TW541433B - Extracellular recording multiple electrode - Google Patents

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541433 A7 B7 五 發明説明（1 技術領域 本發明與用於細胞外紀錄用的一體化複合電極有關，其 在電性生理學領域内非常有用，並且用於測量組織活動所 產生的電位改變，尤其是測量神經元活動所伴隨的電位改 變。 背景技藝 近來，神經元對電子裝置的適用性已經過蓬勃的研究以 及醫學上的研究。在處於活動狀態下的神經元内會產生活 動電位，神經元離子穿透性的變化會導致細胞内與細胞外 離子濃度的改變，負責用於產生活動電位。因此，若測量 到神經元周圍離子濃度改變伴隨的電位變化，就可以監測 到神經元的活動。 一般會藉由微操縱器或這類裝置的幫助，將用於測量細 胞外電位的玻璃或金屬（例如白金）電極放置在細胞周圍， 來測量上述神經元活動所伴隨的活動電位。另外，在細胞 内會插入類似的電極，以便測量細胞的活動電位。 這些傳統技術具有下列缺點：需要有電極製備這方面的 技術、電極具有高阻抗因而讓訊號容易遭受外來雜訊的干 擾以及若將電極插入細胞内會引起細胞或組織受傷。因此 ’傳統電極並不適合用於長時間監測。 爲了避免這種問題，發明者研發出一種一體化複合電極 ，包含複-數個由絕緣基板上的導電材料製成之微電^，以 及一其上可培養細胞或組織的導線圖（曰本專利特許公開出 版品第6-78889號以及日本專利特許公開出版品第6 _ Μ。％ -4-

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k 541433 A7 B7 五、發明説明（2 ) 就）°運用此一體化複合電極，就可在不傷害細胞或組織的 情況下長時間監測神經細胞的活動。在上述的一體化複合 電極内’電極接觸細胞的最上方表面鍍上多孔白金黑色物（ 曰本專利特許公開出版品第6-78889號），將電極的阻抗調 整爲特定位準，即是大約5 〇 k Ω或以下。 在一體化複合電極内，當測量神經元的作用電位時，利 如從外面供應刺激（電流或電壓）給位於組織位置内的神經 疋’並在另一位置監視對此刺激的回應，藉此分析組織内 的神經網路。在此情況下，將從一體化複合電極上複數個 微電極選擇位於最適合供應刺激位置上的微電極當成刺激 電極。在刺激電極附近的任何電極都可用來當成參考電極 ’在兩微電極之間將供應刺激訊號，並測量複數個微電極 上的回應電壓。 不過，其他細胞或組織也在刺激電極周圍的參考電極上 ’因此若由外面供應刺激（電流或電壓），則不僅刺激電極 上的細胞會受到刺激，連參考電極上的其他細胞也會受到 刺激。因此，通常無法精確測量到所要的訊號。進一步， 若參考電極的阻抗增加，則無可避免會增加因爲外在雜訊 或刺激所造成的不實訊號。 發明揭露事項 本發明在於解決上述問題，本發明的目的是提供適合測 量細胞的-電子訊號之一體化複合電極，該電極不容易受到 外界的雜訊所影響並可降低刺激所產生的不實訊號。 發明者發現，當細胞外紀綠用一體化複合電極的產生方 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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五、發明説明（3 式是，將參考電極放置在與刺激電極足夠遠的地方 細胞或組織就不會出現在參考電極上，這樣電極就不 受到外界雜訊的影響，並且可降低刺激所造成的不實$號 。根據此發現，發明者便完成了本發明。 發明者也發現，刺激參考電極以及測量參考電極彼此分 隔時，可進一步降低外界雜訊的影響以及刺激所造成的不 實訊號。根據此發現，發明者便完成了本發明。 