TW527355B

TW527355B - Inhibitors of farnesyl protein transferase

Info

Publication number: TW527355B
Application number: TW087108171A
Authority: TW
Inventors: Rajeev S Bhide; Charles Z Ding; John T Hunt; Soong-Hoon Kim; Katerina Leftheris
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1997-07-02
Filing date: 1998-05-26
Publication date: 2003-04-11
Also published as: PL337697A1; US6387926B1; CO4950556A1; HUP0004148A3; NZ501293A; UY25074A1; KR100385941B1; BR9810465A; TR199903331T2; EP0994856A1; JP2002507989A; NO996571L; CA2294530A1; AU7971998A; HUP0004148A2; PE86599A1; NO316117B1; US6602883B1; KR20010014258A; ZA985778B

Description

527355 A7 B7 一-I 一I, …『一_ -----— - - II, I - - 五、發明説明（】）本發明係關於可抑制法呢基蛋白質轉移酶及瑞斯蛋白質法呢基化作用之化合物，故其有用以作爲抗癌劑。這些化合物亦有用以治療癌症以外之與經由瑞斯運作之信號轉導路徑有關及與非瑞斯之含C A A X蛋白質（其亦藉法呢基蛋白質轉移酶予以轉譯後修改）有關之疾病。這些化合物亦作爲其它雙苯丙基轉移酶之抑制劑，故有效以治療與蛋白質之其它雙苯丙基修改有關之疾病。哺乳類瑞斯族含有三種基團：Η -瑞斯，K -瑞斯及 Ν -瑞斯，瑞斯蛋白質爲G Τ Ρ結合性及水解性蛋白質族，彼等係調節細胞之生長及分化，正常瑞斯蛋白質之過度製造或抑制其G Τ Ρ酶活性之突變作用將可導致不受控制之細胞分裂。瑞斯之轉形變異活性乃依蛋白質在漿膜上之座落位置而定。此膜結合作用乃經由細胞溶性瑞斯蛋白質之一系列轉譯後修改作用而發生。此情況順序中之第一及指定步驟爲這些蛋白質之法呢基化作用，反應乃藉法呢基蛋白質轉移酶（F Ρ Τ )來催化，而焦磷酸法呢酯（F Ρ Ρ )則充經浐部中央e枣而m-T消费合作私卬繁作此反應之法呢基團施體。瑞斯之C端含有稱爲'ν C y s —Aa a 1— Aa a 2-Xa a"盒（CAAX 盒）之序列組合，其中C y s爲半胱胺酸，A a a爲脂族胺基酸，且X a a爲絲胺酸或甲硫胺酸。法呢基化作用係於 CAAX盒之半胱胺醯殘基（Cy s — 1 86)上發生，因而經由硫醚鍵而與蛋白質上之雙苯丙基團接合。根據本發明，式I ，Π化合物 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527355 A7 B7 五、發明説明（2 R7，R8

經淤部中央榀率而於工消費合作ii印衆 Η 其對映體及非對映異構體，及其製藥學上可接受性鹽，前藥及溶劑化物可抑制S -法呢基蛋白質轉移酶這種與致腫瘤基因功能有關之酵素。式I及JJ以及整個本專利說明書中之符號除非另有指定，否則均定義如下： <，111，]：，3及1爲〇或1; η爲〇，1或2 ; Υ係由CHR12， S〇2， s〇3，C〇，C〇2，〇， NR13，S〇2NR14，C〇NR15，C(NCN)， C (NCN) NR16，NR17C〇，NR18S〇2， c〇nr19nr20，s〇2nr21nr22，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 527355 ΑΊ Β7 五、發明説明（3 N R 2 5 )中所擇 SCO) (NR23) ，S(NR24) 定，或者Y並不存在； Ζ係由CR12， S ， S〇，S〇2， S〇3， C〇，C〇2 ，〇，nr13，s〇2nr14，c〇nr15，

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NR 〇 NR30S〇2NR31 ， NR32S〇2 ， N R 3 3 C (NCN) ，NR34C ( N C N ) NR35， NR36C〇，NR37C〇NR38 ， NR39C〇2 ，〇C〇NR40，S(〇） (NR41)， S (NR42) (NR43)或CHR12之基團中所擇定；或者Z並不存在； R7，R8係由氫，鹵基，硝基，氰基及U — R44之基團中所擇定； U係由S ，〇，NR45，C〇，S〇，S〇2， C〇2， NR46C〇2 ， NR47C〇NR48 ， NR49S〇2 ， NR50S〇2NR51 ， S〇2NR52 ，NR53C〇，

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P 0 2 R 菸P OqR 56：>葚圃由所擇宙或讀先閱讀背之注意事項再填寫本頁經Μ部中央*?.率而只1消費告作.#印製

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R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -6 - 527355 A7 ----S一—__________^ 五、發明説明（4 ) ，R 5 7，R 5 8，R 5 9，係由氫，低級烷基，芳基，雜環基’經取代烷基或芳基或經取代雜環基之基團中所擇定； R 1及R 1 4係由氫，烷基，經取代烷基，烯基，經取代烯基’炔基，經取代炔基，芳烷基，環烷基，芳基，經取代芳基’雜環基，經取代雜環基之基團中所擇定； R 1，R 2，R 3，R 4，R 5及R 6係由氫，烷基，經取代院基，烯基，經取代烯基，炔基，經取代炔基，芳烷基，環烷基，芳基，經取代芳基，雜環基，經取代雜環基，氰基’竣基，胺基甲醯（例如C〇N Η 2 )，經取代胺基甲酿 (其中氮可彼由氫，烷基，經取代烷基，芳基或芳烷基，經取代芳基’雜環基，經取代雜環基中所擇定之基團所取代）’火兀興基之基團中所擇定；R1，R2，，r4， R5及R6中之任兩者可結合以形成環烷基團；Rl，R2， R3，R4，r5&r6中之任兩者可共同爲合氧基，惟當帶有取代基之碳原子爲雙鍵之一部分時除外；經浐部中央榀準而只消費合作拍印繁 R，S及T係由CH2，C〇及CH (CH2) pq之基團中所擇定，其中Q爲NR57R58，〇R59，或CN ;且 P爲0，1或2 ; A，B及C爲碳，氧，硫或氮；D爲碳，氧，硫或氮，或者D並不存在。惟具有下列之但書： 1 ·當/及m均爲〇時，則n不爲〇， 2 · R11可爲氫，惟當Ζ爲SO時，或者當2爲〇， N R 1 3或S且彼所接合之碳爲雙鍵之一部分時，本紙張尺度適用Τϋ國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚)~T ------- 527355 Α7 Β7 五、發明説明（5 s〇或者當Y爲S〇2，C〇2，NR18 S(〇） (NR23)，或 S (NR24) ( N R 2 5 )時除外。 3 請先閲讀背之注意 Φ 項再填寫本頁 R44可爲氫，惟當U爲S〇，S〇2 NR46C〇2 — NR49S〇2時除外專門名詞之定義下列者爲用以說明本發明之各種專門名詞。這些定義除非有特別狀況之限制，否則乃應用至本篇專利說明書之所有專利名詞上，無論個別亦或爲較大基團之一部分均然。所謂A烷基〃乃意指具1至2 0個碳原子，最好具1 至7個碳原子之直或支鏈未經取代烴基團，而 > 低級烷基〃乃意指具1至4個碳原子之未經取代烷基團。經浐部中央榀率消费合作拉印繁所謂''經取代烷基〃乃意指烷基團，其乃被（例如）一至四個取代基諸如鹵基，二Μ甲基，三氟甲氧基，經基，烷氧基，環烷氧基，雜環氧基，合氧基，烷醯，醯氧基，烷醯氧基，胺基，烷胺基，芳胺基，芳烷胺基，環烷胺基，雜環胺基，經雙取代之胺（其中2個胺基取代基乃由烷基，芳基或芳烷基中所擇定）’烷醯胺基，芳醯胺基，芳烷醯胺基，經取代烷醯胺基，經取代芳胺基，經取代芳院醯胺基’硫赶’院硫基，芳硫基，芳院硫基，環院硫基，雜環硫基，烷硫逐，芳硫逐’芳烷硫逐，烷磺醯，芳礦醯，芳烷磺醯，磺醯胺基（例如S 0 2 Ν Η 2 )，經取代石黃本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 527355 A7 B7 五、發明説明（6 ) 醯胺基，硝基，氰基，羧基，胺基甲醯（例如c〇nh2) ，經取代胺基甲醯（例如C〇N Η烷基，C〇N Η芳基， C〇ΝΗ芳烷基或其中氮上之兩個取代基係由烷基，芳基或芳院基中所擇定之事例），院氧鑛基，芳基，經取代芳基，胍基及雜環類諸如吲哚基，咪唑基，呋喃基，噻嗯基，噻唑基，吡咯啶基，吡啶基，嘧啶基等所取代。以上所提及者之取代基更進一步被取代時，其乃帶有烷基，烷氧基，芳基，芳烷基或鹵素。所謂''鹵素〃或、、鹵基〃乃意指氟，氯，溴及碘。所謂 > 芳基〃乃意指在環部分中具6至1 2個碳原子之單環或二環烴基團，諸如苯基，萘基，聯苯基及二苯基團，每一*者均可被取代。所謂 ''芳烷基〃乃意指直接經由烷基團鍵結之芳基團，諸如苄基。所謂''經取代芳基〃乃意指被（例如）一至四個取代基諸如垸基；經取代院基，鹵基，三氟甲氧基，三氟甲基，羥基，烷氧基，環烷氧基，雜環氧基，烷醯，烷醯氧基，胺基，烷胺基，芳烷胺基，環烷胺基，雜環胺基，二烷胺基，烷醯胺基，硫赶，烷硫基，環烷硫基，雜環硫基，脲基，硝基，氰基，羧基，羧烷基，胺基甲醯，烷氧羰基，烷硫逐，芳硫逐，烷磺醯，磺醯胺基，芳氧基等所取代之芳基團，取代基可更進一步被鹵素，羥基，烷基，烷氧基’芳基’經取代芳基，經取代烷基或芳烷基所取代。所謂"嫌基〃乃意指含一至四個雙鍵之具2至2 〇個本紙張尺度適用巾關家標準THiS ) A4規格（210X297公釐]7g咖 "'^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 527355 Λ7 五、發明説明（7 ) 碳原子，最好2至1 5個碳原子，尤其2至8個碳原子之直鏈或支鏈烴基團。所謂、、經取代烯基〃乃意指被（例如）一至兩個取代基諸如鹵基，羥基，烷氧基，烷醯，烷醯氧基，胺基，院胺基’二烷胺基，烷醯胺基，硫赶，烷硫基，烷硫逐，院磺醯，磺醯胺基，硝基，氰基，羧基，胺基甲醯，經取代胺基甲醯，胍基，吲哚基，咪唑基，呋喃基，噻嗯基，噻哩基，吡咯啶基，吡啶基，嘧啶基等所取代之烯基團。所謂''炔基〃乃意指含有一至四個三鍵之具2至2 〇個碳原子，最好2至1 5個碳原子，尤其2至8個碳原子之直鏈或支鏈烴基團。所謂''經取代炔基〃乃意指被（例如）一個取代基諸如鹵基，羥基，烷氧基，烷醯，烷醯氧基，胺基，烷胺基，二烷胺基，烷醯胺基，硫赶，烷硫基，烷硫逐，烷磺醯，磺醯胺基，硝基，氰基，羧基，胺基甲醯，經取代胺基甲醯，胍基及雜環，例如咪唑基，呋喃基，噻嗯基，噻唑基，吡咯啶基，吡啶基，嘧啶基等所取代之炔基團。經濟部中央標準局員工消費合作社印製所謂 ''環烷基〃乃意指最好於環中含有1至3個環及 3至7個碳之任經取代，飽和環狀烴環系統，彼可更進一步與未飽和之C 3 - C 7碳環稠合。基團之實例包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，環癸基，環十二烷基及金剛烷基。取代基之實例包括一或更多上述之烷基團，或一或更多上述之作爲烷基取代基之基團。所g胃雜環〃乃意指任經取代，完全飽和或未飽和， -10- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527355 Λ7 _____ B7 五、發明説明（8 ) 芳族或非芳族環狀基團，例如，其爲4至7節單環，7至 1 1節二環，或1 〇至1 5節三環系統，彼於至少一個含碳原子之環中具有至少一個雜原子。含有雜原子之雜環基團中之每一個環可具有1 ，2或3個由氮原子，氧原子及硫原子中所擇定之雜原子，其中之氧及硫雜原子亦可任予氧化且氮雜原子亦可任予四級化。雜環基團可接合於任一雜原子或碳原子上。單環雜環基團之實例包括吡咯啶基，吡咯基，吲哚基，吡唑基，鸣烷基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪口坐啶基，噚唑基，噚唑啶基，異nf唑啉基，異噚唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑啶基，異噻唑基，異噻唑啶基，呋喃基，四氫呋喃基，噻嗯基，噚二唑基，哌啶基，哌嗉基， 2 -合氧基哌嗪基，2 —合氧基哌啶基，2 —合氧基吡咯經濟部中央標準局員工消費合作社印製啶基，2 -氧氮雜箪基，氮雜罩基，4 一哌啶酮基，吡啶基，N -合氧基吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫噻喃基硕，嗎啉基，硫代嗎啉基，硫代嗎啉基亞硕，硫代嗎啉基硕，1，3 -二鸣芳院及四氫一 1 ，1 一二合氧基噻嗯基，二噚烷基，異噻唑u定基，噻院基，thiiranyl，三嗪基及三哩基等。二環雜環基團之實例包括苯並噻唑基，苯並噚唑基，苯並噻嗯基，奎寧環基，喹啉基，喹啉基- N -氧化物，四氫異喳啉基，異喹啉基，苯並咪唑基，苯並吡喃基，口引哚嗪基，苯並呋喃基，色酮基，香豆基’噌啉基，喹鸣啉基，吲唑基，吡咯並吡啶基，呋喃並吡啶基（諸如呋喃並 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527355 Λ7 五、發明説明（9 ) 〔2，3 - c〕吡啶基，呋喃並〔3，1 一 b〕吡啶基或咲喃並〔2，3 - b〕吡啶基），二氰異吲哚基，二氫喹哩啉基（諸如3，4 一二氫一 4 一合氧基—喹唑啉基），苯並異噻唑基，苯並異鸣唑基，苯並二嗪基，苯並呋咱基，苯並噻喃基，苯並三唑基，苯並吡唑基，二氫苯並呋喃基’二氫苯並噻嗯基，二氫苯並噻喃基，二氫苯並噻喃基硕，二氫苯並吡喃基，吲哚滿基，異色滿基，異吲哚滿基，萘啶基，酞嗪基，胡椒基，嘌呤基，吡啶並吡啶基，口奎哩啉基，四氫喹啉基，噻嗯並呋喃基，噻嗯並吡啶基，噻嗯並噻嗯基等。取代基之實例包括一或更多上述之烷基團或一或更多上述作爲烷基取代基之基團。亦包括較小之雜環，諸如環氧化物及氮丙啶基等。所謂 ''雜原子〃應包括氧，硫及氮。 YXA B C D〃稠環本質上可爲單環或二環，例如萘基或_啉基。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製式I - Π化合物可形成鹽，其亦在本發明之範圍內，以製藥學上可接受性（亦即無毒性，生理上可接受性）鹽較理想，然其它鹽亦有用於（例如）本發明化合物之離析或純化。式I - π化合物可與鹼金屬諸如鈉，鉀及鋰等，與鹼土金屬諸如鈣及鎂等，與有機鹼諸如二環己胺，三丁胺，吡啶及胺基酸，諸如精胺酸，賴胺酸等形成鹽類。此鹽類可（例如）藉將式I - Π化合物中（如果彼等含有羧酸）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 527355 A7 ______ B? 五、發明説明（1〇 ) 之羧酸質子以介質中之期望離子交換，其中鹽乃沈澱或於水性介質中，繼而蒸發而得。其它鹽類可依熟知技藝者已知之方法形成。式I - Π化合物可與各種不同之有機及無機酸形成鹽類，此鹽類包括以氯化氫，溴化氫，甲磺酸，羥基乙磺酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸，馬來酸，苯磺酸，甲苯磺酸及其它不同之酸（例如硝酸鹽，磷酸鹽，硼酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽，抗壞血酸鹽，水楊酸鹽等）所形成者。此些鹽類可藉令式I - Π化合物與等量之酸於介質中起反應，其中鹽乃沈澱或於水性介質中，繼而蒸發而得。此外，兩性離子內鹽〃）可予形成。式I - Π化合物可具有前藥形式，可於活體內轉換以提供生物活化劑（亦即式I - Π化合物）之任何化合物均爲在本發明範圍及精髓內之前藥。例如羧酸酯，彼一般乃藉將在已揭示之環結構上所發現之羧酸官能基予以酯化而形成。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製各種不同之前藥已於技藝中詳知。此些前藥衍生物之實例請參見： a ) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier ，1 985) and Methods in Enzymology，Vο 1.42_, p. 3 09-396， edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1 985); b ) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, 、、Design and Applicatioin of Prodrugs，〃 by H. Bundgaard, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 527355 Λ7 ______ _ B7 五、發明説明（11 ) P. 113-191 (1991); c ) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8_, 1-38 (1992); d ) H. Bundgaard，et al·，Journal of Pharmaceutical Sciences, 71，285 (1 988); and e ) N· Kakeya，et al·，Chem Phar Bull, 32_, 692 ( 1 984). 吾人更進一步需知，式I - Π化合物之溶劑化物（例如水合物）亦在本發明之範圍內。溶劑化之方法通常於技藝中已知。理想之部分本發明化合物以下列之部分較爲理想：式I及Π化合物中，η爲1或2，更理想者爲式I及Π化合物其中η爲1或2且 '' A B C D 〃爲碳環例如苯並者。用途及用法式I - Π化合物爲S -法呢基蛋白質轉移酶之抑制劑，故彼等有用以治療各種不同之癌症，包括（但不限定於 )下列者： • 癌，包括膀晄，乳房，結腸，腎，肝，肺，卵巢，胰臟，胃，子宮頸，曱狀腺及皮膚癌；包括鱗狀細胞癌； • 淋巴樣譜系之造血腫瘤，包括白血病，急性淋巴球性 (請先閱讀背面之注意事項再

