JP2002507989A - ファルネシルたんぱく転移酵素のインヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシルたんぱく転移酵素（ＦＴａｓｅ）および腫瘍形成たんぱくＲａｓのファルネシル化を抑制し、抗癌剤として有用で、かつ癌以外の病気の処置にも有用なキノリンおよびベンズアゼピン化合物を提供する。本発明の化合物は、下記式で示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルたんぱく転移酵素のインヒビター 技術分野 本発明は、ファルネシルたんぱく転移酵素およびｒａｓたんぱくファルネシル 化を抑制することにより、抗癌剤として有用な化合物に関する。また、かかる化 合物はｒａｓを介して作用するシグナル形質導入経路に関連する、癌以外の病気 、およびトランスレーション後に酵素ファルネシルたんぱく転移酵素によっても 修飾される（modified）、ｒａｓ以外のＣＡＡＸ含有たんぱくに関連する病気の 処置にも有用である。また、かかる化合物は他のプレニル転移酵素のインヒビタ ーとしても作用し、従って、たんぱくの他のプレニル修飾に関連する病気の処置 に有効である。 背景技術 哺乳類のｒａｓ遺伝子ファミリーは、３つの遺伝子：Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓお よびＮ−ｒａｓから成る。ｒａｓたんぱくは、細胞成長および分化を調節するＧ ＴＰ結合および加水分解たんぱくの１つのファミリーである。正常なｒａｓたん ぱくの過剰産生またはＧＴＰａｓｅ活性を抑制する変異は、非制御の細胞分裂に なりうる。 ｒａｓの形質転換活性は、たんぱくのプラスマ膜への局在に依存する。この膜 結合は、一連のサイトゾルｒａｓたんぱくのトランスレーション後の修飾によっ て起こる。この連鎖事態の第１および強制的段階は、これらのたんぱくのファル ネシル化である。反応は酵素のファルネシルたんぱく転移酵素（ＦＰＴ）によっ て触媒され、そしてファルネシル・ピロホスフェート（ＦＰＰ）は、この反応の ファルネシル基供与体として役立つ。ｒａｓＣ−終末は、“Ｃｙｓ−Ａａａ₁− Ａａａ₂−Ｘａａ”ｂｏｘ（ＣＡＡＸ ｂｏｘ）（ここで、Ｃｙｓはシステイン 、Ａａａは脂肪族アミノ酸、およびＸａａはセリンまたはメチオニンである）と 呼ばれる配列モチーフを含有する。ファルネシル化はＣＡＡＸｂｏｘのシステイ ニル残基（Ｃｙｓ−１８６）で起こり、これによって、チオエーテル結合を介し てたんぱくにプレニル基を結合させる。 発明の簡単な説明 本発明によれば、式： の化合物Ｉ，ＩＩ、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー並びにそれらの 医薬的に許容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒化合物は、ｒａｓ腫瘍遺伝子機 能に必要な酵素であるＳ−ファルネシルたんぱく転移酵素を抑制する。式Ｉおよ びＩＩにおいて、並びに本明細書を通じて、他に特別な指示がない限り、各種記 号の定義は以下の通りである。 ｌ，ｍ，ｒ，ｓおよびｔは０または１； ｎは０、１または２； ＹはＣＨＲ¹²、ＳＯ₂、ＳＯ₃、ＣＯ、ＣＯ₂、Ｏ、ＮＲ¹³、ＳＯ₂ＮＲ¹⁴、ＣＯ ＮＲ¹⁵、Ｃ（ＮＣＮ）、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ¹⁶、ＮＲ¹⁷ＣＯ、ＮＲ¹⁸ＳＯ₂、ＣＯ ＮＲ¹⁹ＮＲ²⁰、ＳＯ₂ＮＲ²¹ＮＲ²²、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ²³）、Ｓ（ＮＲ²⁴）（ＮＲ^{2 5} ）からなる群から選ばれるか、またはＹはなし； ＺはＣＲ¹²、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＳＯ₃、ＣＯ、ＣＯ₂、Ｏ、ＮＲ¹³、ＳＯ₂ＮＲ¹⁴ 、ＣＯＮＲ¹⁵、ＮＲ²⁶ＮＲ²⁷、ＯＮＲ²⁸、ＮＲ²⁹Ｏ、ＮＲ³⁰ＳＯ₂ＮＲ³¹、Ｎ Ｒ³²ＳＯ₂、ＮＲ³³Ｃ（ＮＣＮ）、ＮＲ³⁴Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ³⁵、ＮＲ³⁶ＣＯ、Ｎ Ｒ³⁷ＣＯＮＲ³⁸、ＮＲ³⁹ＣＯ₂、ＯＣＯＮＲ⁴⁰、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ⁴¹）、Ｓ（ＮＲ^{4 2} ）（ＮＲ⁴³）もしくはＣＨＲ¹²からなる群から選ばれるか、またはＺはなし； Ｒ⁷，Ｒ⁸は水素、ハロ、ニトロ、シアノおよびＵ−Ｒ⁴⁴からなる群から選ばれ ； ＵはＳ、Ｏ、ＮＲ⁴⁵、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯ₂、ＮＲ⁴⁶ＣＯ₂、ＮＲ⁴⁷ＣＯ ＮＲ⁴⁸、ＮＲ⁴⁹ＳＯ₂、ＮＲ⁵⁰ＳＯ₂ＮＲ⁵¹、ＳＯ₂ＮＲ⁵²、ＮＲ⁵³ＣＯ、ＣＯＮ Ｒ⁵⁴、ＰＯ₂Ｒ⁵⁵およびＰＯ₃Ｒ⁵⁶からなる群から選ばれるか、またはＵはなし； Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶，Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹，Ｒ²⁰，Ｒ²¹ ，Ｒ²²，Ｒ²³，Ｒ²⁴，Ｒ²⁵，Ｒ²⁶，Ｒ²⁷，Ｒ²⁸，Ｒ²⁹，Ｒ³⁰，Ｒ³¹，Ｒ³²，Ｒ³³ ，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵，Ｒ³⁶，Ｒ³⁷，Ｒ³⁸，Ｒ³⁹，Ｒ⁴⁰，Ｒ⁴¹，Ｒ⁴²，Ｒ⁴³，Ｒ⁴⁵，Ｒ⁴⁶ ，Ｒ⁴⁷，Ｒ⁴⁸，Ｒ⁴⁹，Ｒ⁵⁰，Ｒ⁵¹，Ｒ⁵²，Ｒ⁵³，Ｒ⁵⁴，Ｒ⁵⁵，Ｒ⁵⁶，Ｒ⁵⁷，Ｒ⁵⁸ およびＲ⁵⁹は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロシクロ、置換アルキルもし くはアリールまたは置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ¹¹およびＲ⁴⁴は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニ ル、アルキニル、置換アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、置 換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＲ⁶は水素、アルキル、置換アルキル、アルケ ニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アラルキル、シクロアル キル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シアノ、ア ルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバミル（たとえばＣＯＮＨ₂）、置換カ ルバミル（ここで、窒素は水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはア ラルキル、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロから選ばれる基で置 換されていてもよい）、アルコキシカルボニルからなる群から選ばれるか、また はＲ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＲ⁶のいずれか２つは共に合してシクロア ルキル基を形成でき、あるいはＲ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＲ⁶のいずれか２ つは、置換基を有する炭素原子が二重結合に関与するときを除き、共に合してオ キソであってよい； Ｒ，ＳおよびＴはＣＨ₂、ＣＯおよびＣＨ（ＣＨ₂）ｐＱ（ここで、ＱはＮＲ⁵⁷ Ｒ⁵⁸、ＯＲ⁵⁹またはＣＮ；およびｐは０、１または２である）からなる群から選 ばれ； Ａ，ＢおよびＣは炭素、酸素、硫黄または窒素；Ｄは炭素、酸素、硫黄もしく は窒素であるか、またはＤはなし；但し、以下の事項を条件とする： １．ｌおよびｍが共に０のとき、ｎは０でない。 ２．ＺがＳＯ、またはＺがＯ、ＮＲ¹³もしくはＳで、かつＺが結合する炭素が 二重結合に関与するとき、あるいはＹがＳＯ₂、ＣＯ₂、ＮＲ¹⁸ＳＯ₂、Ｓ（Ｏ） （ＮＲ²³）またはＳ（ＮＲ²⁴）（ＮＲ²⁵）のときを除き、Ｒ¹¹は水素であってよ い。 ３．ＵがＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁶ＣＯ₂またはＮＲ⁴⁹ＳＯ₂のときを除き、Ｒ⁴⁴は 水素であってよい。 発明の詳細な説明 語句の定義 本発明を説明するのに用いた各種語旬の定義を、以下に列挙する。なお、他の 特別な場合に特に限定がない限り、これらの定義は、本明細書を通じて、個別的 にあるいは大なる基の一部として用いられる語句に適用される。 語句“アルキル”とは、炭素数１〜２０、好ましくは１〜７の直鎖または分枝 鎖炭化水素基を指称する。 語句“低級アルキル”とは、炭素数１〜４の非置換アルキル基を指称する。 語句“置換アルキル”とは、たとえば１〜４個の置換基で置換されたアルキル 基を指称し、かかる置換基としては、たとえばハロ、トリフルオロメチル、トリ フルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシ クロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、ア ミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルア ミノ、ヘテロシクロアミノ、ジ置換アミン（ここで、２つのアミノ置換基はアル キル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）、アルカノイルアミノ、アロイ ルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミ ノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラ ルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリー ルチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラ ルキルスルホニル、スルホンアミド（たとえばＳＯ₂ＮＨ₂）、置換スルホンアミ ド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（たとえばＣＯＮＨ₂）、置換カ ルバミル（たとえばＣＯＮＨ・アルキル、ＣＯＮＨ・アリール、ＣＯＮＨ・アラ ルキル、または窒素上にアルキル，アリールまたはアラルキルから選ばれる２つ の置換基が存在する場合）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、 グアニジノおよびヘテロシクロ（たとえばインドリル、イミダゾリル、フリル、 チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等）が挙げられる。 なお、置換基がさらに置換されている場合の置換基は、アルキル、アルコキシ、 アリール、アラルキルまたはハロゲンである。 語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、フッ素、塩素、臭素および沃素を指称 する。 語句“アリール”とは、環部に６〜１２個の炭素原子を有するモノ環式または ジ環式芳香族炭化水素基を指称し、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニルお よびジフェニル基が挙げられ、これらはそれぞれ置換されていてもよい。 語句“アラルキル”とは、アルキル基に直接アリール基が結合したものを指称 し、たとえばベンジルが挙げられる。 語句“置換アリール”とは、たとえば１〜４個の置換基で置換されたアリール 基を指称し、かかる置換基としては、たとえばアルキル、置換アルキル、ハロ、 トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロ アルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ア ミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシク ロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、 シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキ シ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ 、 アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシ等が挙 げられる。置換基は、さらにハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリー ル、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルで置換されていてもよい。 語句“アルケニル”とは、１〜４つの二重結合を有する炭素数２〜２０、好ま しくは２〜１５、最も好ましくは２〜８の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称す る。 