 實 施 例 8 0 化 合 物 7 9 4 · 4 實 施 例 8 1 化 合 物 7 1 4 · 5 實 施 例 8 2 化 合 物 7 6 5 . 2 實 施 例 8 3 化 合 物 6 8 <3 • 0 實 施 例 9 0 化 合 物 7 4 <3 • 6 實 施 例 9 2 化 合 物 7 3 < ； 3 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -272- 542822 A7 B7 五、發明説明（270 ) 惟表中實施例8 3之化合物係表示（4 S ) — 4 一（ 4 一甲脒苯甲醯胺基）一 5 —（3 —甲脒苯氧基）戊酸二 (三氟乙酸）鹽。 由此結果可知本發明之甲脒衍生物係對活化血液凝固 第X因子具有特異性之高抑制活性。 將實施例中所述本發明化合物之構造式示如以下。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 -273- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（〕7/)
h2n HN
HN Η2Ν, ^ΝΗ 実施例1化合物
2CRC00H 〇 Η,Ν
〇 HN
、ΝΗ実施例2化合物 κν
CFXOOH • cf3c〇〇h ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〇 •N
〇 HN .〇
* CF.COOH 、NH実施冽4 化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)_ 274 542822 Α7 Β7 五、發明説明㈣4
N
^ν3γ° ΗΝ
2CFX00H Η2Ν 、ΝΗ実施例5化合物
0^^. · CF3C〇〇H
U I-------φ-I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h2n^^nh 実施例6 化合物 訂 —N ΗΝ
〇 ΗΝ-
2CFX00H
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇. Η# 実施例7化合物
2CF.C00H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐h 275 - 542822 A7 B7 五、發明説明^73 0
〇 /—~\.ΝΚ>γ〇 \ HN 実施例9 ，化合物
CF^COOH if
N ^ΤΛ 一
0 ΗΝ 実施例10化合物
2CFX00H I.--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇 HN h2n \NH 実施例11化合物 訂 cf3cooh 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
,°^3γ° \ HN ,〇
CFX00H H2N 、NH 実施例12化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2W公釐）-276 - 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 542822 A7 Β7 五、發明説明@75 )h,c 3 NΗ〆
〇 ΗΝ Ό· cf3cooh η2ν ^νη 実施例17化合物 Ο'Όν0
· CF3COOH I--------ΦII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
N k <〇 HN
·〇
· CF3COOH 実施例19 化合物
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CF.COOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X4/公釐）-278 - 542822 A7 Β7 五、發明説明《76
HN .0,
2CFX00H h2n*x^nh 実施例2 1比合物
* CF^COOH
CF.C00H 実施例2 3 1化合物 I-------ΦII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
N x>—N
HN °Ό·
2CFXOOH H/J ^ΝΗ実施例2 4 化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297ϋ々-279 - 542822 A7 B7 五、發明説明（277 )
CF3COOH H2N実施例2 5 化合物
CF.COOH Η#·
ΝΗ ·〇 〇Ό·
3CFX00H ----------Φ II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
HjN ΝΗ実施例2 7化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 σ
HN
h2n ^nh実施例2 8 化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297处瘙丨-280
CF3COOH 542822 A7 B7
基]· 4 -(六氣地哄-卜羯基） 苯甲醯胺二（三氟，乙酸）鹽
cf3c〇〇h 實施例29之4-[N-[2-(3 -甲脒苯氧基 )乙基]胺甲醯基]苯甲酸乙酯三氟 乙酸鹽 h3c—
2CFX00H I--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2CF,COOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297会釐281 - 『42822 A7 B7 五、發明説明@79 ) /NH- -S=0
〇 HN 〇
• CF.COOH 、NH実施例3 2 化合物
〇. 実施例3 3 化合物
N
2CFXOOH 実施例3 4 ·化合物
CF.COOH ----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
N
2CFXOOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-282 - 542822 A7 B7 五、發明説明bo )
CF3COOH
〇 HN ·〇, υ_
CF3C〇〇H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 実施例3 I化合物
• cf^cooh 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2CFXOOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-283 - 542822 A7 B7 五、發明説明如1 )
〇 NH Η
• 2CF.C00H 実施例4 0 化合物
2CF.COOH K>f。 , HN .0 I-------ΦII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) κ·
2CFXOOH η2ν^^νη 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例4 2 化合物
2CF.C00H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-284 - 542822 A7 B7 五、發明説明如2 ) -Or。
HN h3c N Λ
2CF.C00H ΝΗ η2ν^^νη 実施例4 4 化合物
〇 Η3〇- 、，ΝΗ
H2hT、ΝΗ 実施例4 3 化合物
2CRC00H ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H>r。 Η HN .0
Η2Ν "ΝΗ
2CFXOOH
、1T 実施例4 6 化合物 .__ 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 〇
• cf3cooh 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇X2T(j^i) - 285 542822 A7 B7 五、發明説明（283
CI 〇
2CF,C00H 、NH実施例4 8化合物
NH -Of0
2CFX00H ----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
• 2CF3C〇OH 基）-4-(3-甲脒苯氧基）丁酸 二（三氟乙酸）鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2^么、釐）_ 286 - 542822 A7 B7 五、發明説明細4
CL
2CF.C00H
H^^NH 實施例5 1之（3 S ) - 3 - ( 4 ·甲脒苯甲醯胺 基）-4-(3 -甲脒苯氧基）Γ酸 乙酯二（三氟乙酸）鹽
2CFXOOH ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
2CF,COOH 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〇、 Η〆、NH
CF,C〇〇H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格UlOX2·?7公厘）-287 - 542822 A7 B7
• cf3c〇〇h 〇 人 〇 / "oh
· CF3COOH I----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NHΛ
• 2CF3C〇〇H 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CF^COOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-288 - 542822 A7 B7 五、發明説明（286 ) H C ΗΝ cf3cooh h2n ^nh実施例5 9化合物
cf3c〇〇h
CRCOOH 實施例61之（3R)-4-(3 -甲脒苯氧基） ·3-[(4·二甲胺基）苯甲醯胺 基]丁酸乙酯三氟乙酸鹽 I-------ΦII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例61之（3R)-4-(3 -甲脒苯氧基）
-3 - [( 4 _二甲胺基）苯甲醯胺 基]丁酸三氟乙酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-289 - 542822 A7 B7 五、發明説明（287
Ν 〇·<3γ。 ΗΝ Λ ΝΗ
2CFX00H ΗΝ Η^'
.〇
Η2ΝΓ、叫実施例厂6 3化合物
2CRC00H 実施例6 4 化合物
2CFX00H I-------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2CFX00H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐，-290 542822 Α7 Β7 五、發明説明（288 )
• 2CF,C〇〇H
HN
〇
* 2CF3COOH
Η
' 2CF,COOH I----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇
來。
2CF.C00H 実施例6 9 化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-291 - 542822 A7 B7 五、發明説明如9 )
2CF.C00H
〇、
2CF,C00H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例7 1之4 - [ ( 1 S ) ( 3 ·甲 … * 脉本氧基）-1·[4-(4· 六氫吡啶氧基）苯甲基]乙基]胺磺醯基]苯基膦酸一乙酯二 ' 三氟乙酸）鹽
* 2CFX00H
CH Η Ν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -[基啶基酸 4-氧吡醯乙 之苯氫磺氟 7脉六胺三 例 施 實 甲 基Η π乙 基二 甲酸 苯膦 >基 苯鹽 基 氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐-292 _ 542822 A7 B7 五、發明説明（290
〇、
2CF.COOH ， H# ^NK 実施例7 2化合物
〇、
2CF.COOH ----------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) — ^NH 実施例7 3 化合物
2CF,COOH
、1T 実施例7 4 化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
NH
実施例7 5 化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-293
2CF,COOH 542822 A7 B7 五、發明説明如1 )
?~Qhf
I
2CF,C00H H2N 、NH実施例7 6化合物
CF,C〇〇H
2CRC〇〇H ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2CFXOOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公廑）_ 294 - 542822 A7 B7 五、發明説明（292
>〇H
• CF3COOH 実施例8 0 ,化合物
〇
〇 • 2CF3COOH 実施例8 1 化合物
CRCOOH ----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、!! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐·， 295 542822 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
—--------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-296 -
、1T 542822 A7 B7 五、發明説明（294
cf3c〇〇h
〇、
* 2CF,C00H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N 之 8 8 例 施 實 h2n
NH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苯基 胺 氧醯 -»苯甲 (4脒苯 1甲脒鹽 )-3-甲} 1R-C4-酸 -1(}:2|-乙 基氟 乙三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）- 297 - 542822 A7 B7 五、發明説明（295
〇、
• 2CF,CODH H2N, 實施例 88 之 4-[(2R)，2.-(4-甲 脒苯甲醯胺基）-3 - ( 3 ·甲 脒苯氧基）丙基]苯甲_甲醋 (三氟乙酸）鹽 H,
2CF.COOH
HN I HN
2CFXCX3H ----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-298 - 542822 A7 B7 五、發明説明（296 Η Ν ΗΝ 2
Oy〇 ΗΝ°^°Ό
2CFXOOH Η2Ν^ΝΗ 実施例9 1 λ化合物 I.---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΗΝ ΗΝ 〇
2CF.C00H 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297^ & - 299 542822 A7 B7 五、發明説明（297 ) 實施例9 5 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一甲脒苯 甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 依實施例1步驟1〜4 一樣之操作，合成N -〔 2 一 (3 —氰苯氧基）乙基〕一4 一氰苯甲醯胺。 步驟5 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4 一甲脒苯 甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 經滴部中決標準局員H消費合作社印製 C讀先閲讀背面之注意事項#填寫本頁) 在溶解2 · 43 g (8 · 3 5毫莫耳）N —〔 2 -（ 3 —氰苯氧基）乙基〕一 4 —氰苯甲醯胺於5 6m£4N氣 化氫之二氧陸圜溶液者中，加入含3 0% (w/v )氯化 氫之2 4 乙醇溶液，於室溫攪拌9 6小時後，減壓下餾 去溶媒。所得殘渣溶解於含1 0 % ( w/ v )氨之3 0 2 乙醇溶液，在室溫下攪拌2 4小時。以八個十二烷基化學 結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所 得殘留物，以含有0·1%(v/v)三氟乙酸之水與乙 腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量1·19g(2·15毫莫耳）收率26% MS (FAB，m/z) 326 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 3.69(2H，dt)， 4 · 2 4 ( 2 H，t )， 7 · 3 2 ( 1 H ，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -300- 542822 A7 B7 經满部中央標準局員工消費合作社印f 五、發明説明（298 ) 7 · 3 9 ( 1 Η，d )， 7 · 4 〇（1 Η，s )， 7 · 5 3 ( 1 Η，t )， 7 · 9 Ο ( 2 Η，d )， 8 · Ο 5 ( 2 Η，d )， 9 ·〇 2 ( 1 Η，t )， 9 . 1 8 ( 2 Η ^ b r )， 9.30(4H，br)， 9 · 4 3 ( 2 Η，b r ) 實施例9 6 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 3 —甲脒苯 甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成N —〔 2 —（ 3 —氰苯氧基）乙基〕-3-氰苯甲醯胺 以162mg (1 · 1毫莫耳）3 —氰基苯甲酸、 163mg (1 · 〇毫莫耳）3— (2 —胺乙氧基）苯曱腈爲 起始原料，依實施例1步驟4 一樣之操作得標題化合物。 收量251mg (〇·86毫莫耳）收率86% H-NMR(CDC13)(5 3 . 9 2 ( 2 H ^ d t )， 4 · 1 9 ( 2 Η，t )， 6.67(lH，br)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -301 - 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（299 ) 7 · 1 6 ( 1 Η，d )， 7 · 1 8 ( 1 Η，s )， 7 · 2 8 ( 1 Η，d )， 7 · 4 Ο ( 1 Η，t )， 7 · 5 9 ( 1 Η，t )， 7 · 8 Ο ( 1 Η，t )， 7 · 8 〇（1 Η，d )， 8 · Ο 3 ( 1 Η，d )， 8 · Ο 9 ( 1 Η，s ) 步驟2 合成Ν —〔2— (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 3 —甲脒苯 甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 以 240mg (〇· 82 毫莫耳）Ν — 〔2— (3 — 氰苯氧基）乙基〕- 3 -氰苯甲醯胺爲起始原料，依實施 例9 5步驟5 —樣之操作得標題化合物。 收量66 · 3mg (〇 · 12毫莫耳）收率14% MS (FAB，m/z) 326 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) ά 3.7〇（2H，dt)， 4 · 2 5 ( 2 Η，t )， 7 · 3 2 ( 1 Η，d )， 7 · 4 1 ( 1 Η，d )， 7 · 4 5 ( 1 Η ， s )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 302- 542822 Α7 Β7 五、發明説明（300) 7 • 5 1 ( 1 Η， t )， 7 • 7 1 ( 1 Η， t )， 7 • 9 7 ( 1 Η， d )， 8 .1 8 ( 1 Η , d )， 8 • 4 5 ( 1 Η， s )， 8 • 9 2 ( 4 Η， b r ) 9 .1 4 ( 1 Η ， t ) 經滴部中央標準局工消費合作社印衆 實施例9 7 合成N —〔2— (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4 一（4 一 六氫吡啶氧基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成4 - ( 1 -第三丁氧羰基-4 -六氫吡啶氧基）苯甲酸乙酯 溶解1 · 7g (1〇 · 3毫莫耳）4 一羥基苯甲酸乙 酯、1 · 76g (9 · 3毫莫耳）1—第三丁氧羰基一4 一羥基六氫吡啶、2 · 4 4 g ( 9 · 3毫莫耳）三苯膦於 402四氫呋喃，於室溫加入1·62g(9·3毫莫耳 )偶氮二羧酸二乙酯攪拌一晚。以乙酸乙酯爲萃取溶媒， 依實施例1步驟1 一樣之單離操作處理得粗製物。繼而以 矽膠管柱層析精製標題化合物。 收量1 · 57g (4 · 5毫莫耳）收率44% H-NMR (CDC Is) (5 1 · 3 8 ( 3 Η ， t )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） --------#1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #1 -303 - 542822 Α7 Β7 五、發明説明（301) 1 · 5 0 ( 9 Η，s )， 1·70 — 1·80(2Η，ηι)， 1.90 — 2.00 (2H，m)， 3·3〇 — 3·41(2Η，ιη)， 3·63 — 3.75(2H，m)， 4 · 3 5 ( 2 Η，Q )， 4 · 5 5 ( 1 Η，m )， 6 · 9 0 ( 2 Η，d )， 8 ·〇 0 ( 2 Η，d ) 步驟2 合成4-( 1-第三丁氧羰基一 4 一六氫吡啶氧基）苯甲酸 溶解847mg (2 · 43毫莫耳）4 — (1—第三 丁氧羰基一 4 一六氫吡啶氧基）苯甲酸乙酯於5 〇m£乙醇 ’加入5 1 N氫氧化鈉水溶液，於室溫攪拌3天。以乙 酸乙酯爲萃取溶媒，依實施例1步驟1 一樣之單離操作處 理得粗製物。繼而以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 經滴部中央標準局員工消費合作社印f 收量697mg (2 · 2毫莫耳）收率92% H — NMR(CDC13)5 1 · 5 0 ( 9 Η，s )， 1 - 70-2.00 (4H>m)， 3·3〇- 3.40(2H，m)， 3·65- 3.75 (2H，m)， 4 . 6 0 ( 1 Η，s )， -304- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 經漓部中央標準局工消費合作社印製 五、發明説明（302 ) 6.95 (2H，d)， 8.05(2H，d) 步驟3 合成N —〔2—（3 —氰苯氧基）乙基〕— ^ ( 1〜第 二丁氧擬基一4一六氫吡啶氧基）苯甲醯胺 以 211 · 2mg (〇 · 65 毫莫耳） 一一 C 1〜第 三丁氧羰基—4 一六氫吡啶氧基）苯甲酸、2 mg(0 · 6 5毫莫耳）3—(2—胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽爲 起始原料，依實施例1步驟4 一樣之操作得標題化合物。 收量167mg (〇·36毫莫耳）收率55% H-NMR(CDC13)5 1 · 5 〇（9 Η，s )， 1·65-1·8〇(2Η，πι)， 1-85-2.〇〇(2H^m)， 3-30-3.40 (2H»m)， 3·6〇- 3.75(2H，m)， 3.9〇(2H，dt)， 4 · 2 〇 ( 2 H，t )， 4.55 (lH’m)， 6 · 4 5 ( 1 H，t )， 6 · 9 4 ( 2 H，d )， 7 · 1 5 ( 1 H，d )， 7 · 1 7 ( 1 H，s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -305- ! d I I— , II i I I I I If n n ϋ i· n 、\呑 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
•I 542822 A7 B7 五、發明説明（303 ) 7 · 2 6 ( 1 Η，d )， 7 · 3 8 ( 1 Η，t )， 6 · 7 4 ( 2 Η，d ) 步驟4 合成N—〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一（4 — 六氫吡啶氧基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 以 165mg (0 . 35 毫莫耳）N —〔2 — (3 — 氰苯氧基）乙基〕一 4 — ( 1 一第二丁氧羰基一 4 一六氫 吡啶氧基）苯甲醯胺爲起始原料，依實施例1步驟3 —樣 之操作，轉變爲N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕一 4 一（4 一六氫吡啶氧基）苯甲醯胺後，依實施例9 5步驟 5 —樣之操作得標題化合物。 收量124mg (〇· 20毫莫耳）收率57% MS (ESI ，m/z) 383 (MH + ) 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 H-NMR (DMSO-de) 5 180 — 1.9〇（2H，m)， 2.08-2.18(2H，m)， 3.02 — 3.30(4H，m)， 3 · 6 2 ( 2 H，Q )， 4 · 2 1 ( 2 H，t )， 4 · 7 5 ( 1 H，m )， 7 ·〇 6 ( 2 H，d )， 7.30 — 7.42(3H，m)， -306- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（304 ) 7 · 5 3 ( 1 Η，t )， 7 · 8 5 ( 2 Η，d )， 8.58(2H，br)， 8.61(lH，br)， 9.12(2H，br)， 9 · 2 8 ( 2 H，b r ) 實施例9 8 合成N_〔2— (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4〜（胺甲 基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成4 一（胺甲基）苯甲酸乙酯 懸濁3 g ( 1 9 · 9毫莫耳）4 —胺甲基苯甲酸於 經滴部中央標率局員工消費合作社印？木 1 0 0m£乙醇，加入1 04含2 5%氯化氫之乙醇，加熱 回流8小時，餾去溶媒後以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依實施 例1步驟1 一樣之單離操作處理得粗製物。繼而以矽膠管 柱層析精製得標題化合物。 收量1 · 19g (6 · 77毫莫耳）收率34% H-NMR (CDC 13) 5 1 · 3 5 ( 3 Η，t )， 4.05(2H^brs)， 4 · 3 0 ( 2 Η，Q )， 6 · 6 0 ( 2 Η ，d )， -307- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（305 ) 7 · 8 5 ( 2 Η，d ) 步驟2 合成4 一〔（第三丁氧羰胺基）甲基〕苯甲酸乙酯 以4 一（胺甲基）苯甲酸乙酯，二羧酸二第三丁酯爲 起始原料’依實施例1步驟1 一樣之操作得標題化合物。 H — NMR(CDC13)5 1 · 4 5 ( 9 Η，s ), 4 · 3 6 ( 2 Η，d )， 4 · 3 6 ( 2 Η，q )， 4 . 9 0 ( 1 Η > b r )， 7 · 3 5 ( 2 Η，d )， 8 ·〇〇（2 Η ， d ) 步驟3 合成4 一〔（第三丁氧羰胺基）甲基〕苯甲酸 以4 一〔（第三丁氧羰胺基）甲基〕苯甲酸乙酯爲起 始原料’依實施例9 7步驟2 —樣之操作得標題化合物。 H — NMR (CDC I3) δ 1 · 4 3 ( 9 Η，s )， 4 . 4 0 ( 2 H ^ b r )， 4.95(lH，br)， 7 · 4 0 ( 2 H，d )， 8 · 1 0 ( 2 H，d ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -308- ---------Aw------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 B7 五、發明説明（306 ) 步驟4 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一（胺甲 基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 以439mg (2毫莫耳）4一第三丁氧鑛胺基）甲 基〕苯甲酸，400mg (2毫莫耳）3 —（2 —胺乙氧 基）苯甲腈鹽酸鹽爲起始原料，依實施例1步驟4 一樣之 操作，使其成爲N —〔2 —（3 -氰苯氧基）乙基〕一 4 -〔（第三丁氧鑛胺基）甲基〕苯甲醯胺’再依實施例1 步驟3—樣之操作，轉變爲N-2-（3-氰苯氧基）乙 基〕_ 4 _ (胺甲基）苯甲醯胺鹽酸鹽，依實施例9 5步 驟5 —樣之操作得標題化合物。 MS (ESI，m/z) 313 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員-Χ消費合作社印掣 3447778899 Η Η 2 2 /(V χίν ο 〇 τ 1—_
Q s Η 2 /(ν 5 2 〇 3 7 7 4 5 ο 6
m m Η Η 3 3 /ι\ /(V ΤΗΧ ΤΗΧ ΧΗΧ ΧΗΧ ΧΗΧ TF Thx XLi ΤΓ- TF 2 3 12 2 Γν /IV Γν Γχ 1 4 8 0 7 9 2 7 1 2 d Γ b Γ Γ b b -309- 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 _________B7 五、發明説明（307) ~ 實施例9 9 合成N — [2— (3 —甲脒苯氧基）乙基〕—4 一（ 1 一亞胺 代乙醯基一 4 一六氫吡啶氧基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 溶解 124mg (〇 · 2 毫莫耳）N —〔2 —（3 — 甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一（4 一六氫吡啶氧基）苯甲醯 胺二（三氟乙酸）鹽於52乙醇中，加入1 8 3mg ( 1 · 8毫莫耳）三乙胺、147mg (1 · 2毫莫耳）乙 醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽，於室溫攪拌6小時。以八個十二院 基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶 媒後所得殘留物，以含有〇 · ；L % ( v / v )三氟乙酸之 水與乙腈混合丨谷媒彳谷離’凍結乾燥目的物之|留份，得標題 化合物。 收量120mg (〇· 18毫莫耳）收率92% MS (ESI，m/z) 424 (MH + ) H — NMR (DMSO— de) δ 1.70- 1.82(2H，m)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 2·02- 2·14(2Η，ια)， 2 · 3 〇（3 Η，s )， 3 . 5〇 — 3 . 60 (2Hjm)， 3 · 6 5 ( 2 Η，Q )， 3 . 7〇 — 3 . 80 (2H>m)， 4 · 2 〇（2 Η，t )， 4 · 8 0 ( 1 Η ，m )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -310- 542822 Α7 Β7 五、發明説明（308) 7 · 0 7 ( 2 Η，d )， 7·30- 7.4〇(3H，m)， 7 · 5 3 ( 1 Η，t )， 7 · 8 5 ( 2 Η，d )， 8·57- 8.63 (2H，m)， 9-11'9-18(3H^m) ^ 9 · 2 8 ( 2 Η，b r ) 實施例1 Ο Ο 合成Ν —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕—（ε) — 3 —(4 一甲脉苯基）〜2 -丙醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成（Ε) - 3 -（4〜氰苯基）丙烯酸 溶解3 · 64g (2〇毫莫耳）4 一溴苯甲腈、 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 88g (40毫莫耳）丙烯酸於40J乙腈，加入 491112(〇.2毫莫耳）乙酸鈀（；[][)、365111忌 (1 · 2毫莫耳）三隣甲苯膦、7 · 4ig (4〇毫莫耳 )二丁胺’加熱回流~夜。將反應液倒入4 N氯化氫中， 濾取沈澱’以4 N氯化氫、水、乙酸乙酯洗淨後，真空乾 燥得標題化合物。 收量2·36g (13·6毫莫耳）收率68% H — NMR (DMSO— de) δ 6 · 7 Ο ( 1 Η，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -311 - 542822 A7 B7 五、發明説明（309) 7 · 6 5 ( 1 Η，d )， 7 · 9 〇（4 Η，m ) (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟2 合成N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕一（E) — 3 — (4一氰苯基）一2-丙醯胺 以173mg (1毫莫耳）（E) — 3 —（4 —氰苯 基）丙烯酸、146mg (〇 · 9毫莫耳）3 -（2 —胺 乙氧基）苯甲腈爲起始原料，依實施例1步驟4 一樣之操 作得標題化合物。 收量254mg (〇· 8毫莫耳）收率89% H-NMR (CDCls) 5 3 · 8 2 ( 2 Η，ci )， 4 . 1 5 ( 2 Η，t )， 6 . 1 0 ( 1 Η ^ b r )， 6 · 5 〇（1 Η，d )， 7 · 1 5 ( 1 Η ，d )， 經滴部中央標準局員,T消費合作社印f 8 5 0 0 8 0 1 2 4 6 6 7 7 7 7 7 7 7 2 2 THX T_i Ti_ THX _L1 Tr_ _L1 ΤΓ- _L1 TLr_ \)y \)y NJ XMy X)/ s d t d d d -312- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（310) 步驟3 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一（E) — 3 一（4 一甲脒苯基）一 2 —丙醯胺二（三氟乙酸）鹽 以 254mg (0 · 8 毫莫耳）N —〔2 — (3 —氰 基苯氧基）乙基〕一（E) — 3 —（4 一氰苯基）一 2 -丙醯胺爲起始原料，依實施例9 5步驟1 一樣之操作得標 題化合物。 收量23mg (0 · 04毫莫耳）收率5% MS (ESI ，m/z) 326 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) ά 3 · 6 〇（2 Η，q )， 4 · 2 0 ( 2 Η，t )， 6 · 8 5 ( 1 Η，d )， 7 · 3 4 ( 1 Η，d )， 7 · 3 8 ( 1 Η，s )， 7 · 4 0 ( 1 Η，d )， 7 · 5 4 ( 1 Η，d )， 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製 7 · 5 5 ( 1 Η，t )， 7 · 7 9 ( 2 Η，d )， 7 · 8 5 ( 2 Η，d )， 8.54(lH，br)， 9 . 1 8 ( 4 H ^ b r )， 9 . 2 8 ( 2 H ^ b r )， 9 · 3 3 ( 2 H ，b r ) 313- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 542822 經漓部中*標準局員工消費合作社印t A7 B7 五、發明説明（311) 實施例1 0 1 合成N —〔 3 —（3 —甲脉苯氧基）乙基〕一4 一〔 （N 一第三丁氧羰基-N-甲胺基）甲基〕苯甲醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 合成4 一（N —第三丁氧羰基一 N —甲胺基）甲基苯甲酸 甲酯 溶解365mg (1 · 45毫莫耳）4 一（第三丁氧 羰胺基）甲基苯甲酸、1 6 Omg (4毫莫耳）氫化鈉（ 油性6 0 % )於二甲基甲醯胺，於室溫攪拌5分鐘後加入 1 2甲基碘，再攪拌2小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依 實施例1步驟1 一樣之單離操作處理得粗製物。繼而以砍 膠管柱層析精製得標題化合物。 收量380mg (1 · 36毫莫耳）收率94%。 步驟2 合成4一（N—第三丁氧鑛基一N—甲胺基）甲基苯甲酸 以37 Omg (1 · 3毫吴耳）4 一（N —第三丁氧 羰基一 N —甲胺基）甲基苯甲酸甲酯爲起始原料，依實施 例9 7步驟2 —樣之操作得標題化合物。 收量330mg (1·24毫莫耳）收率95%。 步驟3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 542822 A7 五、發明説明（312) 合成N —〔 3 — (3 —甲脉本氧基）乙基〕一 4 一〔 （N -第三丁氧羰基一 N —甲胺基）甲基〕苯甲醯胺三氟乙酸 鹽 以330mg (1 · 24毫莫耳）4_ (N —第三丁 氧羰基）一 N —甲胺基）甲基苯甲酸、3 1 3mg ( 1 · 24毫莫耳）3 —（2 —胺乙氧基）苯甲脒二鹽酸鹽 爲起始原料，依實施例2 4步驟5 —樣之操作，進行縮合 及逆相高速液體層析精製得標題化合物。 收量155mg (〇 · 237毫莫耳）收率20% MS (ESI，m/z) 427 (MH + ) 實施例1 0 2 合成N —〔3 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一〔（甲 胺基）甲基〕苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 溶解 140mg (0 · 26 毫莫耳）N -〔3 -（3 一甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一〔N〜第三丁氧羰基一 n — 甲fee基〕甲基〕本甲釀肢二親乙酸鹽於三氣乙酸，於宰溫 攪拌3 0分鐘。繼而餾去三氟乙酸得標題化合物。 收量133mg (0 · 24毫莫耳）收率92% MS (ESI，m/z) 411 (MH+ +DMSO - d 6 ) 實施例1 0 3 合成N—〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一〔第三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-315· 542822 A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 一 - 五、發明説明 (313) ' 一 1 | 丁 氧羰 基 — ( 3 s ) — 3 — 吡 咯 啶 氧 基 ) 苯 基 乙 醯 胺 氟 1 1 I 乙 酸鹽 1 1 I 請 1 1 1 步 驟1 先 閱 1 I 讀 1 合成（ 3 R ) 一 1 — ( 第 三 丁 氧 羰 基 ) — 3 — 羥 基 — 吡 咯 背 1 I 5 1 啶 意 1 溶 解 2 5 • 0 g ( 1 9 1 毫 莫 耳 ) 反 式 — 4 — 羥 基 — 事 項 再 1 1 L -脯 胺 酸 、 1 • 5 mi IS. 己 酮 於 1 5 0 rn£ rm 己 醇 於 寫 本 k 1 6 0 °C 攪 拌 1 6 小 時 Ο 以 甲 基 異 丁 酮 稀 釋 以 1 N 鹽 酸 頁 1 1 水 溶液 爲 竿 取 溶 媒 1 依 實 施 例 1 步 驟 1 一 樣 之 單 離 操 作 得 1 | 粗 製物 0 溶 解 上 述所 得 油 狀 殘 渣 於 3 0 0 m£ 四 氫 呋 喃 Λ 1 I 3 0 0 m£ 水 5 於 0 °C 加 入 3 4 m£ ( 2 4 4 毫 莫 耳 ) 二 乙 胺 1 訂 I 、 3 1 • 4 g ( 1 4 3 毫 莫 耳 ) 二 羧 酸 二 第 二 丁 酯 y 攪 拌 1 1 I 4 小時 0 以 乙 酸 乙 酯 爲 萃 取 溶 媒 ， 依 實 施 例 1 步 驟 1 一 樣 1 1 I 之 單離 操 作 處 理 得 粗 製 物 〇 繼 而 以 矽 膠 管 柱 層 析 m 製 得 標 1 1 題 化合物 〇 舞 收 量2 7 • 4 g ( 1 4 6 毫 莫 耳 ) 收 率 7 6 % 1 | Μ S ( F A B y m / Z ) 1 8 8 ( Μ Η + ) 1 I Η -Ν Μ R ( C D C 1 3 ) (5 1 1 1 . 4 6 ( 9 Η S ) ’ 1 1 2 . 2 5 — 2 • 3 1 ( 2 Η y m ) 1 1 3 . 2 0 — 3 • 5 7 ( 4 Η 9 m ) 1 I 4 . 4 2 ( 1 Η S ) ， 1 1 I 4 . 7 4 ( 1 Η > S ) 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -316- 542822 A7 B7 五、發明説明（314) 步驟2 合成2 -〔4 一〔 （3S) - 1 一（第三丁氧羰基）—3 -吡咯啶氧基〕苯基〕乙酸乙酯 溶解6 · Og (33 · 3毫莫耳）4 一羥苯基乙酸乙 酯、6.25g (33.3 毫莫耳）（3R)— 1—(第 三丁氧羰基）一 3 -羥基一吡咯啶、10 · 5g (40毫 莫耳）三苯膦於1 2 52四氫呋喃，於室溫加入6 · 3m£ (4 0毫莫耳）偶氮二羧酸二乙酯，攪拌4 2小時。以乙 酸乙酯爲萃取溶媒，依實施例1步驟1 一樣之單離操作處 理得粗製物。繼而以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量5·7g (16·3毫莫耳）收率49% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 S ( F A B m / Z ) 3 4 9( Μ H + ) — N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 2 4 ( 3 H t ) ， 1 4 6 ( 9 H y s ) ， 2 0 5 — 2 • 2 〇 ( 2 H ，m )， 3 5 0 ( 2 H s ) j 3 4 〇 — 3 • 6 2 ( 4 H ，m )， 4 1 5 ( 2 H j Q ) 9 4 8 5 ( 1 H ? s ) 5 6 8 1 ( 1 H 5 d ) J 6 8 3 ( 1 H J d ) J 7 1 9 ( 1 H d ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 317- 542822 A7 B7 五、發明説明（315 ) 7 · 2 3 ( 1 Η，d ) 步驟3 2 —〔4 —〔 （3S) - 1—第三丁氧羰基—3 —吡咯D定 氧基〕苯基〕乙酸 溶解 75〇mg2 —〔4 —〔（3S) — 1—(第三 丁氧羰基）一 3 —吡咯啶氧基〕苯基〕乙酸乙酯於1 Om£ 乙醇，加入4 1 N氫氧化鈉水溶液，於室溫攪拌一夜後 餾去溶媒。加入1 N鹽酸，以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依實 施例1步驟1 一樣之單離操作處理得標題化合物。 收量8 3〇m g H — NMR(CDC13)5 1 · 4 5 ( 9 Η，s )， 2.00 — 2.20(2H，m)， 3·42 — 3.62 (6H，m)， 3.85(lH，brs)， 6 · 8 〇（2 H，d )， 經滴部中央標準局員Η消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 · 2 0 ( 2 H，d ) 步驟4 合成4 一〔 1—第三丁氧羰基一（3S) - 3 -吡咯啶氧 基〕苯基〕乙酸 以4 —〔 1—第三丁氧羰基—（3S) — 3 —吡咯啶 氧基〕苯基乙酸乙酯爲起始原料，依實施例9 7步驟2 ^纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 318 _ 542822 A7 經滴部中央標準局目〈工消費合作社印策 _______B7 五、發明説明（316 ) 樣之操作得標題化合物。 步驟5 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4 一（1 — 第三丁氧羰基一（3 S) - 3 -吡咯啶氧基）苯基乙醯胺 三氟乙酸鹽 以4 一〔 1 一第三丁氧羰基—（3S) — 3 —吡咯啶 基〕苯基乙酸，3 —（ 2 —胺乙氧基）苯甲脒二鹽酸鹽爲 起始原料，依實施例1 2 4步驟5 —樣縮合反應及進行逆 相高速液體層析精製，得標題化合物。 MS (ESI，m/z) 483 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 4 0 ( 9 H，s )， 1.95 — 2.15(2H，m)， 3.25 — 3.55 (8H，m)， 4 · 1 0 ( 2 H，t )， 4.90(lH，brs)， 6 · 8 4 ( 2 H，d )， 7 · 1 7 ( 2 H，d )， 7 · 3 0 ( 1 H，d )， 7 · 3 6 ( 1 H，s )， 7 · 3 8 ( 1 H，d )， 7 · 5 3 ( 1 H，t )， 8.26(lH，brt)， 本紙k尺度適用中國國家標準（（"^S ) A4規格（210X 297公釐） -319 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 B7 五、發明説明（317) 9.04(2H，brs)， 9.28(2H^brs) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 Ο 4 合成Ν —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4 一〔 （3 S) — 3 -吡咯啶氧基〕苯基乙醯胺二（三氟乙酸）鹽 溶解Ν —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 4一〔 1 一第三丁氧羰基一（3S) - 3 —吡咯啶氧基〕苯基乙 醯胺三氟乙酸鹽於4 Ν氯化氫之二氧陸圜溶液，於室溫攪 拌1小時。餾去溶媒後，以八個十二烷基化學結合型之砂 膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物， 以含有0 · 1 % ( ν / ν )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒 溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 MS (ESI，m/z) 383 (ΜΗ + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2.05-2.55 (2H，m)， 經滴部中决標率局員工消費合作社印繁 34777777 00800084 21023435
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m Η 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) A4規格（210x 297公釐） -320- 542822 A7 B7 五、發明説明（318) 8.36(lH，brt)， 9.19(2H^brs)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9.31(2H，brs)， 9.33(2H，brs) 實施例1 Ο 5 合成Ν —〔 2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一（1 一乙醯 基- 4 -六氫吡啶）碳醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一（1 一乙醯 基一 4 一六氫吡啶）碳醯胺 以175mg (1 · 02毫莫耳）1—乙醯基一4 — 六氫吡啶羧酸、150mg(〇·92毫莫耳）3-（2 -胺乙氧基）苯甲腈爲起始原料，依實施例1步驟1 一樣 之操作得標題化合物。 收量84 · 4mg (〇 · 27毫莫耳）收率29% 經滴部中央標準局員工消費合作社印製
R 〇 2 o 5 5 9 M 6 8 1 3 6 o N · · · · · · I 1 t—12 2 2 3 H c 1± oo
1 7 3 s m m m7— ， ， ， ， D · Η Η Η H
Η Η 2 2 /(V /(V m m \)/ \)y \)y \)y -321 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（319 ) 3.69(2H，dt)， 3 · 8 7 ( 1 Η，m )， 4 · Ο 6 ( 2 Η，t )， 4 · 6 Ο ( 1 Η，m )， 5.97(lH，br)， 7 · 1 2 ( 1 Η，d )， 7 · 1 4 ( 1 Η，s )， 7 · 2 7 ( 1 Η，d )， 7 · 4 Ο ( 1 Η，t ) 步驟2 合成Ν—〔2— (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一（1 一乙醯 基- 4 -六氫吡啶）碳醯胺三氟乙酸鹽 以 75mg (〇 · 24 毫莫耳）Ν —〔2 — (3 —氰 苯氧基）乙基〕—（1 一乙酿基一 4 一六氯吼D定）碳釀胺 爲起始原料，依實施例9 5步驟5 —樣之操作得標題化合 物。 經濟部中央標準局員J:消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 收量12 · 3mg (〇 · 028毫莫耳）收率12% MS (ESI ，m/z) 333 (MH + ) H-NMR (CDsOD) 5 1.43 — 1.82(4H，m)， 2 · 1 5 ( 3 H，s )， 2 · 5 0 ( 1 H，m )， 2 · 6 5 ( 1 H ，m )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -322- 542822 _濟部中央標準局貝工消費合作衽印製 A7 B7 __________—----- ^.... .................. " ' 五、發明説明（320 ) 3 · 1 5 ( 1 Η，m ) ’ 3 . 6 0 ( 2 Η )， 3 · 9 5 ( 1 Η，m )， 4 · 1 5 ( 2 Η，t )， 4 · 5 0 ( 1 Η，m )， 7 · 3 1 ( 1 Η，d ) ’ 7 · 3 5 ( 1 Η，s )， 7 · 3 7 ( 1 Η，d )， 7 · 5 2 ( 1 Η，t ) 實施例1 0 6 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一（lS) 一 1 0 -樟腦磺醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 合成N -〔2 —（3 —氰基苯氧基）乙基〕一（lS) 1 0 -樟腦磺醯胺 溶解700mg (4 · 32毫莫耳）3 —（2 - fl安乙 氧基）苯甲腈於200m£DMF，於0°C加入〇 · 75rn£ (4 · 3 2毫莫耳）二異丙基乙胺，及溶解於 之 l.〇8g(4.32 毫莫耳）（1S) — ( + ) — 1 ◦-樟腦磺醯氯攪拌4小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒， 依實施例1步驟1 一樣之單離操作處理得粗製物。M > TJ繼而以 矽膠管柱層析精製得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -323- (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)
'^_ 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印f A7 B7 五、發明説明（321 ) 收量1·41g (3·75毫莫耳）收率87% MS ( Ε S I j m / ζ ) 3 7 7 ( M H + ) Η — Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 5 〇 • 8 8 ( 3 Η s ) 1 • 〇 4 ( 3 Η s ) j 1 • 4 7 ( 1 Η d d d ) ， 1 8 9 — 2 • 1 5 ( 5 H ，m ) 2 3 3 ( 1 Η t d ) ， 2 9 8 ( 1 Η d ) ， 3 4 6 ( 1 Η d ) j 3 5 9 ( 2 Η d t ) ， 4 1 4 ( 2 Η ， t ) ， 6 0 〇 ( 1 Η ， t ) 7 1 5 ( 1 Η y d ) j 7 1 8 ( 1 Η s ) y 7 • 2 6 ( 1 Η ’ d ) 5 7 • 3 9 ( 1 Η 5 t ) 步驟2 合成Ν — [ 2 — ( 3 — 甲脒苯氧基） 乙基 〕一（1 s )- 1〇 — 樟腦磺醯胺 二 氟乙酸鹽 以 1 • 4 1 g ( 3 • 7 5毫莫耳） N 一〔2 -（ 3 - 氰苯氧基） 乙基〕 — ( 1 S ) -10 —— 樟腦磺醯爲起始原 料，依實施例9 5步驟5 —樣之操作得標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -324- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（322 ) 收量342mg (0 · 67毫莫耳）收率18% MS (ESI ，m/z) 394 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 0 · 8 6 ( 3 H，s )， 〇· 9 3 ( 3 H，s )， 1.38(lH，ddd)， 1.78 — 1.91 (2H，m)， 2.17 — 2.21 (2H，m)， 2 · 5 2 ( 1 H，d )， 2 · 5 6 ( 1 H，d )， 3.0 5 — 3.30(2H，m)， 4.〇Q — 4.〇5(2H，m)， 4 · 3 7 ( 2 H，t )， 7 · 3 4 ( 1 H，d )， 7 · 4 0 ( 1 H，s )， 7 · 4 5 ( 1 H，d )， 7 · 5 5 ( 1 H，Q )， 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 · 1 3 ( 2 H，s )， 9 · 3 1 ( 2 H，s ) 實施例1 0 7 合成N —〔2— (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一（1R)— 1〇一樟腦磺醯胺三氟乙酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -325- 542822 A7 B7 五、發明説明（323) 步驟1 合成N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕—（1 S) — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1〇一樟腦磺醯胺 以70〇mg (4 · 32毫莫耳）3 — (2 —胺乙氧 基）苯甲腈、l.〇8g(4.32毫莫耳）（1R)— (一）一 1 0 -樟腦磺醯氯爲起始原料，依實施例1 0 6 步驟1 一樣之操作得標題化合物。 收量1·33mg (3·54毫莫耳）收率82% MS (ESI ，m/z) 377 (MH+) 步驟2 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一（1R)— 1〇一樟腦磺醯胺三氟乙酸鹽 以 1 · 33g (3 · 54 毫莫耳）N —〔2 — (3 — 氰苯氧基）乙基〕一（1 R ) - 1 0 -樟腦磺醯胺做爲起 始原料，依實施例9 5步驟5 —樣之操作得標題化合物。 收量320mg (0 · 63毫莫耳）收率18% 經满部中央標準局員工消費合作社印f.