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -14- 527355 Λ7 B? 五、發明説明（12 白血病，急性淋巴母細胞性白血病，B -細胞淋巴瘤，T -細胞淋巴瘤，霍杰金氏淋巴瘤，非霍杰金氏淋巴瘤，髮狀細胞淋巴瘤及伯奇氏淋巴瘤； • 骨髓樣譜系之造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病及前骨髓細胞性白血病； • 間葉來源之腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤； • 其它腫瘤，包括黑色素瘤，精細胞瘤，畸胎癌，神經母細胞瘤及神經膠質瘤； • 中樞及周邊神經系統之腫瘤，包括星形細胞瘤，神經母細胞瘤，神經膠質瘤，及神經鞘瘤； • 間葉來源之腫瘤，包括纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，及骨肉瘤；及 • 其它癌症，包括黑色素瘤，色素斑乾皮病，角質棘皮瘤，精細胞瘤，甲狀腺濾泡癌及畸胎瘤。式I - Π化合物特別有效以治療具有瑞斯高度發生率之腫瘤，諸如結腸，肺及胰臟瘤等。藉由投服具有一種（或結合）本發明化合物之組成物，則可降低哺乳類宿主體內腫瘤之發展。式I - Π化合物亦有用以治療癌症以外之與經由瑞斯運作之信號轉導路徑有關之疾病，例如纖維神經瘤等，動脈粥瘤硬化，肺纖維化，關節炎，牛皮癖，腎小球腎炎，血管造形術或血管手術後之再狹窄，肥大性疤痕形成及內毒性休克。式I - Π化合物亦有用以作爲抗真菌劑。請先閲讀背面意幸項

貪經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 527355 — __ B7 五、發明説明（13 ) 式I - Π化合物亦有用以治療與非瑞斯之法呢基轉移酉每S質（例如核之層子及轉導子）（彼亦藉法呢基蛋白質轉移酶進行轉譯後修改）有關之疾病。式I - π化合物亦充作其它雙苯丙基轉移酶（例如香葉草基香葉草基轉移酶I及Π )之抑制劑，故可有效以治療與蛋白質（例如瑞普，瑞伯，瑞克及洛基團產物等）之其它雙苯丙基修改（例如香葉草基香葉草基化）有關之疾病。例如，彼等經發現可用以作爲抗D型肝炎（H D V ) 之藥物，如同最近所發現之D型肝炎病毒之ό抗原之大量異構重整物之香葉草基香葉草基化爲供生產病毒感染之必要條件〔J. S. G1 eη，et a 1 ·，Science, 256, 1331 (1992)〕一樣。經濟部中央標準局員工消費合作社印製式I - Π化合物亦可誘導或抑制衍下垂作用，這是一種供正常發展及等穩性所不可或缺之生理學細胞死亡過程。衍下垂之路徑之改變促成各種不同人類疾病之發生。式 I - Π化合物（作爲衍下垂作用之調節）乃有用以治療各種因衍下垂之脫軌所致之人類疾病包括癌症（尤其，但不限定於濾泡性淋巴瘤，具ρ 5 3突變之癌，激素依賴性乳，攝護腺及卵巢瘤，及癌前損傷諸如家族性腺瘤性息肉病 )，病毒感染（包括，但不限定於疱疹病毒，痘病毒，艾伯斯坦-巴爾病毒，辛德畢斯病毒及腺病毒），自體免疫病毒（包括，但不限定於系統性紅斑性狼瘡，免疫促成性腎小球腎炎，類風濕性關節炎，牛皮癬，炎性腸病及自體免疫性糖尿病），神經變性病症（包括，但不限於阿滋海 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 527355 Λ7 B? 五、發明説明（14 ) 默氏病，愛滋病相關性痴呆，巴金森氏病，肌萎縮性側索硬化，色素性視網膜炎，脊髓肌肉萎縮及小腦變性），愛滋病，脊髓發育不良症候群，再生不良性貧血，缺血性損傷相關性心肌梗塞，中風及再灌流損傷，心律不整，動脈粥瘤硬化，毒素誘導性或酒精誘導性肝病，血液學疾病（包括，但不限定於慢性貧血及再生不良性貧血），肌與骨系統之變性疾病（包括，但不限定於骨質疏鬆症及關節炎 )’阿斯匹靈敏感性鼻竇炎，囊腫性纖維化，多發性硬化 ’腎病，及癌痛。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明化合物亦有用以與已知之抗癌劑及細胞毒性劑結合使用，亦即與他普異構物I及Π抑制劑，抗代謝物，影響微管之製劑，D N A插入劑及結合劑，干擾血管生成之製劑，D N A烷化劑，激素製劑，蛋白質激酶抑制劑，核糖核苷酸還原酶抑制劑，粒線體呼吸抑制劑，影響高爾基器之製劑，端粒酶抑制劑，雙苯丙基轉移酶抑制劑，細胞膜交互作用劑，及治療，包括輻射等結合使用，如果調配成固定劑量，則此結合產物可使用在下述劑量範圍內之本發明化合物及在被其認可劑量範圍內之其它製藥學有效劑。如果結合之配方並不適當，則式I - Π化合物可接續與已知抗癌劑或細胞毒性劑以及治療，包括輻射使用。法呢基轉移酶分析法乃依V. Manne et al.，Drug Development Research, 34，1 2 1 -1 37，（ 1 995)所述之法進行。實例1 - 1 3化合物在抑制法呢基轉移酶上具有1毫微莫耳濃度至1 0 0微莫耳濃度間之I C 5 ◦値。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐）_ 17 _ 527355 ___B7 五、發明説明（15 ) 本發明化合物可以製藥學載色劑或稀釋劑調配以供經口，靜脈內或皮下投服。製藥學組成物可使用適於製成期望投服型式之固態或液態載色劑，稀釋劑及添加劑而以正統方法調配。經口投服方面，化合物可以片劑，膠囊，顆粒，粉末等形式投服。化合物係以約〇 . 〇 5至2 0 0毫克/公斤/天之劑量範圍，最好小於1 〇 0毫克/公斤/ 天，以單一劑量或分成2至4次之離散劑量投服。製法式I或Π化合物係以下列反應圖製備。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527355 Λ7 五、發明説明（16 ) 反應圖1

1 2

經濟部中央標準局員工消費合作社印繁步驟1 反應圖1中，化合物1乃藉由（例如）特丁氧羰基團或烷磺醯予以適當保護。反應乃於惰性有機溶劑例如四氫呋喃中，於- 7 8 °C至室溫下「於鹼例如六甲基二矽疊氮化鈉之存在下進行。步驟2 化合物2乃經由於催化劑例如氧化鉛之存在下進行氫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 527355 Λ7 B7 五、發明説明（17 ) 化而還原。反應係於醇例如乙醇之存在下，於約室溫下進行。其中Ri爲鹵素例如溴之化合物3可由其中Η之化合物3中藉與鹵化劑，例如四丁銨化三溴，於惰性溶劑諸如氯仿中，於約室溫下起反應而製得。步驟3 其後各種不同之產物可於酸例如乙酸，還原劑例如三乙醯氧基氫硼化鈉之存在下，於惰性有機溶劑例如二氯乙烷中，於約室溫至6 0 °C下承受還原烷化作用。還原烷化作用亦可使用氫及催化劑例如鈀/碳，於溶劑諸如乙醇中，於酸諸如乙酸之存在下，於約室溫下進行。步驟4 反應圖1之步驟4中，乃將胺基保護基團移除（例如特丁氧羰基係藉酸諸如三氟乙酸，於有機溶劑諸如二氯甲烷中移除）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製步驟5 反應圖1之步驟5中，乃令所得化合物於標準狀況下與各種不同之醯化劑或磺醯化劑（諸如使用酸於碳化二亞胺狀況下或醯基氯以形成醯胺；磺醯氯以形成磺醯胺）起反應以形成其中R 3 = Η之請求申請專利之化合物7。另外，可依反應圖1步驟3所述之方法令化合物5於標準還原 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 527355 Λ7 ΒΊ 五、發明説明（18 ) 胺化狀況下與醛起反應以形成其中R3# Η之化合物6。再將所得化合物依上述之法於標準狀況下以各種不同之活性醯化劑或磺醯化劑起反應以形成請求申請專利之化合物7 反應圖2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製反應圖2之化合物1可藉供反應圖1化合物3所述之步驟製得，胺保護基團乃予移除（例如特丁氧羰基係藉酸諸如三氟乙酸於惰性溶劑諸如二氯甲烷中移除）。再依反應圖1步驟5所述之方法令所得化合物2於標準狀況下與各種不同之活性醯化劑或磺醯化劑起反應以形成化合物3 。如果化合物2係以旋光醯基團諸如扁桃酸處理，則所得 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 527355 Λ7 B7 五、發明説明（19 ) 非對映異構體可藉標準之純化法諸如矽膠色層分離法予以分離。於標準狀況下諸如以硫酸處理以移除醯化基團後，可得同素對掌型化合物2，如果化合物1中之保護基團爲 Z - R 2，則化合物4可直接由化合物1中獲得。其後，可依反應圖1步驟3所述之方法於標準還原胺化狀況下起反應。化合物4之咪唑乃任予保護，而所得化合物可與R 4 一 L於惰性溶劑諸如二甲基甲醯胺，四氫呋喃或二氯甲院中’於鹼諸如氫化鈉之存在下，於0 °C至1 0 0 t之溫度下起反應，其中L爲脫離基團諸如氯化物，溴化物，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽具有R4爲經取代烷基團 ’經取代芳基團或經取代雜環基團，此外，可將經保護之化合物4以醇於、、Mitsunobu〃狀況下，例如於三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯之存在下處理。其後，將產物（例如）於三氟乙酸之存在下予以去保護，即得請求申請專利之化合物5。反應圖3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22- 527355 Λ7 B7 五、發明説明（20 ) 其中R1爲CN之反應圖3化合物1可由其鹵素之反應圖2化合物3中藉以氰化亞銅於惰性溶劑諸如N -甲基吡咯酮中，於增溫下或以氰化鋅於催化劑如肆個三苯膦鈀之存在下置換而製得。反應圖3之化合物1可依反應圖2步驟3所述之方法予以烷化。其後依反應圖1步驟 3所述之方法令其於標準還原胺化狀況下起反應，即得請求申請專利之化合物。反應圖4 讀先閱讀背之注意事項再貪 +h3n cr S〇2〇 r2 o h3co-