本發明與一種用於測量生物樣本的電性生理學特性之一 體化複合電極有關，該一體化複合電極包含在基板的第一 區域上提供之複數個微電極，並且在基板的第二區域上提 供之一參考電極。該參考電極包含至少一用於將電子訊號 供應給複數個微電極之刺激參考電極。 較好是，該參考電極包含至少一用於偵測來自於複數個 微電極的電子訊號之測量參考電極，以及與該測量參考電 極絕緣的刺激參考電極。 較好是，第二區域與第一區域的外圍有些距離，並且將 第一區域包圍起來。 較好是’生物樣本的放置方式是與第一區域重疊，而不 與第二區域重疊。 較好是’將距離設定爲一個程度，如此可偵測到接收到 所供應電子訊號的微電極所產生之電子訊號，並且不會偵 測到未接-收到所供應電子訊號的微電極所產生之電子訊號。 較好是，每個參考電極的放置位置是，參考電極不會與 放置在第一區域上的生物樣本重疊。 -6 - 本紙張尺度適财s國規格(21〇X297m) 541433 A7 __________ B7 五、發明説明（4 ) ' ^ ---— 車又好疋，此距離爲〇丨mm或以上，並且特別是從1瓜瓜至 10 mm的範圍内。 較好疋，每個測量參考電極都放置在從第一區域中心算 延1 mm或以上的距離，更好是5至丨丨mm。 ^"好疋若有複數個刺激參考電極或測量參考電極，這 二參考篆極會以第一區域的中心對稱配置。 幸父好是，複數個微電極以矩陣方式配置在第一區域内。 車又好疋，一體化複合電極包含一可將電子訊號提供給每 個微電極’或從每個電極擷取電子訊號的線路部份。 根據本發明的領域，_整合式細胞安裝裝置包含上述的 一體化複合電極，其中該整合式細胞安裝裝置具有一細胞 安裝區域，用來將生物樣本放置在一體化複合電極的基板 上。 根據本發明的其他領域，一種細胞電位測量裝置包含上 述的整合式細胞安裝裝置、一連接到該微電極用於處理輸 出訊號（由該生物樣本的電性生理活動所產生）的輸出訊號 處理器以及一選擇性將電子刺激提供給生物樣本的刺激訊 號提供裝置。 本發明也與一種細胞電位測量系統有關，該系統包含上 述的細胞電位測量裝置、一用光監測生物樣本的光監測裝 置以及/或一用於控制生物樣本培養環境的細胞培養裝置。 - 圖式簡單説明 圖1爲顯示根據本發明包含一體化複合電極的細胞電位測 量裝置之方塊圖。圖式内的參考號碼指示下列構件·· 1刺激 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂

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;3 a刺激微電極；1 〇 一

以及6代表短路的線 訊號挺供裝置’ 2輸出訊號處理器； 體化複合電極；4 5 b刺激參考電極；

了 3 b代表一刺激參考微電極以外。

號的電腦螢幕顯示之6 4頻道列印圖。 圖4爲顯示與恆等電流雙極刺激有關，包含一傳統體化複 合電極的細胞電位測量裝置之雜訊位準以及不實訊號的電 腦螢幕顯示之6 4頻道列印圖。 圖5爲顯示根據本發明包含一體化複合電極的細胞電位測 量裝置之變化的圖解方塊圖。圖式内的參考號碼指示與圖1 内相同的構件，此外，參考號碼7指示要測量的細胞，而參 考號碼1 0指示該一體化複合電極。 圖ό爲顯示包含傳統一體化複合電極的細胞電位測量裝置 之方塊圖。圖式内的參考號碼指示與圖2或5内相同的構件。 圖7爲顯示與電流刺激有關，根據本發明包含一體化複合 電極的細胞電位測量裝置之雜訊位準以及不實訊號的電腦 螢幕顯示之6 4頻道列印圖。 圖8爲顯示與電流刺激有關，包含一傳統體化複合電極的 細胞電位啤量裝置之雜訊位準以及不實訊號的電腦螢幕顯 示之6 4頻道列印圖。 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 541433