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5 \)y 6 d I 〇 s M D /l\ R M N I H 〇 o 2 J 7 IQ \)y \)y d s s JQ ΊΧ t—H ， ， ， 9 CXI Η Η H · · oo oo IX IX 〇〇 \^' /IV r\ I I 6 3 5 8 2 8 9 3 7 1 2 rv 2
H H m m 326· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（324) 2 . 5 9 ( 1 Η， d ) > 2 . 7 6 ( 1 Η， d ) 3 . 1 1 ( 1 Η， d ) 3 . 1 4 ( 1 Η， d ) 4 . 0 8 ( 2 Η， b r )， 4 . 3 7 ( 2 Η， b r )， 7 . 3 3 ( 1 Η， d d )， 7 . 4 〇 ( 1 Η， s ) 7 . 4 2 ( 1 Η， d ) ， 7 . 5 6 ( 1 Η， t ) y 7 . 5 5 ( 1 Η， Q ) y 9 . 1 1 ( 2 Η， s ) 5 9 . 3 1 ( 2 Η ， s ) --------#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 實施例1 0 8 合成1一〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基胺甲醯基〕甲基 〕喂啶鑰鹽二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成N—〔2— (3 —氰苯氧基）乙基〕溴乙醯胺 將1.50g(9.26毫莫耳）3 一（2_胺乙氧 基）苯甲腈、1·772(10·2毫莫耳）二異丙基乙 胺溶解於1 5 m£四氫呋喃，於0 X：加入溶解〇 · 9 2 α ( 1 1 · 1毫莫耳）溴乙醯基氯於5m£四氫[I夫喃者，攪拌8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
•I 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 327- 542822 A7 ----—___ 五、發明説明（325 ) ^ ' - 小日寸。以ί夕膠#柱層析精製經_去溶媒後所得殘留物得標 題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 收里2 · 18g (7 · 73毫莫耳）收率83% MS (ESI ’m/z) 3〇5 (MH + ) H-NMR (CDC 13) 5 3.76(2H，dt)， 3 · 9 8 ( 2 H，d )， 4 · 〇 8 ( 2 H，t )， 7.14(lH，dd)， 7 · 1 6 ( 1 H，s )， 7.28(lH，dd)， 7 · 3 9 ( 1 H，t d ) 步驟2 合成1 一〔 2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基胺甲_基〕甲基 〕喂啶鐵鹽二（三氟乙酸）鹽 經滴部中央標準局員h消費合作社印製 溶解 500mg (1 · 77 毫莫耳）N —〔2— (3 —氰苯氧基）乙基〕溴乙醯胺、196mg (1.77毫 莫耳）喂啶於5 m£氯仿中，於1 0 0 °C攪拌2小時，再於 室溫攪拌1 5小時餾去溶媒後得油狀殘渣。依實施例9 5 步驟5 —樣之操作處理所得油狀殘渣得標題化合物。 收量258mg (0 · 46毫莫耳）收率26% MS (ESI，m/z) 331 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 -328- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（326 ) 1 · 8 8 ( 6 Η，m )， 2.〇7(lH，br)， 3 · 5 8 ( 8 Η，m )， 3 · 9 5 ( 2 Η，s )， 4 · 1 4 ( 2 Η，t )， 7.29(lH，dd)， 7 · 3 9 ( 1 Η，s )， 7 · 4 3 ( 1 Η，d )， 7 · 5 3 ( 1 Η，t )， 9 · Ο 2 ( 1 Η，t )， 9 · 3 4 ( 2 Η，s )， 9 · 5 5 ( 2 Η，s ) 實施例1〇9 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕—（3 —喂啶 基）胺基乙醯胺三（三氟乙酸）鹽 溶解 5〇0mg (1 · 77 毫莫耳）N —〔2 -（3 一氰苯氧基）乙基〕溴乙醯胺、423mg (2 · 13毫 莫耳）3-胺基喂陡鹽酸鹽、586mg(4·25毫莫 耳）碳酸鉀、323mg(1.95毫莫耳）碘化鉀於5 m£ D M F。於〇 °C攪拌1 〇 5分鐘再於室溫攪拌6小時。 以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液 體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 . 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之 本紙張尺度適用中國國家標準（（、NS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •Ί -329- 542822 A7 B7 五、發明説明（ 327) 餾份，得結晶物，依實施例9 5步驟5 —樣之操作處理所 得結晶物質得標題化合物。 收量8〇mg (0 · 12毫莫耳）收率6 · 8% MS (ESI ，m/z) 346 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.91 — 2.03(4H，m)， 2.28 — 2.38(lH，m)， 3.1〇一 3.4〇（5H，m)， 3.55(2H，dd)， 3.70 — 3.83 (2H，m)， 4 · 0 8 ( 2 H，t )， 4 · 1 5 ( 2 H，m )， 7 · 2 7 ( 1 H，s )， 7 · 3 2 ( 1 H，d )， 7 · 4 6 ( 1 H，d )， 7 · 5 4 ( 1 H，t )， 9.23(2H，br)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 9 · 4 6 ( 2 H，b r ) 實施例1 1 0 合成3 -〔 2 ——萘磺醯胺基）乙氧基〕苯甲脒三氟 乙酸鹽 步驟1 330- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（328) 合成3 —〔 2 —（2 —萘磺醯胺基）乙氧基〕苯甲腈 溶解1 6 3mg2 —（2 —胺乙氧基）苯甲腈、 0 · 5m«二異丙基乙胺於1 〇m£二甲基甲醯胺，冰冷下力口 入溶解於二甲基甲醯胺之25Omg(1·1毫莫耳）2 -萘磺醯氯，冰冷下攪拌2小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒 ’依實施例1步驟1 一樣之單離操作處理得標題化合物。 收量320mg(〇·91毫莫耳）收率91% H — NMR(CDC13)5 3.45(2H，dt)， 4 · 0 0 ( 2 Η，t )， 5.05(lH，br)， 6 · 9 6 ( 1 H，s )， 6 · 9 7 ( 1 H，d )， 7 · 2 0 ( 1 H，d )， 7 · 3 〇（1 H，t )， 7.59 — 7.70(2H，m)， 7.82 — 7.98(4H，m)， 8 · 4 6 ( 1 H，s ) 步驟2 合成3 —〔 2 —（2 —萘磺醯胺基）乙氧基〕苯甲脒三氟 乙酸鹽 以 300mg (〇· 85 毫莫耳）3 — 〔2 — （2 — 萘横醯女基）乙氧基〕苯甲腈爲起始原料，依實施例9 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -331 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 542822 A7 B7 五、發明説明（ 329) 步驟5 —樣之操作得標題化合物。 收量168mg (0 · 35毫莫耳）收率41% MS (FAB，m/z) 384 (MH+) H-NMR (DMSO-de) 5 3.20(2H，br)， 4.1〇（2H，br)， 7 · 1 4 ( 1 H，d )， 7 · 2 2 ( 1 H，s )， 7 · 3 3 ( 1 H，d )， 7 · 4 4 ( 1 H，t )， 7.60 — 8.20 (7H，m)， 8 · 4 1 ( 1 H，s )， 9 · 1 〇（4 H，b r ) 實施例1 1 1 合成3 —〔 2 —（4 一甲脒苯磺醯胺基）乙氧基〕苯甲脒 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 步驟1 合成3 —〔 2 —（4 一溴苯磺醯胺基）乙氧基〕苯甲腈 以460mg (1·8毫莫耳）4一溴苯磺醯基氯、 294mg (1 · 8毫莫耳）3 — (2 —胺乙氧基）苯甲 腈爲起始原料，依實施例1 1 0步驟1 一樣之操作得標題 化合物。 -332- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（330) 收量604mg (1·7毫莫耳）收率94% H-NMR (CDC la) ό 3.40(2H，dt)， 4 · 0 2 ( 2 Η，t )， 0 0 ( 1 Η ，b r )， 7 . 〇 3 ( 1 Η， d )， 7 . 5 〇 ( 1 Η， S )， 7 . 2 7 ( 1 Η， d )， 7 . 3 7 ( 1 Η， t )， 7 . 6 5 ( 2 Η， d )， 7 . 7 5 ( 2 Η ， d ) 步驟2 合成3 —〔 2 —（4 一氰苯磺釀胺基）乙氧基〕苯甲月寿 溶解300mg (0 · 84毫莫耳）3 -〔2〜r , ^ 4 一溴苯磺醯胺基）乙氧基〕苯甲腈於1 N —甲基吡略& 酮，加入76mg (0 · 84毫莫耳）氰化亞銅（I)， 於1 4 0 攪拌一夜。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處 理得粗製物。繼而以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量45mg (0 · 14毫莫耳）收率16% MS (ESI，m/z) 350 (MNa+) H-NMR(CDC13)0 3.25(2H，dt)， 4 · 0 5 ( 2 H ， t )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -333-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J
542822 A7 B7 五、發明説明（331 ) 5 · 1 5 ( 1 Η = • b r ) 7 · 4 〇 ( 1 Η， ’ d )， 7 · 5 0 ( 1 Η， 's )， 7 · 2 8 ( 1 Η， 1 d )， 7 · 3 8 ( 1 Η， t )， 7 . 8 2 ( 2 Η， d )， 8 · 0 1 ( 2 Η ， d ) 又，同時得4 一〔 2 —（ 3 —氰苯氧基）乙基胺甲醯基〕 苯甲醯胺。 收量21mg (0 · 06莫耳）收率7% H-NMR (CDaOD) 5 3 · 3 5 ( 2 Η，t )， 4 · 0 0 ( 2 Η，t )， 7 · 1 0 ( 1 Η，d )， 7 · 1 5 ( 1 Η，s )， 7 · 3 9 ( 1 Η，t )， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.92 — 8.01 (4H，m) 步驟3 合成3 —〔 2 —（4 一甲脒苯磺醯胺基）乙氧基〕苯甲脒 二（三氟乙酸）鹽 以 40mg (0 · 14 毫莫耳）3 —〔2— (4 —氰 苯磺醯胺基）乙氧基〕苯甲腈爲起始原料，依實施例9 5 本紙張尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -334- 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 kl _______B7 五、發明説明（332) 步驟5 —樣之操作得標題化合物。 收量9.〇1112(〇.〇15毫莫耳）收率11% MS (ESI，m/z) 362 (Mh + ) H — NMR (DMS〇一d6) (5 3.2〇（2H，dt)， 4 · 1 〇 ( 2 H，t )， 7 · 2 1 ( 1 H，d )， 7 · 3 3 ( 1 H，s )， 7 · 4 0 ( 1 H，d )， 7 · 5 1 ( 1 H，t )， 7 . 98 — 8 . 05 (4H»m)， 8.41(lH，br)， 9.25(2H，br)， 9.30(2H，br)， 9 · 4 8 ( 4 H，b r ) 實施例1 1 2 合成4 一〔 2— ( 3 —甲脒苯氧基）乙基胺甲醯基〕苯甲 醯胺三氟乙酸鹽 以 20mg (〇· 058 毫莫耳）4 — 〔2 — (3 — 氰苯氧基）乙基胺甲醯基〕苯甲醯胺爲起始原料，依實施 例9 5步驟5 —樣之操作得標題化合物。 收量5mg (〇 · 〇1〇毫莫耳）收率17% MS (ESI ，m/z) 363 (MH + ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -335- 2822 A7 B7 五、發明説明（333) H-NMR (DMSO-de) 5 3.20(2H，dt)， 4 · 0 5 ( 2 Η，q )， 7 · 2 0 ( 1 Η，d )， 7 · 3 1 ( 1 Η，s )， 7 · 3 7 ( 1 Η，d )， 7 · 5 〇（1 Η，t )， 7 . 5 9 ( 1 H ^ b r )， 7 · 8 9 ( 2 H，d )， 8 ·〇 2 ( 2 H，d )， 8 . 1 0 ( 1 H > b r )， 8.14(lH，br)， 9.〇5(2H，br)， 9 · 3 0 ( 2 H，b r ) 實施例1 1 3 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 合成3 —〔 2 —（4 一溴苯磺醯胺基）乙氧基〕苯甲脒三 氟乙酸鹽 以 40mg (〇 · 11 毫莫耳）3 —〔2 — (4 —溴 苯磺醯胺基）乙氧基〕苯甲腈爲起始原料，依實施例9 5 步驟5 —樣之操作得標題化合物。 收量26mg (〇 ·〇4毫莫耳）收率36% MS (ESI，m/z) 398 (MH + )， 400 ((M+2)H+) 336 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 經滴部中决標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（334) H-NMR (DMSO-d6) 5 3.20(2H，dt)， 4 · 〇 5 ( 2 Η，t )， 7 · 2 Ο ( 1 Η，d ) 7 · 2 8 ( 1 Η，s )， 7 · 3 8 ( 1 Η，d )， 7 · 5 1 ( 1 Η，t )， 7 ·73 - 7 ·82 (4H，rn)， 8.1〇(lH，br)， 9.1〇(2H，br)， 9 · 2 8 ( 2 Η，b r ) 實施例1 1 4 合成N —〔 2 —（ 3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 N —苯甲基 一 4 一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕_N 一苯甲基一 4 一氰苯甲醯胺 冰冷下在二甲基甲醯胺中攪拌28mg (〇·7毫莫 耳）氫化鈉（油性6 0 % )。將2 0 0 m g ( 0 · 6 9毫 莫耳）N —〔 2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕一 4 —氰苯甲 醯胺溶解於少量之二曱基甲醯胺予以加入。發生氫後加入 257mg(1·5毫莫耳）苯甲基溴後，於室溫攪拌2 ---------0-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
•I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -337- 542822 ΚΊ _____________Β7 五、發明説明（335) 小時’減壓下飽去溶媒後加入1 N氯化氫，以乙酸乙酯爲 萃取溶媒，依實施例1步驟1〜樣之單離操作得標題化合 物。 收量315mg(〇·83毫莫耳）收率>100% H — NMR (CDC13)醯胺之旋轉異構物a、B之1 : 3混合物ό 3.30(2H，brs，A)， 3.85(2H>brs^B)， 3.85(2H，brs，A)， 4.25(2H，brs，B)， 4.61(2H，brs，B)， 4.85(2H，brs，A)， 6.90 - 7.75 (13H，m) 步驟2 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 N —苯甲基 一 4 一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 經满部中夾標率局X消費合作社印t 用 300mg (〇 · 79 毫莫耳）N —〔2 — (3 - 氰苯氧基）乙基〕一 N —苯甲基一 4 —氰苯甲醯胺，依實 施例9 5步驟5 —樣之操作得標題化合物。 收量152mg (0·24毫莫耳）收率30% MS (ESI，m/z) 416 (MH+) H — NMR(DMS〇—d6)醯胺之旋轉異構物A、B之 1 : 1混合物5 -338- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員J:消費合作社印製 五、發明説明（336) 3.55(2H，brs，A_B)， 3.75(211，131'8，八或8)， ， 4.30(211，13"，八或8)， 4.60(211，131'3，八或8)， 4.8〇（211，131'3，八或8)， 7.20 — 7.95 (13H，m)， 9.2 0 — 9.50(8H，m) 實施例1 1 5 合成N —〔 2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 N —甲基一 4一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成N —〔2— (3 —氰苯氧基）乙基〕一 N —甲基—4 一氰苯甲醯胺 以20〇mg (〇· 69毫莫耳）N — 〔2 — （3 — 氰苯氧基）乙基〕一 4 一氰苯甲醯胺、5 0 Omg (過量 )甲基碘爲起始原料，依實施例1 1 4步驟1 一樣之操作 得標題化合物。 收量221mg (〇·73毫莫耳）收率>1〇〇% H — NMR (CDC 1 3)醯胺之旋轉異構物A、B之1 3混合物6 3.15(3H，brs，B)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（<TNS ) A4規格（210X 297公釐） -339- 542822 A7 B7 五、發明説明（337) 3.20(3H，brs，A)， 3.7〇（2H，brs，A)， 3.95(2H，brs，B)， 4.05(2H，brs，A)， 4.30(2H，brs，B)， 7.04 — 7.20(2H，m)， 7 · 2 8 ( 1 H，d )， 7 · 4 〇（1 H，t )， 7.49 — 7.59 (2H，m)， 7 · 7 2 ( 2 H，d ) 步驟2 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 N —甲基一 4 一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 以 20〇1112(〇.66毫莫耳），N—〔2 — (3 一氰苯氧基）乙基〕一 N —甲基一 4 一氰苯甲醯胺爲起始 原料，依實施例9 5步驟5 —樣之操作得標題化合物。 經滴部中央標準局員_χ消費合作社印製 收量130mg (〇·23毫莫耳）收率35% MS (ESI ，m/z) 340 (MH + ) Η — NMR(DMS〇—d6)醯胺之旋轉異構物A、B之 1 : 1混合物ά 3.00(31^，3，八或3)， 3·〇5(3H，s，A或B)， 3.62(2^1，8，八或8)， -340- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 542822 經滴部中夾標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（338) 3 . 9 0 ( 2 Η， s ，A 或 Β )， 4 . 1 5 ( 2 Η， s ，A 或 Β )， 4 . 3 5 ( 2 Η， s ，A 或 Β )， 7 · 2 2 一 7 • 7 0 (6 Η m ) 7 . 9 0 ( 2 Η ， d )， 9.18 — 9.42 (8H，m) 實施例1 1 6 合成N —〔 （1S) — 2 —（3 —甲脒苯氧基）一1—苯 乙基〕一 4 一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成N —〔 （1S) — 1 —苯甲基一 2 —（3 —氰苯氧基 )乙基〕一 4 一氰苯甲醯胺 以4 · 5g (20 · 9毫莫耳）L —苯基丙胺酸甲酯 鹽酸鹽爲起始原料，不必精製中間體，依實施例1 1 7步 驟1彳永之操作侍粗製物以砂膠管柱層析精製得標題化合 物。 收量1 · 03g (2 · 70毫莫耳）收率工2 9% MS (ESI，m/z) 489 (MH + ) H-NMR(CDC13)5 3 · 1 5 ( 2 Η，d )， 4.01 — 4.18(2H，m)， 4.63 — 4.8〇（lH，m)， --------#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 341 542822 A7 B7 五、發明説明（339) 6 · 6 7 ( 1 Η，d )， 7.15 — 7.42(9H，m)， 7 · 6 7 ( 2 Η，d )， 7 · 8 1 ( 2 Η，d ) 步驟2 合成N —〔 （1R) — 2 — (3 —甲脒苯氧基）一 1 一苯 乙基〕一 4 一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 用 1.03g(2.70 毫莫耳）N —〔（1S) -1 一苯甲基一 2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕一 4 一氰苯甲 醯胺，依實施例1 1 7步驟2 —樣之操作得標題化合物。 收量305mg (〇 · 474毫莫耳）收率17 · 6% MS (ESI ，m/z) 416 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2.95 — 3.17(2H，m)， 4·12 — 4.27(2H，m)， 4·55 — 4.62 (lH，m)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 7.17 — 7.85(2H，d)， 7 · 9 7 ( 2 H，d )， 8 . 8 0 ( 1 H，d )， 9.24(2H，br)， 9.30(2H，br)， 9 · 4 2 ( 4 H ，b r ) -342- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（340) 實施例1 1 7 合成N —〔 （1R) — 2 — (3 —甲脒苯氧基）一 1 一苯 乙基〕一 4 一甲脒苯醯胺二（三氟乙酸）鹽 以4·(20·9毫莫耳）D—苯基丙胺酸甲酯 鹽酸鹽爲起始原料，中間體不必精製，依序依實施例 150步驟2、 4、 5、 6，實施例1步驟3、 4一樣之 操作得粗製物，以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量0·95g (2·49毫莫耳）收率11·9% MS (ESI ^ m / z ) ( Μ Η + ) H-NMR(CDCl3)(5 3 · 1 7 ( 2 Η，d )， 4·01 — 4·17(2Η，ηι)， 4.67 — 4.80 (lH，m)， 6 · 3 8 ( 1 Η，d )， 7.08-7.42 (9H，m)， 7 · 7 5 ( 2 Η，d )， 7 · 8 2 ( 2 Η，d ) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟2 合成Ν —〔 （1R) — 2— (3 —甲脒苯氧基）—1 一苯 乙基〕一 4 一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 使用 0 · 9 5g (2 · 49 毫莫耳）N —〔 （ 1R) —1 一苯甲基一 2— (3 —氯苯氧基）乙基〕一 4 一氨本 甲醯胺，依實施例1 5 0步驟7 —樣之操作得標題化合物 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -343- 542822 A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（341 ) 〇 收量188mg (〇 · 474毫莫耳）收率17 · 6% MS (ESI ，m/z) 416 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2.95 — 3.18(2H，m)， 4.17 — 4.27(2H，m)， 4.52 — 4.62 (lH，m)， 7.19 — 7.57(9H，m)， 7 · 8 5 ( 2 H，d ) 7 · 9 8 ( 2 H，d )， 8 · 7 9 ( 1 H，d )， 9.24(2H，br)， 9.32(2H，br)， 9 · 4 2 ( 4 H，b r ) 實施例1 1 8 合成（3R) — 3 —（4 一甲脒苯甲醯胺基）一 4 — (3 一甲脒苯氧基）丁酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成（3R) - 3 -第三丁氧羰胺基一 4 一（3 —氰苯氧 基）丁酸苯甲酯 將3·23g (10·0毫莫耳）N-第三丁氧羰基 —D —天門冬胺酸一/3 —苯甲酯、1.39m£(l〇.〇 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -344- 542822 A7 B7 五、發明説明（ 342) 毫莫耳）三乙胺溶解於5 0 4四氫呋喃，冰冷下加入 〇· 96m£(10 · 0毫莫耳）氯代甲酸乙酯，攪拌2〇 分鐘。吸引過濾生成之析出物予以除去，冰冷下在濾液中 加入5g冰、0·76mg (20·0毫莫耳）氫化硼鈉 ，攪拌1 · 5小時。在其中加入2 0 m£ 1 N氯化氫水溶液 ，於室溫再攪拌1小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法 處理得油狀殘渣。溶解所油殘渣3 6 W四氫呋喃，加入 0.96g(8.04 毫莫耳）3 —氰基酚、2.30g (8.77毫莫耳）三苯膦3·50g (8·04毫莫耳 )偶氮羧酸二乙酯（4 0 %甲苯溶液），於室溫攪拌整夜 。以矽膠管柱層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題化 合物。 收量1 · 80g (4 · 38毫莫耳）收率44% H — NMR(CDC13)5 1 · 4 6 ( 9 Η，s )， 2 · 7 9 ( 2 Η，d )， 4.00(lH，dd)， 經滴部中央標準局員Η消費合作社印袋 4.06(lH，dd)， 4.41(lH，br)， 5 · 1 3 ( 2 H，s )， 5.56(lH，br)， 7·05 — 7.18(4H，m)， 7.21 — 7.38 (5H，m) -345- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 542822 A7 ____B7 五、發明説明（343) 步驟2 合成（3R) — 3 — (4 -氰苯甲醯胺基）—4 — (3 — 氰苯氧基）丁酸苯甲酯 溶解1.8忌（4.38毫莫耳）（3r)— 3 —第 三丁氧羰胺基一 4 — ( 3 —氰苯氧基）丁酸苯甲酯於2 〇 4 N氯化氫之二氧陸圜，於〇 °C攪拌6小時。將餾去溶 媒後所得油狀殘渣溶解於5 二氯甲院，冰冷^ γ加人 1 · 09g (6 · 58毫莫耳）4 一氰苯甲酸氯、 1 · 222(8 · 76毫莫耳）三乙胺，於室溫下攪拌一 晚，以乙酸乙酯爲卒取丨谷媒，依常法處理得粗製物。繼而 以矽膠管柱層析予以精製，得標題化合物。 收里1·21g (2·75毫莫耳）收率63% H — NMR(CDCls)5 2.86(lH，dd)， 2 . 9 5 ( 1 H ^ d d )， 4.12(lH，dd)， 4.20(lH，dd)， 經滴部中央標準局員η消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.85(lH，br)， 5 · 1 6 ( 2 H，s )， 7 · 0 9 ( 1 H，d )， 7.11(lH，dd)， 7.24- 7.40(7H，m)， 7 · 7 2 ( 2 H，d )， 7 · 8 3 ( 2 H ，d ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -346 - 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 344) 步驟3 合成（3R) — 3 —（4 一甲脒苯甲醯胺基）一4 — (3 一甲脒苯氧基）丁酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 將 1.21g(2.75 毫莫耳）（3R)— 3_( 4 一氰苯甲酸胺基）一 4 — (3 —氰苯氧基）丁酸苯甲酯 加入含3 0% (w/v )氯化氫之2 〇m£乙醇，於室溫攪 拌一晚。繼而於室溫使其溶解於含1 0 % ( w/ v )氨之 3 0 4乙醇溶液，在室溫下攪拌二晚。以八個十二烷基化 學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後 所得殘留物’以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與 乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之|留份，得標題化合 物。 收量0·456mg(〇·713毫莫耳）收率25·9 %。 MS (ESI，m/z) 412 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 1 5 ( 3 H，t )， 2 · 8 2 ( 2 H，d )， 4 · 0 7 ( 2 H，q )， 4.12(lH，dd)， 4.24(lH，dd)， 4.72(lH，br)， 7 · 3 3 ( 1 H ，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ---------费I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ··丨 "347- 542822 A7 B7 五、發明説明（345) 7 · 3 9 ( 1 Η，s )， 7 · 4 0 ( 1 Η，d )， 7.54(lH，dd)， 7 . 9 1 ( 2 Η，d )， 8 . 〇 2 ( 2 Η，d )， 8 · 8 4 ( 1 Η，d )， 9 . 1 6 ( 2 Η，s )， 9 · 2 8 ( 4 Η，s ) 9 . 4 2 ( 2 Η，s ) 實施例1 1 9 合成（3R) — 3 —（4 一甲脒苯甲醯胺基）一4 一（3 一甲脒苯氧基）丁酸二（三氟乙酸）鹽 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解0 · 466g (〇· 729毫莫耳）（3R) — 3 —（4 一甲脒苯甲醯胺基）一 4 一（3 —甲脒苯氧基） 丁酸乙酯二（三氟乙酸）鹽於1 〇 濃鹽酸，於40°〇攪 拌6小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之 逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 . 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾 燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量0 · 151mg (0 · 247毫莫耳）收率46% MS (ESI，m/z) 384 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2 · 7 4 ( 2 H，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -348^ 542822 A7 B7 五、發明説明（ 346) 4 . 1 3 ( 1 Η > d d )， 4.24(lH，dd)， 4.69(lH，ddt)， 7 · 3 5 ( 1 H，d )， 7 · 4 0 ( 1 H，d )， 7 · 4 1 ( 1 H，s )， 7.55(lH，，dd)， 7 · 9 1 ( 2 H，d )， 8 · 0 3 ( 2 H，d )， 8 · 8 1 ( 1 H，d )， 9 · 2 〇（2 H，s )， 9 · 2 8 ( 2 H，s )， 9 · 3 3 ( 2 H，s )， 9 · 4 3 ( 2 H，s ) 實施例1 2〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成（4R) — 4 一（4 一甲脒苯甲醯胺基）一 5 — (3 一甲脒苯氧基）戊酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成（4R) — 4 一第三丁氧羰胺基一 5 —（3 —氰苯氧 基）戊酸苯甲酯 以3 · 37g (10 · 0毫莫耳）N —第三丁氧羰基 一 D -麩胺酸一 r 一苯乙酯爲起始原料，與合成（3 R) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 349- 542822 A7 B7 五、發明説明（ 347) 一 3 -第三丁氧羰胺基一 4 一（3 -氰苯氧基）丁酸苯甲 酯時一樣操作得標題化合物。 收量3 · 20g (7 · 54毫莫耳）收率75 · 4% H — NMR(CDC13)5 1 · 4 4 ( 9 Η，s )， 1 . 6 9 ( 2 H ^ b r )， 2.〇2(2H，br)， 3.98(2H，br)， 4.83(lH，br)， 5 · 1 1 ( 2 H，s )， 7.04 — 7.16 (4H，m)， 7.24 — 7.40 (5H，m) 步驟2 合成（4R) — 4 一（4 —氰苯甲醯胺基）一 5 —（3 — 氰苯氧基）戊酸苯甲酯 經滴部中央標準局員_x消費合作社印製 以 3.20g(7.54 毫莫耳）（4R)— 4 —第 三丁氧羰胺基- 5 -（ 3 -氰苯氧基）戊酸苯甲酯爲起始 原料，與合成（3R) - 3— (4 —氰苯曱醯胺基）—4 -（3 -氰苯氧基）丁酸苯甲酯一樣之操作，得標題化合 物。 收量2 · 16g (4 . 76毫莫耳）收率63 · 2% H-NMR(CDC13)(5 2. 10-2.28 (2H^m)， -350- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（ 348) 2.54(lH，ddd)， 2.69(lH，ddd)， 4.10(lH，dd)， 4.18(lH，dd)， 4.48(lH，br)， 5 · 1 2 ( 2 H，s )， 7 . 0 0 ( 1 H ^ b r )， 7.14 — 7.19(2H，m)， 7.24 — 7.41 (7H，m)， 7 . 7 2 ( 2 H，d )， 7 · 8 7 ( 2 H，d ) 步驟3 合成（4R) — 4— (4 —甲脒苯甲醯胺基）一 5 —（3 -甲脒氰苯氧基）戊酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以 2.16g(4.76 毫莫耳）（4R)— 4—( 4一氰苯甲醯胺基）一5—(3—氰苯氧基）戊酸苯甲酯 爲起始原料，與合成（3R)—3—（4一甲脒苯甲醯胺 基）一 4 一（ 3 —甲脒氰苯氧基）丁酸乙酯二（三氟乙酸 )鹽一樣之操作，得標題化合物。 收量1 · 78g (2 · 72毫莫耳）收率57 · 2% MS (ESI，m/z) 426 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 1 5 ( 3 H，t )， 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 351 _ 542822 A7 B7 五、發明説明（ 349) 1.88 — 1.98(lH，m)， 2.01 — 2.11 (lH，m)， 2.45(2H，ddd)， 4 · 0 3 ( 2 Η，q )， 4.11(lH，dd)， 4.19(lH，dd)， 4.38(lH，br)， 7 · 3 4 ( 1 H，d )， 7 · 3 9 ( 1 H，d )， 7 · 4 0 ( 1 H，s )， 7.54(lH，dd)， 7 · 9 1 ( 2 H，d )， 8 · 0 5 ( 2 H，d )， 8 · 6 6 ( 1 H，d )， 9 · 1 7 ( 2 H，s )， 9 · 2 9 ( 4 H，s )， 9 · 4 2 ( 2 H，s ) 經滴部中央標率局員工消費合作社印製 實施例1 2 1 合成（4R) — 4 一（4 —甲脒苯甲醯胺基）一 5 —（3 一甲脒氰苯氧基）戊酸二（三氟乙酸）鹽 以1 · 02g (1 · 56毫莫耳）合成（4R) — 4 一（4 一甲脒苯甲醯胺基）一 5 —（3 —甲脒苯氧基）戊 酸乙酯二（三氟乙酸）鹽爲起始原料，與合成（3R)- -352- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標绛（rNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（35〇) 3 —（4 一甲脒苯甲醯胺基）一 4 一（3 —甲脒苯氧基） 丁酸二（三氟乙酸）鹽一樣之操作，得標題化合物。 收量261mg (〇 · 417毫莫耳）收率26 · 7% MS (ESI ，m/z) 398 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.84— 1.96(lH，m)， 1.98 — 2.1〇（lH，m)， 2.37(2H，ddd)， 4.11(lH，dd)， 4.20(lH，dd)， 4 . 3 8 ( 1 H ^ b r )， 7 · 3 3 ( 1 H，d )， 7 · 3 9 ( 1 H，d )， 7 · 4 0 ( 1 H，s )， 7 · 9 1 ( 2 H，d )， 8 · 0 5 ( 2 H，d )， 8 · 6 5 ( 1 H，d )， 經滴部中央標準局負工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 · 1 8 ( 2 H，s )， 9 · 2 6 ( 2 H，s )， 9 · 2 9 ( 2 H，s )， 9 · 4 1 ( 2 H，s ) 實施例1 2 2 合成N —〔 3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基〕一 4 一甲脒苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -353 - 542822 A7 B7 五、發明説明（351) 甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 合成4 一〔 3 —（ 3 —甲脒苯氧基）丙基胺甲醯基苯甲酸 乙酯三氟乙酸鹽 步驟1 合成胺基甲酸N —（3 -溴苯基）一第三丁酯 以18 · 4g (84 · 2毫莫耳）3 —溴丙基胺溴化 氫酸鹽、13 · lg (60 · 0毫莫耳）二羧酸二第三丁 酯爲起始原料，依實施例1步驟1 一樣之操作得標題化合 物。 收量11·8g (50·0毫莫耳）收率83% H-NMR(CDC13)(5 1 · 4 2 ( 9 Η，s )， 2.05(2H，tt)， 3.25(2H，dt)， 3 · 4 5 ( 2 Η，t )， 4 · 7 0 ( 1 Η，b r ) 經滴部中央標準局員工消費合作社印？水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟2 合成3 —〔 3 —（第三丁氧羰胺基）丙氧基〕苯甲腈 以6g (25 · 2毫莫耳）胺基甲酸N —（3 —溴丙 基）—第三丁酯、2g (16 · 8毫莫耳）3 —羥基苯甲 腈爲起始原料，依實施例1步驟2 —樣之操作得標題化合 物。 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 354 _ 542822 A7 B7 五、發明説明（352 ) 收量4 · 51g (16 · 3毫莫耳）收率96% H-NMR(CDC13)(5 1 · 4 2 ( 9 Η，s )， 2.〇0(2H，tt)， 3.35(2H，dt)， 4 · Ο 5 ( 2 Η，t )， 4.70(lH，br)， 7 · 1 2 ( 1 Η，d )， 7 · 1 4 ( 1 Η，s )， 7 · 2 4 ( 1 Η，d )， 7 · 3 7 ( 1 Η，t ) 步驟3 合成3 —（ 3 -胺丙氧基）苯甲腈 以lg (3 · 6毫莫耳）3 -〔3 -（第三丁氧羰胺 基）丙氧基〕苯甲腈爲起始原料，依實施1步驟3 —樣之 操作得標題化合物。 收量758mg (3·6毫莫耳）收率1〇0%。 經滴部中央標率局員工消費合作社印製 步驟4 合成N —〔3 -（3 -氰苯氧基）丙基〕一 4 一氰苯甲醯 胺 以10〇mg (〇 · 47毫莫耳）3 — (3 —胺丙氧 基）苯甲腈、77mg (〇·52毫莫耳）4一氰基苯甲 -355- Ψ _| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（353 ) 酸爲起始原料，依實施例1步驟4 一樣之操作得標題化合 物。 收量124mg (〇· 41毫莫耳）收率87% H-NMR(CDCla)(5 2.18(2H，tt)， 3.70(2H，dt)， 4 · 1 5 ( 2 Η，t )， 6.5〇（lH，br)， 7 · 1 5 ( 1 Η，d )， 7 · 1 8 ( 1 Η，s )， 7 · 2 5 ( 1 Η，d )， 7 · 3 8 ( 1 Η，t )， 7 · 7 5 ( 2 Η，d )， 7 · 8 5 ( 2 Η，d ) 步驟5 合成N —〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基〕一 4 一甲脒苯 甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 合成4 一〔 3 —（ 3 —甲脒苯氧基）丙基胺甲醯基苯甲酸 乙酯三氟乙酸鹽 以 125mg (〇· 41 毫莫耳）N — 〔3 — (3 — 氰苯氧基）丙基〕- 4 -氰苯甲醯胺爲起始原料，依實施 例9 5步驟5 —樣之操作得標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -356- 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（354 ) N —〔 3 —（ 3 —甲脒苯氧基）丙基〕一 4 一甲脒苯甲醯 胺二（三氟乙酸）鹽 收量3mg (0 · 01毫莫耳）收率2% MS (ESI，m/z) 340 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 2 . 0 5 ( 2 H > t t )， 3.50(2H，dt)， 4 · 1 8 ( 2 H，t )， 7 · 3 1 ( 1 H，d )， 7 · 3 8 ( 1 H，s )， 7 · 3 9 ( 1 H，d )， 7 · 5 4 ( 1 H，s )， 7 · 8 9 ( 2 H，d )， 8 · 0 4 ( 2 H，d )， 8.8〇（lH，br)， 9.1〇（2H，br)， 9.20(2H，br)， 9.30(2H，br)， 9 · 4 0 ( 2 H，b r ) 4 一〔 3 —（ 3 —甲脒苯氧基）丙基胺甲醯基苯甲酸乙酯 三氟乙酸鹽 MS (ESI ，m/z) 37〇（MH + ) H-NMR (DMSO-de) ά (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -357- 542822 ΑΊ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（355 ) 1 · 3 5 ( 3 Η，t )， 2.05(2H，tt)， 3.45(2H，dt)， 4 · 1 5 ( 2 Η，t )， 4 · 3 5 ( 2 Η，q )， 7 · 3 2 ( 1 Η，d )， 7 · 3 8 ( 1 Η，d )， 7 · 3 7 ( 2 Η，s )， 7 · 5 5 ( 1 Η，t )， 7 · 9 7 ( 2 Η，d )， 8 · Ο 4 ( 2 Η，d )， 8.75(lH，br)， 9.05(2H，br)， 9 · 2 7 ( 2 H，b r ) 實施例1 2 3 N —〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基〕—（1 一乙醯基一 4 -六氫吡啶）碳醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 N -〔3 -（3 -氰苯氧基）丙基〕—（1 一乙醯基—4 -六氧吼陡）碳醯胺 以89mg(0.52毫莫耳）（1 一乙醯基一4 — 六氫吡啶）羧酸、lOOmg (〇 · 47毫莫耳）3—( 衊—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
'1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -358- 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（356 ) 3 -胺丙氧基）苯甲腈鹽酸鹽爲起始原料’依實施例1步 驟4 一樣之操作得標題化合物。 收量98mg (0·30毫莫耳）收率64% H-NMR(CDC13)5 1·5〇 — 1.90(4H，m)， 2.05(2H，tt)， 2 · 3 0 ( 1 Η，m )， 2 · 6 5 ( 1 Η，m )， 3 · 1 〇（1 Η，m )， 3.45(2H，dt)， 3 · 8 5 ( 1 H，m )， 4 · 0 5 ( 2 H，t )， 4 · 6 0 ( 1 H，m )， 5.75(lH，br)， 7 · 1 5 ( 1 H，d )， 7 · 1 5 ( 1 H，s )， 7 · 2 5 ( 1 H，d )， 7 · 4 0 ( 1 H，t ) 步驟2 N —〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基〕一（1 一乙醯基— 4 -六氫吡啶）碳醯胺三氟乙酸鹽 以 98mg (〇 · 30 毫莫耳）N —〔3 — (3 —氰 苯氧基）丙基〕一（1 一乙醯基一 4 一六氫吡啶）碳醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -359 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（357 ) 爲起始原料，依實施例9 5步驟1 一樣之操作’得標題化 合物。 收量72mg (0 · 16毫莫耳）收率53% MS (ESI ，m/z) 347 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1·3〇 — 1.50(2H，m)， 1 · 7 0 ( 2 H，m )， 1.85(2H，tt)， 2 · 3 5 ( 1 H，m )， 2 · 5 5 ( 1 H，m )， 3 ·〇〇（1 H ， m )， 3.2〇（2H，dt)， 3 · 8 0 ( 1 H，m )， 4 · 0 5 ( 2 H，t )， 4 · 3 5 ( 1 H，m )， 7 · 2 8 ( 1 H，d )， 7 · 3 5 ( 1 H，s )， 7 · 3 7 ( 1 H，s )， 7 · 5 5 ( 1 H，t )， 7.9〇（lH，br)， 9.20(2H，br)， 9 · 3 〇（2 H，b r ) 實施例1 2 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 36〇 - 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（358 ) 合成N -〔3 — (3 —甲脒苯氧基）丙基〕一 4 一 /、氣口比 啶碳醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成3-羥基苯甲脒鹽酸鹽 將5g (42毫莫耳）3-經基苯甲腈溶解於在其中 加入含3 0% (w/v )氯化氫之5 〇m£乙醇，於室溫攪 拌一晚。將減壓下餾去溶媒。所得殘渣溶解於含1 0 % ( w / v )氨之5 0 乙醇溶液，在室溫下攪拌一夜餾去溶 媒後得標題化合物。 收量4 · 4g (25 · 5毫莫耳）收率61%。 步驟2 合成N —第三丁氧羰基一 3 一羥基苯甲脒 溶解lg (5 · 8毫莫耳）3 -羥基苯甲脒鹽酸鹽、 1 · 27g (5 · 8毫莫耳）二羧酸二第三丁酯、24 mg(〇.2毫莫耳）4 一（二甲胺基）吡啶、1.30 g (12 · 8毫莫耳）三乙胺於20m£二甲基甲醯胺，於 室溫S拌一晚。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得標 題化合物。 收量458mg(1·94毫莫耳）收率33% H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 4 5 ( 9 H ^ s )， 6 · 9 5 ( 1 Η，d )， ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) Α4規格（210X 297公釐） 361 - 542822 Μ ____ Β7_____ 五、發明説明（359 ) 7 · 2 5 ( 1 Η，t )， 7 · 3 5 ( 1 Η，d )， 7 · 3 8 ( 1 Η，s )， 8.9〇（2H，br)， 9 · 6 5 ( 1 H，b r ) 步驟3 合成N —第三丁氧羰基—3 -〔 3 —第三丁氧羰胺基〕丙 氧基〕苯甲脒 以N —第三丁氧羰基一 3 -羥基苯甲脒、胺基甲酸N 溴丙基）-第三丁酯爲起始原料，你: ^ 1衣實施例1步
-(3 驟2 — Η - N 樣之操作得標題化合物 M R ( C D C 1 3 ) 5 4 2 ( 9 Η 螻II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 · 4 . 7 · 7 · 7 · 7 · 步驟4 5 5 ( 9 Η 5 2 ( 2 Η Ο 5 ( 2 Η 9 5 ( 1 Η Ο 3 ( 1 Η 3 3 ( 1 Η 4 1 ( 1 Η 4 7 ( 1 Η s ；， s )， d t ) t )， b r ) d )， t )， b r ) b r ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 __一--_^ 五、發明説明（360 ) — 合成3 —（ 3 —胺丙氧基）苯甲脒二鹽酸鹽 以3 —〔 3 -（第三丁氧羰胺基）丙氧基〕—N 一第 二丁氧羰基苯甲脒爲起始原料’依實施例1步驟3 一樣之 操作得標題化合物。 H — NMR (DMSO— άβ) § 3.20(2H，br)， 4.30(2H，br)， 7 · 3 4 ( 1 Η，d )， 7 · 4 9 ( 1 Η，d )， 7 · 5 1 ( 1 Η，s )， 7 · 5 6 ( 1 Η，t )， 8.38(3H，br)， 9.29(2H，br)， 9 · 5 0 ( 2 H，b r ) 步驟5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成N —〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基〕—4 一六氫吡 啶碳醯胺二（三氟乙酸）鹽 溶解30mg (0 · 13毫莫耳）（1 一第三丁氧羰 基一 4 —六氫吼卩定）竣酸、12mg (〇 · 12毫莫耳） N —甲基嗎福啉於5 m£二甲基甲醯胺，冰冷下加入1 3 mg (〇 · 1 2毫莫耳）氯代甲酸乙酯，5分鐘後加入 50mg (〇 · 12毫莫耳）3 —〔 （3 —胺丙基）氧基 〕苯甲脒二（三氟乙酸）鹽及5m£二甲基甲醯胺中溶解 -363- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J---- 五、發明説明（361 ) 1 | 2 4 mg ( 0 • 2 4 毫 莫 耳 ) N — 甲 基 碼 福 啉 者 於 室 溫 1 I 攪 拌 4小 時 〇 以 乙 酸 乙 酯 爲 萃 取 溶 媒 ， 依 常 法 處 理 得 粗 製 1 1 I 物 〇 溶解 此 粗 製 物 1 〇 mi 於 4 N 氯 化 氫 之 二 氧 陸 圜 溶 液 j -V 1 I 請 1 I 於 室 溫攪 拌 2 小 時 以 八 個 十 二 院 基 化 學 結 合 型 之 矽 膠 爲 先 閲 1 I 讀 1 I 塡 充 劑之 逆 相 高 速 液 體 層 析 餾 去 溶 媒 後 所 得 殘 留 物 ， 以 含 背 1 I 有 0 1 .1 % ( V / V ) 三 氟 乙 酸 之 水 與 乙 腈 混 合 溶 媒 溶 離 意 1 I ， 凍 結乾 燥 巨 的 物 之 餾 份 得 標 題 化 合 物 〇 拳 項 1 1 收 量 :3 2 m g ( 〇 • 0 6 毫 莫 耳 ) 收 率 5 0 % 存 填 寫 本 f Μ S (E S I m / Z ) 3 0 5 ( Μ Η + ) 頁 1 1 Η — N Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 . ) 5 1 I 1 • 6 2 — 1 • 9 5 ( 6 Η 5 m ) 1 1 I 2 • 4 0 ( 1 Η j m ) j 1 訂 2 • 9 0 ( 2 Η j m ) y 1 1 3 • 2 0 — 3 • 3 8 ( 4 Η y m ) > 1 1 4 .1 〇 ( 2 Η t ) ) 1 I 7 • 2 8 ( 1 Η ， d ) 5 \ • I 7 • 3 8 ( 1 Η y s ) 1 1 7 • 3 9 ( 1 Η d ) 1 1 7 • 5 3 ( 1 Η ， t ) 1 I 8 • 0 4 ( 1 Η b r ) 1 I 8 • 4 6 ( 1 Η y b r ) j 1 1 8 • 7 8 ( 1 Η y b r ) y 1 1 9 • 3 0 ( 2 Η j b r ) y 1 1 9 • 4 2 ( 2 Η ’ b r ) 1 1 1 尽紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -364 - 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（362 ) 實施例1 2 5 合成N —〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基〕一 4 一甲脒苯 甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成4 -（第三丁氧羰胺基）苯甲酸乙酯 以4 -胺基苯甲酸乙酯、二羧酸二第三丁酯爲起始原 料，依實施例1步驟1 一樣之操作得標題化合物。 H — NMR(CDC13)5 1 · 3 8 ( 3 Η，t )， 1 · 5 5 ( 9 Η，s )， 4 · 3 5 ( 2 Η，q )， 6.65(lH，br)， 7 · 4 2 ( 2 Η，d )， 7 · 9 5 ( 2 Η，d ) 步驟2 合成4 -（第三丁氧羰胺基）苯甲酸 以4 -（第三丁氧羰胺基）苯甲酸乙酯爲起始原料， 依實施例9 7步驟2 —樣之操作得標題化合物。 步驟3 合成N —〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基一 4 一甲脒苯甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -365· 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（363 ) 醯胺二（三氟乙酸）鹽 以5〇mg (〇 · 126毫莫耳）3 —（胺丙氧基） 苯甲脒二（三氟乙酸）鹽、30mg (0·126毫莫耳 )4 -（第三丁氧羰胺基）苯甲酸爲起始原料，依實施例 1 2 4步驟5 —樣之操作得標題化合物。 收量9 · 5mg (0 ·〇18毫莫耳）收率15% S ( E S I m / Ζ ) 3 13 ( Μ H + ) — N Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 ) 5 1 • 9 5 ( 2 Η 5 t t )， 3 • 3 5 ( 2 Η d t )， 4 • 1 0 ( 2 Η t ) 5 6 • 5 7 ( 2 Η d ) y 7 • 3 0 ( 1 Η d ) j 7 • 3 6 ( 1 Η s ) ’ 7 • 3 7 ( 1 Η d ) 7 • 5 3 ( 1 Η t ) ， 7 • 5 8 ( 2 Η d ) j 8 • 0 8 ( 1 Η b r )， 9 • 1 〇 ( 2 Η b r )， 9 • 3 〇 ( 2 Η b r ) 施 例 1 2 6 合成N —〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基〕一4 一（胺甲 基）苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -366- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（364 ) 以8〇mg (0 · 19毫莫耳）3 —（胺丙氧基）苯 甲脒二（三氟乙酸）鹽、48mg (0 · 19毫莫耳）4 一（第三丁氧羰胺基）甲基苯甲酸爲起始原料，依實施例 1 2 4步驟5 —樣之操作得標題化合物。 收量25mg (0·045毫莫耳）收率24% MS (ESI，m/z) 327 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2 . 0 0 ( 2 H ^ t t )， 3 . 4 0 ( 2 H )， 4.02 — 4.18 (4H，m)， 7 · 2 9 ( 1 H，d )， 7.36 — 7.40 (2H，m)， 7.48 — 7.54(3H，m)， 7 · 8 8 ( 2 H，d )， 8.38(3H，br)， 8.60(lH，br)， 9.3〇（2H，br)， 9 . 4 2 ( 2 H ^ b r ) 實施例1 2 7 合成N —〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基〕一3 —甲脒苯 甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 合成3 —〔 3 —（ 3 —甲脒苯氧基）丙基胺甲醯基〕苯甲 酸乙酯三氟乙酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -367- 542822 A7 B7 五、發明説明（365 ) 步驟1 合成N —〔3 -（3 -氨本興基）丙基〕一 3 —氨本甲酷 胺 以3 —氰基苯甲酸、3 —（3 —胺丙氧基）苯甲腈鹽 酸鹽爲起始原料，依實施例1步驟4 一樣之操作得標題化 合物。 步驟2 合成N —〔3— (3 —甲脒苯氧基）丙基〕一 3 —甲脒苯 甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 合成〔3 —〔 3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基胺甲醯基〕苯 甲酸乙酯三氟乙酸鹽 以 125mg (〇· 41 毫莫耳）N — 〔3 — (3 — 氰苯氧基）丙基〕- 3 -氰苯甲醯胺爲起始原料，依實施 例9 5步驟5 —樣之操作得標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基〕一3 —甲脒苯甲醯 胺二（三氟乙酸）鹽 收量3mg(〇·〇〇5毫莫耳）收率1% MS (ESI，m/z) 340 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 2.05(2H，tt)， 3.50(2H，dt)， -368- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（366 ) 4 · 2 0 ( 2 Η，t )， 7 · 3 1 ( 1 Η，d )， 7 · 3 8 ( 1 Η，s )， 7 · 3 9 ( 1 Η，d )， 7 · 5 4 ( 1 Η，t )， 7 · 7 2 ( 1 Η，t )， 7 · 9 4 ( 1 Η，d )， 8 · 1 8 ( 1 Η，d )， 8 · 2 6 ( 1 Η，s )， 8.75(lH，br)， 9.11(2H，br)， 9.21(2H，br)， 9.27(2H，br)， 9 · 3 8 ( 2 H，b r ) 〔3 —〔 3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基胺甲醯基〕苯甲酸 乙酯三氟乙酸鹽 MS (ESI，m/z) 370 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 3 5 ( 3 H，t )， 2.05(2H，tt)， 3.5〇（2H，dt)， 4 · 1 5 ( 2 H，t )， 4 · 3 5 ( 2 H ，Q )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -369- 542822 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（367 ) 7 · 3 2 ( 1 Η，d )， 7 · 3 8 ( 1 Η，s )， 7 · 3 9 ( 1 Η，d )， 7 · 5 4 ( 1 Η，t )， 7 · 6 3 ( 1 Η，t )， 8 · Ο 9 ( 1 Η，d )， 8 · 1 3 ( 1 Η，d )， 8 · 4 4 ( 1 Η，s )， 8.78(lH，br)， 9.15(2H，br)， 9 · 2 8 ( 2 H，b r ) 實施例1 2 8 合成3 -〔 3 -（2 -萘磺醯胺基）丙氧基〕苯甲脒三氟 乙酸鹽 步驟1 合成3 -〔 3 -（2 -萘磺醯胺基）丙氧基〕苯甲腈 以2 —萘磺醯氯、3 -（3 —胺丙氧基）苯甲腈爲起 始原料，依實施例1 1 0步驟1 一樣之操作得標題化合物 〇 H-NMR (CDC Is) 5 2.0〇（2H，tt)， 3.25(2H，dt)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -370- 542822 A7 B7 五、發明説明（368 ) 3 · 9 5 ( 2 Η，t )， 4.8〇（lH，br)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 · 9 5 ( 1 Η，s )， 7 · Ο 〇（1 Η，d )， 7 · 2 Ο ( 1 Η，d )， 7 · 3 〇（1 Η，d )， 7.55 — 7.70(2H，m)， 7·8〇 — 8.00(4H，m)， 8 . 4 2 ( 1 Η，s ) 步驟2 合成3 —〔 3 —（2 —萘磺醯胺基）丙氧基〕苯甲脒三氟 乙酸鹽 以 3〇〇mg (0 · 82 毫莫耳）3 — 〔3— (2 — 萘磺醯胺基）丙氧基〕苯甲腈爲起始原料，依實施例9 5 步驟5 —樣之操作得標題化合物。 收量169mg (0 · 34毫莫耳）收率41% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ζ \ m B A F rv s M Η Μ /IV 4 8 3
Μ Η Η Η Η H D2 2 2 t—II /(V /IV /(V /{\ /IV /^、 R 5 ο o 7 5 M 8 o 〇 1 2 N · · · · · _ 1 3 4 7 7 H su \)y 6 d I 〇 s t t t d t d s -371 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 Α7 Β7 五、發明説明（369 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 • 3 5 ( 1 Η 5 d ) 5 7 • 4 5 ( 1 Η J t ) > 7 • 6 2 — 8 • 1 6 ( 7 8 • 4 3 ( 1 Η s ) 9 • 1 8 ( 2 Η ， b r ) 9 • 2 4 ( 2 Η b r ) 實 施 例 1 2 9 合 成 Ν — ( 3 — ( 3 — 甲 脒 2 — 苯 甲 氧 狠 胺 基 ) 丙 醯 胺 溶 解 3 0 m g ( 0 • 1 苯 甲 脒 二 鹽 酸 鹽 2 5 • 8 苯 甲 氧 羰 基 — D — 丙 胺 酸 耳 ) 1 — 羥 基 苯 并 二 唑 > 2 耳 ) 1 — 乙 基 — 3 — ( 3 — 2 3 m g ( 0 • 2 3 毫 莫 甲 基 胺 5 攪 拌 一 夜 〇 以 乙 酸 得 粗 製 物 〇 繼 而 以 八 個 十 二 劑 之 逆 相 筒 速 液 體 層 析 餾 去 0 • 1 % ( V / V ) 二 氟 乙 凍 結 乾 燥 g 的 物 之 餾 份 ， 得 收 量 5 m g ( 〇 參 〇 1 毫 莫 Μ S ( E S I m / Z ) 3 Η — Ν Μ R ( D Μ S 〇 一 d Η ，m )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x 297公f ) 苯氧基）丙基〕—（2R)— 三氟乙酸鹽 1毫莫耳）3 —(胺丙氧基） mg (0.17 毫莫耳）N — 23.〇mg(〇.17毫莫 5.9mg(0.135毫莫 二甲胺丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 耳）N —甲基嗎福啉於2 m£二 乙酯爲萃取溶媒，依常法處理 烷基化學結合型之矽膠爲塡充 溶媒後所得殘留物，以含有 酸之水與乙腈混合溶媒溶離， 標題化合物。 耳）收率7 % 9 9 ( Μ Η + ) 6)5 -372- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（370 ) 1 · 2 0 ( 3 Η，d )， 1.90(2H，tt)， 3.25(2H，dt)， 3.92 — 4.10(3H，m)， 5 · 0 0 ( 2 H，m )， 7.26 — 7.44(8H，m)， 7 · 5 3 ( 1 H，t )， 7.97(lH，br)， 9.10(2H，br)， 9 · 3 〇（2 H，b r ) 實施例1 3 0 合成N —〔3— (3 -甲脒苯氧基）丙基〕一（2S) -2 -苯甲氧羰胺基）丙醯胺三氟乙酸鹽 以30mg (〇 · 1 1毫莫耳）3 -（胺丙氧基）苯 甲脒二鹽酸鹽、26mg(〇·135毫莫耳）N—苯甲 氧羰基一 L 一丙胺酸爲起始原料，依實施例1 2 4步驟5 一樣之操作得標題化合物。 收量17mg (〇· 03毫莫耳）收率22% MS (ESI ，m/z) 399 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) δ 1 · 2 0 ( 3 Η，d )， 1.90(2H，tt)， 3.25(2H，dt)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -373- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 B7 五、發明説明（371 ) 3·92 — 4.10(3H，m)， 5 · 〇 〇 ( 2 Η，m )， 7 · 26 — 7 ·44 (8H，m)， 7 · 5 3 ( 1 Η，t )， 7.97(lH，br)， 9.1〇(2H，br)， 9 · 3 Ο ( 2 Η，b r ) 實施例1 3 1 合成（4S) — 4 —〔3 — (3 —甲脒苯氧基）丙基〕胺 甲醯基- 4 -（苯甲氧羰胺基）丁酸三氟乙酸鹽 以3 Omg (〇 · 11毫吴耳）3 -（胺丙氧基）苯 甲脒二鹽酸鹽、46mg(〇·135毫莫耳）N—苯甲 氧羰基一 L -麩胺酸-r -第三丁酯爲起始原料，依實施 例1 2 9步驟1 一樣之操作得標題化合物之第三丁酯。繼 而將此物溶解於4 N氯化氫之二氧陸圜溶液，攪拌5小時 。餾去溶媒，以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑 之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 0 · 1% (v/v)三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離， 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量12mg (〇·〇2毫莫耳）收率15% MS(ESI，m/z) 457 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.70 — 1.95(4H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -374- --------嗤_丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（372 ) 2 · 2 5 ( 2 Η，t )， 3.23(2H，dt)， 3.85 — 4.05 (3H，m)， 4.95 — 5.05 (2H，m)， 7.27-7.38(7H，m)， 7 · 4 4 ( 1 H，d )， 7 · 5 2 ( 1 H，t )， 8 ·〇 2 ( 1 H，t )， 9.00(2H，br)， 9 · 3 0 ( 2 H，b r ) 實施例1 3 2 合成N -〔3 -（3 -甲脒苯氧基）丙基〕一（2S) -2 -（第三丁氧羰胺基）一 3 -（4 一咪唑基）丙醯胺二 (三氟乙酸）鹽 步驟1 合成N —〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基〕一（2S)— 2—(第三丁氧羰胺基）一 3 —〔 1 一（4 一甲苯磺醯基 )一 4 一咪唑基）丙醯胺二（三氟乙酸）鹽 以3 —（胺丙氧基）苯甲脒二鹽酸鹽，（2S) - 2 一（第三丁氧羰胺基）—3 —〔 1 一（4 —甲苯磺醯基） 一 4 一咪唑基〕丙酸爲起始原料，依實施例1 2 4步驟5 一樣之操作得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -375 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 kl B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（373 ) 步驟2 合成N —〔3 — (3 —甲脒苯氧基）丙基〕—（2S) 一 2 -（第三丁氧羰胺基）一 3 -（4〜咪唑基）丙_胺二 (三氟乙酸）鹽 溶解4〇mg (〇 · 05毫莫耳）N —〔3 — (3 — 甲脒苯氧基）丙基〕一（2 S) - 2 -（第三丁氧羰胺基 )一 3 —〔 1 一（4 —甲苯碯_基）一 4 一咪哩基）丙醯 胺二（三氟乙酸）鹽、13 · 5mg (0 · 1毫莫耳）丄 -羥基苯并二唑於2 四氫呋喃，於室溫攪拌一夜。以Λ 個十二院基化學結合型之砂膠爲塡充劑之逆相高速液體層 析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 . 1 % ( V / V )三 氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份 ，得標題化合物。 收量23mg (〇·035毫莫耳）收率70% MS (ESI，m/z) 431 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 3 5 ( 9 H，s )， 1.85(2H，tt)， 2·80 — 3.10(2H，m)， 3.25(2H，dt)， 4 · 0 5 ( 2 H，t )， 4 · 2 0 ( 1 H，m )， 7 · 1 1 ( 1 H ， d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -376- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 礞.