語句“置換アルケニル”とは、たとえば１または２個の置換基で置換されたア ルケニル基を指称し、かかる置換基としては、たとえばハロ、ヒドロキシ、アル コキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル キルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、 アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミ ル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニ ル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等が挙げられる。 語句“アルキニル”とは、１〜４つの三重結合を有する炭素数２〜２０、好ま しくは２〜１５、最も好ましくは２〜８の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称す る。 語句“置換アルキニル”とは、たとえば１個の置換基で置換されたアルキニル 基を指称し、かかる置換基としては、たとえばハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、 アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ ノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキル スルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換 カルバミル、グアニジノおよびヘテロシクロ（たとえばイミダゾリル、フリル、 チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等）が挙げられる。 語句“シクロアルキル”とは、好ましくは１〜３つの環および１つの環当り３ 〜７個の炭素を有し、必要に応じて置換されていてもよい飽和環式環基を指称し 、さらに不飽和のＣ₃−Ｃ₇炭素環式環と縮合していてもよい。かかるシクロアル キル基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシ ルおよびアダマンチルが挙げられる。置換基の具体例としては、上記アルキル基 の１個以上またはアルキル置換基として上記例示した基の１個以上が包含される 。 語句“複素環”、“複素環式基”または“ヘテロシクロ”とは、必要に応じて 置換されていてもよい完全飽和または不飽和の、芳香族または非芳香族環式基を 指称し、たとえば少なくとも１個の炭素原子含有の環中に少なくとも１個のヘテ ロ原子を有する、４〜７員モノ環式環基、７〜１１員ジ環式環基、または１０〜 １５員トリ環式環基である。ヘテロ原子を有する複素環式基の各環は、窒素原子 、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有する ことができ、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されていて もよく、また窒素ヘテロ原子は必要に応じて第４級化されていてもよい。かかる 複素環式基は、いずれのヘテロ原子あるいは炭素原子でも結合させることができ る。 上記モノ環式の複素環式基の具体例としては、ピロリジニル、ピロリル、イン ドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリ ニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル 、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾ リル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジ アゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソ ピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４ −ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル 、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒ ドロチオピラニル・スルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリ ニル・スルホキシド、チオモルホリニル・スルホン、１，３−ジオキソランおよ びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニ ル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル等が挙げられる。 上記ジ環式の複素環式基の具体例としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾ リル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシ ド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベン ゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノ リニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（た とえばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニルまたはフ ロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニ ル（たとえば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチア ゾリル、ベンズィソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾ チオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル 、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオ ピラニル・スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル 、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ヒペロニル、プリニル、 ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエ ノピリジル、チエノチエニル等が挙げられる。 上記置換基の具体例としては、上記アルキル基の１個以上あるいはアルキル置 換基として上記例示した基の１個以上が包含される。またより小さなヘテロシク ロ、たとえばエポキシドやアジリジンも含まれる。 語句“ヘテロ原子”には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。 “ＡＢＣＤ”縮合環は本質的に、モノ環式基あるいはジ環式基、たとえばナフ チルまたはキノリルであってよい。 式Ｉ，ＩＩの化合物は塩を形成し、該塩も本発明の技術的範囲に属する。医薬 的に許容しうる（すなわち、非毒性で生理学的に許容しうる）塩が好ましいが、 他の塩も、たとえば本発明化合物の単離または精製に有用である。 式Ｉ，ＩＩの化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ 金属；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属；ジシクロヘキシ ルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基やアルギニン、リシンな どのアミノ酸と共に塩を形成しうる。かかる塩は、たとえば、式Ｉ，ＩＩの化合 物においてカルボン酸を含有する場合、該塩が析出する媒体中または水性媒体中 で、そのカルボン酸プロトンを所定のイオンに交換した後、蒸発を行うことによ って得ることができる。他の塩については、当業者にとって公知の如く形成する ことができる。 式Ｉ，ＩＩの化合物は、種々の有機および無機酸と共に塩を形成する。かかる 塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホ ン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トル エンスルホン酸および他の各種化合物（たとえばニトレート、ホスフェート、ボ レート、タートレート、シトレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベ ート、サリチレート等）と共に形成されるものが挙げられる。かかる塩は、該塩 が析出する媒体中または水性媒体中、式Ｉ，ＩＩの化合物を当量の酸と反応させ た後、蒸発を行なうことによって形成しうる。加えて、両性イオン（“内部塩” ）も形成しうる。 また式Ｉ，ＩＩの化合物は、プロドラッグの形状を有してもよい。インビボで 変換されて生物学的活性作用物質（すなわち、式Ｉ，ＩＩの化合物）を付与する 化合物はいずれも、本発明の技術的範囲および精神に属するプロドラッグである 。 たとえばカルボキシレートエステルが挙げられ、これらは開示の環構造に見ら れるカルボン酸官能基のいずれかをエステル化することによって、便宜的に形成 される。種々形状のプロドラッグは、当該分野で周知である。かかるプロドラッ グ誘導体の具体例については、下記文献を参照。 さらに理解すべき点は、式Ｉ，ＩＩの化合物の溶媒化合物（たとえは水和物） も、本発明の技術的範囲に属することである。溶媒化法は、概して当該分野で公 知である。 好ましい化合物 本発明の化合物にあって、下記の化合物が好ましい。 式ＩおよびＩＩの化合物において、ｎが１または２の化合物。より好ましい式 Ｉ，ＩＩの化合物は、ｎが１または２および“ＡＢＣＤ”が炭素環式環、たとえ ばベンゾの化合物である。 用途および有用性 式Ｉ，ＩＩの化合物は、Ｓ−ファルネシルたんぱく転移酵素のインヒビターで ある。従って、かかる化合物は、下記のもの（これらに限定されるものでない） を含む種々の癌の処置に有用である。 ・膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓・肺、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺および 皮膚のそれらを含む癌腫（鱗状細胞癌腫を包含） ・リンパ様系統の造血腫瘍（白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ芽球白 血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンス（Hodgkins）リンパ腫 、非ホジキンスリンパ腫、毛細胞リンパ腫およびバーケッツ（Burketts）リンパ 腫を包含） ・骨髄様系統の造血腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球白血病 を包含） ・間葉起点の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を包含） ・黒色腫、精上皮腫、奇形癌、神経芽腫および神経膠腫を含む他の腫瘍、 ・中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経 線維腫を包含） ・間葉起点の腫瘍（線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を包含） ・黒色腫、色素性皮膚異質、角化輔細胞腫、精上皮腫、甲状小胞癌および奇形 癌を含む他の腫瘍 式Ｉ，ＩＩの化合物は、特にｒａｓ関与の高発生率を有する腫瘍、たとえば結 腸、肺および膵臓腫瘍の処置に有用である。本発明化合物の１種（または２種以 上の混合物）を有する組成物の投与により、哺乳類宿主の腫瘍の発生が減少する 。 また式Ｉ，ＩＩの化合物は、ｒａｓを介して作用するシグナル形質導入経路に 関連する、癌以外の病気、たとえば神経線維腫症、アテローム硬化症、肺線維症 、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成もしくは血管手術に伴なう再狭窄、肥大 性 瘢痕形成および内毒素性ショックの処置にも有用である。 また式Ｉ，ＩＩの化合物は、抗真菌剤としても有用である。 また式Ｉ，ＩＩの化合物は、トランスレーション後に酵素ファルネシルたんぱ く転移酵素によっても修飾される、ｒａｓ以外のファルネシル転移酵素基質（た とえば核薄板およびトランスデュシン）に関連する病気の処置にも有用である。 また式Ｉ，ＩＩの化合物は、他のプラニル転移酵素（たとえばゲラニルゲラニ ル転移酵素ＩおよびＩＩ）のインヒビターとしても作用し、従って、たんぱく（ たとえばｒａｐ、ｒａｂ、ｒａｃおよびｒｈｏ遺伝子産物）の他のプレニル修飾 （たとえばゲラニルゲラニル化）に関連する病気の処置に有効となりうる。たと えば、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）のデルタ抗原の大きなアイソフォーム（is oform）のゲラニルゲラニル化が増殖性ウイルス感染に必要であるという最近の 知見によって示唆されているように、ＨＤＶ感染に対する薬物として使用するこ とがわかる［J．S．Glenらの「Science」（２５６、１３３１、１９９２年）］ 。 