圖9爲顯示其中提供微電極的第一區域與其中提供參考電 極的第一區域間之關係的概念圖。 執行本發明的最佳模式 此後將詳細説明本發明的功能。 (微電極與參考電極） 根據本發明的一體化複合電極包含複數個位於絕緣基板 第：區域上的微電極，像是細胞或組織的生物樣本會放置 在第一區域内，來測量生物樣本内細胞的電活動。 本發明的一體化複合電極之特徵在於，其包含至少一與 複數個微電極不同之參考電極（刺激參考電極），該參考電 極使用電子訊號刺激每個微電極。 本發明的一體化複合電極可進一步其包含至少一用來偵 測來自每個微電極的電子訊號之參考電極（測量參考電極） 。在絕緣基板的第二區域内將提供上述的參考電極（刺激參 考電極和測量參考電極）。較好是，參考電極每個的放置位 置都與包含微電極的第一區域保持足夠的距離。較好是， 刺激參考電極與測量參考電極彼此相互隔離。 在本發明的一體化複合電極内，在基板上第一區域内將 以置於矩陣形式内方格交叉處上之方式分別提供複數個微 電極。在此配置中，複數個電極的間隔都相等。因此，生 物樣本内的相鄰神經元都可放在相鄰的電極上，以偵測相 鄰細胞之間的電子訊號轉換。 在本發明的一體化複合電極内，在第二區域内將以對稱 於第一區域中心之方式分別配置複數個參考電極。因此， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 541433 A7 -------- ----B7 五、發明説明（7 ) 可降低因爲刺激而來自於微電極的電子雜訊之偵測。 每個微電極都對外提供電子訊號，另外，將電子訊號從 每個微電極擷取到外面的線路部份都連接到每個電極。具 代表性的是，線路部份包含一導線，該導線連接到每個微 免極並且從電極往基板周邊延伸。該線路部份可進一步包 含一連接到導線末端（通常位於基板週邊）的接點。線路部 份的材料範例較佳是包含銦錫氧化物（ιτ〇）。 具代表性的是，導線的表面會覆蓋一絕緣層，該絕緣層 只提供於導線上，但較佳是在基板上除了微電極以及新鄰 接點以外的整個上表面之上。絕緣層的範例較佳是包含較 容易處理的聚丙烯樹脂或感光聚醯酸。 (一體化複合電極的架構） 有關本發明的一體化複合電極之詳細設計，只要不干擾 刺激參考電極之製備，任何已知的一體化複合電極之結構 特色（例如日本專利特許公開出版品第6 - 78889號）都可使用 。此後，將顯示一體化複合電極的代表性範例結構。此處 所説明的具體實施例在考量到許多因素之後可選擇性進行 修改，像是要測量的神經元特性、要測量的資料性質等等。 一體化複合電極内包含的基板較佳是由透明絕緣材料所 製成，以便在培養細胞之後進行觀測。這種材料的範例包 含··像是矽玻璃、燧石玻璃以及矽硼玻璃的玻璃、像是石 英、聚甲基丙烯酸鹽或異量分子聚合物的無機基材以及像 是聚苯乙烯和聚乙烯對苯二甲酸的透明有機基材。最好使 用具有機械強度並且透明的無機基材。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 541433 A7 ____ B7 五、發明説明（8 ) 基板上提供的電極之材料範例包含有，銦錫氧化物（IT〇) 、氧化錫、Cr、Au、Cu、Ni、Α1以及pt。在此之中，最 好是ITO與氧化錫。ITO具有透明特性並且特別合適的高導 電性。通常藉由在部份電極材料（具有所要的位置以及形狀 )的最上層表面上提供多孔導電材料電嫂層就可產生上述的 微電極。 通常複數個微電極的間隔都相等，就是相鄰電極之間的 距離都芫全相等。相鄰電極之間的距離可在從大約1 〇到大 約1000 μπι的範圍内。具代表性的是，電極的形狀大體上是 方形或圓形，其邊緣或直徑在從大約2 〇到大約2〇〇 μιη的範 圍内。就以上述的設定來説，若要測量的生物樣本，例如 神經元之細胞本體（就是細胞本體、樹突與軸突）位於電極 上’則非常有可能其他細胞本體（與之前細胞本體的樹突相 連）會位於相鄰的電極上。 