、1T 542822 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 五、發明説明C374 ) 7.26 — 7.40 (4H，m)， 7 · 5 3 ( 1 Η，t )， 8.03(lH，br)， 8 · 9 5 ( 1 H，s )， 9.15(2H，br)， 9 · 2 5 ( 2 H，b r ) 實施例1 3 3 合成N —〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基〕—（2S)— 2 -（苯甲氧羰胺基）一 3 -（4 一咪唑基）丙醯胺二（ 三氟乙酸）鹽 步驟1 合成（2S) — 2 -胺基一 3 —〔1— (4 —甲苯磺醯基 )一 4 一咪唑基）丙酸二（三氟乙酸）鹽 在三氟乙酸中於室溫攪拌2小時5 g ( 2 S ) - 2 -(第三丁氧羰胺基）—3 —〔 1 一（4 一甲苯磺醯基）一 4 -咪唑基〕丙酸，餾去溶媒後懸濁殘渣於二氯甲烷中經 濾取，真空乾燥得標題化合物。 收量6 . 0 0 g H-NMR (DMSO-de) 5 2 · 4 0 ( 3 Η，s )， 3 · 0 0 ( 2 Η，m )， 4.18(lH，brs)， ,f! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -377- 542822 A7 B7 五、發明説明（375) 7.48 — 7.56 (3H，m)， 7 · 9 6 ( 2 Η，d )， 8.20(3H，brs)， 8 · 3 6 ( 1 Η，d ) 步驟2 合成（2S) — 2 —（苯甲氧羰胺基）—3 —〔1— (4 一甲苯磺醯基）一4一咪唑基）丙酸 溶解lg (2 · 4毫莫耳）（2S) — 2 -胺基一 3 一〔1 一（4 一甲苯磺醯基）一 4 一咪唑基〕丙酸二（三 氟乙酸）鹽、84〇mg(l〇毫莫耳）碳酸氫鈉於30 水中，溶解2 · 4 2 ( 1 5毫莫耳）氯化甲酸苯甲酸於 3 0 2乙醇，然後加入於其中。於室溫攪拌4小時後，加 入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙醇洗淨水層，繼而加入鹽酸 於水層使其爲酸性，以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依實施例1 步驟1 一樣之單離操作得標題化合物。 收量6 2 8 m g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H-NMR (DMSO-de) 5 2 · 3 0 ( 3 Η，s )， 2.90-3.20(2H，m)， 4.35(lH，brs)， 5.00-5.10(3H，m)， 7 · 1 2 ( 2 H，d )， 7.27 — 7.4 0 (7H，m)， -378- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 ____ B7____ 五、發明説明（376) 7 · 4 9 ( 2 Η，d ) 步驟3 合成N -〔3 — (3 -甲脒苯氧基）丙基〕—（2S) — 2 -（苯甲氧羰胺基）一 3一（4 一咪唑基）丙醯胺二（ 三氟乙酸）鹽 以（2S) — 2 —（苯甲氧羰胺基）—3 —〔 1 一（ 4 一甲苯磺醯基）一 4 一咪唑基〕丙酸、3 —（胺苯氧基 )苯甲脒二鹽酸鹽爲起始原料，依實施例1 2 4步驟5 — 樣之操作得標題化合物。 MS (ESI，m/z) 465 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.90(2H，tt)， 2.85- 3.15(2H,m)， 3.25(2H，dt)， 4 ·〇 5 ( 2 H，t )， 4 · 3 0 ( 1 H，m )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4.95- 5.05 (2H，m)， 7.24- 7.40 (9H，m)， 7 · 5 3 ( 1 H，t )， 8.50(lH，br)， 8 · 9 6 ( 1 H，s )， 9.17(2H，brs)， 9.28(2H，brs) -379- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（377) 實施例 合成N 3 S ) 酸鹽 以 3 4
一〔3 —（3 —甲脒苯氧基） 之J丙基〕一（2 S， 一 2 —(苯甲氧碳胺基） 3〜甲基戊醯胺三氟Z 70mg (0·28 毫莫耳） 3 -（胺丙氧基）苯 甲脒、70mg (0 · 26笔吴耳）Ν 一苯甲胺鑛基—L -異白胺酸爲起始原料’依實施例1 2 4步驟5 —樣之操 作得標題化合物。 收量3 31112(0.06毫莫耳）收率2 3% ESI ，m/z) 441 (MH + )
MS ( H-NMR (DMSO-de : 78-0.83 (6H 0 m I - - -- m n n - -- I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 . 4 · 5 . 7 · 7 · 8 . 1 0 ( 1 H，m )， 4 0 ( 1 H，m )， 7 〇（1 H，m )， 9 0 ( 2 H，m )， 2 2 ( 2 H，m )， 8 0 ( 1 H，t )， 0 5 ( 2 H，t )， 0 0 ( 2 H，m )， 22-7.40 (8H 5 5 ( 1 H，t )， 0 5 ( 1 H ，b r )， m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 380- 542822 A7 B7 五、發明説明（378) 9.03(2H，br)， 9 · 3 0 ( 2 Η，b r ) 實施例1 3 5 合成N -〔3 —（3 —甲脉本氧基）丙基〕一（2S)— 2 -（苯甲氧羰胺基）一 3 —胺己醯胺二（三氟乙酸）鹽 以70mg (〇 · 28毫莫耳）3 —(胺丙氧基）苯 甲脒二鹽酸鹽、99mg (〇 · 26毫莫耳）Ν—α —苯 甲氧羰基一 Ν — ε —第三丁氧羰基一 L 一賴胺酸爲起始料 ，依實施例1 2 4步驟5 —樣之操作，得標題化合物之胺 基甲酸第三丁酯。繼而將此物溶解於4 Ν氯化氫之二氧陸 圜溶液，攪拌5小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠 爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以 含有0 · 1 % ( ν / ν )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶 離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量70mg (0·1毫莫耳）收率38% MS (ESI，m/z) 456 (MH + ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H-NMR (DMSO-de) 5 1 . 3 0 ( 2 H，m )， 1.43 — 1.61 (4H，m)， 1 · 9 〇（2 H，m )， 2 · 7 5 ( 2 H，m )， 3 · 2 3 ( 2 H，m )， 3 · 9 0 ( 1 H，m )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 「381 ~ 542822 A7 B7 五、發明説明（379) 4 · 0 5 ( 2 Η，t )， 5 . Ο 1 ( 2 Η )， 7·26 — 7.41(8H，m)， 7 · 5 3 ( 1 Η，t )， 7 · 6 9 ( 3 Η，b r ) 8.23(lH，br)， 9.15(2H，br)， 9 · 3 0 ( 2 H，b r ) 實施例1 3 6 合成N —〔3— (3 —甲脒苯氧基）丙基〕一（2S) — 2 -（苯甲氧羰胺基）一 3 —苯基丙醯胺三氟乙酸鹽 以30mg (〇 · 11毫莫耳）3 —（胺丙氧基）苯 甲脒二鹽酸鹽、· 40mg (〇 · 1 3毫莫耳）N —苯甲氧 羰基一 L 一苯丙胺酸爲起始原料，依實施例1 2 4步驟5 一樣之操作，得標題化合物。 收量7mg (〇·012毫莫耳）收率9% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS (ESI ，m/z) 475 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 . 8 2 ( 2 H )， 2.70 — 3.00 (2H，m)， 3 · 2 3 ( 2 H，m )， 4 ·〇 0 ( 2 H，t )， 4 · 2 0 ( 1 H ，m )， -382- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（380) 4.90 — 5.00(4H，m)， 7.17 — 7.40(12H，m)， 7.50-7.60 (2H)， 8.10(lH，br)， 9.10(2H，br)， 9 · 3 〇（2 Η，b r ) 實施例1 3 7 合成N —〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基一（2R) — 2 -（苯甲氧羰胺基）- 3 -苯基丙醯胺三氟乙酸鹽 以70mg (〇 · 28毫莫耳）3 —(胺丙氧基）苯 甲脒二鹽酸鹽、78mg (0 · 26毫莫耳）N —苯甲氧 羰基一 D -苯丙胺酸爲起始原料，依實施例1 2 4步驟5 一樣之操作，得標題化合物。 收量14 · lmg (〇 · 024毫莫耳）收率9% MS (ESI ，m/z) 475 (MH + ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H-NMR (DMSO-de) 5 1 . 8 2 ( 2 H )， 2.7 0- 3.00 (2H，m)， 3 · 2 3 ( 2 H，m )， 4 · 0 〇（2 H，t )， 4 · 2 0 ( 1 H，m )， 4.90 — 5.00(4H，m)， 7.17-7.4 0 (12H，m)， -383- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（381 ) 7.50-7.60C2H)， 8 . 1 0 ( 1 H ^ b r )， 9.05(2H，br)， 9 · 3 〇（2 Η，b r ) 實施例1 3 8 合成N —〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基〕一（2S)— 2 -胺基丙醯胺二（三氟乙酸）鹽 溶解llmg (〇·〇2毫莫耳）N — 〔3 — （3 — 甲脒苯氧基）丙基一（2S) — 2 —（苯甲氧羰胺基）丙 醯胺三氟乙酸鹽於lm£乙醇，加入lmg 1 〇%鈀碳，1 氣壓氫氣氛下攪拌5小時。藉由吸引過濾除去鈀碳，濾液 中加入含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水，經濃縮得 標題化合物。· 收量7mg (〇 · 014毫莫耳）收率70% MS (ESI ，m/z) 349 (MH+ +DMSO — d 6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 3 5 ( 3 H，d )， 1.90(2H，tt)， 3.3〇（2H，dt)， 3.80(lH，br)， 4 · 1 〇（2 H，t )， 7 · 3 0 ( 1 H，d )， -384- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（382) 7 . 3 7 ( 1 Η， S ) ， 7 . 3 9 ( 1 Η， d ) y 7 . 5 4 ( 1 Η， t ) 8 . 1 2 ( 3 Η， b r )， 8 . 5 2 ( 1 Η， b r )， 9 . 3 1 ( 2 Η， b r )， 9 . 3 7 ( 2 Η ， b r ) 實施例1 3 9 合成N -〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基〕一（2 S) — 2 -胺基一 3 —（4 一咪唑基）丙醯胺二（三氟乙酸）鹽 將lOmgN —〔3 — (3 -甲脒苯氧基）丙基〕一 (2S) — 2 -（第三丁氧羰胺基）一 3 — (4 —咪唑基 )丙醯胺二（三氟乙酸）鹽溶解於4 N氯化氫之二氧陸圜 溶液，攪拌2小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲 塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含 有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離 ，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量7mg (〇·〇1〇毫莫耳）收率67% MS (ESI，m/z) 331 (MH + ) H-NMR (DMSO-d6) 5 1 · 8 5 ( 2 H，m )， 3 · 1 5 ( 2 H，m )， 3.30(lH，dt)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -385- 542822 A7 B7 五、發明説明（383) 4.02 — 4.12 (3H，m)， 7 · 2 8 ( 1 Η，d )， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.34 — 7.42 (3H，m)， 7 · 5 4 ( 1 Η，t )， 8.4〇（3H，br)， 8.60(lH，br)， 8 · 8 5 ( 1 H，s )， 9 · 3 〇（4 H，b r ) 實施例1 4 0 合成N —〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基一（2S，3S )一 2 -胺基一 3 —甲基戊醯胺二（三氟乙酸）鹽 以 28mg (〇 · 050 毫莫耳）N —〔3 — (3 — 甲脒苯氧基）丙基一（2S，3S) — 2 —（苯甲氧羰胺 基）- 3 -甲基戊醯胺三氟乙酸鹽爲起始原料，依實施例 1 3 8 —樣之操作，得標題化合物。 收量25mg (〇·047毫莫耳）收率94% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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R M N I H o 8 〇 5 3 〇 4 o 8 5 9
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H H 1 CXI m m m m \)y \)y XMy \)y Η ， Μ ) (5m τ ， nw 6Η 3 d 6 -386- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（384) 3 · 2 〇 — 3 • 4 〇 ( 2 H 3 · 5 5 ( 1 Η b r )， 4 . 1 0 ( 2 Η t ) j 7 . 2 9 ( 2 Η d ) j 7 · 3 7 ( 1 Η s ) j 7 . 3 9 ( 1 Η d ) ， 7 · 5 5 ( 1 Η t ) 8 . 1 3 ( 3 Η b r )， 8 · 5 5 ( 1 Η b r )， 9 · 2 8 ( 2 Η b r )， 9 · 3 2 ( 2 Η b r ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 4 1 合成N-〔3」（3 —甲脒苯氧基）丙基〕一（2S)— 2，6 —二胺已醯胺三（三氟乙酸）鹽 經濟部中央標準局員H消費合作社印製 以 20mg (〇 · 03 毫莫耳）N —〔3 — (3 —甲 脒苯氧基）丙基一（2S) - 2 -（苯氧羰胺基）一6-胺己醯胺二（三氟乙酸）鹽起始原料，依實施例1 3 8 — 樣之操作，得標題化合物。 收量17mg (〇· 026毫莫耳）收率87% MS (ESI ，m/z) 322 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 3 5 ( 2 H，m )， 1 · 5 5 ( 2 H ，m )， -387- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（385) 1 · 7 0 ( 2 Η，m )， 1.9〇（2H，tt)， 2.75(2H，br)， 3.30(2H，dt)， 3.60-3.90C1H)， 4 . 1 0 ( 2 H，t )， 7 · 2 8 ( 2 H，d )， 7 · 3 8 ( 2 H，s )， 7 · 4 0 ( 2 H，d )， 7 · 5 4 ( 1 H，t )， 7.9〇（3H，br)， 8.24(3H，br)， 8.66(lH，br)， 9.34(2H，br)， 9 · 5 3 ( 2 H，b r ) 實施例1 4 2 合成N —〔3 —（3 —甲脒苯氧基）丙基〕一（2R)— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 -胺基一 3 —苯基丙醯胺二（三氟乙酸）鹽 以 10mg (0 · 017 毫莫耳）N —〔3 — (3 — 甲脉苯氧基）丙基一（2 R) — 2 —（苯甲氧鑛胺基）— 3 -苯丙醯胺二（三氟乙酸）鹽爲起始原料，依實施例 1 3 8 —樣之操作得，標題化合物。 收量8mg (〇 · 014毫莫耳）收率82% -388- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（386) MS (ESI，m/z) 349 (MH + ) H — NMR (DMSO— άθ) δ 1 · 7 5 ( 2 Η，m )， 3 ·〇〇（2 Η ， d )， 7 7 7 8 8 05 — 3.35 (2H，m) 85 — 4·00 (3H，m) 20 — 7.34 (7H，m) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 0 ( 1 Η 5 4 ( 1 Η 2 8 ( 3 Η 5 0 ( 1 Η 3 1 ( 2 Η 3 8 ( 2 Η d )， t )， b r ) b r ) b r ) b r ) 實施例1 4 3 合成N_〔2 — (3 —甲脒苯硫基）乙基〕〜4 甲醯 三氟乙酸）鹽 甲脒苯 ----------- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- 步驟1 合成胺基甲酸苯甲基一 N —（ 2 —溴乙基）酯 溶解1 0 g ( 4 9毫莫耳）2 —溴乙胺、 乙 胺於二氯甲烷、冰冷下加入7 · 8 ( 4 9毫莫:6 4 )氯代 甲酸苯甲酯，於室溫攪拌。以二氯甲烷爲萃取溶媒，依胃 法處理得粗製物。繼而以矽膠管柱層析予以精製，得標題 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -389- 542822 Α7 Β7 五、發明説明（387) 化合物。 收量10 · 6g (41毫莫耳）收率84% H — NMR(CDCls)5 3 · 4 5 ( 2 Η，t )， 3.60(2H，dt)， 5 · 1 〇 ( 2 Η，s )， 5.20(lH，brs)， 7.30-7.38(5H，m) 步驟2 合成3 -氫硫基苯甲腈 懸濁2 g ( 1 7毫旲耳）3 —胺基苯甲腈於6 N氯化 氫’溶解1 · 1 7 g ( 1 7毫莫耳）亞硝酸鈉於冰水，保 持於4 °C下加入其中，將此反應液倒入加熱爲4 5 °C之 3 · 0 4 g ( 1 9毫莫耳）之〇一乙基二硫代碳酸鉀之水 經濟部中央榡率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶液中，於4 5 °C再攪拌2小時，以乙酸乙酯爲萃取溶媒 ’依常法處理得粗製物。繼而以矽膠管柱層析予以精製， 得二硫代碳酸一〇一乙基—S— (3 —氰苯基）酯。 繼而於氬氣氛下將其溶解於乙醇中’加熱回流後，力口 入5 0 0 m g氫氧化鉀，再加熱回流4小時。以乙酸乙酉旨 爲萃取溶媒，依常法處理得標題化合物。 收量446mg (3 · 30毫莫耳）收率19% H-NMR(CDC13)5 3 · 6 0 ( 1 Η ， s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -390 - 542822 A7 B7 五、發明説明（388) 7 · 3 3 ( Η，t )， 7 · 4 4 ( 1 Η，d )， 7 · 4 9 ( 1 Η，d )， 7 · 5 4 ( 1 Η，s ) 步驟3 合成3 —〔 2 —（苯甲氧羰胺基）乙硫基〕苯甲腈 溶解440mg (3 · 3毫莫耳）3 -氫硫基苯甲腈 、460mg(3.3毫莫耳）碳酸鉀、1.0g(4毫 莫耳）胺基甲酸N —苯甲基一（2 —溴乙基）酯1 6 0 mg (〇·5毫莫耳）溴化四丁基銨於二甲基甲醯胺，氬 氣氛下於室溫攪拌4小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常 法處理得粗製物。繼而以矽膠管柱層析予以精製，得標題 化合物。 ’ 收量414mg (1 · 3毫莫耳）收率39% H-NMR (CDC 13) 5 3 · 1 0 ( 2 Η，t )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.40(lH，dt)， 5.1〇（3H，brs)， 7.31 — 7.40(6H，m)， 7 · 4 5 ( 1 H，d )， 7.57(lH，brd)， 7.59(lH，brs) -391 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（389 ) 步驟4 合成（2 —胺乙硫基）苯甲腈鹽酸鹽 將400mg (1 · 26毫莫耳）3 —〔2 —（苯甲 氧羰胺基）乙硫基〕苯甲腈溶解於含2 0 %溴化氫之乙酸 ’於室溫攪拌2小時。將餾去溶媒後所得殘留物溶解於 1 N氯化氫，以乙酸乙酯洗淨，以1 n氫氧化鈉水溶液使 其爲鹼性，繼而以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得標 題化合物。 收量190mg (1 · 1毫莫耳）收率84%。 H-NMR (CDC 13) (5 2 · 9 5 ( 2 Η，t )， 3 · Ο 5 ( 2 Η，t )， 7 · 3 8 ( 1 Η，t )， 7 · 4 5 ( 1 Η，d )， 7 · 5 5 ( 1 Η，d )， 7 · 5 9 ( 1 Η，s ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟5 合成Ν —〔2 —（3 —氰苯硫基）乙基一 4 —氰苯甲酿胺 以190mg (1 · 1毫莫耳）（2 —胺乙硫基）苯 甲腈、177mg (1 · 2毫莫耳）4 一氰基苯甲酸爲起 始原料，依實施例1步驟4 一樣之操作得標題化合物。 收量223mg (0 · 73毫莫耳）收率66% H-NMR(CDCls)(5 -392- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（39〇) 3 · 2 5 ( 2 Η，t )， 3.7〇（2H，dt)， 6.5〇（lH，brt)， 7 · 4 Ο ( 1 Η，t )， 7 · 4 3 ( 1 Η，d )， 7 · 6 1 ( 1 Η，d )， 7 · 6 4 ( 1 Η，s )， 7 · 7 5 ( 2 Η，d )， 7 · 8 3 ( 2 Η，d ) 步驟6 合成N —〔2 —（3 —甲脉苯硫基）乙基〕—4 一甲脉苯 甲醯胺 以 210mg (0 · 68 毫莫耳）N —〔2 — (3 — 氰苯硫基）乙基- 4 -氰苯甲醯胺爲起始原料，依實施例 9 5步驟5 —樣之操作得標題化合物。 收量137mg (〇 · 24毫莫耳）收率35% MS (ESI ，m/z) 342 (MH + ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H-NMR (DMSO-de) 5 3 · 3 0 ( 2 H，t )， 3 · 5 5 ( 2 H，m )， 7 · 5 7 ( 1 H，t )， 7 · 6 0 ( 1 H，d )， 7 · 7 5 ( 1 H ，d )， -393- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（391) 7 · 8 0 ( 1 Η，s )， 7.91 (2H，d)， 8 ·〇 2 ( 2 Η，d )， 9·03 (lH，brt) 9·26 (2H，brs) 9·31 (4H，brs) 9·41 (2H，brs) 實施例1 4 4 合成N —〔 3 — (3 —甲脒苯基）丙基〕一 4 —甲脒苯甲 _胺二（三氟乙酸）鹽 --------義不-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -S ‘ 、-口 r 步驟1 合成3 —（3二溴丙基）苯甲腈 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 1.5g(8.56 毫 丙酸、1·19α(8·56 4四氫呋喃，冰冷下加入〇 · )氯代甲酸乙酯，攪拌2 0分 予除去，冰冷下在濾液中加入 17 .12毫莫耳）氫化硼鈉 爲萃取溶媒，依常法處理得油 於8 6 m£二氯甲烷，加入5 · )四溴化碳、2.69g(l 於室溫攬拌1小時。以乙酸乙 莫耳）3 -（3 -氰苯基） 毫莫耳）三乙胺溶解於4 2 819m£(8.56 毫莫耳 鐘。吸引過濾生成之析出物 冰、0.648mg( ，攪拌1小時。以乙酸乙酯 狀殘渣。溶解所得油狀殘渣 68g (17 · 12毫莫耳 0.27毫莫耳）三苯膦， 酯爲萃取溶媒，依常法處理 J· -394- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 B7 五、發明説明（392) 得粗製物。繼而以矽膠管柱層析予以精製，得標題化合物 〇 收量1 · 48g (6 · 59毫莫耳）收率77%。 步驟2 合成N -〔 3 —（3 -氰苯基）丙基〕一 4 一氰苯甲醯胺 氬氣氛下將267mg (7 · 23毫莫耳）氫化鈉（ 65%)溶解於 8m£DMF，加入 1 · 43g (6 · 57 毫莫耳）亞胺基二羧酸二第三丁酯，於室溫攪拌3 〇分鐘 。加入1 · 47g (6 · 57毫莫耳）3-（3 —溴丙基 )苯甲腈於其中，於4 5 °C攪拌3小時。以乙酸乙酯爲萃 取溶媒，依常法處理得油狀殘渣。溶解在此所得殘渣於 4 N氯化氫之二氧陸圜溶液，於室溫攪拌4小時。將|留去 溶媒後所得油狀殘渣溶解於1 〇 4二氯甲烷，加入1 · 6 3g (9 · 86毫莫耳）氯代4 一氰基苯甲酸、1.83 m£ ( 1 3 · 4毫莫耳）三乙胺，於室溫攪拌5小時。以乙 酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得粗製物。繼而以矽膠管 柱層析予以精製，得標題化合物。 收量1 · 35g (4 . 66毫莫耳）收率71% H-NMR (CDC 13) δ 1·98(2Η，quin"， 2 ; 7 6 ( 2 Η，t )， 3*50(2H，dt)， 6.94(lH，br)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -395- --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 !· 542822 A7 B7 五、發明説明（393 ) 7.36 — 7.50(4H，m)， 7 · 6 9 ( 2 Η，d )， 7 · 8 9 ( 2 Η，d ) 步驟3 合成N —〔 3 —（3 —甲脒苯基）丙基〕一 4 一甲脒苯甲 醯胺二（三氟乙酸）鹽 將 800mg (2 · 76 毫莫耳）N —〔3 — (3 — 氰苯基）丙基〕一 4 一氰苯甲醯胺加入含3 0% (w/v )氯化氫之8 乙醇，於室溫攪拌一夜。繼而溶解於含 10% (w/v)氨之30^乙醇溶液，在室溫下攪拌一 夜。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高 速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 . 1 % % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目 的物之餾份，得標題化合物。 收量130mg (0 · 236毫莫耳）收率8 · 5% MS (ESI，m/z) 324 (MH + ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H-NMR (DMSO-de) δ 1·91(2Η，quint)， 2 · 7 5 ( 2 Η，t )， 3.34(2H，dt)， 7.50-7.70(4H，m)， 7 · 8 9 ( 2 H，d )， 8 · 0 3 ( 2 H ，d )， -396- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（394 ) 8 · 7 9 ( 1 Η，t )， 9 · 1 4 ( 2 Η，s )， 9 · 2 7 ( 4 Η，s )， 9 · 4 Ο ( 2 Η，s ) 實施例1 4 5 合成N —〔 （2E) — 3 — (3 —甲脒苯基）—2 —丙嫌 基〕一 4 一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成3 —〔 （1E) — 3 —溴一 1 一丙烯基〕苯甲腈 以 2.5g(14.4 毫莫耳）（3E) - 3-（3 -氰苯基）丙烯酸爲起始原料，與合成3 -（3 —溴丙基 )苯甲腈一樣之操作，得標題化合物。 收量3 · 04g (13 · 68毫莫耳）收率95%。 步驟2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成N -〔 （2E) — 3 -（3 —氰苯基）—2 —丙烯基 〕一 4 一氰苯甲醯胺 以 3.65g (16.44 毫莫耳）3 —〔 （1E) 一 3 -溴一 1 一丙烯基〕苯甲腈爲起始原料，與合成N -〔3 —（3 -氰苯基）丙基〕一 4 —氰苯甲醯胺一樣之操 作，得標題化合物。 收量3 · 02mg (10 · 52毫莫耳）收率64% -397- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 ____B7 五、發明説明（395) H-NMR (CDC 13) ά 4.27(lH，dd)， 6.35(lH，dt)， 6 · 5 6 ( 1 Η，d )， 7.16(lH，br)， 7.37- 7.59 (4H，m)， 7 · 7 2 ( 2 H，d )， 7 · 9 6 ( 2 H，d ) 步驟3 合成N —〔 （2E) — 3 — (3〜甲脒苯基）_2 —丙嫌 基〕一 4_甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 以 78〇mg (2 · 71 毫莫耳）n —〔（2E) — 3 —（3 —氰苯基）—2 -丙烯基〕—4 一氰苯甲醯胺爲 起始原料，與合成N -〔3 — (3 -甲脒苯基）丙基〕一 4 -甲脒苯甲醯胺一樣之操作得標題化合物。 收量33mg (0 . 06毫莫耳）收率2 · 2% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (ESI，m/z) 322 (MH + ) H — NMR (DMSO— άβ) § 4 · 1 5 ( 2 Η，t )， 6.55(lH，dt)， 6 · 6 5 ( 1 Η，d )， 7 . 5 8 ( 1 H ^ d d )， 7 · 6 8 ( 1 H，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） _ 398 _ 542822 A7 B7 五、發明説明（396 ) 7 · 7 9 ( 1 Η，d )， 7 · 8 9 ( 1 Η，s )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 · 9 2 ( 2 Η，d )， 8 · 1 Ο ( 2 Η，d )， 9 · 1 Ο ( 1 Η，t )， 9 · 2 1 ( 2 Η，s )， 9 · 3 2 ( 4 Η，s )， 9 · 4 1 ( 2 Η，s ) 實施例1 4 6 &成Ν —〔2 - (5 -甲脒基—碘苯氧基）乙基〕— 4 一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 ^ 合成3 —羥基一 4 一碘代苯甲酸 .•Ί. 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 溶解30 · Og (217毫莫耳）3一羥基苯甲酸於 200J乙酸，於室溫加入53 · 0g (326毫莫耳） —氯化碘。於4 5 °C攪拌1 5小時後，以5 〇 〇 j 1 %硫 代硫酸鈉水彳谷液一次’以5 0 0 rnC二次洗淨飽去溶媒後所 得殘渣，於8 0 °c減壓乾固得標題化合物。 收量17 · 2g (65 · 2毫莫耳）收率3 0% MS (FAB，m/z) 265 (MH + ) H — NMR (DMS〇一d6) (5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •399 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 _____ B7 五、發明説明（397 ) 7.13(lH，dd), 7 · 4 3 ( 1 Η，d )， 7 · 8 Ο ( 1 Η，d ) 步驟2 合成3 —羥基一 4 —碘苯甲腈 溶解22 · 3g (89 · 7毫莫耳）3 —羥基-4 — 碘代苯甲酸於3 0 0 m£四氫呋喃，於q 在其中加入 19 · 72(206毫莫耳）氯代甲酸乙酯，28 · 7m£ (2 0 6毫莫耳）三乙胺。攪拌1 5分鐘後濾別生成之三 乙胺鹽酸鹽’於0 °C下將濾液加入起泡氨後所得3 〇 0 四氫呋喃中。於室溫攪拌1 〇小時後，將減壓下餾去溶媒 後所得殘留物溶解於4 5 0 二氧陸圜，於〇 °c加入 17 .4m£(117毫莫耳）三氟甲磺酸酐、21 .82 (2 6 9毫莫耳）吡啶。於室溫攪拌1 8小時後，以氯仿 爲萃取溶媒，依常法處理減壓下餾去溶媒後所得殘留物得 到油狀殘渣。溶解所得殘留物於1 8 0 四氫呋喃：甲醇 (1:1)，於室溫在其中加入902(90·0毫莫耳 )1 N氫氧化鈉水溶液。攪拌4小時後減壓下餾去溶媒， 以二氯甲烷洗淨所得殘留物。繼而以1 N氯化氫使其爲酸 性，以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得粗製物。繼而 以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量9 · 29g (37 · 9毫莫耳）收率42% MS (FAB，m/z) 246 (MH + ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -400- ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 542822 A7 B7 五、發明説明（398 ) —~~ H-NMR(CDC1s)(5 5 · 6 3 ( 1 Η，b r )， 6.96(lH，dd)， 7 · 2 3 ( 1 H，d )， 7 · 7 9 ( 1 H，d ) 步驟3 合成3 — (2 —胺乙氧基）—4—:^苯甲臆 以7 · 44g (30 · 4毫莫耳）3 —羥基—碘 苯甲腈、6 · 52g (36 · 4毫莫耳）月安基甲酸n—第 三丁基- 2 -氯乙醋爲起始原料，依實施例1步驟2及步 驟3 —樣之操作得標題化合物。 / 收量4 · 90g (17 · 0毫莫耳）收率56% MS (ESI，. m/z) 289 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) ά 2 · 9 0 ( 2 Η，t )， 4 · 0 6 ( 2 Η，t )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 7.18(lH，dd)， 7 · 4 5 ( 1 H，d )， 7 · 9 9 ( 1 H，d ) 步驟4 合成N -〔 2 — (5 —氰基一 2 —碘苯氧基）乙基〕一 4 一氰苯甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -401 - 542822 A7 B7 五、發明説明（399 ) 以8〇〇mg (2 · 47毫莫耳）3 - (2 -胺乙氧 基）—4 一碘苯甲腈、 -氯基苯甲酸爲起始原料， 得標題化合物。 收量940mg (2· 6mg(2.96毫莫耳）4 依實施例1步驟4 一樣之操作 M S ( E S I ，m / 2 ) H-NMR (CDC 13 2 · 9 0 ( 2 H，t ) 4 · 0 6 ( 2 H，t ) 7 · 1 8 ( 1 H，d d 7 · 4 5 ( 1 H，d ) 7 · 9 9 ( 1 H ，d ) 5毫莫耳）收率91% 4 1 8 ( Μ Η + ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟5 · 合成 Ν —〔 2 -（ 5 2 —碘苯氧基）乙基〕一 4 甲脒苯甲醯 (三 以 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 200mg (〇 · 48 毫莫耳）N —〔2 — (5 — 氰基一 2 —碘苯氧基）乙基〕一 4 一氰苯甲醯胺爲起始原 料，依實施例9 5步驟5 —樣之操作得標題化合物。 收量93mg (0 · 14毫莫耳）收率29% MS (ESI ，m/z) 452 (MH + ) H-NMR (DMSO-d 4 · 7 4 ( 2 H，d t ) 3 3 ( 2 H ， t )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -402- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 ____ B7____ 五、發明説明（400) 7 · 1 8 ( 1 Η，d )， 7 · 4 1 ( 1 Η，s )， 7 · 9 0 ( 2 Η，d )， 8 · 0 3 ( 1 Η，d )， 8 · 0 6 ( 2 Η，d )， 8 · 9 6 ( 1 Η，t )， 9.10(2H，br)， 9.16(2H，br)， 9.33(2H，br)， 9 · 4 0 ( 2 H，b r ) 實施例1 4 7
合成3 —〔4 —甲脒基〜2 —〔2 —（4 一甲脒苯基胺甲 醯基）乙氧基〕·苯基〕—2 —氧代丙酸二（三氟乙酸）鹽 將 50mg (0 · 074 毫莫耳）N -〔2 —（5-甲脉基一 2 —确苯氧基）乙基〕一 4 —甲脉苯甲釀肢一‘（ 三氟乙酸）鹽溶解於0 · 5m£DMF，於0°C加入3 5 mg (〇 · 16毫莫耳）二羧酸二第三丁酯、〇 · 05m£ (0 · 3 7毫莫耳）三乙胺，攬拌4小時。以乙酸乙酯爲 萃取溶媒，依常法處理得粗製物。繼而以矽膠管柱層析精 製’將所得化合物溶解於〇 · 8 m£乙腈，於室溫下加入 27mg (〇 · 19毫莫耳）丙烯酸甲基—2 —乙醯胺酯 、2mg(〇.〇〇95毫莫耳）乙酸鈀、5.8mg( 0.0019毫莫耳）三（2 —甲苯基）脒、0.06J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公I ) -403- --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T _· 542822 A7 B7 五、發明説明（401 ) (0 · 22毫莫耳）三丁胺。氬氣氛下，於90 °C攪拌 2 1小時後，吸引過濾，減壓餾去濾液。於室溫在所得殘 留物中加入5J3N氯化氫，於6 0°C3 0分鐘，再於 1 1 0 °C 3 0分鐘之攪拌。以八個十二烷基化學結合型之 矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物 ，以含有0 · 1% (v/v)三氟乙酸之水與乙腈混合溶 媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量4 · 6mg (〇 · 0072毫莫耳）收率9 · 7% MS (FAB，m/z) 412 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 • 7 2 ( 2 Η， d t ) 5 4 .1 5 ( 2 Η， S 7 k e t o 4 • 3 1 ( 2 Η， t ) y 6 • 8 1 ( 1 Η， s 5 e η ο 1 7 • 3 6 一 7 • 4 8 ( 2 H，m ) 7 • 8 8 ( 2 Η， d ) y 8 • 0 4 ( 2 Η， d ) 8 • 3 3 ( 1 Η， d ) 5 9 • 0 2 ( 1 Η， t ) ， 9 • 0 7 ( 2 Η， m ) 9 • 2 5 ( 4 Η， b r ) ， 9 • 4 0 ( 2 Η ， b r ) 實施例1 4 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -404- 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（402) 合成N —〔2 —（5 —甲脒基）一 2 —甲基苯氧基〕乙基 〕一 4 一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成3 —羥基一 4 一甲基苯甲腈 溶解29 · 8g (196毫莫耳）3 —羥基—4 一甲 基苯甲酸於450m«四氫呋喃，於〇°C加入43 · lm£( 450毫莫耳）氯代甲酸乙酯、62.7m£(450毫莫 耳）三乙胺。攪拌2 0分鐘，濾別析出之三乙胺鹽酸鹽， 於0 °C打泡氨後所得3 0 0 m£四氫呋喃溶液中加入濾液。 室溫下攪拌2小時後將減壓下餾去溶媒後所得殘留物溶解 於500m£二氧陸圜，於CTC加入38 · 8^(274毫 莫耳）三氟甲磺酸酐、7 5 ( 9 3 1毫莫耳）吡啶。於 室溫攪拌1 8小時後，以氯仿爲萃取溶媒實施例1步驟1 之單離操作處理，減壓下餾去溶媒後所得殘留物得到油狀 殘渣。溶解所得殘留物於3 3 0 m£四氫呋喃：甲醇（1 : 1)，於室溫在其中加入165m£(167毫莫耳）1N 氫氧化鈉水溶液。攪拌4小時後減壓下餾去溶媒，以二氯 甲烷洗淨所得殘留物。繼而以1 N氯化氫使其爲酸性，以 乙酸乙酯爲萃取溶媒，實施例1步驟1 一樣之單離處理得 粗製物。繼而以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量20 · lg (151毫莫耳）收率77% MS (FAB，m/z) 134 (MH + ) H — NMR(CDCls) δ 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -405- 542822 A7 B7 五、發明説明（4〇3) 2 · 3 0 ( 3 Η，s )， 5 · 9 3 ( 1 Η，s )， 7 ·〇 8 ( 1 Η，s )， 7 · 1 4 ( 1 Η，d )， 7 · 2 1 ( 1 Η，d ) 步驟2 合成3 — (2 —胺乙氧基）一 4 一甲基苯甲腈 以13 · 7g (103毫莫耳）3 —羥基一4 一甲基 苯甲腈、22 · 2g (124毫莫耳）胺基甲酸N —第三 丁基- 2 -氯乙酯爲起始原料，依實施例1步驟2及步驟 3 —樣之操作得標題化合物。 收量6·13g (34·8毫莫耳）收率34% MS (ESI ，. m/z) 261 (M+DMSO + H + ) H — NMR(CDC13)5 2 · 2 9 ( 3 Η，s )， 3 · 1 4 ( 2 Η，t )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 4 · 0 1 ( 2 Η，t )， 7 ·〇 3 ( 1 Η，d )， 7.17(lH，dd)， 7 · 2 2 ( 1 Η，d ) 步驟3 合成N —〔2 —（5 -氰基一 2 —甲基苯氧基）乙基〕— -406- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 2 —胺乙氧 4g (41 · 8毫莫耳） 8 .3毫莫耳）氯化甲酸 五、發明説明（4〇4) 4 一氰苯甲醯胺 以6·13g (34·8毫莫耳）3 基）—4 一甲基苯甲腈、6 4一氰基苯甲酸、3·74 乙酯爲起始原料，依實施例丄步驟4一樣之操作得標題化 合物。 收量13 · 9g (45 · 6毫莫耳）收率>1〇〇% M S ( F A B，m/ z ) 3 〇 6 (mh + ) H-NMR (CDC 13) 5 2 · 2 8 ( 3 H，s )， --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 7 7 7 7
9 5 ( 2 H 1 9 ( 2 H 0 5 ( 1 H 2 2 ( 2 H 7 6 ( 2 H 8 8 ( 2 H d d t ) s ) s ) d ) d ) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟4 口成N -〔2 - (5 -甲脒基〜2 —甲基苯氧基）乙基〕 一 4〜甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 以 2 · 〇〇g (6 · 55 毫莫耳）N —〔2 — (5 — 氰基一 2 —甲基苯氧基）乙基〕一 4一氰基苯甲醯胺爲起 姑原料’依實施例9 5步驟5、樣之操作得標題化合物。 收量9 1 4mg ( 1 · 6 1毫莫耳） 2 5% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -407- 542822 A7 B7 五、發明説明（4〇5) MS (ESI ，m/z) 340 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 2 · 2 3 ( 3 H，s )， 3 · 7 3 ( 2 H，d )， 4 · 2 6 ( 2 H，t )， 7 · 3 6 ( 1 H，d )， 7 · 3 7 ( 1 H，s )， 7 · 4 1 ( 1 H，d )， 7 · 9 0 ( 2 H，d )， 8 · 0 5 ( 2 H，d )， 8.93(2H，br)， 9.02(lH，br)， 9.11(2H，br)， 9.24(2H，br)， 9 · 4 1 ( 2 H，b r ) 實施例1 4 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成N —〔5 —甲脒基一 2 —〔2 —（2 —呋喃基）—2 一氧乙基〕苯氧基〕乙基一 4 一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙 酸）鹽 步驟1 合成N —〔2 — (5 —氰基—2 —溴甲苯氧基）乙基〕一 4 一氰基苯甲醯胺 -408- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（4〇6) 溶解 12 · Og (39 · 3 毫莫耳）N —〔2 — (5 一氰基一 2 -甲基苯氧基）乙基〕一 4 一氰基苯甲醯胺於 2004四氯化碳，加入7 · 00g (39 · 3毫莫耳） N-溴化丁二醯亞胺、700mg (4·26毫莫耳）偶 氮異丁腈。於1 〇 〇 °C攪拌3天後，再加入1 6 · 8 g ( 94.4毫莫耳）N —溴化丁二醯亞胺、2· lg( 1 2 · 8毫莫耳）偶氮異丁腈，攪拌2天。以乙酸乙酯爲 萃取溶媒，依常法處理得粗製物。繼而以矽膠管柱層析精 製得標題化合物。 收量11 · 96g (31 · 2毫莫耳）收率79% MS (FAB，m/z) 384 (MH + ) H-NMR(CDCl3)(5 4.〇0(2H，dd)， 4 · 3 0 ( 2 Η，t )， 4 · 5 5 ( 2 Η，s )， 7 · 1 4 ( 1 Η，d )， 7.26(lH，dd)， 7 · 4 2 ( 1 H，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 7 · 7 2 ( 2 H，d )， 7 · 8 2 ( 2 H，d ) 步驟2 合成N —〔5 —甲脒基一2 —〔2 — (2 —呋喃基）一2 一氧乙基〕苯氧基〕乙基一 4 一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -409 - 542822 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（407) 酸）鹽 在氬氣氛下，於230mg (〇 · 20毫莫耳）四個 (三苯膦）鈀、85mg (1·3〇毫莫耳）粉末鋅中， 加入5m£乙腈、0 · 2m£(2 · 〇毫莫耳）2 —呋喃甲醯 基氯，於室溫下在其中加入溶解於5m£乙腈之3 8 3mg (1 · 0毫旲耳）N —〔2 —（5 —氰基一2—溴甲基苯 由氧基）乙基〕一 4 一氰苯甲醯胺，攪拌2 4小時。以砂 膠管柱層析精製餾去溶媒後所得殘留物、依實施例9 5步 驟5 —樣之操作處理得化合物得標題化合物。 收里6 · 6mg (〇 · 〇1〇毫莫耳）收率1 ·〇％ MS (ESI，m/z) 434 (MH + ) Η — NMR (DMSO — d 6 ) ό 3.58(2H，dd)， 4 · 1 9 ( 2 H，t )， 4 · 2 8 ( 2 H，s )， 6.68(lH，dd)， 7.3 8- 7.41 (lH，m)， 7 · 4 2 ( 1 H，d )， 7 · 4 3 ( 1 H，s )， 7.48(lH，dd)， 7 · 8 8 ( 2 H，d )， 7 · 9 6 ( 2 H，d )， 7.99-8.05 (lH，m)， 8 · 8 0 ( 1 H ， t )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _41〇 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-、1T 542822 A7 B7 五、發明説明（408) 9 . 1 3 ( 2 Η > b r )， 9.28(4H，br)， 9 · 4 1 ( 2 Η，b r ) 實施例1 5〇 合成3 —〔 （2S) — 2 -胺基一3 吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒三 4 _ ( 4 —六氫 氟乙酸）鹽 合成 3_ (2S) — 2 —胺基一3 —〔4 — (1—(苯甲 氧羰基）-4 -六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒三 酸）鹽 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 步驟1 合成4 一經基六氫吡D定-1 一竣酸苯甲 ί谷解2 5 · 0 g ( 2 4 7毫莫耳）4 —羥基六氫吡啶 於8 0 02二氯甲烷，於〇°C加入3 8α ( 2 6 6毫莫耳 )鑛本甲氧基氯、7 5m£ ( 5 3 8毫莫耳）三乙胺後方々& 溫攪拌1 5小時。以二氯甲烷爲萃取溶媒，依常法處理得 油狀殘渣。此物不必精製可用於其後之反應。 收量44·6g (203毫莫耳）收率82%。 m 步驟2 合成（2 S) - 2 -（第三丁氧鑛胺基）一 3 -（4 一經 苯基）丙酸甲酯 將 1 5 . 2 g 6毫莫耳）L一酪胺酸甲酯鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -411 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
542822 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4〇9) 酸鹽溶解於2 0 0 m£二氯甲烷，於室溫下加入2 4 ( 143毫莫耳）三乙胺，溶解13·lg (60·0毫莫 耳）二竣酸二第三丁酯於5 0m£二氯甲烷者，攪拌1 5小 。以一氯甲烷爲萃取溶媒，依實施例丨步驟丨一樣之單離 操作得油狀殘渣，此物不必精製可用於其次之反應。 收量19 · 2g (65 · 2毫莫耳）收率99%。 步驟3 合成（2S) — 3 —〔4 一〔1一苯甲氧羰基〕一4 —六 氫吼啶氧基〕苯基〕一 2 -（第三丁氧羰胺基）丙酸甲酯 溶解18 · 9g (86 · 2毫莫耳）4 一羥基六氫吡 啶一 1 一羧酸苯甲酯、25 · 4g (86 · 2毫莫耳）（ 2 S) - 2 -（第三丁氧羰胺基）—3 — (4_羥苯基） 丙酸甲酯、27·lg (103·4毫莫耳）於500J 四氫呋喃，於室溫加入37 · 5g (86 · 2毫莫耳）偶 氮二羧酸二乙酯，攪拌1 5小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒 ’依實施例1步驟1 一樣之單離操作處理得粗製物。繼而 以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量3 2 ♦ lmg (6 2 · 6毫莫耳）收率73% H-NMR (CDC 13) 5 1 · 4 2 ( 9 Η，s )， 1.70— 1.84 (2Η，πι)， 1·86 — 2.00 (2H，m)， 2·91 — 3.10(2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -412 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 春衣
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 —_______B7 五、發明説明（41〇) 3.38- 3.53 (2H，m)， 3.70(3H，s)， 3·71- 3.82(2H，m)， 4·4〇- 4.44(lH，m)， 4.45- 4.60(lH，m)， 4·93-5·〇〇(ιη，πί)， 5.18(2H，s)， 6.92(2H，d)， 7 -02 (2H?d)， 7.13- 7.21 (5H，m) 步驟4 口成4 —〔4 一〔（2S) —（第三丁氧羰胺基）— 3 -羥丙基〕本氧基〕六氫吡啶一丨一羧酸苯甲酯 ί谷解10.4忌（2〇.3毫莫耳）（2S)— 3 — 〔4 一〔 1 一苯甲氧羰基〕一4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕 一 2 -（第二丁氧擬胺基）丙酸甲酯於3 四氫呋喃、 304甲醇’於οχ：加入2 · 44g (64 · 5毫莫耳） 氫化硼鈉，恢復爲室溫攪拌1 5小時後，於〇 C再加入 〇 · 8 2 g ( 2 1 · 7毫莫耳）氫化硼鈉，恢復爲室溫再 攪拌2小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依實施例1步驟1 一樣之單離操作得粗製物。繼而以矽膠管柱層析精製得標 題化合物。 收量9 · 45g (19 · 5毫莫耳）收率96% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ：297公釐） -413- — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（411) H-NMR (CDC 13) (5 1 · 4 4 ( 9 Η，s )， 1.68-1.82(2H，m)， 1·84- 1·98(2Η，ιη)， 2 · 7 8 ( 2 Η，d )， 3.29-3.95 (7H,m)， 4·40- 4.44(lH，m)， 5 · 1 4 ( 2 Η，s )， 6 · 9 2 ( 2 Η，d )， 7 · 1 2 ( 2 Η，d )， 7·28 - 7.40 (5H，m) 步驟5 曰成4 〔4一〔 （2S) -3 -氯一 2—(第三丁氧羯 胺基）丙基〕苯氧基〕六氫吡啶一 1 一羧酸苯甲酯 溶解 5 · 5g (11 · 3 毫莫耳）4 一〔4 —〔（ 2 S) — 2 -（第三丁氧羰胺基）一3 一羥丙基〕苯氧基 〕六氫吼D定一 1 一羧酸苯甲酯於6 J二氯甲烷，於〇它 加入3.2m£(22.6毫莫耳）三乙胺、1.95g甲 磺醯基氯。攪拌4小時後，以二氯甲烷爲萃取溶媒，依實 施例1步驟1 一樣之單離操作得油狀殘渣。溶解在此所得 殘留物於1204二甲基甲醯胺，加入2·57g ( 6 0 · 6毫莫耳）氯化鋰，於5 0 °C攪拌1 5小時。以乙 酸乙酯爲萃取溶媒，依實施例1步驟1 一樣之單離操作得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _414 · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -415- 542822 A7 B7 五、發明説明（412) 粗製物。繼而以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量2 · 60g (5 · 16毫莫耳）收率45% H-NMR (CDC 13) 5 1 · 4 4 ( 9 Η，s )， 1·63 — 1.82(2H，m)， 1 · 83 — 2 · 00 , 2.91 — 3·10(2Η，γπ)， 2 · 8 3 ( 2 Η，d )， 3.40 — 3.54(3H，m)， 3.57 — 3.63(lH，m)， 3.66 — 3.80(3H，m)， 4.40-4.52 (lH，m)， 5 · 1 4 ( 2 H，s )， 6 · 9 2 ( 2 H，d ) 7 · 1 6 ( 2 H，d )， 7· 13-7.21 (5H，m) 步驟6 合成3 —〔 （2S) — 3 —〔4〜（i —苯甲氧羰基）_ 4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕一 2 —(第三丁氧羰胺基）丙 氧基〕苯甲腈
將 6 .4g (12 · 7 毫莫耳）4 —〔4 —〔（2S )一 3 —氯一 2 -（第三丁氧羰胺基）丙基〕苯氧基〕六 氫吡啶一 1 一羧酸苯甲酯溶解於7 〇 j二甲基甲醯胺，加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542822 A7 B7 五、發明説明（413) 入2.27g(19.1毫莫耳）3 -氰基酚、3.51 g ( 2 5 · 4毫莫耳）碳酸鉀，於7 0 °C攪拌1 5小時。 以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依實施例1步驟1 一樣之單離操 作得粗製物。繼而以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量5·Og (8·54毫莫耳）收率67% H-NMR (CDC la) 5 1 · 4 4 ( 9 Η，s )， 1.66 — 1.83(2H，m)， 1.84 — 2.00(2H，m)， 2.50 - 2.60(lH，m)， 2.82 — 2.93(lH，m)， 3.4〇 — 3.53(3H，m)， 3.58 — 3.63(lH，m)， 3.65 — 3.80(3H，m)， 4.40 — 4.53 (lH，m)， 5 · 1 4 ( 2 H，s )， 6 · 9 2 ( 2 H，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 1 6 ( 2 H，d )， 7.13 — 7.21 (5H，m) 步驟7 合成 3 —〔 （2S) — 2 —胺基—3 -〔4 一（4 —六氣 吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒三（三氟乙酸）鹽 合成 3— (2S) — 2 —胺基—3 —〔4 —〔1—(苯甲 -416- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（414) 氧羰基）一 4 —六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒二 (三氟乙酸）鹽 將 10mg (0 · 0171 毫莫耳）1 —〔（2S) —3 —〔4 —〔 1 一（苯甲氧羰基）一 4 一六氫吡啶氧基 苯基〕苯基〕一 2 -（第三丁氧羰胺基）丙氧基〕苯甲腈 加入含3 0% (w/v )氯化氫之5m£乙醇’於室温攪拌 2 4小時。繼而於室溫溶解於含1 0 % ( w/ v )氨之 1 0 m£乙醇溶液，在室溫下攪拌2 4小時。以八個十二院 基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶 媒後所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之 水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題 化合物。 "417- --------•衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 1 —〔 （2S)· - 2 —胺基—3 —〔4 — (4 —六氫吡 d定 氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒三（H氟乙酸）鹽： 收量 2 · 2mg (0 · 003 1¾莫耳）收率 18 · 1% MS (FAB，m/z) 369 (MH + ) 542822 A7 B7 五、發明説明（415 ) 4.58 — 4.62 (lH，m)， 6 · 7 5 ( 2 Η，d )， 6 · 9 8 ( 2 Η，d )， 7·20 — 7.60 (4H，m)， 8.1〇（3H，br)， 8.55(2H，br)， 9.08(2H，br)， 9 · 3 0 ( 2 H，b r ) 合成 3 — (2S) — 2 —胺基一3 —〔4 —〔 1—(苯甲 氧鑛基）一 4 一六氣吼d定氧基〕苯基〕丙氧基〕苯甲脉一^ (三氟乙酸）鹽 收量3 · 2mg (0 · 00438毫莫耳）收率25 · 6 %。 · MS (ESI ，m/z) 503 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.42 — 1.61 (2H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.83 — 1.97(2H，m)， 2.89 — 2.99 (2H，m)， 3.20-3.62 (3H^m)， 3.65 — 3.89 (2H，m)， 3.95 — 4.05(lH，m)， 4.11 — 4.2 〇（lH，m)， 4.50 — 4.60(lH，m)， 418· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 經濟部中央標率局員工消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（416 ) 5 · 0 8 ( 2 Η，s )， 6 · 9 8 ( 2 Η，d )， 7 · 2 Ο ( 2 Η，d )， 7· 30 — 7.60 (9H，m)， 8.10(3H，br)， 9 . Ο 5 ( 2 Η » b r )， 9 · 3 5 ( 2 Η，b r ) 實施例1 5 1 合成 3 —〔（2R) — 2 —胺基—3 -〔4— (4 —六氫 吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒三氟乙酸）鹽 合成 3 -〔 （2R) — 2 —胺基一 3 -〔4 — (1—苯甲 氧鑛基）- 4 一六氫吡π定氧基〕苯基〕丙氧基〕苯甲脒二 (三氟乙酸）鹽 在 39· 4mg (0.0657 毫莫耳）（2S) — 3 —〔4 一〔 1 一苯甲氧羰基〕一 4 一六氫吡啶氧基〕苯 基〕一 2 —（第三丁氧羰胺基）丙氧基〕苯甲腈中加入 含3 0% (w/v)氯化氫之1 〇m£乙醇，於室溫攪拌 2 4小時。繼而於室溫溶解於含1 〇 % ( w / v )氨之 1〇2乙醇溶液，在室溫下攪拌2 4小時。以八個十二烷 基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶 媒後所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之 水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題 化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -419 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ^_wl. 542822 A7 B7 五、發明説明（417) 3 —〔 （2R) — 2 —胺基—3 〔4 — (4 —六氫吡啶氧 基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒三（三氟乙酸）鹽： 收量2 · 4mg (0 · 00338毫莫耳）收率5 · 05 % MS (ESI，m/z) 369 (MH+) H-NMR (DMSO-de) 5 1.65 — 1.82(2H，m)， 1.95 — 2.11(2H，m)， 2.61 — 2.85(2H，m)， 3.02 — 4.10(7H，m)， 4.52 — 4.64(lH，m)， 6 · 7 0 ( 2 H，d )， 7 · 0 2 ( 2 H，d )， 7.20 - 7.35(5H，m)， 7.28 — 7.48(3H，m)， 7 · 5 5 ( 1 H，t )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8.37(3H，br)， 9 · 2 2 ( 2 H，d )， 9.32(2H，br)， 9 · 4 7 ( 2 H，b r ) 3 —〔 （2R) — 2 —胺基一 3 —〔4 — (1—(苯甲氧 羰基）一 4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕丙氧基）苯甲脒二（ -420- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（418) .三氟乙酸）鹽： 收量3 · 2mg (〇 · 00438毫莫耳）收率5 · 53 % MS (ESI ，m/z) 5〇3 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 1.47 — 1.61(2H，m)， 1.85 — 1.96(2H，m)， 2.9 〇—3.01 (2H，m)， 3.20 — 3.35(2H，m)， 3.67 — 3.87(2H，m)， 3.95 — 4.05 (lH，m)， 4.12 — 4.18(lH，m)， 5 · 0 8 ( 2 H，s )， 6 · 9 5 ( 2 H，d )， 7 · 2 〇（2 H，d )， 7.30 — 7.45 (8H，m)， 7 · 5 7 ( 1 H，t )， 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 8.21(3H，br)， 9.18(2H，br)， 9 · 3 1 ( 1 H，b r ) 實施例1 5 2 合成3 —〔 （2S) — 2 —（乙磺醯胺基）一 3 —〔4 — (4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙 -421 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（419) 酸）鹽 合成3 —〔 （2S) — 2 —(乙磺醯胺基）一3 —〔4 — (乙磺醯氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒三氟乙酸鹽 合成3 —〔 （2S) — 3 —〔4 一（1—(苯甲氧羰基） 一 4 一六氫吼卩定氧基〕苯基〕一 2 -（乙礦釀胺基）丙氧 基〕苯甲脒三氟乙酸鹽 將 25mg (〇· 0479 毫莫耳）3 —〔 （2S) —3 —〔4 —〔 1—(苯甲氧羰基）一4 一六氫吡啶氧基 〕苯基〕一 2 —（第三丁氧羰胺基）丙氧基〕苯甲腈、 72 · 6mg (0 · 735 毫莫耳）溶解於 5m£DMF， 於室溫加入2 1 · 3mg (0 · 166毫莫耳）乙擴釀氯 後，於室溫攪拌一整夜。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依實施 例1 5 —樣之操作得粗製物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '422- 542822 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（420 ) 2 · 5 8 ( 2 Η，Q )， 2.62 — 3.02(2H，m)， 3.02 — 3.50(5H，m)， 4 ·〇〇（2 Η ， d )， 4.55 — 4.62 (lH，m)， 6 · 9 7 ( 2 Η，d )， 7 · 2 2 ( 2 Η，d )， 7.27 — 7.6 〇（4H，m)， 8.21(lH，br)， 8.35(2H，br)， 9.10(2H，br)， 9 · 3 8 ( 2 H，b r ) 3 —〔 （2S) — 2 —(乙擴醯胺基）—3 —〔4 — (4 -（乙磺醯氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒三氟乙酸鹽 收量1 · 6mg (0 · 00274毫莫耳）收率5 · 9% MS (ESI ，m/z) 470 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 〇· 8 8 ( 3 H，t )， 1 · 3 8 ( 3 H，t )， 2.52 — 3.10(4H，m)， 3 · 4 6 ( 2 H，q )， 3.78 — 3.86 (lH，m)， 4 · 1 5 ( 2 H ， t )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -423- 0、玎»1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822