O 4

HO- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 l-V R2

-s-o h2n- q

Sc R2 HN- N-Sf N^(〇H2)n+1 R3 r2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） -23- 527355 Λ7 B? 五、發明説明（21 ) 步驟1 第一步驟係藉將磺醯氯與胺基酸酯之氫氯酸鹽於有機溶劑中，於鹼諸如三級胺之存在下，於室溫下結合而完成 ’由此可得化合物2。步驟2 令化合物2與化合物3諸如爷醇於標準M i t s u η 〇 b u狀況下（三苯膦，偶氮二羧酸二異丙酯，四氫呋喃作爲溶劑）於室溫下起反應以得化合物4，其中R 1爲芳基之化合物3 可由其中Ri爲溴基，碘基或三氟甲磺醯之化合物3中藉使用催化劑諸如乙酸鈀或肆個（三苯膦）鈀，於混合溶劑諸如水/丙酮中，於鹼諸如碳酸鈉之存在下，於室溫至9 0 °C下經由芳基或雜芳基類金屬衍生物諸如苯基硼酸之偶合而製得。步驟3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其後，將產物於鹼性狀況諸如氫氧化鋰下，於溶劑諸如水/四氫咲喃中皇化，即得化合物5。步驟4 其後，將化合物5藉以亞硫醯氯於有機溶劑諸如二氯甲烷中，於催化量之吡啶之存在下，於3 5 °C下處理而轉換成醯基氯。再將所得醯基氯經由弗瑞爾德-克來福特型環化作用，於路易斯酸諸如三氯化鋁之存在下，於有機溶 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527355 Λ 7 Β7 _ 五、發明説明（22 ) 劑諸如二氯甲烷中環化成化合物6。步驟5 其後，將化合物6藉以還原劑諸如氫硼化鈉，於室溫下，於質子性溶劑諸如乙醇中處理而還原成化合物7。步驟6 其後，將化合物7藉以疊氮化物諸如二苯基磷醯疊氮於鹼諸如1 ，8 —重氮—雙環〔5 · 4 · 0〕一 7— 碳烯（D B U )之存在下，於有機溶劑諸如甲苯中，於〇 °C下處理而轉換成化合物8。步驟7 其後，將化合物8藉以還原劑諸如氫化鋰鋁，於有機溶劑諸如四氫呋喃中處理而轉換成化合物9。步驟8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其後，各種不同之產物可於酸諸如乙酸，還原劑諸如三乙醯氧基氫硼化鈉及醛諸如甲醯咪唑之存在下，於惰性有機溶劑諸如二氯甲烷中，於室溫至5 0 °C下承受還原院化作用，即得化合物1 0。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527355 Λ7 五、發明説明（23 反應圖5

Alky丨OOC’ Y p.g.

2 R, 1

R2

P.G.

經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 /3 —胺基酯1 (藉技藝中已知之法由α —胺基酯中獲得）可藉還原劑諸如氫硼化鋰而還原成醇（X 醇基團可繼而藉技藝中已知之法諸如於三苯膦用四溴化碳而轉換成鹵素諸如溴。如有需要， P . G ·可予移除，例如特丁氧羰基團可藉以噚烷液處理而移除。游離胺可藉以各種不同之苯磺醯氯處理而轉換成磺醯胺（Z=S〇2)，物3可藉以三芳膦或三烷膦諸如三苯膦處理而化物。其後，炔化物4可以經各種不同取代之 1 一三苯甲基一 4 一甲醯咪唑，於強鹼諸如六烷鋰之存在下處理以得含有順式或反式雙鍵之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 26 _ =〇 Η )，之存在下使則保護基團氫氯酸之二磺醯氯諸如其後，化合轉換成鱗炔咪唑醛諸如甲基二矽氮化合物5， 527355 Λ7 __ B7 五、發明説明（24 ) 存在下處理而於氮上烷化合物6於催化劑諸如之存在下環化以得化合甲烷，則其可藉以酸諸與具有反應官能基諸如咪唑基，吲哚基等之胺酸殘基所用之特定保護通常於技藝中已知。保，苯醯，苄基，特丁基基，乙基，特丁基等；一甲氧基苄基，乙醯，其後，化合物5可以在甲基團上含有脫離基團之經各種不同取代之2 -溴基甲苯諸如4 一溴基一 3 -（溴甲基）苄腈，於鹼諸如六甲基二矽氮烷鉀之化，以得第6型化合物。其後，將乙酸鈀之存在下，於鹼諸如三乙胺物7，如果使用保護基團諸如三苯如三氟乙酸處理而移除。本文所用之保護基團可於上述羥基，羧基，胺基，锍基，胍基，類有關之過程中使用，供任何胺基基團乃依其它待保護之基團而定且護基團之實例包括供羥基用之乙醯等；供羧基用之環己基，苄基，甲供锍基團之苄基，4 一甲苄基，4 乙醯胺基甲基請先閱讀背面之注意幸項再填寫本頁苯甲基等；供胺基用之特丁氧羰基 (B 〇 c )，苄氧羰基（Cbz)

N 〔9 Η —芴經濟部中央標準局員工消費合作社印製一基甲氧基〕羰基（Fm〇c)，酞醯（Pht)，對位 —甲苯磺醯（To s)，三氟乙醯，2 —（三甲基甲矽烷基）乙氧羰基（Teoc)等；供咪唑基用之2，4 一二硝基苯基，苄氧基甲基，對位-甲苯磺醯，特丁氧羰基，三苯甲基等；供吲哚基用之甲醯，苄氧羰基，2 —（三甲基甲矽烷基）乙氧羰基，2，2，2 —三氯乙基胺基甲酸鹽（TROC)等；及供胍基用之甲苯磺醯，硝基，雙（ 1 一金剛烷氧羰基）等。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 27 - 527355 Λ7 __B7 五、發明説明（25 ) 如有需要，保護基團可藉（例如）以一或多種去保護劑於惰性溶劑或溶劑混合液中處理而移除。保護基團及適當去保護劑之實例可參見M. Bodansky and A. Bodansky，、、The Practice of Peptide Synthesis〃，Springer-Verlag,

Inc. (1984);及 T.W. Greene and P.G.M. Wuts，、、Protective Groups in Organic Synthesis’’，Second Edition, John Wiley & Sons, New York 1991。下列實例及製備乃說明製造及使用本發明理想具體實施例之方法，其係說明而非限制本發明。必需了解的是，可能有其他如同本文附加之申請專利範圍所定義之具體實施例亦落在本發明之精髓及範圍內。實例1

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν — ί6 —溴基一1 ，2，3 ，4 —四氫—~| — (1!1 — 咪哔—4 —基甲基）—3 — d奎啉基〕—1 —萘磺醯胺，二氤氯酸鹽 A) 3—喹啉基胺基甲酸，1，1一二甲基乙酯於氬下，將六甲基二矽疊氮化鈉（1莫耳濃度之四氫呋喃液，2 1毫升，2 1毫莫耳）加至3 -胺基喹啉（ -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） 527355 Λ7

Ri _ r 1 - " - - - ·_ηι .一’一一 ..... 五、發明説明（26 ) 1 · 44克，10毫莫耳）之四氫呋喃（3〇毫升）溶液中。再將Boc酐（2 · 4克，11毫莫耳）加至所得暗棕色混合物中。1小時後，將水（1 〇毫升）及1當量濃度氫氯酸（1 5毫升）加至混合物中。再將水性層分離出並以乙酸乙酯（2 5毫升）萃取。而後將結合之有機層以鹽水（1 5毫升）淸洗’並予乾燥（硫酸鎂）及濃縮，即得實際純質之化合物A (2 · 5克，1〇〇%) 。MS ; (M + Η ) + = 2 4 5。 Β ) —(― 1 ，2 _，_ 3 ，4 —四氫一3 一喹啉某）胺某，1 ，1 —二甲基乙醚將乙酸（3毫升）及氧化鉑（1 0 0毫克）加至化合物A (1 · 〇克，4 · 1毫莫耳）之甲醇（25毫升）溶液中。再將混合物於4 5 p s i之壓力下接受氫化作用。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 8小時後，將混合物過濾，再將濾液於真空中濃縮。而後令餘留物溶於氯仿（3 0毫升）中並以飽和水性碳酸氫鈉溶液（3 0毫升）淸洗。繼而將有機層乾燥（硫酸鎂）及濃縮。再藉急驟矽膠柱色層分離法並以3 〇 %乙酸乙酯之己烷液洗提而予以純化，即得淡黃色固狀之化合物B ( 460 毫克，46%) °MS; (Μ— Η) _=247。 c ) _(6 —溴基一1 ，2 ，3 ，4 —四氫一3 — d奎啉基 )胺基甲酸，1 ，1 一二甲基乙酯將三溴化吡錠（1 2 8毫克，0 · 4 1毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升）溶液逐滴加至化合物b ( 9 0毫克， 0 · 37毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升）溶液中。15分 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 527355 Λ7 B7 五、發明説明（27 ) 鐘後，將水及乙醚（各5毫升）加入。再將有機層分離出並以水（1 0毫升）淸洗。而後將結合之水性層以乙酸乙酯（1 0毫升）萃取。繼而將有機層結合，並予乾燥（硫酸鎂）及濃縮。再藉急驟矽膠柱色層分離法並以3 0 %乙酸乙酯之己烷液洗提而予以純化，即得固狀之化合物C ( 90 毫克，75%) °MS; (M + H)+ 二 327 1 B r型式。

D ) 〔6 —溴基—1 ，2 ，3，4 —四氫一1— (1H 一咪唑一 4 —基甲基）—3 —喹啉基]胺基甲酸，1 ，1 一二甲基乙酯將4 一甲醯咪唑（96毫克，1毫莫耳），乙酸（ 0 · 5毫升）及3A篩加至化合物（200毫克，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 · 6 1毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）溶液中。1 5分鐘後，將三乙醯氧基氫硼化鈉（2 12毫克，1毫莫耳）加入，再將混合物強烈攪拌。3小時後，令混合物通過賽力特矽藻土中過濾，再將濾液以水性氨溶液（1 〇當量濃度，2 0毫升）及氯仿（1 5毫升）處理。1小時後，將有機層分離出，並予乾燥（硫酸鎂）及濃縮。再將餘留物藉矽膠急驟柱色層分離法並以0 · 5 %甲醇之氯仿液洗提而予以純化，即得固狀之化合物D ( 2 0 8毫克，9 3 % )°MS; (M + H)+=407，409，1 Br 型式 ο Ε ) 6 —溴基一1 ，2，3，4 —四氫一1— Γ1 Η — 咪唑—4 一基甲某）一 3 —喹啉胺三氫氯酸鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 3〇一 527355 ________ ΒΊ 五、發明説明（28 ) 將三氟乙酸（1 . 5毫升）加至化合物D (200毫克’ 0 · 4 9毫莫耳）之氯仿（3毫升）溶液中。2小時後’將混合物於真空中濃縮。繼而令餘留物溶於氯仿（ 2 0毫升）中並以〇 · 5當量濃度氫氧化鈉（1 0毫升）淸洗。而後將有機層分離出，並予乾燥及濃縮以得期望產物（3 5毫克），將水性層於真空中濃縮，再將餘留物以甲醇（2 X 1 〇毫升）碾磨。而後將甲醇萃取液與前一所得產物結合，再將混合物濃縮以得固狀物（6 0 0毫克） ’令其溶於甲醇（5毫升）中，再以1當量濃度氫氯酸之乙醚（2 0毫升）液處理，而後於旋轉蒸發器上將乙醚移除’再將餘留之溶液過濾。繼而將濾液濃縮，即得黃色粉狀之化合物Ε (190毫克，93%)。 MS;(Μ+Η)+=307+，309+， 1 Br型式 ο F ) jj —〔 6 —溴基一，2，3，4 —四氫一1—( 1H —咪唑一 4 一基甲基）一 3 一喹啉基〕一 1 一萘磺醯胺，二氫氯酸_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將二異丙基乙胺（〇 · 5毫升）及1 一萘磺醯氯（ 58毫克，〇 · 26毫莫耳）加至化合物E (50毫克， 0 · 1 2毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）懸浮液中。1 8 小時後’將氯仿及飽和水性碳酸氫鈉溶液（各1 〇毫升）加至混合物中。再將有機層分離出，並予乾燥及濃縮。而後藉矽膠急驟柱色層分離法並以1 〇 %甲醇之氯仿液洗提而予以純化以得雙磺醯化之產物，令其溶於甲醇（〇 . 5 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527355 ___ Β*7 五、發明説明（29 ) 毫升）中，再將1當量濃度氫氧化鈉（Ο · 3毫升）加入。1小時後，將水（2毫升）加入，再將混合物以氯仿（ 5毫升）萃取。繼而將有機層乾燥（碳酸鉀）及濃縮。再將餘留物藉矽膠急驟柱色層分離法並以0 · 5 %甲醇之氯仿液洗提而予以純化以得游離鹼形式之標題化合物（2 8 毫克，4 7%)，將1當量濃度氫氯酸之乙醚（2毫升）液加至此固狀物中，再將混合物於真空中乾燥，即得標題化合物（30 毫克）°MS; (Μ + Η)+=497， 499。！^ Ο · 33 (10%甲醇之氯仿液）實例2

^ 2 HCI 鹽經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν —〔6 —溴基—1，2，3，4 —四氣一 1— ( 1 Η — 咪唑一 4 一基甲基）一3 —喹啉基]一 1 一萘甲醯胺，二氫氯酸鹽將1 一羥基氮雜苯並三唑（19毫克，0 · 15毫莫耳），1—萘甲酸（25毫克，0 · 15毫莫耳），二異丙基乙胺（〇 · 7毫升，0 · 4毫莫耳）及1 一（3 -二甲胺基丙基）一 3 -乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（2 8毫克，〇·15毫莫耳）連續加至6 —溴基—1，2，3，4 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 527355 Λ7 ________ B? 五、發明説明（30 ) 一四氤一 1_ — ( —咪唑一4 一基甲基）一3 —晻啉胺 (30毫克，〇 · 〇72毫莫耳）之二甲基甲醯胺（1毫升）溶液中。1 8小時後，將混合物以氯仿（1 〇毫升）稀釋及以飽和碳酸氫鈉溶液（1 0毫升）淸洗。繼而將有機層分離出，並予乾燥及濃縮。再藉矽膠急驟柱色層分離法並以5 0 %乙酸乙酯之己烷液繼而1 : 9甲醇之氯仿液洗提而予以純化以得兩個溶離份。較具極性之溶離份2 ( 14毫克）爲期望產物，而較不具極性之溶離份1(35 毫克）爲二醯基化之產物。令溶離份1溶於甲醇（1毫升 )中，再以氫氧化鈉溶液（1當量濃度，0 · 2毫升）處理。3 0分鐘後，將混合物濃縮，再與以上所得溶離份2 混合。令所得混合物溶於氯仿（1 0毫升）中，再以水（ 1 0毫升）淸洗。而後將有機層乾燥（硫酸鎂），濃縮，再藉矽膠急驟柱並以5 %甲醇之氯仿液洗提而予以純化，以得游離鹼形式之標題化合物（2 0毫克，6 0 % )，令此固狀物溶於氯仿中，再令氯化氫氣起泡進入3 0秒。而後將混合物於真空中濃縮，即得標題化合物（2 3毫克）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Μ 式型 Γ