また式Ｉ，ＩＩの化合物は、アポプトシス（細胞消滅）、正常な発育およびホ メオスタシスに対して危険な生理学的細胞死プロセスを誘発または抑制する。ア ポプトシス経路の変質は、種々のヒト疾患の病因に寄与する。式Ｉ，ＩＩの化合 物は、アポプトシスのモジュレーターとして、癌（特にこれらに限定されるもの でないが、濾胞性リンパ腫、ｐ５３変異を持つ癌腫、乳房，前立腺および卵巣の ホルモン依存性腫瘍、および前癌病変、たとえば家族性腺腫ポリポーシスを包含 ）、ウイルス性感染（これらに限定されるものでないが、ヘルペスウイルス、ポ ックスウイルス、Epstein−Barrウイルス、Sindbisウイルスおよびアデノウイル スを包含）、自己免疫疾患（これらに限定されるものでないが、全身性エリテマ トーデス、免疫仲介糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および 自己免疫性糖尿病を包含）、神経変性障害（これらに限定されるものでないが、 アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化病、色 素性網膜炎、脊髄筋萎縮および小脳変性を包含）、ＡＩＤＳ、脊髄形成異常症候 群、無形成貧血、虚血性損傷関連心筋梗塞、発作および再灌流損傷、不整脈、ア テローム硬化症、トキシン誘発またはアルコール誘発肝臓疾患、血液疾患 （これらに限定されるものでないが、慢性貧血および無形成貧血を包含）、筋骨 格系の変性疾患（これらに限定されるものでないが、骨粗しょうおよび関節炎を 包含）、アスピリン−過敏性副鼻腔炎、のう胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患 、および癌痛を含む、アポプトシスにおいて収差を持つ種々のヒト疾患の処置に 使用しうる。 また本発明化合物は、公知の抗癌および細胞毒剤、すなわちトポイソメラーゼ （Topoisomerase）ＩおよびＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、微小管に影響を 与える作用物質、ＤＮＡインターカレータ（intercalater）およびバインダー、 脈管形成を干渉する作用物質、ＤＮＡアルキル化剤、ホルモン性作用物質、たん ぱくキナーゼ・インヒビター、リボヌクレオチド還元酵素インヒビター、ミトコ ンドリア呼吸インヒビター、ゴルジ装置に影響を与える作用物質、テロメラーゼ ・インヒビター、プレニル転移酵素インヒビター、細胞膜相互作用剤、および放 射線を含む治療と組合せて使用しうる。かかる組合せ製剤を固定用量で調合する 場合、本発明化合物を下記の用量範囲で用い、他の医薬的に活性な作用物質をそ の承認用量範囲で用いる。 式Ｉ，ＩＩの化合物は、組合せ調合が不適当であるとき、公知の抗癌剤または 細胞毒剤および放射線を含む治療といっしょに連続的に使用することができる。 ファルネシル転移酵素アッセイは、V．Manneらの「Drug Development Resea rch」（３４、１２１−１３７、１９９５年）の記載に準じて行った。実施例１ 〜１３の化合物は、１ｎＭ〜１００μＭのＩＣ₅₀値で、ファルネシル転移酵素を 抑制した。 本発明化合物は、経口、静脈内または皮下投与の場合、製薬用ビヒクルまたは 希釈剤といっしよに調合（配合）することができる。医薬組成物は、固体または 液体ビヒクル、希釈剤および所望の投与方法に適する添加成分を用い、従来法で 調合することができる。かかる調合物は、錠剤、カプセル剤、粒剤、粉剤等の剤 形で経口投与することができる。本発明化合物は、約０．０５〜２００ｍｇ／ｋ ｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日以下の用量範囲で、１回用量または２ 〜４回の分割用量にて投与される。 製造法 式ＩまたはＩＩの化合物は、以下に示す反応式によって製造される。 反応式１ 工程１： 反応式１において、化合物１をたとえばｔ−ブチルオキシカルボニル基または アルキルスルホニルで適宜に保護する。反応は、不活性有機溶媒（たとえばＴＨ Ｆ）中、塩基（たとえばナトリウム・ヘキサメチルジシラジド）の存在下、−７ ８℃からほぼ室温にて行なう。 工程２： 化合物２を触媒（たとえば酸化プラチナ）の存在下、水素添加で還元する。反 応はアルコール（たとえばエタノール）の存在下、ほぼ室温にて行なう。 Ｒ₁がハロゲン（たとえば臭素）である化合物３は、Ｒ₁＝Ｈの化合物３より、 不活性溶媒（たとえばクロロホルム）中、ほぼ室温にてハロゲン化剤（たとえば 三臭化テトラブチルアンモニウム）との反応によって製造することができる。 工程３： その後、個々の生成物を不活性有機溶媒（たとえばジクロロエタン）中、酸（ たとえば酢酸）、還元剤［たとえばＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃］の存在下、ほぼ室温 〜６０℃にて還元性アルキル化に付すことができる。また、還元性アルキル化は 、エタノールなどの溶媒中、酢酸などの酸の存在下、水素およびＰｄ／炭素など の触媒を用いてほぼ室温で行ってもよい。 工程４： 反応式１の工程４において、アミン保護基（Ｐ．Ｇ．）を脱離する（たとえば 塩化メチレンなどの有機溶媒中、ＴＦＡなどの酸によるＢｏｃ）。 工程５： 反応式１の工程５において、得られる化合物を標準状態下で種々の活性アシル 化剤またはスルホニル化剤と反応させて（たとえばカルボジイミド状態下の酸ま たはアミドを形成する酸クロリド；スルホンアミドを形成するスルホニルクロリ ド）、所望の化合物７（Ｒ₃＝Ｈ）を形成する。別法として、化合物５を標準還 元性アミノ化状態下で、反応式１の工程３に記載のアルデヒドと反応させて、化 合物６（Ｒ₃≠Ｈ）を形成する。得られる化合物を標準状態下で、上述の種々の 活性アシル化剤またはスルホニル化剤と反応させて、所望の化合物７を形成する 。反応式２ 反応式２の化合物１は、反応式１の化合物３の場合に記載した手順によって得 ることができる。アミン保護基（Ｐ．Ｇ．）を脱離する（たとえば塩化メチレン などの有機溶媒中、ＴＦＡなどの酸によるＢｏｃ）。得られる化合物を標準状態 下で、反応式１の工程５で記載した種々の活性アシル化剤またはスルホニル化剤 と反応させて、化合物３を形成する。化合物２をマンデル酸などの光学活性アシ ル基で処理する場合、生成するジアステレオマーはシリカゲルクロマトグラフィ ーなどの標準精製法で分離することができる。アシル化基を標準状態下で、たと えば硫酸による処理で脱離することにより、ホモキラム化合物２を得ることがで きる。化合物１のＰ．Ｇ．がＺ−Ｒ²のとき、化合物４は化合物１から直接得る ことができる。その後、標準還元性アミノ化状態下、反応式１の工程３の記載に 準じて反応させることができる。化合物４のイミダゾールを必要に応じて保護し 、得られる化合物を不活性溶媒（たとえばＤＭＦ、ＴＨＦまたは塩化メチレン） 中、塩基（たとえば水素化ナトリウム）の存在下、０℃〜１００℃にてＲ₄−Ｌ （こ こで、Ｌは塩素、臭素、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離 可能基、およびＲ₄は置換アルキル基、置換アリール基または置換複素環式基で ある）と反応させることができる。別法として、保護された化合物４を“ミツノ ブ”条件下、たとえばトリフェニルホスフインおよびジエチルアゾジカルボキシ レートの存在下で、アルコールで処理することができる。その後、生成物をたと えばトリフルオロ酢酸の存在下で脱保護して、所望の化合物５を得る。 反応式３ Ｒ₁がＣＮの反応式３の化合物１は、Ｒ₁＝ハロゲンの反応式２の化合物３から 、ＮＭＰなどの不活性溶媒中高温にてＣｕＣＮによる置換反応、またはテトラキ ストリフェニルホスフイン・パラジウムなどの触媒の存在下Ｚｎ（ＣＮ）₂によ る置換反応によって製造することができる。反応式３の化合物１を、反応式２の 工程３の記載に準じてアルキル化することができる。その後、標準還元性アミノ 化状態下で、反応式１の工程３の記載に準じて反応させ、所望化合物を得る。反応式４ 工程１： 第１工程は、スルホニルクロリドを有機溶媒中、第３アミンなどの塩基の存在 下、室温にてアミノ酸エステルの塩酸塩とコンバインして、化合物２を得ること によって行なう。 工程２： 化合物２を標準ミツノブ条件下（トリフェニルホスフイン、ジイソプロピルア ゾジカルボキシレート、溶媒としてＴＨＦ）、室温にてベンジルアルコールなど の化合物３と反応させて、化合物４を得る。Ｒ₁がアリールの化合物３は、Ｒ₁が ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルの化合物３から、水／アセ トンなどの混合溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、室温〜９０℃にて 酢酸パラジウムまたはテトラキス（トリフェニルホスフイン）パラジウムなど の触媒を用い、アリールまたはヘテロアリール・メタロイド誘導体のカップリン グ反応によって製造することができる。 工程３： その後、生成物を水／ＴＨＦなどの溶媒中、水酸化リチウムなどの塩基性条件 下でケン化して、化合物５を得る。 工程４： その後、化合物５を塩化メチレンなどの有機溶媒中、触媒量のピリジンの存在 下３５℃にてチオニルクロリドで処理することにより、酸クロリドに変換する。 得られる酸クロリドを塩化メチレンなどの有機溶媒中、三塩化アルミニウムなど のルイス酸の存在下で、フリーデル−クラフト型環化法によって環化に付し、化 合物６を得る。 工程５： その後、化合物６をエタノールなどのプロチック（protic）溶媒中、室温にて ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で処理して、化合物７に還元する。 工程６： その後、化合物７をトルエンなどの有機溶媒中、ＤＢＵなどの塩基の存在下、 ０℃にてジフェニルホスホリルアジドなどのアジド化合物で処理して、化合物８ に変換する。 工程７： その後、化合物８をＴＨＦなどの有機溶媒中、水素化リチウム・アルミニウム などの還元剤で処理して、化合物９に変換する。 工程８： その後、各種生成物をジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、酢酸などの酸 、ホウ水素化トリアセトキシ・ナトリウムなどの還元剤およびホルミルイミダゾ ールなどのアルデヒドの存在下、室温〜５０℃にて還元性アルキル化に付し、化 合物１０を得る。 反応式５ なお式中、alkylはアルキルと訳す。 アルファ−アミノエステルから公知の方法によって得られるベータ−アミノエ ステル１を、ホウ水素化リチウムなどの還元剤で還元して、アルコール（Ｘ＝Ｏ Ｈ）にすることができる。次いでアルコール基を公知の方法により、たとえばト リフェニルホスフインの存在下四臭化炭素を用いて、臭素などのハロゲンに変換 することができる。次いで保護基（Ｐ．Ｇ．）を脱離することができ、たとえば 所望のＢｏｃ基の場合はＨＣｌ／ジオキサンによる処理で脱離することができる 。遊離アミンを種々のスルホニルクロリド、たとえばベンゼンスルホニルクロリ ドで処理して、スルホンアミド（Ｚ＝ＳＯ₂）に変換することができる。その後 、化合物３をトリアリールまたはトリアルキルホスフイン、たとえばトリフェニ ルホスフインで処理して、ホスホニウム・イリドに変換することができる。その 後、イリド４をヘキサメチルジシラザン・リチウムなどの強塩基の存在下、さま ざまに置換したイミダゾール・アルデヒド、たとえば１−トリチル−４−ホルミ ルイミダゾールで処理して、シスまたはトランス二重結合を有する化合物５を得 ることができる。その後、化合物５を窒素下、ヘキサメチルジシラザン・カリウ ムなどの塩基の存在下で、メチル基に脱離可能基を有しさまざまに置換した２− ブロモトルエン化合物、たとえば４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾニト リルで処理してアルキル化を行い、タイプ６の化合物を得ることができる。その 後、化合物６を酢酸パラジウムなどの触媒およびトリエチルアミンなどの塩基の 存在下で環化して、化合物７を得ることができる。トリフェニルメタンなどの保 護基Ｒ₃を用いる場合、トリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより、該保 護基を脱離することができる。 本発明で用いる保護基は、上記の工程において、反応性官能基、たとえばヒド ロキシル、カルボキシル、アミノ、メルカプト、グアニジノ、イミダゾリル、イ ンドリル等を有するアミンといっしょに使用することができる。アミノ酸残基の 場合に用いる個々の保護基は、保護すべき他の基に依存し、かつ当該分野で一般 に公知である。保護基の具体例としては、ヒドロキシルの場合アセチル、ベンゾ イル、ベンジル、ｔ−ブチル等；カルボキシルの場合シクロヘキシル、ベンジル 、メチル、エチル、ｔ−ブチル等；メルカプトの場合ベンジル、４−メチルベン ジル、４−メトキシベンジル、アセチル、アセトアミドメチル、トリフェニルメ チル（トリチル）等；アミノの場合ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジ ルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ ）カルボニル］（Ｆｍｏｃ）、フタロイル（Ｐｈｔ）、ｐ−トルエンスルホニル （Ｔｏｓ）、トリフルオロアセチル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボ ニル（Ｔｅｏｃ）等；イミダゾリルの場合２，４−ジニトロフェニル、ベンジル オキシメチル、Ｔｏｓ、Ｂｏｃ、トリチル等；インドリルの場合ホルミル、Ｃｂ ｚ、Ｔｅｏｃ、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＲＯＣ）等；お よびグアニジノの場合トシル、ニトロ、ビス（１−アダマンチルオキシカルボニ ル）等が挙げられる。 