7 7 A B 發明説明（421 2 7 ( 2 Η d 7 3 0 - 7.4 0 ( m Η 2 4 3 ( 2 Η d 7 4 6 - 7.5 8 ( m Η 2 4 3 ( 2 Η d 7 4 6 - 7.5 8 ( 9 5 ( 2 Η，b r 3 2 ( 2 Η，b r m Η 2 4 /\ 苯甲 收量 %。 氫吡啶氧基〕苯基〕 脒三氟乙酸鹽： 2 . 8 m g ( 〇 . 〇 2 4 ] I 基 ) 氧 基丙 羰} 氧基 甲胺 苯醯 ( 磺 一 乙 8 率 收 \)y 耳 莫 毫 5 9 3 ο 4 MS (ESI > m / z ) H-NMR (DMSO- 5 9 5 + Η Μ d 3 ( 3 H ， t ) 4 4 7-1 8 5-1 9 0-3 2 0-3 6 7-3 9 5-4 12-4 6 1 ( 9 6 ( 〇1 ( 3 5( 8 7( 0 5 ( 18 ( N)y \)y XMy \)/ \)y \)y N)ym m m m m m m THX J1 THX _Ji _Ji XHi ΤΓ- -LT- ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ 2 2 2 2 2 1 1 紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -424- ---------------、訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（422 ) 5 · 0 8 ( 2 Η，s )， 6 · 9 5 ( 2 Η，d )， 7 . 2 Ο ( 2 Η > d )， 7 ·30 — 7·45 (8H，m)， 7 · 5 7 ( 1 Η，t )， 8.21(3H，br)， 9.18(2H，br)， 9 · 3 1 ( 2 Η，b r ) 實施例1 5 3 合成 3 -〔 （2S) — 2— ( 丁磺醯胺基）—3 -〔4 一 (4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙 酸）鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成 3 —〔（2S) — 2— ( 丁磺醯胺基）—3 -〔4 — (丁磺醯氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒三氟乙酸鹽 合成3 —〔 （2S) — 3 —〔4 —〔 1 一（苯甲氧羯基） 一 4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕一 2 -（丁磺醯胺基）丙氧 基〕苯甲脒三氟乙酸鹽 將 25mg (〇 · 0479 毫莫耳）3 —〔 （2S) —3 -〔4 一〔 1 一（苯甲氧羰基）一 4 一六氫吡啶氧基 〕苯基〕一 2 —（第三丁氧羰胺基）丙氧基〕苯甲腈鹽酸 鹽、72 · 6mg (〇 · 735毫莫耳）溶解於5J DMF，於室溫加入20 ·〇mg (〇 · 128毫莫耳） 丁磺醯氯後，於室溫攪拌整夜。以乙酸乙酯爲萃取溶媒， -425- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 ____B7 五、發明説明（423 ) 依常法處理得油狀殘渣。繼而依實施例1 5 0 —樣之操作 得標題化合物。 3 —〔（2S) — 2 -（磺醯胺基）—3 —〔4 — (4 — 六氫吼u定氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脉二（三氣乙酸）鹽 收量2 . 〇mg (0 · 〇 2 7 9毫莫耳）收率5 . 8〇% Ο MS (ESI，m/z) 489 (Mh + ) H-NMR (DMSO-de) ^ 0 · 8 2 ( 3 H，t )， 1·08 - 1.42(4H，m)， 1·70-1·84(2Η，ιη)， 1·95 - 2.13(2H，m)， 2 · 5 8 ( 2 Η，t )， 2·60 — 3.10(2H，m)， 3·20 — 3.58(4H，m)， 經濟部中央椋準局員Η消費告作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.62 — 3.82(lH，m)， 3.92-4. 10 (2H^m)， 4·56-4·65(1Η，γπ)， 5 · 0 8 ( 2 Η，s )， 6 · 9 2 ( 2 Η，d )， 7 · 2 4 ( 2 Η，d )， 7.30-7.58(4H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -426- 542822 A7 B7 五、發明説明（424 ) 8 · 1 0 ( 1 Η，m )， 8.26(2H，br)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9.05(2H，br)， 9 · 2 6 ( 2 Η，b r ) 3 —〔 （2S) — 2 -（磺醯胺基）—3 -〔4 一（丁磺 醯氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒三氟乙酸鹽： 收量2 · 9mg (〇· 0 0453毫莫耳）收率9 · 54 % MS (ESI，m/z) 526 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 0 · 7 6 ( 3 H，t )， 〇· 9 2 ( 3 H，t )， 1.10— I.82(10H，m)， 2.52 — 2.70(4H，m)， 2.71 — 3.1 〇（2H，m)， 3.42 — 3.58 (2H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.76 — 3.88(lH，m)， 4.00-4.18(2H，m)， 7.20 — 7.60 (8H，m)， 8.92(2H，br)， 9 · 2 8 ( 2 H，b r ) 3 —〔 （2S) — 3 —〔4 —〔1—(苯甲氧羰基）—4 -427- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（425 ) 一六氫吡啶氧基〕苯基〕一 2 -（丁磺醯胺基）丙氧基〕 苯甲脒三氟乙酸鹽： 收量2·8mg (〇·00380毫莫耳）收率8·00 % MS (ESI，m/z) 623 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 〇· 9 3 ( 3 H，t )， 1.25 — 1.98(4H，m)， 2 · 5 8 ( 2 H，t )， 2.62 — 3.00(2H，m)， 3.62 - 3.80(3H，m)， 3.95 — 4.12(2H，m)， 4.28 — 4.32(2H，m)， 4 . 48~ 4 . 60 (lH,m) ’ 5 · 0 8 ( 2 H，s )， 6 · 9 2 ( 2 H，d )， 7 · 2 2 ( 2 H，d )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 7.30 — 7.46 (8H，m)， 7.52 — 7.58(lH，m)， 8.97(2H，br)， 9 · 2 9 ( 2 H，b r ) 實施例1 5 4 合成3 —〔 （2S) - 2 -（苯磺醯胺基）一3 —〔4 — -428- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^42822 A7 —____ B7___;_ 五、發明説明（426 ) (4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙 酸）鹽 口成 3 —〔 （2S) — 3 一 [ 4 — (1—本甲氧鑛基）— 4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕一 2 -（苯磺醯胺基）丙氧基 〕苯甲脒三氟乙酸鹽：
將 25mg (〇 . 0479 毫莫耳）3 —〔（2S) 一 3 —〔4 一〔 1 一（苯甲氧羰基）一 4 一六氫吡啶氧基 )苯基〕一 2 -（第三丁氧羰胺基）丙氧基〕苯甲腈鹽酸 鹽、2 · 6mg (〇 · 735毫莫耳）三乙胺溶解於5W DMF，於室溫加入20 · Omg (0 · 113毫莫耳） 丁磺醯氯後，於室溫攪拌整夜。以乙酸乙酯爲萃取溶媒， 依實施例1步驟1 一樣之單離操作處理得油狀殘渣。繼而 依實施例1 5 0 —樣之操作得標題化合物。 --------衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1·. •429- 542822 A7 B7 五、發明説明（427 ) 2.83(lH，dd)， 3·〇0 — 3.39(4H，m)， 3.5 8 — 3.64(lH，m)， 3 · 9 4 ( 2 Η，d )， 4.52 — 4.64(lH，m)， 6 · 7 9 ( 2 Η，d )， 7 . Ο 1 ( 2 Η，d )， 7.08 — 7.56 (7H，m)， 7.64 — 7.70 (2H，m)， 8 · 1 2 ( 1 H，d )， 9.14(2H，br)， 9.33(2H，br)， 9 · 3 8 ( 2 H，b r ) 3 —〔 （2S) — 3 —〔4 —〔1—(苯甲氧羰基）一4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕一 2 -（苯磺醯胺基）丙氧基〕 苯甲脒三氟乙酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 收量2 · 8mg (0 · 00370毫莫耳）收率7 · 79 %。 MS (ESI ，m/z) 643 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) δ 1.42 — 1.6 〇（2H，m)， 1.86 — 1.97(2H，m)， 2.68(lH，dd)， -430- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（428 ) 2.80(lH，dd)， 3.20 — 3.58 (2H，m)， 3.58 — 3.64(lH，m)， 3·64 — 3.8〇（2H，m)， 3 · 9 4 ( 2 Η，d )， 4.40 — 4.53 (lH，m)， 5 · 0 6 ( 2 Η，s )， 6 · 7 6 ( 2 Η，d )， 6 · 9 6 ( 2 Η，d )， 7·1〇 — 7.24(2H，m)， 7.32 — 7.54(10H，m)， 7.62 — 7.70 (2H，m)， 8 ·〇 8 ( 1 H，d )， 8.94(2H，br)， 9 · 2 6 ( 2 H，b r ) 實施例1 5 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成3 -〔 （2S) — 2 -（萘磺醯胺基）一 3 -〔4 一 (4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙 酸）鹽 合成 3 —〔（2S) — 2 -（丁磺醯胺基）一 3 —〔4 — 羥苯基〕丙氧基〕苯甲脒三氟乙酸鹽 合成3 —〔 （2S) — 3 —〔4 一（1—(苯甲氧羰基） 一 4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕一 2 -（2 -萘磺醯胺基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -431 - 542822 A7 ________B7 五、發明説明（429〉 丙氧基〕苯甲脒三氟乙酸鹽
•將 25mg (〇 · 0479 毫莫耳）3一〔（2S —3 一〔4_〔 1 一（苯甲氧羰基）〜4 —六氫吡啶氧基 〕苯基〕一 2 -（第二丁氧羰胺基）丙氧基〕苯甲腈鹽酸 鹽、2 · 6mg (〇 · 735毫莫耳）三乙胺溶解於 DMF ’於室溫加入20 · 〇mg (〇 · 0882毫莫耳 )2 -萘磺醯氯後，於室溫攪拌整夜。以乙酸乙酯爲萃取 溶媒，依實施例1步驟1 一樣之單離操作得油狀殘渣。繼 而依實施例1 5 0 —樣之操作得標題化合物。 3 —〔（2S) —2 —(萘磺醯胺基）—3 —〔4 — (4 -六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙酸） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 耳 莫 毫 9 9 6 ο ο ο .gm 5 5 量 收 7 4 IX 率 收 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾
\)y XJ/m m 56)HH ， Η H 5d22))41 ， ) I ( ( d d ( ( ) zol2dd46d \S91， 2 7» m M . · H H . · H ， D1211332 I c I I c c I 1C SR0022445 EM7068969 ✓/l\ ·····«· s I 1 2 2 2 2 3 3 % M H (5mm Η Μ -432- 本紙張尺度顧巾國g|家標準（CNS) M規格（21()><297公羡） 542822 A7 B7 五、發明説明（43〇) 4.38 — 4.48 (lH，m)， 6 · 6 5 ( 2 Η，d )， 6 · 9 7 ( 2 Η，d )， 6.92 — 7.04(lH，m)， 7.10 — 7.55(5H，m)， 7.60 — 7.70(3H，m)， 7 · 8 2 ( 1 H，d )， 7 · 9 2 ( 1 H，d )， 8 · 0 8 ( 1 H，d )， 8 · 2 2 ( 1 H，d )， 8 · 3 1 ( 1 H，s )， 9.17(2H，br)， 9.29(2H，br)， 9 · 3 4 ( 2 H ，b r ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
3 基收%M H S 2 2 基 胺 醯 磺 3 4 苯 羥 \3/ 7 率 收 X)/ 耳 莫 : 毫 鹽 6 酸 5 乙 3 氟 ο 三 ο 二· 脒 ο 甲 C 苯 g Jm 基 1 氧 · 丙 2 I^\ 旦里 R M N . s I 2 8 5 6 7 2 o 6 3 6 \My 7 6 ， 4 d ) ) 1 d z 〇 d \ s ， m Μ H ， D 1 _—- ( ( + Η Μ 2 5
Xu m ,H ) τ—_ d ( d o ， T H . IX oo 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 433 - 542822 A7 B7 五、發明説明（431 ) 3 · 8 6 ( 2 Η，d )， 6 · 4 9 ( 2 Η，d )， 6 · 8 4 ( 2 Η，d )， 6.94 — 7.02(lH，m)， 7 ·〇 8 ( 1 H，s )， 7 · 2 9 ( 1 H，d )， 7.37(lH，dd)， 7.60 - 8.00 (8H，m)， 8 · 8 0 ( 1 H，d )， 8 · 1 4 ( 1 H，d )， 8.94(2H，br)， 9 · 1 3 ( 1 H，s )， 9 · 2 0 ( 2 H，b r ) 3 —〔 （2S) — 3 —〔4 —(苯甲氧羰基）一4 —六氫 吡啶氧基〕苯基〕一 2 -（ 2 -萘磺醯胺基）丙氧基〕苯 甲脒三氟乙酸鹽： 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 收量2 · 7mg (0 · 00335毫莫耳）收率14 · 7 % MS (ESI ，m/z) 693 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.40-1. 58(2H，m)， 1.78-1.92(2H，m)， 2.60(lH，dd)， -434- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（432 ) 2.80(lH，dd)， 3.20 — 3.40(2H，m)， 3.62 — 3.86 (3H，m)， 3 · 9 5 ( 2 Η，d )， 4.25 — 4.38(lH，m)， 5 · 0 7 ( 2 Η，s ) 6 · 6 0 ( 2 Η，d )， 6 · 9 3 ( 2 Η，d )， 7.04 — 7.08 (lH，m)， 7.14 — 7.18(lH，m)， 7.28 — 7.40(9H，m)， 7.58 - 7.64(3H，m)， 7 · 9 1 ( 1 H，d )， 7 · 9 4 ( 1 H，d )， 8 · 0 5 ( 1 H，d )， 8 · 1 6 ( 1 H，d )， 8 · 3 0 ( 1 H，s )， 8.90(2H，br)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 · 2 1 ( 2 H，b r ) 實施例1 5 6 合成3 -〔 （2R) - 2 —(乙磺醯胺基）—3 —〔4 一 (4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙 酸）鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -435 - 542822 A7 ____B7 五、發明説明（433 ) 將 llmg (〇 · 0183 毫莫耳）3 —〔（2S) —3 —〔4 一〔 1 一（苯甲氧羰基）一4 —六氫吡啶氧基 〕苯基〕一 2 -（第三丁氧羰胺基）丙氧基〕苯甲腈鹽酸 鹽、2 · 6mg (〇 · 735毫莫耳）三乙胺溶解於5m£ DMF ’於室溫加入1〇· 〇mg (0 · 166毫莫耳） 乙磺醯氯後，於室溫攪拌整夜。以乙酸乙酯爲萃取溶媒， 依常法處理得油狀殘渣。繼而依實施例1 5 0 —樣之操作 得標題化合物。 收量1 · 76mg (〇 · 00256毫莫耳） 收率1 4 . 0 % MS (ESI，m/z) 461 (MH + ) H — NMR (DMSO— άβ) δ 0 · 9 4 ( 3 Η，t )， 1·68 — 1. .83(2H，m)， 2.00-2. 16 (2H^m)， 2 · 5 8 ( 2 Η，q )， 2.70(lH，dd)， 2.95(lH，dd)， 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 2·98 — 3.38(4H，m)， 3.68-3.81 (lH，m)， 4.01 - 4.04(2H，m)， 4·58 — 4.61(lH，m)， 6 · 9 5 ( 2 H，m )， 7 · 2 5 ( 2 H，m )， -436- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（434 ) 7.40-7.60 (4H>m)， 8.42(2H，br)， 8.90(2H，br)， 9 · 1 1 ( 2 Η，b r ) 實施例1 5 7 合成3 —〔（2R) —2 —(苯磺醯胺基）一3 —〔4 一 (4 一六氫哏D定氧基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙 酸）鹽 將 llmg (〇 · 0183 毫莫耳）3 —〔 （2S) 一 3 —〔4 一〔 1—(苯甲氧羰基）一 4 一六氫吡啶氧基 〕苯基〕-2 -（第三丁氧羰胺基）丙氧基〕苯甲腈鹽酸 鹽、4.3mg(〇.l〇毫莫耳）吡啶溶解於2·5τη£ DMF，於室溫加入4 · 3mg (〇 · 0245毫莫耳） 本石寅醯氯後’於室溫攪拌整夜。以乙酸乙酯爲萃取溶媒， 依實施例1步驟1 一樣之單離操作得油狀殘渣。繼而依實 施例1 5 0 —樣之操作得標題化合物。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 收量1 · 58mg (〇 · 00214毫莫耳） 收率1 1 . 7 % MS (ESI，m/z) 509 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1·56 — 1.71(2H，m)， 1·84 — 2.01(2H，m)， 2.69 — 2.96 (3H，m)， 437 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（435 ) 3.19 — 3.28(2H，m)， 3.42-3.57(lH，m)， 3.71 — 3.81(lH，m)， 3.94-4.02 (lH>m)， 4·〇4 — 4·18(1Η，γπ) ’ 4·26 — 4·41(1Η，πί)， 6 · 8 6 ( 2 Η，d )， 7 · 1 3 ( 2 Η，d )， 7.28-7.81 (9H，m)， 8 · 1 2 ( 1 Η，d )， 8.14(2H，br)， 9.01(2H，br)， 9 · 2 9 ( 2 Η，b r ) 實施例1 5 8 合成3 -〔（2S) - 2 —(苯磺醯胺基）—3 -〔4 一 (1 一亞胺代乙酿基一 4 一六氫吼11定氧基）苯基〕丙氧基 〕苯甲脒二（三氟乙酸）鹽 將 20mg (0.0271 毫莫耳）3 —〔 （2S) —2 —(苯磺醯胺基）一3 —〔4 一（4 一六氫吡啶氧基 〕苯基〕丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙酸）鹽、218mg (2 · 1 5毫莫耳）三乙胺溶解於5 乙醇，於室溫加入 10 · Omg (0 · 0809毫莫耳）乙醯亞胺酸乙酯鹽 酸鹽，於室溫攪拌一夜。以八個十二烷基化學結合型之矽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -438- 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 542822 A7 B7 五、發明説明（436 ) 膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物， 以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒 溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量13 · 2mg (〇 · 0 0169毫莫耳） 收率6 2 . 6 % MS (ESI，m/z) 550 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1·63 — 1.82(2H，m)， 1.97 — 2.17(2H，m)， 2 · 2 9 ( 3 H，s ) 2.60(lH，dd)， 2.81(lH，dd)， 3.42 — 3.81 (5H，m)， 3 · 8 6 ( 2 H，d )， 4.58 — 4.64(lH，m)， 6 · 7 8 ( 2 H，d )， 7 ·〇 1 ( 2 H，d )， 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 7.11 — 7.68(9H，m)， 8 ·〇 9 ( 1 H，d )， 8 · 5 8 ( 1 H，s )， 9.04(2H，br)， 9.11(lH，br)， 9 · 2 7 ( 2 H ，b r ) -439- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明* (437 ) 實施例1 5 9 /合成3 -〔（2S) — 2 —(苯磺醯胺基）—3 —〔4 — (1 —甲脉基一 4 —六氣卩比卩疋興基）苯基〕丙氧基〕苯甲 脒二（三氟乙酸）鹽 將 20mg (〇 · 0271 毫莫耳）3 —〔（2S) —2 —（本擴釀胺基）一 3 —〔4 一（4 一六氯卩比卩定氧基 )苯基〕丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙酸）鹽、72mg( 2 · 1 5毫莫耳）三乙胺溶解於D M F，於室溫加入 20 · Omg (〇 · 185毫莫耳）甲脒亞磺酸後，於室 溫攪拌一夜。依實施例1 5 0 —樣之操作，得標題化合物 〇 收量8 · 4mg (0 · 0108毫莫耳）收率39 · 8% MS (ESI，m/z) 551 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) δ 1 · 58~~1 . 68 (2H,m), 1 . 89-1 . 96 (2H>m), 2·54 — 2.62 (lH，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2·68 - 2.97(3H，m)， 3·21 — 3.42(2H，m)， 3.54 — 3.68(lH，m)， 3 · 9 2 ( 2 H，d )， 4.30-4.41 (lH，m)， 6 · 7 3 ( 2 H，d )， 6 · 9 2 ( 2 H ，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -440- 542822 A? B7 五、發明説明（438 ) 7.05 — 7.72 (9H，m)， 8 · 0 8 ( 1 Η，d )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8.90(4H，br)， 9 · 2 1 ( 4 Η，b r ) 實施例1 6 0 合成3 —〔 （2S) — 2 —(乙磺醯胺基）—3 —〔4 — (1 一亞胺代乙醯基一 4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基 〕苯甲脒二（三氟乙酸）鹽 以 1 · 19g (1 .99 毫莫耳）3 —〔（2S) — 3 一〔4 —〔 1—(苯甲氧羰基）一 4 —六氫吡啶氧基〕 苯基〕- 2 -（第三丁氧羰胺基）丙氧基〕苯甲腈爲起始 原料，依實施例1 5 2 —樣之操作，不必精製所得中間體 ’依實施例1 5 8 —樣之操作得粗製物。然後依實施例 1 5 0 —樣之精製操作，得標題化合物。 收量63mg (0 . 086毫莫耳）收率4 · 3% MS (ESI，m/z) 502 (MH + ) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 H — NMR (D2〇）ά 1 · 0 5 ( 3 Η，t )， 1.82 - 1·97 (2H，m)， 2.07- 2.17(2H，m)， 2 · 3 7 ( 3 Η，s )， 2.62 - 3.21(4H，m)， 3.47 — 3.96 (5H，m)， -441 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 542822 A? _______ B7 五、發明説明（439 ) 4.06 — 4.20 (2H，m)， ' 4.67- 4.73 (lH，m)， 7 · 1 8 ( 2 Η，d )， 7 · 2 9 ( 2 Η，d )， 7·3〇 — 7·61(4Η，ιη) 實施例161 合成 3 -〔（2R) - 2 -（丁磺醯胺基）一 3 —〔4- (1 一亞胺代乙醯基一 4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基 〕苯甲脒二（三氟乙酸）鹽
以1 · 19g (1 · 99毫莫耳）合成3 —〔（2S )一3 —〔4 —〔 1 一（苯甲氧幾基）—4 —六氮卩比n定氧 基〕苯基〕一 2 —（第三丁羰胺基）丙氧基〕苯甲腈爲起 始原料，依實施例1 5 3 —樣之操作，不必精製所得中間 體’依實施例1 5 8 —樣之操作得粗製物。然後依實施例 1 5 〇 —樣之精製操作，得標題化合物。 收量11 · 8mg (0 · 234毫莫耳）收率11 . 8% MS (ESI，m/z) 530 (MH + ) Η — NMR (DMSO — d 6 ) δ 〇 · 8 9 ( 3 Η，t )， 1·10 — 1.50(4H，m)， 1·71 — 1.90(2H，m)， 1·98- 2.12(2H，m)， 2.28- 2.56(2H，q) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -442 - 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 542822 A7 B7 五、發明説明（440 ) 2.60-2.98(2H，m)， 3.52-3.60 (2H^m)， 3.62-3.92 (3H^m)， 3.98-4. 〇7(2H，m)， 4·58 — 4.69 (lH，m)， 6 · 9 2 ( 2 Η，d )， 7 · 2 1 ( 2 Η，d ) 7.24-7.61 (4H，m)， 8.57(lH，br)， 9.05(lH，br)， 9.22(2H，br)， 9 · 2 8 ( 2 H，b r ) 實施例1 6 2 · 合成3 —〔（2S) — 2 -（萘磺醯胺基）一 3 —〔4 一 (1 一亞胺代乙醯基一 4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基 〕苯甲脒二（三氟乙酸）鹽 以 1.19g(1.99 毫莫耳）3 -〔（2S) — 3 —〔4 一〔 1 一（本甲氧鑛基）一 4 一六氨d比卩定氧基〕 本基〕一 2 -（第二丁氧鑛胺基）丙氧基〕苯甲腈爲起始 原料，依實施例1 5 5 —樣之操作，不必精製所得中間體 ’依實施例1 5 8 —樣之操作得粗製物。然後依實施例 1 5 0 —樣之精製操作，得標題化合物。 收量36mg (0 · 0435毫莫耳）收率2 · 2% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -443- ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 1· 542822 A7 B7 五、發明説明（441 ) MS (ESI ，m/z) 600 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.60 — 1.79(2H，m)， 1.90 — 2.08(2H，m)， 2 · 2 5 ( 3 H，s )， 2.58 — 2.92(2H，s)， 3.41 — 3.58(2H，m)， 3.60 — 3.91 (3H，m)， 3 · 9 6 ( 2 H，d )， 4.41 — 4.57(lH，m)， 6 · 6 7 ( 2 H，d )， 6 · 9 8 ( 2 H，d )， 7 ·〇 4 ( 1 H，d )， 7 · 1 5 ( 1 H，s )， 7 · 3 4 ( 1 H，d )， 7.41(lH，dd)， 7.60 — 7.78 (5H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 9 2 ( 1 H，d ) 7 · 9 7 ( 1 H，d )， 8 ·〇 1 ( 1 H，d )， 8 · 1 7 ( 1 H，d )， 8 · 3 0 ( 1 H，s ) 實施例1 6 3 -444 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 _________B7_________ 五、發明説明（442 ) 合成3 —〔3 —〔4 —〔 （3S) 一 1__亞胺代乙醯基一 3 -六氫吡啶氧基〕苯基〕一 2 -（苯磺醯胺基）丙氧基 〕苯甲脒二（三氟乙酸）鹽 以（3 S ) — 3 —羥基吡咯啶一 1 —羧酸苯甲酯、（ 2 S) - 2 -（第三丁氧羰胺基）一 3 — (4 —羥苯基） 丙酸甲酯爲起始原料，依實施例1 5 4，實施例1 5 8操 作得標題化合物。 MS (ESI，m/z) 536 (MH + ) H — NMR (DMS〇—d6)亞胺代乙醯基部位之幾何異 構物A，B之1 : 1混合物5 1.90 — 2.05(2H，m)， 1.99(3H，s，f〇r A)， 2.03(3H，s，f〇r B )， 2.35(lH，dd)， 2.58(lH，dd)， 3.15 — 3.60 (6H，m)， 3 . 6 7 ( 2 H，m )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 · 8 7 ( 1 H，d )， 6.50(2H，dd)， 6 · 7 6 ( 2 H，d )， 6.86(lH，dd)， 6.96(lH，br)， 7.10-7.28(4H，m)， 7 · 4 0 ( 2 H ，d )， -445- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（443 ) 7 . 8 2 ( 1 Η ， d ) 5 8 . 1 〇 ( 1 Η ， S f 〇 r A )， 8 . 1 8 ( 1 Η， S ， f 〇 r A )， 8 . 8 0 ( 1 Η， S y f 〇 r B )， 8 . 8 7 ( 1 Η， S j f 〇 r B )， 8 · 8 8 ( 2 Η， S ) 5 9 . 0 1 ( 2 Η ， S ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 6 4合成3 —〔（2S) - 2 -（苯磺醯胺基）—3 — [4 — (4 一六氫吡d定氧基〕苯基〕丙氧基）苯甲脒三氟乙 酸）鹽 步驟1 · 合成（2S) — 3 —〔4 —〔 （1 一乙酿基—4—六氯口比 啶氧基）羥甲基〕苯基〕一 2 -（苯磺醯胺基）丙醇 將 6.32g(19.8 毫莫耳）（2S)— 2—( 苯磺醯胺基）一3—苯基丙酸甲酯、3·88g ( 2 0 · 4毫莫耳）氯化N -乙醯基異呱啶酸懸濁於6 〇 ^ 二氯甲烷，加入13·6g(102·〇毫莫耳）氯化銘 後，於室溫攪拌1夜。以二氯甲烷爲萃取溶媒，依實施例 1步驟1 一樣之單離操作得油狀殘渣。繼而溶解於3 〇 2 乙醇與5 0 甲醇之混合溶媒，加入1 · 6 8 g ( 44 · 4毫莫耳）氫化硼鈉，攪拌一夜。以乙酸乙酯爲萃 --------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ,· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 446- 542822 A7 B7 五、發明説明（444 ) 取溶媒，依實施例1步驟1 一樣之單離操作得標題化合物 〇 收量2·llg (4·73毫莫耳）收率23·9%。 MS (ESI，m/z) 469 (MNa+) 步驟2 合成4 一〔4 —〔 （2S) — 3〜乙酿氧基一 2 —（苯磺 醯胺基）丙基〕苯基〕甲基〕六氫吡啶 將 2.11g(4.73 毫莫耳）（2S)— 3 —〔 4 一〔（ 1—乙醯基一 4 一六氫吡啶）羥甲基〕苯基〕一 2 —(苯磺醯胺基）丙醇溶解於2 〇 a 4 N氯化氫、4 0 2乙醇’於9 0 °C攪拌一夜。經餾去溶媒後所得殘渣中加 入lOOmglO%鈀碳、0·5α濃硫酸，及2〇』乙 醇’於5 0 °C，· 4氣壓氫氣氛下進行還原，餾去溶媒後得 標題化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 收量291mg (〇 · 675毫莫耳）收率14 . 3g。 步驟3 合成4 —〔4 —〔 （2S) — 3 —乙醯氧基一 2 —(苯磺 醯胺基）丙基〕苯基〕甲基〕六氫吡D定一丨一竣酸第三丁 酯 將 291mg (0 · 675 毫莫耳）4 —〔4一〔（ 2S) - 3 -乙醯氧基—2 —(苯磺醯胺基）丙基〕苯基 〕甲基〕六氫吡啶、1.51]11忌（〇.693毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）''''''----- -447 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 B7 五、發明説明（445 ) 一羧酸二第三丁酯、7 26mg (7 · 17毫莫耳）三乙 胺溶解於2 0 二氯甲烷，攪拌一夜。餾去溶媒後加入 〇 · 5 1 N氫氧化鈉水溶液、4 0 甲醇，於4 〇 °C反 應一夜。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆 相筒速液體層析|留去溶媒後所得殘渣，以水與乙腈之混合 溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量168mg (〇 · 344毫莫耳）收率51 · 〇% MS (ESI，m/z) 489 (MH + ) 步驟4 合成4 一〔4 一〔（2S) — 2 —(苯磺醯胺基）一 3 - 甲磺醯苯氧丙基〕苯基〕甲基〕六氫吡啶一 1 一羧酸第三 丁酯 將 168mg (〇 · 344 毫莫耳）4 —〔4 —〔（ 2 S) — 3 —乙醯氧基一 2 -（苯磺醯胺基）丙基〕苯基 〕甲基〕六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁酯、500mg( 4 · 9 4毫莫耳）三乙胺溶解於1 5 4二氯甲烷予以冰冷 化’加入l〇〇mg (0 · 873毫莫耳）甲磺醯氯，攪 样3小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依實施例1步驟1 一 樣之單離操作得標題化合物。 收量139mg (〇 · 245毫莫耳）收率71 · 2% MS (ESI，m/z) 567 (MH + ) H- NMR(CDC13)5 l.〇3-1.90(5H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ^- 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 542822 A7 B7 五、發明説明（446) 1 · 4 2 ( 9 Η，S )， 2 · 4 3 ( 2 Η，d )， 2.60-2.84(2H，m)， 3 · 1 5 ( 3 Η，s )， 3.60 — 3.71 (lH，m)， 3.98 — 4.21(6H，m)， 6 · 9 2 ( 2 H，d )， 6 · 9 7 ( 2 H，d )， 7.41 — 7.77 (5H，m) 步驟5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成4 一〔 〔4 一〔 （2S) — 2 —(苯擴釀胺基）一 3 -氯丙基〕苯基〕甲基〕六氫吡啶- 1 一羧酸第三丁酯 將 139mg (0 · 245 毫莫耳）4 —〔4 —〔（ 2 S) - 2 —（苯磺醯胺基）一 3 -甲磺醯苯氧丙基〕苯 基〕甲基〕六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁酯、500mg( 1 1 · 7毫莫耳）氯化鋰溶解於1 5 m£ D M F，於5 0 °C 攪拌6小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依實施例1步驟1 一樣之單離操作得標題粗製物。 收量94 · 8mg (〇· 187毫莫耳）收率76 · 3% MS (ESI ，m/z) 508 (MH + ) H-NMR (CDC Is) 5 l.〇3 — 1.80(5H，m)， 1 · 4 2 ( 9 H ， s )， -449- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（447 ) 2 · 4 5 ( 2 Η，d )， 2·6〇 — 2.84(2H，m)， 3 · 1 Ο ( 3 Η，s )， 3 · 4 7 ( 2 Η，d )， 3.64 — 3.8 〇（lH，m)， 4·01 — 4.18(4H，m)， 6.94 — 7.00(4H，m)， 7.40 — 7.82 (5H，m) 步驟6 合成3 -〔2 —（苯磺醯胺基）一 3 —〔4 一〔〔 1 一第 三丁氧羰胺基）六氫吡啶基〕甲基〕丙氧基〕苯甲脒 將 94.8mg (〇· 187 毫莫耳）4 —〔 〔4 — 〔（2S) - 2 -（苯磺醯胺基）一 3 -氯丙基〕苯基〕 甲基〕六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁酯、2 7 5 m g ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 31毫莫耳）3 —氰基酚及385mg (2 · 79毫 莫耳）碳酸鉀溶解於1 5 m£，於7 5 °C攪拌6 0小時。對 以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依實施例1步驟1 一樣之單離操 作所得油狀殘渣，依實施例1 5 0 —樣之操作得標題化合 物。 收量87 · 5mg (〇 · 0 148毫莫耳）收率79 · 1 % MS (ESI ，m/z) 590 (MH + ) H-NMR (CDC la) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -450 - 542822 A7 B7 五、發明説明（448) 1.03 — 1.79(5H，m)， 1 · 4 2 ( 9 Η，s )， 2 · 2 4 ( 2 Η，d )， 2.48 — 2.92 (2H，m)， 3.68 — 3.91 (2H，m)， 3 · 9 2 ( 2 H，d )， 3.98 — 4.10(2H，m)， 4.27 — 4.38(lH，m)， 6 · 9 1 ( 2 H，d )， 6 · 9 8 ( 2 H，d )， 7.28 — 7.91 (9H，m) 步驟7 合成3 -〔（2S) — 2 -（苯磺醯胺基）一 3 -〔4 一 (4 一六氫吡啶甲基）苯基〕丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙 酸）鹽 使用 43 · 8mg (0 · 0743 毫莫耳）3 —〔2 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 一（苯擴釀胺基）一 3 -〔4 一〔〔 1 一第二丁氧鑛胺基 )六氫吡啶基〕甲基〕丙氧基〕苯甲脒，依實施例1 5 0 一樣之操作得標題化合物。 收量3 · 6mg (〇 · 00490毫莫耳）收率6 · 6% MS (ESI ，m/z) 507 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 1.18— 1.31 (2H，m)， -451 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（449) 1.59 — 1.81(3H，m)， 2 · 4 1 ( 2 Η，d )， 2.55 — 2.87(4H，m)， 3.10-3.22(2H>m)， 3.51 — 3.68(lH，m)， 3 · 8 6 ( 2 H，d )， 6.87-6.96(4H，m)， 7.03(lH，dd)， 7 · 1 7 ( 1 H，d )， 7.28 — 7.51 (4H，m)， 7.58 — 7.65(2H，m)， 8 ·〇 4 ( 1 H，d )， 8.18(lH，br)， 8.47(lH，br)， 9.05(2H，br)， 9 · 2 1 ( 2 H，b r ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 6 5 合成3 -〔 （2S) - 2 -（苯磺醯胺基）一 3 -〔4 — 〔〔1 一亞胺代乙醯基一 4 一六氫吡啶基）甲基〕苯基〕 丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙酸）鹽 用 6 · 8mg (0 · 0 094 毫莫耳）3 — 〔 （2S )—2 -（苯磺醯胺基）一 3 -〔 4 — ( 4 一六氫吡啶基 甲基〕苯基〕丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙酸）鹽，依實施 -452- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（45〇)例1 5 8 —樣之操作得標題化合物。收量1 · 7mg (0 · 00 219毫莫耳）收率23 · 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
， ， Η Η Η ， Η H ， ， \)/ \)y 2 1 2 ， . ， \\y ， 4 2 ， \ly ) I ( ( ( ) , dd((()))d)(() r z o 8 3 1 S)dd871ddddd61db \s279，d， 2 6 0) ， ， ， ，57， ， m M . . ·Η，ΗΗ · · · Η Η Η Η Η · ·ΗΗ ，DIX IX 1± 00ΗIX IX oo 00 CO CO C\3 IX 7— 1± IX I ( _ I - (2(( _ I - ( ( ( ( ( _ ICC SR0072(34182289115195 E M1672468058999123604 //—\ ···· -//_ ▲·······♦······ s _ 1112122333366777788% M H +Η » M\)y \)y \iy (5 m m m 00 y ? 546)H Η H 5 d 2 2 1 m m m \1/ X)/ \J/ m m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -453- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（451 ) 9.00(2H，br)， 9 · 2 7 ( 2 Η，b r ) 實施例1 6 6 合成（2E) - 3 —〔4一〔 （2S) - 1—〔4— (4 —六氫d比卩定基）苯基〕一 3 —（3 —甲脉苯氧基）一2 — 丙胺磺醯基〕苯基〕丙烯酸二（三氟乙酸）鹽 合成（2E) — 3 —〔4 —〔（2S) - 1—〔4 — (4 一六氫吡啶基）苯基〕—3 —（3 —甲脒苯氧基）一 2 -丙胺磺醯基〕苯基〕丙烯酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成3 —〔 （2S) — 3 —〔4 一〔1 一（苯甲氧幾基） 一 4 一六氫吡啶基氧基〕苯基〕一 2 -（4 一碘苯磺醯胺 基）丙氧基〕苯甲腈 在 2 · 54g (4 · 34 毫莫耳）3 —〔（2S) — 3 —〔4 —〔 1 一（本甲氧碳基）一 4 —六氫吼0定基氧基 〕本基〕一 2 —(弟二丁氧鑛胺基）丙氧基〕苯甲臆中力口 入2 5m£4N氯化氫之二氧陸圜，1 2 · 5m£二氧陸圜。 於室溫攪拌2 4小時後，將餾去溶媒後所得渣溶解於4 〇 4DMF。加入1 .772(13 ·〇毫莫耳）二異丙基 乙胺、1 · 97 § (6 · 51毫莫耳）4 一碘苯磺醯氯， 以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依實施例1步驟1 一樣之單離操 作得粗製物。繼而以砂膠管柱層析精製得標題化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ；297公釐） -454 - 542822 A7 B7 五、發明説明（452 ) 收量2·50g (3·39毫莫耳）收率78% H — NMR(CDC13)5 1.62 — 1.83(2H，m)， 1.63 — 2.00(2H，m)， 2.62 — 2.80(lH，m)， 2.83-3.00(lH，m)， 3·4〇 — 3.53(2H，m)， 3.62 — 3.80(3H，m)， 3.81 — 4.00 (2H，m)， 4.40 — 4.45 (lH，m)， 4.40 — 4.45 (lH，m)， 5 · 1 4 ( 2 H，s )， 5.20 — 5.36 (lH，m)， 6 · 7 3 ( 2 H，d )， 6 · 9 0 ( 2 H，d )， 7 · 0 1 ( 2 H，d )， 7.24 — 7.44(9H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 7 0 ( 2 H，d ) 步驟2 合成（2E)— 3 —〔4 —〔 （2S)— 1—〔4 —〔1 一（苯甲氧羰基）一 4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕一 3 —（ 3 -氰苯氧基一 2 -丙胺磺醯基〕苯基〕丙烯酸乙酯 將 738mg (1 ·〇0 毫莫耳）3 — 〔 （2S) — -455- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 , ___B7 五、發明説明（453) 3 —〔4 —〔〔 1 一（苯甲氧羰基）一 4 一六氫吡啶氧基 〕苯基〕一 2 -（4 一碘苯磺醯胺基）丙氧基〕苯甲腈溶 解於5m£乙腈，加入〇 · 224(2 · 0毫莫耳）丙烯酸 乙酯、91mg (〇·3毫莫耳）三鄰甲苯膦、〇·48 4 ( 2 · 0毫莫耳）三丁胺，加熱回流1 5小時。以二氯 甲烷爲萃取溶媒，依實施例1步驟1 一樣之單離操作得粗 製物。繼而以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量544mg (〇 · 7 5毫莫耳）收率75% H-NMR (CDC Is) (5 0 · 9 3 ( 3 Η，s )， 1.64— 1.8(2H，m)， 1·85 — 2.00(2H，m)， 2.70 — 3.00(2H，m)， 3.40 - 3.52 (lH，m)， 3.66 — 3.80(3H，m)， 3.82-4.28(2H，q)， 4.36 — 4.44(lH，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 5 · 1 4 ( 2 H，s )， 6 · 5 0 ( 1 H，d )， 6 · 7 2 ( 2 H，d )， 6 · 9 2 ( 2 H，d )， 7.28 — 7.40 (7H，m)， 7 · 5 2 ( 2 H，d )， 6.99 — 7.04(2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）~' :456 _ ----- 542822 A7 B7 五、發明説明（454) 7 · 7 3 ( 2 Η，d ) 步驟3 合成（2E)— 3 —〔4 —〔（2S)— 1—〔4 一（4 —六氫吡啶氧基）苯基〕一 3 — (3 —甲脒苯氧基）一 2 一丙胺磺醯基〕苯基〕丙烯酸二（三氟乙酸）鹽 合成（2E)— 3 -〔4 —〔 （2S)— 1—〔4— (4 一六氯吼π定氧基）苯基〕一 3 —（3 -甲脉苯氧基）一 2 -丙胺磺醯基〕苯基〕丙烯酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 將（2E)-3-〔4-〔（2S)— 1-〔4-〔 1—(苯甲氧羰基）一 4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕一 3 — (3 -氰苯氧基一 2 -丙胺磺醯基〕苯基〕丙烯酸乙酯溶 解於4 · 5 4 N氯化氫之二氧陸圜溶液，加入含3 0 % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (w/ v )氯化氫之〇 · 5 m«乙醇，於室溫攪拌9 6小時 後，減壓下餾去溶媒。所得殘渣溶解於含1 0 % ( w/ v )氨之2 4 乙醇溶液，於0 t在餾去溶媒所得殘留物中 加入1 8 含2 0 %溴化氫之乙酸，攪拌1小時後恢復爲 室溫攪拌7小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡 充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離’ 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 (2E) - 3 -〔4一〔（2S)-1-〔4 一（4 -六 氫吡啶氧基）苯基〕一 3 -（3 —甲脒苯氧基）一 2 —丙 -457- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7五、發明説明（455)基胺磺醯基〕苯基〕丙烯酸二（三氟乙酸）鹽： 收量88mg (〇· 11毫莫耳）收率14% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
M\)y x)y \)y \)y \)y \J/ (11)^r\，r\r\rs，，rs70HHHHHHHH ， LO IQ OO IX 〇〇 CXI IX CXI ， ， ， ， Ν)κ ，，，，，，， _ /IV /(\ /l\ /iv /(\ rv /(V /W\ ^ ^ \)y I \)y NMy \)x \)y d Nuy Nly \»y \)/ XAy N)y z 052586000 mddddddtdddd /// oo 00 IX CO 00 t-H oo 7— o ，，，，，，，，，，，，m M........HHHHHHHHHHHH , D12223334112211112121 I rv -------- /IV /(\ r\ r\ r\ /IV /fv /IV rv /(V rv r\ SR08580875302959947978 E M 79570159567912355561 /i\ ·······_········*··· s I 11223333466677777778 M H --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -458- 542822 A7 B7 五、發明説明（456 ) 8.60(2H，br)， 9.20(2H，br)， 9 · 3 8 ( 2 Η，b r ) (2E)— 3-〔4-〔（2S) - 1—〔4— (4 —六 氫吼d定氧基）苯基〕一 3 —（3 —甲脒苯氧基）一 2 —丙 胺磺醯基〕苯基〕丙烯酸乙酯二（三氟乙酸）鹽： 收量149mg (〇 · 18毫莫耳）收率23% MS (ESI ，m/z) 607 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.70 — 1.85(2H，m)， 1.98 — 2.12(2H，m)， 2.55 — 2.65(lH，m)， 2.78 — 2.88(lH，m)， 3.00 — 3.16(2H，m)， 3.18 — 3.30(2H，m)， 3.57 — 3.70(lH，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.95 — 4.0 0 (2H，m)， 4 · 5 3 ( 1 H，m )， 6 · 6 0 ( 1 H，d )， 6 · 7 2 ( 2 H，d )， 6 · 9 9 ( 2 H，d )， 7.15(lH，dd)， 7 · 2 9 ( 1 H，d )， -459- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明（457) 7 · 3 9 ( 1 Η， d )， 7 . 5 4 ( 1 Η， t )， 7 . 5 7 ( 2 Η， d )’ 7 . 5 9 ( 1 Η， d )， 7 . 6 7 ( 2 Η， d )， 8 . 1 8 ( 1 Η， d )， 8 · 6 〇 ( 2 Η ， b r ) 9.20(2H，br)， 9 · 3 8 ( 2 Η，b r ) 實施例1 6 7 合成4 一〔 （2S) — 1 一〔4 — (4 一六氫吡啶氧基） 苯基〕一 3 —（3 —甲脉苯氧基）一 2 -丙胺擴釀基〕苯 甲酸二（三氟乙酸）鹽 合成4 一〔 （2S) — 1—〔4 一（4 —六氫吼D定氧基） 苯基〕一 3 -（3 —甲脉苯氧基）一 2 -丙胺礦釀基〕苯 甲酸甲酯二（三氟乙酸）鹽 合成4 —〔 （2S) — 1 一〔4— (4 一六氫吡啶氧基） 苯基〕一 3 -（3 —甲脉苯氧基）一 2 -丙胺擴釀基〕苯 甲酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成4 —〔 （2S) — 1—〔4 一〔1—苯甲氧羰基〕一 4 一六氫吼D定氧基〕苯基〕一 3 —（3 -氰苯氧基）一 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -460- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 B7 五、發明説明（458) 一丙胺磺醯基〕苯甲酸甲酯 將 738mg (1 · 〇〇 毫莫耳）4 —〔（2S) — 1—〔4 一〔 1—(本甲氧鑛基）一 4 —六氨卩比卩定氧基〕 苯基〕一 2 -（4 一碘苯磺醢胺基）丙氧基〕苯甲腈溶角军 於5m£二甲基甲醯胺，加入1 lmg (〇 · 0 5毫莫耳） 乙酸鈀、0.81m£(2.0毫莫耳）甲醇、0.28J (2 · 0毫莫耳）三乙胺，於一氧化碳存在下於7 0°C力口 熱3 · 5小時。以二氯甲烷爲萃取溶媒，依常法得粗製物 。繼而以矽膠管柱層析精製得得標題化合物。 收量518mg (0 · 76毫莫耳）收率76%。 步驟2 合成4 一〔 （2S) — 1 -〔4一（4 一六氣吼n定氧基） 苯基〕一 3 —（3 —甲脒苯氧基）一 2 -丙胺擴酸基〕苯 甲酸二（三氟乙酸）鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成4 —〔（2S) — 1—〔4一（4 —六氫卩比卩定氧基） 本基〕一 3— (3 -甲脒苯氧基）—2 —丙胺磺醯基〕苯 甲酸甲酯二（三氟乙酸）鹽 合成4 —〔（2S) - 1一〔4 — (4 一六氫吼ϋ定氧基） 苯基〕一 3 -（3 -甲脒苯氧基）一 2 —丙胺磺醯基〕苯 甲酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 以 518mg (0 · 76 毫莫耳）4 —〔 （2S) — 1 一〔4 一〔 1 一（苯甲氧羰基）一 4 一六氫d比π定氧基〕 苯基〕一 3 — (3 -氰苯氧基）一 2 -丙胺磺醯基〕苯甲 -461 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（459 ) 酸甲酯爲起始原料，依實施例9 5步驟5 —樣之操作予以 轉換後，脫保護得標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 —〔 （2S) — 1—〔4 — (4 一六氫吡啶氧基）苯基 〕—3 —（3 —甲脒苯氧基）一 2 —丙胺磺醯基〕苯甲酸 •二（三氟乙酸）鹽： 收量17mg (0 · 02毫莫耳）收率3% MS (FAB ，m/z) 553 (MH + )
THX THX THi THX THX THX THX THX ， 6 t ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ xhx ΤΓ ΤΓ d22112212 ， ) ， ， - (((((((()))d))) 055606023mdddddt S81691370 ， ， ， ， ， ， M........hhhhhhh D122233341221111 ( _ _ I I I _ I - ((((((( R003000083298990 M705802695791235 ^ν\Λ- ·······*······· _ 122233334667777 H \)y \)y \)/ \)y \)y \)y \)y 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 -462- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（460) 7 · 6 5 ( 2 Η，d )， 7 · 8 9 ( 2 Η，d )， 8 · 2 8 ( 1 Η，d )， 8.50(2H，br)， 9.05(2，br)， 9 · 2 8 ( 2 H，b r ) 4 一〔 （2S) — 1 —〔4 — (4一六氫吡啶氧基）苯基 〕一3 —（3 —甲脒苯氧基）一 2 —丙胺磺醯基〕苯甲酸 甲酯二（三氟乙酸）鹽 收量80mg (〇 · 10毫莫耳）收率13% MS (FAB，m/z) 567 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 3 5 ( 3 Η，t )， 1.70 — 1.85(2H，m)， 2.00 — 2.15(2H，m)， 2.55 — 2.68(lH，m)， 經濟部中央標準局負工消費合作社印繁 2.80 — 2.90(lH，m)， 3·00 — 3.16(2H，m)， 3.20 — 3.28(2H，m)， 3.60 — 3.72(lH，m)， 3.96 — 4. 〇0(2H，m)， 4 · 3 4 ( 2 H，q )， 4 · 5 3 ( 1 H ，m )， -463- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（461 ) 6 · 7 5 ( 2 Η，d )， 7 · Ο 2 ( 2 Η，d )， 7.15(lH，dd)， 7 · 2 Ο ( 1 Η，d )， 7 · 3 7 ( 1 Η，d )， 7 · 4 8 ( 1 Η，t )， 7 · 6 9 ( 2 Η，d )， 7 · 9 1 ( 2 Η，d )， 8 · 3 Ο ( 1 Η，d )， 8.53(2H，br)， 9 . 1 5 ( 2 Η ^ b r )， 9 · 2 6 ( 2 Η，b r ) 4 一〔 （2S)· — 1—〔4 一（4 —六氣吼D定氧基）苯基 〕一 3 —（3 —甲脒苯氧基）一 2 —丙胺磺醯基〕苯甲酸 乙酯二（三氟乙酸）鹽 收量51mg (〇 · 06毫莫耳）收率8% MS (FAB，m/z) 581 (MH + ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H-NMR (DMSO-de) 5 1.70 — 1.85(2H，m)， 2·00 — 2.15(2H，m)， 2.53 — 2.66 (lH，m)， 2.80 — 2.90 (lH，m)， 3.00 — 3.16(2H，m)， -464- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 B7 五、發明説明（462) 3.20-3.30(2H，m)， 3.60 — 3.72(lH，m)， 3.98 — 4.04(2H，m)， 4 · 5 3 ( 1 Η，m )， 6 · 7 2 ( 2 Η，d )， 6 · 9 9 ( 2 Η，d )， 7.18(lH，dd)， 7 · 2 9 ( 1 Η，d )， 7 · 3 9 ( 1 Η，d )， 7 · 5 0 ( 1 Η，t )， 7 · 6 5 ( 2 Η，d )， 7 · 8 9 ( 2 Η，d )， 8 · 2 8 ( 1 Η，d )， 8.50(2H，br)， 9.〇5(2H，br)， 9 · 2 8 ( 2 H，b r ) 實施例1 6 8 合成4 —〔（2S) - 1一〔4 一（1—亞胺代乙醯基一 4 一六氫1:1比π定氧基）苯基〕一 3 —（3 —甲脒苯氧基）一 2 —丙胺磺醯基〕苯甲酸二（三氟乙酸）鹽 將 8mg (0 · 0 1 毫莫耳）4 —〔 （2S) — 1 — 〔4 一（4 —六氣1:1比D定氧基）苯基〕—3 — (3 —甲脒苯 氧基）一 2 -丙胺磺醯基〕苯甲酸二（三氟乙酸）鹽溶解 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -465- 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 # 542822 A7 B7 五、發明説明（463 ) 於2m£乙醇，加入〇 · 54三乙胺、9mg (0 · 07毫 莫耳）乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽，於室溫攪拌2 4小時。以 八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體 層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v ) 三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之飽 份，得標題化合物。 收量3mg (〇 · 〇〇37毫莫耳）收率36% MS(ESI，m/z) 594 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 1·60 — 1.80(2H，m)， 1.97 — 2.10(2H，m)， 2 · 2 9 ( 3 Η，s )， 2.54-2.65 (lH，m)， 2.69 - 2.90(lH，m)， 3.43-3.60(2H，m)， 3.62 — 3.84(3H，m)， 3.93-4.10(2H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4.55 (lH，m)， 6 · 7 2 ( 2 H，d )， 6 · 9 9 ( 2 H，d )， 7.17(lH，dd)， 7 · 2 9 ( 1 H，d )， 7 · 3 9 ( 1 H，d )， 7 · 5 0 ( 1 H ，t )， -466- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（464) 7 . 6 5 ( 2 Η，d )， 7 . 9 Ο ( 2 Η > d )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 · 2 7 ( 1 Η，d ) 8.54-8.60 (lH>m)， 9.03(2H，br)， 9.12(lH，br)， 9 · 2 8 ( 2 H，b r ) 實施例1 6 9 合成4 一〔 （2S) —；[一〔4 — (1_亞胺代乙醯基_ 4 一六氫吡啶氧基）苯基〕一 3 — (3 一甲脒苯氧基）一 2 —丙胺磺醯基〕苯甲酸甲酯二（三氟乙酸）鹽 以 40mg (〇· 〇5 毫莫耳）4 —〔 （2S) — 1 一〔4 一（4二六氫吡啶氧基）苯基〕一 3 一（3 —甲脒 苯氧基）一 2 —丙胺磺醯基〕苯甲酸甲酯二（三氟乙酸） 鹽爲起始原料’依實施例1 6 8 —樣之操作，得標題化合 物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 收量20mg (0 · 024毫莫耳）收率48% MS (ESI ,m// z) 6〇8 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.62 — 1.82 (2H，rn)， 1.98 — 2.12 (2H，n))， 2 · 3 0 ( 3 H，s )， 2 . 58-2 . 65 (lH^m)， -467- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（465 ) 2.80 — 2.87(lH，m)， 3.20 — 3.40(2H，m)， 3.42 — 3.8 〇（3H，m)， 3 · 8 9 ( 3 Η，s )， 3·96 — 4.05 (2H，m)， 4 · 5 3 ( 1 Η，m )， 6 · 7 8 ( 2 Η，d )， 7 · 0 2 ( 2 Η，d )， 7.18(lH，dd)， 7 · 2 0 ( 1 Η，d )， 7 · 3 9 ( 1 Η，d )， 7 · 4 5 ( 1 Η，t )， 7 . 7 0 ( 2 Η，d )， 7 · 9 2 ( 2 Η，d )， 8 · 3 2 ( 1 Η，d )， 8.60 — 8.70(lH，m)， 9.16(lH，br)， 9.26(2H，br)， 9 · 3 2 ( 2 H，b r ) 實施例1 7 0 合成4一〔 （2S) — 1—〔4 一（1—亞胺代乙醯基一 4 一六氫吼D定氧基）苯基〕—3 —（3 -甲脒苯氧基）一 2 —丙胺磺醯基〕苯甲酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T __· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -468- 542822 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印— B7五、發明説明㈣6 ) 以 26mg (〇 ·〇32 毫莫耳）4 — 〔 （2S)— 1—〔4 一（4 一六氫吡啶氧基）苯基〕一 3 —（3 —甲 脒苯氧基）一 2 —丙胺磺醯基〕苯甲酸乙酯二（三氟乙酸 )鹽爲起始原料，依實施例1 6 8 —樣之操作得標題化合 物。 收量10mg (〇 · 012毫莫耳）收率37% MS (ESI，m/z) 622 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1 · 3 4 ( 3 H，s )， 1.55 — 1.7 〇（2H，m)， 2.00-2. 10(2H^m)， 2 · 2 9 ( 3 H，s )， 2.55 — 2.68(lH，m)， 2.77 — 2.88(lH，m)， 3.45 — 3.60(2H，m)， 3.66 — 3.80 (3H，m)， 3.95 — 4.0 〇（2H，m) 4 · 3 4 ( 2 H，Q )， 4 · 5 3 ( 1 H，m )， 6 · 7 4 ( 2 H，d )， 7 · 0 1 ( 2 H，d )， 7.14(lH，dd)， 7 · 2 1 ( 1 H，d )， 7 · 3 8 ( 1 H ， d )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -469- 542822 A7 B7 五、發明説明（467 ) 7 · 4 8 ( 1 Η，t )， 7 · 6 9 ( 2 Η，d )， 7 · 9 2 ( 2 Η，d )， 8 · 2 9 ( 1 Η，d )， 8.54 — 8.58(lH，m)， 8.99(2H，br)， 9.10(lH，br)， 9 · 2 6 ( 2 H，b r ) 實施例1 7 1 合成（2E)— 3 —〔4 —〔 （2S)— 1—〔4— (1 —亞胺代乙醯基一 4 一六氫吡啶氧基）苯基〕一 3 — (3 一甲脒苯氧基）一 2 -丙胺磺醯基〕苯基〕丙烯酸二（三 氟乙酸）鹽 經滴部中央標準局員H消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以 39mg(0.047 毫莫耳）（2E)— 3 —〔 4 —〔 （2S) — 1—〔4 一（4 —六氫吡啶氧基）苯基 〕一 3 -（3 -甲脒苯氧基）一 2 -丙胺磺醯基〕苯基〕 丙烯酸二（三氟乙酸）鹽爲起始原料，依實施例1 6 8 — 樣之操作得標題化合物。 收量20mg (0 · 012毫莫耳）收率49% MS (FAB，m/z) 620 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) δ 1.60— 1.80(2H，m)， 1.95 — 2·10(2Η，ηι)， 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） •470- 542822 經滴部中央標準局員Jr.消費合作社印f A7 B7五、發明説明（468 ) 2 · 2 8 ( 3 Η，s )， 2.54 — 2.65(lH，m)， 2.77 — 2.88(lH，m)， 3.45 - 3.60(2H，m)， 3.60-3.8 〇（3H，m)， 3.91 — 4.03(2H，m)， 4 · 5 3 ( 1 Η，m )， 6 · 6 0 ( 1 Η，d )， 6 · 7 2 ( 2 Η，d )， 6 · 9 8 ( 2 Η，d )， 7.15(lH，dd)， 7 · 2 9 ( 1 H，d )， 7 · 3 9 ( 1 H，d )， 7 · 5 0 ( 1 H，t )， 7 · 5 6 ( 2 H，d )， 7 · 6 3 ( 1 H，d )， 7 . 6 7 ( 2 H，d )， 8 · 1 8 ( 1 H，d )， 8.55 — 8.60(lH，m)， 9.07(2H，br)， 9.13(lH，br)， 9.28(2H，br)。 實施例1 7 2 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T #1 經满部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 一_______B7_ 五、發明説明（469 ) 合成（2E)— 3-〔4 —〔（2S)— 1—〔4— (1 一亞胺代乙醯基一 4 一六氫d比υ定氧基）苯基〕一 3_ (3 一曱脒苯氧基）一 2 -丙胺磺醯基〕苯基丙烯酸乙酯二（ 三氟乙酸）鹽 以 72mg (〇 · 086 毫莫耳）（2E) — 3 —〔 4 一〔 （2S) —1—〔4— (4 —六氫吡啶氧基）苯基 〕—3 -（3 甲脉本氧基）一 2 —丙胺礦酿基〕苯基〕 丙烯酸乙酯二（三氟乙酸）鹽做爲起始原料，依實施例 1 6 8 —樣之操作，得標題化合物。 收量4〇1118(〇.046毫莫耳）收率5 3% MS (FAB，m/z) 648 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) ά 1 · 2 9 ( 3 Η，t )， 1·60 - 1·80(2Η，ιη)， 1.96 - 2.10(2H，m)， 2 · 2 8 ( 3 Η，s )， 2·54 - 2.65 (lH，m)， 2·78 - 2.88(lH，m)， 3·45 - 3.56 (2H，m)， 3·60 - 3.80 (3H’m)， 3·95 - 4.02(2H’m)， 4 · 2 2 ( 2 Η，q ) ’ 4 · 5 3 ( 1 Η，m ) ’ 6 · 6 8·( 1 Η ， d )， 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（210X 297公董） -472- -------i#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 542822 A7 B7 五、發明説明（470 6 6 7 7 7 7 7 7 7 8 8 7 2 ( 2 Η ’ d ) 9 8 ( 2 Η，d ) 1 7 ( 1 Η，d d 2 7 ( 1 H，d ) 3 8 ( 1 H，d ) 5 0 ( 1 H，t ) 5 6 ( 2 H，d ) 6 4 ( 1 H，d ) 6 7 ( 2 H，d ) 1 8 ( 1 H，d ) 5 0 - 8.6 0 ( 〇 3 ( 2 H，b r 1 〇 ( 1 H，b r 2 7 ( 2 H，b r