HR 4 3 6 比 3 m C 9 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -33- 527355 A7 ____ __ B7 五、發明説明（31 ) 實例3

B

6 —溴基—1，2，3，4 —四氫—1 — (1Η — 座^一 4 一基甲基）—3 —晻啉某Ί 一 Ν —(苯甲某）甲 ΜΜΜ，二氫氯酸鹽標題化合物乃製備如下： A ) 6 -漠基—1，2，3，4 一四氫—1 一 ( 1 Η — 咪唑一 4 —基甲基）一 Ν —(苯甲基）一3 —喹啉胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製於室溫下，將苯甲醛（〇 · 45毫升，0 · 45毫莫耳）’乙酸（0.5毫升）及無水硫酸鎂（1克）加至一溴基—1，2，3，4 一四氫—1— (1Η —咪口坐—4 一基甲基）一 3 —喹啉胺(184毫克，0.45毫莫耳 )之甲醇（2毫升）及氯仿（2毫升）溶液中。15分鐘後，將三乙醯氧基氫硼化鈉（10毫克，〇 . 5毫莫耳）加入。1小時及5小時期間後，將三乙醯氧基氫硼化鈉（分別2 1 5毫克及1 1 0毫克）加入。6小時後，將混合物過濾及濃縮。·再將餘留物以氯仿（2 0毫升）稀釋，再與氫氧化銨（2 0毫升）強烈攪拌。1小時後，將水性層分離出，並以氯仿（1 5毫升）萃取。再將結合之有機層乾燥（碳酸鉀）及於真空中濃縮，即得油狀之化合物A ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）~~ 527355 Λ7 B7 五、發明説明（32 ) 1 2 0 毫克，6 7 % )。 MS: (m + H)+=397。 B ) N —〔6 —溴基—1，2，3二-4二四氧—1 —( 1H —咪哩一 4 一基甲基）—3 —晻啉基J~二N —(苯甲基）甲磺氫氯酸鹽化合物A 步驟F中所述應混合物操作甲院（1毫升逆相高效能液 -9 0 %水性再濃縮及以4 ，而後於真空留物溶於水中克，1 8 % ) 式。 (4 0 毫克，〇 · 1 之步驟類似之方法轉中所得之餘留物係以 )液處理。2小時後體色層分離並以含〇甲醇洗提而予以純化當量濃度氫氯酸之二中濃縮。後面之步驟，並予低壓凍乾，即。M S ; ( Μ + Η ) ' 毫莫耳）係換成化合物 5 0 %三氟，將混合物 .1 %三氟。收集適當鸣烷液（1 乃重覆兩次得標題化合 = 4 7 5, 以與實例1 Β ，惟由反乙酸之二氯濃縮，再藉乙酸之4 0 之溶離份，毫升）處理，最後令餘物（1 0毫 1 B r型經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例4

〇

N — 〔6 —溴基一1 4 —四氨一 1 一 ( 1一· -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527355 ΑΊ Β7 3 -喹啉基〕苯磺醯胺，二氫氯酸五、發明説明（33 ) 味口坐一4 —某甲某）標題化合物係以類似於實例1步驟F之方法製得。故將6 —溴基—1 ，2 ，3，4 —四氫一1— (1Η —咪唑一 4 一基甲基）一 3 —喹啉胺(42毫克，0 · 1毫莫耳 )之二甲基甲醯胺（0 · 2毫升）液以三乙胺（0 · 3毫升，2 · 1毫莫耳），二甲胺基吡啶（1 0毫克）及苯磺醯氯（0 · 014毫升，0 · 11毫莫耳）處理，即得固狀物（17 毫克，32%) °MS; ( Μ + Η ) + = 4 4 7 ，1 B r型式。 (請先閱讀背面之注意事項再_

、1Τ 實例

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

N 2 HCI 鹽 6 —溴基—1 ，2，3，4 —四氫—1— ( 1H — 咪唑一 4 —基甲基）一 3 —喹啉基〕一 N —（苯甲基）乙醯胺，二氫氯酸鹽於室溫下，將二甲胺基吡啶（1 0毫克）及乙酸酐（ 0 · 3毫升）加至化合物A實例3 (50毫克，0 · 12 毫莫耳）之吡啶（0 · 4毫升）溶液中。1 8小時後，將氯仿（1 5毫升）及p Η 4磷酸鹽緩衝溶液（1 0毫升）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -36- 527355 A7 B7 五、發明説明（34 ) 加至混合物中。繼而將有機層分離出，以水（1 〇毫升）淸洗，並予乾燥（碳酸鉀）及於真空中濃縮。再將餘留物藉逆相（RP)高效能液體色層分離並以含0 · 1%三氟乙酸之4 0 - 9 0 %水性甲醇洗提而予以純化。而後收集適當之溶離份，並予濃縮及以1當量濃度氫氯酸及甲醇（各1毫升）處理，繼而於真空中濃縮。後面之步驟乃重覆兩次，最後令餘留物溶於水中並予低壓凍乾，即得標題化合物（10 毫克，20%)MS ; (M+H)+=439， 4 4 1，1 B r 型式。實例6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· B*

、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N —〔6 —溴基一1 ，2，3，4 —四氫一1 — (1H — 咪唑一 4 一基甲基）一 3 —喹啉基〕一N —（4 一甲氧基苯基）甲基〕甲磺醯胺，二氫氯酸鹽標題化合物乃製備如下。 A ) 6 —溴基_1，2，3，4 —四氤一 3 —喹啉胺於室溫下，於氬下，將三氟乙酸（1毫升）加至(6 一溴基一1 ，2，3，4_四氫一3 —喹啉基）胺基甲酸，1 ，1—二甲基乙酯(652毫克，2毫莫耳）之二氯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ _ 527355 Λ7 _____ R7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（35 ) 甲烷溶液中 0 3 小時後，將混合物濃縮。再將氯仿 ( 1 0 毫升）加入 j 並再度於真空中濃縮，即得油狀標題化合物 ( 1克 )，彼. 乃直接使用而不需更進- -步純化。 Μ S ； (Μ + Η )+ = 2 2 7 〇 Β ) Ν — ( 6 一溴基一 1 ，2 3 ，4 一四氫 — 3 一喹啉基）甲磺醯‘ 胺標題化合物 (4 0 0 毫克，經兩步驟得6 6 % ) 係以灰白色固狀物形式以類似於實例 3 步驟Β 之方法由化合物 A (2 毫莫耳粗製）中製得，Μ S y (Μ + Η ) + 3 0 5 ， 3 0 7， 1 B r型式。 C ) Ν - [ 6 一溴基一 1 ，2 ， 3 ，4 -四氫 — 1 一 ( 1 Η - 咪唑 4 一基甲基）- -3 _ -喹啉基〕甲磺醯胺標題化合物係以類似於實例 1 步驟D 之方法製備 > 即得固狀物（ 3 2 0毫克，6 1 9 % ) 。M S ; ；(Μ + Η ：) + — 3 8 5 ，3 8 7 ，1 B r型式〇 D ) Ν - 〔 6 一溴基—1 ，2 5 3 ，4 -四氫 — 1 一 [ ( 1 - (三苯甲基）—1 Η 一咪唑 _ 4 — 基〕甲基 ) _ 3 喹啉基〕甲磺醯胺於室温下 j 於氬下，將二異丙基乙胺 (0 • 1 8 毫升 1毫莫耳 ) 及二苯甲基氯 (2 2 3 毫克，0 參 8 毫莫耳 ) 加至化合物 C (2 8 0 毫克， 0 • 7 8 毫莫耳 ) 之乙腈 ( 4毫升）溶液中。攪拌過夜（ 1 6 小時 )後，將混合物於真空中濃 :縮〇再令餘留物溶於氯仿 (2 0毫升 ) 中並以飽和碳酸氫鈉（2 0毫升）淸洗。繼而將有機層乾燥（硫 (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-38 _ 527355 Λ7 R7 五、發明説明（36 ) 酸鎂）及濃縮以得粗製化合物D ( 5 0 .0毫克，1 0 5 % )，彼乃直接使用而不需更進一步純化。 MS: (Μ + Η)+=627; (Μ— Η)— =625。 Ε ) Ν —〔6 —溴基—]，2，3，4 一四氫—Ί —( 1Η —咪唑一 4 —基甲基）一3 —喹啉基〕一 Ν— (4 — 甲氧基苯基）甲基〕一甲磺醯胺，單氣氯酸鹽將三苯膦（52毫克，0.2毫莫耳），偶氮二羧酸二異丙酯（26微升，0 · 13毫莫耳），及4 一甲氧基苯甲醇（18毫克，0 · 13毫莫耳）加至化合物D ( 62毫克，0 · 1毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升）溶液中經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項寫本頁) 。1 8小時後，將另一份等量之三苯膦，偶氮二竣酸二異丙酯及4 -甲氧基苯甲醇加入。5小時後，將混合物於真空中濃縮，再將餘留物藉矽膠急驟柱色層分離法並以5 0 %乙酸乙酯之己烷液洗提而予以純化以得不純之產物。令此不純產物溶於二氯甲烷（2毫升）中並以三氟乙酸（1 毫升）處理。2小時後，將混合物濃縮，再將餘留物藉逆相高效能液體色層分離法並以含0 · 1 %三氟乙酸之3 5 %至9 0 %水性甲醇洗提而予以純化。收集適當之溶離份，再予濃縮，令餘留物溶於1當量濃度氫氯酸中，而後將混合物再度濃縮。重覆後面之步驟兩次後，令所得餘留物溶於水中，再予低壓凍乾，即得標題化合物（1 4毫克， 2 6%)。 MS; (M + H) + 二 505，507(1:1 比）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 39 _ 527355 Λ7 B7 五、發明説明（37 ) 實例7

迷B二4 一基甲基）—2 —晻琳基 N 甲苯 (請先閱讀背面之注意事項碁」电基〕甲磺醯胺單氤氯酸鹽標題化合物乃製備如下。 A ) N — 〔6 — 溴基一，2， 4 —四氣 —〔J 一 i三苯甲基）一1H —咪晔—4 —某〕甲基）一二mam·〕一„ji二—〔()—甲某 1 甲碏醯胺 3 —裝— 本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製於氬下，將氫化鈉（6 0 毫克，0.17毫莫耳）加至〇·1克，0.16毫莫耳）溶液中，再攪拌過夜。攪拌3 溴（〇.035 克，0.19 夜，1 6小時後，將混合物以 20毫升）稀釋，再予分層。 2x20毫升）再萃取。再將 X 5毫升）淸洗，並予乾燥（後將棕色油狀物於矽膠急驟柱化，再將適當之溶離份濃縮， %分散於已攪拌之之二甲基 0分鐘後 1毫莫耳水（5毫繼而將水結合之有硫酸鎂）上以乙酸即得白色油中之實例6 甲醯胺，將4 )加入升）及性層以機萃取，過濾乙酯洗泡沫狀 7 分散液化合物D ( (1毫升）一甲基苄基，並攪拌過乙酸乙酯（乙酸乙酯（液以水（及濃縮。提而予以之標題化 2 而純合 ♦f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40 - 527355 Λ7 ____ΒΊ 五、發明説明（38 ) 物（60毫克，52%)。高效能液體色層分離：R t · 4 · 4 1份，含0 · 2 %磷酸鹽緩衝液之1 〇 - 9 0 %水性甲醇，4分鐘梯度’ 4毫升/分鐘，220毫微米，YMC S 5 ODS柱〇 B ) N —〔6 —漠基—1，2，3，4 一四氨—1—( 1H —咪唑一 4 —基甲基）一3 —喹啉基〕一 N —〔（4 一甲苯基）串某1甲磺醯胺，m氫氯酸鹽於氬下，將三氟乙酸（0 · 5毫升）加至化合物A ( 60毫克，0 · 081毫莫耳）之無水二氯甲烷（0 · 5 毫升）溶液中。3小時後，將反應濃縮，將氯仿（3毫升 )加入，而後再度濃縮。再將餘留物於矽膠急驟柱上以 1 9 / 1氯仿及甲醇洗提而予以純化。繼而將適當溶離份濃縮，再將餘留物以1當量濃度水性氫氯酸及甲醇處理，並予濃縮。此過程乃重覆兩次。令最終餘留物溶於水中，並予低壓凍乾，即得淡黃褐色固狀之標題化合物（1 7毫經濟部中央標準局員工消費合作社印製克 4 % s Μ Η + Μ 8 4