保護基の脱離が必要な場合、たとえば不活性溶媒または溶媒混合物中、１種以 上の脱保護剤で処理することによって脱離することができる。保護基と脱保護剤 の具体例については、M．BodanskyおよびA．Bodanskyの「The Practice of P eptide Synthesis」（Springer−Velag Inc．１９８４年）；およびT．W．Gre eneおよびP．G．M．Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」（ 第２版、John Wiley & Sons，ニューヨーク、１９ ９１年）参照。 次に挙げる実施例（および製造例）には、本発明の好ましい具体例の製造法お よび使用方法が記載されており、これらは限定ではなくむしろ例示のためである 。理解すべき点は、後記請求の範囲で規定される本発明の技術的範囲および精神 に属しうる他の具体例が存在しうることである。 実施例１ Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−１−ナフタレンスルホンアミド・ジ 塩酸塩 標記化合物を以下の通りに製造する。 Ａ）３−キノリニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル ３−アミノキノリン（１．４４ｇ、１０ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ ０ｍｌ）溶液にアルゴン下、ヘキサメチルジシラジド・ナトリウム（テトラヒド ロフラン中１Ｍ、２１ｍｌ、２１ミリモル）を加える。得られる暗褐色混合物に 、Ｂｏｃ無水物（２．４ｇ、１１ミリモル）を加える。１時間後、混合物に水（ １０ｍｌ）および１Ｎ−ＨＣｌ（１５ｍｌ）を加える。水性層を分離し、酢酸エ チル（２５ｍｌ）で抽出する。コンバインした有機層を塩水（１５ｍｌ）で洗い 、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して実質的純粋化合物Ａ（２．５ｇ、１００％） を得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２４５ Ｂ）（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）カルバミン酸１，１ −ジメチルエチルエステル 化合物Ａ（１．０ｇ、４．１ミリモル）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に、酢 酸（３ｍｌ）および酸化プラチナ（１００ｍｇ）を加える。混合物を４５ｐｓｉ 圧下の水素添加に付す。１８時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残 渣をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３０ｍｌ） で洗う。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮する。３０％酢酸エチル／ヘキサ ンで溶離するフラッシュシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製して、化 合物Ｂ（４６０ｍｇ、４６％）を淡黄色固体で得る。ＭＳ：(Ｍ−Ｈ)^-＝２４７ Ｃ）（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）カルバ ミン酸１，１−ジメチルエチルエステル 化合物Ｂ（９０ｍｇ、０．３７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶 液に、三臭化ピリジニウム（１２８ｍｇ、０．４１ミリモル）のテトラヒドロフ ラン（２ｍｌ）溶液を滴下する。１５分後、水とエーテル（各５ｍｌ）を加える 。有機層を分離し、水（１０ｍｌ）で洗う。コンバインした水性層を酢酸エチル （１０ｍｌ）で抽出する。有機層をコンバインし、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮 する。３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル・フラッシュカラムク ロマトグラフィーで精製して、化合物Ｃ（９０ｍｇ、７５％）を固体で得る。Ｍ Ｓ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３２７、１Ｂｒパターン Ｄ）［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル エステル 化合物Ｃ（２００ｍｇ、０．６１ミリモル）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液 に、４−ホルミルイミダゾール（９６ｍｇ、１ミリモル）、酢酸（０．５ｍｌ） および３Ａシーブを加える。ホウ水素化トリアセトキシ・ナトリウム（２１２ｍ ｇ、１ミリモル）を加え、混合物を激しく撹拌する。３時間後、混合物をセライ ト（celite）で濾過し、濾液をアンモニア水溶液（１０Ｎ、２０ｍｌ）およびク ロロホルム（１５ｍｌ）で処理する。１時間後、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、濃縮する。残渣を、０．５％メタノール／クロロホルムで溶離するシ リカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｄ（２０８ ｍｇ、９３％）を固体で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４０７、４０９、１Ｂｒパタ ーン Ｅ）６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）−３−キノリンアミド・トリ塩酸塩 化合物Ｄ（２００ｍｇ、０．４９ミリモル）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液に 、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加える。２時間後、混合物を減圧濃縮する 。残渣をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ−ＮａＯＨ（１０ｍｌ） で洗う。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して所望生成物（３５ｍｇ）を得る。水 性層を減圧濃縮し、残渣をメタノール（１０ｍｌ×２）と共にトリチュレートす る。メタノール抽出物を先に得た生成物とコンバインし、混合物を濃縮して固体 （６００ｍｇ）を得、これをメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ／エ ーテル（２０ｍｌ）で処理する。エーテルを回転エバポレータで除去し、残った 溶液を濾過する。濾液を濃縮して、化合物Ｅ（１９０ｍｇ、９３％）を黄色粉末 で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３０７⁺、３０９⁺、１Ｂｒパターン Ｆ）Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダ ゾール−４−イルメチル）−３−キノリニル］−１−ナフタレンスルホンアミド ・ジ塩酸塩 化合物Ｅ（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）のジクロロメタン（３ｍｌ）懸濁液 に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）および１−ナフタレンスルホニ ルクロリド（５８ｍｇ、０．２６ミリモル）を加える。１８時間後、混合物にク ロロホルムおよび飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（各１０ｍｌ）を加える。有機層を分 離し、乾燥し、濃縮する。１０％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲ ル・フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製を行い、ビス−スルホニル化生 成物を得、これをメタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ（０．３ ｍｌ）を加える。１時間後、水（２ｍｌ）を加え、混合物をクロロホルム（５ｍ ｌ）で抽出する。有機層を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、濃縮する。残渣を、０．５％メ タノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラ フィーで精製して、遊離塩基の標記化合物（２８ｍｇ、４７％）を得る。この固 体に、１Ｎ−ＨＣｌ／エーテル（２ｍｌ）を加え、混合物を減圧乾燥して、標記 化合物（３０ｍｇ）を得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４９７、４９９ Ｒｆ＝０．３３（１０％メタノール／クロロホルム） 実施例２ Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−１−ナフタレンカルボキサミド・ジ 塩酸塩 ６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４ −イルメチル）−３−キノリンアミン（３０ｍｇ、０．０７２ミリモル）のジメ チルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ １９ｍｇ、０．１５ミリモル）、１−ナフトエ酸（２５ｍｇ、０．１５ミリモル ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ、０．４ミリモル）および１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８ｍｇ、 ０．１５ミリモル）を連続して加える。１８時間後、混合物をクロロホルム（１ ０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ｍｌ）で洗う。有機層を分離し 、乾燥し、濃縮する。５０％酢酸エチル／ヘキサン、次いでメタノール／クロロ ホルム（１：９）で溶離するシリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィー で精製を行い、２つの画分を得る。極性の大きい画分２（１４ｍｇ）が所望生成 物で、極性の小さい画分１（３５ｍｇ）がジアシル化生成物である。画分１をメ タノール（１ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、０．２ｍｌ）で処理する。 ３０分後、混合物を濃縮し、上記で得た画分２と混合する．得られる混合物をク ロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）で洗う。有機層を乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）し、濃縮し、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル・フ ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基の標記化合物（２０ｍ ｇ、６０％）を得る。固体をクロロホルムに溶解し、ＨＣｌガスを３０秒間吹き 込む。次いで混合物を減圧濃縮して、標記化合物（２３ｍｇ）を得る。ＭＳ：( Ｍ＋Ｈ)⁺＝４６１、４６３（１：１比）、１Ｂｒパターン ＩＲ：１６３８、１４９９ｃｍ^-1 実施例３ Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニルメチル）メタンスル ホンアミド・ジ塩酸塩 標記化合物を以下の通りに製造する。 Ａ）６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−３−キノリンアミン ６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４ −イルメチル）−３−キノリンアミン（１８４ｍｇ、０．４５ミリモル）のメタ ノール（２ｍｌ）およびクロロホルム（２ｍｌ）溶液に室温で、ベンズアルデヒ ド（０．４５ｍｌ、０．４５ミリモル）、酢酸（０．５ｍｌ）および無水ＭｇＳ Ｏ₄（１ｇ）を加える。１５分後、ホウ水素化トリアセトキシ・ナトリウム（１ １０ｍｇ、０．５ミリモル）を加える。１時間と５時間後に、それぞれホウ水素 化トリアセトキシ・ナトリウム（２１５ｍｇと１１０ｍｇ）を加える。６時間後 、混合物を濾過し、濃縮する。残渣をクロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、水酸 化アンモニウム（２０ｍｌ）と共に激しく撹拌する。１時間後、水性層を分離し 、クロロホルム（１５ｍｌ）で抽出する。コンバインした有機層を乾燥（Ｋ₂Ｃ Ｏ₃）し、減圧濃縮して化合物Ａ（１２０ｍｇ、６７％）を油状物で得る。