H m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印裂 氟乙酸）鹽 實施例1 7 3 合成〔2 —〔（2S) — 1 -〔4 一（1—亞胺代乙醯基 ^ tL ^ ^ , q 一（3 —甲脒苯氧基） 一4一六氫吡啶氧基）苯基〕一d 、 一 2 -丙胺磺醯基〕苯基甲酸二（ 步驟1 合成2 -〔（2S)— 1-〔4 -〔1 -（苯甲氧羰基） -4 -六氫吧陡氧基）苯基〕-3 -（3 一苯氧基）-2 -丙胺磺醯基〕苯基甲酸苯甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） .A79, 542822 kl B7 五、發明説明（471 ) 在 500mg (〇 · 854 毫莫耳）3 —〔 （2S) —3 —〔4 一（1 一（苯甲氧擬基）一4 一六氫D比d定氧基 )苯基〕一 2 -（4 一碘苯磺醯胺基）丙氧基〕苯甲腈中 加入5m£4N氯化氫之二氧陸圜溶液，2 5m£二氧陸圜。 於室溫攪拌2 4小時後，將減壓下餾去溶媒所得殘渣溶解 於8m£DMF，於〇°C加入0 · 49m£(2 . 56毫莫耳 )二異丙基乙胺、398mg (1·28毫莫耳）2—( 苯甲氧羰基）苯磺醯基氯。攪拌1小時後恢復爲室溫再攪 拌2 4小時。以乙酸乙酯萃取反應液，依序以水、1 N氯 化氫、飽和食鹽水洗淨，以粉末硫酸鎂乾燥。以矽膠管柱 層析精製經餾去溶媒後所得殘留物得標題化合物。 收量490mg (0 · 646毫莫耳）收率77% H-NMR (CDC 13) (5 1.63 — 1.80(2H，m)， 1·82 — 2.00(2H，m)， 2·70 — 3.00 (2H，m)， 3·38 — 3.49 (2H，m)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.61 — 3.93(4H，m)， 4·22 — 4.45 (2H，m)， 5 · 1 5 ( 2 Η，s )， 5 · 3 7 ( 2 Η，m )， 6 · 3 8 ( 1 Η，d )， 6 · 5 5 ( 1 Η，d )， 6 · 7 8 ( 1 Η，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -474- 542822 A7 B7 —-------------- 五、發明説明（472 ) 6 · 8 3 ( 1 Η，t )， 6 . 9 3 ( 1 Η，d )， 7 . 〇 Ο ( 1 Η，d )， 7·20 — 7.60(13H，m) ’ 7 . 7 1 ( 1 Η，d )， 7 · 8 2 ( 1 Η，d ) 步驟2 合成2 —〔 （2S) — 1—〔4 — (4 一六氫吡啶氧基） 苯基〕一 3 —（3 -甲脒苯氧基）一 2 —丙胺磺醯基〕苯 基甲酸二（三氟乙酸）鹽 以 49〇mg (〇 · 646 毫莫耳）2 —〔 （2S) 一 1—〔4 — (1 一（1—(苯甲氧幾基）一4 一六氫比 啶氧基）苯基〕—3 — (3 —氰苯氧基）—2 -丙胺磺醯 基〕苯甲酸苯甲酯爲起始原料，依實施例9 5步驟5 一樣 之操作轉換後，脫保護，得標題化合物。 收量50mg (0 ·〇46毫莫耳）收率 經滴部中央標準局員工消費合作社印來 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (FAB，m/z) 552 (M+) H-NMR (DMSO-de) δ 1·70 — 1.85(2H，m)， 2·00 — 2.12(2H，m)， 2.60-2.62 (lH^m)， 2.77 — 2.88(lH，m), 3·〇1 — 3.16(2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -475- 542822 A7 B7 五、發明説明（473 ) 3.19 — 3.27(2H，m)， 3.78 — 3.94(2H，m)， 4.46 — 4.59 (2H，m)， 6 · 7 7 ( 2 Η，d )， 7 · Ο 2 ( 2 Η，d )， 7 · Ο 9 ( 2 Η，d )， 7 · 2 2 ( 1 Η，d )， 7 · 3 1 ( 1 Η，d )， 7 · 3 8 ( 1 Η，t )， 7.49(lH，dd)， 7 · 5 8 ( 1 Η，d )， 7.73(lH，br)， 7 · 8 〇（1 Η，d )， 8 . 1 5 ( 1 Η ^ b r )， 8.42 — 8.58(lH，m)， 9.07(lH，br)， 9 · 2 7 ( 1 H，b r ) 經滴部中次標準局員工消費合作社印— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟3 合成2 —〔 （2S) — 1—〔4 — (1—亞胺代乙醯基一 4 一六氫吡啶氧基）苯基〕一 3 —（3 -甲脒苯氧基）一 2 -丙胺磺醯基〕苯甲酸二（三氟乙酸）鹽 以 50mg (0.046 毫莫耳）2 —〔N —〔 （1 S) — 1 一〔 （3 —甲脒基一 1 一苯基）伸氧基〕甲基一 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -476 - 542822 A7 B7 五、發明説明（474 ) 2 —〔 4 一六氫吡啶〕伸氧基〕苯基〕乙基〕胺磺醯基苯 甲酸二（三氟乙酸）鹽爲起始原料，依實施例1 6 8 —樣 之操作得標題化合物。 收量25mg (〇· 〇3〇毫莫耳）收率66% MS (FAB，m/z) 593 (M+) H-NMR (DMSO-de) 5 1.65 — 1.80(2H，m)， 1.95 — 2.10(2H，m)， 2 · 2 8 ( 3 H，s )， 2.59 — 2.70(lH，m)， 2.73 — 2.88(lH，m)， 3.44 — 3.58(2H，m)， 3.67 — 3.80(2H，m)， 3.82 — 3.94(3H，m)， 4 · 6 2 ( 1 H，m )， 6 · 7 7 ( 2 H，d )， 7 . 0 0 ( 2 H ，d )， 0 1 7 2 9 8 3 1 2 3 4 4 5 7 ······· 7 7 7 7 7 7 7
Η Η Η Η Η Η H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
IQ \iy \)y \ly \)y \)/ Γ d d t d d d b 經滴部中央標準局員M消費合作社印$;. -477- 542822 A7 B7 五、發明説明（475 ) 7 · 7 5 ( 1 Η，d )， 8 · 1 5 ( 1 Η，d )， 8.57(lH，br)， 9.03(2H，br)， 9.12(lH，br)， 9 · 2 6 ( 2 H，b r ) 實施例1 7 4 合成3 —〔（3R) - 3 —(苯磺醯胺基）〜4 一〔4 — (4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丁基〕苯甲脒二（三乙酸 )鹽 步驟1 合成3_〔 （3S) — 4 一〔4 —〔 1—(苯甲氧羯基） —4 一六氫吡啶氧基）苯基〕一 3 —（第三丁氧鑛胺基） 一 1 一丁烯基〕苯甲腈 經滴部中央標準局員工消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將 3.87g(7.70 毫莫耳）（2S) 一 3 —〔 4 一〔 1 一（苯甲氧羰基）一 4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕 一 2 —（第三丁氧羰胺基）丙酸甲酯溶解於7 7mC甲苯中 ，於一 78°C加入19 · 3m£(19 · 3毫莫耳）氫化二 異丁基鋁之1 · 0M己烷溶液，攪拌1〇分鐘。加入1〇 甲醇、2 0 酒石酸鈉之飽和水溶液，於室溫再攪拌1 小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得油狀殘渣。 將所得油狀殘渣溶解於3 0 乙醇、3 0 四氫呋喃混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -478- 542822 A7 B7 五、發明説明（476 ) 溶媒，於室溫加入3 · 5 3 g ( 7 · 7 0毫莫耳）溴化（ 3 —氰苯甲基）三苯錢、1 · 15m£(7 · 70毫莫耳） D B U，攪拌1小時，以矽膠管柱層析精製減壓餾去溶媒 後所得殘渣，以幾何異構物之混合物（E : Z = 2 : 3 ) 得標題化合物。 收量2 · 33g (4 · 00毫莫耳）收率52% MS (ESI ，m/z) 6 04 (MNa+) H-NMR(CDC13)5 1 · 4 3 ( 9 H ， s )， 1 . 6 9-1 • 8 3 ( 2 Η : ，m ) 1 · 8 5-1 .9 8 ( 2 Η ‘ ，m ) 2 . 6 8(1 Η ， d d ) 2.89(lH，dd)， 3.46(2H，ddd)， 3.76(2H，ddd)， 4.42 — 4.50 (lH，m)， 4.52 — 4.67(lH，m)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 · 1 4 ( 2 H，s )， 5.59(lH，dd，for Z isomer)， 6.2〇（lH，dd，for E isomer)， 6.41(lH，d，f〇r E isomer)， 6.42(lH，d，f〇r Z isomer)， 6.81(lH，d，f〇r Z isomer)， 6.85(lH，d，f〇r E isomer)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -479- 542822 A7 _____B7 五、發明説明（477 ) 7.03(lH，d，f〇r Z isomer)， 7.11(lH，d，f〇r E isomer ) 7 · 28 — 7 · 50 (9H，m) 步驟2 合成3 —〔 （3S) — 4 —〔4 一〔1—(苯甲氧羰基） 一 4 一六氫吡啶氧基）苯基〕一 3 -（苯磺醯胺基）一 1 一丁烯基〕苯甲腈 將 2 · 33g (4· 〇〇 毫莫耳）3 —〔（3S) — 4 一〔4 一〔 1 一（苯甲氧鑛基）一4 一六氫d比D定氧基） 苯基〕一 3 -（第三丁氧羰胺基）一 1 一丁烯基〕苯甲腈 溶解於2 0 4 N氯化氫之二氧陸圜溶液、1 0 二氧陸 圜，於室溫攪拌2 4小時。減壓下餾去溶媒得油狀殘渣。 溶解此油狀殘渣於2 0 D M F，於〇 °C加入2 . 0 9 (12 · 00毫莫耳）二異丙基乙胺、1 · 〇6g ( 經滴部中央標準局員H消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 · 〇〇毫莫耳）苯磺醯基氯，攪拌2 · 5小時。以乙酸 乙酯爲萃取溶媒，依實施例1步驟1 一樣之單離操作得粗 製物。繼而以矽膠管柱層析精製得標題化合物之幾何異構 物混合物（E : Z = 2 : 3 )。 收量2 · llg (3 · 39毫莫耳）收率85% H-NMR(CDC13)5 1.70 — 1.83(2H，m)， 1 · 86~ 2 · 01 (2H,m)， 2.73(lH，dd， for Z isomer) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -480- 542822 A7 B7 五、發明説明（478 ) 2.81(lH，dd，f〇r E isomer) 2.86(lH，dd，for Z isomer)， 2.98(lH，d，for E isomer)， 3.45(2H，ddd)， 3.76(2H，ddd)， 4.11-4.22(lH，m)， 4.43 — 4.49 (lH，m)， 5 · 1 4 ( 2 H，s )， 5.52(lH，dd，f〇r Z isomer)， 5.94(lH，dd，f〇r E isomer)， 6.27(lH，d，for E isomer)， 6.34(lH，d，for Z isomer)， 6 · 7 7 ( 2 H，d )， 6 · 9 0 ( 2 H，d )， 7 ·〇 8 ( 1 H，d )， 7.26 — 7.38(9H，m)， 7 · 4 9 ( 1 H，t )， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 .—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ••丨 7 · 5 6 ( 1 H，d ) 步驟3 合成3 -〔 （3R) - 3 -（苯擴醯胺基）一 4 一〔4 一 (4 一六氫吼D定氧基）苯基〕丁基〕苯甲脒二（三氟乙酸 )鹽 將 669mg (1 .08 毫莫耳）3 —〔 （3S) — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 481 542822 A7 B7 五、發明説明（479 ) 4 —〔4 — (1 一（苯甲氧羰基）一 4 一六氫吡啶氧基） 苯基〕一 3 -（苯磺醯胺基）一 1 一丁烯基〕苯甲腈、 2〇mgl〇%|E碳溶解於2m£甲醇、—氯甲院’在 1氣壓氫氣氛下於室溫攪拌2小時。經吸引過濾除去鈀碳 ，濃縮濾液得油狀殘渣。將所得殘渣溶解於含1 0 % ( w / v )氨之1 〇 2乙醇溶液，在室溫下攪拌一夜。將餾去 溶媒後之殘留物溶解於2 0 溴化氫之乙酸溶液，於室溫 攪拌2小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑 之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離， 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量〇· 302g (0 · 41毫莫耳）收率38% H-NMR (DMSO-de) 5 1.50 — 1.70(2H，m)， 1·70— 1.86(2H，m)， 2·0〇 — 2.11(2H，m)， 2.33-2.74(4H，m)，
經滴部^^標率局員工消費合作社印I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.01 — 3.16(2H，m)， 3·18 — 3.30(2H，m)， 3·31 — 3.44(lH，m)， 4·51 — 4.60(lH，m)， 6 · 8 1 ( 2 H，d )， 6 · 9 6 ( 2 H，d )， 7 · 3 3 ( 1 H，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -482- 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印餐 A7 B7 五、發明説明（480 ) 7.43 — 7.62 (5H，m)， 7 · 7 4 ( 2 Η，d )， 7 · 8 〇 ( 1 Η，d )， 8.53(2H，br)， 9 · 0 8 .( 2 Η，s )， 9 . 2 2 ( 2 Η » s ) 實施例1 7 5 合成3 —〔（3R) - 3 -（苯磺醯胺基）—4 一〔4_ (1 一亞胺代乙醯基一 4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丁基〕 苯甲脒二（三氟乙酸）鹽 以 10 · 7mg (0 . 015 毫莫耳）3-〔 （3R )一3 -（苯磺酿胺基）一 4 —〔4一（4 一六氫吡D定氧 基）苯基〕丁基〕苯甲脒二（三氟乙酸）鹽爲起始原料， 依實施例1 5 8 —樣之操作得標題化合物。 收量11 · lmg (0 · 014毫莫耳）收率95% MS (ESI，m/z) 548 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) (5 1.50 — 1.82(4H，m)， 1·97 — 2.10(2H，m)， 2 · 2 9 ( 3 H，s )， 3.34 — 2.72(4H，m)， 3.22-3.59 (4H，m)， 3·68 — 3.82(lH，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） _______ίβ__ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -483- 542822 A7 B7 五、發明説明（481) 經漓部中央標準局員工消費合作社印t 4 • 5 7 — 4 ♦ 6 6 ( 1 Η 5 m ) 6 • 8 2 ( 2 Η 5 d ) ， 6 • 9 7 ( 2 Η d ) 7 • 3 3 ( 1 Η 5 d ) 7 • 4 3 — 7 • 6 2 ( 5 Η > m ) 7 • 7 4 ( 2 Η ， d ) 7 • 8 1 ( 1 Η j d ) > 8 • 6 0 ( 1 Η y s ) > 9 • 1 5 ( 1 Η ? s ) ， 9 • 2 0 ( 2 Η j s ) 9 • 2 3 ( 2 Η 5 s ) 實 施 例 1 7 6 合成 3 — [ ( 3 S y 1 Z — 3 — ( 苯 磺 醯 胺 基 ) — 4 — ( 4 — ( 1 — 亞 胺 代 乙 醯 基 ~ 4 — /Γ、· 氫 吡 啶 氧 基 ) 苯 基 ] 丁 基 苯 甲 脒 二 ( 二 氟 乙 酸 ) 鹽 將 1 2 0 m g 3 — [ ( 3 S ) — 4 — [ 4 — ( 1 — ( 苯 甲 氧 m 基 ) — 4 — \ . 氫 吡 陡 氧 基 苯 基 ] — 3 — ( 苯 磺 醯 胺 基 ) — 1 — 丁 烯 基 ] 苯 甲 腈 ， 加 入 含 3 0 % ( W / V ) 氯 化 氫 之 2 m£ 乙 醇 > 於 室 溫 攪 拌 -- 晚 〇 繼 而於 室 溫 溶 解 於 含 1 〇 % ( w / V ) 氨 之 5 mC 乙 醇 溶 液 在 室 溫 下 攪 拌 一 晚 〇 冰冷下 將 餾 去 溶 媒 後 所 得 殘 留 物 溶 解 於 5 m£ 溴 化 氫 之 乙 酸 溶 液 攪 拌 2 小時 〇 餾 去 溶 媒 後 所 得 殘 留 物 係依 實 施 例 1 5 8 —^ 樣 之 操 作 予 以 轉 換 得 標 題 化 合 物 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -484- 542822 A7B7 五、發明説明（ 482 收量12mg (〇 · 016毫莫耳）收率8 · 4% 經滴部中央標準局員工消費合作社印？ 未
HHHHH ， ， Η H ， IX t-H cvi oo IXmN)y ， ， ， ， ， oo oo ， ， ，’ 、> - )((((((d)))))(()))) z o 1 o S232737ddddd s 9 8 d d s s /// Qw 00 t—I ， LO DLO VI OO CO ，，’ ，，’ LO ，，’ ，m M . · H......HHHHHH . · Η Η Η H ， D123223344112211771111 I Γ\ _ I ------ /^' r\ /' /l\ /' _ I κ^' /IV /IV /—^- SR468677016772668245282 E M 692464715428902456051 X/—V ^\\-····················* s I 112323344566677777889M H \ly NMym m — c c°， ， 46)H H 5 d 2 2 )-((
ΗΜ /IV 5
\)y \)/ \)y \)/ \)ym m m m m H \)y \]ym m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -----(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -485- 542822 經濟部中夾標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（483 ) 9.l8(2H，s)， 9 . 2 9 ( 2 Η » s ) 實施例1 7 7 合成（2S) — Ν —（3 —甲脒苯基）一 2 —（苯磺醯胺 基）一 3 -〔4一（4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙醯胺二 (三氟乙酸）鹽 步驟1 合成（2S) -2 -（苯磺醯胺基）一3 -〔4 —〔 （1 一苯甲氧羰基）一 4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕丙酸甲酯 將 3.96g(7.94 毫莫耳）（2S)— 3 —〔 4 一〔 1 一（本甲氧簾基）一 4 一六氫t1比卩定氧基〕苯基〕 一 2 -（第三丁氧羰胺基）丙酸甲酯溶解於3 024N氯 化氫之二氧陸圜溶液，於室溫攪拌4小時。將餾去溶媒後 所得油狀殘渣溶於4 0 m£ D M F，於〇 °C加入5 · 1 4 m£ (23 · 83毫莫耳）二異丙基乙胺、2 · l〇g ( 1 1 · 9 1毫莫耳）氯化苯锍，於室溫攪拌2 · 5小時， 以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得粗製物。繼而以矽 膠管柱層析精製得標題化合物。 收量3·5g (6·52毫莫耳）收率82% H-NMR (CDC Is) ά 1·60 — 2.00 (4H，m)， 2 · 9 5 ( 1 Η ，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T .•Ί -486- 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 _ B7 五、發明説明（484 ) 3.45(2H，ddd)， 3 · 4 7 ( 3 Η，s )， 3.76(2H，ddd)， 4.19(lH，dt)， 4.41 — 4.49 (lH，m)， 5 · 1 6 ( 2 H，s )， 6 · 7 8 ( 2 H，d )， 6 · 9 8 ( 2 H，d )， 7·30-7·58(8Η，ιη)， 7 · 7 6 ( 2 H，d ) 步驟2 合成（2 S) — N -（3 -甲脉苯基）一 2 —(苯礦酿胺 基）一 3 —〔4 —〔 1 一（苯甲氧鑛基）一 4 一六氫d比u定 氧基〕苯基〕丙醯胺 將 1.75g(3.26 毫莫耳）（2S)— 2—( 苯磺醯胺基）一 3 -〔4 —〔 （1 一（苯氧甲羰基）一 4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙酸甲酯溶解於1 〇 ^甲醇、 1 0 四氫呋喃之混合溶媒，加入6 · 5 2 ( 6 · 5 2 毫莫耳）1 N氫氧化鈉水溶液，於5 0 °C攪拌一夜。以乙 醚洗淨後加入濃鹽酸使其爲酸性，以二氯甲烷爲萃取溶$某 ，依實施例1步驟1 一樣之單離操作得油狀殘渣°彳容P 殘渣於6 0 m£吡啶，加入7 4 7 m g ( 3 · 6 1毫莫耳） 3 —胺基甲脒二鹽酸鹽、750mg (3 · 92毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -487- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542822 A7 B7 五、發明説明（485 ) W S C，於室溫攪拌一夜，以矽膠管柱層析精製經餾去溶 媒後所得殘留物得標題粗製物。 收量1·89g (2·90毫莫耳）收率89% H-NMR(CDC13)5 1.72-1.83(2H，m)， 1.85 — 2.00(2H，m)， 3.32(lH，dd)， 3.44(2H，ddd)， 3.61(lH，dd)， 3.78(2H，ddd)， 4.04 — 4.14(lH，m)， 4.42 — 4.51 (lH，m)， 5 · 3 2 ( 2 H，s )， 6 . 8 4 ( 2 H，d )， 7 · 1 8 ( 2 H，d )， 7.28 — 7.38(9H，m)， 7.43 — 7.50(2H，m)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.64 — 7.69 (2H，m)， 7.77 — 7.83(lH，m)， 8 · 0 2 ( 4 H，s ) 步驟3 合成（2S) — N —（3 —甲脒苯基）一 2 —(苯磺醯胺 基）一 3 -〔4 一（4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙醯胺二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -488- 542822 A7 B7 五、發明説明（486 ) (三氟乙酸）鹽 將 90mg(〇.13 毫莫耳）（2S)— N — (3 一甲脉苯基）一 2 —（苯礦酸胺基）一 3 —〔4 一〔 1一 苯甲氧羰基〕一 4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕丙醯胺，溶解 於2 0 2溴化氫之乙酸溶液，於室溫攪拌2小時。以八個 十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析 餾去溶媒後所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三氟 乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份， 得標題化合物。 收量34mg (〇 · 065毫莫耳）收率49% MS (ESI，m/z) 522 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.71 — 1.88(2H，m)， 2.02 — 2.16 (2H，m)， 2.68(lH，dd)， 2.88(lH，dd)， 經滴部中次標準局員,ΐ消費合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.03 — 3.17(2H，m)， 3.20-3.30(2H，m)， 4.05 — 4.15(lH，m)， 4.54 — 4.62 (lH，m)， 6 · 8 3 ( 2 H，d )， 7 · 1 0 ( 2 H，d )， 7.34(2H，dt)， 7.42 — 7.50(2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -489- 542822 A7 B7 五、發明説明（487 ) 7 · 5 7 ( 2 Η，d )， 7 · 7 〇（1 Η，d )， 7 · 9 2 ( 1 Η，d )， 8 · 3 8 ( 1 Η，d )， 8.58(2H，br)， 9 · 1 3 ( 2 H，s )， 9 · 3 1 ( 2 H，s )， 1 0 · 4 2 ( 1 H，s ) 實施例1 7 8 合成（2S) — N — (3 -甲脒苯基）一 2 -（苯磺醯胺 基）一 3 —〔4 — (1 一亞胺代乙醯基一 4 —六氫吡啶氧 基）苯基〕丙醯胺二（三氟乙酸）鹽 以 8 〇 mg (〇 · 153 毫莫耳）（2S) — N —( 3 —甲脒苯基）—2 —（苯磺醯胺基）—3 —〔4 一（4 -六氫吡啶氧基）苯基〕丙醯胺二（三氟乙酸）鹽爲起始 原料依實施例1 5 8 —樣之操作得標題化合物。 經滴部中央標準局員H消費合作社印f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 收量30mg (0·038毫莫耳）收率25% MS (ESI ，m/z) 563 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.65 — 1.72(2H，m)， 1.98 — 2.12(2H，m)， 2 · 3 0 ( 3 H，s )， 2.67(lH，dd)， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -490- 542822 A7 B7 五、發明説明（488 ) 2.88(lH，dd)， 3.46 — 3.6 0 (2H，m)， 3.6 9 — 3.82(2H，m)， 4.04 — 4.16(lH，m)， 4.58 — 4.68(lH，m)， 6 · 8 2 ( 2 Η，d )， 7 · 1 1 ( 2 Η，d )， 7 · 3 3 ( 2 Η，t )， 7.42 — 7.48 (2H，m)， 7 · 5 3 ( 2 Η，t )， 7 · 7 0 ( 1 Η，d )， 7 . 9 2 ( 1 Η，s )， 8 · 3 8 ( 1 Η，d )， 8 · 6 0 ( 1 Η，s )， 9 · 1 1 ( 2 Η，s )， 9 · 1 2 ( 1 Η，s )， 9 · 3 2 ( 2 Η，s )， 經滴部中央標準局員工消費合作社印f 1 0 · 4 1 ( 1 Η，s ) 實施例1 7 9 合成3 -〔 （2 S) - 2 -（苯磺醯胺基）一 3 -〔4 — (4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕一 4 —碘苯甲脒二 (三氟乙酸）鹽 -491 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 _______B7 五、發明説明（489 ) 步驟1 合成3—〔 （2S) — 3 —〔4 一（1 一苯甲氧羰基一 4 一六氫吡啶氧基）苯基〕一 2 一（第三丁氧羰胺基）丙氧 基〕一 4 一碘苯甲腈 將 1 · 3g (2 .6 毫莫耳）4 一〔4 —〔（2S) 一 3 -氯一 2 -（第三丁氧羰胺基）丙基〕苯氧基〕六氫 吡啶一1一羧酸苯甲酯、686mg (2·8毫莫耳）3 一羥基一 4 —碘苯甲腈、39〇mg (2 · 8毫莫耳）碳 酸鉀溶解於二甲基甲醯胺，於6 5 °C攪拌4天。以乙酸乙 酯爲萃取溶媒，依常法處理得標題化合物。此物不必精製 即可使用於其後之反應。 步驟2 合成3 —〔 （2S) — 2 —(苯擴釀胺基）一 3 -〔4一 (1 一苯甲氧羰基—4 一六氫吡d定氧基）苯基〕丙氧基〕 一 4 一碘苯甲腈 經漓部中央標率局員工消費合作社印f 將 1 ·6§ (2.7 毫吴耳）3 -〔 （2S)— 3 -〔4 一（ 1 一苯甲氧羰基一 4 —六氫吡啶氧基）苯基〕一 2 —（第三丁氧羰胺基）丙氧基〕一 4 一碘苯甲腈，溶解 於4 N氯化氫之二氧陸圜溶液中，於室溫攪拌一晚。餾去 溶媒，溶解殘留物於二甲基甲醯胺中，冰冷下加入1 ( 6毫莫耳）N —二異丁基三乙胺、0 · 34m£(2 · 7毫 莫耳）苯磺醯氯，攪拌2小時。以乙酸乙酯在萃取溶媒’ 與實施例1之步驟1 一樣單離操作得粗製物。繼而以矽膠 -492- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（490 ) 管柱層析精製，得標題化合物。 收量1 · 17g (1 · 56毫莫耳）收率71% H — NMR(CDCls)5 1.70 — 1.80(2H，m)， 1·85 — 1.95(2H，m)， 2·85 — 3.05 (2H，m)， 3.40 — 3.5 〇（2H，m)， 3.70 — 3.90(5H，m)， 4 · 4 0 ( 1 H，m )， 4 · 9 0 ( 1 H，d )， 5 · 1 5 ( 2 H，s )， 6 . 7 1 ( 1 H，s )， 6 · 7 5 ( 2 H，d )， 6 · 9 5 ( 2 H，d )， 7 ·〇 1 ( 1 H，d )， 7.30 — 7.55 (8H，m)， 7.76 — 7.81 (2H，m)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 · 8 9 ( 1 H，d ) 步驟3 合成3 —〔 （2S) - 2 (苯磺酿胺基）一 3 —〔4 一（ 4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕一 4 一碘苯甲脒二（ 三氟乙酸）鹽 將 97mg (〇· 13 毫莫耳）3 —〔 （2S)— 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經滴部中次標準局負工消費合作社印f 542822 A7 ____ B7 五、發明説明（491 ) 一（苯磺醯胺基）—3 -〔4 — (1—苯甲氧羰基一 4 一 八氣吼(I疋氧基）本基〕丙氧基- 4 -職苯甲睛溶解於3 ^ 4 N氯化氫之二氧陸圜溶液，加入5 乙醇，於室溫攪 拌4天。餾去溶媒後，冰冷下將殘留物溶解於含2 〇 %漠 化氫之乙酸攪拌2小時。以八個十二烷基化學結合型之矽 膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物， 以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒 溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量35mg (〇·〇4毫莫耳）收率31% MS (ESI，m/z) 635 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1.70-1.85(2H，m)， 2·00- 2.12(2H，m)， 2.50-3.6 0 (7H，m)， 4 · 0 5 ( 2 H，m )， 4 · 5 0 ( 1 H，m )， 6 · 7 4 ( 2 H，d )， 6 · 9 8 ( 2 H，d )， 7 · 2 1 ( 1 H，d )， 7 · 2 6 ( 1 H，s )， 7.37-7.67(5H，m)， 8 · 3 0 ( 1 H，d ) 8 · 1 6 ( 1 H，d )， 8.56(2H，brs)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------Aw-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -494- 542822 A7 B7 五、發明説明（492 ) 9.18(2H，brs)， 9.32(2H，brs) 實施例1 8〇 合成3 -〔4 —甲脒基一 2 —〔（2S) — 2 (苯磺醯胺 基）一 3 —〔4〜（4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕 苯基〕一 2 —氧代丙酸二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成2 -乙醯胺基一 3 一〔2 —〔 （2S) — 2 —(苯磺 醯胺基）一 3〜〔4 一（4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧 基〕一 4 一氰苯基〕丙烯酸甲酯 將 197mg (0.26 毫莫耳）3 —〔 （2S) — 2 -（苯磺醯胺基）一 3 一〔4 一（4 一六氫吡啶氧基） 苯基〕丙氧基〕〜4 —碘苯甲腈、74 · 4mg ( 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 〇 · 52毫莫耳）2 —乙醯胺基丙烯酸甲酯溶解於64乙 腈’加入7 · 3mg (0 · 03毫莫耳）乙酸鈀、55 mg (〇 · 18毫莫耳）三鄰甲苯膦、96mg ( 0 · 5 2毫莫耳）三丁胺，加熱回流一夜。觀去溶媒後以 乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得粗製物。繼而以矽膠 管柱層析精製得標題化合物。 收量lllmg (〇 . 15毫莫耳）收率58% H-NMR (CDC Is) (5 80(2H>m)， -495- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（21QX 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（493 ) 1.84 — 1.96 (2H，m)， 2 · 0 7 ( 3 Η，s )， 2·75 — 2.9〇（2H，m)， 3.40 — 3.50 (2H，m)， 3.70 - 3.95 (8H，m)， 4 · 4 0 ( 1 H，m )， 5 · 1 5 ( 2 H，s )， 5 · 3 5 ( 1 H，d )， 6 · 7 3 ( 2 H，d )， 6 · 9 8 ( 1 H，s )， 6 · 9 1 ( 2 H，d )， 7 · 2 2 ( 1 H，d )， 7·28 — 7.47(9H，m)， 7 · 5 3 ( 1 H，m )， 7.74 - 7.76 (2H，m) 步驟2 經滴部中央標绛局員工消費合作社印來 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成3 -〔4 —甲脒基一 2 —〔 （2S) — 2 —（苯磺醯 胺基）一 3 -〔4 一（4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基 〕苯基〕一 2 —氰代丙酸二（三氟乙酸）鹽
將 500mg 2 —乙醯胺基—3 —〔2 —〔 （2S )一 2 (苯磺醯胺基）一 3 -〔4 — (4 —六氫〔比卩定氧基 )苯基〕丙氧基〕一 4 一氰苯基〕丙烯酸甲酯溶解於1 〇 m£ 4 N氯化氫之二氧陸圜溶液，加入2 2乙醇，於室溫攪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公襲） -496 _ 542822 A7 B7 五、發明説明（494) 拌2天。將餾去溶媒將所得殘渣溶解於含1 〇 % ( w / v )氨之1 0 乙醇溶液，在室溫下攪拌3天。將餾去溶媒 後所得殘留物於冰冷下溶解於含2 〇 %溴化氫之1 〇 2乙 酸。飽去溶媒後所得殘留物中加入2 5 3 N氯化氫、8 4乙酸加熱回流5小時。以八個十二烷基化學結合型之砍 膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物， 以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒 溶離’凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物 收量152mg (〇 . 19毫莫耳）收率30% MS (ESI，m/z) 595 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 工.7〇- 1.82(2H，m)， 2·〇〇- 2.12(2H，m)， 2.55 (lH，m)， 2.90(lH，m)， 3.02- 4.05 (7H，m)， 4 · 1 5 ( 1 H，d，keto form)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 4 · 3 0 ( 1 H » d » keto form)， 4 · 50 (lH»m)， 6.70- 7.02(4H，m)， 6 · 9 1 ( 1 H，s，enol form)， 7·15- 7.7〇（7H，m)， 8 . 2 3 ( 1 H，d )， 8.34(lH，d)， -497- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（495 ) 8.6(2H，brs)， 9·05 — 9.30 (4H，m) 實施例181 合成 3 —〔4 —甲脉基一 2 —〔 （2S) — 3 —〔4 —( 1—亞胺代乙醯基—4 一六氫吡啶氧基）苯基〕一 2 -（ 苯磺醯胺基）丙氧基〕苯基〕- 2 -氧化丙酸二（三氟乙 酸）鹽 經满部中央標準局目〈工消費合作社印f 將162mg (0 · 2毫莫耳）3 —〔4 —甲脒基— 2 -〔（2S) — 2 —(苯磺醯胺基）一 3 —〔4 — (4 一六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕苯基〕一2 —氧化丙酸 二（三氟乙酸）鹽，溶解於5m£乙醇，加入1 · 5g ( 15毫莫耳）三乙胺、435mg (3 · 5毫莫耳）乙醯 亞胺酸乙酯鹽酸鹽，於室溫攪拌4天。以八個十二烷基化 學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後 所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與 乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合 物。 收量117mg (0 · 135毫莫耳）收率67% MS (ESI，m/z) 636 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 1·60 — 1.80(2H，m)， 1.95-2. 10 (2H^m)， 2 · 2 5 ( 3 H ，s )， -498- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（496) 2 · 6 0 ( 1 Η 1 m ) j 2 · 9 0 ( 1 Η ， m ) j 3 · 3 0 — 4 • 1 0 ( 7 H ,m ) 4 · 2 2 ( 1 Η j d j ke to form ) 4 . 4 5 ( 1 Η y d j keto form ) 4 · 5 9 ( 1 Η ’ m ) j 6 · 7 0 — 7 • 0 0 ( 4 H ,m ) 6 · 9 0 ( 1 Η ， s j enol form 7 · 1 5 — 7 • 6 7 ( 7 H ，m ) 8 · 2 3 ( 1 Η y d ) ， 8 · 3 3 ( 1 Η ， d ) j 8 · 5 8 ( 1 Η b r s ) j 9 · 〇 0 — 9 • 3 0 ( 5 H ，m ) 9 · 8 〇 ( 1 Η ， b r ， enol f 〇] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印$!- 實施例1 8 2 與實施例9 3 —樣進行抑制活化血液凝固第X因子之 活性測定。將代表性化合物（依實施例號碼表示）與其結 果示如以下表一 2。 實施例1 8 3 與實施例9 4 一樣測定對凝血酶之抑制活性。將代表 性化合物（實施例號碼）與其結果示如以下表2。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） •499· 542822 A 7 B7 五、發明説明（497 ) 實施例1 8 4 抗血液凝固活性之測定 抗血液凝固活性係使用凝血酶原時間（P T )測定法 予以決定。依如下測定P T。即採取健康人之血，加入 1 ◦分之1容量之3 · 8 %檸檬酸三鈉水溶液’離心操作 分離血漿，在4 5 血漿中加入5 含評估化合物之 D M S 0溶液，於室溫培養2分鐘。將此含血漿之溶液裝 在Sysmex CA — 3 0 0 0全自動血液凝固測定裝置（東亞 醫用電子公司製），於37 °C培養3分鐘，加入100
Sysmex P T . I I (東亞醫用電子公司製兔子腦組織 凝血酶激酶原、1 3 . 2 m Μ氯化鈣）。由該裝置自動測 定Ρ Τ。代替評估化合物之溶液，加入5 // D M S 0，以 此爲對照區，求出可延長2倍對照區之Ρ Τ的評估化合物 濃度之負對數値（簡寫爲Ρ Τ 2 )做爲血液凝固活性之指 標。將代表性化合物之抗血液凝固活性示如以下表- 2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員τ,消費合作社印製 -500- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 542822 A7
7 B 經滴部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（498 ) 表一2 抑制活化血液 凝固第X因子 之活性P I C 5 〇 ) 凝血酶抑制 活性（P I C 5 0 ) 抗血液凝 固活性（ P T 2 ) 實施例95化合物 6 . 5 3 . 4 5 . 9 實施例96化合物 5 . 8 <3 — 實施例9 8化合物 5 . 5 3 . 2 <4.5 實施例99化合物 6 . 6 3 . 5 6 . 2 實施例1 1 4化合物 7 . 3 4 . 1 — 實施例11 7化合物 7 . 4 3 . 6 6 . 7 實施例11 9化合物 7 . 6 <3 — 實施例1 2 1化合物’ 7 . 3 <3 — 實施例122化合物* 6 . 3 <3 4 . 5 實施例143化合物 6 . 3 3 . 4 5 . 3 實施例144化合物 5 . 8 3 . 4 5 實施例147化合物 7 . 4 4 . 7 6 . 5 實施例154化合物* 5 . 8 4 . 1 5 . 1 實施例158化合物 6 . 8 4 . 3 6 . 2 實施例160化合物 6 . 5 3 . 8 — 實施例162化合物 6 . 6 4 . 4 — 實施例165化合物 6 . 7 4 6 實施例167化合物* 6 . 3 3 . 9 5 實施例168化合物 7 . 5 4 · 1 6 . 2 實施例1 7 1化合物 7 4 . 4 6 實施例175化合物 6 . 6 4 . 2 5 . 9 實施例178化合物 6 . 3 <3.4 5 . 7 實施例180化合物 6 . 8 5 . 5 5 . 7 實施例1 8 1化合物 7 . 7 5 . 8 6 . 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -501 · 542822 A7 _______B7 五、發明説明（499) 惟表中實施例1 2 2之化合物係表示n -〔 3 -（ 3 一甲脒苯氧基）丙基〕一 4 一甲脒苯甲醯二（三氟乙酸） 鹽、實施例1 5 4之化合物係表示3 一〔 （ 2 s ) 一 2〜 (苯磺醯胺基）一 3 -〔4 一（4 一六氫吡啶氧基）苯基 〕丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙酸）鹽、實施例1 6 7之化 口物係表不4 一〔 （2S) — 1 -〔4一（4 一六氫d比u定 氧基）苯基〕一 3 -（3 -甲脒苯氧基）一 2 -丙基胺擴 酿基〕本甲酸一^ (二氣乙酸）鹽。 由表中所示結果可知，本發明之苯甲脒衍生物係對活 化血液凝固第X因子具有特異性高度之抑制活性，由此可 推知具有高抗血液凝固作用。 將實施例9 5〜1 8 1所述本發明化合物之構造式示 如以下。 41^衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\呑 經滴部中央標準局負工消費合作社印$!. 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS) M規格 (210X 297公釐） -502- 542822 A7 B7 五、發明説明（ 500 〇
'NH
• 2CF3COOH 実施例9 5 化合物 〇
• 2CF3COOH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
HN
〇
NH 〇
2CF.COOH 、1Τ η,ν^νη 実施例9 7 化合物
〇 ΗΝ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ·〇·
2CFX00H η2ν ' νη 実施例9 8 化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210Χ297公釐·)_上503 - 542822 A7 B7 五、發明説明（501)
NH H3c-^
Η#、NH
2CF,COOH 実施例1 Ο 0 化合物
2CF3C00H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 ，項再填. 裝·
H3C ch3 广CH. 〇 〇 CH
〇 HN
· CF3C00H I 実施例101化合物 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HN \ CH,
〇 HN
H，N 八 NH 実施例彳〇 2 化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公螫、 5U4 -
2CF.C00H 542822 Α7 Β7 五、發明説明Γ502) H C- h3c η3〇 〇 〇 ΗΝ Η 〇 ΗΝ 〇 〇
η2ν'^'νη
CFXOOH 実施例1 Ο 3 化合物
·〇、 ΝΗ ^
2CF3C00H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H3C Ν. Ύ
CFXOOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η^^ΝΗ · 実施例1 Ο 5化合物 CH，
• CF.COOH
Mb3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公f ) 542822 A7 B7 五、發明説明（503) HA 'CH3
‘彳 HN° ,〇 〇
CF3COOH NH実施例1 Ο 7 :化合物
2CF.C00H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν
、Ή 丫 HNV 0 υ 3cf3cooh 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η^^ΝΗ 実施例1 Ο 9 化合物 〇
• CF3COOH H/J ^ΝΗ実施例1 1 Ο 化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297^^ ) - 5l)b - 542822 A7 B7 五、發明説明（504)
Η2Ν \ ΝΗ実施㈤Π 1 1 化合物
〇
CFXOOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 >項再填· 裝· 実施例112化合物
、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
H2N 八 NH 実施例彳1 3 ·、化合物
2CF3C00H
WI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公螫） 542822 A7 B7 五、發明説明（ 505 ) rr
HN
〇 ,Ν Η. ·〇.
· 2CF3C00H I
H，N 八 NH 実施例1 1 5，化合物
2CFX00H
(請先閱讀背面之注意事 1· >項再填- 裝-- :寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2CF3COOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -bU8 一 542822 A7 B7 五、發明説明（5〇6)
• 2CF3C00H
2CFX00H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Η,Ν^^ΝΗ 実施例121化合物
2CF7C00H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΗΝ
2CF3C00H 實施例1 22之N-〔3 — (3 _甲脒苯氧基）丙基〕_ 4一甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
5W 542822 A7 B7 五、發明説明（507 ) 〇
NH 〇
CF3COOH H2N NH 寳施例122之4一〔3 —（3—甲脒苯氧基）丙基胺甲 醯基苯甲酸乙酯三氟乙酸鹽 又
HX N
NH 〇
CF3C00H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 実施例1 2 3化合物
NH
• 2CF3COOH 実施例1 2 4、化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
I 〇
UJ
2CF,COOH 実施例1 2 5 化合物 bU) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（508)
HN .0
^ · 2CF3C00H 実施例1 2 6化合物
,ΝΗ • Ο
I) · 2CF3C00H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h2n"^nh 實施例1 2 7之N —〔 3 — ( 3 —甲脒苯氧_)丙基〕二 3 —甲脒苯甲醯胺二（三氟乙酸）鹽
NH CH 3 ，〇
• CF3COOH
H2N^NH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例127之〔3 —〔3-（3 -甲脒苯氧基）丙基胺 甲醯基〕苯甲酸乙酯三氟乙酸鹽
実施例1 2 ^ NH化合物
CF3COOH 5Π 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29»格、 542822 A7 B7 五、發明説明（5〇9)
〇 NH
H3C 〇 HN、
· cf3cooh I η,ν^^νη 実施例1 2 9 _化合物
CT 〇 人 Ο ΝΗ S ΗΝ h3c、V〇
CFX00H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-cf3coohI η2ν"^νη 実施例1 3 1 .化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
5TY 542822 A7 B7 五、發明説明（51()
〇
2CF3COOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ο NH
N
· 2CF3COOH
Η#、NH 実施例1 3 3化合物 又 ‘〇 NH H3ChJ HN、
* CF3COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 h2n^nh 実施例彳3 4 化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -sir- 542822 A7 B7 五、發明説明（511)
〇 NH 又
NH,
· 2CFX00H
H2N*^NH 実施例1 3 5化合物
〇 NH 义
CF.COOH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(T 〇 ϋ Ο^ΝΗ
CF3C00H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
NH
KC 〇
2CFX00H H2N NH 実施例1 3 8化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -514 - 542822 A7 B7 五、發明説明（512) Μ ΗΝ X NHj 〇 Η X*
H2hT 実施例1 NH,
• 3CF3COOH h2n^ nh化合物 〇
NK
2CFX00H
* 3CF3COOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 h/j^nh 実施例141化合物
2CFX00H H# 八 NH実施例1 4 2化合物 bTb 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公铬） 542822 A7 B7 五、發明説明（513)
2CFX00H
2CFX00H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 実施例1 4 4化合物
2CF.C00H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2CFX00H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -bib - 542822 A7 B7 五、發明説明（514)
HO
2CFX00H
〇、
CH 3
2CFX00H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
KN ' NH 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 実施例1 4 8化合物
2CFX00H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐、 -517 ^ 542822 A7 Β7五、發明説明（515)
• 3CF3COOH 例 施 實 150 之 3 —〔（2S) - 2 —胺基·- 3 —〔4 — (4 -六氫吡啶氧基）苯基]丙氧基〕苯 甲脒三（三氟乙酸）鹽
2CFX00H
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 例 施 實 基4脒 胺I甲 i i 2基1 一羰基 }氧氧 S甲丙 2苯3 c C基 --苯 3 1 之
^基} I氧酸 4啶乙 tDth氣 I氫三 3六C
Η N it 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 施 實
3CF3C00H 5 1之3 -〔（ 2 R) — 2 —胺基—3 —〔 4 — (4 -六氫吡啶氧基）苯基〕丙氧基〕苯 甲脒三（三氟乙酸）鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7
2CF.C00H
2CFX00H 五、發明説明（516)
貫施例151之3 —〔（2R) — 2 —胺基—3 —〔 4 — 〔1 (本甲串^羯基）一 4 一六氨卩比卩定氧 基〕苯基〕丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙酸 )鹽 .
實5也例15zz3-〔（2S)-2-(乙碰胺基）— 3 -〔 4 一（4 一六氫吡啶氧基）苯基〕 丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙酸）鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
H2NT、'NH it 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 5 2之3 0 r - 乙磺醯胺基）— 3_一〔 4_一乙磺醯氧基]苯基〕丙氧基〕 本甲脒二氟乙酸鹽 519 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（517)
,COOH 實施例152之3 -〔（2S)-3 -〔4 -〔1-(苯 甲氧羰基）_ 4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕 一 2 - C乙磺醯胺基）丙氧基〕苯甲胖二 氟乙酸鹽 '
HjN 、NH
2CF3C00H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實方也例153之3 -〔（2S) —2 — (丁擴酿胺基）一 3 -〔 4 ~ (4 一六氫吡啶氧基）苯基〕 丙氧基〕苯甲脒二（三氟乙酸）鹽
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
H2N 、NH
CF,COOH 實施例153之3 —〔（2S) - 2— (丁磺醯胺基）一 3 —〔 4 一（ Γ磺醯氧基）苯基〕丙氧基 〕苯甲脒三氟乙酸鹽 _ 520_一- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 542822 A7 B7 五、發明説明（518)
• cf3cooh H2N ^ NH 實施例153之3 -〔（2S)-3-〔4 -〔1-(苯 甲氧羰基）--4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕 - 2 -（丁磺醯胺基）丙氧基〕苯甲脒三 氟乙酸鹽 ~~
2CFX00H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
HN 實施例154之3 —「f9Q、 0 3 — j — 2 —(苯磺酿胺基） 4氧4 = 定氧基）苯基 円興基j本甲脒一（三氟乙酸鹽）
—. γι2ιί 實施例1 54之3:〔（2S)-3 —〔4 —〔卜（苯 甲氧羰基）一 4 一六氫吡啶氧基〕苯基〕 一 2 -(苯磺酷胺基）.丙氧基〕苯甲脉三 氟乙酸鹽 ~
AW 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -t)Zl - 542822 A7 B7 五、發明説明（519)
2CF3C00H 實施例1 5 5之3 —〔（2 S) -2二 ? —「4 一（ 4 一六氫吡啶氧基）苯基〕 4氧苯甲脉二（三氛乙酸鹽）
CF3C00H 實施例155之3 -〔（2S) 一 2 — (丁磺酷基） 3 _〔 4 一 ί 4 一 丙氧基〕苯甲脒二氟乙酸鹽 Ου
cf3cooh ------IT------0, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 155 之 3-〔（2S) - 3— ί4-〔1—'(苯‘ 甲氧羰基）一4一六氫艰啶氧基〕苯基〕 —2 — ( 丁磺醯胺基）丙氧基〕苯甲脒三 氟乙酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） 542822 A7 B7 五 、發明説明（
2CF3C00H
• 2CF3C00H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η
2CFX00H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例1 5 8化合物
〇
I
2CFX00H 実施例1 5 9 化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（521 )
HX
〇
HjN ' NH
2CFX00H 実施例1 6 Q化合物
0
2CF3C00H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 実施例1 NH 〃化合物
〇
^NH
2CFX00H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例1 6 2化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 542822 A7 B7 五、發明説明（522 ) η
〇
η2ν ' νη
2CFX00H 実施例1 6 3化合物
• 2CF3C00H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇,
h2n、'NH 化合物
• 2CF3C00H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -525 - 542822 A7 B7 五、發明説明（523 )
〇
2CFX00H HjN \NH 實施例1 6 6之（2 E) 3 - [ 4 - [ C 2 S ) - 1 -〔4 — (4 —六氫吡啶氧基）苯基〕—3 甚〕(USS基）·—2—丙基胺擴酿 基〕本基〕丙烯酸二（三氟乙酸）鹽
▼裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
έ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7
HN 〇 /-\ O Jf · 2CF3C00H —S.HN 〇 1 II 〇 V ch3 HjN^mh 五、發明説明（ 524 ) Ο 實施例1 6 7之ϋ ( 2 s ) — .1 -〔 4 -六氫哦d定氧 基〕本基J — 3 -· ( 3 —甲脒苯氧基）— 2—丙基胺碯酿基〕苯甲酸甲酯二（三氟 乙酸）鹽 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
H2N 、NH
難例 167 之 4-〔 (:2S)—卜〔4— M 氧？。苯基〕—3- (3」甲脒』 丙基胺磺醯基J苯甲酸乙酯二 (—*氣乙酸）鹽
' 〒、NH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例彳_6 8〗化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（525 )
〇
I
2CFX00H
H，N 為 NH 実施例1 6 9化合物 (1
〇
- 2CF3C00H h7n^nh 実施例1 7 0化合物
〇
2CF3C00H I ---------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 ,0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例171化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐 542822 A7 B7 五、發明説明（5劝
〇
· 2CF3C00H
H,CT h7n"^nh 実施例1 7 2化合物
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
HN
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
2CF3C00H
2CF3C00H 542822 A7 B7 五、發明説明（527)
2CFX00H
NH
2 NH
2CFX00H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇
I
2CF3C00H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
H/J NH 実施例1 7 7 化合物
2CFX00H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（5別)
H2N^NH実施例1 7 9 化合物 HO〇λί· 2CF3C00H I H2N \ NH実施例1 8 0 化合物
〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
H2N NH