HCI 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 527355 A7 ___ B*? 五、發明説明（39 ) N —〔F； — 氰基—1 ，2，2，4 -四氫一1 — (1H — 味口坐一4 一基甲基）一 3 — α奎琳某〕一Ν —〔（ 3 —甲本基）甲某Ί苯磺醯胺，單氣氯酸鹽標題化合物乃製備如下。 A ) N— (6 —溴基—1 ，2，3，4 —四氤一3 —喹啉基）苯碏醯胺標題化合物（6 8 0毫克，5 6 %，白色固狀物）係以類似於實例3步驟B之方法由6 —溴基—1 ，2，3， 4 —四氤一3 —喹啉胺中製得，MS: (M + H)+ = 366，368(1:1 比）° 另外，化合物A可使用此處所述之步驟由N -（ 1， 2，3，4 —四氫一 3 —喹啉基）苯磺醯胺中製得。 N —（1 ，2，3，4 —四氫一3 —喹啉某）苯磺醯膣_係依下列步驟C及D所述而製得。 B ) N— (6 -氯基—1，2，3，4 —四氯一 3 -哇啉基）苯磺醯胺令氬氣起泡通過化合物A (443毫克，1 . 2毫莫耳）之二甲基甲醯胺（4毫升）溶液中4分鐘。再將氰化鋅（1 3 5毫克，1 · 1 5毫莫耳）加入，而後將混合物脫氧。繼而將肆三苯膦鈀（105毫克，0 · 09毫莫耳 )加入，再將溶液脫氧。而後將混合物於9 0 °C下加熱4 小時，再將混合物冷卻至室溫，並將水及乙酸乙酯（各 2 0毫升）加入。而後將水性層分離出並以乙酸乙酯（ 2 0毫升）萃取，繼而將結合之有機層乾燥（硫酸鎂），本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再热馬本頁) ·<裝. 訂 42· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 527355 Λ7 B7 ' Ί ·/«-»·.·_________ |____ ______—— . .^_________ 五、發明説明（4〇 ) ^ 過濾及於真空中濃縮。再將二氯甲院（4毫升）加至餘留物中’靜置後’化合物Β (300毫克，81%)係以白色結晶固狀形式沈澱出。M S ; ( Μ + Η ) + = 3 1 4。 C ) N —（3 -喹啉基）苯磺醯胺將吡啶（2 5毫升）加至3 -胺基喹啉（7 · 2克， 5 0毫莫耳）之乙腈（1 5 0毫升）溶液中，再將所得混合物冷卻至0 C ’繼而將苯磺酿氯（7毫升，5 5毫莫耳 )之乙腈（2 0毫升）溶液於3 0分鐘期間逐滴加入。再令混合物加溫並予攪拌1 8小時。而後將混合物以乙酸乙酯（1 0 0毫升）稀釋，再連續以1當量濃度氫氯酸，鹽水及飽和硫酸銅淸洗，並予乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮以得油狀物。藉急驟矽膠柱色層分離法並以3 0 %乙酸乙酯之己烷液洗提而予以純化後，即得白色固狀之化合物 C (13 克，95%) °MS; (M + H)+=285 D ) N — (1，2，3，4 —四氯一 3 — p奎琳基）苯礦醯胺將20%氫氧化鈀/碳（1 · 2克）加至化合物C ( 13 · 6克，4 · 78毫莫耳）之甲醇及乙酸乙酯（個別爲6及1 8毫升）混合溶液中，再令混合物於大氣壓下氫化。2 4小時後，將混合物過濾，而後將濾液於真空中濃縮，即得白色固狀之化合物B (13 · 6克，99 · 8% )°MS; (M + H)+=289。 E ) N— (6 —氰基—1 ，2，3 ，4 —四氫一3 —喹啉基）_Ν-ί (3—甲苯基）甲基〕苯磺醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) >'衣. 訂 -43- 527355 A7 五、發明説明（41 ) 化合物B ( 6 5毫克，0 · 2 6毫莫耳）係以類似於實例7化合物a之製法惟係使用3 -甲基苄基溴（ 0 · 〇41毫升，0 · 31毫莫耳）而轉換成標題化合物 (34毫克，32%)。高效能液體色層分離：Rt 4 · 3分，含〇 · 2 %磷酸鹽緩衝液之1 0 - 9 0 %水性甲醇’ 4分鐘梯度，4毫升/分鐘，220毫微米， YMC s 5 〇DS 柱。 F ) N —〔 6 —氰基一 1 ，2，3，4 —四氫—1—( 味哗—4 —基甲基）—3 — 口奎琳基〕—N —〔（3 - m)甲基〕苯磺醯胺，單氫氯酸鹽將化合物F (34毫克，0 · 081毫莫耳）及4 一甲醯咪唑（〇 . 31克，0 · 325毫莫耳）及3A分子篩之二氯甲烷及乙酸（各0 · 5毫升）混合液於氬下加溫至5 0 t，2小時後，將三乙醯氧基氫硼化鈉（經濟部中央標準局員工消費合作社印簟 0 ·0_ 1 7克，0 · 4 7 9毫莫耳）加入。並每隔1小時將等量之三乙醯氧基氫硼化鈉加入達兩次。而後將混合物冷卻至室溫並攪拌過夜。繼而將另外之氫硼化物及醛加入，再加溫至5 0 °C，2 4小時後，將反應混合物以氫氧化銨（2毫升）及氯仿（5毫升）稀釋，攪拌2 0分鐘後，予以分層。將水性層以氯仿（2 X 1 0毫升）再萃取。再將結合之有機層以碳酸氫鈉（1 X 5毫升）淸洗，並予乾燥（硫酸鎂），過濾及濃縮。再將餘留物於矽膠急驟柱上並以乙酸乙酯繼而1 9 / 1氯仿/甲醇洗提而予以純化。而後將適當溶離份濃縮，以1當量濃度水性氫氯酸/甲醇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 44 _ 527355 Λ 7 ______ B? 五、發明説明U2 ) 處理，再予濃縮。此過程乃重覆兩次，再令餘留物溶於水中並予降壓凍乾，即得淡黃色固狀之標題化合物（1 8毫克，45%) °MS: 〔M + H〕+=498。實例9

N —〔6 —氰基一1 ，2，3，4 —四氫一1— (1H — 咪唑—4_基甲基）—3 —喹_基〕一 N —〔（2 —甲宠某）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽標題化合物係使用實例8製法中步驟F及G所述之步驟由N — (6 —氰基一1 ，2 ，3 ，4 —四氫一3 —喹啉基）苯磺醯胺中製得，即得淡黃色固狀物（3 9毫克，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 % sΜ 8 9 4 II + Η +Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）_奶 527355 ΑΊ R7 五、發明説明U3 ) 實例1 Ω

1 HCI 鹽旦~=^^^—氰基—1，2，卩，4一四氣.一1 —广基甲一 3 —喳啉 g-ll 單氫氯酸鹽標題化合物之製備如下。 A ) —...二_(6 —氰基 - 1，2，3 , 4 - 四氫口奎經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m — N—(苯乙基）苯碏醯色將N —（6 —氰基—1 ，2，3，4 —四氫— 啉基）苯磺醯胺（50毫克，〇 · 2毫莫耳）之無呋喃（2毫升）溶液於氬下攪拌。再將三苯鱗（ 0 · 156克’ 0 · 596晕莫耳），苯乙醇（ 0 · 023毫升，0 · 2毫莫耳）及偶氮二羧酸二 0 · 0 7 7毫升，0 · 5毫莫耳）接續加入。1 6 ，將另外等量之苯乙醇加入。4 8小時後，將反應將另一反應所得之粗製產物（由〇 · 2 4毫莫耳實合物B之反應中獲得）與此者混合，再於矽膠柱上 /乙酸乙酯（3/1 ，2/1 ，1/1)洗提而予。而後將適當之溶離份濃縮，即得不純之化合物A ( 3 -喹水四氫乙酯（小時後濃縮。例8化以己烷以純化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46- 527355 Λ7 B7 五、發明説明（44 ) 0 · 1 克 ’ 25%，僅 50%純度）°MS : 〔Μ — H〕一 = 416 — °LC/MS: 〔m + H〕+=418。 B ) N —〔6 —氨基—1，2，3，4 —四氣—1 —( 1H —咪唑一 4 一基甲基）一3 —喹啉基〕一N—(苯乙基）苯磺醯胺單氫氯酸鹽將化合物A (50毫克，0 · 1 19毫莫耳），4一甲醯咪唑（37毫克，0 · 4毫莫耳）及三乙矽烷（ 0 · 35毫升，2 · 19毫莫耳）之三氟乙酸及二氯甲烷 (各0 · 7毫升）混合液於氬下攪拌。2小時後，將混合物濃縮。再將餘留物於矽膠急驟柱上並以乙酸乙酯繼而 1 9 / 1氯仿/甲醇洗提而予以純化。而後將餘留物以1 當量濃度水性氫氯酸/甲醇處理，再予濃縮。此過程乃重覆兩次。最後令餘留物溶於沖，再予低壓凍乾，即得淡黃色固狀之標題化合物（12毫克，20%)。 MS; 〔m + H〕+=498。實例1 1 、請先閱讀背之注意事項

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 〇

5 —四氫一5 —〔（1H —咪唑一4 一基甲_ 基）胺基〕一 2 -（1—萘磺醯）一8 -甲氧基—1H -2 -苯並氮雜罩，二氫氯酸鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 527355 ______ Β7 五、發明説明（45 ) 標題化合物乃製備如下。 A ) 1一（ 1 —萘磺醯）一占一两胺酸甲酯將三乙胺（6毫升）繼而將1 一萘磺醯氯（1 0克， 4 4毫莫耳）加至已攪拌之/3 -丙胺酸甲酯氫氯酸鹽（ 6 · 0克，43毫莫耳）之無水二氯甲烷（30毫升）懸浮液中。3小時後，將溶液以飽和水性碳酸氫鈉，繼而1 莫耳濃度水性硫酸氫鉀及鹽水淸洗。再將有機層乾燥（硫酸鎂），及於真空中濃縮，即得白色固狀之化合物A ( 6· 3 克 ’86%) 〇MS; (M + H)+=294。 B ) 3 — N — (3 —甲氧基玉基）—N — (1—萘礦酸 )—/3 —丙胺酸甲酷將間位一甲氧基苄醇（422毫克，3 · 1毫莫耳），化合物A (〇 · 9克，3 · 1毫莫耳）及三苯膦（ 0 · 8克，3 · 1毫莫耳）於無水四氫呋喃（10毫升）中結合。再將溶液於氮下攪拌，同時將偶氮二羧酸二異丙酯（620毫克，3 · 1毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升）經濟部中央標準局員工消費合作社印製液於1分鐘期間逐滴加入。而後將溶液攪拌2小時，繼而濃縮。再將餘留物藉急驟色層分離法並以乙酸乙酯：己烷 (1 : 1 0 — 1 0 : 0 )洗提而予以純化。而後收集適當之溶離份，再予濃縮，即得白色固狀之化合物B ( 1 . 2 克，94%) °MS; (M + NH4)+=431。 C ) 3 — N — (1—次萘磺醯）一3— N —（3_甲氧基苄基）胺基丙酸將化合物B (1 · 1克，2 · 4毫莫耳）與甲醇（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 48 _ 527355 Λ7 _______B?五、發明説明（46 ) 2 0毫升）及水性氫氧化鋰（6毫升，1莫耳濃度）結合，1 6小時後’將溶液於真空中濃縮。而後將水（3 〇毫升）及乙醚（3 0毫升）加至餘留物中，並予分層。繼而將水性層以乙醚/己烷淸洗。再將水性層以5當量濃度水性氫氯酸酸化成P Η 2，而後將產物萃取至乙酸乙酯中。再將乙酸乙酯層乾燥（硫酸鎂）及濃縮，即得白色固狀之化合物C (960毫克，99%)。 MS: (M + NH4)+=417。 D ) 2 ’ 3 ’ 4 ’ 5 —四氣—8 —甲氧基一2 — (1 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製萘磺醯）-2 —苯並氮雜寊一5-_ 將亞硫醯氯（0 · 3毫升，4毫莫耳）及吡啶（ 0 · 001毫升）加至化合物C (600毫克，1 · 5毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液中，再將溶液於3 5 °C 下攪拌1小時。繼而將溶液濃縮，令餘留物溶於二氯甲垸 (1 0毫升）中。將混合物冷卻至〇 °C後，將三氯化鋁（ 220毫克，1 · 7毫莫耳）加入。15分鐘後，將混合物倒至與二氯甲烷（3 0毫升）一起之2當量濃度水性氫氯酸/冰（8 0毫升）中。而後將有機層分離出，濃縮，令之溶於乙酸乙酯（6 0毫升）中，以飽和水性碳酸氫鈉淸洗，乾燥（硫酸鎂），過濾及於高度真空下濃縮，即得灰白色結晶狀之化合物D ( 5 3 0毫克，9 2 % )。 MS: (M + NH4)+=417。 E ) 2 ，3 ，4，5 —四氫一8 —甲氧基一2— ( 1 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 49

527355 Λ7 B7 五、發明説明（47 ) 蔡磺醯）一 1 Η - 2 -苯並氮雜笪一 5 —醇將氫硼化鈉（1 1 1毫克，3毫莫耳）徐緩加至化合物D (225毫克，0 · 59毫莫耳）之乙醇（15毫升 )溶液中。1小時後，將乙酸乙酯（6 0毫升）及水（ 6 0毫升）加入，再予分層。繼而將水性層以乙酸乙酯淸洗，再將有機層結合，乾燥（硫酸鎂），過濾及濃縮，即得玻璃狀之化合物Ε ( 2 2 8毫克，9 9 % )。 MS: (M + H)+=384。 F ) 2，3，4，5 —四氫一8 —甲氧基一2— (1 — 萘磺醯）-1H-2-苯並氮雜罩一5-疊氮化物經濟部中央標準局員工消費合作社印製將1，8 —重氮一雙環〔5 · 4 · 0〕一 7 -十一碳烯（0 · 93毫升，0 · 63毫莫耳）加至已冷卻（〇°C )之化合物E (200毫克，0 · 52毫莫耳）及二苯基磷醯疊氮（0 · 14毫升，0 . 62毫莫耳）之無水甲苯 (1毫升）溶液中。再將溶液於0 °C下攪拌2小時及於室溫下攪拌1 6小時。而後將水（2 0毫升），1當量濃度水性氫氯酸（5毫升）及乙酸乙酯（20毫升）加入，再予分層。繼而將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。再將餘留物藉驟急層分離法並以乙酸乙酯··己烷（1 : 3至 1 : 1 )洗提而予以純化。將含有產物之溶離份結合，並予濃縮，即得白色固狀之化合物F (150毫克，70% )°MS(M + H) + 409。 G ) 2，3，4，5 —四氫—8 —甲氧基一 2— (1_ 萘磺醯）一1H — 2 —苯並氮雜罩—5 —胺 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527355 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 hi 五、發明説明（48 ) 將化合物F (50毫克，〇 · 12毫莫耳）與氫化鋰鋁（1莫耳濃度之四氫呋喃液，1毫升，1毫莫耳）於四氫呋喃（1毫升）中結合。〇 · 5小時後，將水（2 0毫升），1當量濃度水性氫氧化鈉（1 〇毫升）及乙醚（ 3 0毫升）加入。再將有機層分離出。而後將水性層以乙醚萃取，再將結合之有機層乾燥（硫酸鎂），過濾及濃縮，即得玻璃狀之化合物G ( 4 0毫克，8 5 % )。 MS: (Μ + Η)+=383 ο Η ) 2，3，4，5 —四氫一5 —〔（ 1Η —咪唑一4 一基甲基）胺基〕一2 — (1—萘磺醯）一8 —甲氧基一 1 Η — 2 —苯並氮雜罩，二氫氯酸鹽將化合物G (30毫克，0 · 78毫莫耳），4 一甲醯咪唑（7.5毫克，0.78毫莫耳），1，2 -二氯乙烷（5毫升）及乙酸（5毫升）之溶液於室溫下攪拌 3 0分鐘，繼而將三乙醯氧基氫硼化鈉（1 6毫克， 0 · 7 8毫莫耳）加入。1 8小時後，將混合物以乙酸乙酯（2 0毫升）及氫氧化銨（5毫升）稀釋，再攪拌另 3 0分鐘。而後將混合物以乙酸乙酯（2 X 2 5毫升）萃取，再將結合之有機萃取液以水性碳酸氫鈉（2 5毫升），繼而水性氯化銨（2 5毫升）淸洗，並予乾燥（硫酸鈉 )及於真空中濃縮成半固狀物，將此物料藉逆相高效能液體色層分離予以純化。再將含產物之溶離份結合並濃縮至乾。令餘留物溶於2當量濃度氫氯酸中，再濃縮至乾，即得白色固狀之標題化合物（8克）〇MS: (Μ + Η)+ = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再^寫本頁) 裝_ 、1Τ -51 - 527355 hi ____ ___B7 五、發明説明（49 ) 4 6 3。實例1 2 Ph