ＭＳ ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３９７ Ｂ）Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダ ゾール−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニルメチル）メタン スルホンアミド・ジ塩酸塩 実施例１の工程Ｆに記載の手順において、反応混合物のワークアップから得ら れる残渣を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１ｍｌ）で処理する以外 は、同様にして化合物Ａ（４０ｍｇ、０．１ミリモル）を化合物Ｂに変換する。 ２時間後、混合物を濃縮し、０．１％トリフルオロ酢酸含有の４０〜９０％水性 メタノールで溶離するＲＰ ＨＰＬＣで精製する。適切な画分を集め、濃縮し、 ４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）で処理し、減圧濃縮する。後者の操作を２ 回繰返し、最後に残渣を水に溶解し、凍結乾燥して標記化合物（１０ｍｇ、１８ ％）を得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４７５、１Ｂｒパターン 実施例４ Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］ベンゼンスルホンアミド・ジ塩酸塩 標記化合物を実施例１の工程Ｆと同様にして製造する。すなわち、６−ブロモ −１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル ）−３−キノリンアミン（４２ｍｇ、０．１ミリモル）／ジメチルホルムアミド （０．２ｍｌ）を、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１ミリモル）、ジメチ ルアミノピリジン（１０ｍｇ）およびベンゼンスルホニルクロリド（０．０１４ ｍｌ、０．１１ミリモル）で処理して、固体（１７ｍｇ、３２％）を得る。ＭＳ ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４４７、１Ｂｒパターン 実施例５ Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニルメチル）アセタミド ・ジ塩酸塩 実施例３の化合物Ａ（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）のピリジン（０．４ｍｌ ）溶液に室温で、ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）および無水酢酸（０．３ ｍｌ）を加える。１８時間後、混合物にクロロホルム（１５ｍｌ）およびｐＨ４ リン酸塩緩衝液（１０ｍｌ）を加える。有機層を分離し、水（１０ｍｌ）で洗い 、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、減圧濃縮する。残渣を、０．１％トリフルオロ酢酸含有 の４０〜９０％水性メタノールで溶離する逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣで精製する。適 切な画分を集め、濃縮し、１Ｎ−ＨＣｌおよびメタノール（各１ｍｌ）で処理し 、次いで減圧濃縮する。後者の操作を２回繰返し、最後に残渣を水に溶解し、凍 結乾燥して標記化合物（１０ｍｇ、２０％）を得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４３９ 、４４１、１Ｂｒパターン 実施例６ Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチ ル］メタンスルホンアミド・ジ塩酸塩 標記化合物を以下の通りに製造する。 Ａ）６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリンアミン （６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）カルバミン 酸１，１−ジメチルエチルエステル（６５２ｍｇ、２ミリモル）のジクロロメタ ン溶液にアルゴン下ＲＴ（室温）にて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加える。 ３時間後、混合物を濃縮する。クロロホルム（１０ｍｌ）を加え、再度減圧濃縮 して標記化合物（１ｇ）を油状物で得、これを精製せずに用いる。ＭＳ：(Ｍ＋ Ｈ)⁺＝２２７ Ｂ）Ｎ−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）メ タンスルホンアミド 化合物Ａ（２ミリモル、粗）から、実施例３の工程Ｂと同様にして標記化合物 （４００ｍｇ、２工程で６６％）をオフホワイト固体で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺ ＝３０５、３０７、１Ｂｒパターン Ｃ）Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダ ゾール−４−イルメチル）−３−キノリニル］メタンスルホンアミド 実施例１の工程Ｄと同様に固体（３２０ｍｇ、６９％）を得て、標記化合物を 製造する。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３８５、３８７、１Ｂｒパターン Ｄ）Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［［１−（トリ フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］−３−キノリニル ］メタンスルホンアミド 化合物Ｃ（２８０ｍｇ、０．７８ミリモル）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液 にアルゴン下室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ、１ミリモ ル）および塩化トリチル（２２３ｍｇ、０．８ミリモル）を加える。一夜（１６ 時間）撹拌後、混合物を減圧濃縮する。残渣をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解 し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で洗う。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し 、濃縮して粗化合物Ｄ（５００ｍｇ、１０５％）を得、これを精製せずに用いる 。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６２７；(Ｍ−Ｈ)^-＝６２５ Ｅ）Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダ ゾール−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル） メチル］メタンスルホンアミド・モノ塩酸塩 化合物Ｄ（６３ｍｇ、０．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液 に、トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、０．２ミリモル）、ジイソプロピルア ゾジカルボキシレート（２６μｌ、０．１３ミリモル）および４−メトキシベン ゼンメタノール（１８ｍｇ、０．１３ミリモル）を加える。１８時間後、さらに 当量のトリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよび ４−メトキシベンゼンメタノールを加える。５時間後、混合物を減圧濃縮し、残 渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル・フラシュカラムクロマ トグラフィーで精製して、不純生成物を得る。この不純生成物をジクロロメタン （２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理する。２時間後、混合 物を濃縮し、残渣を０．１％トリフルオロ酢酸含有の３５〜９０％水性メタノー ルで溶離するＲＰ ＨＰＬＣで精製する。適切な画分を集め、濃縮し、残渣を１ Ｎ−ＨＣｌに溶解し、混合物を再度濃縮する。後者の工程を２回繰返した後、得 られる残渣を水に溶解し、凍結乾燥して標記化合物（１４ｍｇ、２６％）を得る 。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝５０５、５０７、１：１比 実施例７ Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（４−メチルフェニル）メチ ル］メタンスルホンアミド・モノ塩酸塩 標記化合物を以下の通りに製造する。 Ａ）Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［［１−（トリ フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］−３−キノリニル ］−Ｎ−［（４−メチルフェニル）メチル］メタンスルホンアミド 実施例６の化合物Ｄ（０．１ｇ、０．１６ミリモル）のジメチルホルムアミド （１ｍｌ）撹拌溶液にアルゴン下、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、７ｍ ｇ、０．１７ミリモル）を加える。３０分撹拌後、４−メチルベンジルブロミド （０．０３５ｇ、０．１９１ミリモル）を加え、一夜撹拌する。１６時間後、混 合物を水（５ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈する。各層を分離する 。水性層を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で再抽出する。コンバインした有機抽出 物を水（５ｍｌ×２）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮する。褐色 油状物をシリカゲルフラッシュカラムにて、酢酸エチルで溶離して精製し、適切 な画分を濃縮して、標記化合物（６０ｍｇ、５２％）を白色泡状物で得る。 ＨＰＬＣ：Ｒｔ．４．４１分、０．２％Ｈ₃ＰＯ₄緩衝剤を有する１０〜９０％ 水性メタノール、４分勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍ、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカ ラム Ｂ）Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダ ゾール−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（４−メチルフェニル） メチル］メタンスルホンアミド・モノ塩酸塩 化合物Ａ（６０ｍｇ、０．０８１ミリモル）の乾燥塩化メチレン（０．５ｍｌ ）溶液にアルゴン下、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加える。３時間後、反 応液を濃縮し、クロロホルム（３ｍｌ）を加え、再度濃縮する。残渣をシリカゲ ルフラッシュカラムにて、クロロホルム／メタノール（１９／１）で溶離して精 製する。適切な画分を濃縮し、残渣を１Ｎ水性ＨＣｌおよびメタノールで処理し 、濃縮する。この工程を２回繰返す。最後の残渣を水に溶解し、凍結乾燥して標 記化合物（１７ｍｇ、４３％）を淡黄褐色固体で得る。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]⁺＝４８ ９ 実施例８ Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（３−メチルフェニル）メチ ル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 標記化合物を以下の通りに製造する。 Ａ）Ｎ−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）ベ ンゼンスルホンアミド ６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリンアミンから、実施 例３の工程Ｂと同様にして標記化合物（６８０ｍｇ、５６％、白色固体）を製造 する。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６６、３６８（１：１比） 別法として、この工程に記載の操作を用い、Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒ ドロ−３−キノリニル）ベンゼンスルホンアミドから、化合物Ａを製造すること ができる。なお、Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）ベン ゼンスルホンアミドは、下記工程ＣおよびＤの記載に準じ製造する。 Ｂ）Ｎ−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）ベ ンゼンスルホンアミド 化合物Ａ（４４３ｍｇ、１．２ミリモル）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ） 溶液に、アルゴンを４分間吹き込む。シアン化亜鉛（１３５ｍｇ、１．１５ミリ モル）を加え、混合物を脱酸素する。テトラキストリフェニルホスフィン・パラ ジウム（１０５ｍｇ、０．０９ミリモル）を加え、溶液を脱酸素する。