実施例181 化合物 :τ：ΤΓ·: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（529 ) 實施例1 8 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 合成2 —乙醯胺基一3 —〔4 一甲脒基—2 —〔（2R) 一 2 —（4 一甲脒苯甲醯胺基）一 3 —乙氧羰丙氧基〕苯 基〕丙烯酸甲酯二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成（3R) — 3 —第三丁氧羰胺基一 4 一羥基丁酸苯甲 酯 將15 · Og (46 . 4毫莫耳）N —第三丁氧羰基 -L —天門冬胺酸一/3 —苯甲酯、6 · 47m£(46 · 4 毫莫耳）三乙胺溶解於2 3 0 四氫呋喃，冰冷下加入 4 · 42 (46 · 4毫莫耳）氯代甲酸乙酯，攪拌15分 鐘。吸引過濾生成之析出物予以除去，冰冷下在濾液中加 入5 g冰、1 · 8 g ( 4 6 · 4毫莫耳）氫化硼鈉，攪拌 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 1 · 5小時。繼而在其中加入2 0 〇 2 1 N氯化氫水溶液 ，再於室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法 處理得粗製物。繼而以矽膠管柱層析精製（己烷：乙酸乙 酯=2 : 1，v / v )得標題化合物。 收量10 · 2g (32 · 8毫莫耳）收率71% 1H-NMR (CDCls) 5 1 · 4 2 ( 9 Η，s )， 2 · 6 6 ( 2 Η，d )， 3.65(2H，dd)， 4.00(lH，ddt)， -532- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（530 ) 5 · 1 4 ( 2 Η，s )， 7.35 — 7.40 (5H，m)。 步驟2 3 -羥基—4 一碘苯甲腈 在溶解22 · 3g (89 · 7毫莫耳）3 -羥基—4 —碘苯甲酸於3 0 0 2四氫呋喃所得者中，於0 °C加入 19.72(206 毫莫耳）、28.7m£(206 毫莫 耳）三乙胺。攪拌1 5分鐘後，濾別生成之三乙胺鹽酸鹽 ，打泡氨後所得3 0 0 m£四氫呋喃中，於0 °C加入濾液。 於室溫攪拌1 0小時後，減壓下餾去溶媒所得殘留物係以 氯依爲萃取溶媒，依常法處理得油狀殘渣。將所得殘留物 溶解於1 8 0 m£四氫呋喃：甲醇（1 : 1 )，於室溫在其 中加入9 0 ( 9 0 · 0毫莫耳）1 N氫氧化鈉水溶液。 攪拌4小時餾去溶媒後以二氯甲烷洗淨所得殘留物。繼而 以1 N氯化氫使其成酸性，以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常 法處理得粗製物。繼而以矽膠管柱層析精製得標題化合物 〇 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 收量9 · 29g (37 · 9毫莫耳）收率42% MS (FAB，m/z) 246 (MH + ) 1H-NMR (CDC la) ά 5.63(lH，br)， 6.96(lH，dd)， 7 · 2 3 ( 1 H，d )， -533- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印紮 五、發明説明（531 ) 7 • 7 9 ( 1 Η d ) 〇 步 驟 3 合 成 ( 3 R ) — 3 — 第 二 丁 氧 m 胺 基 — 4 一 ( 5 — 氰 基 — 2 — 碘 苯 氧 基 ) — 丁 酸 苯 甲 酯 溶 解 1 0 • 1 6 g ( 3 2 . 8 毫 莫 耳 ) ( 3 R ) — 3 一 第 二 丁 氧 狠 胺 基 — 4 — 羥 基 丁 酸 苯 甲 酯 於 1 0 0 m£ 甲 苯 冰冷 下 加 入 1 0 • 5 g ( 4 2 . 7 毫 莫 耳 ) 3 — 羥 基 — 4 一 碘 苯 甲 腈 1 1 • 2 g ( 4 2 • 7 毫 莫 耳 ) 二 苯 膦 7 • 4 g ( 4 2 • 7 毫 莫 耳 ) N N ， N - j N 〆 — 四 甲 基 偶 氮 二 羧 醯 胺 於 室 溫 攪 拌 — 夜 〇 以 矽 膠 管 柱 層 析 桐 製 ( 己 烷 ： 乙 酸 乙 酯 2 • 1 > V / V ) j 經 餾 去 溶 媒 後 所 得 之 殘 留 物 得 標 題 化合物 0 收 里 1 1 • 9 g ( 2 2 • 1 毫 莫 耳 ) 收 率 6 7 % 1 Η — N Μ R ( C D C 1 3 )( 5 1 • 4 7 ( 9 Η ， s ) 2 • 9 0 ( 2 Η ’ t ) j 4 • 0 3 ( 1 Η d d ) j 4 • 1 5 ( 1 Η d d ) > 4 • 4 0 — 4 • 5 0 ( 1 Η 5 m ) ， 5 • 1 9 ( 2 Η 5 s ) y 7 • 0 1 ( 1 Η 5 d ) 7 • 3 0 ( 1 Η s ) 7 . 3 5 — 7 • 4 0 ( 5 Η m ) ， ---------------訂------~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -534 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ 一 B7____ 五、發明説明（532 ) 7 · 9 2 ( 1 Η，d )。 步驟4 合成氯化（1R) — 1—苯甲氧羰甲基一 2 —（5〜氣赛 一2-碘苯氧基）一乙銨 將 11.19g(22.1 毫莫耳）（3R)〜3、 弟二丁氧鑛胺基一 4 — ( 5 —氰基一 2 -挑苯氧基） 酸苯甲酯溶解於1 2 0 4 N氯化氫之二氧陸圜溶液， ，於 0 °C 1小時，繼而於室溫2小時予以攪拌，餾去溶媒後所 得油狀殘渣中加入5 0 J ( 1 : 1，v / v )己院與乙酸 乙酯之混合溶媒，濾取析出物得標題化合物。 收量6 · lg (12 · 9毫莫耳）收率58% MS(ESI，M/Z)437(MH+) 1H-NMR (DMSO-de) 5 3 · 0 2 ( 2 Η，d )， 3.94(lH，ddt)， 4.30(lH，dd)， 4.34(lH，dd)， 5 · 1 6 ( 2 H，s )， 7 - 2 6 ( 1 H > d d )， 7·32- 7.40(5H，m)， 7 · 5 4 ( 1 H，s )， 8 · 0 3 ( 1 H，d )， 8.52(2H，br s)。 •本紙張^^&用中®1¾¾ ( CNS ) A4規格（210X297公釐) ^----- -535 - ---------Φ/ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T f 542822 A7 _____B7 ______ 五、發明説明（533 ) 凝固5 合成（3R) - 4 — (5 -氰基—2 -碘苯氧基）一 3 -(4 一氰苯甲醯胺基）丁酸苯甲酯 將4 · 73g (10毫莫耳）氯化（1R) — 1 -苯 甲氧羰甲基一 2 —（5 —氰基一 2 —碘苯氧基）乙銨、 2 · 9g (20毫莫耳）4 一氰基苯甲酸、3 · 0g ( 22毫莫耳）1 一羥基苯并三唑、6 · lm£ (44毫莫耳 )三乙胺溶解於5 0 二氯甲院，冰冷下加入4 · 2 g ( 2 2毫莫耳）1 一（3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基化二亞 胺鹽酸鹽，攪拌1 0分鐘，繼而於室溫攪拌1小時。加入 水使反應停止，以二氯甲烷爲萃取溶媒，依常法處理得粗 製物。繼而以矽膠管柱層析精製（己烷：乙酸乙酯=3 : 1，v / v )得標題化合物。 收量2 · 8g (5 · 0毫莫耳）收率50% 1H — NMR(CDC13)5: 2.93(lH，dd)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印？木 3.08(lH，dd)， 4.13(lH，dd)， 4.30(lH，dd)， 4.94(lH，dddd)， 5 · 1 4 ( 1 H，d )， 5 · 1 9 ( 1 H，d )， 6 · 9 6 ( 1 H，d )， -536- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 — B7_____ 五、發明説明（534 ) 7.03(lH，dd)， 7.28 — 7.33 (5H，m)， 7.72(2H，dd)， 7 · 8 6 ( 2 Η，d )， 7 · 8 8 ( 1 Η，d )。 步驟6 合成2 —乙醯胺基一3 —〔2 —〔 （2R) — 3 —乙氧羰 胺基一 2 —（4 一氰苯甲醯胺基）丙氧基〕一 4 一氰苯基 〕丙烯酸甲酯 將 1.28g(2.27 毫莫耳）（3R)— 4—( 5 -氰基—2_碘苯氧基）—3— (4 —氰苯甲醯胺基） 丁酸苯甲酯、975mg (6 · 81毫莫耳）2-乙醯基 丙烯酸甲酯、415mg (1 · 36毫莫耳）三（2 -甲 苯基）膦、0.95m£(6.81毫莫耳）三乙胺、 〇 · 5 二甲基甲醯胺溶解於8 · 0 2乙腈，於室溫加入 56mg (0 · 23毫莫耳）乙酸鈀，於90°C攪拌12 小時。以矽膠管柱層析精製（氯仿··甲醇=3 0 : 1 ’ v / v )經餾去溶媒後所得殘留物，得標題化合物。 收量991mg (1 · 71毫莫耳）收率75% 步驟7 合成2 —乙醯胺基一 3 —〔4 一甲脒基一 2 —〔 （2R) 一 2 —（4 一甲脒苯甲醯胺基）一3 —乙氧羰丙氧基〕苯 --------Φ------1T------·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 537· 542822 經滴部中央標率局員工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（535 ) 基〕丙烯酸甲酯二（三氟乙酸）鹽 將398mg (〇 · 69毫莫耳）2 —乙醯胺基一 3 —〔2 —〔 （2R — 3 —乙氧羰基—2 —（4 —氰苯甲醯 胺基）丙氧基）一 4 一氰苯基〕丙烯酸甲酯溶解於1 · 〇 2乙醇，加入1 〇 · 0J4N鹽酸二氧陸圜溶液攪拌2 1 小時。將餾去溶媒後所得殘留物溶解於1 〇 · 〇 2乙醇， 加入1 · 0g (10 · 4毫莫耳）碳酸銨，於室溫攪拌 1 2小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之 逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾 燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量118 · 6mg (0 · 15毫莫耳）收率22% MS (ESI，M/Z) 553 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 1 · 1 7 ( 3 H，t )， 1 · 9 6 ( 3 H，s )， 2 · 8 1 ( 1 H，d )， 3 · 6 6 ( 3 H，s )， 4 · 0 8 ( 2 H，q )， 4 . 2 3 ( 1 H > d d )， 4 . 3 1 ( 1 H » d d )， 4.76(lH，br s)， 7 · 2 8 ( 1 H，s )， 7.44(lH，dd)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -538- ------訂------~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 B7 五、發明説明（536 ) 7 · 5 3 ( 1 Η，d )， 7 · 7 3 ( 1 Η，d )， 7 · 9 Ο ( 2 Η，d )， 8 · ◦ 1 ( 2 Η，d )， 8 · 8 7 ( 1 Η，d )， 9 · 2 8 ( 2 Η，s )， 9 · 3 2 ( 2 Η，s )， 9 · 3 5 ( 2 Η，s )， 9 · 4 2 ( 2 Η，s )， 9 · 6 8 ( 2 Η，s )。 實施例1 8 6 合成（3R) — 3 —（4_甲脒苯甲醯胺基）一4 一（5 一甲脒基一 2 —羧基一 2 —氧代乙基）苯氧基〕丁酸二（ 三氟乙酸）鹽 經滴部中央標準局員Η消費合作社印f -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ··· 將118 · 6mg (〇 · 15毫莫耳）2 —乙醯胺基 —3 —〔4 —甲脒基一2 —〔 （2R) — 2 — (4 — 甲脒 苯甲醯胺基）- 3 -乙氧羰丙氧基〕苯基〕丙烯酸甲酯溶 解於1 0 · 0 4 N鹽酸，於6 0 °C攪拌4小時。以八個 十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析 餾去溶媒後所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三氟 乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份， 得標題化合物。 收量56·8mg (〇·〇81毫莫耳）收率54% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 539- 542822 A7 B7 五、發明説明（537 ) MS (ESI，M/Z) 470 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 2 · 2 7 ( 2 H，t )， 4.02(lH，dd)， 4.19(lH，dd)， 4.72(lH，br s )， 6 · 7 8 ( 1 H，s )， 7 · 3 5 ( 1 H，s )， 7 · 4 3 ( 1 H，d )， 7 · 9 0 ( 2 H，d )， 8 · 0 2 ( 2 H，d )， 9 · 1 0 ( 1 H，d )， 9 · 3 1 ( 4 H，s )， 9 · 4 2 ( 4 H，s )。 實施例1 8 7 經滴部中央標準局員工消費合作社印t 合成2 —乙醯胺基一 3 —〔4 —甲脒基一 2 —〔 （2R) —3 —乙氧羰基一2 —（4 一二甲胺甲醯苯甲醯胺基）丙 氧基〕苯基〕丙烯酸甲酯三氟乙酸鹽 步驟1 合成（3R) — 4 — (5 —氰基—2 —碘苯氧基）—3 — (4 一二甲基胺甲醯基苯甲醯胺基）丁酸苯甲酯 將2 .〇5g (4 · 33毫莫耳）氯化（1R) — 1 -540- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（538) —苯甲氧羰甲基一2—(5—氰基一2—碘苯氧基）乙銨 、1 · 25g (6 · 49毫莫耳）4 一二甲基胺甲醯基苯 甲酸、994mg (7·35毫莫耳）1一羥基苯并三哩 、2 .712(19.46毫莫耳）溶解於254二氯甲 烷，冰冷下加入1 · 41g (7 . 35毫莫耳）1 一（3 一二甲胺丙基）一 3 —乙基碳二亞胺鹽酸鹽，攪拌1 0分 鐘，繼而於室溫攪拌1 8小時。加入水，停止反應，以二 氯甲烷爲萃取溶媒，依常法處理得粗製物。繼而以矽膠管 柱層析精製（己烷：乙酸乙酯=3 : 1 v / v )得標題化 合物。 收量2 · 30g (3 · 76毫莫耳）收率87% 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 677260940729 nw r—I IX 00 00 lx CXI nw CXI ·♦·········· 223344455677 ) d s d Η H oo
d } d d s d Η Η H r-H oo r-H
, H X)/ 1 ， d ( ) d 9 d ， CD ， H . H r-H t—H m
Η H d d ，H N)y d ( d 3 ， 3 H · 1 7 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541 542822 經滴部中央標準局員Μ消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（539 ) 7 . 4 4 ( 2 Η，d )， 7 · 8 Ο ( 2 Η，d )， 7 · 8 8 ( 1 Η，d )。 步驟2 合成2 —乙醯胺基一 3 —〔4 —甲脒基—2 —〔 （2R) 〜3 —乙氧羰基一2 —（4 一二甲胺甲醯苯甲醯胺基）丙 氧基〕苯基〕丙烯酸甲酯三氟乙酸鹽 將 1.76g(2.88 毫莫耳）（3R)— 4 -（ 5 —氰基一 2 —碑苯氧基）一 3〜（4 —二甲基胺甲醯苯 甲醯胺基）丁酸苯甲酯、1·24g(8·63毫莫耳） 2-乙醯胺基丙烯酸甲酯、536mg(1·73毫莫耳 )三（2 —甲苯基）膦、0 · 5m£二甲基甲醯胺溶解於 10m£乙腈，於室溫加入70mg (〇 · 29毫莫耳）乙 酸鈀，於1 0 0 °C攪拌5 · 5小時。以矽膠管柱層析精製 (氯仿：甲醇=3 0 : 1 v / v )經餾去溶媒後所得殘留 物後溶解於1 · 5 乙醇，加入1 5 4 4 N氯化氫之二氧 陸圜溶液，於室溫攪拌1 5小時。繼而溶解餾去溶媒後所 得殘留物於2 0 2乙醇，加入9 7 4 m g ( 1 0 · 1 3毫 莫耳）碳酸銨，於室溫攪拌1 4小時。以八個十二烷基化 學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後 所得殘留物，以含有〇 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與 乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合 物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 f -542- 542822 A7 B7 五、發明説明（_) 收量536mg (0·77毫莫耳）收率27% MS (ESI，M/Z) 582 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) ά ： 1 · 0 8 ( 3 Η，t )， 1 · 9 6 ( 3 Η，s )， 2 · 8 1 ( 2 Η，d )， 2 . 9 0 ( 3 Η，s )， 2 · 9 9 ( 3 Η，s )， 3 · 6 4 ( 3 Η，s )， 4 · 0 7 ( 2 Η，Q )， 4 · 2 4 ( 2 Η，t )， 4.70 — 4.79 (lH，m)， 7 · 3 0 ( 1 H，s )， 7 · 4 2 ( 1 H，d )， 7 · 4 8 ( 2 H，d )， 7 · 7 0 ( 1 H，d )， 7 · 8 4 ( 2 H，d )， 經滴部中央標準局員工消費合作社印？ 4 8 · 6 9 ( 1 H，d )， 9 · 1 0 ( 2 H，s )， 9 · 3 2 ( 2 H，s )， 9 · 6 7 ( 1 H，s )。 實施例1 8 8 合成（3R) — 4 —〔5 —甲脒基—2 — (2 —羧基—2 -543- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經滴部中决標準局員工消費合作社印臀 542822 A7 B7 五、發明説明（541 ) 一氧代乙基）苯氧基〕一 3— (4 —二甲胺甲醯苯甲醯胺 基）丁酸三氟乙酸酯 將151mg (〇 · 22毫莫耳）2 -乙醯胺基一 3 —〔4 一甲脉基一2 —〔 （2R) — 3 —乙氧鑛基一2 — (4 一二甲胺甲醯苯甲醯胺基）丙氧基〕苯基〕丙烯酸甲 酯三氟乙酸鹽溶解於6 6 N鹽酸於6 0 °C攪拌3小時。 以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液 體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 · 1 % ( v / v )二氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之 餾份，得標題化合物。 收量49 · 2mg (〇 · 〇8毫莫耳）收率37% MS (ESI，M/Z) 499 (Mh + ) 1H-NMR (DMSO-de) 5 : 2 · 6 9 ( 1 H，d )， 2 · 7 4 ( 1 H，d )， 2.87(3H，s)， 2 · 9 8 ( 2 H，s )， 4 · 2 2 ( 1 H，d )， 4 · 2 6 ( 1 H，d )， 4.60 — 4.76 (lH，m)， 7 · 3 〇 ( i h，s )， 7 · 4 〇 ( i h，d )， 7 · 4 8 ( 2 H，d )， 7 · 5 〇（i h，s )， 本紙張尺度適用中賴家榡準（CNS ) M規格（2ωχ 297公釐） i^m I i^if ml ml —^1>| I ϋϋ m^i In —>l— «HI ϋϋmi in— ml _ -昼 j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -544 - 經漓部中央標準局員工消費合作社印f 542822 A7 B7__ 五、發明説明（542 ) 7 · 8 8 ( 2 Η，d )， 8 · 3 2 ( 1 Η，d )， 9 · Ο 2 ( 2 Η，s )， 9 · 2 6 ( 2 Η，s )。 實施例1 8 9 合成（3R) — 4 —〔5 -甲脒基—2 — (2 —羧基—2 一氧代乙基）苯氧基〕一 3 -（4 一羧基苯甲醯胺基）丁 酸三氟乙酸酯 將54mg (〇 · 086毫莫耳）2 —乙醯胺基—3 —〔4 —甲脒基一 2 —〔 （2R) — 3 —乙氧羰基一2 — (4 一二甲胺甲醯苯甲醯胺基）丙氧基〕苯基〕丙烯酸甲 酯三氟乙酸鹽溶解於4 6 N鹽酸。於8 0 °C攪拌2小時 。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速 液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物 之餾份，得標題化合物。 收里10 · 5mg (0 · 02毫夷耳）收率2 1% MS (ESI，M/Z) 472 (Mh + ) 1H-NMR (DMSO-d6) 5 ： 2 · 7 5 ( 2 H，d )， 4 · 2 4 ( 2 H，d )， 4.60 — 4.76 (lH，m)， 6 · 7 9 ( 1 H，s )， 本紙張尺度3用中國國$標_~((^^)/\4規格了210/297公釐了〜^-- -545- --------#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、11 t 542822 A7 B7 五、發明説明（543 ) 77778899 65802245 34490302 2 2 Γ\ /ν' 2 2
HHHHHHHH d d sddd s s MW! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 9 Ο 合成2 —乙醯胺基一 3 —〔4一甲脒基—2 —〔 （2R) —3 —乙氧羰基一 2 —（4 一（吡咯啶—1 一羰基）苯甲 酿胺基）丙氧基〕苯基〕丙烯酸甲酯三氟乙酸鹽 步驟1 合成〔（3R) — 4 -（5 -氰基一 2 —碘苯氧基）—3 一〔4 一（吡咯啶一 1 一羰基）苯甲醯胺基）丁酸苯甲酯 將2 · 〇g (4 · 23毫莫耳）氯化（1R) — 1 — 苯甲氧羰甲基一 2 —（5 —氰基）一 2 —碘苯氧基）乙銨 4 · 65毫莫耳）4 一吡咯啶一 1 一羰基 )苯甲酸、63〇1112(4.65毫莫耳）1—羥基苯并 三唑、1 · 302(9 · 31毫莫耳）三乙胺溶解於40 4二氯甲烷，冰冷下加入890mg(4·65毫莫耳） 丙基）一3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽’攪 訂 經滴部中央標準局員Η消費合作社印f • 0 g 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） -546- 542822 A7 B7 五、發明説明（544 ) 拌1 0分鐘，繼而於室溫攪拌1 8小時。加入水，停止反 應，以二氯甲烷爲萃取溶媒，依常法處理得標題化合物。 收量2 · 61g (4 · 09毫莫耳）收率97% 1H-NMR(CDC^3)(5： 1·83 — 2·02(4Η，Μ)， 2.95(lH，dd)， 3.08(lH，dd)， 3 · 3 7 ( 2 Η，t )， 3 · 6 4 ( 2 Η，t )， 4.15(lH，dd)， 4.31(lH，dd)， 4.89 — 5.00(lH，m)， 5 · 1 3 ( 1 H，d )， 5 · 2 0 ( 1 H，d )， 6 · 9 7 ( 1 H，d )， 7.02(lH，dd)， 7.29-7.33(5H，m)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 5 4 ( 2 H，d )， 7 · 7 9 ( 2 H，d )， 7 · 8 8 ( 1 H，d )。 步驟2 合成2 —乙醯胺基一 3 -〔4 一甲脒基一 2 —〔 （2R) 一 3 -乙氧羰基一 2 — (4 —（吡咯啶—1—羰基）苯甲 -547- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經瀦部中决標準局員工消費合作社印f 542822 kl ________B7 五、發明説明（545 ) ' 酸胺基〕丙氧基〕苯基〕丙烯酸甲酯三氟乙酸鹽 將 2.61g(4.〇9 毫莫耳）（3R)〜4 —〔 5〜氰基一 2 -碘苯氧基〕〜3 -〔4 一（吡咯啶—1 一 羰基）苯甲醯胺基〕丁酸苯甲酯、1·82g ( 12 · 69毫莫耳）2 —乙醯胺基丙烯酸甲酯、773 mg (2· 54毫莫耳）三（2 —甲苯基）膦、1.77 4(12 · 69毫莫耳）三乙胺、〇 · 5m£二甲基甲醯胺 ί谷解於1 4m£乙腈’於室溫加入1 〇 3mg ( 0 · 4 2毫 莫耳）乙酸鈀、於1 0 0攪拌4小時。以矽膠管柱層析精 製（氯仿：甲醇=3 0 : 1，v / v )經餾去溶媒後所得 殘留物後，溶解於4 m«乙醇，加入2 0 m£ 4 N氯化氫之二 氧陸圜溶液，於室溫攪拌1 8小時。繼而餾去溶媒後所得 殘留物溶解於2 0 乙醇，加入1 · 1 8 g ( 1 2 · 2 6 毫莫耳）碳酸銨，於室溫攪拌1 4小時。以八個十二烷基 化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒 後所得殘留物’以含有0 · 1% (v/v)三氟乙酸之水 與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化 合物。 收量680mg (〇· 94毫莫耳）收率23% 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 1 · 1 6 ( 3 Η，t )， 1.78 - 1·91(4Η，ηι)， 1 · 9 5 ( 3 Η，s )， 2 · 7 9 ( 2 Η，d )， 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -548- 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 B7 五、發明説明（546) 3 · 3 4 ( 2 Η，t )， 3 · 4 7 ( 2 Η，t )， 3 · 6 4 ( 3 Η，s )， 4 · Ο 7 ( 2 Η，q )， 4 · 2 5 ( 2 Η，t )， 4.73(lH，ddt)， 7 · 3 1 ( 1 Η，s )， 7.43(lH，dd)， 7 · 5 2 ( 1 H，d )， 7 · 5 8 ( 2 H，d )， 7 · 8 0 ( 1 H，d )， 7 · 8 4 ( 2 H，d )， 8.69(lH，d)， 9 · 0 9 ( 2 H，s )， 9 · 3 3 ( 2 H，s )， 9.65(lH，br s)° 經滴部中央標準局員_x消費合作社印f 實施例1 9 1 合成（3R) — 4 —〔5 —甲脒基—2— (2 —羧基一2 —氧代乙基）苯氧基〕一 3 —〔4 一（吡咯啶一 1 一羰基 )苯甲醯胺基〕丁酸三氟乙酸鹽 合成2 —乙醯胺基一3 —〔4 —甲脒基一 2 —〔 （2R) 一 3 —羧基一 2 -〔4 一（吡咯啶一 1 一羰基）苯甲醯胺 基〕丙氧基〕苯基〕丙烯酸甲酯三氟乙酸鹽 -549- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經滴部中央標準局目ς工消費合作社印製 542822 A7 B7 五、發明説明（547 ) 合成2 —乙醯胺基一3 —〔4 —甲脒基一2 —〔 （2R) 一 3 -羧基一 2 —〔4 —(吡咯啶一 1 一羰基）苯甲醯胺 基〕丙氧基〕苯基〕丙烯酸三氟乙酸鹽
將105mg (0 · 15毫莫耳）2 —乙醯胺基—3 —〔4 —甲脒基一2 —〔 （2R) — 3 —乙氧羰基一 2 — 〔4 一（吡咯啶一 1 一羰基）苯甲醯胺基〕丙氧基〕苯基 〕丙烯酸甲酯三氟乙酸鹽溶解於6 6 N鹽酸，於4 0 °C 攪拌2小時，再於6 0 °C攪拌1小時。以八個十二烷基化 學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後 所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與 乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合 物。 (3R) — 4 —〔5 —甲脒基一2〜（2 —羧基一2 —氧 代乙基）苯氧基〕—3 —〔4 一（吡咯啶一 1 一羰基）苯 甲醯胺基〕丁酸三氟乙酸鹽： 收量18 · 2mg (0 · 03毫莫耳）收率2〇% MS (ESI，M/Z) 525 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 1.75 — 1.92(4H，m)， 2 · 7 0 ( 1 H，d )， 2 · 7 6 ( 1 H，d )， 3 · 3 5 ( 2 H，d )， 3 · 4 7 ( 2 H，t )， 本^氏張尺度^中國@標樂（〇^)六4規格（210乂 297公釐）〜^ ---- -550- 衣 訂 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 五、發明説明（548 ) 4 · 2 4 ( 2 Η，d )， 4.70(lH，ddt)， 6 · 8 1 ( 1 Η，s )， 7 · 4 6 ( 1 Η，d )， 7 · 4 9 ( 1 Η，s )， 7 · 5 7 ( 2 Η，d )， 7 · 8 8 ( 2 Η，d )， 8 · 3 3 ( 1 Η，d )， 9 · 15 (2H，m)m， 9 · 2 7 ( 2 Η，s )。 2 —乙醯胺基—3 —〔4 —甲脒基一2 —〔 （2R) — 3 一羧基一 2 —〔4 一（吡咯啶一 1 一羰基）苯甲醯胺基〕 丙氧基〕苯基〕丙烯酸甲酯三氟乙酸鹽： 收量32·8mg (〇·05毫莫耳）收率33% MS (ESI，M/Z) 580 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 經滴部中央標準局員工消費合作社印f 1.76 — 1.91(4H，m)， 1 · 9 5 ( 3 H，s )， 2 · 7 3 ( 1 H，d )， 3 · 3 4 ( 2 H，t )， 3 · 4 8 ( 2 H，t )， 3 · 6 5 ( 3 H，s )， 4 · 2 6 ( 2 H ， t )， -551 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（549 ) 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 4.64 — 4·77 (1H，dm)， 7 . 3 2 ( 1 Η ，S )， 7 · 4 4 ( 1 Η ，d )， 7 · 5 5 ( 1 Η J s )， 7 · 5 9 ( 2 Η ，d )， 7 . 7 3 ( 1 Η ，d )， 7 · 8 8 ( 2 Η ，d )， 8 · 6 7 ( 1 Η ，d )， 9 · 1 3 ( 2 Η ，s )， 9 . 3 3 ( 2 Η ，s )， 9 · 6 3 ( 1 Η ，s )° 2 -乙醯胺基 — 3 -[ 4 - 甲脒基一2 —〔 （2R) — -羧基 — 2 — ( 4 -吡咯啶 一 1 一羰基〕苯甲醯胺基〕 氧基〕 苯基〕 丙烯酸三氟乙酸鹽： 收量1 3 . 2 m g (0 • 0 2毫莫耳）收率1 3% MS (ESI ，M/Z) 566 (MH + )
H t—H 2 3 3 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
d I 〇 s M D rv R M N 7 7 9
H 4 /(V m 3 r\ 4 9 6 7 5 3 7 4 7 2 2 2 2 2 T_i ΤΊ- TT- ΤΓ _U1 ΤΓ ΤΓ ΤΓ s d d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -552- 542822 A7 _______B7____—— 五、發明説明（550 ) 4·63 — 4.76 (lH，m)， 7 · 3 6 ( 1 Η，s )， 7.41(lH，dd)， 7 · 5 3 ( 1 Η，d )， 7 · 5 7 ( 2 Η，d )， 7 · 6 9 ( 1 Η，d )， 7 · 8 6 ( 2 Η，d )， 8 · 7 0 ( 1 Η，d )， 9 · 1 9 ( 2 Η，s )， 9 · 3 3 ( 2 Η，s )， 9 · 5 0 ( 1 Η，s )。 實施例1 9 2 合成2 —乙醯胺基一3 —〔4一甲脒基一2 —〔 （2R) —3 —乙氧羰基一 2 —〔4 —(六氫吡啶基一 4 一氧基） 苯甲醯胺基〕丙氧基〕丙烯酸甲酯二（三氟乙酸）鹽 合成2 —乙醯胺基一 3—〔4一甲脒基一2 —〔 （2R) 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ —3 —乙氧擬基_2—〔4 —(六氫吼陡基一 4 一氧基） 苯甲醯胺基〕丙氧基〕丙烯酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 步驟1 口成4 一（ 1—弟二丁氧鑛基一 4 —六氨卩比D定氧基）本甲 酸乙酯 將1 · 7g (10 · 2毫莫耳）4 一羥基苯甲酸乙酯 -553- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經滴部中央標準局工消費合作社印^ 542822 A7 —________B7 五、發明説明（551 ) 、1 · 76g (9 · 3毫莫耳）1—第三丁氧羰基—4 一 經基六氫卩It D定、2 · 4 4 g ( 9 · 2毫莫耳）三苯膦溶解 於402四氫咲喃，於室溫加入1 · 62g (9 · 3毫莫 耳）偶氮二竣酸二乙酯，攪拌一晚。以乙酸乙酯爲萃取溶 媒’依常法處理粗製物。繼而以矽膠管柱層析精製得標題 化合物。 收量1 · 57g (4 · 5毫莫耳）收率44% 1H-NMR(CDC^3)5： 1 · 3 8 ( 3 Η，t )， 1 · 5 Ο ( 9 Η，s )， 1·70- 1·80(2Η，γπ)， 1·90 — 2·00(2Η，γπ)， 3·30 - 3.41(2H，m)， 3·63 - 3.75(2H，m)， 4 · 3 5 ( 2 Η，q )， 4 · 5 5 ( 1 Η，m )， 6 · 9 〇（2 Η，d )， 8 · Ο Ο ( 2 Η，d )。 步驟2 合成4 一（ 1 一第三丁氧羰基一 4 一六氫吡啶氧基）苯甲 酸 將847mg (2 · 43毫莫耳）4 — (1 一第三丁 氧羰基一4 一六氫吡啶氧基）苯甲酸乙酯溶解於5 0 m£乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -554- ------訂------~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 kl ______B7 五、發明説明（552 ) 醇’加入5 1 N氫氧化鈉溶液，於室溫攪拌3天。濃縮 反應液，以乙酸乙酯萃取溶媒，依常法處理得標題化合物 0 收量697mg (2 · 2毫莫耳）收率92% 1H — NMR(CDC<3)5: 1 · 5 0 ( 9 Η，s )， 1 · 7〇 — 2 . 00 (4H»m)， 3·30 — 3.40 (2H，m)， 3·65 — 3.75 (2H，m)， 4 · 6 0 ( 1 Η，s )， 6 · 9 5 ( 2 Η，d )， 8 · 0 5 ( 2 Η，d )。 步驟3 合成2 —乙醯胺基一3 —〔4 一甲脒基一2 —〔 （2R) —3 —乙氧羰基—2 —〔4 一（六氫吡啶基—4 —氧基） 苯甲醯胺基〕丙氧基〕丙烯酸甲酯二（三氟乙酸）鹽 經滴部中央標準局員工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1 · 33g (2 · 81毫莫耳）氯化〜工 一苯甲氧基羰甲基_2 — (5 —氰基一 2 —碘苯氧基）乙 錢、1.10忌（3.10毫莫耳）4—(1—第三丁氧 滕基一 4 一六氣批D定氧基）苯甲酸、4iQmg ( 3· 10毫莫耳）1 一羥基苯并Η唑、〇.86m£( 6 · 1 9毫莫耳）三乙胺溶解於3 〇 4二氯甲烷，冰冷下 加入593mg (3 · 10毫莫耳）1— (3 —二甲胺_
542822 A7 B7 五、發明説明（553) 丙基）一3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，攪拌1〇分鐘’於 室溫攪拌1 6小時。加入水，停止反應，以乙酸乙酯萃取 溶媒，依常法處理得粗製物。繼而將此物溶解於1 5 ^乙 腈，加入1 · 21g (8 · 43毫莫耳）2 —乙醯胺基丙 烯酸甲酯、513mg (1 · 69毫莫耳）三（2 —甲苯 基）膦、1.17m£(8.43毫莫耳）三乙胺、〇·5 二甲基甲醯胺。繼而於室溫加入6 9mg (〇 · 2 8毫 莫耳）乙酸鈀，於1 〇 〇 °C攪拌1小時，再加入3 0 m g (0 · 1 2毫莫耳）乙酸鈀，於1 〇 CTC攪拌4小時。以 矽膠管柱層析（氯仿：甲醇二3 0 : 1，v / v )精製經 餾去溶媒後所得殘留物後溶解於5 2乙醇，力D入3 0 4 N氯化氫之二氧陸圜溶液於室溫攪拌2 〇小時。繼而溶解 經餾去溶媒後所得殘留物於2 0 2乙醇，加入4 · 0 g ( 4 1 · 6 3毫莫耳）碳酸銨，於室溫攪拌5 8小時。以八 個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層 析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 · 1 % ( v / v )三 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份 ，得標題化合物。 收量514mg (〇 · 61毫莫耳）收率22% 1H-NMR (DMSO-de) 5 : 1 · 1 6 ( 3 Η，t )， 1·72- 1.89(2H，m)， 1*95(3H，s)， 2.04 — 2.17(2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） -556- 542822 A7 B7 五、發明説明（554) 2 · 7 9 ( 2 Η，d )， 3.03 — 3.18(2H，m)， 3.20 — 3.32(2H，m)， 3 · 6 6 ( 3 Η ， s )， 4 •〇 4 ( 2 Η， Q )， 4 .2 3 ( 2 Η， d )， 4 • 6 6 — 4 .7 9 (1 H 7 • 0 6 ( 2 Η， d )， 7 • 2 8 ( 1 Η， s )， 7 • 4 4 ( 1 Η， d d )， 7 .5 3 ( 1 Η， d )， 7 • 7 3 ( 1 Η， d )， 7 • 8 1 ( 2 Η ， d )， 8 · 4 6 ( 1 Η，d )， 9 · 1 8 ( 2 Η，s )， 9 · 3 4 ( 2 Η，s )， 9.67(lH，br s)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製
基| 胺基 醯羰 乙氧 一 乙 2 | 得 3 亦| 時 } 同 R N—- 4 I -2 基 I 啶 基吡 脒氫 甲六 二 酯 乙 酸 烯 丙 /—\ 基 氧 丙 t—\ 基 胺 醯 甲 苯 \)y 基 氧鹽 酸 乙 氟 三 ο Μ CD g ( m R 4 M ON 1 _ 量 H 收 1 % 4 率 收 耳 莫 毫 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 557- 542822 A7B7 五、發明説明（555)
rH r—H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2233344447777778999 t t 9 s 7 d 8 2 s Q Q d 9 d sddddd s s b > > 00 > IX ) IX oo ) ) VI )?»>)>>>)>Η Η · Η · H . · Η Η Η Η · HHHHHHHHHH 33132233322242111121221 /ν' x(v I κίν I /(V I _ rv rv /(\ /l\ I /(V r\ /IV ΓΧ /' rv rv /(\ 69264830681266942526035 11790702601260245784236 H 2 r\ m H 2 rv m m m --------.^w— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
H m d Γ s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -558- 1·, 542822 A7 B7 經滴部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（556) 竇施例1 9 3 合成（3R) — 4 —〔5 —甲脒基一2_ (2 —羧基 —氧代乙基）苯氧基〕一3 —〔4 一（1— (1_亞胺乙 基）六氫吡啶基一 4 一氧基）苯甲醯胺基〕丁酸二（三氟 乙酸）鹽 將510mg (〇 · 61毫莫耳）2 —乙醯胺基一 3 —〔4 一甲脒基一 2 —〔 （2R) — 3_乙氧羰基—2 — 〔4一（六氫吡啶基一 4 一氧基）苯甲醯胺基〕丙氧基〕 丙烯酸甲酯二（三氟乙酸）鹽 溶解於1 0 乙醇，於室溫加入1 · 7 0 ( 12 · 18毫莫耳）三乙胺、752mg (6 · 09毫莫 耳）乙醯基亞胺酸乙酯鹽酸鹽，攪拌1 9小時，將餾去溶 媒後所得殘留物溶解於1 4 6 N鹽酸，於7 0 °C攪拌4 小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相 高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 . 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目 的物之餾份，得標題化合物。 收量325mg (〇 · 48毫莫耳）收率78% MS (ESI，M/Z) 568 (MH + ) 1H — NMR (DMSO— d6) δ : 1.70 — 1.87(2H，m)， 2.02-2. 15 (2H>m)， 2 · 2 9 ( 3 H ， s )， 0-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x 297公釐） -559- 542822 A7 B7 五、發明説明（557 ) 2 · 6 8 ( 1 Η，d )， 2 · 7 4 ( 1 Η，d )， 3·48 — 3.58 (2H，m)， 4.11 — 4.28(2H，m)， 4.60 — 4.72 (lH，m)， 4.81(lH，br s)， 6 · 8 0 ( 1 H，s )， 7 · 0 7 ( 2 H，d )， 7 · 4 5 ( 1 H，d )， 7 · 4 8 ( 1 H，s )， 7 · 8 2 ( 2 H，d )， 8 · 3 3 ( 1 H，d )， 8 · 6 2 ( 1 H，s )， 9 · 1 4 ( 2 H，s )， 9 · 1 7 ( 1 H，s )， 9 · 2 6 ( 2 H，s )。 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 9 4 合成2 —乙酸胺基一 3 —〔4 一甲脒基—2 —〔 （2R) —3 -乙氧羰基—2 —〔4 —(吡咯啶—1 一磺醯基）苯 甲醯胺基〕丙氧基〕苯基〕丙烯酸甲酯三氟乙酸鹽 合成2 —乙醯胺基一3 —〔4 一甲脒基—2 —〔 （2R) —3 —乙氧羰基—2 —〔4 —(吡咯啶—1—磺醯基）苯 甲醯胺基〕丙氧基〕苯基〕丙烯酸乙酯三氟乙酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經滴部中央標率局員工消費合作社印製 542822 A7 __ 五、發明説明（558 ) 步驟1 合成4 一（吡咯啶一 1 一磺醯基）苯甲酸 將1 · 0 ( 1 2毫莫耳）吡咯啶溶解於3 3 4六氫 吡啶，冰冷下加入2 · 2 1 g ( 1 〇毫莫耳）4 一氯化磺 苯甲酸，攪拌3 0分鐘，再於室溫下攪拌3 0分鐘。懸濁 經餾去溶媒後所得殘留物於3 0 3 N鹽酸水溶液以乙酸 乙酯萃取溶媒，依常法處理得標題化合物。 收量2 · 33g (9 · 13毫莫耳）收率91% 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 1 ·04— 1 · 11 (4H，m)， 2·55-2·64(4Η，πι)， 7 · 3 4 ( 2 Η，d )， 7 · 5 5 ( 2 Η，d )。 步驟2 合成2 —乙醯胺基—3 —〔4 一甲脒基一 2 —〔 （2R) 一 3 —乙氧羰基一 2 -〔4—(吡咯啶—1 一磺醯基）苯 甲醯胺基〕丙氧基〕苯基〕丙烯酸甲酯三氟乙酸鹽 將15 · Og (3 · 17毫莫耳）氯化（ir) 一 1 一苯甲氧基羰甲基一 2 —（5 —氰基一 2 —碘苯氧基）乙 錢、89 1mg (3 · 49毫莫耳）4 —(吡咯淀一1 — 磺醯基）苯甲酸、47 2mg (3 · 49毫莫耳）1 一羥 基苯并三唑、〇·974(6·98毫莫耳）三乙胺溶解 本紙張尺度適用中國國家標傘（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ~ — -561 - --------费II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
542822 A7 _ B7 五、發明説明（559) 於31』二氯甲烷，冰冷下加入669mg (3·49毫 莫耳）1 一（3〜二甲胺基丙基）一 3 一乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽’攪拌1 〇分鐘，於室溫攪拌1 7小時。加入水， 停止反應’以二氯甲烷爲萃取溶媒，依常法處理得粗製物 。繼而將此物溶解於1 2 乙腈，加入1 · 3 6 g ( 9 · 51毫莫耳）2 —乙醯胺基丙烯酸甲酯、579mg (1· 90毫莫耳）三（2 —甲苯基）膦、1.33m£( 9 · 51毫莫耳）三乙胺、〇 · 52二甲基甲醯胺。繼而 於室溫加入3 5mg (〇 · 14毫莫耳）乙酸鈀，於 100°C攪拌3小時，再加入700mg (4 · 89毫莫 耳）2—乙醯胺基丙烯酸甲酯、250mg (〇·82毫 莫耳）三（2 —甲苯基）膦、32(21 .5毫莫耳）三 乙胺、33mg (〇 · 13毫莫耳）乙酸鈀，於100°C 再攪拌2 · 5小時。以矽膠管柱層析（氯仿：甲醇二3 0 :1 ’ v / v )精製經餾去溶媒後所得殘留物後溶解於3 2乙醇，加入3 0 4 N氯化氫之二氧陸圜溶液，於室溫 經滴部中央標準局工消費合作社印製 攪拌2 2小時。繼而溶解經餾去溶媒後所得殘留物於3 0 乙醇’加入2 · 0g (20 · 82毫莫耳）碳酸銨，於 室溫攪拌3 9小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲 塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含 有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離 ，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量486mg (〇·64毫莫耳）收率20% 1H — NMR (DMS〇一d6) 5 : -562- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（560 ) 1 · 1 7 ( 3 Η，t )， 1.61 — 1.68(4H，m)， 1 · 9 4 ( 3 Η，s )， 2 · 8 1 ( 2 Η，d )， 3.12-3.29(4H，m)， 4 · Ο 8 ( 2 Η，q )， 4.21(lH，dd)， 4 . 2 8 ( 1 H ^ d d )， 4.76(lH，br s )， 7 · 2 9 ( 2 H，s )， 7.44(lH，dd)， 7 · 5 3 ( 1 H，d )， 7 · 7 2 ( 1 H，d )， 7 · 9 0 ( 2 H，d )， 8 · 0 0 ( 2 H，d )， 8 · 8 6 ( 1 H，d )， 9 · 1 1 ( 2 H，s )， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 · 3 3 ( 2 H，s )， 9.67(lH，br s)。 同時得2 —乙醯胺基一 3 —〔4 一甲脒基一 2 —〔（ 2R) — 3 —乙氧羰基—2 —〔4 —(吡咯啶一1 一磺醯 基）苯甲醯胺基〕丙氧基〕苯基〕丙烯酸乙酯三氟乙酸鹽 收量2〇7mg (〇·27毫莫耳）收率8% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -563- 542822 A7 B7 五、發明説明（561) 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 1 · 1 5 ( 3 Η，t )， 1 · 1 7 ( 3 Η，t )， 1·61 — 1.68(4H，m)， 1 · 9 5 ( 3 Η，s )， 2 · 8 2 ( 2 Η，d )， 3.12 — 3.29 (4H，m)， 4 · 0 8 ( 4 Η，q )， 4.21(lH，dd)， 4.29(lH，dd)， 4.76(lH，br s )， 7 · 2 9 ( 2 H，s )， 7.43(lH，dd)， 7 · 5 1 ( 1 H，d )， 7 · 7 4 ( 1 H，d )， 7 · 9 0 ( 2 H，d )， 8 · 0 1 ( 2 H，d )， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 8 · 8 7 ( 1 H，d )， 9 · 0 8 ( 2 H，s )， 9 · 3 3 ( 2 H，s )， 9.64(lH，br s)。 實施例1 9 5 合成（3R) — 4 —〔5 —甲脒基—2— (2 —羧基一2 -564- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 ________B7 五、發明説明（562 ) 一氧代乙基）苯氧基〕一 3 —〔4 一（吡咯啶一 1 一磺醯 基）苯甲醯胺基〕丁酸三氟乙酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將269mg (〇 · 35毫莫耳）2 —乙醯胺基一 3 一〔4 —甲脒基一2 —〔 （2R) — 3 —乙氧羰基一2 — 〔4 一（吡咯啶一 1 一磺醯基）苯甲醯胺基〕丙氧基〕苯 基〕丙烯酸甲酯三氟乙酸鹽溶解於1 4m£6 N鹽酸，於 7 0 °C攪拌4小時。以八個十二院基化學結合型之砂膠爲 塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含 有0 · 1% (v/v)三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離 ’凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量146mg (〇 · 22毫莫耳）收率62% MS (ESI，M/Z) 561 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 1·58 — 1.70(4H，m)， 2.71(lH，dd)， 2.75(lH，dd)， 3·12 — 3.20(4H，m)， 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製 4.20-4.30 (2H，m)， 4.64 — 4.75 (lH，m)， 6 · 8 0 ( 1 H，s )， 7 · 4 6 ( 1 H，d )， 7 · 4 7 ( 1 H，s )， 7 · 9 0 ( 2 H，d )， 8 · 0 2 ( 2 H，d )， -565- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 542822 Α7 Β7 五、發明説明（563) 8 · 3 3 ( 1 Η，d )， 9 · Ο 3 ( 2 Η，s )， 9 . 2 7 ( 2 Η，s )。 實施例1 9 6 合成N -〔4 —〔 1 一亞胺代乙醯基一 4 —六氫吡啶氧基 〕苯基〕一 N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕胺磺醯 基乙酸二（三氟乙酸）鹽 步驟1 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 合成1 一第三丁氧羰基一 4 一（4 一硝苯氧基）六氫吡n定 使用二羧酸二第三丁酯依常法第三丁氧羰基化4 -幾 基六氫吡啶，將所得3 · 02g (15 · 0毫莫耳）1 — 第三丁氧羰基一4一羥基六氫吡啶、2·09g( 15.0毫莫耳）4一硝基酚、4.72g(18.0毫 莫耳）三苯膦溶解於5 0 W四氫呋喃，於室溫加入 7 · 84g (18 · 0毫莫耳）偶氮二羧酸二乙酯，攪拌 一晚。以乙酸乙酯萃取溶媒，依常法處理得粗製物。繼而 以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量2 · 74g (8 · 5毫莫耳）收率57% H-NMR(CDC13)5： 1 · 5 0 ( 9 Η，s )， 1·75 — 1·86(2Η，ιη)， 1·92 — 2·〇3(2Η，πί)， -566- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 542822 A7 — I ______ 五、發明説明（564) 3.36-3.43 (2H>m)， 3·67 — 3·75(2Η，ιη)， 4·58 — 4.64(lH，m)， 6 · 9 8 ( 2 Η，d )， 8 · 2 Ο ( 2 Η，d )。 步驟2 合成1 一第三丁氧羰基—4 一（4 一胺苯氧基）六氫吡陡 將2 . 74g (8 · 5鼋莫耳）1 一第三丁氧鐵基一 4 一（ 4 一硝苯氧基）六氫吡啶溶解於2 〇 d乙醇，加入 2 0mgl〇%鈀碳、1氣壓氫氣氛下，於室溫攪拌3小 時。經吸引過濾除去鈀碳，一旦濃縮濾液後，以乙酸乙酯 萃取溶媒，依常法處理得標題化合物。 收量2 · 59g (8 · 02毫莫耳）收率94% H-NMR(CDC13)(5： 1 · 4 7 ( 9 Η，s )， 1·63 - 1.75(2H，m)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.82 — 1.93(2H，m)， 3.22-3.32 (2H^m)， 3.68-3.78(2H.m)， 4·71 — 4.80(lH，m)， 6 · 6 3 ( 2 H，d )， 6 · 7 6 ( 2 H ，d )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -567- 542822 A7 --- __ B7 五、發明説明（565) ' ' 步驟3 合成3 —（2 —溴乙氧基）苯甲腈 將0 · 71m£(l〇 · 〇毫莫耳）2 —溴乙醇、 1.43mg(12.〇毫莫耳）3 —氰基酚、3.15 mg (12 · 0毫莫耳）三苯膦，溶解於1〇〇2四氫呋 喃’加入5 · 22g (12 · 〇毫莫耳）偶氮羧酸二乙酯 (4 〇 %甲苯溶液），於室溫攪拌一夜，以乙酸乙酯萃取 溶媒’依常法處理得粗製物。繼而矽膠管柱層析精製得標 題化合物。 收量1 · 63g (7 · 2毫莫耳）收率72% h-NMR(CDC13)(5： 3 · 6 7 ( 2 Η，t )， 4 · 3 2 ( 2 Η，t )， 7.l4-7.19(2H，m)， 7 · 2 8 ( 1 Η，d )， 7.40(lH，dd)° 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 4 步驟4 合成3 —〔2 —〔〔4 一（1—第三丁氧羰基—4 一六氫 吡啶氧基）苯基〕胺基〕乙氧基〕苯甲腈 將6l6mg (1 · 91毫莫耳）]_一第三丁氧羰基 一 4一（4 一胺苯氧基）六氫吡啶、432m£(i · 91 毫莫耳）3 — (2 —溴乙氧基）苯甲腈、634mg ( 3 · 8 2毫莫耳）碘化鉀溶解於2 二甲基甲醯胺，加 本紙張尺度適财關家標準(CNS ) A4規格（21GX297公釐) -- 542822 A7 _ B7 五、發明説明（ 566) 入2 · 64g (10 · 1毫莫耳）碳酸鉀，於室溫攪拌 1 4小時。減壓下餾去溶媒後以乙酸乙酯萃取溶媒，依常 法處理得粗製物。繼而矽膠管柱層析精製得標題化合物。
量3 3 4 m g ( 0 • 7 6毫莫耳）收 — N Μ R ( C D C 1 3 ) 5 1 • 4 8 ( 9 H ， s ) y 1 6 3 — 1 • 7 8 ( 2 H ,m )， 1 8 1 — 1 • 9 6 ( 2 H ,m )， 3 2 2 — 3 • 3 2 ( 2 H ,m )， 3 5 2 ( 2 H ， t ) ， 3 6 6 — 3 • 7 6 ( 2 H ，t )， 4 1 7 ( 2 H y t ) 4 2 3 — 4 • 3 1 ( 1 H ,m )， 6 6 3 ( 2 H y d ) 6 8 2 ( 2 H ， d ) ， 7 1 4 ( 1 H ， d d ) ， 7 1 6 ( 1 H d ) 7 2 6 ( 1 H ， d t ) 7 3 8 ( 1 H j d d ) O 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟5 合成磺基乙酸乙酯 懸濁2 · 2 1 g ( 1 5 · 8毫莫耳）磺基乙酸於3 〇 m«乙醇’於8 0 °C加熱回流5小時。餾去溶媒後得得標題 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -569 542822 A7 — _B7 五、發明説明（567) 粗製物。 收凰2 · 15g (12 · 8毫夷耳）收率si%。 H — NMR (CDC<3) 5 : 1 · 3 3 ( 3 Η，t )， 4 . Ο 7 ( 2 Η，s )， 4 · 2 7 ( 2 Η，d )。 步驟6 合成氯磺基乙酸乙酯 將1 · 43g (8 · 50毫莫耳）磺基乙酸乙酯加入 4 · 6m£(51 · 02毫莫耳）磷醯氯，於ι〇〇π加熱 回流5小時。餾去溶媒後得標題粗製物；。 收量1.50忌（8.04毫莫耳）收率95% H-NMR(CDC1s)(5 1 · 3 8 ( 3 Η，t )， 4 · 3 8 ( 2 Η，q )， 4 · 6 Ο ( 2 Η，s )。 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟7 合成N -〔4 一〔 1 一第三丁氧鑛基—4 一六氣批B定氧基 〕本基〕—N -〔 2_ ( 3 —甲脉苯氧基）乙基〕胺礦釀 基乙酸乙酯 將 334mg (〇 · 76 毫莫耳）3 —〔2 —〔〔4 一（1 一第三丁氧羰基一 4 一六氫吡啶氧基）苯基〕胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -570- 542822 A7 B7 經滴部中央標準局WSK工消費合作社印製 五、發明説明 ( 568) ] 乙 氧 基 ] 苯 甲 腈 2 • 7 9 ( 2 0 毫 莫 耳 ) 三乙 胺 溶 解 於 1 0 m£ 二 氯 甲 院 1 〇 m£ 吡 D定 之 混 合 溶 媒 中 冰冷下加 入 1 . 5 0 g ( 8 • 0 4 毫 莫 耳 ) 氯 磺 醯 乙 酸 乙 酯， 於 室 溫 攪 拌 1 5 小 時 〇 以 二 氯 甲 院 爲 萃 取 溶 媒 j 依 常 法處 理 得 粗 製 物 〇 繼 而 以 矽 膠 管 柱 層 析 桐 製 得 標 題 化 合 物 〇 收 量 2 9 9 g ( 0 • 5 1 毫 莫 耳 ) 收 率 6 7 % Η — Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 • 3 4 ( 3 Η t ) y 1 • 4 7 ( 9 Η s ) j 1 • 6 9 — 1 • 8 1 ( 2 Η m ) ， 1 • 8 7 — 1 • 9 9 ( 2 Η m ) 3 • 3 5 ( 2 Η ? d d d ) 3 • 6 9 ( 2 Η 5 d d d ) 3 • 9 8 ( 2 Η J s ) j 4 • 0 6 ( 2 Η J t ) 5 4 0 9 ( 2 Η J t ) 4 3 0 ( 2 Η ， Q ) ， 4 4 4 — 4 • 5 2 ( 1 Η ， m ) 6 9 2 ( 2 Η 5 d ) J 7 0 1 ( 1 Η ， t ) 7 0 6 ( 1 Η J d d d ) 9 7 2 4 ( 1 Η d t ) y 7 3 4 ( 1 Η d ) y 7 3 9 ( 2 Η ， d ) 0 ---------Φ II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '^^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂
•I -571 542822 A7 B7 〜---- ------— 五、發明説明（569) 步驟8 合成N —〔4 一（1—亞胺代乙醯基一 4 —六氫吡啶氧基 〕苯基〕一N —〔 2 — (3_甲脒苯氧基）乙基〕胺磺_ 基乙酸二（三氟乙酸）鹽 將 299mg (0 · 51 毫莫耳）N —〔4 —〔1 — 弟二丁氧鑛基一 4 一六氧吼卩定氧基〕苯基〕—N —〔 2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕胺磺醯基乙酸乙酯溶解於3m£ 乙醇，加入1 0 4 N氯化氫之二氧陸圜溶液，於室溫攪 拌2 0小時。繼而將餾去溶媒後所得殘留物溶解於1 5 乙醇，加入1 · 5g (15 · 6毫莫耳）碳酸銨，於室溫 攪拌5 5小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充 劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離， 凍結乾燥甲脒體之餾份。將所得固形物溶解於1 5 d乙醇 ，加入0 · 84m£(6 · 0毫莫耳）三乙胺、370mg (3 · 0毫莫耳）乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽，於室溫攪拌 經滴部中央標率局員η消費合作社印製 1 8小時。繼而將餾去溶媒後所得殘留物溶解於1 4 6 N鹽酸於4 0 °C攪拌5小時。以八個十二烷基化學結合型 之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留 物，以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合 溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量144mg (〇 · 19毫莫耳）收率38% MS (ESI ，m/z) 518 (MH + ) -572- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（570) H-NMR (DMSO-de) 5 ： 1.70 — 1.85(2H，m)， 2·01 — 2.14(2H，m)， 2 · 2 9 ( 3 Η，s )， 3.45 — 3.57(2H，m)， 3.69 — 3.83 (2H，m)， 4.04(4H，dd)， 4 · 1 8 ( 2 H，s )， 4.72(lH，br s )， 7 · 0 5 ( 2 H，d )， 7.2〇（lH，dd)， 7 · 3 1 ( 1 H，t )， 7 · 3 5 ( 2 H，d )， 7.39(lH，dd)， 7 · 5 0 ( 1 H，t )， 8 · 6 2 ( 1 H，s )， 9 · 1 6 ( 1 H，s )， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 9 · 2 2 ( 2 H，s )， 9 · 2 8 ( 2 H，s )。 實施例1 9 7 合成（3R) — 3 —（3 —甲脒苯胺甲醯基）一 3 — (4 一二甲胺甲醯苯甲醯胺基）丙酸苯甲酯三氟乙酸鹽
將1 · 7g (5 · 2毫莫耳）N -第三丁氧羰基一 D -573- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 _______B7____ 五、發明説明（571 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一天門冬胺酸一 /3 —苯甲酯、1 · 2g (5 · 7毫莫耳） 3 -胺基苯甲脒二鹽酸鹽溶解於3 5 j吡啶，冰冷下加入 1 · 2g (6 · 2毫莫耳）1一（3-二甲胺丙基）—3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，於室溫攪拌1 7小時，以矽膠 管柱層析精製經餾去溶媒後所得殘留物，繼而溶解於3 0 W 4 N氯化氫之二氧陸圜溶液，繼而於室溫攪拌3小時。 將餾去溶媒後所得油狀殘渣溶解於3 0 吡啶與3 0 2二 甲基甲醯胺之混合溶媒，依序加入9 9 5 m g ( 5 · 2毫 莫耳）4 一甲基胺甲醯基苯甲酸（實施例5 6步驟1之化 合物）、1.2g(6.2毫莫耳）1_(3 —二甲胺丙 基）- 3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，於室溫攪拌1 8小時 。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速 液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物 之餾份，得標題化合物。 收量642mg (1 · 03毫莫耳）收率20% H-NMR (DMSO-de) 5 : 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 9 4 0 5 3 7 8 Η · Η Η Η Η