—~-~2_：_4_：_四氫一 5 —〔（1H-映 d坐一4 —基甲箠__)胺基〕—一2 — (1 — —萘磺醯）一 8 一苯某―]η —苯並氮雜罩，二氫氯酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再^C本頁) —裝- f 標題化合物乃製備如下。

、1T A ) 間位-苯基苄醇經濟部中央標準局員工消費合作社印裝於氮下，將乙酸鈀（12毫克，〇 · 53毫莫耳）之脫氣丙酮（1 4毫升）液加至間位一溴基苄醇（5 · 〇克，27毫莫耳），苯基硼酸（3 .3克，27毫莫耳）及碳酸鉀（9 · 2克，67毫莫耳）之脫氣丙酮（5〇毫升 )及脫氣水（4 5毫升）混合溶液中。再將溶液於氮下加熱至6 5 °C 1 6小時。冷卻後，將乙醚（1 2 0毫升）加入，再予分層。而後將水性層以乙醚淸洗。繼而將結合之乙醚層以鹽水淸洗，並予乾燥（硫酸鎂），過濾及濃縮。再將餘留物藉急驟色層分離法並以乙酸乙酯：己烷；1 : 1 0 - 1 : 1洗提而予以純化。而後將含產物之溶離份結合並予濃縮，即得白色固狀之化合物A ( 4 · 9克）。 MS: (M + H) + 二 185 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -52- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 527355 B7 五、發明説明（5〇 ) B ) 3 -（間位—苯基苄基）一 N - (1 —碁磺醯）一占一丙胺酸甲酯標題化合物（2 6 7毫克，6 5 % )係以類似於實例 1 1化合物B之製法藉令化合物A與N二（1 —蔡磺醯）一石一丙胺酸甲酯起反應而製得〇 MS: (M + H)+=428。 C ) 2，3，4，5 —四氫一5 —〔（1H —咪唑一4 —基甲基）胺基〕—2 -（1一萘磺醯）一 8 —苯基一 1 H - 2 -苯並氮雜罩，二氫氯酸鹽標題化合物（1 0毫克，白色固狀物）係使用與實例 1 1製備所述相同之合成序列由化合物B中製得。 MS; ( Μ + Η ) + = 5 Ο 9 實例1 3

Ph

2 ，3 ，4，5 —四氫一 5 — ί ( 1H —咪唑一2 —基甲基）胺基〕—2 — (1—萘磺醯）—8 —苯基—1H — -苯並氮雜簞，二氫氯酸鹽標題化合物（4毫克，白色固狀物）係使用實例1 1 步驟Η所述之步驟惟係以2 -甲醯咪唑取代4 -甲醯咪唑而由實例1 2合成中之中間體，2，3，4，5 —四氫二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) —裝. 、1Τ 527355 Λ7 _______ B7 五、發明説明（51 ) 莖基一 2 -（ 1 —萘幢D 一 2 —苯並氮雜罩一 5 — 1中製得。MS; (M + H)+=509。

迷— 4 —基甲基3二喹啉某1 — n — 〔（2 —乙氧訂基苯基）甲基〕苯擴醯胺單氫氲酸鹽標題化合物乃製備如下。 A )

N 〔6 —氯基一1 ，p， 4 —四氯一1 — 一咪唑—4 —基甲基）_一3 —喳啉基〕苯磺醯胺聚合_物之結合物異丙基乙胺（0 7毫升，1毫莫耳）及2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製氯基三苯甲基氯樹脂（〇 · 2克，1〇〇 - 200篩目， 1%二乙稀基苯，1毫莫耳/克塡充劑）加至實例8化合物F (250毫克，〇 · 64毫莫耳）之二甲基甲醯胺（ 3毫升）溶液中。再將混合物搖動2 4小時，而後將溶劑於真空中移除，再將餘留物以1 〇 %三乙胺之二氯甲院液淸洗。於真空中乾燥後，即得塡料樹脂（3 6 〇毫克）。

B —N — 〔 6 —氰某一 1 ，2 ’ 4 —四氤一1 —( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210〆297公釐） -54- 527355 A7 B7 五、發明説明（52 Η 一咪d坐一 4一基甲基）一3 —啐_某1 Ν 〔（2 —乙興基本基）甲基〕-苯礦酿胺單氯氯酸轉將三苯膦（〇 · 26克，〇 · 1毫莫耳），鄰位—乙氧基；醇（〇 · 014毫升，〇 · 1毫莫耳）及偶氮二羧酸二異丙酯（〇 · 015毫升，〇 · 1毫莫耳）加至化合物A (30毫克，〇 · 03毫莫耳）之無水四氫呋喃（；L 笔升）懸浮液中’再將混合物搖動。6 2小時後，將溶劑汽提出。再將四氫呋喃（1毫升）及另一份等量之三種溶劑加入。2 4小時後，將溶劑移除，而後將樹脂以二氯甲烷淸洗。繼而將樹脂以1 : 1二氯甲烷及三氟乙酸及三乙矽烷之混合液（1毫升）搖動。再將由另一反應所得之粗製產物（由同等級反應中且使用二醯胺取代偶氮二羧酸二異丙酯而獲得）與此一者混合，而後藉逆相高效能液體色層分離並以含0 · 1 %三氟乙酸之水性甲醇洗提而予以純化。再將適當之溶離份濃縮，即得化合物A ( 6毫克， 15%)。 LC /MS：〔M+H〕+=528。請先閲讀背面 Ϊ Ψ 項 ¥ 本頁裝訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 55 - 527355 Λ7 ------- - B7 五、發明説明（53 ) 氰基一1」2，3，4 —四氤败逵基甲基）二^ 一 D奎啾某Ί — N 磺醯胺單氫氯酸鹽標題化合物乃製備如下。 A ) U..6 -氰羞二！，2，3，4 ^J7L[_ -i~L1 -_(二苯甲基）一1 Η —咪 D坐一 4 二__^ 3 - d|啉基〕苯磺醯胺標題化合物（〔6 —漠基一 1 2 · 5克，75%)係以類二_2 ，3 ，/1 _ 四氤一 1 —

似於製備N 苯甲基）一1H -味π坐—4 一基〕甲基] 喹啉基甲磺醯胺之方法惟係甲基甲醯胺取代乙腈作爲溶劑而由N —〔6 —氰基一 1 ，2，3 ，4 一四氫—1—( 1H —咪嗤—4 一基甲基）—3 —喹啉基〕一 N — （苯甲基）苯磺醯胺（2 .68克 • 3毫莫耳）中製得，此白色固狀物可直接使用而不需更進一步純化。

B

N 〔6 —氰基一1 ， 3 ，4 —四氤經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H —咪唑一4 一基甲某）一3 一喹啉基〕—N —〔苯甲基]苯磺醯胺單氤氯酸鹽方法惟係將即得白色低標題化合物係以類似於實例6化合物E之第一部分中之反應混合物迴流6小時而製得。壓凍乾物（3 9毫克，8 3 % )。 MS; (M + H)+ 二 484 下列實例係以類似於實例1 5之製法由N — 〔 6 -氤基—2—’1^4 —四氫—1—〔〔1—(三苯申基） -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527355 Λ7 Β7 五、發明説明（54 ) 一 1Η -咪唑一 4 一基〕甲基〕一 3 —喹啉基〕苯磺醯胺中製得。實例1 6 Ν —〔6 -氰基—1，2，3，4 —四氫一 1 一 ( 1 Η — 味口坐—4 —基甲基）—3 — 口奎琳基〕—Ν —〔（2，3 — 二甲氧基苯基）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽實例1 7 Ν —〔6 —氰基一1 ，2 ，3 ，4 —四氫一1— (1 Η —咪唑一 4 —基甲基）一 3 —喹啉基〕一 Ν —〔（3 ， 5-二甲基苯基）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽實例1 8 Ν —〔6 —氰基—1 ’ 2，3，4 一四氫一 1 一 ( 1 Η — 咪唑一 4 一基甲基）一 3 —喹啉基〕一 Ν — (1—萘基）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例1 9 Ν —〔6 - 氰基一 1 ’ 2，3 ， 4 一四氣一 1 一 ( 1 Η — 咪唑一 4 一基甲基）一 3 —喹啉基〕一 Ν-〔（2 —噻吩 )甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽實例2 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 527355 Α7 Β7 五、發明説明（55 ) Ν —〔6 —氰基一1 ，2 ，3 ，4 —四氫一1— (1Η — 味哇—4 —基甲基）—3 — 口奎琳基〕—N —〔（2，5 — 二甲基苯基）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽實例2 1 N —〔6 —氰基一1 ，2，3 ，4 —四氫一1— (1H — 味口坐—4一基甲基）—3 - 口奎琳基〕—N —〔（3 —嚷吩 )甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽實例2 2 N —〔6 - 氯基一 1，2，3，4 —四氧—1— ( 1 Η — 咪唑一 4 一基甲基）—3 —喹啉基〕一 Ν —〔（3 —氯苯基）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽實例2 3 Ν —〔 6 —氰基一1 ，2，3 ，4 —四氫一1— ( 1Η — 咪唑一 4 —基甲基）一 3 —喹啉基〕—Ν —（2 —氟苯基經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽實例2 4 Ν —〔 6 —氰基一1 ，2，3，4 —四氫一 1— ( 1Η — 咪唑一 4 —基甲基）—3 —喹啉基〕一 Ν —〔（3 —吡陡基）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） 527355 Λ7 B7 五、發明説明（56 ) 實例2 $

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΙΑ--)一一 1H —咪哩—5 —基1甲基〕一 3 — 口奎啉基〕苯甲基）苯磺醯胺單氣氯酸鹽標題化合物乃製備如下。 A ) Μ —〔6 —氰基一 1 ，2，3 ，4 —四氫—1—〔丄三苯甲基）一]Η —咪DAJ6 一 5 —基〕甲基〕一3 二一 N —(苯甲基）苯磺醯胺實例1 5係以類似於實例1 5化合物A之方法轉換成標題化合物。 B ), N —〔6 - 氰基—1，2，3，4 一四氫—1—〔〔1—(甲基）—1H —味嗤—5 —基〕甲基〕—3 — 口奎啉基〕一 N -(苯甲基）苯磺醯胺單氫氯酸鹽令化合物A (362毫克，0 . 5毫莫耳）溶於四氫呋喃（5毫升）中，再冷卻至一 7 8 °C，而後將三氟甲磺酸甲酯（90 · 2毫克，0 · 55毫莫耳）加至此溶液中。繼而將混合物於一 7 8 °C下攪拌0 · 5小時及於〇 °C下攪拌2小時，再將水（1毫升）及乙酸（1毫升）加入’ 而後將溶液迴流2小時。繼而將反應混合物冷卻至室溫並本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-邠 527355 Μ ____^_Β7 五、發明説明（57 ) 以1當量濃度氫氧化鈉溶液中和。其後將產物以二氯甲烷 (3 X 2 0毫升）萃取，再將結合之萃取溶液乾燥（硫酸鈉）及濃縮。繼而將餘留物以己烷（2 X 1 0毫升）碾磨，再藉矽膠急驟柱並以二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨/ 9 5 :5 : 0 · 1洗提而予以純化以得期望產物。令此物料溶於1當量濃度氫氯酸溶液（1毫升）及水（1 0毫升）中，再予低壓凍乾，即得無色低壓凍乾狀之標題化合物（ 210毫克，79%)。 MS: (M + H)+=498。

N 基氰例 6

氫四 I 41 經濟部中央標準局員工消費合作社印製基甲 Ν 基甲I 基 - 51 I 唑咪I I Η 1—1| 3 * 啉 Di 鹽| 麗氯氫單胺醯磺苯 /—\ 基甲吩噻與。用辱係中物 1 合 2 化例題實標由而列例例 7 序成合之同相述所備製 Ν 基氰氫I 四 I 4 Η -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 527355 A7 B7 五、發明説明（58 ) 咪唑一 4 一基甲基）—3 —哮啉基〕一N —(笨甲基）甲_ 磺醯胺單氫氯酸鹽標題化合物乃製備如下。 A ) N — (6 -溴基—1，2，3，4，—四氫—3~~_ 喹啉基）甲磺醯胺標題化合物係使用實例8步驟C至步驟E之合成序列由3 —胺基喹啉中製得。MS; (M + H)+二305。

B ) N — (6 —漠基-1，2，3，4 —四氯—3 — 口I 啉基）一 N -(苯甲基）甲磺醯胺標題化合物係藉實例7製驟A所述之步驟而製得’產量（600毫克，76%)，白色固狀物。 MS; (M + H)+=396。 C ) N —〔6-氰基-1，2，3，4 —四氫—3 —喹啉基〕一 N —（苯甲基）甲磺醯胺標題化合物係藉使用實例8步驟B所述之步驟而製得 ’產量（430毫克，66%)，白色固狀物。 MS; (M + H)+=342。 D ) N —〔6 - 氛某—1，2 ’ 3，4 —四氣—1 —( 1H —咪唑一4 一基甲基）一3 — D奎啉某]—N —(苯甲基）甲磺醯胺 m氫氯酸鹽標題化合物係藉使用實例1 0步驟B所述之步驟而製得，產量（30 毫克，66%) °MS; (M + H)+ = 4 2 2。 (請先閱讀背面之注意事項再·

、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 61 _ 527355 Β7五、發明説明（59 ) 實例2 8 Ν —〔6 —氰基一 1 ’ 2，3，4 一四氣一 1 一〔〔1 一 (曱基）一 1Η —咪唑一 5 —基〕甲基〕一 3 —喹啉基〕一 Ν —（苯甲基）甲磺醯胺單氫氯酸鹽標題化合物係以類似於實例2 9步驟G所提供之方法由實例27中製得。MS (Μ+Η)+=436 實例2 9