通常複數個參考電極也具有相等的間隔，就是相鄰參考 電極I間的距離都完全相等。最鄰近的量參考電極之間的 距離介於大約8 mm至大約16 mm的範圍之間。具代表性的 疋’電極的形狀大體上是矩形或圓形，其邊長或直徑位於 大約80 μπι至大約8〇〇叫的範圍内。使用上述設定之後，就 可減少偵測到微電極所產生的電子雜訊。 在本發明的一體化複合電極内，通常在第一區域周邊大 约〇.1 mm或以上的距離外提供第二區域。理論上來說，距 離越大，參考電極偵測到雜訊的可能性就越小。此距離的 主要由體化複合電極的結構特性所決定。在具代表 -11 - 本紙張尺度適种國时A4規格_ X 297公釐) 541433 A7 發明説明（9 陘的一體化複合電極内，在定義細胞安裝區域的環（稍後將 説月直後大約2 2 ππηφ)之内徑内會提供參考電極。因此， 叙此距離不要超過大約丨〇 mm，並且在從大約1 至大 約1 〇 mm的範圍内。 ‘在第一區域周邊算起大約0.1 mm或以下的距離提供第 二區域時，由於與第一區域重疊的生物樣本之影響，所以 參考電極與相鄰微電極之間會發生干擾。 圖9疋顯示第一區域與第二區域間之關係的概念圖。在圖 9内有三個由虛線所指示的同心圓，最裡面圓圈所圍繞的區 域就是包含微電極（圖内以小黑方塊爲代表）的第一區域， 而由中間圓圈以及最外侧圓圈所圍繞的甜甜圈區域就是包 含參考電極（圖内以小黑方塊爲代表）的第二區域，字母d 代表第一區域外緣和第二區域之間的距離。 連接到微電極的導線可與上述相同的電極材料所製成。 在此情況下，最好也是ITO。通常，這種電極材料會沉積在 基板上。之後，將使用抗蚀劑進行蝕刻，藉以形成微電極 最底層上所要的整合圖樣，以及包含一導線的線路部份。 在此情況下，微電極最底層和線路部份的厚度大約是500至 大約5000埃。 該導線配置成大體上是從該微電極往外輻射延伸，在結 合此大體上輻射狀的配置後，複數個微電極將特別配置成 其中心位於8 X 8方格的個別交叉點上。 覆蓋導線的絕緣層材料範例包含透明樹脂，像是聚驢酸 (PI)樹脂以及環氧樹脂，而最好是感光樹脂，像是負感光 -12 - 本紙張尺度適用中國國家棵準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 541433

發明説明 A7 B7 聚酸酸（NPI)。例如，當使用感光樹脂當成絕緣層時，可利 用由光蚀刻形成的圖樣在微電極上絕緣層部份内形成一開 口’而只露出此電極。如上述的，該所提供的絕緣層將大 體上覆蓋絕緣基板的整個表面，除了相鄰的電極以及與外 接電路的接點以外。如此便可有效率的生產。 (用於測量細胞電位的裝置與系統） 有關利用本發明一體化複合電極來測量神經元或這類細 胞的多種系統組件之詳細設計，任何已知的一體化複合電 極之結構特色（例如曰本專利特許公開出版品第8 - 62209號） 都可使用。 通常，本發明的一體化複合電極會額外提供有助於在一 體化複合電極上進行細胞培養的結構，以及選擇性提供有 助於一體化複合電極處理的結構。此結果一體化複合電極 可提供當成整合式細胞安裝裝置。 爲了在一體化複合電極上進行細胞培養，透過基板上的 絕緣層提供可固定培養媒介的結構構件（大體上將絕緣層整 個覆蓋起來）。例如，由聚苯乙晞製成的圓柱形框架可用將 包含複數個微電極的第一區域以及將包含參考電極的第二 區域圍繞起來的方式固定在基板上。在此情況下，聚苯乙 烯框架的内側可定義出細胞固定區域。 爲了幫助在測量細胞時一體化複合電極的處理，例如可 使用印刷電路板’該印刷電路板具有連接到微電極上接點 的導線圖，用來扮演將電路連接延長到外面的角色，該連 接是從微電極建立到該接點。具有適當形狀的固定器（像是 -13- 適财S國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297$-