次いで混 合物を９０℃で４時間加熱する。混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチル（ 各２０ｍｌ）を加える。水性層を分離し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出する。 コンバインした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮する。残渣に ジクロロメタン（４ｍｌ）を加え、静置すると、化合物Ｂ（３００ｍｇ、８１％ ）が白色結晶固体で析出する。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３１４ Ｃ）Ｎ−（３−キノリニル）ベンゼンスルホンアミド ３−アミノキノリン（７．２ｇ、５０ミリモル）のアセトニトリル（１５０ｍ ｌ）溶液に、ピリジン（２５ｍｌ）を加え、得られる混合物を０℃に冷却する。 ベンゼンスルホニルクロリド（７ｍｌ、５５ミリモル）のアセトニトリル（２０ ｍｌ）溶液を３０分にわたって滴下する。混合物をＲＴまで加温せしめ、１８時 間撹拌する。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ、塩水 および飽和ＣｕＳＯ₄で連続して洗い、減圧濃縮して油状物を得る。３０％酢酸 エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュシリカゲル・カラムクロマトグラフィー で精製を行い、化合物Ｃ（１３．６ｇ、９５％）を白色固体で得る。ＭＳ：(Ｍ ＋Ｈ)⁺＝２８５ Ｄ）Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）ベンゼンスルホ ンアミド メタノールおよび酢酸エチル（それぞれ６ｍｌおよび１８ｍｌ）の混合物中の 化合物Ｃ（１３．６ｇ、４．７８ミリモル）の溶液に、２０％水酸化パラジウム ／炭素（１．２ｇ）を加え、混合物を大気圧で水素添加に付す。２４時間後、混 合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物Ｄ（１３．６ｇ、９９．８％）を白 色固体で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２８９ Ｅ）Ｎ−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）− Ｎ−［（３−メチルフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド 実施例７の化合物Ａの製法において、３−メチルベンジルブロミド（０．０４ １ｍｌ、０．３１ミリモル）を用いる以外は、同様にして化合物Ｄ（６５ｍｇ、 ０．２６ミリモル）を、透明油状物の標記化合物（３４ｍｇ、３２％）に変換す る。 ＨＰＬＣ：ＲＴ．４．３分、０．２％Ｈ₃ＰＯ₄緩衝剤を有する１０〜９０％水 性メタノール、４分勾配、４ｍｌ／分、２２０ｎｍ、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラ ム Ｆ）Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダ ゾール−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（３−メチルフェニル） メチル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 ジクロロエタンおよび酢酸（各０．５ｍｌ）中の化合物Ｅ（３４ｍｇ、０．０ ８１ミリモル）および４−ホルミルイミダゾール（０．３１ｇ、０．３２５ミリ モル）および３Ａモレキュラーシーブの混合物を、アルゴン下で５０℃に加温す る。２時間後、ホウ水素化トリアセトキシ・ナトリウム（０．０１７ｇ、０．４ ７９ミリモル）を加える。１時間毎に当量のホウ水素化トリアセトキシ・ナトリ ウムを２回加える。次いで混合物を室温に冷却し、一夜撹拌する。さらにホウ水 素化物とアルデヒドを加え、５０℃に加温する。２４時間後、反応混合物をＮＨ₄ ＯＨ（２ｍｌ）およびクロロホルム（５ｍｌ）で希釈し、２０分の撹拌後、各 層を分離する。水性層をクロロホルム（１０ｍｌ×２）で再抽出する。コンバイ ンした有機層をＮａＨＣＯ₃（５ｍｌ×１）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過 し、濃縮する。残渣をシリカゲル・フラッシュカラムにて、酢酸エチル、次 いでクロロホルム／メタノール（１９／１）で溶離して精製する。適切な画分を 濃縮し、１Ｎ水性ＨＣｌ／メタノールで処理し、濃縮する。この操作を２回繰返 し、残渣を水に溶解し、凍結乾燥して標記化合物（１８ｍｇ、４５％）を淡黄色 固体で得る。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]⁺＝４９８ 実施例９ Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチ ル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 Ｎ−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）ベンゼ ンスルホンアミドから、実施例８の工程ＦおよびＧに記載の製造手順を用い、淡 黄色固体（３９ｍｇ、６６％）を得て、標記化合物を製造する。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]⁺ ＝４９８ 実施例１０ Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニルエチル）ベンゼンス ルホンアミド・モノ塩酸塩 標記化合物を以下の通りに製造する。 Ａ）Ｎ−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）− Ｎ−（フェニルエチル）ベンゼンスルホンアミド Ｎ−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）ベンゼ ンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ ｍｌ）溶液を、アルゴン下で撹拌する。トリフェニルホスフィン（０．１５６ｇ 、０．５９６ミリモル）、フェネチルアルコール（０．０２３ｍｌ、０．２ミリ モル）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．０７７ｍｌ、０．５ミリモ ル）を連続して加える。１６時間後、さらに当量のフェネチルアルコールを加え る。４８時間後、反応液を濃縮する。この生成物と、別反応からの粗生成物（実 施例８の化合物Ｂ０．２４ミリモルの反応から得る）を混合し、シリカゲルカラ ムにてヘキサン／酢酸エチル（３／１、２／１、１／１）で溶離して精製する。 適切な画分を濃縮し、不純化合物Ａ（０．１ｇ、２５％、５０％のみ純粋）を得 る。ＭＳ： [Ｍ−Ｈ]^-＝４１６^-、ＬＣ／ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]⁺＝４１８ Ｂ）Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダ ゾール−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニルエチル）ベンゼ ンスルホンアミド・モノ塩酸塩 トリフルオロ酢酸および塩化メチレン（各０．７ｍｌ）中の化合物Ａ（５０ｍ ｇ、０．１１９ミリモル）、４−ホルミルイミダゾール（３７ｍｇ、０．４ミリ モル）およびトリエチルシラン（０．３５ｍｌ、２．１９ミリモル）の混合物を 、アルゴン下で撹拌する。２時間後、混合物を濃縮する。残渣をシリカゲル・フ ラッシュカラムにて、酢酸エチル、次いでクロロホルム／メタノール（１９／１ ）で溶離して精製する。適切な画分を濃縮する。残渣を１Ｎ水性ＨＣｌ／メタノ ールで処理し、次いで濃縮する。この工程を２回繰返す。最後に残渣を水に溶解 し、凍結乾燥して標記化合物（１２ｍｇ、２０％）を淡黄色固体で得る。ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]⁺＝４９８ 実施例１１ ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル ）アミノ］−２−（１−ナフチルスルホニル）−８−メトキシ−１Ｈ−２−ベン ズアゼピン・ジ塩酸塩 標記化合物を以下の通りに製造する。 Ａ）Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−β−アラニン・メチルエステル 無水塩化メチレン（３０ｍｌ）中のβ−アラニン・メチルエステルのＨＣｌ塩 （６．０ｇ、４３ミリモル）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（６ｍｌ）、次 いで１−ナフタレンスルホニルクロリド（１０ｇ、４４ミリモル）を加える。３ 時間後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで１Ｍ水性重硫酸カリウムお よび塩水で洗う。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧濃縮して化合物Ａ（６． ３ｇ、８６％）を白色固体で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２９４ Ｂ）３−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）− β−アラニン・メチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、ｍ−メトキシベンジルアルコール（ ４２２ｍｇ、３．１ｍｇ）、化合物Ａ（０．９ｇ、３．１ミリモル）およびトリ フェニルホスフィン（０．８ｇ、３．１ミリモル）をコンバインする。溶液を窒 素下で撹拌し、その間に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６２０ｍｇ 、３．１ミリモル）／テトラヒドロフラン（１ｍｌ）を１分にわたって滴下する 。溶液を２時間撹拌した後、濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１０ 〜１０：０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。適切な画分 を集め、濃縮して化合物Ｂ（１．２ｇ、９４％）を白色固体で得る。ＭＳ：(Ｍ ＋ＮＨ₄)⁺＝４３１ Ｃ）３−Ｎ−（１−ナフチレニルスルホニル）−３−Ｎ−（３−メトキシベン ジル）アミノプロピオン酸 化合物Ｂ（１．１ｇ、２．４ミリモル）を、メタノール（２０ｍｌ）および水 性ＬｉＯＨ（６ｍｌ、１Ｍ）とコンバインする。１６時間後、溶液を減圧濃縮す る。残渣に水（３０ｍｌ）とエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、各層を分離す る。水性層をエチルエーテル／ヘキサンで洗う。水性層を５Ｎ−ＨＣｌ（水性） でｐＨ２に酸性化し、生成物を酢酸エチルに抽出する。酢酸エチル層を乾燥（Ｍ ｇＳＯ₄）し、濃縮して化合物Ｃ（９６０ｍｇ、９９％）を白色固体で得る。Ｍ Ｓ：(Ｍ＋ＮＨ₄)⁺＝４１７ Ｄ）２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−（１−ナフチルスル ホニル）−２−ベンズアゼピン−５−オン 化合物Ｃ（６００ｍｇ、１．５ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、 塩化チオニル（０．３ｍｌ、４ミリモル）およびピリジン（０．００１ｍｌ）を 加え、溶液を３５℃で１時間撹拌する。溶液を濃縮し、残渣を塩化メチレン（１ ０ｍｌ）に溶解する。混合物を０℃に冷却後、三塩化アルミニウム（２２０ｍｇ 、１．７ミリモル）を加える。１５分後、混合物を塩化メチレン（３０ｍｌ）と 共に、２Ｎ水性ＨＣｌ／氷（８０ｍｌ）に注ぐ。有機層を分離し、濃縮し、酢酸 エチル（６０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）し、濾過し、高減圧下で濃縮して、化合物Ｄ（５３０ｍｇ、９２％）を オフホワイト結晶で得る。ＭＳ：(Ｍ＋ＮＨ₄)⁺＝４１７ Ｅ）２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−（１−ナフチルスル ホニル）−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−オール 化合物Ｄ（２２５ｍｇ、０．５９ミリモル）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に 、ホウ水素化ナトリウム（１１１ｍｇ、３ミリモル）をゆっくりと加える。１時 間後、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）を加え、各層を分離する。水性 層を酢酸エチルで洗い、有機層をコンバインし、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し 、濃縮して化合物Ｅ（２２８ｍｇ、９９％）をガラス状物で得る。ＭＳ：(Ｍ＋ Ｈ)⁺＝３８４ Ｆ）２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−（１−ナフチルスル ホニル）−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−アジド 乾燥トルエン（１ｍｌ）中の化合物Ｅ（２００ｍｇ、０．