(請先閱讀背面之注意事項再本頁) |裝- 、1Τ (R) —N -〔6 - 氛基一 1，2，3，4 —四氣一 1 — 〔〔1 一（甲基）一1H —咪唑—5 —基〕甲基〕—3 — 喹啉基〕一 N -(苯甲基）苯磺醯胺單氫氯酸鹽 A ) (6 —氛基—1，2，3，4 —四氣—3 — P奎琳基經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )胺基甲酸，1 ， 1一二甲基乙酯標題化合物係藉使用實例8步驟B所述之步驟由（且_ —溴基一 1 ，2 ，3，4 一四氫—3 —喹啉基）胺基甲酸，1 ，1 —二甲基乙酯中製得。產量（140毫克，67 %) °MS; (M + H)+=273。 B ) 6 —氰基一1 ，2，3，4 一四氫一3 —喹啉胺氫氯酸鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -62- 527355 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 於室溫下，將氫氯酸之二噁烷液（4莫耳濃度，2毫升，8毫莫耳）加至化合物A (546毫克，2毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌 4小時。而後將混合物濃縮，再將餘留物以乙醚（2 0毫升）碾磨。繼而收集固狀物，以乙醚淸洗並予乾燥，即得固狀之化合物B (420毫克，100%) °LC/MS ；(M + H)+=174。 C ) N — (6 - 氰基一 1，2，3 , 4 一四氯 _3 -喹琳基）—α —經基苯乙薩胺將化合物Β (209毫克，1毫莫耳）及Ν —甲基嗎啉（0 · 5毫升）之二甲基甲醯胺（5毫升）混合液於室溫下攪拌。1 0分鐘後，將（S ) -（ + ) -扁桃酸（ 185毫克，1 · 2毫莫耳），1 一羥基苯並三唑（ 153毫克，1毫莫耳）及乙二胺碳酸酯氫氯酸鹽（ 2 3 0毫克，1 · 2毫莫耳）連續加入。繼而將混合物於室溫下攪拌過夜，以乙酸乙酯（2 0毫升）稀釋及以水（ 2 X 2 0毫升）淸洗。再將有機層乾燥（硫酸鎂）及濃縮經濟部中央標準局員工消費合作社印製乙異構以〃爲一酸之異予知基乙動之中測氰 •，移動酮乃一矽快移丙果 6 化較慢由結彳氧之較 2 ， | 二狀之物析 Ν {沫狀構分 I 法泡固異以 } 離得及將予R* 分以 }，法，層化%} 析*, 色純 9 % 分 R 柱以 3 3 晶彳驟予，3 結 I 急} 克，單。S 藉 1 毫克光型纟物 ·. ο 毫X構；留 2 2 ο 藉 | 1 餘 \ 1 ο 再}體將院 C 1 ， S 構後己 1彳晶，異而：體 2 結 S 。酯構體再丨本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -63- 527355 Λ7 --__ _ B7 一____ 五、發明説明（61 ) 1 ’ 2 ，3 ，4 一四氫—3 —喹啉基）一羥基苯乙醯胺〔α〕！3 = + 54。（c 二 1.70，Me 〇 Η) 1 H N M R ( C D 3 Ο D ) 7 . 2 3 ( m ? 2 Η ) ’ 7.l4(m，3H)，7.03(m，2H)’ 6*37(d，lH，J=7.6Hz)， 4.83(s，1h)，4.04(m，lH) ’ 3.l9(m，lH)，3·〇4(ιη，1Η)， 2*74(m,lH)，2.64(m，lH)。異構體 2 ; 〔3-（尺*，3*)-^^—(6-氰基—1， 2，3，4 一四氫—3 —喹啉基）—羥基苯乙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再_馬本頁)

[ a ) D = =+ 9 9 0 ( c = 1 • 7 0 j M e 〇 H ); m P 1 5 1 - -1 5 7 °C 1 Η Ν Μ R ( CD 3 〇 D ) 7 • 2 9 ( m，7 H ) 6 • 5 7 ( d ，1 Η y J = 7 • 6 Η z ) 4 . 9 8 ( S ，1 Η ) ，4 · 1 2 ( m ， 1 H )，訂線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3·43(πί，1Η)，3·28(ιπ，1η) ’ 2.94(m，lH)，2.80(m，lH)° D ) (R)— 6 -氰某—1，2，3四氫一—3 — 口奎啉胺將異構體A (120毫克，0 · 39毫莫耳）之乙醇 (1毫升）及1 5 %硫酸（1毫升）溶液於迴流溫度下攪拌1 6小時，再將混合物冷卻至室溫，而後將揮發物於真空中移除。將水（2毫升）加入，再將溶液以二氯甲垸淸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -64 - 527355 A7 B7 五、發明説明（62 ) 洗一次。繼而將水性溶液以4當量濃度氫氧化鈉鹼化成 pH 1 〇並以一氯甲院（3 X 5毫升）萃取。而後將萃取液結合，乾燥（硫酸鈉）及濃縮，即得固狀之化合物D ( 4 8 毫克，7 2 % )。 LC/MS; (M + H)+=173。 E ) (R) — 6 —氰基—1，2，3，4 —四氫—N — (苯甲基）一3 — 口奎琳月安將化合物D (48毫克，0 · 28毫莫耳）及苯甲醒 (29毫克，0 · 28毫莫耳）之乙酸混合液於室溫下攪拌1 5分鐘，再將三乙醯氧基氫硼化鈉（5 8毫克，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 · 28毫莫耳）加入。〇 · 5小時後再將等量之苯甲醛及二乙醯氧基氣硼化鈉（5 8毫克）加入。再於另〇 · 5 小時後’將第三份等量之苯甲醛（2 9毫克）及三乙醯氧基氫硼化鈉（5 8毫克）加入。繼而將反應混合物以1當量濃度氫氧化鈉溶液中和並以二氯甲烷（3 X 1 0毫升）萃取。再將結合之萃取溶液乾燥（硫酸鈉）及濃縮。而後將餘留物藉急驟柱色層分離法（二氧化砂；乙酸乙酯）予以純化’即得膠狀之標題化合物（5 5毫克，7 5 % )。 LC/MS; (M + H)+ 二 264。 F ) — N— (6 -氰基一1，2，3，4 —四氤, 一 3 —喹啉基）-N —（苯甲基）苯磺醯胺將化合物E (55毫克，0.21毫莫耳），苯磺酿氯（55毫克，0.33毫莫耳），三乙胺（50毫克， 0 · 5毫莫耳）及4 一二甲胺基吡啶（2 0毫克）之二氯 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527355 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 hi __ B7 五、發明説明（63 ) 甲烷（1毫升）混合液於室溫下攪拌3小時，而後以二氯甲烷（1 0毫升）稀釋。繼而將所得混合物以水淸洗，並予乾燥（硫酸鎂）及濃縮。再將餘留物藉急驟柱色層分離法（二氧化矽；乙酸乙酯：己烷/ 1 : 2 )予以純化，即得泡沬狀之標題化合物（6 1毫克，7 2 % )。 LC/MS; (M + H)+=404。 G ) (R) — N —〔 6 —氰基一1 ，2 ，3 ，4 —四氫 —1—〔〔 1—(甲基）一1H —咪唑一5 —基〕甲基〕一 3 -喹啉基〕一 N -（苯甲基）苯磺醯胺單氫氯酸鹽將化合物F (58毫克，0 · 14毫莫耳）及1 一甲基一 5 -甲醯咪唑（20毫克，0 · 18毫莫耳）之1 ， 2 -二氯乙烷（0 · 5毫升）及三氟乙酸（〇 · 2毫升）混合液於室溫下攪拌5分鐘，再將三乙矽烷（〇 . 〇 5毫升）加入。而後將混合物於室溫下攪拌2小時並予濃縮。再將餘留物藉逆相高效能液體色層分離法（柱·· Y M C S 5 〇D S 2 0 X 1 0 0毫米；線性梯度爲1 5分鐘內由含0·1%三氟乙酸之10%至90%甲醇之水溶液，2 0毫升/分鐘；紫外光2 0毫微米）予以純化。繼而收集含期望產物之溶離份，再予濃縮。令餘留物溶於1當量濃度氫氯酸溶液（0 · 5毫升）及水（1毫升）中，再予低壓凍乾，即得無色低壓凍乾狀之標題化合物（4 2毫克，79%) °MS; (M + H)+=498。〔a〕D=+33.2° (c^O.SS，甲醇）。 (請先閲讀背面之注意事項再_馬本頁) .裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -66 - 527355 Λ7 B7 五、發明説明（64 實例3 0

(R ， E ) — 8 —氰基一 2 4，5 —四氫一3 苯甲基）—2 —(苯磺醯）—5 -〔〔 1H —咪唑一 4 — 基〕甲撐〕—1H - 2 —苯並氮雜羞單氫氯酸_ 標題化合物乃製備如下。 A ) (R) -〔 3 -羥基一 1 一（苯甲基）丙基]胺基甲酸 1 ，1 二甲基乙酯

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製將氫硼化醇（1 0毫升二甲基乙氧基 5 · 1毫莫耳 (1 0毫升）之氫硼化鋰（拌6小時。而酸溶液以調整混濁水性溶液 (硫酸鎂）及再藉於矽膠上烷液洗提而予鋰（2 1 )逐滴加 )羰基〕，J. Med· 溶液中， 2 1 8毫後將反應至P Η 4 以二氯甲於真空中進行急驟以純化， 8毫克至（R 胺基〕 Chem. 於室溫克，1 混合物。繼而烷萃取濃縮，色層分即得淸，1 0毫莫耳） )一冷一〔〔( 一苯丁 1985, 下攪拌 0毫莫冰冷，將有機。而後以得淸離並以澈無色酸甲酯（ 28，434 ) 1 8小時耳）加入再藉加入溶劑移除將萃取液澈無色油 3 0 %乙油狀之標，繼而將乙 1，1，-1 · 5 克，之四氫呋喃後，將另外，再連續攪 1 0 %檸檬，再將所得結合，乾燥狀餘留物，酸乙酯之己題化合物（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67- 527355 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（65 ) 1 ! 1 • 2 克 j 8 9 % ) 〇 1 1 Μ S ; ( Μ + Η ) + — 2 6 6 〇 1 I Β ) ( R ) — [ 3 —溴基 — 1 — ( 苯甲基 ) 丙基 ] 胺基 3 士 1 1 甲酸 1 ， 1 — 甲基乙酯請先閱讀 1 1 將二苯膦 ( 2 5克 9 6 毫莫耳 ) 溶液於 0 5 背面 1 I 之 1 I 小時期間分次加至化合物 A ( 1 • 4 克 1 4 • 8 毫莫耳 ) 注意童 1 1 及四溴化碳 ( 7 • 9 克， 9 • 2 4 毫莫耳 ) 之二氯甲烷 ( I 1 5 0 毫升 ) 溶液中再將混合物於真空中濃縮 j 而後將餘产裝留物藉於矽膠上進行急驟色層分離法並以 1 0 % 乙酸乙酯貝、y 1 1 I 之己院液洗提而予以純化即得 ( 1 • 3 克 8 3 % ) 白 1 1 色固狀之標題化合物〇 1 I Μ S > ( Μ + Η ) + _ :3 2 8 〇訂 I C ) ( R ) — Ν 一〔3 — 溴基 — 1 一 ( 苯甲基 ) 丙基 1 1 — 苯磺醯胺 1 1 將化合物 Β ( 1 • 3 克 4 毫莫耳 ) 之 4 當量濃度氫 1 1 氯酸之二口咢烷 ( 3 0 毫升 ) 溶液攪拌 3 小時 1 以得白色沈 \ ，个澱物〇再將混合物菡〆、、、發至乾，而後將餘留物以乙醚淸洗並 1 1 I 於真空中乾燥 y 以得 1 . 〇克白色固狀物再將苯磺醯氯 1 1 ( 0 • 5 6 毫升 5 4 • 4 毫莫耳 ) 逐滴加至此固狀物及二 1 1 乙胺 ( 1 • 7 毫升， 12 毫莫耳 ) 之二氯甲院 ( 3 0 毫升 1 1 ) 溶液中〇 3 小時後，令溶液於矽膠上進行急驟色層分離 1 I 並以 3 % 乙酸乙酯之氯仿液洗提 y 即得 ( 1 • 3 3 克 5 1 1 I 9 0 % ) 無色油狀之' 標題化合物 0 1 1 I Μ S 9 ( Μ + Η ) + _ =3 6 7 1 1 B r 型式〇 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -Do 527355 A7 B7 五、發明説明（66 ) D ) (R) -三苯基〔4 一苯基一 3 -「（苯磺醯）胺基〕丁基]一鱗化溴將化合物c (1 · 〇克，2 · 7毫莫耳）及三苯膦（〇· 78克，3毫莫耳）之乙腈（10毫升）溶液於壓力容器中，於1 2 5 °C下加熱。2 0小時後，將混合物冷卻至室溫，再逐滴加至2 5 0毫升已強烈攪拌之乙醚中。以得白色沈澱物。於氮氣層下過濾後，即得（1 · 4克， 8 2 % )白色粉狀之標題化合物。 E ) (R) — N —〔1—(苯甲基）一 4 —〔1—(三苯甲基）一1H —咪唑一4 一基〕—3 — 丁烯基〕苯磺醯 ---------裝— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 將化合物D ( 4 Ο 0毫克，Ο 3毫莫耳）及1 訂 9 4毫莫耳物過濾，而以四氫呋喃小時後，將 1莫耳濃度合物過濾，乙酯稀釋，濃縮。繼而予以純化。 0 8毫克）結合之產率三苯甲基一4 —甲醯咪唑（320毫克，Ο · )之二氯甲烷溶液於硫酸鎂上乾燥，再將固狀後將濾液蒸發至乾。繼而將白色泡沬狀餘留物 (24毫升）稀釋，再將3Α分子篩加入。1 雙（三甲基甲矽烷基）胺化鋰（1 · 4毫升，經濟部中央標準局員工消費合作社印装 )之四氫呋喃溶液逐滴加入。1小時後，將混再將濾液於真空中濃縮。而後將餘留物以乙酸再將溶液以鹽水淸洗，並予乾燥（硫酸鎂）及將所得餘留物藉於矽膠上進行急驟色層分離而以4 0 %乙酸乙酯之己烷液洗提後，即得（1 標題化合物，及（149毫克）Ζ -異構體（ 10 -69- 爲 67%) °MS; (M + H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 527355 A7 __B7 五、發明説明（67 ) F ) ZL -漶基—3 —(溴甲基）苄膳將N -溴基琥珀醯亞胺（1 · 0克，5 · 0毫莫耳）繼而將苯醯化過氧（50毫克’ 〇 · 2毫莫耳）加至4 一溴基—3 —甲基苄腈（1 · 〇克，5 · 0毫莫耳）之四氯化碳（7 · 5毫升）溶液中，再將混合物迴流。1 0小時後，將反應冷卻至室溫’過濾’再將濾液以1 0 %硫酸氫鈉（5毫升）而後水（5毫升）淸洗。而後將有機層乾燥 (硫酸鈉），過濾，移除揮發物，再將餘留物藉於矽膠上進行急驟色層分離而予以純化。以1 0 %乙酸乙酯之己烷液洗提後，即得白色固狀之標題化合物（0 . 5克，3 6 % )。 1 H NMR(270MHz，CDC13)5 4 · 5 5 ( s，2 Η )， 7·38 — 7.42(m，lH)， 7.65 — 7.77(m，2H)。 G ) (R，E ) — N —〔（2 -溴基—5 -氰苯基）甲基〕一 N — 〔1—(苯甲基）一4 —〔1—(三苯甲基） —1H —咪唑一 4 一基〕—3 -丁烯基〕苯磺醯胺於室溫下及於氬下，將0 · 5莫耳濃度雙（三甲基甲矽烷基）胺化鉀（1毫升）之甲苯溶液逐滴加至化合物E (270毫克，0 · 45毫莫耳）之四氫呋喃（4毫升）溶液中。攪拌1 5分鐘後，將化合物F ( 1 5 1毫克， 0 · 5 5毫旲耳）之四氫咲喃（1毫升）溶液加入。1 8 小時後，將混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水淸洗兩次，並本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