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線 541433 A7 B7 五、發明説明（11 ) 將微電極夾起來的兩部份分離固定器）都可用於將印刷電路 板與一體化複合電極固定而還保有之間的連接。 整合式細胞安裝裝置可進一步與刺激訊號提供裝置和輸 出訊號處理器結合，藉以獲得用來刺激一體化複合電極上 細胞的細胞電位測量裝置，並處理對刺激做出回應的輸出 訊號。 此刺激訊號提供裝置可將刺激訊號提供給複數個微電極 之中任何微電極以及任何刺激參考電極。當細胞對刺激訊 號做出回應時，其他電極就會偵測到引起的電位改變，並 將對應到此改變的輸出訊號輸出給訊號處理器，該輸出訊 號透過適當的處理轉給顯示裝置或這類裝置。請注意，在 此也可同時接收到在未收到刺激訊號而細胞内產生的自發 性電位。 利用具有適當測量款體的單一部電腦就可實現此刺激訊 號提供裝置以及輸出訊號處理器，電腦螢幕上的測量軟體 提供一用來設定刺激條件和這類情況的參數設定視窗、_ 用於紀錄從細胞偵測到的電位變化並透過多個頻道即時顯 示之紀錄視窗，以及一用於分析紀錄資料的資料分析視窗 。最好是，來自電腦的刺激訊號可透過D/A轉換器轉換給 一體化複合電極，而來自細胞的輸出訊號則透過A / D轉換 器轉換給電腦。 細胞電位測量裝置可進一步與光監測裝置以及細胞培養 裝置結合，藉此獲得用於長期培養神經元，以及可穩定並 精確測量神經元的電性生理活動之細胞電位測量系统。其 -14- 本紙張尺度適财目®轉準(CNS) A视格咖X的7公爱) 一 "--------- 541433 A7 ------- —__B7 五、發明説明（G ) "~"" — 中光監測裝置可包含一倒轉顯微鏡，可進_步包含一用於 顯微鏡的sIT攝影機，包含高解析度顯示幕以及影像分類裝 置。 對於細胞培養裝置來説，任何可控制培養環境溫度、培 養某J的循環、玄氣與一氧化碳的混合氣體之供應等等的 裝置或組合都可使用。 心本發明的一體化複合電極、整合式細胞安裝裝置、細胞 电位測量裝置或細胞電位測量系統都用於分析神經網路或 這類網路，例如其中會將刺激（電流或電壓）供應給樣本（即 疋神經7C )，並監視回應刺激所獲得的電子訊號圖樣。若以 預定化合物存在或短缺以及彼此互相比較的情況來獲得電 子訊號圖樣，如此就可篩選化合物在樣本上的活動。 進步，可在缺少化合物（已知作用於神經元上）的情況 下獲彳于電子訊號圖樣。因此，就可建構起和神經藥品效力 有關的電子訊號圖樣資料庫。 若建構起這種資料庫，則利用與資料庫内化合物存在所 獲得的電子訊號圖樣來做比較，找出與該化合物類似而在 神經元上活動的已知化合物，如此就可推斷出在神經元上 有未知活動的化合物之活動模式。 因此’本發明的一體化複合電極、整合式細胞安裝裝置 、細胞電位測量裝置或細胞電位測量系統就可運用在毒品 篩檢裝置上。 範例 此後將藉由圖式範例來説明本發明，但是本發明並不受 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 541433 A7 _______ B7 五、發明説明（13 ) 限於這些範例。 (範例1) 圖1爲顯不根據本發明包含一體化複合電極，用於測量細 胞電性化學特性的細胞電位測量裝置之圖解方塊圖。爲了 做比較，在圖2的圖解方塊圖内顯示包含傳統一體化複合電 極的細胞電位測量裝置。 本發明的一體化複合電極（10)包含：由虛線4圍繞起來而 以在方形區域内矩陣方式配置的64個微電極（3a)(每個微 電極的尺寸都是50 X 50 μιη並且其矩陣的中央部分位於8 X 8 方格的交又點上）；以及4個參考電極（5 a ··測量參考電極 和5b :刺激參考電極）（每個參考電極的尺寸爲2〇〇啤X 2〇〇 μιη並且每個參考電極的中央部分位於邊長大約是8 5瓜瓜的 矩形之對應頂點上，在此情況下，第一區域與第二區域之 間的距離大約是5 mm )。