s 2 S 8 Η Η m m -574- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇X 297公釐） 542822 Μ _______Β7 五、發明説明（572) 7 · 4 4 ( 1 Η，d )， 7 · 5 1 ( 2 Η，d )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.57(lH，dd)， 7 · 8 8 ( 1 Η，d )， 7 · 9 3 ( 2 Η，d )， 8 · 1 1 ( 1 Η，s )， 8 · 9 9 ( 1 Η，d )， 9 · Ο 5 ( 2 Η，s )， 9 · 3 2 ( 2 Η，s )。 實施例1 9 8 合成（3R) — 3 —（3〜甲脒苯胺甲醯基）一3 一（4 一（吡咯啶一 1 一羰基）丙酸苯甲酯三氟乙酸鹽 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 將1 · 2g (5 · 7毫莫耳）n_第三丁氧羰基一 d 一天門冬胺酸一 苯甲酯、1 · 2g (5 · 7毫莫耳） 3 -胺基苯甲脒二鹽酸鹽溶解於3 5 2吡啶，冰冷下加入 1 · 2g (6 · 2毫吴耳）1 一（3 — —甲胺丙基）—3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，於室溫攪拌1 7小時，以矽膠 管柱層析精製經餾去溶媒後所得殘留物，繼而溶解於3 0 4 N氯化氫之二氧陸圜溶液，繼而於室溫攪拌3小時。 將餾去溶媒後所得油狀殘渣溶解於3 0 吡啶與3 0 二 甲基甲醢胺之混合溶媒，依序加入1 · 1 3 g ( 5 · 2毫 莫耳）4一（吡咯啶—1 一羰基）苯甲酸、1 · 2g ( 6 . 2毫莫耳）1 一（3 -二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化 -575- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（573) 二亞胺鹽酸鹽，於室溫攪拌1 8小時。以八個十二院基化 學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後 所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與 乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合 物。 收量109mg (0 · 17毫莫耳）收率3% H-NMR (DMSO-de) 5 : 1.79 — 1.97(4，m)， 2.94 — 3.02 (2H，m)， 3.34-3.39 (2H，m)， 3·44 — 3.52 (2H，m)， 5.07(lH，dd)， 5 · 1 8 ( 2 Η，s )， 7·29 — 7.38 (7H，m), 7 · 4 4 ( 1 Η，d )， 7.59(lH，dd)， ‘ 7 · 8 7 ( 1 Η，d )， 8 · 0 〇 ( 2 Η，d )， 8 . 1 1 ( 1 Η，s )， 9 · 0 3 ( 2 Η，s )， 9 · 0 8 ( 1 Η，d )， 9 · 3 2 ( 2 Η，s )。 實施例1 9 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） --------Φ衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ·· -576- 542822 A7 B7 五、發明説明（574) 合成（3R) — 3 — (3 —甲脒苯胺甲醯基）一 3 —（4 一（吡咯啶一 1 一羰基）丙酸三氟乙酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將 lOlmg (〇 · 16 毫莫耳）（3R) — 3 —( 3 —甲脒苯胺甲醯基）一 3 —（4 一二甲胺甲醯胺基）丙 酸苯甲酯三氟乙酸酯，溶解於4 濃鹽酸，於4 0 °C攪拌 5小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆 相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 · 1 % (v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥 目的物之餾份，得標題化合物。 收量41mg (〇 · 〇8毫莫耳）收率47% MS (ESI，M/Z) 426 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) δ ： 2 · 8 9 ( 3 Η，s )， 2 . 9 8 ( 1 Η > d d )， 3 · 0 〇 ( 3 H，s )， 3.27(lH，dd)， 4.86(lH，ddd)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 5 4 ( 2 H，d )， 7.67(lH，dd)， 7.72(lH，dd)， 7.80(lH，dd)， 7.87(lH，dd)， 7 · 9 3 ( 2 H，d )， 9 · 1 6 ( 2 H，s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -577- 542822 A7 B7 i、發明説明（575) 9 · 4 7 ( 2 Η，s )， 9.49 (lH，d)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 Ο 〇 合成（3R) — 3 —（4 一羧苯甲醯胺基）一 4 — (3_ 甲脒本氧基）丁酸二氟乙酸鹽（實施例1 1 9之副生成物 ) 將466mg (〇 · 73毫莫耳）合成（3r) — 3 〜（4 一甲脒苯甲醯胺基）一 4一（3 —甲脒苯氧基）丁 酸乙酯二（三氟乙酸）鹽溶解於1 〇】濃鹽酸，於4 〇 °c 攪枠6小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑 之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 〇 · 1% (v/v)三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離， 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量17mg (〇 · 034毫莫耳）收率5% MS (ESI >m/z) 386 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 ： 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 2 · 7 5 ( 2 H，d )， 4 . 1 2 ( 1 H ^ d d )， 4.24(lH，dd)， 4.62 — 4.77(lH，m)， 7.32 — 7.42(3H，m)， 7.54(lH，dd)， 7 · 9 3 ( 2 H，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -578- 542822 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（576 ) 8 · 〇 2 ( 2 Η，d )， 9 · 1 7 ( 2 Η，s )， 9 · 2 8 ( 2 Η，s )。 實施例2 Ο 1 合成3 —〔4 —甲脒基一2 —〔2 —〔4 —〔2 —吡啶一 4 一基〕乙基〕苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕一 2 —氧基 一丙酸二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成4 一〔 2 —（吡啶一 4 一基）乙基〕苯曱酸鹽酸鹽 將4 · 80g (16 · 8毫莫耳）4 —(二乙氧磷醯 甲基）苯甲酸甲酯（實施例4 2，步驟1之化合物）溶解 於10〇』四氫呋喃，冰冷下加入620mg (15 · 5 毫莫耳）氫化鈉，攪拌3 0分鐘後恢復爲室溫，攪拌3 0 分鐘。加入吡啶一 4 一乙醛，攪拌2 0小時。以乙酸乙酯 爲萃取溶媒，依常法處理得粗製物。繼而將之溶解於3 〇 J甲醇，加入3 0 Omg 1 0%鈀一碳，氫存在下攪拌 2 0小時。以矽藻土過濾後，將餾去所得殘留物溶解於 3 0 mC濃鹽酸，於4 0 °C攪拌一晚，餾去溶媒得標題化合 物之粗製物。 收量2 · 7g (〇 · 〇〇8毫莫耳）收率92%。 步驟2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 B7 五、發明说明（577) 合成2 -乙醯胺基一 3 —〔4 —氰基—2 —〔2 —〔4 一 〔2 —（卩比卩疋一 4 一基）乙基〕本甲醒胺基〕乙氧基〕苯 基〕丙烯酸甲酯三氟乙酸鹽 將1 · 5g (4 · 41毫莫耳）2 -乙醯胺基—3-〔4 一氰基一 2 —（2 —胺乙氧基）苯基〕丙烯酸甲酯鹽 酸鹽溶解於5 0 4二甲基甲醯胺，加入1 · 8 4 W ( 13·2毫莫耳）三乙胺、655mg (4·85毫莫耳 )1一羥基苯并三唑、930mg (4·85毫莫耳）1 一（3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、 1 · 10 (4 · 85 毫莫耳）4 —〔2 —（吡啶一4—基 )乙基〕苯甲酸鹽酸鹽，於室溫攪拌一夜。以二氯甲烷爲 萃取溶媒，依常法處理得粗製物。以八個十二烷基化學結 合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析予以處理所得粗 製物，以含有0 · 1% (v/v)三氟乙酸之水與乙腈混 合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量800mg (1 · 56毫莫耳）收率35% H-NMR (DMSO-de) ά ： 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 9 6 ( 3 Η，s )， 2.82 — 2.98(4H，m)， 3 · 7 6 ( 3 H，s )， 3.78(2H，dt)， 4 · 3 0 ( 2 H，t )， 7 . 〇 2 ( 2 H > d d )， 7 · 1 〇 ( 2 H，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -580- 542822 A7 B7 五、發明説明（578) 7 · 1 7 ( 2 Η，d )， 7 · 3 2 ( 1 Η，d )， 7.42(2H，br)， 7 · 6 3 ( 2 H，d )， 8 · 4 2 ( 2 H，d )。 步驟3 合成3 —〔4 一甲脒基—2 —〔2 —〔4 一〔2 —吡11定一 4 一基〕乙基〕苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕一 2 —氧基 一丙酸二（三氟乙酸）鹽 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將800mg (1 · 56毫莫耳）2 —乙醯胺基—3 —〔4 一氰基—2 —〔2 —〔4 —〔2 —(卩比 B定—4 —基 )乙基〕苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕丙烯酸甲酯三氟乙 酸鹽溶解於5 含4 N氯化氫之二氧陸圜溶液，攬拌三夜 。餾去溶媒後溶解於5 乙醇，加入4 4 3 m g碳酸銨攪 拌一夜。餾去溶媒後溶解於2 〇 濃鹽酸，於4 0 °C攪拌 3小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆 相筒速液體層析|留去溶媒後所得殘留物，以含有〇 · 1 % (V / V )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥 目的物之餾份，得標題化合物。 收量7〇mg (〇·1〇毫莫耳）收率13% MS (ESI，m/z) 475 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 ： 2.90 — 3.29 (4H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -581 - 542822 A7 B7 五、發明説明（579) 3.69(2H，dt)， 4 · 2 5 ( 2 Η，s，keto form)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 . 2 7 ( 2 H，t )， 6 . 8 2 ( 1 H，s，enol form)， 7 · 3 3 ( 2 H，d )， 7.37-7.49 (2H，m)， 7 · 6 6 ( 2 H，d )， 7 · 7 8 ( 2 H，d )， 8 · 3 3 ( 1 H，d )， 8 · 6 7 ( 2 H，d )， 8 · 7 1 ( 1 H，t )， 9 . 〇 8 ( 2 H ^ b r )， 9 . 2 7 ( 2 H ^ b r )。 實施例2 0 2 合成2 —（2R) —（4 一甲脒苯甲醯胺基）一5 — (3 一甲脒苯氧基）戊酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 經滴部中决標準局員-X消費合作社印f 步驟1 合成2 -（2R) -第三丁氧羰胺基一 5 —羥基一戊酸苯 甲酯 將5 g ( 1 5毫莫耳）N -第三丁氧羰基—d -麩胺 酸一 α -苯甲酯、2 · 1 g ( 1 5毫莫耳）三乙胺溶解於 7 52四氫咲喃，冰冷下加入1 · 4 3m£ ( 1 5毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -582 - 542822 A7 B7 五、發明説明（581) 收鼇4 · 79g (1 1 . 3毫莫耳）收率54% H-NMR(CDCl3)5： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 4 2 ( 9 Η，s ) ’ 1.70-2. l〇(4H^m)， 3 · 9 5 ( 2 Η，t ) ’ 4 · 4 0 ( 1 Η，m ) ’ 5.1〇(lH，br)， 5 · 2 0 ( 2 Η，m ) ’ 7.06- 7.1〇(2H’m)， 7 · 2 3 ( 1 Η，d ) ’ 7 · 3 5 ( 5 Η，m )。 步驟3 合成2 — (2R) —（4 一甲脒苯甲醯胺基）一 5 —（3 一甲脒苯氧基）戊酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 經滴部中央標準局員工消費合作社印f- 將 4 · 79g (1 1 · 3 毫莫耳）2 — (2R)—第 三丁氧羰胺基一 5 —（ 3 -氰苯氧基）戊酸苯甲酯溶解於 4 8 含4 N氯化氫之二氧陸圜溶液，於室溫中攪拌2小 時。在5 7 W二氯甲烷中攪拌餾去溶媒後所得脫第三丁氧 羰基體，加入1 · 6g (11 · 3毫莫耳）4 一氰基苯甲 酸、1 · 68g (12 · 4毫莫耳）1 一羥基苯并三唑（ 含水）、3 · 5m£(24 · 8毫莫耳）三乙胺。冰冷下力D 入2 · 4g (12 · 4毫莫耳）1一（3 —二甲胺丙基） 一 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，攪拌一夜。以乙酸乙酯爲 -584· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 582 丨） 萃 取 溶 媒 5 依 常 法 處 理 得 縮 合 體 之 粗 生 成 物 〇 此粗 生 成 物 中 加 入5 mi 二 氧 陸 圜 含 3 〇 % ( W / V ) 氯 化 氫 之 4 m£ 乙 醇 4 0 m£ 含 4 Ν 氯 化 氫 之 二 氧 陸 圜 溶 液 攪 拌 —- 夜 〇 餾 去 溶 媒 後 於 含 1 0 % ( W / V ) 氨 之 5 0 m£ 乙 醇 溶 液 在 室 溫 下 攪 拌 一 夜 0 以 八 個 十 二 院 基 化 學 結 合 型 之 矽 膠 爲 塡 充 劑 之 逆 相 尚 速 液 體 層 析 餾 去 溶 媒 後 所 得 殘 留 物 以 含 有 0 • 1 % ( V / V ) 三 氟 乙 酸 之 水 與 乙 腈 混 合 溶 媒 溶 離 ， 凍 結 乾 燥 巨 的 物 之 餾 份 ， 得 標 題 化合物 〇 收 量 1 8 7 m g ( 0 • 2 9 毫 莫 耳 ) 收 率 1 8 • 2 % Μ S ( Ε S I m / Z ) 4 2 6 ( Μ Η + ) ， 4 2 4 ( Μ Η — ) Η — Ν Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 : ) 5 : 1 • 2 0 ( 3 Η y t ) 1 • 8 0 — 2 • 1 0 ( 4 Η j m ) > 4 • 1 0 — 4 • 2 0 ( 4 Η y m ) j 4 • 5 0 ( 1 Η m ) > 7 • 3 0 ( 1 Η d ) y 7 • 4 0 ( 2 Η m ) ， 7 5 5 ( 1 Η t ) 9 7 9 5 ( 2 Η d ) ， 8 0 5 ( 2 Η d ) 9 1 0 ( 1 Η d ) 1 9 2 0 ( 2 Η b r ) ， 9 3 〇 ( 2 Η > b Γ ) y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -585- 542822 A7 _____B7 五、發明説明（583) 9.38(2H，br)， 9.45(2H，br)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 0 3 合成2 — (2R) —（4 一甲脒苯甲醯胺基）—5 — (3 一甲脒苯氧基）戊酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成2 — (2R) —（4 —甲脒苯甲醯胺基）—5 — (3 一甲脒苯氧基）戊酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 使 1 · 9g (446 毫莫耳）2 — (2S) — (4 — 甲脒苯甲醯胺基）一 5 —（3 —甲脒苯氧基）一戊酸乙酯 二（三氟乙酸）鹽在濃鹽酸中，於4 0。(：攪拌4小時。以 八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體 層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 . 1 % ( v / v ) 三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾 份，得標題化合物。 經漓部中央標準局員Vi消費合作社印f 收量347mg (〇 · 5 5毫莫耳）收率2 0% MS (ESI ，m/z) 398 (MH + )， 3 9 6 ( Μ Η -) H-NMR (DMSO-de) 5 ： 1.80-2.10(4H，m)， 4 · 1 3 ( 2 Η，t )， 4 · 5 0 ( 1 Η ，m )， -586- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（584) 7 · 3 0 ( 1 Η，d )， 7 · 4 Ο ( 1 Η，d )， 7 · 4 Ο ( 1 Η，s )， 7 · 5 2 ( 1 Η，t )， 7 · 9 5 ( 2 Η，d )， 8 · 1 Ο ( 2 Η，d )， 9 · Ο Ο ( 1 Η，d )， 9.20(2H，br)， 9.38(2H，br)， 9.40(2H，br)， 9.52(2H，br) 〇 實施例2 0 4 合成4 一（3 —甲脒苯氧基）—3 —〔〔 1 一（吡啶一 4 一基）六氫吡啶一 4 一羰基〕胺基〕丁酸二（三氟乙酸） 鹽 經滴部中央標準局員工消費合作社印t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1 合成氯化1 一（吡啶一 4 一基）六氫吡啶一 4 一羧酸 在3402二氯甲烷中攪拌7g(34毫莫耳）1一 (吡啶一 4 一基）六氫吡啶一 4 一羧酸鹽酸鹽，加入1 二甲基甲醯胺、1 0 . 4 2草醯基二氯，於室溫攪拌1小 時。餾去溶媒後以真空泵乾燥1小時，得標題化合物。 收量7·9g (35毫莫耳）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -587- 542822 A7 B7 五、發明説明（585 ) ^ 步驟2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成4 一（3 —氰苯氧基）一 3 一〔〔丄一（吡啶—4一 基）一六氫吡啶一 4 一羰基〕胺基〕丁酸苯甲酯 在60m£ —氯甲院中攪拌3 · 7g (16 · 5毫莫耳 )氯化1 一（吡啶一 4 一基）六氫吡啶一 4 一羧酸、4 g (1 2毫莫耳）（3R) — 3 —胺基一 4一（3 —氰苯氧 基）丁酸苯甲酯鹽酸，加入5 · 95m£(42 · 7毫莫耳 )一乙fe:、 一甲基甲醯胺、5 Omg 4 —二甲胺基口比 陡’攪拌一晚。以二氯甲烷萃取反應液，以1 N氫氧化鈉 ’飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒。以八 個十二院基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相層析處理殘 留物’以含有〇 · 1% (v/v)三氟乙酸之水與乙腈混 合溶媒溶離。餾去目的物之溶媒，加入1 N氫氧化鈉，以 乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得標題化合物。 收量1 · 58g (3 · 17毫莫耳）收率19%。 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 步驟3 合成4 一（3 —甲脉苯氧基）一 3 —〔 〔 1 一（〇比(1定一 4 一基）—六氫吡啶一 4 一羰基〕胺基〕丁酸二（三氟乙酸 )鹽 在1 62含41^氯化氫之二氧陸圜溶液中攪拌一夜 1 · 58g (3 · 17毫吴耳）4 一（3 —氨苯氧基）— 3 —〔〔 1 —(吡啶一 4 —基）一六氫吡啶—4 一羰基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -588 - 542822 A7 B7 經滴部中央標準局目〈工消費合作社印製 五、發明説明 (586 ) 一一' — 1 胺基 ] 丁 酸 苯 甲 酯 與 1 • 6 乙醇 O 餾 去 溶 媒 > 加入 1 0 1 1 I m«乙 醇 與 0 • 5 g 碳 酸 銨 攪 拌- -夜 餾 去 溶 媒 〇 在3 m£ 濃 1 1 I 鹽酸 中 y 於 4 0 °c 攪 拌 4 小時所得 殘 留 物 〇 以 八 個十 二 烷 請 1 1 基化 學 結 合 型 之 矽 膠 爲 塡 充 劑之逆相 局 速 液 體 層 析餾 去 溶 先 閱 讀 1 1 媒後 所 得 殘 留 物 以 含有 〇 L % ( V / V ) 三 氟乙 酸 之 背 1 I 之 1 1 水與 乙 腈 混 合 溶 媒 溶 離 凍結乾燥 巨 的 物 之 餾 份 ，得 標 題 注 意 事 1 1 化合 物 〇 項 再 1 ▲ 收量 5 9 4 m g ( 0 9 1 毫莫耳 ) 收 率 2 9 % ’具 寫 本 t 頁 1 MS ( Ε S I m / Ζ ) 4 2 6 ( Μ Η + ) '^〆 1 Η - Ν Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 ) ά ： 1 1 1 • 5 〇 — 1 • 6 1 ( 2 Η ， ，m ) j 1 1 1 • 7 0 — 1 • 9 0 ( 2 Η ， 丨m ) 訂 | 2 • 5 〇 — 2 • 8 5 ( 3 Η， ’ m ) 1 I 3 • 1 5 — 3 • 3 〇 ( 2 Η， 丨 m ) j 1 1 I 4 0 0 — 4 • 2 0 ( 2 Η， ，m ) y 1 1 4 1 5 — 4 • 3 0 ( 2 Η ， ，m ) y 4 4 0 ( 1 Η j ΠΊ ) ， 1 I 7 2 0 ( 2 Η j d ) 5 I 1 I 7 3 0 ( 1 Η d ) > 1 1 7 4 1 ( 1 Η ， s ) 1 1 7 4 2 ( 1 Η 5 d ) 1 | 7 5 3 ( 1 Η t ) ， 1 I 8 • 1 7 ( 1 Η ， d ) ， 1 1 I 8 • 2 2 ( 2 Η d ) 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -589- 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 --------^__ 五、發明説明（587 ) 9.29(2H，br)， 9.38(2H，br) 〇 實施例2 0 5 合成3 — (4 —甲脒基一2 —〔2 —〔4—(吡咯啶—1 一羰基）苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕一 2 -氧基一丙酸 三氟乙酸鹽 步驟1 合成2 —乙醯胺基—3 —〔4 一氰基—2 —〔2 —〔4 — (吡咯啶一 1 一羰基）苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕丙烯 酸甲酯 將2 · 5g (7 · 4毫莫耳）2 -乙醯胺基一 3 —〔 4 一氰基一 2 —（ 2 —胺乙氧基）苯基〕丙烯酸甲酯鹽酸 鹽溶解於二甲基甲醯胺，加入1·56g (8·1毫莫耳 )4 — (D比略B定—1—幾基）苯甲酸、l.lg(8.1 毫旲耳）1 一（3 — —甲女丙基）一 3 —乙基碳二亞胺鹽 酸鹽，於室溫攪拌一夜。以乙酸乙酯萃取溶媒，依常法處 理餾去溶媒後所得殘留物，以己烷洗淨餾去溶媒後所得殘 留物，經乾燥得標題化合物。 收量1 · 8〇mg (3 · 68毫莫耳）收率50% H-NMR (DMSO-de) d : 1·78— 1·90(4Η，ιη)， 1 · 9 5 ( 3 Η ，s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ !♦ -590- 542822 A7 B7 五、發明説明（588 ) 3.30 — 3.50(4H，m)， 3·6〇 — 3.65(3H，s)， 3.7〇（2H，dt)， 4 · 3 Ο ( 2 Η，t )， 7 · 2 Ο ( 1 Η，s )， 7 · 4 1 ( 1 Η，d )， 7.55-7.70(4H，m)， 7 · 8 5 ( 2 Η，d )， 8 · 7 5 ( 1 Η，t )， 9 · 6 5 ( 1 Η，s )。 步驟2 合成3_〔4 —甲脒基一 2 —〔2 —(吡咯啶一1—羰基 )苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕—2 —氧基一丙酸三氟乙 酸鹽 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 在2 02含4 N氯化氫之二氧陸圜溶液中攪拌二夜 1 · 80g (3 · 68毫旲耳）2 —乙醯胺基一3 —〔4 _氰基一 2_〔2 —〔4 一（吡咯啶一 1—羰基）苯甲醯 胺基〕乙氧基〕苯基〕丙烯酸甲酯與1 W乙醇。餾去溶媒 後加入2 0 乙醇與1 · 0 g碳酸銨，攪拌一夜。餾去溶 媒後所得殘留物中加入2 0 6 N鹽酸，於8 0 °C加熱回 流1 · 5小時。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充 劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離， -591 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 Μ Β7 五、發明説明（589) 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量345mg (〇 · 59毫莫耳）收率16% MS (ESI ，m/z) 467 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 ： 1.75 — 1.95(4H，m)， 3.30-3.50 (4H，m)， 3.72(2H，dt)， 4 · 3 0 ( 2 H，t )， 4 · 2 5 ( 2 H，s ，keto form)， 6 · 8 1 ( 1 H，s，enol form) 7.35 — 7.50(2H，m)， 7 · 6 0 ( 2 H，d )， 7 · 8 9 ( 2 H，d )， 8 · 3 3 ( 1 H，d )， 8.85(lH，br)， 9.〇l(2H，br)， 9 . 2 7 ( 2 H ^ b r )， 經滴部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9.80(lH，br，enol form) o 實施例2 0 6 合成3 —〔4一甲脒基一2 —〔2 —〔 〔 1—(吡咯啶一 4 一基）六氣吼卩定—4 一幾基〕胺基〕乙氧基〕苯基〕一 2 —氧基一丙酸二（三氟乙酸）鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -592- 542822 A7 B7 五、發明説明（590 ) 步驟1 合成2 —乙醯胺基一 3 —〔4 一甲脒基一 2 —〔2 -〔〔 1 一（哏略陡一 4 —基）六氫吼卩定一 4 一鑛基〕胺基〕乙 氧基〕苯基〕_2 一氧基一丙烯酸甲酯三氟乙酸鹽 在二甲基甲醯胺中攪拌1·0g (2·94毫莫耳） 2 —乙釀胺基一 3 —〔4 —氨基一2 — (2 —胺乙氧基） 苯基〕丙烯酸甲酯鹽酸鹽、0·79g (3·24毫莫耳 )1 一（吡啶一 4 一基）六氫吡啶—4 一羧酸鹽酸鹽、 1 · 64m£三乙胺，冰冷下加入1 · 51g (3 · 24毫 莫耳）六氟磷酸溴化三吡咯啶鱗鹽後，於室溫攪拌一夜， 以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液 體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有0 . 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之 餾份，得標題化合物。 收量360mg (〇· 73毫莫耳）收率25% H-NMR (DMSO-de) 5 ： 1.50 — 1.70(2H，m)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·75 — 1.90(2H，m)， 1 · 9 5 ( 3 Η，s )， 2 · 5 0 ( 1 Η，m )， 3.15 — 3.30(2H，m)， 3.42(2H，dt)， 3 · 6 5 ( 3 H，s )， 4.10 — 4.22 (4H，m)， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -593- 542822 A7 B7 五、發明説明（591) 7.15 — 7.21 (3H，m)， 7 · 4 4 ( 1 Η，d )， 7 · 5 8 ( 1 Η，s )， 7 · 6 8 ( 1 Η，d )， 8 · Ο 9 ( 1 Η，t )， 8 · 2 1 ( 2 Η，d )， 9 · 6 5 ( 1 Η，s )。 步驟2 合成3 —〔4 —甲脒基一2 -〔2 —〔 〔1 一（吡啶一4 —基）六氫吡啶一 4 一羰基〕胺基〕乙氧基〕苯基〕一 2 一氧基一丙酸二（三氟乙酸）鹽 在1 04含41^氯化氫之二氧陸圜溶液中攪拌二夜 360mg (〇 · 73毫莫耳）2 —乙醯胺基—3 —〔4 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一氰基一 2 —〔 2_〔 〔 1 一（卩比u定—4 一基）六氫吡D定 一 4 一羰基〕胺基〕乙氧基〕苯基〕丙烯酸甲酯三氟乙酸 鹽與0 · 5me乙醇。餾去溶媒後加入5m£乙醇與〇 · 21 g碳酸銨，攪拌一夜。餾去溶媒後所得殘留物中加入1 〇 6 N鹽酸，於8 0 °C加熱回流1 · 5小時。以八個十二 烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去 溶媒後所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸 之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得標 題化合物。 收量205mg (0 · 30毫莫耳）收率41% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -594- 542822 A7 B7 五、發明説明（592 ) MS (ESI ，m/z) 454 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 ： 1.50 — 1.70(2H，m)， 1.80 — 1.95(2H，m)， 2 · 6 0 ( 1 H，m )， 3.18 — 3.30(2H，m)， 3.43 — 3.60(2H，m)， 4.10 — 4.30(4H，m)， 6 · 8 0 ( 1 H，s，enol form)， 7 · 1 8 ( 2 H，d )， 7.35 — 7.48 (2H，m)， 8 · 2 2 ( 2 H，d )， 8 · 3 4 ( 1 H，d )， 9.15(2H，br)， 9.3〇(2H，br)， 9.8〇（lH，br，enol form) o 經滴部中央標準局員Μ消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 0 7 合成N —〔2 —（3 -甲脒苯氧基）乙基〕一 4 一（4 一 甲氧苯甲醯基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 合成4 一（4 一甲氧苯甲醯基）苯甲酸甲酯 在154二氯甲烷中冰冷下攪拌2 · lg (16毫莫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -595- 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製 542822 A7 ______B7 五、發明説明（593) 耳）氯化鋁、2· 4g (12毫莫耳）氯化對苯二甲酸一 甲酯，加入1·Og (9·3毫莫耳）苯甲醚。二小時後 舁溫爲室溫攪拌一夜。以乙酸乙酯萃取溶媒，依常法處理 餾去溶媒。所得殘留物以矽膠管柱層析精製得標題化合物 〇 收量610mg (2 · 3毫莫耳）收率25% H — NMR(CDC13)5: 3 · 9 0 ( 3 Η，s )， 3 · 9 8 ( 3 Η，s )， 6 · 8 9 ( 2 Η，d )， 7 · 7 9 ( 2 Η，d )， 7 · 8 1 ( 2 Η，d )， 8 · 1 4 ( 2 Η，d )。 步驟2 合成4 一（4 一甲氧苯曱酿基）苯甲酸 在4〇m£乙醇中攪拌6 1〇mg (2 · 3毫奠耳> & 一（4 一甲氧苯甲醯基）苯甲酸甲酯，加入6m£l 丄rsi氣氧 化鈉水溶液，攪拌3天。餾去反應液後加入1 ν _酸，以 乙酸乙酯萃取溶媒，依常法處理得標題化合物。 收量313mg (1 · 22毫莫耳）收率53% H-NMR (DMSO-de) 5 ： 3 · 8 8 ( 3 Η，s )， 7 · 1 1 ( 2 Η，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ - -596 - ------訂------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A7 --—____ϋ 五、發明説明（594) 7 · 7 8 ( 2 Η，d )， 7 · 7 8 ( 2 Η，d )， 8 · Ο 9 ( 2 Η，d )。 步驟3 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一4 — (4_ 甲氧苯甲醯基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽 在二氯甲烷中攪拌一晚150mg (0 · 59毫莫耳 )4 — (4 —甲氧苯甲醯基）苯甲酸、128mg ( 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 0 · 64毫莫耳）3 -（2 —胺乙氧基）苯甲腈鹽酸鹽。 87mg (〇 · 64毫莫耳）1 一羥基苯并三唑、〇 · 1 J三乙胺、123mg (0 · 64 毫莫耳）1— (3 —二 甲胺基丙基）一 3 —乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽。以二氯甲院 爲萃取溶媒，依常法處理。在1 〇 W含4 N氫化氫之二氧 陸圜中，加入1 乙醇將所得縮合體之粗生成物攪拌二晚 。餾去溶媒，加入0 · 2 g碳酸銨、1 0 m£乙醇攪拌一 B免 。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速 液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 . 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物 之餾份，得標題化合物。 收量103mg (0 · 19毫莫耳）收率32% MS (ESI，m/z) 418 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 ： 3.70(2H，dt)， -597- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（595) 3 . 8 5 ( 3 Η， S )， 4 . 2 5 ( 2 Η， t )， 7 . 1 0 ( 2 Η， d )， 7 . 3 0 — 7 • 4 3 (3 7 . 5 4 ( 1 Η， t )， 7 . 7 6 ( 2 Η， d )， 7 . 7 6 ( 2 Η , d )， 8 . 0 1 ( 2 Η， d )， 8 . 9 5 ( 1 Η ， t )， m ---------Φ II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0 ( 2 Η，b r ) 3 Ο ( 2 Η，b r )
、1T 實施例2 Ο 8 合成（2 S ) — 2 —（ 4〜二甲基胺甲醯基苯甲醯胺基） 一4一（3—甲脒苯氧基）丁酸乙酯三氟乙酸鹽 以（2S) - 2 -第Η丁氧羰胺基—4 一（3 —氰苯 氧基）丁酸苯甲酯（實施例9 1步驟1之化合物），4 一 一甲基胺甲酿基苯甲酸爲原料，依實施例9 1步驟2 —樣 之操作得（2S) - 2 —（4 一二甲基胺甲醯基苯甲醯胺 基）-4- (3-氰苯氧基）丁酸苯甲酯，依實施例工步 驟6 —樣之操作，得標題化合物。 MS (ESI，m/z) 441 (ΜΗ + ) H — NMR (DMSO— άβ) § ： 1 · 2 0 ( 3 Η，t )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）
•I 經满部中央標準局目ς工消費合作社印t .—i 1 I m · -598- 542822 A7 B7 五、發明説明（596 ) 2 · 2 5 ( 2 Η，m )， 2 · 8 3 ( 3 Η，s )， 3 · Ο Ο ( 3 Η，s )， 4.10-4.30(4H，m)， 4 · 7 Ο ( 1 Η，m )， 7 · 3 Ο ( 1 Η，d )， 7 · 3 5 ( 1 Η，s )， 7 · 3 7 ( 1 Η，d )， 7 · 5 Ο ( 2 Η，d )， 7 · 5 1 ( 1 Η，t )， 7 · 9 2 ( 2 Η，d )， 8 · 9 2 ( 1 Η，d )， 9.05(2H，br)， 9.30(2H，br) 〇 實施例2 Ο 9 合成（2S) — 2 — (4 —甲脒基苯甲醯胺基）一 4 一（ 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —甲脒苯氧基）丁酸乙酯二（三氟乙酸）鹽 依實施例1步驟6 —樣之操作處理（2 S ) - 2 -（ 4 一氰苯甲醯胺基）一 4 一（3 —氰苯氧基）丁酸苯甲酯 (實施例9 1步驟2之化合物）得標題化合物。 MS (ESI ，m/z) 412 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 ： 1 · 2 0 ( 3 H ， t )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -599- 542822 A7 B7 五、發明説明（597) 2.22-2.40(2H，m)， 4.10 — 4.30(4H，m)， 4 · 7 0 ( 1 Η，m )， 7 · 3 1 ( 1 Η，d )， 7 · 3 8 ( 1 Η，s )， 7 · 3 9 ( 1 Η，d )， 7 · 5 3 ( 1 Η，t )， 7 · 9 2 ( 2 Η，d )， 8 · 0 7 ( 2 Η，d )， 9 · 1 2 ( 1 Η，d )， 9.20(2H，br)， 9.28(2H，br)， 9.33(2H，br)， 9.43(2H，br)。 實施例2 1 0 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成（2S) — 2 — (4 —胺甲醯基苯甲醯胺基）一 4 一 (3 —甲脒苯氧基）丁酸三氟乙酸鹽 做爲實施例9 1步驟3之副生成物，得標題化合物。 MS (ESI ，m/z) 385 (MH + ) H-NMR (DMSO-de) 5 ： 2.20 — 2.40(2H，m)， 4 · 2 0 ( 2 H，m )， 4 · 6 5 ( 1 H ，m )， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） -600- 542822 9ί 5 /V 明説 明發 、五
B 61250769 4
/ί\ /(V ττ- tha ττ- ΤΗΧ tha ΧΗΧ T_i τηχ ΤΗΧ ΤΓ- ΤΓ_ ΤΓ_ τκχ ΤΓ_
ο b t S Η m Γ Γ Γ Γ b b --------Φ衣—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 1 1 訂 合成4 — (3 —甲脒苯氧基）—3 — (3R) —〔4一（ D比咯啶一 1 一羰基）苯甲醯胺基〕丁酸三氟乙酸鹽 步驟1 合成4 一（ 1 一吡咯啶羰基）苯甲酸 經滴部^^標準局員工消費合作社印製 在350J二氯甲烷中使29·〇g(〇·146毫 莫耳）氯化對苯二甲酸一甲酯、1·42g(200毫莫 耳）吡咯啶、21·0g(208毫莫耳）三乙胺反應’ 依常法處理得4 一（ 1 一吡咯啶羰基）苯甲酸甲酯。在 I2.0g氫氧化鈉與70m£水、70m£甲醇、702四 氫呋喃之混合溶媒中水解此酯體，反應完後餾去溶媒。加 入1 N鹽酸，以二氯甲烷爲萃取溶媒，依常法處理得標題 化合物。 收量23.7g (108毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -601 542822 Α7 Β7 五、發明説明（599 ) 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 1.75 — 1.90(4H，m)， 3.30 — 3.50(4H，m)， 7 · 6 2 ( 2 Η，d )， 7 · 9 9 ( 2 Η，d )， l3.14(lH，br)。 步驟2 合成4 一（3 -氰苯氧基）—3 -（3R) —〔4〜（〇比 咯啶一 1 一羰基）苯甲醯胺基〕丁酸苯甲酯 在二氯甲烷中攪拌一晚1 · 8g (5 · 2毫莫耳）（ 3R) — 3 -胺基一 4 一（3 —氰苯氧基）丁酸苯甲酯鹽 酸鹽（實施例5 2步驟2之化合物）、7 0 3 m g ( 5 · 2毫莫耳）1 一羥基苯并三唑（含水）、997mg (5 · 2笔旲耳）1 — 3 —一甲胺丙基）一3 —乙基碳二 醯亞胺鹽酸鹽、526mg (5·2毫莫耳）三乙胺、 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 14 (5 · 2毫莫耳）4 一（1 一吡咯啶羰基）苯甲 酸。依序以1 N鹽酸、1 N氫氧化鈉水溶液，飽和食鹽水 洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒，以矽膠管柱層析 精製（乙酸乙酯）所得殘留物得標題化合物。 收量1 · 82g (3 · 56毫莫耳）收率69% 1H-NMR(CDC13)(5： 1·85 — 2.05(4H，m)， 2·80 — 3.00 (2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 602- 542822 A7 B7 五、發明説明（600) 3 · 3 5 ( 2 Η，t )， 3 · 6 5 ( 2 Η，t )， 4.10 — 4.25(2H，m)， 4 · 8 5 ( 1 Η，m )， 5 · 2 0 ( 2 Η，s )， 7 · 1 0 ( 1 Η，s )， 7 · 1 2 ( 1 Η，d )， 7.24-7.40 (7H，m)， 7 · 5 4 ( 2 H，d )， 7 · 7 6 ( 2 H，d )。 步驟3 合成4_ (3 —甲脒苯氧基）一3 — (3R) —〔4一（ D比咯啶- 1 -羰基）苯甲醯胺基〕丁酸三氟乙酸鹽 經滴部中央標率局員.T消費合作社印製 在含有4N氫化氫之二氧陸圜中攪拌二天1·82g (3 · 56毫莫耳）4 一（3 —氰苯氧基）—3 —（3R )一〔4 一（吡咯啶一1 一羰基）苯甲醯胺基〕丁酸苯甲 酯與3 W乙醇。餾去溶媒後所得殘留物中加入2 0 乙醇 、1 · 〇g碳酸銨（氨之強度爲30%)攪拌一晚。餾去 溶媒後所得殘留物中加入2 0 m£濃鹽酸，於4 0 °C攪拌一 晚。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高 速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的 物之餾份，得標題化合物。 -603- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（601) 收 量 9 1 3 g ( 1 • 6 5 毫 莫 耳 ) 收 率 4 6% Μ S (Ε S I m / z ) 4 3 9 ( M H + ) 1 Η -Ν Μ R ( D M S 〇 — d 6 , ) 5 ·· 1 • 7 〇 — 1 • 9 0 ( 4 H > m ) 2 • 7 5 ( 2 H d ) 3 • 3 5 ( 2 H t ) ， 3 .5 ( 2 Η y t ) ， 4 • 0 5 — 4 • 3 0 ( 2 H 5 m ) > 4 .7 0 ( 1 H m ) 7 .3 2 一 7 4 3 ( 3 H > m ) ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 7 · 5 4 ( 1 Η，t )， 7 · 6 Ο ( 2 Η，d )， 7 · 8 8 ( 2 Η，d )， 8 · 6 4 ( 1 Η，d )， 9.10(2H，br)， 9.28(2H，br)。 實施例2 1 2 合成4 — (3 —甲脒苯氧基）一 3 — (3R) —（4 一 —* 甲基胺甲醯基一苯甲醯胺基）丁酸乙酯三氟乙酸鹽 在含有4N氫化氫之二氧陸圜中攪拌二天1.87g (3 · 98毫莫耳）4 — (3 —氰苯氧基）一3 —（3R )一〔4 一（4 一二甲胺甲醯基）苯甲醯胺基〕丁酸苯甲 酯（實施例5 6步驟2之化合物）與3 m£乙醇。餾去溶媒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 604- 542822 A7 B7 五、發明説明（602) 後所得殘留物中加入2 0 m£乙醇、1 · 1 g碳酸銨（氨之 強度爲3 0 % )攪拌一晚。以逆相高速液體層析處理餾去 溶媒後所得殘留物，依實施例2 1 1步驟3 —樣之操作精 製得標題化合物。 收量895g (1 · 61毫莫耳）收率41% MS (ESI ，m/z) 441 (MH+) 1H-NMR (DMSO-de) (5 ： 1 · 1 5 ( 3 H，t )， 2.80(2H，dt)， 2 · 9 0 ( 3 H，s )， 3 . 0 0 ( 3 H ， s )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 0000047547 1073558602 ·········· 4447777899 2 4 7 2 2 2 2
Q 5 m o d ， 2 ， 4 ， Η · Η · H m H 2 \)ym H 3 XAy \)y \Jy Γ Γ t d d b b THX TJ1 tha T_i T_i -Li ΤΓ_ ΤΓ- Tr_ 2 I 基 脒 甲 I 3 4 1 [ 2 I 例 4 施成 實合 2 二 I N N /IV - 4 -605- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542822 A7 ___ _B7____ 五、發明説明（6〇3) 甲基甲脒基）苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕一 2 —氧基一 丙酸二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成〔2 —（ 5 —氰基一 2 —碘苯氧基）乙基〕胺基甲酸 第三丁酯以3 -羥基-4 -碘苯甲腈（實施例7 9步驟 2之化合物）、胺基甲酸第三丁基（2 -氯乙基）酯（其 中胺基甲酸第三丁基（2 -氯乙基）酯係用2 —氯乙胺鹽 酸鹽，依實施例1步驟1 一樣之操作得到）爲起始原料， 依實施例1步驟2 —樣之操作，得標題化合物。 1H-NMR (CDC 13) (5 1 · 4 5 ( 9 Η，s )， 3.62(2H，dt)， 4 · 1 〇 ( 2 Η，t )， 5.05(lH，br)， 6.96-7.06 (2H>m)， 7 · 9 0 ( 1 H，d )。 步驟2 合成2 —乙醯胺基一 3 一〔2— (2 -第三丁氧羰胺基一 乙氧基）一 4 一氰苯基〕丙烯酸甲酯 在15〇2乙腈中攪拌一晚15 · 3g (39 · 5毫 莫耳）〔2 —（5 —氰基—2 —碘苯氧基）乙基〕胺基甲 酸第三丁酯、9·〇5g(63·2毫莫耳）2—乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) M規格（21〇>< 297公釐） 衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 542822 A7 ---____ —_B7___ 五、發明説明（6C)4) ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基两儲酸甲酯、114 (79毫莫耳）三乙胺、1.3g 乙酸銷（II)、7.30g(24.0毫莫耳）三（2 -甲苯基）膦。餾去溶媒後以矽膠管柱層析精製（乙酸乙 醋-己院）所得粗生成物以己烷、己烷一乙酸乙酯洗淨後 真空乾燥得標題化合物。 收量10 · 23g (25 · 4毫莫耳）收率64% 1H-NMR (DMSO-de) δ ： 1 · 3 8 ( 9 Η，s )， 1 · 9 5 ( 3 Η，s )， 3.35(2H，dt)， 3.70 (3H，s)， 4 · 1 0 ( 2 H，t )， 7.03(lH，t), 7 · 2 0 ( 1 H，s )， 7 . 4 3 ( 1 H > d t )， 7.55(1H，s)， 7 · 6 8 ( 1 H，d )， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 9 · 6 5 ( 1 H，s )。 步驟3 合成2 —乙醯胺基—3 —〔2 — (2 —胺乙氧基）一 4一 氰苯基〕丙烯酸甲酯鹽酸鹽 在7 · 75g (19 · 2毫莫耳）2 —乙醯胺基一 3 一〔2 —（2 —第三丁氧羰胺基〜乙氧基）一 4 一氰苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 607- 經滴部中央標率局員工消費合作社印製 542822 A7 五、發明説明（6〇5) 〕丙烯酸甲酯中加入3 〇m£二氧陸圜加入8 04含41^氯 化氫之二氧陸圜，於室溫攪拌1小時。餾去溶媒，懸濁殘 留物於乙酸乙酯經濾取得標題化合物。 收量4 · 38g (12 · 9毫莫耳）收率67% 1H-NMR (DMS〇-d6) 5 ： 1 · 9 5 ( 2 Η，s )， 3.25(2H，dt)， 3 · 7 Ο ( 3 Η，s )， 4 · 3 Ο ( 2 Η，t )， 7 · 2 8 ( 1 Η，s )， 7 · 4 8 ( 1 Η，d )， 7 · 6 2 ( 1 Η，s )， 7 · 7 Ο ( 1 Η，d )， 8.20(3H，br)， 9 · 7 5 ( 1 Η，s )。 步驟4 合成4 一（N，N —二甲基甲脒基）苯甲酸鹽酸鹽 以6 N鹽酸加熱回流6小時4 — ( N，N —二甲基甲 脒基）苯甲酸乙酯，餾去溶媒後得標題化合物。 1H-NMR (DMSO-de) (5 ： 2 · 9 5 ( 3 Η，s )， 3 · 2 5 ( 3 Η，s )， 7 · 7 5 ( 2 Η，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -608- 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（606) 8 · 1 5 ( 2 Η，d )， 9.25(lH，br)， 9.50(lH，br)。 步驟5 合成2 —乙醯胺基—3 —〔4 —氰基一 2_〔2〔4 —( N，N —二甲基甲脒基）苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕丙 烯酸甲酯三氟乙酸鹽 在二甲基甲醯胺中於室溫攪拌一晚3·54g ( 10 · 4毫莫耳）2 —乙醯胺基一3 -〔2 -（2 —胺乙 氧基）一 4 一氰苯基〕丙烯酸甲酯鹽酸鹽、2 · 62g ( 11 · 5毫莫耳）4 一（N，N —二甲基甲脒基）苯甲酸 鹽酸鹽、3 · 5m£(19 · 6毫莫耳）二異丙基乙胺、 6 · 19g (13 · 3毫莫耳）六氟磷酸溴化三吡咯啶鳞 鹽。減壓餾去二甲基甲醯胺，以乙酸乙酯萃取後，以1 N 氫氧化鈉、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。以逆相 高速液體層析飽去溶媒後所得殘留物，依實施例2 1 1步 驟3 —樣之操作，得標題化合物。 收量1 · 0g (1 · 73毫莫耳）收率17% 1H-NMR (DMSO-de) δ ： 1 · 9 5 ( 3 Η，s )， 2 · 9 8 ( 3 Η，s )， 3 · 2 2 ( 3 Η，s )， 3 · 6 5 ( 3 Η，s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（il〇X 297公釐) -- --------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T 542822 A7 B7 五、發明説明（607) 3.70(2H，dt)， 4 · 3 0 ( 2 Η，t )， 7 · 2 1 ( 1 Η，s )， 7 · 4 4 ( 1 Η，d )， 7·62 - 7.74(4H，m)， 8 · Ο 3 ( 2 Η，d )， 8 · 8 8 ( 1 Η，t )， 8 · 9 6 ( 1 Η，s )， 9 · 3 5 ( 1 Η，s )， 9.67(lH，s)。 步驟6 合成 3 —〔4_ 甲脒基一 2 —〔2 —〔4 — (N，N —二 甲基甲脒基）苯甲醯胺基〕乙氧基〕苯基〕一 2 —氧基一 丙酸二（三氟乙酸）鹽 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在2 02含有4 N氯化氫之二氧陸圜中攪拌二天 1 · 0g (1 · 73毫莫耳）2 —乙醯胺基—3 —〔4 — 氰基一 2 —〔2 —〔4 一（N，N —二甲基甲脒基）苯甲 醯胺基〕乙氧基〕苯基〕丙烯酸甲酯三氟乙酸鹽與1 · 〇 乙醇。餾去溶媒後所得殘留物中加入2 〇 2乙醇、 5 1 0 m g碳酸銨，於室溫攪拌9小時。在餾去溶媒後所 得殘留物中加入3 0 m£ 6 N鹽酸，於8 0 °C攪拌1 · 5小 時。以逆相高速液體層析處理餾去溶媒後所得殘留物，依 實施例2 1 1步驟3 —樣之操作精製得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） -610- 542822 A7 B7 五、發明説明（608 ) 收量397Mg (0 · 59毫莫耳）收率34% MS (ESI ，m/z) 440 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 2 · 9 5 ( 3 H，s )， 3 · 2 5 ( 3 H，s )， 3.75(2H，dt)， 4 · 3 5 ( 2 H，t )， 4 · 2 0 ( 2 H，s，keto form)， 6 · 8 0 ( 1 H ， s ，enol form)， 7 .3 8 — 7 • 4 8 ( 2 H ' ，m ) 7 • 6 9 ( 2 Η ， d ) ， 8 • 0 4 ( 2 Η y d ) j 8 • 3 3 ( 1 Η d ) y 8 • 9 5 一 9 4 0 ( 7 H ， ，m ) 9.80(lH，br，enol form) o 實施例2 1 4 經滴部中央標準局員X消費合作社印製 合成N —〔2—（3 —甲脉苯氧基）乙基〕—4 一〔 （4 ，5 —二氫一 1H —咪唑一 2 —基）胺基〕苯甲醯胺二（ 三氟乙酸）鹽 步驟1 合成咪唑啉一 2 -磺酸 在15J水中，冰冷下攪拌3 · 32g (32 · 5毫 611 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 _____B7 五、發明説明（610) 7 · 3 8 ( 2 Η，d )， 8 · 1 〇（2 Η，d )。 步驟3 合成N -〔2 — (3 -氰苯氧基）乙基〕[ (4 5—二氫一 1H —咪哩_2_基）胺基〕苯甲醯胺三二 酸鹽 在1 0 6 N鹽酸中加熱回流5小時8 〇 0 · 2 3毫莫耳）4 —〔（ 4，5 —二氫〜Ί m g ( )胺基〕苯甲酸乙酯三氟乙酸鹽， Η —咪唑— 溶媒得4 - 〔（4，5 —二氫—1 Η —咪唑—仏 乙基）胺基〕苯甲酸 鹽酸鹽。 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 3 · 7 0 ( 4 Η，s )， 7 · 4 0 ( 2 Η，d )， 8 · 0 0 ( 2 Η，d )， 8 · 6 0 ( 2 Η ，s )。 經滴部中央標準局員工消費合作社印？本 所得全量之羧酸鹽酸鹽中加入2 二甲基甲醯胺、 5〇mg (0 · 25毫莫耳）3 — (2 —胺乙氧基）苯甲 腈鹽酸鹽（實施例1步驟3之化合物、 H-NMR (DMSO-d 3 · 2 0 ( 2 Η，t )， 4 · 2 5 ( 2 Η，t )， -613 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 542822 A7 B7 Λ、發明説明（611) 7 · 3 4 ( 1 Η，d )， 7 · 4 6 ( 1 Η，d )， 7 · 4 7 ( 1 Η，s )， 7 · 5 4 ( 1 Η，t )， 8.〇9(3H，br)) 34mg (Ο · 25毫莫耳）1 一羥基苯并三唑（含水） 、48mg (0 · 25毫莫耳）1— (3 —二甲胺丙基） 〜3 —乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽、2 5mg (〇 · 2 5毫莫 耳）三乙胺，於室溫攪拌一晚。減壓下餾去溶媒，殘留物 中加入1 N氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒。以逆相高速液 體層析處理殘留物，依實施例2 1 1步驟3 —樣精製得標 題化合物。 收量67g (0 · 14毫莫耳）收率6 1% 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 3.65(2H，dt)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 3 • 7 0 ( 4 Η， S )， 4 • 2 0 ( 2 Η， t )， 7 • 3 0 — 7 • 5 2 (6 H 7 • 9 5 ( 2 Η， d )， 8 • 5 0 ( 2 Η， s )， 8 • 7 5 ( 1 Η ， t )。 步驟4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -614- 542822 A7 B7 五、發明説明（612) 合成N —〔2 —（3 —甲脉苯氧基）乙基〕一 4 —〔 （4 ，5 -二氫—1H —咪唑—2 —基）胺基〕苯甲醯胺二（ 三氟乙酸）鹽 在1 02含4^^氯化氫之二氧陸圜中攪拌3天6 6 mg (〇 · 14毫莫耳）N -〔2 -（3 —氰苯氧基）乙 基〕—4 —〔 （4，5 —二氫一 1H —咪唑—2 —基）胺 基〕苯甲醯胺三氟乙酸鹽與5 乙醇。餾去溶媒後加入 1 0 2乙醇、4 5 m g碳酸銨，攪拌2天後餾去溶媒。以 逆相高速液體層析依實施例2 1 1步驟3 —樣精製得標題 化合物。 收量58mg (〇 · 10毫莫耳）收率71% MS (ESI ，m/z) 367 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 3.70(2H，dt)， 3 · 7 0 ( 4 H，s )， 4 · 2 0 ( 2 H，t )， 7.30 — 7.42 (5H，m)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印？水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 · 5 4 ( 1 H，t )， 7 · 9 5 ( 2 H，d )， 8 · 6 0 ( 2 H，s )， 8 · 8 0 ( 1 H，t )， 9.19(2H，br)， 9.30(2H，br)， 10.90(lH，s)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -615- 542822 Α7 Β7 Α、發明説明（613) 實施例2 1 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成4 — (3 —甲脒苯氧基）—3 — (3R) —〔4一（ N ’ N —二甲基甲脒基）苯甲醯胺基〕丁酸二（三氟乙酸 )鹽 步驟1
口成 4 — (3 —氨苯氧基）—3 — (3R) —〔4 — (N ’ N —二甲基甲脒基）苯甲醯胺基〕丁酸三氟乙酸鹽 經滴部中央標準局員工消費合作社印$i 在202二氧陸圜中攪拌3·7g(9·0毫莫耳） (3R) — 3 -第三丁氧羰胺基一 4 一（3 -氰苯氧基） 丁酸苯甲酯（實施例5 2步驟1之化合物），在其中加入 1 0 含4 N氯化氫之二氧陸圜，於室溫攪拌。於室溫攪 拌2小時後，在餾去溶媒後所得殘留物中加入2 . 4 7 g (10 · 8毫莫耳）4 — (N，N —二甲基甲脒基）苯甲 酸鹽酸鹽、1·46g(10·8毫莫耳）1一羥基苯三 唑（含水）、2.07g(10.8 毫莫耳）1— (3 — 二甲胺丙基）—3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、3 · 76m£ (2 7毫莫耳）三乙胺、於室溫攪拌一夜。反應液中加乙 酸乙酯，依序以1 N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨、 以無水硫酸鎂乾燥餾去溶媒。所得殘留物以逆相高速液體 層析依實施例2 1 1步驟3 —樣精製得標題化合物。 收量2 · 〇g (3 · 34毫莫耳）收率37% 1H-NMR (DMSO-de) ά ： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -616- 542822 A7 B7 五、發明説明（614) 2 · 8 5 ( 2 Η，d )， 3 · Ο Ο ( 3 Η，s )， 3 · 2 5 ( 3 Η，s Ο， 4 · 2 Ο ( 2 Η，m )， 4 · 7 5 ( 1 Η，m )， 5 · 1 Ο ( 2 Η，s )， 7·28 — 7.52(9H，m)， 7 · 7 Ο ( 2 Η，d )， 8 · Ο 2 ( 2 Η，d )， 8 · 8 2 ( 1 Η，d )， 9 . Ο 6 ( 1 Η ^ b r )， 9.39(lH，br)。 步驟2 合成4 一（3 —甲脒苯氧基）—3 —（3R) —〔4 一（ N，N —二甲基甲脒基）苯甲醯胺基〕丁酸二（三氟乙酸 )鹽 經滴部中央標準局員H消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用518mg (〇· 87毫莫耳）4 — (3 —氰苯 氧基）一3 — (3R) _〔4— (N，N —二甲基甲脒基 )苯甲醯胺基〕丁酸三氟乙酸鹽，依實施例2 1 1步驟3 一樣之操作，得標題化合物。 收量2 · 05mg (〇 · 32毫莫耳）收率37% MS (ESI ，m/z) 412 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) δ ： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -617- 542822 A7 B7 五、發明説明（615) 2 · 7 5 ( 2 Η，d )， 2 · 9 5 ( 3 Η，s )， 3 · 2 5 ( 3 Η，s )， 4.10 — 4.30(2H，m)， 4 · 7 Ο ( 1 Η，m )， 7.32 — 7.43 (4H，m)， 7 · 5 4 ( 1 Η，t )， 7 · 7 1 ( 2 Η，d )， 8 · Ο 4 ( 2 Η，d )， 8 · 8 Ο ( 1 Η，d )， 9.00(lH，br)， 9.15(2H，br)， 9.30(2H，br)， 9 . 3 5 ( 1 H ^ b r )。 實施例2 1 6 經滴部中央標準局員Jr消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成3— (3R) —〔N —苯甲基一 N —（4 一甲脒苯甲 醯基）胺基〕一 4 一（ 3 —甲脒苯氧基）丁酸二（三氟乙 酸）鹽 步驟1 合成3 —（3R) —苯甲胺基一 4 一（3 —氰苯氧基）丁 酸苯甲酯 在（3R) - 3 -胺基—4 一（3 —氰苯氧基）丁酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -618- 542822 A7 —________B7 五、發明説明（616) 苯甲酯鹽酸鹽中加1 N氫氧化鈉，以二氯甲烷萃取。再以 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒後將所得 240mg (0.77 毫莫耳）（3R)— 3 —胺基—4 一（3 —氰苯氧基）丁酸苯甲酯於曱醇中攪拌，在其中力口 入106mg (1 · 〇毫莫耳）苯甲醛、58mg ( 〇 · 9 2毫莫耳）氫化氰基硼化鈉，於室溫攪拌1小時。 加入1 N鹽酸，減壓餾去甲醇後加入1 n氫氧化鈉，以乙 酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥餾去 溶媒後得標題化合物。 收量19 6mg (〇 · 49毫莫耳）收率64% 1H-NMR(CDC13)5 2 · 7 0 ( 2 Η，d )， 3 · 4 5 ( 1 Η，m )， 3 · 8 5 ( 2 Η，d )， 4 · 0 0 ( 2 Η，m )， 5 · 1 5 ( 2 Η，s )， 7·〇〇 — 7.10(2H，m)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 7·20- 7.40(12H，m)。 步驟2 合成3 —（3R) —〔Ν —苯甲基一Ν— (4 —氰苯甲酿 基）胺基〕一 4 一（3 -氰苯氧基）丁酸苯甲酯 在5m£二甲基甲醯胺中攪拌I90mg (〇 · 47毫 旲耳）3 —（3R)—苯甲胺基一 4一（3 —氰苯氧基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） •619- 542822 A7 B7 五、發明説明（617) 丁酸苯甲酯、1 5 3mg三乙胺，冰冷下加入7 〇mg ( 0 · 47毫莫耳）4 一氰基苯甲醯氯，攪拌3小時。加入 1 N鹽酸以乙酸乙酯萃取。以1 n氫氧化鈉，飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，餾去溶媒後以矽膠管柱層析（ 乙酸乙酯-己烷）精製得標題化合物。 收量148mg (〇 · 28毫莫耳）收率59% 1H-NMR(CDC13)5 2.50 — 3.30(2H，br)， 3.70 — 4.80(5H，br)， 5.15(2H，br)， 6·80 — 7.70 (18H，br)。 步驟3 合成3 —（3R) —〔N —苯甲基一N — (4 —甲脒苯甲 醯基）胺基〕一 4 一（ 3 —甲脒苯氧基）丁酸二（三氟乙 酸）鹽 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 在5J含4N氯化氫之二氧陸圜中攪拌4天1 7 8 mg (〇 · 38 毫莫耳）3 — (3R) —〔N —苯甲基一 N -（4 —氰苯甲醯基）胺基〕一 4 一（3 —氰苯氧基） 丁酸苯甲酯。在餾去溶媒後所得殘留物中加入含有1 〇 % (w/ v )氨之1 〇 ^乙醇，於室溫攪拌5天。餾去溶媒 ’加入1 0 mC濃鹽酸，於4 0 °C攪拌一晚。以逆相高速液 體層析餾去溶媒後所得殘留物，依實施例2 1 1步驟3 — 樣精製得標題化合物。 -620- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 Α7 Β7 五、發明説明（618) 收量48mg (〇 · 07毫莫耳）收率18% MS (ESI ，m/z) 474 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) δ ： 2.60 — 3.00 (2H，m)， 3.80 — 4.70(5H，m)， 7.10 — 8.00(13H，m)， 9.10 — 9.50(8H，br)。 實施例2 1 7 合成N —〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一3 —（E) 一（4 一氯苯基）丙烯醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 合成N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕一 3 — (E) — (4一氯苯基）丙烯醯胺 經滴部中央標準局員工消費合作社印？ 木 使用109mg (0 · 55毫莫耳）3 — (2 —胺乙 氧基）苯甲腈鹽酸鹽、85mg (0 · 55毫莫耳）1 一 羥基苯并三唑（含水）、105mg (〇 · 55毫莫耳） 1 一（3 —二甲胺丙基）—3 —乙基碳化二亞胺鹽、6 1 mg (〇 · 6毫莫耳）三乙胺、100mg (〇 · 55毫 莫耳）對氯桂皮酸，依實施例2 1 1步驟1 一樣得標題化 合物。 收量170g (0 · 52毫莫耳）收率95% 1H-NMR (CDC Is) δ 621 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（619) 3.80(2H，dt)， 4 · 1 5 ( 2 Η，t )， 6.05(lH，br)， 6 · 4 Ο ( 1 Η，d )， 7 · 1 5 ( 1 Η，d )， 7 · 1 6 ( 1 Η，s )， 7 · 2 7 ( 1 Η，d )， 7.32 〜7.45(5H，m)， 7 · 6 1 ( 1 Η，d )。 步驟2 合成N —〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 3 —（E) 一（4 一氯苯基）丙烯醯胺三氟乙酸鹽 使用 165mg (0 · 52 毫莫耳）N —〔2 — (3 —氛苯氧基）乙基〕一 3 -（E) -（4 一氯苯基）丙儲 醯胺，依實施例1步驟6 —樣之操作得標題化合物。 收量108mg (0 · 24毫莫耳）收率46% 經滴部中决標準局員工消費合作社印製 MS (ESI，m/z) 344 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 3.60(2H，dt)， 4 · 1 5 ( 2 H，t )， 6 · 7 0 ( 1 H，d )， 7.30 — 7.62 (9H，m)， 8 · 4 0 ( 1 H ， t )， -622- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印t A7 B7 五、發明説明（620 ) 9.05(2H，br)， 9.30(2H，br)。 實施例2 1 8 合成N —〔 2 — (3—甲脉苯氧基）乙基〕一 N —甲基— 4 一胺甲醯基一苯甲醯胺三氟乙酸鹽 做爲實施例1 1 5步驟2之副生成物得標題化合物。 