、1T -70- 527355 μ Β7 „ —- 丨|_ 麵_丨.U·Ι_ υι·ιι Μ II I ·ιι ________-___τηι ι—ι 五、發明説明（68 ) 予乾燥（硫酸鎂），過濾及濃縮。再令餘留物於矽膠上進行急驟色層分離。以1 0 %乙酸乙酯之己烷液洗提液，即得白色泡沬狀之標題化合物（1 8 5毫克，5 1 % )。化合物F (118毫克，43%)乃予復收。 8 0 3 請先閲讀背面 MS; ( Μ + Η ) Η R ，Ε ) — 8 —氛基一 2 5 —四氯一 3 —（苯甲基）一2 —(苯磺醯）—5 —〔〔1—(三苯甲基）一1H —咪唑一4 一基]甲撐Ί — 1 Η — 2 —苯並氮雜簞將化合物G (30毫克，0.37毫莫耳），乙酸鈀 (Π) (0 · 4毫克，0.002毫莫耳），三苯膦（2 毫克，0 · 008毫莫耳）及三乙胺（11微升）之乙腈 (0 · 5毫升）溶液於8 0 °C下加熱6小時，而後將另量之乙酸鈀（Π) (1毫克）及三苯膦（4毫克）加入。 1 8小時後，將揮發物移除，再令餘留物於矽膠上進行急驟色層分離。以3 5 %乙酸乙酯之己烷液洗提後，即得淡黃色泡沬狀之標題化合物（2 0毫克，7 5 % )。 MS; (M + H)+=723。 I ) (R，E) - 8 -氰基—2，3，4，5 —四氫一 3 —（苯甲基）一 2 —（苯磺醯）—5 —〔〔 1H —咪哩二4 —碁〕甲撐〕一 1 H — 2 -苯並氮雜罩單氫氯酸鹽將三乙矽烷（0 · 25毫升）及三氟乙酸（〇 · 1毫升）加至化合物Η (20毫克，〇 · 027毫莫耳）之二氯甲烷（0 · 5毫升）溶液中。於室溫下3小時後，將揮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐）意項

本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -71 - 527355 Λ7 _____ B7 五、發明説明（69 ) 發性於真空中移除。而後將白色固狀物以乙酸乙酯稀釋，再將小量飽和碳酸氫鈉加入，繼而將混合物強烈攪拌。再將混合物乾燥（硫酸鎂）及濃縮以得膠狀餘留物。而後令此物料於矽膠上進行急驟色層分離。以3 %甲醇之氯仿液洗提以得白色固狀之游離鹼形式之期望化合物，令其溶於乙酸乙酯中，再將1莫耳濃度氫氯酸之乙醚液（3 0微升 )加入。繼而將所得沈澱物過濾及於真空中乾燥，即得白色固狀之標題化合物（6 · 5毫克，47%)。 MS; (m + H)+=481。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -72-

Claims

527355 A8 B8 C8 D8 •、申請專利範圍附件1 a : 第87 1 08 1 7 1號專利申請 β文申請專利範圍修正本 .A本 ΐ：? 民國9 1年8月6日修正 .一種如下式I或式Π之化合物

R 1 Z (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

其中 A、B、C、及D各爲碳原子； 1 = 0 ; m = 1 ； n = 1 ； r R7爲氯、鹵素或氰基； Y 爲 C Η 2 ; 〇〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 9爲氫或C 1 - 6 烷基 Z 爲 NR32S〇2 或 NR36C〇； R 1 1爲C 1 — 6院基、苯基、或蔡基； R 3 2與R 3 6各獨立選自由氫、噻吩甲基、吡啶甲基、蔡甲基、及苯基- C i - 2烷基所組成之群組，其中該苯基係選擇性被一或二個選自C 6院基、C 1 - 6院氧基及_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 527355 A8 B8 C8 D8 •、申請專利範圍素原子之取代基所取代；且 R 1 爲 Η ;

11 Π (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 A B、C、及D各爲碳原子；或2 〇 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R R Y R R Z 當當及 2 機或無 =1 ; m 二 0 或 1 ; η = 〇或1 ; i (:丨爲Η ; 8爲氨基、苯基或C 1 — 6院氧基；爲S〇2 ; 1 1爲本基或桌基； 2爲Η或卡基；且爲Ν Η或C Η ; Ζ爲Ν Η時，Τ爲C Η 2且t = 1 ; ·或 Z爲C Η時，t =〇；其對映體、非對映異構體與藥學上可接受性鹽。 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該鹽爲有機酸之鹽者。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 527355 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中該鹽係爲氯化氫，溴化氫，甲磺酸，羥基乙磺酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸，馬來酸，苯磺酸，甲苯磺酸，硝酸，磷酸，硼酸，酒石酸，檸檬酸，琥珀酸，苯甲酸，抗壞血酸或水楊酸之鹽。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲： N —〔6 —溴基—1，2，3，4 —四氫一 1—( 1 I-I —咪唑一 4 一基甲基）一 3 — d奎啉基〕一 1 一萘磺醯胺，二氫氯酸鹽； N —〔6 —溴基—1，2，3，4 —四氨—1—( 1 I-Ι 一咪唑一 4 一基甲基）一 3 -咱啉基〕一 1 一萘甲醯胺，二氫氯酸鹽； N —〔6 —溴基—1，2，3，4 —四氫一 1—( 1 Η -咪唑一 4 一基甲基）一 3 -嗤啉基〕一 N - （苯甲基）甲磺醯胺，二氫氯酸鹽； Ν —〔6 —漠基—1，2，3，4 —四氨—1—( 1 I-Ι 一咪唑一 4 一基甲基）一 3 -嗤啉基〕苯磺醯胺，二經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氫氯酸鹽； Ν — 〔6 —溴基—1，2，3，4 —四氫—1—( 1 Η —咪唑一 4 一基甲基）—3 — Ρ奎啉基〕—Ν — （苯甲基）乙醯胺，二氫氯酸鹽； Ν —〔6 —溴基一 1，2，3，4 —四氫—1—( 1 Η —咪唑—4 —基甲基）—3 —嗤啉基〕—Ν — ( 4 - 甲氧基苯基）甲基〕甲磺醯胺單氫氯酸鹽；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 527355 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N -〔 6 —漠基—1，2，3，4 —四氨—1 一（ 1 Η —咪唑一 zl·—基.甲基）—3 —喹啉基〕一 N - 〔（ 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -甲苯基）甲基〕甲磺醯胺單氫氯酸鹽； Ν —〔6 —氧基—1，2，3，4 —四氨—1—( 1 Η -咪唑一 4 一基甲基）—3 -喹啉基〕—Ν - [ ( 3 -甲苯基）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽； Ν —〔6 —氰基—1，2，3，4 —四氫—1—( 1 Ι-Ι 一咪唑—4 一基甲基）一 3 —喹啉基〕一 Ν — 〔（ 2 -甲苯基）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽； Ν —〔6 —氰基—1，2，3，4 —四氫—1—( 1 I-Ι 一咪唑一 4 一基甲基）一 3 —喹啉基〕—Ν - （苯乙基）苯磺醯胺單氫氯酸鹽； 2， 3， 4， 5 —四氫—5 — 〔（1Η —咪唑—4 — 基甲基）胺基〕一 2 -（ 1 一萘磺醯）一 8 -甲氧基一 1 Η - 2 -苯並氮雜簞，二氫氯酸鹽； 2， 3， 4， 5 —四氫—5 — 〔（ 1 Η —咪唑—4 — 基甲基）胺基〕一 2 -（ 1 —萘磺醯）一 8 -苯基一 1 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 2 -苯並氮雜罩，二氫氯酸鹽； 2， 3， 4， 5 —四氫—5 — 〔（ 1 Η —咪唑—2 — 基甲基）胺基〕一 2 — ( 1—萘磺醯）—8 —苯基一 1Η - 2 -苯並氮雜罩，二氫氯酸鹽； Ν — 1: 6 —氰基—1，2，3，4 —四氫—1 —( 1 Η -咪唑—4 一基甲基）一 3 -喹啉基〕—Ν· - 〔（ 2 -乙氧基苯基）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）一 4 - 527355 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N - 1 6 —氰基—1， 2， 3，4 —四氫—1 --( 1 Η —咪唑- 4 —基.甲基）—3 —哇啉基〕—N —(苯甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）苯磺醯胺單氫氯酸鹽； Ν—丨：6 —氰基—1， 2， 3，4 —四氫—1—( 1 Ι-Ι --味[1坐一 4 —基甲基）一 3 —鸣琳基〕一 ΝΓ - 〔（ 2 ，3 -二甲氧基苯基）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽； Ν —〔6 —氰基—1，2， 3，4 —四氫—1—( 1 Η 一咪唑—4 一基甲基）一 3 -哇啉基〕一 Ν —〔（ 3 ,5 -二甲苯基）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽； Ν -〔6 —氰基一 1，2，3，4 -四氫—1—( 1 Η —咪唑—4 —基甲基）—3 —喹啉基〕—Ν - 〔（ 1 -萘基）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽； Ν —〔6 —氰基—1，2， 3，4 —四氫—1—( 1 Η -咪唑—4 一基甲基）—3 -喹啉基〕—Ν — 〔（ 2 -噻吩）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽； Ν —〔6 —氰基—1，2， 3，4 —四氫—1—( 1 Η —咪唑一 4 —基甲基）一 3 —哇啉基〕一 Ν - 〔（ 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，5 -二甲苯基）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽； Ν —〔6 —氰基一 1，2，3，4 一四氯- 1 一（ 1 Η —咪唑一4 —基甲基）一 3 — 0奎啉基〕—.Ν — 〔（3 -噻吩）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽； Ν— 〔6-氰基一1， 2， 3， 4一四氫一1一（ 1 Η -咪唑一 4 —基甲基）一 3 —哇啉基〕一 Ν — 〔（ 3 -氯苯基）甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -5- 527355 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N 一 ( 6 — 氯基_ -1,2, 3 ，4 一匹 1氫 1 — ( 1 II — 咪唑 — 4 -基. 甲基）一 3 一 D奎啉基 J — N — 丨： ( 2 氟苯基 ) 甲基〕苯磺醯胺單氫氯酸鹽； N — I： 6 — 氰基- -1，2， 3 ，4 —四 1氫 — 1 — ( 1 Η — 咪唑 — 4 -基甲基）一 3 一 D奎啉基 ] — N — r ( 3 — 吡啶基 ) 甲基〕苯磺醯胺單傷 β氯酸鹽； N — C 6 — 氰基 - 1，2 3，4 一四氫 — 1 — [ [ 1 — ( 甲基 ) — 1 Η 一咪唑一 5 一基〕甲基 ] — 3 — D| 啉基 ] — N — ( 苯甲基）苯擴醯胺單氫氯酸鹽 f N — [ 6 — 気基 - 1，2 1 3，4 一四氫 — 1 〔 [ 1 — ( 甲基 ) — 1 Η 一咪唑一 5 一基〕甲基 ] — 3 — D奎啉基 J — N — ( ( 3 -噻吩甲基）苯 :磺醯胺單氫氯酸鹽 j N — [ 6 — 氰基- -1，2， 3 ，4 一四氫 — 1 ( 1 Η — 咪唑 — 4 一基甲基）一 3 -咱啉基 ] — N ( 苯甲基 ) 甲磺醯胺單氫氯酸鹽； N — ( 6 — 氰基 - 1，2 y 3,4- 四氫 — 1 — [ ( 1 — ( 甲基 ) — 1 Η 一咪唑— 5 一基〕甲基 ) — 3 — [1奎琳基 j 一 N 一 ( 苯甲基）甲磺醯胺單氫氯酸鹽 ? ( R ) — N 一〔 6 —氰基 — 1,2, 3 y 4 四氫 — 1 — [ ( 1 — ( 甲基 )-1 Η — 咪唑-5’ — 基 ] 甲基 ] — 3 — 喹啉基 ] — Ν - (苯甲基 ) 苯擴醯胺口口早氫氯酸鹽及 ( R ， E ) -8 —氰基― 2 ,3,4 5 四氫 — 3 ——— ( 苯甲基 ) 一 2 — (苯擴醯 ) 一 5 — 〔 [ 1 I-I 一— 咪唑 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -6 - 527355 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 4 -基〕甲撐〕- 1H - 2 -苯並氮雜罩單氫氯酸鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 . —種用以抑制法呢基蛋白質轉移酶之藥學組成物，其包含有效抑制法呢基蛋白質轉移酶之量的如申請專利範圍第1項之化合物。 6 . —種用以抑制雙苯丙基轉移酶之藥學組成物，其包含有效抑制雙苯丙基轉移酶之量的如申請專利範圍第1 項之化合物。 7 . —種用以抑制腫瘤之藥學組成物，其包含有效抑制腫瘤之量的如申請專利範圍第1項之化合物。 8 . —種用以治療與經由瑞斯運作之信號轉導路徑有關之疾病之藥學組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 9 . 一種用以治療與藉法呢基蛋白質轉移酶予以轉譯後修改之蛋白質有關之疾病之藥學組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〇.一種用以治療與藉香葉草基香葉草基蛋白質轉移酶進行轉譯後修改之蛋白質有關之疾病之藥學組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 1 1 . 一種用以治療自體免疫疾病之藥學組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項.之化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）