該一體化複合電極（1 〇)會連接到 刺激訊號提供裝置1以及細胞電位測量裝置2。每個刺激參 考包極（51))以及測量參考電極（5&)都具有大約〇〇4 mm2的 表面積。該刺激參考電極（5 b)與該測量參考電極（5 a)彼此 相互隔離。請注意，在圖1、2、5和6内，每個測量參考電 極之間的虛線以及每個刺激參考電極内的虛點線通常都表 示由放大器内電路所建立的短路。 一開始，圖1内顯示的裝置並未在電極上放置任何樣本。 具有雙極脈衝（脈衝幅度爲100 psec)的10 μΑ恆等電流會當 成刺激供應到位於第二列第六行上的微電極，在此情況下 ，可測量到每個微電極的雜訊程度，並且要研究不實訊號 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 裝 訂

541433 A7 __ —_ B7 五、發明説明（14 ) 的影響。藉由在具有6 4頻道（對應到個別微電極）的電腦螢 幕上顯示所唤起的電位回應，如此就可管理雜訊程度的測 里叫/主思’母個微電極都透過基板上的導線以及a / d轉 換器連接到電腦。 從怪等電流雙極脈衝的刺激前5 msec到刺激之後的2〇 msec可監視64個微電極的回應，結果顯示在圖3内。 有關控制方面，將使用圖2内所示包含一傳統一體化複合 電極的裝置。具有類似於上述雙極脈衝的1〇必恆等電流會 供應到包含位於第二列第六行上微電極的一對微電極之間 ，如圖2内所示。總共監視64個頻道，結果顯示在圖4内。 如圖4内所示，在控制裝置内，位於第二列第六行内用來 當成刺激電極的微電極具有相當大量並且波形爲鋸齒狀的 雜訊。進一步，相鄰於刺激微電極的微電極就會具有顯著 的不實訊號。這要耗上5至20 msec讓電位回到正常程度。 相較之下，在包含本發明一體化複合電極的裝置内，大 體上位於圖3内所示的矩陣第二列第六行上的微電極之上並 沒有偵測到任何雜訊。如此相鄰於刺激電極的微電極就具 有相當少量的不實訊號。 (範例2) 將使用圖1内所示本發明的一體化複合電極。此外，將產 生包含如圖5内所示一體化複合電極（包含四個刺激參考電 極）的細胞電位測量裝置。使用老鼠的海馬回切片（腦部）就 可精確測量每個微電極所唤起的電位。 在圖5顯示的裝置内，四個刺激參考電極會放置在邊長 -17- 541433 A7 ____B7 五、發明説明（15) 一 " 8.5 mm的矩形四個頂點上。此裝置的其他特色與圖1内顯示 的裝置一樣。有了此裝置後，使用老鼠的海馬回切片（腦部 )就可精確測量每個微電極所唤起的電位。圖5爲顯示老鼠 的海馬回切片7已經在置在裝置上的階段之圖解方塊圖。

裝 四個月大的SD/slc老鼠，用福來生（Fluothane)麻醉並砍下 頭部取出整個腦邵’取下的腦部立刻放入冰鎮的Ringer溶 液冷卻。然後只解剖腦部包含海馬回的區塊，之後會利用 手術刀切割獲得的腦部區塊，讓切片有3〇〇哗的厚度，該 切片會放置在微電極上並進行測試。 % ▲ 類似於範例1，在供應具有雙極脈衝（其中脈衝寬度爲1 〇〇 psec)的10 μΑ持續電流來測量唤起電位以及雜訊等級。該刺 激會供應到位於如圖1内所示裝置的矩陣内第二列第六行上 之微電極，以及供應到如圖5内所示裝置的矩陣内第二列第 六行上之微電極，測量結果顯示在如圖7内所示的電腦螢幕 上。圖7顯示當使用圖5内所示裝置的結果。有關控制方面 ’將使用圖6内所示包含一傳統一體化複合電極的裝置。具 有類似於上述雙極脈衝的1〇 μΑ恆等電流會供應到包含位於 第二列第六行上微電極的一對微電極之間，如圖6内所示， 並且進行類似的測試。結果顯示在圖8内。 