５２ミリモル）およ びジフェニルホスホリルアジド（０．１４ｍｌ、．６２ミリモル）の冷却（０℃ ）溶液に、ＤＢＵ（０．９３ｍｌ、０．６３ミリモル）を加える。溶液を０℃で ２時間および室温で１６時間撹拌する。水（２０ｍｌ）、１Ｎ水性ＨＣｌ（５ｍ ｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、各層を分離する。有機層を乾燥（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１： ３〜１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物含有 画分をコンバインし、濃縮して化合物Ｆ（１５０ｍｇ、７０％）を白色固体で得 る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４０９ Ｇ）２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−（１−ナフチルスル ホニル）−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−アミン 化合物Ｆ（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）を、水素化リチウム・アルミニウム （テトラヒドロフラン中１Ｍ、１ｍｌ、１ミリモル）／テトラヒドロフラン（１ ｍｌ）とコンバインする。０．５時間後、水（２０ｍｌ）、１Ｎ水性ＮａＯＨ（ １０ｍｌ）およびエチルエーテル（３０ｍｌ）を加える。有機層を分離する。水 性層をエチルエーテルで抽出し、コンバインした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し 、濾過し、濃縮して化合物Ｇ（４０ｍｇ、８５％）をガラス状物で得る。ＭＳ： (Ｍ＋Ｈ)⁺＝３８３ Ｈ）２，３，４，５−テトラヒドロ−５−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル メチル）アミノ］−２−（１−ナフチルスルホニル）−８−メトキシ−１Ｈ−２ −ベンズアゼピン・ジ塩酸塩 化合物Ｇ（３０ｍｇ、０．７８ミリモル）、４−ホルミルイミダゾール（７． ５ｍｇ、０．７８ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）および酢酸（ ５ｍｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した後、ホウ水素化トリアセトキシ・ナ トリウム（１６ｍｇ、０．７８ミリモル）を加える。１８時間後、混合物を酢酸 エチル（２０ｍｌ）および水酸化アンモニウム（５ｍｌ）で希釈し、さらに３０ 分間撹拌する。混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ×２）で抽出し、コンバインした 有機抽出物を水性重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）、次いで水性塩化アンモニウム （２５ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧乾燥して半固体とする。この 物質を逆相ＨＰＬＣで精製する。生成物含有画分をコンバインし、濃縮乾固する 。残渣を２Ｎ水性ＨＣｌに溶解し、濃縮乾固して標記化合物（８ｍｇ）を白色固 体で得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４６３ 実施例１２ ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ ル）アミノ］−２−（１−ナフチルスルホニル）−８−フェニル−１Ｈ−２−ベ ンズアゼピン・ジ塩酸塩 標記化合物を以下の通り製造する。 Ａ）ｍ−フェニルベンジルアルコール 脱泡アセトン(５０ml)および脱泡水(４５ml)の混合物中のｍ−ブロモベンジル アルコール（５.０ｇ、２７ミリモル）、フェニルボロン酸（３.３ｇ、２７ミリ モル）および炭酸カリウム（９.２ｇ、６７ミリモル）の溶液に窒素下、酢酸パ ラジウム（１２ｍｇ、０.５３ミリモル）／脱泡アセトン(１４ml)を加える。溶 液を窒素下、６５℃に１６時間加熱する。冷却時にエチルエーテル(１２０ml)を 加え、各層を分離する。水性層をエチルエーテルで洗う。コンバインしエーテル 層を塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、濾過し、濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘ キサン（１：１０〜１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製す る。生成物含有画分をコンバインし、濃縮して化合物Ａ(４.９g)を白色固体で得 る。ＭＳ：（Ｍ＋Ｍ）⁺＝１８５ Ｂ）３−（ｍ−フェニルベンジル）−Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−β− アラニン・メチルエステル 化合物Ａを実施例１１の化合物Ｂの製法と同様に、Ｎ−（１−ナフタレンスル ホニル）−β−アラニン・メチルエステルと反応させて、標記化合物(２６７mg 、６５％)を製造する。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２８ Ｃ）２,３,４,５−テトラヒドロ−５−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメ チル）アミノ］−２−（１−ナフチルスルホニル）−８−フェニル−１Ｈ−２− ベンズアゼピン・ジ塩酸塩の製造 化合物Ｂから、実施例１１の製法で記載と同様な合成手順を用いて、標記化合 物(１０mg、白色固体)を製造する。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５０９ 実施例１３ ２,３,４,５−テトラヒドロ−５−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル ）アミノ］−２−（１−ナフチルスルホニル）−８−フェニル−１Ｈ−２−ベン ズアゼピン・ジ塩酸塩 実施例１２の合成の中間体である２,３,４,５−テトラヒドロ−８−フェニル −２−（１−ナフチルスルホニル）−２−ベンズアゼピン−５−アミンから、実 施例１１の工程Ｈに記載の手順において、４−ホルミルイミタゾールの代わりに ２−ホルミルイミダゾールを用いる以外は同様にして標記化合物(４mg、白色固 体)を製造する。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５０９ 実施例１４ Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（２−エトキシフェニル）メチ ル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 標記化合物を以下の通りに製造する。 Ａ）Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ ール−４−イルメチル）−３−キノリニル］ベンゼンスルホンアミド・ポリマー 結合 実施例８の化合物Ｆ（２５０mg、０.６４ミリモル）のＤＭＦ(３ml)溶液に、 ジイソプロピルエチルアミン(０.１７ml、１ミリモル)および２−クロロトリチ ルクロリド樹脂（０.２ｇ、１００〜２００メッシュ、１％ＤＶＢ、１ミリモル ／ｇ負荷）を加え、混合物を２４時間振とうする。溶媒を減圧除去し、残渣を１ ０％トリエチルアミン／ジクロロメタンで洗う。減圧乾燥後、負荷樹脂(loadedr esin）（３６０mg）を得る。 Ｂ）Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ ール−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（２−エトキシフェニル） メチル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 化合物Ａ（３０mg、０.０３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１ml）懸 濁液に、トリフェニルホスフィン（０.２６ｇ、０.１ミリモル）、ｏ−エトキシ ベンジルアルコール（０.０１４ml、０.１ミリモル）およびジイソプロピルアゾ ジカルボキシレート（０.０１５ml、０.１ミリモル）を加え、混合物を振とうす る。６２時間後、溶媒をストリッピングする。テトラヒドロフラン（１ml）とさ らに別当量の３つの試薬を加える。２４時間後、溶媒を除去し、樹脂をジクロロ メタンで洗う。次いで樹脂をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）混合 物およびトリエチルシラン(１ml)といっしょに振とうする。この生成物と、別反 応からの粗生成物（同スケールで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの代 わりにジアミドを用いる反応から得る）を混合し、０.１％ＴＦＡ含有の水性メ タノールで溶離するＲＰ ＨＰＬＣで精製する。適切な画分を濃縮して、化合物 Ａ（６mg、１５％）を得る。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５２８ 実施例１５ Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンスル ホンアミド・モノ塩酸塩 標記化合物を以下の通りに製造する。 Ａ）Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−［［１−（トリフ ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］−３−キノリニル］ ベンゼンスルホンアミド Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンスル ホンアミド（２.６８ｇ、５.３ミリモル）化合物から、Ｎ−［６−ブロモ−１, ２,３,４−テトラヒドロ−１−［［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダ ゾール−４−イル］メチル］−３−キノリニル］メタンスルホンアミドの製法に おいて、溶媒として、アセトニトリルの代わりにジメチルホルムアミドを用いる 以外は同様にして、標記化合物（２.５ｇ、７５％）を製造する。白色固体を精 製せずに用いる。 Ｂ）Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ ール−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼン スルホンアミド・モノ塩酸塩 実施例６の化合物Ｅの場合において、最初の部分の反応混合物を６時間還流す る以外は、同様にして標記化合物を製造する。白色凍結乾燥物（３９mg、８３％ ）を得る。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４８４ 以下に示す実施例化合物を、Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ −１−［［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチ ル］−３−キノリニル］ベンゼンスルホンアミドから、実施例１５の製法と同様 にして製造する。 実施例１６ Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（２,３−ジメトキシフェニル ）メチル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 実施例１７ Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（３,５−ジメチルフェニル） メチル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 実施例１８ Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（１−ナフタレニル）メチル］ ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 実施例１９ Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（２−チオフェン）メチル］ベ ンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 実施例２０ Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（２,５−ジメチルフェニル） メチル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 実施例２１ Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（３−チオフェン）メチル］ベ ンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 実施例２２ Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル ］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 実施例２３ Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチ ル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 実施例２４ Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（３−ピリジル）メチル］ベン ゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 実施例２５ Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−［［１−（メチル）− １Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニル メチル）ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 標記化合物を以下の通りに製造する。 