收量21mg (0 · 05毫莫耳）收率8% MS (ESI，m/z) 341 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 3.00(3H，br)， 3.6〇 — 4.40(4H，br)， 7.20 — 8,l〇(l〇H，br)， 9.30(4H，br)。 實施例2 1 9 合成1— (4 —甲脒苯氧基）一（2R) — 2 —〔 （3 — 甲脒苯氧基）甲基〕吡咯啶二（三氟乙酸）鹽 步驟1 合成1—第三丁氧羰基—（2R) - 2 -氯甲基吡咯啶 在二氯甲烷中，於室溫攪拌一夜5 0 Omg ( 5毫莫 耳）（2R) — 羥甲基—吡咯啶、1 · lg (5毫莫 耳）二羧酸二第三丁酯、5 0 Omg ( 5毫莫耳）三乙胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Φ II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •1 623- 經滴部中央標準局員工消費合作社印裂 542822 A7 ___________B7__ 五、發明説明（621Γ ~" 。以0 · 5 N鹽酸，飽和食鹽水洗淨反應液後，以無水硫 酸鎂乾燥，餾去溶媒。將殘留物溶解於2 〇 ^二氯甲烷， 於〇°C加入7 60mg (7 · 5毫莫耳）三乙胺、860 m忌（7 · 5毫旲耳）甲擴_氯，於室溫攪拌$小時。以 乙酸乙酯萃取溶媒，依常法處理將所得殘留物溶解於5 ^ 一甲基甲醯胺，加入1 · 〇6g (25毫莫耳）氯化鋰， 於6 5 °C攪拌一夜。以乙酸乙酯萃取溶媒，依常法處理得 標題化合物。 收量426mg (1 · 94毫莫耳）收率39% 1H- NMR(CDC13)5 1 · 5 0 ( 9 Η，s )， 1.75-2.〇5(4H，m)， 3·30- 3.80(4H，m)， 4-00 (lH?m)。 步驟2 合成1 一第三丁氧羰基一（2R) - 2 -〔 （3 -氰苯氧 基）甲基〕吡咯啶 將4 3 0mg (2毫莫耳）1 一第三丁氧羰基一（ 2 R ) 一 2 —氯甲基吡咯啶溶解於5 m£二甲醯胺，加入 238mg (2毫莫耳）3-羥基苯甲腈、500mg ( 3毫旲耳）碘化鉀、414mg(3毫莫耳）碳酸鉀，於 9 0 °C攪拌3天。以乙酸乙酯萃取溶媒，依常法處理將所 得殘留物以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ ,·1 -624- 542822 A7 ----------B7 五、發明説明（622 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 收量73mg (〇 · 24毫莫耳）收率ι2% 1H-NMR (CDC 13) δ 1 · 4 5 ( 9 Η，s )， 1.82-2.〇8(4H，m), 3.40(2H，br)， 3 · 9 0 ( 1 Η，m )， 4 . 1 8 ( 2 Η ^ b r )， 7.10-7.30(3H，m)， 7 · 3 5 ( 1 Η，t )。 步驟3 合成1 一（4 —氰苯氧基）一（2r) — 2 -〔 （3 -氰 苯氧基）甲基〕吡咯啶 溶解70mg (〇 · 23毫莫耳）1—第三丁氧羰基 一（2R) —〔 （3 —氰苯基）甲基〕吡略啶於含4 N氯化氫之二氧陸圜溶液，於室溫攪拌3小時。餾去溶媒 後侍脫弟二丁氧鑛基體之粗生成物。溶解3 8 m g ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 · 25毫莫耳）4 一氰基苯甲酸於二甲基甲醯胺， 加入100mg(l毫莫耳）n —甲基碼福啉、2 5mg (0 · 23毫莫耳）氯代甲酸乙酯，於〇°c攪拌5分鐘， 加入脫第三丁氧羰基體之粗生成物於其中，於室溫攪拌2 小時。以乙酸乙酯萃取溶媒，依常法處理得標題化合物。 收量69·6mg (〇·21毫莫耳）收率91% 1H-NMR(CDC13)(5 -625- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（623 ) 1.82 — 2.22(4H，m)， 3.38 — 3.55 (2H，m)， 4·1〇 — 4.63(3H，m)， 7.18 — 7.30(3H，m)， 7 · 3 9 ( 1 H，t )， 7 · 5 8 ( 2 H，d )， 7 · 7 3 ( 2 H，d )。 步驟4 合成1— (4 一甲脒苯氧基）一（2R) — 2 —〔 （3 — 甲脒苯氧基）甲基〕吡咯啶二（三氟乙酸）鹽 以69mg (0 · 21毫莫耳）1 一（4 —苯氧基） —(2R) — 2 —〔 （3 —苯氧基）甲基〕吼略π定爲起始 原料，依實施例1步驟6 —樣之操作得標題化合物。 收量22 · 7mg (〇 · 038毫莫耳）收率18% MS (ESI ，m/z) 366 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 經滴部中央標準局員工消費合作社印f 1·80 — 2.20(4H，m)， 3.30 — 3.55(2H，m)， 4.20 — 4.55 (3H，m)， 7.36 — 7.58(4H，m)， 7 · 7 0 ( 2 H，d )， 7 · 8 9 ( 2 H，d )， 9.27 — 9.47(8H，m)。 -626· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（624 ) 步驟2 2 0 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一 6 —（吡咯 啶-1一基）菸鹼醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 合成5 -漠一 2 —(吼略陡—1 一基）吼口定 溶解4 · 95g (28 · 6毫莫耳）2 —胺基—5 — 溴吡啶於40m£甲苯，加入9 · 952(57 · 2毫莫耳 )二異丙基乙胺、6 · 15g (28 · 6毫莫耳）1，4 —二溴丁烷、l〇〇mg (〇 · 82 毫莫耳）4 一（二甲 胺基）吡啶，攪拌三晚。以乙酸乙酯萃取溶媒，依常法處 理得粗製物。繼而以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量2 · 6g (11 · 1毫莫耳）收率39% 1H-NMR(CDC13)5： 1.91 — 2.05(4H，m)， 3.32 — 3.46 (4H，m)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印？ 木 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 · 2 2 ( 1 Η，d )， 7.44(lH，dd)， 8 · 1 2 ( 1 Η，d )。 步驟2 合成6 —（吡咯啶一 1 一基）菸鹼酸甲酯 溶解2 · 6 g ( 1 1 · 1毫莫耳）5 —溴—2 —(吼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 627· 542822 A7 ______B7 五、發明説明（625 ) 咯π定一 1 一基）d比π定於3 0 m£二甲基甲醯胺，加入8 · 9 “（220毫莫耳）甲醇、3.06m£(22毫莫耳）三 乙胺、124mg (0 · 5毫莫耳）乙酸鈀（I I)、 2 · 7g (11 · 1毫莫耳）三苯膦，於一氧化碳存在下 ，7 0 °C攪拌一晚，以乙酸乙酯萃取溶媒，依常法處理得 粗製物。繼而以矽膠管柱層析精製得標題化合物。 收量1 · 0g (4 · 85毫莫耳）收率44% 1H-NMR(CDC13)(5 1·94 — 2.07(4H，m)， 3·40 — 3.56 (4H，m)， 3 · 8 2 ( 3 Η，s )， 6 · 2 9 ( 1 Η，d )， 7.94(lH，dd)， 8 · 7 7 ( 1 Η，d )。 步驟3 合成6 -（吡咯啶一 1 一基）菸鹼酸 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 溶解1 · 0g (4 · 85毫莫耳）6—(吡咯啶一1 一基）薛鹼酸甲酯於1 〇 濃鹽酸，於4 0。(：攪拌一夜。 餾去溶媒後得標題化合物之鹽酸鹽。 步驟4 合成Ν —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一6 —（吡咯 啶- 1 -基）菸鹼醯胺三氟乙酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -628- 經滴部中央標準局員工消費合作社印？木 542822 A7 B7 五、發明説明（626 ) 溶解396mg (1 · 74毫莫耳）6 -（吡咯啶— 1 一基）菸鹼酸於1〇^二氯甲烷，加入〇 · 86m£( 6 · 18毫莫耳）三乙胺、306mg (2 · 27毫莫耳 )1 一羥基苯并三唑、433mg (2 · 27毫莫耳）1 一（3 -二甲胺丙基）一 3 —乙基碳二酿亞胺鹽酸鹽、 449mg (2 · 27毫莫耳）3 — (2 —胺乙氧基）苯 甲腈鹽酸鹽，於室溫攪拌一晚，以二氯甲烷爲萃取溶媒， 依常法處理得縮合體粗製物。溶解所得粗製物於1 d乙醇 、5 含4 N氯化氫之二氧陸圜溶液，攪拌三晚，餾去溶 媒溶解於5m£乙醇，加入66 1mg (8 · 49毫莫耳） 碳酸銨攪拌一夜。以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡 充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有 0 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離， 凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物。 收量430mg (0 · 74毫莫耳）收率43% MS (ESI，m/z) 354 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) 5 : 1 ·91 — 2·05 (4H，in)， 3.44 — 3.58 (4H，m)， 3 . 6 3 ( 2 H > d t )， 4 · 3 3 ( 2 H，t )， 6 · 8 0 ( 1 H，d )， 7.29-7.42(3H，m)， 7.54(lH，dd)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------—Aw— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 •丨 -629- 542822 • A 7 — B7___ 五、發明説明（627 ) 8.12(lH，dd)， 8 · 5 1 ( 1 Η，d )， 8 · 7 3 ( 1 Η，t )， 9 . 2 Ο ( 2 H ^ b r )， 9.29(2H，br) 〇 實施例2 2 1 合成（3R) _4 — (3_甲脒苯氧基）一 3 —〔4 —( 1 一乙醯替亞胺基六氫吡啶4 一基）甲基〕苯甲醯胺基〕 丁酸二（三氟乙酸）鹽 將 10mg (0 · 02 毫莫耳）（3R) - 4— (3 —甲脒苯氧基）一 3 —〔4 —(六氫吡啶一4 一基）甲基 〕苯甲醯胺基〕丁酸乙酯二（三氟乙酸）鹽溶解於1^乙 醇，加入10mg (0 · 08毫莫耳）乙醯亞胺酸乙酯、 經滴部中央標率局工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 5W (3 · 3毫莫耳）三乙胺，在室溫下攪拌一夜。 以八個十二烷基化學結合型之矽膠爲塡充劑之逆相高速液 體層析餾去溶媒後所得殘留物，以含有〇 · 1 % ( v / v )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之 餾份，得標題化合物。 收量6mg (〇 · 〇〇8毫莫耳）收率57% MS (ESI，m/z) 480 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) δ ： 1·10— 1.35(2H，m)， 1·58 — 1.75 (2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -630 - 542822 A7 B7 五、發明説明（628) 1.82 — 1.97(lH，m)， 2 · 2 3 ( 3 Η，s )， 2 · 5 8 ( 2 Η，d )， 2 · 7 〇（2 Η，d )， 2.95 - 3.21(2H，m)， 3.62 — 3.92(lH，m)， 3.98 — 4.13(2H，m)， 4.24(lH，dd)， 4.68(lH，ddt)， 7 · 2 7 ( 2 H，d )， 7.32 — 7.43 (3H，m)， 7.53(lH，dd)， 7 · 8 0 ( 2 H，d )， 8.47 — 8.65 (2H，m)， 9.05(lH，br)， 9.21(2H，br)， 9.27(2H，br)。 經满部中央標準局員Η消費合作社印製 實施例2 2 2 合成（3R) — 4 —（3 —甲脒苯氧基）一3 —〔 〔4 — 〔亞胺基（吡咯啶一 1 一基）甲基〕苯甲醯基〕胺基〕丁 酸二鹽酸鹽 步驟1 -631 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】〇Χ 297公釐） 542822 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（629) 合成4 一〔亞胺基（吡咯啶一 1 一基）甲基〕苯甲酸鹽酸 鹽 將15 · 2g (103毫莫耳）4 —氰基苯甲酸加入 2 0 0m£含4N氯化氫之乙酸乙酯溶液、502乙醇溶中 攪拌5天。減壓餾去溶媒後所得固體中加入1 〇 〇 ^乙酸 乙酯，攪拌3 0分鐘後濾取固體。以1 0 0 乙醇爲溶媒 使所得固體與1 5 · 0 g ( 2 1 1毫莫耳）吡咯啶及1 〇 • 0g (98 · 8毫莫耳）三乙胺反應二天。餾去溶媒後 加入4 0 6 N鹽酸，於8 5 °C反應4小時。餾去溶媒後 加入5 021 N鹽酸攪拌3 0分鐘。濾取固體，再以2 0 2冰水洗淨。減壓下乾燥得標題化合物。 收量7 · 67g (30 · 1毫莫耳）收率29 · 2% MS (ESI，m/z) 479 (MH + ) 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 1.78 — 1·92(2Η，ιη)， 1.98 — 2.12(2H，m)， 3.23-3.43 (2H，m)， 3.58 — 3.62 (2H，m)， 7 · 7 8 ( 2 H，d )， 8.15(2H，d) ，· 9.18(lH，bs)， 9.45(lH，bs)， 13,41 (lH，bs)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） —.I 1_1 ml ϋϋ e^n mf ϋ_ϋ ϋϋ a-i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 #1 -632- 542822 A7 _ B7 五、發明説明（630) 步驟2 合成（3R) — 4 — (3 —甲脒苯氧基）一3 —〔 〔4 — 〔亞胺基（吡咯啶一 1 一基）甲基〕苯甲醯基〕胺基〕丁 酸二鹽酸鹽 將 3.52g(8.58 毫莫耳）（3R)— 3 —第 三丁氧羰胺基一 4 一（ 3 -氰苯氧基）丁酸苯甲酯（ J P2 52 — 1)溶解於50m£含4N氯化氫之乙酸乙 酯溶液，於室溫攪拌4小時。將餾去溶媒所得固體溶解於 9 52二甲基甲醯胺與2 0J二甲亞硕之混合溶媒，加入 1 · 74g (6 · 83毫莫耳）4 一〔亞胺基（吡咯啶一 1 一基）甲基〕苯甲酸鹽酸鹽、2 · 71g (5 · 81毫 莫耳）六氟硼酸溴三吡咯啶錢及3 · 8 5 g ( 8 · 2 6毫 莫耳）二異丙基乙胺，於室溫攬拌一夜。加入4 0 0』乙 酸乙酯，以2 0 0 1 N氫氧化鈉水溶液洗淨，分層有機 經滴部中央標率局員工消費合作社印餐 層，以硫酸鎂乾燥。以逆相層析餾去溶媒後所得殘留物， 以含有0 · 1% (v/v)三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒 溶離，凍結乾燥目的物之餾份得縮合體。以3 5 m£含4 N 氫化氫之二氧陸圜溶液與7 m£乙醇反應此縮合體一夜。餾 去溶媒所得殘留物溶解於7 乙醇，加入6 2 0 m g ( 6 · 5 9毫莫耳）碳酸銨，反應一夜。於4 0 °C再使餾去 溶媒所得之殘留物與6 N鹽酸反應一夜。以逆相層析處理 餾去溶媒後所得殘留物，以含有0 · 1 %三氟乙酸（v / v )之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份， 加入2 52含4N氯化氫之二氧陸圜，攪拌3 0分鐘。態 633- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（631) 去溶媒，加入2 5 水於其中凍結乾燥得標題化合物。 收量301mg (0 . 590毫莫耳）收率6 · 9%
s E rv sM ζ /m ΗΜ Γν 8 3 4
5 \)y 6 d I 〇 sM D RM N I H t—H 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 0235732048344332484 807351273357089333 .................... 1223344477778889991 XHX XHi THX XHX THX THX • Th- ΤΓ- Thx ΤΓ ΤΓ ΤΓ OO CXI CXI CXI 1± 1 1± \)/m m H H 2 2 ， (() IX IX ·a 1± ，
t IQ d d d d t d d m H , ， 2 ) ) ( d d 5 d ， 4 ， H . H 1± ^ 1± 2 2 2 rv
Η Η Η Η Η Η H d d d s s b b s b s b s b H 1± 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -634- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 —______B7 五、發明説明（632 ) ^ ^ 實施例2 2 3 合成N —〔 （1R) — 2 —（3 —甲脒苯氧基）—1 一苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲乙基〕一 4 一（吡咯啶一 1—羥基）苯甲醯胺三氟乙酸 鹽 將6 · Olg (36 · 4毫莫耳）D —苯基丙胺酸溶 解於5 · 35g (53 · 0毫莫耳）三乙胺、50m£四氫 11 夫喃及50m£水之溶液後，加入7 · 52g (34 · 5毫 莫耳）二羧酸二第三丁酯，於室溫攪拌一夜，進行N -第 二丁氧羰基化。溶解依常法處理所得固體於8 〇 T H F ’使用3 · 97g (36 · 6毫莫耳）氯化甲酸乙酯、 6 · 47g (50 · 1毫莫耳）二異丙基乙胺及2 · 12 g ( 5 6 · 0毫莫耳）氫硼化鈉進行還原。繼而使用 4.17g(36.4毫莫耳）甲磺醯氯、6.47g( 50 · 1毫莫耳）二異丙基乙胺，以8〇m£二甲基甲醯胺 爲溶媒進行反應。使用8 · 4 2 g ( 1 9 9毫莫耳）氯化 鋰、1 2 0 J二甲基甲醯胺，於4 0。(：使常法處理所得之 殘留物反應一夜，依常法處理得標題化合物。 經滴部中央標準局工消費合作社印f 收量8 · 52g (31 · 6毫莫耳）收率86 · 8% 1H-NMR (CDC la) 5 2.82 — 2.94(2H，m)， 3.45(lH，dd)， 3.61(lH，dd)， 4.02 — 4.20(lH，m)， 4 · 8 5 ( 1 Η ，d )， 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -635- 542822 A7 B7 五、發明説明（633 ) 7.15 — 7. 38 (5H，m)。 步驟2 合成N —〔 （1R) -1 —苯甲基一 2 一（3 —氰苯氧基 )乙基〕胺基甲酸第三丁酯 用1 2 0 m«二甲基甲醯胺爲溶媒，於7 〇使 8 · 52g (31 · 6 毫莫耳）n —〔 （1R) — 1—苯 甲基一 2 —氯乙基〕胺基甲酸第三丁酯、12 · ig ( 87 · 5毫莫耳）碳酸鉀及5g (4 1 · 9毫莫耳）3 -氰基酚反應一夜。依常法處理，以矽膠管柱層析精製得標 題化合物。 收量5 · 28g (15 · 0毫莫耳）收率47 · 5% 1H-NMR(CDC13)5 1 · 4 2 ( 9 Η，s )， 2 · 95 — 3 . 02 (2H»m)， 3 · 9 0 ( 2 Η，t )， 4 · 8 5 ( 1 Η，d )， 7.08-7 ·41 (9H，m)。 步驟3 合成N —〔 （ir) — 2 —（3 —甲脒苯氧基）—1—苯 甲乙基〕一 4 一（吡咯啶一 1—羰基）苯甲醯胺三氟乙酸 鹽 使用 630mg (1 · 79 毫莫耳）N —〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經滴部中央標準局員Η消費合作社印餐 -636- 542822 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（634 ) 一 1 一苯曱基一 2 —（ 3 —氰苯氧基）乙基〕胺基甲酸第 三丁酯，以1 0 m£含4 N氯化氫之二氧陸圜溶液處理，得 脫保護體。使用7 2〇mg (3 · 28毫莫耳）4一（吡 咯啶—1 一羰基）苯甲酸1 · 55g (8 · 09毫莫耳） 1 一（3 —二甲胺丙基）一 3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、 1 · 21g (8 · 95毫莫耳）1 一羥基苯并三唑及 1 · 48g (11 · 5毫莫耳）二異丙基乙胺、52mg 4 —二甲胺基吡啶，在二甲基甲醯胺中縮合。再以2 0 4 含4 N氯化氫之二氧陸圜溶液與22乙醇反應6天該縮合 體。將餾去溶媒後所得殘留物溶解於2 0 乙醇，加入 1 · 0 g ( 1 0 · 6毫莫耳）碳酸銨，以逆相層析處理餾 去溶媒後所得殘留物，以含有0 · 1 % ( v / v )三氟乙 酸之水與乙腈混合溶媒溶離，凍結乾燥目的物之餾份，得 標題化合物。 收量325mg (〇 · 556毫莫耳）收率31 · 1% 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 1.75 — 1.93(4H，m)， 2.92 — 3.15(2H，m)， 3 · 3 5 ( 2 Η，t )， 3 · 4 4 ( 2 Η，t )， 4·05 — 4.12(2H，m)， 4 . 4 8 _ 4 · 60 (ΙΗ»!!!)， 7·18 — 7.55(9H，m)， 7 · 5 8 ( 2 Η ，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） φ _ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11
•I -637- 542822 A7 B7 五、發明説明（635 ) 7 · 8 2 ( 2 Η，d )， 8 · 6 2 ( 1 Η，d )， 9.15(2H，bs)， 9.27(2H，bs)。 實施例2 2 4 合成N —〔 （1R) — 2 -（3 —甲脒苯氧基）—1—苯 甲乙基〕一 4 一（N，N —二甲胺甲醯基）苯甲脒三氟乙 酸鹽 使用 630mg (1 · 79 毫莫耳）N —〔（1R) 一 1 一苯甲基一 2 —（ 3 —氨苯氧基）乙基〕胺基甲酸％ 三丁酯、4 一（N，N —二甲胺甲醯基）苯甲酸，依實施 例2 2 3步驟3 —樣之操作得標題化合物。 收量417mg (0 · 747毫莫耳）收率41 · 7% 1H-NMR (DMSO-de) 5 ： 2 · 8 4 ( 3 Η，s )， 3 · 0 0 ( 3 Η，s )， 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.95 — 3.1 〇（2H，m)， 3.10 — 3.22(2H，m)， 4.50 — 4.62(lH，m)， 7.18 — 7.60(9H，m)， 7 · 4 6 ( 2 H，d )， 7 · 8 2 ( 2 H，d )， 8 · 6 2 ( 1 H，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -638- 542822 A7 ____ B7 ___ 五、發明説明（636) 9.15(2H，bs)， 9.27(2H，bs) ° 實施例2 2 5 合成N —〔2 — (3 —甲脒苯氧基）乙基〕一1 一（一甲 胺羰基）六氫吡啶- 4 -羧醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 合成N —〔2 —（3 —氰苯氧基）乙基〕一1—(二甲胺 鑛基）六氫吼D定一 4 一殘釀胺 將 430mg (1 · 58 毫莫耳）N —〔2 —（3 — 氰苯氧基）乙基〕一六氫d比d定一 4 一狻醯胺（J P 2 1 9 一 1 )溶解於1 · 6 二甲基甲醯胺，於0 °C加入 0 · 3m£(2 · 06 毫莫耳）三乙胺、0 · 16mJ6( 1 · 7 4毫莫耳）二甲基胺甲醯氯，於室溫攪拌2小時。 以乙酸乙酯爲萃取溶媒，依常法處理得標題化合物。 收量206mg (〇 . 60毫莫耳）收率38%。 經漓部中央標率局員工消費合作社印f 步驟2 合成N —〔2 —（3 —甲脒苯氧基）乙基〕一1 一（二甲 胺羰基）六氫吡啶- 4 -羧醯胺三氟乙酸鹽 在32含4N氯化氫之二氧陸圜中攪拌2 0 6mg ( 0 · 60毫莫耳）N —〔2 — (3 —氰苯氧基）乙基〕— 1 一（一甲胺羰基）六氫吼π定—4 一羧醯胺，在其中加入 -639- t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 _______B7 _ 五、發明説明（637) 含氯化氫之3 m«乙醇，於室溫攪拌1天後，減壓下餾去溶 媒。所得殘渣溶解於含1 〇 % ( W / V )氨之5 乙醇溶 液，在室溫下攪拌1天。以八個十二烷基化學結合型之矽 膠爲塡充劑之逆相高速液體層析餾去溶媒後所得殘留物， 以含有0 · 1 % ( V / V )三氟乙酸之水與乙腈混合溶媒 溶離’凍結乾燥目的物之餾份，得標題化合物 收量16〇mg (〇 · 34毫莫耳）收率56% MS (ESI，m/z) 362 (MH + ) 1H — NMR (DMSO— άθ) § ： 1.50(2H，ddd)， 1.65(2H，dd)， 2.30(lH，tt)， 2 · 6 5 ( 2 H，d )， 2 · 7 0 ( 6 H，s )， 3.47(2H，dd)， 經滴部中央標準局員工消費合作社印« 28068394 50333502 34777789
2 2 r\ /IV 4 hhhhhhhh d t d s d t t d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -640- 542822 Α7 _____ Β7 五、發明説明（638 ) 實施例2 2 6 與實施例9 3 —樣測定抑制活化血液凝固第X因子之 活性，又，凝血酶抑制活性之測定係依實施例9 4 一樣進 行。 又，抗血液凝固活性之測定係依實施例1 8 4 —樣進 行結果示如表3。 表一3 抑制活化血液 凝固第X因子 之活性 p I C 5 0 ) 凝血酶抑制 活性（ p I C 5 0 ) 抗血液凝 固活性（ Ρ Τ 2 ) 實施例1 8 6化合物 7 . 7 3 . 6 5 . 9 實施例1 8 8化合物 8 . 1 3 . 4 5 . 7 實施例1 9 1化合物 8 . 4 3 . 7 6 . 0 實施例1 9 3化合物 7 . 9 3 . 4 6 . 2 實施例195化合物 7 . 5 4.5 5 . 9 惟表中實施例1 9 1之化合物係指（3 R ) - 4 一 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲脒基—2 — (2 —竣基—2 —氧代乙基）苯氧基〕一 3 一〔4 一（吼略D定一 1 一鑛基）苯甲醯胺基〕丁酸三氟乙 酸鹽而言者。 由此結果可知，本發明之苯甲脒衍生物係對活化血液 凝固第X因子係具有高度之特異性抑制活性。 將實施例1 8 5以後之本發明化合物的構造式示如以 下。 ϋ張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ " 542822 A7 B7 五、發明説明（639)
〇 HnN
NH NHAc
2CF3 COOH 実施例1 8 5 化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇 H9N
NH 〇
2CF3COOH 実施例1 8 6 化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
.N
〇 NHAc
実施例1 8 7化合物
CF3COOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 042 - 542822 A7 B7 五、發明説明（640) ,Ν
〇
CF.COOH 実施例1 8 8 ,化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
H〇2C 〇
CF3COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 実施例1 8 9化合物
実施例1 9 0化合物
* CF 3 COOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297众骖、 b43 - 542822 A7 B7 五、發明説明（641)
CF3COOH 實施例191之（3R)—4 —〔5 —甲脒基一2 — ( 2 一羧基一 2 -氧代乙基）苯氧基〕一 3 — 〔4 一（吼略π定—；[一 _基）苯甲酿胺基 〕丁酸三氟乙酸酯 NHAc (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CF3C00H 實施例1 9 1之2 —乙醯胺基—3 —〔 4 —甲眯基—2 — 〔（2 R) — 3 —羧基-2 —〔 4 —(吡 咯啶一1一羰基）苯甲醯胺基〕丙氧基〕 苯基〕丙烯酸甲酯三氟乙酸鹽 NHAc 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CFaCOOH 實施例1 9 1之2 —乙醯胺基—3 —〔 4 一甲脒基—2 — 〔C 2 R) — 3 —羧基-2 —〔 4 —(吡 咯啶-1一羰基）苯甲醯胺基〕丙氧基〕 苯蓋〕芦哮酸三氟乙酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
Mi 542822 A7 B7
2CF3 COOH 五、發明説明（ 642 )
實fe例192之2~乙醯胺其q r, 7 r〇DSS~3~ [4~^sm~2~ 3—乙氧幾基一2-〔4 — ιι^一 4 —氧基）苯甲醯胺基〕 丙興基〕丙錄酸甲_二」三氣乙酸）鹽 --------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
2CF3C00H 訂 實施例1 9 2之2 —乙醯胺基一 3 —〔 4 一甲脒基—2 — 〔（2 R) — 3 —乙氧羰基-2 —〔 4 — (六氫吡啶基一 4 —氧基）苯甲醯胺基〕 丙氧基〕丙烯酸酯二（三氟乙酸）鹽 im 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
実施例丨9 3化合物
2CF3C00H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -b4b - NHAc
• CFaGOOH 542822 A7 B7 五、發明説明（643)
實施例1 9 4之2 —乙醯胺基—3 — f 4 —甲脒基—2 — 〔（2R) —3 —乙氧類基—2 —〔4 — (吡略u定一1一磺酷基）苯甲酿胺基〕丙 __基〕苯_〕丙烯谭甲酯三氟乙酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CF3 COOH 實方也例1 9 4之2 — 27酿胳其 Q r A cm π 1 ί r 基一 3 一〔 4 ~ 甲脒基一 2 — R — 3 —乙氧環基—2 —〔 4 ~ 一擴酿基）苯甲醒胺基〕丙 興基〕本基〕丙烯酸乙酯三氟乙酸鹽 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CF3C00H 実施例1 9 5 化合物 -64B - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（644 )
NH
〇 0=S
A ^Υ0Η 〇 ΗΝ^^ΝΗ. 実施例1 9 6 化合物 CH,
,ΝΗ 実施例1 9 了化合物
2 CFgCOOH
CFgCOOH ϋ- ·ϋϋ —ϋ m mi ϋϋ ·ϋ>ϋ ϋϋ I i^l ϋ^— ϋϋ In-r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
実施例1 9 8化输 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -647": 542822 A7 B7 五、發明説明（6仏） ,ch3
cf3cooh (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
HO 〇
〇 HN ,0. HO 〇 実施例2 0 0化额
CFgCOOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〇r° Λ HN n !! u · 実施例2 0 1 /(匕合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
OH
2C&000H 一 6 4 8 - 542822 A7 B7 五、發明説明（646 )
NN CH
• 2CF3COOH 3· HN^NH0 実施例202化合物
2CF3COOH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 実施例2 0 3化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
,〇
2CF3COOH h，n"^nh 実施例2 0 4 /(匕合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -649 - 542822 A7 B7 五、發明説明（647 )
Q
N
卜
---------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇
CFgCOOH 実施例2 0 了化缔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 650 一 542822 A7 B7 五、發明説明（648) ,Ν
〇 :〇 ΗΝ 実施例2 Ο 8 p合物 cf3cooh (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
h2n， HN
HN 〇
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
3' 実施例2 1 0化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542822 A7 B7 五、發明説明（6“） •N ο)
Ογ° N 〇
HO
I cf3c〇〇h H2N 、NH 実施例2 1 1 :化合物
〇 〇 /-〇 ，〇Ύ^ί
CFoCOOH I--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 N八M 実施例2 1 2化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OH
• 2CF3C〇〇H d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一二 B5广 542822 A7 B7 五、發明説明（650 )
実施例214化合物
2CF3C〇〇H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
実施例215化合物
2CFqCOOH
OH
A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
_例2 1 6化·
2CF3C〇〇H 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2ιοχ297公釐） -653 - 542822 A7 B7 五、發明説明（651 ) 〇
Η^Ν y--\
CFoCOOH oKDv
'NH • cf3c〇〇h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 実施例2 1 8化合物
h2n HN
〇 H2fsT ''NH 実施例2 1 9 '化合物
2CF3C〇〇H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ο〇γ。 HN °Ό·
CF3C〇〇H 実施例2 2 0化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :654 - 542822 A7 B7 五、發明説明（652)
H3C
N NH 入
N HN
.〇 HN H0 0
-〇.
I J · 2CF3COOH 実施例2 2 1 f化合物‘
〇 HN HO I 〇 ·〇
2 H C I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 h2n \阳 実施例2 2 2化合物
〇 ·〇 実施例2 2 3 ·化合物
CFgCOOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 一 542822 A7 B7 五、發明説明（653) d CH, / 3 h3c
Η X-N CH, / 〇
HN
h2n m
• CF3C00H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、·!! 実施例225化合物 J· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -.....'656 - 542822 A7 _____ B7 五、發明説明（654) 以本發明化合物或其鹽爲有效成份之抗凝固劑因具有 優異之抑制活化血液凝固第X因子之作用而示有抗血液凝 固作用。因此本發明之化合物可以做爲腦梗塞、腦血栓、 暫時性腦缺血發作（T I A )、蜘蛛網膜下出血（血管縮 歛）等腦血管障礙上之疾病、肺梗塞、肺栓塞等肺血管障 礙上疾病、末梢動脈閉塞症、深部靜脈血栓症、頻發性血 管內凝固症候群，甚至於人工血管術及人工瓣膜置換後形 成之血栓、冠狀動脈導流術後之再栓塞及再狹窄、經皮性 經管式冠狀動脈形成術（P T C A )或經皮性經管式冠狀 動脈再疏通療法（PTCR)等血行重建後之再閉塞及再 狹窄、體外循環時形成之血栓等疾病之預防、治療劑有效 地利用。 ---------------訂------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中*標準局員X消費合作社印紫 -657- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. )Λ^.. .· ：. I 9L U 1 " f . …:：.“-j 年 i t> - *·. - “ ? j » U2 餘jj. A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第87 1 00603號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 1年11月12日修正 1 . 一種式（1 )所示苯甲脒衍生物或其醫藥上可被 容許之鹽， Z
    〔式C 1 )中L係示以下式（2)至（5 )中之任一種有 機基， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    一 C Η 7 C Η 一 Ν W ⑷ (5) (式（2)、 （3)、 （5)中，W表示氫原子，Ci〜 C6之烷基、苯基、苄基或C2〜C4羧烷磺醯基，式（3 )中D或D /之任一係表示與式（1 )中Y的結合，另一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 則示氫原子； 式（2)中X表示氫原子、羧基、甲氧羰基、乙氧羰 基或可具取代基之甲基、乙基或苄基，可具有取代基時之 取代基可爲羧基、C2〜C1Q烷氧羰基、Ci-Cs烷磺 醯氧基、六氫DthB定氧基、甲脒基六氫吼卩定氧基、C7〜 C 1。亞胺烷六氫吡啶氧基、C 8〜c i 4烷氧羰六氫吡啶 氧基、c6〜c8六氫吡啶烷基、C8〜Cii亞胺烷六氫 口比D疋院基、C 9〜C 1 5院氧鐵六氫吼u定院基、吼略卩定氧基 、c6〜c9亞胺烷吡咯啶氧基、c7〜c13烷氧羰吡咯 te氧基、甲脉基、經基、鹵代基、[I引η朵基或c 1〜C 5院 基’又式（2 )中X與W可以結合以構成爲環，此時- W - X -係表不伸乙院基、二亞甲基或四亞甲基）； L爲式（2)或式（3)之任一^有機基時，V係表不 氫原子，可具有取代基之苯基或苯甲醯基、可具有取代基 之本磺醯基、2-萘磺酸基、樟腦擴醯基、桂皮醯基、六 氫吡啶羰基、苯乙醯基、喂啶胺乙醯基、喂啶鑰基乙醯基 、吲哚羰基、苯硫羰基或亞胺苯甲基、或可具有取代基之 Ci〜C6鏈烷磺醯基、L爲式（5)時，V係表示可具 有取代基之苯基； L爲式（4 )之有機基時，V係表示可具有取代基之 苯甲醯基，可具有取代基之2 -萘磺醯基、樟腦磺醯基、 桂皮醯基、六氫吡啶羰基、苯乙醯基、喂啶胺乙醯基、喂 D定鐵基乙薩基、啤D朵鑛基、苯硫鑛基或亞胺苯甲基、或可 具有取代基之Ci-Ce鏈烷磺醯基、L爲式（5)時， 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542822 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 v係表示可具有取代基之苯基； L爲式（2)〜（5)之任一有機基時，可具有取代 基之V的取代基可爲羧基、c2〜C?烷氧羰基、胺甲醯 基、C 2〜C 院胺甲醯基、甲脒基、c 或二烷甲脒基，可被Cl〜c3烷氧基所取代基之Ci〜 C8·基 '鹵代基、胺基、Ci〜C6 —或一院胺基、吼[|定 胺基、C2〜c7烷氧羰胺基、Ci〜C3胺烷基、c2〜 C 7 - 烷胺烷基、C C 1 0 N -院基一院氧鑛胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基、六氫吡啶氧基，可被胺基取代之c6〜c9醯基六 氫吡啶氧基、C7〜C1Q亞胺烷基六氫吡啶氧基、苯氧基 羰基六氫吡啶氧基、吡咯啶氧基、c6〜c9亞胺烷基吡 咯啶氧基、C7〜C13烷氧羰吡咯啶氧基、C3〜C7羥 ^細基、C4〜C8院氧鑛烯基、苯基、苯基取代之〜 C4烯基、Ci-CiQ烷氧基、硝基、三氟甲基、C3〜 烷基、苯磺醯基、苄基、六氫吡畊羰基、C7〜Cl 〇 亞烷基六氫吡畊羰基、六氫吡畊磺醯基、C 6〜C 9亞胺 烷六氫吡畊磺醯基、苯甲磺醯胺基、C 6〜C 9六氫吡啶 院基、Cs〜Ci2亞胺院基六氫吼B定院基、C6〜C9亞 六氫吡啶烷基、C 8〜C i 2亞胺烷基亞六氫吡啶烷基、胍 基、膦酸基、C c9二烷氧磷醯基、C 羰基磷醯基、胺乙氧基、C C 4二烷胍基； C Φ ! 〈碕先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} C 院氧 烷胺磺醯基、C L爲式（2)〜（4)之任一有機基時，v亦可由以 下式（6)之有機基表示 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 3 - 542822 A8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 - N-CH -R3 R2 (6) (R1表示氫原子、Ci-Ce烷氧羰基或甲基中之任一， R2表示氫原子、甲基、丁基、苯甲基、胺丁基、羥羰乙 基、羥羰丙基或咪唑甲基中的任一、R3表示氫原子或吡 啶基）； Y係表示以下式（7 )、 （ 8 )、 （ 9 )、 (10) 或（1 1 )之任一； .~(CH2)n-〇--(CH2)n-S-一CH2-CH2— ⑺ -CH=CH- (T〇) (8) ⑼ 0 (11) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式（7)及（8)中η表示1〜3整數）； Ζ表示氫原子、Ci〜C6烷基、鹵代基或以下式（ 12 — 1)、 （ 1 2 — 3 )之任一； 0 Ο HN-C-R5 一 ch2.0-r+ -crc-c-o-R7 Η 5 (12-1) U (12-3) -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 542822 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 ·如申請專 學上可被容許之鹽 式（1 )中L 機基、式（2 )中 或干基、或（3 ) D表示與式（1 ) X爲表示氫原 取代基之甲基、乙 爲殘基、C 2〜C 1 氫吡啶氧基、C 7 ‘ C 14院氧鐵六氫口t C 8〜C i i亞胺烷 吡啶烷基、吡咯啶 C 7〜C 1 3院氧羰 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (R4係表示羧基或咲喃基之任一、R6表示氫原子或Ci 〜C6烷基、R7表示氫原子或（^〜（^院基之任一 利範圍第1項之苯甲脒衍生物或其醫藥 ，其中 爲表不式（2)〜式（5)中之任一有 W表示氧原子、（：^〜^6烷基、苯基 及（5)中W表示氫原子，式（3)中 中之Y的結合，爲氫原子；-子、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基或可具 基或苄基，可具有取代基時之取代基可 7烷氧羰基、Ci〜C6烷磺醯氧基、六 ◦亞胺烷六氫吡啶氧基、c8〜 :口定氧基、Ce〜Cs六氫DftD定院基、 六氫吡啶烷基、Cg-C"烷氧鑛六g 氧基、C6〜C9亞胺烷吡咯啶氧基、 吡咯啶氧基、甲脒基、羥基、鹵代s 吲哚基或Ci〜C3烷基，又式（2 )中X與w可以結合 以構成爲環，這時-W - X -係表示伸乙烷基、三亞甲基 或四亞甲基）， L爲式（2)或式（3)之任一有機基時，V係表示 氫原子，可具有取代基之苯基或苯甲醯基、可具有取代s 之苯磺醯基、2-萘磺醯基、樟腦磺醯基、桂皮醯基、A 氫吡啶羰基、苯乙醯基、喂啶胺乙醯基、喂啶鑰基乙醯g 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 -5 542822 A8 B8 - C8 D8 六、申請專利範圍 、吲哚羰基、苯硫羰基或亞胺苯甲基、或可具有取代$ $ Ci-Ce鏈烷磺醯基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L 爲 式 (4 )之 有 機 基 時 V係 :表示可具有取代基之 苯 甲 醯 基 可具有取 代 基 之 2 — 萘磺 :醯基、樟腦擴醯基、 桂 皮 醯 基 六氫吼陡 Μ 基 苯 乙 醯基 …喂啶胺乙醯基、口昆 啶 全公 基 乙 醯 基、吲哚 γ,山 基 > 苯 硫 wi巻 :或亞胺苯甲基、或可 具 有 取 代 基 之C 1〜1 C e ;鍵院礦釀基、 L爲式 (5 )時， V 係 表 示 可 具有取代 基 之 苯 基 > L 爲 式 (2 )〜 ( 5 ) 之 任 —有 機基時， 可具·有取代 基 之 V 的 取 代基可爲 羧 基 > C 2， 〜C 7烷氧羰; 基、胺甲醯 基 C 2 ' C 7 — 或二 ▲院肢 ：甲 I釀基、C 1〜C 8 醯基、鹵代 基 N 胺 基 C 1 〜C e *或 :烷胺基、 吼B定胺; 基、C 2〜 C 7烷氧羰丨 按基、C ] L〜 .C 3 胺 烷 基、 C 2〜C 7 —或二烷 胺 烷 基 C 4 〜C 1 0 N — 烷 基 一院 氧鐵胺院基、六氫D比 卩定 氧 基 5 C 7 〜C 1 0 亞 胺 院 基 __Γ . 氫吡 啶氧基、 苯氧羰基六 氫 吡 啶 氧 基 、吼咯啶 氧 基 C 6 r 、C 9亞胺院; 基吡咯啶氧 基 C 7 ' C 1 3院氧 m. 吡 咯 ϋ定 氧 基、 C 3〜C 7羥羰烯基 C 4 r 、1 C , 3院氣鑛矯基、 苯基， 苯基所取代; 之C 2〜C 4 燒 基 > C 1 ‘ 〜C 1 0院 氧 基 硝 基 X --- 氟甲基、 C 3 〜C 8 烷 基 > 苯 磺 醯基、苄 基 -L 氫 吡 啡羰 基、C 7 〜c i。亞燒 基 —Γ 一 /\ 氫 吡 啡 粗：M： 丄 纖 S、 /、 氫 吡 啡 磺 醯 基、 C 6〜C 9亞胺烷六 氫 吡 啡 磺 醯 基、苯甲 擴 醯 胺 基 C 6 〜C 9 /、： 齡吡啶院基 C 8 ， C 1 2亞胺烷 基 _L^ 氫 吡 D定 烷基 、C 6〜 C 9亞六氨 吡 口定 烷 基 C 8 〜C : L 2 亞 胺 院 基 亞六 氫吡啶烷基、胍基、 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) M規格（2丨〇><297公釐） -6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 542822 A8 * B8 C8 D8 六、申請專利範圍 膦酸基、C2〜c9二烷氧磷醯基、Cl〜C4~烷氧羥基 磷醯基、胺乙氧基； L爲式（2)〜（4)之任一^有機基時’ V亦可由以 下式（6)之有機基表示： Y係表示以下式（7)、 （8)、 （9)、 （1〇) 或（1 1)之任一，式（7)中η係1或2 ’式（8)中 η係1 ; Ζ表示氫原子、Cl〜c6烷基、鹵代基或以下式（ 1 2 — 1 )之任一’式（1 2 — 1 )中R4表示羧基或 咲喃基之任一。 3 .如申請專利範圍第2項之苯甲脒衍生物或其醫藥 上可被容許之鹽，其中V爲具有取代基時，其取代基爲羧 基、甲氧羰基、乙氧羰基、胺甲醯基、甲脒基、乙醯基、 溴原子、胺基、甲胺基、第二丁氧鑛胺基、肖女甲基、（甲 胺基）甲基、（N -第三丁氧羰基一 N —甲胺基）甲基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 -六氫吡啶氧基、1 -亞胺乙醯基一 4 一六氫吡啶氧基 、3-吡咯啶氧基、1-第三丁氧羰基一3-吡咯啶氧基 、2 -羧乙烯基、2 -（乙氧羰基）乙烯基、二甲基胺甲 醯基、N-乙基一N-甲基胺甲醯基、2—咪唑基、ΙΑ 氫吡啶 羰基、 N ， N -二 甲基甲 脒基、 2 -（四氫嘧啶 基）基、1—吡咯啶羰基、2 -（4 —吡啶）乙烯基、1 一吡咯基、環己氧基、二乙胺基、2 -（4 —吡啶）乙基 、異丙基、1 -吡咯啶基、苯甲醯基、苯磺醯基、苯甲基 、4一吡啶基、二甲胺基、1一六氫吡啶基、苯氧基、1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(210Χ297公釐） -7 " 542822 A8 Β8 C8 -—— D8 々、申請專利範圍 一 /、氨吼哄鑛基、1〜亞胺乙醯基—4 一六氫吡畊羰基、 (4 — D比B定基）胺基、甲胺甲醯基、苯基、環己基、1 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ’、氫吡-磺醯基、1〜亞胺代乙醯基-4 -六氫吡啡磺醯 基、4 一（吼陡基）甲基、4 一亞六氫吡啶甲基、4 一六 氣吼d疋基甲基、1〜亞胺代乙醯基一 4 一亞六氫吡啶甲基 、1 -亞胺代乙釀基〜4〜六氫吡啶甲基、1—咪唑基、 1一苯氧鑛基一4〜六氫吡啶氧基、一乙氧羥磷醯基、二 乙氧磷醯基、氯原子、1-(胺乙醯基）-4 -六氫吡啶 異基、二氣甲基、苯甲磺醯胺基、胍基、膦酸基或胺乙氧 基之任一 ° 4 ·如申g靑專利範圍第2項之苯甲脒衍生物或其醫藥 學上可被容許之鹽，其中， W爲氫原子、甲基或苄基之任一。 5 ·如申請專利範圍第2項之苯甲脒衍生物或其醫藥 學上可被容許之鹽，其中， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X具有取代基時之取代基爲羧基、甲氧羰基、乙氧羰 基、乙院釀氧基、丁磺醯氧基、4-六氫吡啶氧基、1 一亞胺代乙醯基一 4 -六氫吡啶氧基、丨一苯甲氧羰基一 4 -六氫吡啶氧基、4一六氫吡啶甲基、（1 —亞胺代乙 醯基-4一六氫吡啶基）甲基、丄一亞胺代乙醯基一3— 吡咯啶氧基、異丙基、3 一吲哚基或碘原子之任一。 6 .如申請專利範圍第2項之苯甲脒衍生物或其醫藥 上可被容許之鹽，其中， 式（1)中z爲氫原子、碘原子、甲基、2 一羧基— -8- 本紙張;^適财目目家轉(CNS)A4«^(2T〇x297/>*) 542822 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 2 —氧乙基或2 —（ 2 -咲喃基）一 2 -氧乙基之任一。 7 ·如申師專利$e圍弟1項之本甲脉衍生物或宜醫藥 上可被容許之鹽，其中， 式（1)中’ L爲示式（2)之有機基，式（2)中 W爲氨原子、Cl〜C6院基、C4〜Cl。芳基或c5〜 C 1 2芳院基’ X表75氫原子、羧基、甲氧簾基、乙氧鑛基或可亘取 代基之甲基、乙基或本甲基’可具有取代基時之取代其1 爲羧基、C2〜C7院氧簾基、Cl〜C6院5黃醯氧基 < 氫吡啶氧基、C7〜Cl。亞胺烷六氫吡啶氧基、c8〜 C 1 4院氧鑛六氣批D疋氧基、C 6〜C 8六氨吼卩定焼基 C 8〜C 11亞胺院六氫吼卩定院基、 吡啶烷基、吡咯啶氧基、C 6〜C 9亞胺烷吡咯Π定氧義 C7〜C13烷氧羰吡咯啶氧基； V爲氫原子、可具有取代基之苯甲醯基、可具有取代 基之苯擴醯基、2 -萘磺醯基、樟腦擴醯基、桂皮醯基 六氫批D定鐵基、苯乙醯基、喂卩定胺乙醯基、卩昆[]定鏺基7 c _ 基可具有取代基之c C 6鏈烷磺醯基； V爲具有取代基時，其取代基爲羧基、C2〜c7g 氧羰基、Ci-Cs胺烷基、c2〜C7烷胺烷基、c4〜 CigN -院基一 N -院氧鑛胺院基、六氫吼π定氧基、^ 7 〜Cl。亞胺院基六氫吼11定氧基、C 8〜C 14院氧羰1¾ 口各 啶氧基、吡咯啶氧基、c6〜c9亞胺烷基、〇7〜（^ I 〇 烷氧羰吡咯啶氧基、c3〜C7羥羰烷基、C4〜c8燒g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -9- (请先閱讀背面之注意事項再填寫本耳)
    542822 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 羰烷基、C3〜C7羥羰烯基、C4〜Cs烷氧羰烯基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或V係表不式（6)之有機基（式（6)中Ri示氫 原子、烷氧羰基或甲基中之任一，R2表示氫原子、甲基 、丁基、苄基、胺丁基、羥羰乙基、羥羰丙基或咪唑甲基 中的任一、R3表示氫原子）； Y 爲表示式（7)、 （8)、 （9)、 （10)或（ 11)之任一，式（7)中η係1或2 ，式（8)中n係 1 ； Ζ表示氫原子、Cl〜Ce院基、鹵代基或式C12 一 1)之任一，式（12 — 1)中，R4係表示羧基或呋 喃基之任一。 8 ·如申請專利範圍第7項之苯甲脒衍生物或其醫藥 上可被容許之鹽，其中， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（1 )中V爲具有取代基時其取代基爲羧基，甲氧 羰基、乙氧羰基、胺甲醯基、甲脒基、乙醯基、溴原子、 胺基、甲胺基、第三丁氧羰胺基、胺甲基、（甲胺基）甲 基、（N —第三丁氧簾基—甲胺基）甲基、4 —六氫 d比D定氧基、1 一亞胺乙醯基一 4 一六氫吼β定氧基、3 —吼 咯啶氧基、1 一第三丁氧羰基一 3 -吼咯啶氧基、2 -竣 乙烯基、2 — （乙氧羰基）乙燃基之任一。 9 .如申請專利範圍第7項之苯甲脒衍生物或其醫藥 學上可被容許之鹽，其中， 式（1)中W爲氫原子、甲基、苄基之任一。 1 〇 .如申請專利範圍第7項之苯甲脒衍生物或其醫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 〇 ~ 542822 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 藥學上可被容許之鹽，其中， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（1)中X爲具有取代基時其取代基爲羧基、甲氧 鑛基、乙氧鐵基、乙院礦硫氧基、丁院5黃_氧基 4 -六 氫吡啶氧基、1 -亞胺代乙醯基- 4〜六氫哦11定氧基、1 -苯甲氧鑛基一 4 一六氫吡陡氧基、4〜六氫D[tn定氧基、 (1 —亞胺代乙醯基一 4 一六氫D比卩定基）甲基、1 —亞胺 代乙醯基一 3 —六氫吡啶氧基之任一。 1 1 ·如申請專利範圍第7項之苯甲脒衍生物或其醫 藥學上可被容許之鹽，其中， · 式（1)中Z爲氫原子、碘原子、甲基、2 -羧基一 2 -氧乙基、2 — (2 -咲喃基一 2 —氧乙基之任一。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之苯甲脒衍生物或其醫 藥學上可被容許之鹽，其中， 式（1)中，L爲式（2)或式（4)之有機基，式 (2 )中W爲氫原子或Ci-Ce烷基； X爲表示氫原子、羧甲基與羧乙基，或C3〜C6之 院氧簾院基（其中，院基爲甲基或乙基）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V爲具有取代基之苯甲醯基、吡啶羰基或六氫吡啶鑛 基（其中，爲六氫吡啶羰基時，L爲式（2)所示者）， 該取代基爲羧基、C2〜C7烷氧羰基、胺甲醯基、 C2〜C? 一或二烷胺甲醯基、甲脒基、C2〜C7 —或二 烷甲脒基、Ci-Cs醯基、鹵代基、胺基、Ci-Ce — 或二烷胺基、吡啶胺基、C2〜C7烷氧羰胺基、Ci〜 C3胺烷基、C2〜C7 —或二烷胺烷基、C4〜C1C)N — -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 烷基-N-烷氧羰胺烷基、六氫吡啶氧基、C C 亞 胺烷基六氫吡啶氧基、C8〜C14烷氧羰基六氫吡啶氧基 、吡咯啶氧基、c6〜c9亞胺烷基吡咯啶氧基、C7〜 C13烷氧羰吡咯啶氧基、C2〜C7羥羰烷基，C3〜c8 烷氧羰烷基、C3〜C7羥羰烯基、C4〜C8烷氧羰烯基 、苯基、苯基取代之C2〜C4烯基、Ci-CiC)烷氧基 、硝基、三氟甲基、c3〜c8烷基、苯磺醯基、苄基、 六氫吡啡羰基、C7〜Ci。亞胺烷基六氫吡哄羰基、六氫 吡畊磺醯基、C 6〜C 9亞胺烷六氫吡畊磺醯基、苯甲磺 醯胺基、C6〜c9六氫吡啶烷基、c8〜c12亞胺烷基 六氫吡啶烷基、c6〜c9亞六氫吡啶烷基、c8〜c12 亞胺烷基亞六氫吡啶烷基、胍基、膦酸基、C2〜C9二 烷氧磷醯基、Ci〜C 4 一烷氧羰基磷醯基、胺乙氧基、 c3〜C6二烷胺磺醯基、c2〜C4二烷胍基； . Y示式（7)，式（7)中η表示1之整數； Ζ表不氧原子、（12 — 2 - 1)、 （12 — 3)之 任 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 0 -C-C-G-〇-RiV H2. · Ο hn-c-r^ 一c=cC~〇-r7 H 6 Cl 2-3) R51表示氫原子、R6表示氫原子或C C 6院基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - 542822 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R7表示氫原子或Ci〜C6烷基之任一）〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之苯甲脒衍生物或其 醫藥學上可被容許之鹽，其中， 式（1 )中L爲表示式（2)之有機基。 1 4 ·如申請專利範圍第1 2項之苯甲脒衍生物或其 醫藥學上可被容許之鹽，其中， 式（1 )中L爲表示式（2)之有機基，式（2)中 W爲表示氫原子或C C6烷基； X爲表示氫原子、羧甲基與羧乙基，或C3〜（：6之 烷氧羰烷基（其中，烷基爲甲基或乙基）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V表示可具有取代基之苯甲醯基、吡啶羰基或六氫吡 啶羰基（其中，爲六氫吡啶羰基時，L爲式（2 )所示者 )，該取代基可爲胺甲醯基、C2〜C7 —或二烷胺甲醯 基、甲脒基、c2〜C7 —或二烷甲脒基、c2〜c8醯基 、c2〜c6二烷胺基、吡啶胺基、c3〜c7二烷胺烷基 、六氫吡啶氧基、C 7〜C i 0亞胺烷基六氫吡啶氧基、吡 咯啶氧基、c6〜c9亞胺烷基吡咯啶氧基、苯基、苯基 取代之C2〜c4烯基、c6〜C"烷氧基、c3〜c8烷 基、苯磺醯基、。亞胺烷基六氫吡啡羰基、c6 〜C 9亞胺烷六氫吡哄磺醯基、C 6〜C 9六氫吡啶烷基、 <：8〜012亞胺烷基六氫吡啶烷基、（：6〜（：9亞六氫吡 啶烷基、C 8〜C i 2亞胺烷基亞六氫吡啶烷基、胍基。 1 5 ·如申請專利範圍第1 2項之苯甲脒衍生物或其 醫藥學上可被容許之鹽，其中， -13- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 ， B8 C8 D8申請專利範圍 式（1)中L表示式（2)之有機基，式（2)中w 表示氫原子或甲基； X爲表示氫原子、羧甲基與羧乙基，或C3〜C6之 院氧羯院基（其中，院基爲甲基或乙基）； V爲表示1— (4 一批陡基）—六氫吼|]定—4_碳基 或具有取代基之苯甲醯基，該取代基爲C3〜C7二烷胺 甲醯基、C3〜C7二烷甲脒基、苯甲醯基、c2〜C6二 烷胺基、吡啶胺基、C 7〜C i 〇亞胺烷基六氫吡啶氧基、 C 6〜C 9亞胺烷吡咯啶氧基、C 6〜C 7吡啶烷基、C 8 〜C 12亞胺院基六氫DttU定院基、C 8〜C 12亞胺院基亞 六氫吡啶烷基、胍基； ^ Y示式（7)，式（7)中η係1之整數； Ζ爲示氫原子、式（12〜2-1)。 1 6 ·如申請專利範圍第1 2項之苯甲脒衍生物或其 醫藥學上可被容許之鹽，其中， 式（1 )中L·表不式（2)之有機基，式（2)中w 表示氫原子或甲基； X爲表示氫原子、羧甲基與羧乙基，或C3〜〇6之 烷氧羰烷基（其中，烷基爲甲基或乙基）； V爲表示丨一（4 —吡啶基）〜六氫吡啶一 4 羰基 或對位上具取代基之苯甲醯基，該取代基爲二甲胺甲醯基 (吡咯啶一 1 一基）羰基 N 脒基、 吡咯啶一 1 一基）（亞胺基）甲基、苯甲醯基、工一吡咯 啶基、4一吡啶胺基、1一亞胺代乙醯基_4一六氫吡啶 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542822 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 氧基、4 一吡啶乙基、胍基； 7)，式（7)中η係1之整數； 示式（ 爲示式 7 ·如 可被容 (1 ) 子； 爲表示 院基（ 表示間 吡啶羰 啶基、 二烷胺ί 吼陡氧 表不式 表示（ Υ Ζ 1 藥學上 式 爲氫原 X 院氧鑛 V 或六氫 基、吡 〜C 6 : 、六氫 Υ Ζ (12-2-1)。 申請專利範圍第1項之苯甲脒衍生物或其醫 許之鹽，其中， 中L表示式（2)之有機基，式（2)中W 氫原子、羧甲基與羧乙基，或C3〜C6之 其中，院基爲甲基或乙基）； 或對位上具有取代基之苯甲醯基、吡啶羰基 基，該取代基係C 2〜C 7 —或二院基甲脒 羧基、甲脒基、c3〜c6二烷胺羰基、C3 黃醯基、咪唑啉一 2 -基-胺基、吡咯啶基 基、C 7〜Cl。亞胺院基六氫吼卩定氧基； (7)，式（7)中η表示1之整數； 12 — 2 — 1)、 （12 — 3)之任一， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 0 —C-C-G-0-h2. · 0HN-C-R^-C=C-C-0-K7 Η ό (1 3) (R51表示氫原子、R6表示氫原子或 Ci-Ce烷基、R7表示氫原子或烷基之任一 -15- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542822 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之苯甲脒衍生物或其 醫藥學上可被容許之鹽，其中， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（1 )中’ Z爲表示2 —乙醯胺一2 —乙氧羰乙燒 基、2 —乙醯胺基一 2 -甲氧羰乙烯基、2 -乙醯胺基一 2 -羧乙烯基、或2 —羧基一 2 —氧代乙基之任一。 1 9 ·如申請專利範圍第1 7項之苯甲脒衍生物或其 醫藥學上可被容許之鹽，其式（1 )中X爲乙氧羰甲基或 羧甲基之任一。 2 0 ·如申請專利範圍第1 7項之苯甲脒衍生_物或其 醫藥學上可被容許之鹽，其式（1 )中V表示對位上具有 取代基之苯甲醯基、吼陡羰基或六氫吼B定羰基，該取代基 爲甲脒基、羧基、二甲胺羰基、1一吡咯啶羰基、4一六 氫吡啶氧基或1 -亞胺代乙醯基- 4 -六氫吡啶氧基之任 -- 〇 . 2 1 .如申請專利範圍第1項之苯甲脒衍生物或其醫 藥學上可被容許之鹽，其中， 式（1 )中L示式（2)之有機基，W示氫原子； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X表示具有取代基之苯甲基，做爲取代基可爲羧基、 C 2〜C 7烷氧羰基、C i〜C 6烷磺醯氧基、六氫吡啶氧 基、C7〜C1Q亞胺烷六氫吡啶氧基、C8〜Ci4烷氧羰 六氣吼卩疋氧基、C6〜C8六氣吼卩疋院基、〇8〜〇11亞 胺烷六氫吡啶烷基、C 9〜C i 5烷氧羰六氫吡啶烷基、吡 咯啶氧基、c6〜c9亞胺烷吡咯啶氧基、C7〜C13烷 氧羰吡咯啶氧基、甲脒基、苯甲氧羰基、羥基、鹵代基、 本&張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ΤΤβΙ 542822 A8 ‘ B8 C8 D8 六、申請專利範圍 甲脒六氫吡啶氧基或Ci-Cs烷基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V表示氫原子、2 -萘磺醯基、樟腦磺醯基、桂皮醯 基、六氫吡啶羰基、苯乙醯基、喂啶胺乙醯基、喂啶鏺基 乙醯基、啤D朵鑛基、苯硫鑛基、吼B定鑛基、六氫啦[I定羰基 或苯甲醯亞胺基或可具有取代基之C C 6鏈院磺醯基 、苯磺醯基，取代基可爲羧基、C2〜C7烷氧碳基、c2 〜C7經鑛院基、C3〜C8院氧鑛院基、C3〜C7羥鑛 烯基、c4〜C8烷氧羰烯基、膦酸基、C2〜c9二院氧 碳醯基、Ci-Cd —烷氧羥基磷醯基； Y表示式（7)，式（7)中η表示1之整數； Ζ爲氫原子、Ci〜C6院基、_代基或式（12 -1)、 (12-2). (12 — 3)之任一。 2 2 ·如申請專利範圍第2 1項之苯甲脒衍生物或其 醫藥學上可被容許之鹽，其中， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X表示具有取代基之苯甲基，取代基可爲羧基、c2 〜C7烷氧羰基、Ci-Ce烷磺醯氧基、六氫吡啶氧基、 C7〜C1Q亞胺烷六氫吡啶氧基、c8〜c14烷氧羰六氫 D比卩定氧基、C6〜C8六氨唯卩定院基、C8〜Cll亞胺院 六氫吡啶烷基、C 9〜C i 5烷氧羰六氫吡啶烷基、吡咯啶 氧基、c6〜c9亞胺烷吡咯啶氧基、C7〜C13烷氧羰 吡咯啶氧基； V爲氫原子、苯磺醯基、2 -萘磺醯基、樟腦磺醯基 、桂皮醯基、六氫吡啶羰基、苯乙醯基、喂啶胺乙醯基、 喂啶鏺基乙醯基或C i〜C 6鏈烷磺醯基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 - " 542822 A8 B8 C8 D8 ___ 六、申請專利範圍 Y表示式（7)，式（7)中η表示1之整數； Ζ爲氫原子、或式（12 — 1)之任一。 2 3 ·如申請專利範圍第1項之苯甲脒衍生物或其醫 藥學上可被容許之鹽，其爲選自： (3R) — 3 — (4 —甲脒苯甲醯胺基）一 4 —〔5 —甲 脒基一 2 — (2 -羧基一 2 -氧代乙基）苯氧基〕丁酸、 (3R) — 4 —〔5 —甲脒基—2-（2 -羧基—2 —氧 代乙基）苯氧基〕一 3 - C4 一二甲胺甲醯基苯甲醯胺基 )丁酸、（3R)— 4—〔5 —甲脒基一 2 — (2·-羧基 一 2 -氧代乙基）苯氧基〕一 3 —（4 一羧苯甲醯胺基） 丁酸、C3R)— 4 —〔5 —甲脒基一 2 -（2 - 羧基一 2 -氧代乙基）苯氧基〕一 3 -〔4 一（吼略症一 1—羧 基）苯甲醯胺基〕丁酸、（3R)-4一〔5—甲脒基一 2 -（2 —羧基—2 —氧代乙基）苯氧基〕—3一〔 4 一 (1 一（1 一亞胺乙基）六氫吡啶一 4 一氧基）苯甲醯胺 基〕丁酸或、（3R) - 4 —〔5 -甲脒基一 2一（2 一 羧基—2 -氧代乙基）苯氧基〕一 3 -〔4 一（¾略淀基 - 1 -磺醯基）苯甲醯胺基〕丁酸所成群者。 2 4 . —種抗血液凝固劑或血栓或栓塞用之醫藥組成 物，其特徵爲含有如申請專利範圍第1項之苯甲脒衍生物 或其醫藥學上可被容許之鹽做爲有效成份者。 2 5 · —種抗血液凝固劑或血栓或栓塞用之醫藥組成 物，其特徵爲含有如申請專利範圍第2 3項之苯甲脒衍生 物或其醫藥學上可被容許之鹽做爲有效成份者。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -—- Ψ II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542822 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 6 . —種可預防或治療對腦血管障礙的疾病、對虛 血心臟病的疾病、對肺血管障礙的疾病、末梢動脈閉塞症 、深部靜脈血栓症、汎發性血管內凝固症候群、人造血管 術以及人造瓣膜移植後形成之血栓、冠狀動脈分流術後之 再閉塞以及再狹窄、血行再建後之再閉塞以及再狹窄、或 體外循環時形成的血栓之醫藥組成物，其特徵爲含有如申 請專利範圍第1項的苯甲脒衍生物或其醫藥上可被容許的 鹽作爲有效成分者。 ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）
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