如圖8内所示，在幾乎傳統一體化複合電極的所有頻道上 ’神經元的電子訊號（由基準線下並且具有最小點的波浪所 代表）要花上20 msec才能回到正常電位（20 msec對應到圖8 内所顯示頻道中4個或以上的單位）。相較之下，在包含圖7 内所示本發明一體化複合電極的裝置内，在所有頻道上， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 541433 A7 B7 五、發明説明（16 ) 來自所有細胞的電子訊號都會在20 msec内回到正常電位。 在包含圖1内所示本發明一體化複合電極的裝置内，在所有 頻道上，來自所有細胞的電子訊號也會在20 msec内回到正 常電位。如上所述，包含本發明一體化複合電極的裝置具 有低雜訊程度，並且比較不受到不實訊號的影響，藉此可 穩定偵測到所唤起的電位。 ^ 雖然本發明以參考上述範例來説明，但本發明並不受限 於這些範例。根據精通此技藝人士的知識，本發明可在不 悖離本發明領域的情況下進行許多具體實施例的修改、改 良與改變。 工業上的應用能力 在此提供適合記錄電子訊號之一體化複合電極，該電極 不容易受到外界的雜訊所影響並可降低刺激所產生的不實 訊號。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 541433 」 第090117202號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年3月） 月曰

   丄·-種用於測量生物樣本的電性生理特性之一體化複合電 極，該電極包含： 在基板一第一區域上提供的複數個微電極；以及 在基板一第二區域上提供的一參考電極， 其中該參考電極包含至少-用於將電子訊號供應給複 數個微電極之刺激參考電極。 2.如申請專利範圍第丨項之一體化複合電極，其中該參考電 極包=至少一用於偵測來自於複數個微電極的電/子訊^ 之測量參考電極’以及與該測量參考電極絕緣的刺激參 考電極。 3·如申請專利範圍第！項之—體化複合電極，其中該第二區 域位於和第一區域外侧邊緣有一段距離的地方，並且將 該第一區域圍繞起來。 4·如申請專利範圍第丨項之一體化複合電極，其中會以重疊 第一區域但不重疊第二區域的方式來放置生物樣本。-5.如中請專利範圍第3項之一體化複合電極，其中將距離設 =為一數值，如此可偵測到接收到所供應電子訊號的微 弘極所產生之電子訊號，並且不會偵測到未接收到所供 應電子訊號的微電極所產生之電子訊號。 6·如申請專利範圍第2項之一體化複合電極，包含該等複數 個刺激參考電極以及該等複數個測量參考電極，並且會 以第一區域的中心為準對稱提供該複數個刺激參考電極 或遠複數個測量參考電極。 7·如申請專利範圍第1項之一體化複合電極，其中該等複數 本纸張尺度適财g时標準(CNS) A4規格(2iq〉〈撕公爱) 541433 % 條正 補无 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 個微電極以矩陣方式配置在第一區域内。 8· -種整合式細胞安裝裝置，其包含如中請專利範圍第κ 7項任-項之-體化複合電極，其中該整合式細胞安裝裝 置具有一細胞安裝區域，用於將生物樣本放置在一體化 複合電極的基板上。 9. 一種細胞電位測量裝置，包含：如申請專利範圍第8項之 整合式細胞安裝裝置；一連接到該微電極用於處理輸出 訊號（由生物樣本的電性生理活動所產生）的輸出訊號處 理器，以及一選擇性將電子刺激提供給生物樣本的刺激 訊號提供裝置。 1 0 · —種細胞電位測量系統，包含：如申請專利範圍第9項 之細胞電位測量裝置；及一用光監測生物樣本的光監測 裝置；以及/或一用於控制生物樣本培養環境的細胞培 養裝置。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)