Ａ）Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−［［１−（トリフ ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−３−キノリニル］ −Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンスルホンアミド 実施例１５化合物を、実施例１５の化合物Ａと同様にして標記化合物に変換す る。 Ｂ）Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−［［１−（メチル ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−３−キノリニル］−Ｎ−（フェ ニルメチル）ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 化合物Ａ（３６２mg、０.５ミリモル）をＴＨＦ（５ml）に溶解し、−７８℃ に冷却する。この溶液に、メチルトリフレート（９０.２mg、０.５５ミリモル） を加える。混合物を−７８℃で０.５時間および０℃で２時間撹拌する。水（１m l）および酢酸（１ml）を加え、溶液を２時間還流する。反応混合物をＲＴに冷 却し、１Ｎ−NaOH溶液で中和する。生成物をジクロロメタン（２０ml×３）で抽 出し、コンバインした抽出物溶液を乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮する。残渣をヘキサ ン（１０ml×２）と共にトリチュレートし、CH₂Cl₂／MeOH／ＮＨ₄ＯＨ（９５： ５：０.１）で溶離するシリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィーで精 製し、所望生成物を得る。この物質を１Ｎ−HCl溶液（１ ml）および水（１０ml）に溶解し、凍結乾燥して標記化合物（２１０mg、７９％ ）を無色凍結乾燥物で得る。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４９８ 実施例２６ Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−［［１−（メチル）− １Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−３−キノリニル］−Ｎ−［（３−チ オフェン）メチル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 実施例２１化合物から、実施例２５の製法の記載と同様な合成手順を用いて標 記化合物を製造する。 実施例２７ Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニルメチル）メタンスルホ ンアミド・モノ塩酸塩 標記化合物を以下の通りに製造する。 Ａ）Ｎ−（６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−キノリニル）メタ ンスルホンアミド ３−アミノキノリンから、実施例８の工程Ｃ〜Ｅの合成手順を用いて標記化合 物を製造する。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３０５ Ｂ）Ｎ−（６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−キノリニル）−Ｎ −フェニルメチル）メタンスルホンアミド 実施例７の工程Ａに記載の手順を用いて、標記化合物を製造する。収量（６０ ０mg、７６％）、白色固体。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３９６ Ｃ）Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−キノリニル］−Ｎ −（フェニルメチル）メタンスルホンアミド 実施例８の工程Ｂに記載の手順を用いて、標記化合物を製造する。収量（４３ ０mg、６６％）、白色固体。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３４２ Ｄ）Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾ ール−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニルメチル）メタンス ルホンアミド・モノ塩酸塩 実施例１０の工程Ｂに記載の手順を用いて、標記化合物を製造する。収量（３ ０mg、６６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２２ 実施例２８ Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−［［１−（メチル）− １Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニル メチル）メタンスルホンアミド・モノ塩酸塩 実施例２７化合物から、実施例２９の工程Ｇに記載の手順と同様にして標記化 合物を製造する。収量（３５mg、８０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４３６ 実施例２９ （Ｒ）−Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−［［１−（メ チル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−３−キノリニル］−Ｎ−（ フェニルメチル）ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 Ａ）（６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−キノリニル）カルバミ ン酸１,１−ジメチルエチルエステル （６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−キノリニル）カルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステルから、実施例８の工程Ｂに記載の手順を用いて 標記化合物を製造する。収量（１４０mg、６７％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２７ ３ Ｂ）６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−キノリンアミン塩酸塩 化合物Ａ（５４６mg、２ミリモル）の塩化メチレン（５ml）溶液にＲＴで、HC l／ジオキサン（４Ｍ、２ml、８ミリモル）を加える。混合物をＲＴで４時間撹 拌する。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２０ml）と共にトリチュレ ートする。固体を集め、ジエチルエーテルで洗い、乾燥して化合物Ｂ（４２０mg 、１００％）を固体で得る。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１７４ Ｃ）Ｎ−（６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−キノリニル）−α −ヒドロキシベンゼンアセトアミド ＤＭＦ（５ml）中の化合物Ｂ（２０９mg、１ミリモル）およびＮ−メチルモル フィリン（０.５ml）の混合物をＲＴで攪拌する。１０分後、（Ｓ）−（＋）− マンデル酸（１８５mg、１.２ミリモル）、HOBt（１５３mg、１ミリモル）およ びＥＤＡＣ・HCl（２３０mg、１.２ミリモル）を連続して加える。混合物をＲＴ で一夜撹拌し、酢酸エチル（２０ml）で希釈し、水（２０ml×２）で洗う。有機 層を乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー （SiO₂、EtOAc／ヘキサン＝２：１）で精製して、速移動異性体１（１２０mg、 ３９％）を泡状物で、遅移動異性体２（１００mg、３３％）を固体で得る。異性 体２をアセトンに再結晶し、Ｘ線単結晶分析で分析し、構造が（Ｓ,Ｓ）−配置 と判定した。 異性体１：［Ｓ−（Ｒ^*,Ｒ^*）］−Ｎ−（６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒ ドロ−３−キノリニル）−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミド ［α］_D＝＋５４°（ｃ＝１.７０、MeOH） 異性体２：［Ｓ−（Ｒ^*,Ｓ^*）］−Ｎ−（６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒ ドロ−３−キノリニル）−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミド ［α］_D＝＋９９°（ｃ＝１.７０、MeOH）、mp１５１〜１５７℃ Ｄ）（Ｒ）−６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−キノリンアミン 異性体１（１２０mg、０．３９ミリモル）のエタノール（１ml）および１５％ 硫酸（１ml）溶液を、還流温度で１６時間攪拌する。混合物をＲＴに冷却し、揮 発分を減圧除去する。水（２ml）を加え、溶液を塩化メチレンで１回洗う。水溶 液を４Ｎ−NaOHでpH１０に塩基性化し、塩化メチレン（５ml×３）で抽出する。 抽出物をコンバインし、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮して化合物Ｄ（４８mg、７２％ ）を固体で得る。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１７４ Ｅ）（Ｒ）−６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチ ル）−３−キノリンアミン 化合物Ｄ（４８mg、０．２８ミリモル）およびベンズアルデヒド（２９mg、０ .２８ミリモル）／酢酸の混合物を、ＲＴで１５分間撹拌し、NaBH（OAc）₃（５ ８mg、０.２８ミリモル）を加える。０.５時間後に、同量のベンズアルデヒドお よびNaBH(OAc)₃を加える。３回目として、さらに０.５時間後に、同量のベンズ アルデヒド（２９mg）およびNaBH（OAc）₃（５８mg）を加える。反応混合物を１ Ｎ−NaOH溶液で中和し、塩化メチレン（１０ml×３）で抽出する。コンバインし た抽出物溶液を乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマト グラフィー（SiO₂、酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５５mg、７５％）をゲ ルで得る。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２６４ Ｆ）（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−キノリニ ル）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンスルホンアミド 塩化メチレン（１ml）中の化合物Ｅ（５５mg、０.２１ミリモル）、ベンゼン スルホニルクロリド（５５mg、０.３３ミリモル）、トリエルチアミン（５０mg 、０.５ミリモル）およびＤＭＡＰ（２０mg）の混合物を、ＲＴで３時間攪拌し 、次いで塩メチレン(10ml)で希釈する。得られる混合物を水洗し、乾燥（MgSO₄ ）し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO₂、EtOAc／ ヘキサン＝１：２）で精製して、標記化合物（６１mg、７２％）を泡状物で得る 。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４０４ Ｇ）（Ｒ）−Ｎ−［６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−［［１− （メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−３−キノリニル］−Ｎ −（フェニルメチル）ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩 １,２−ジクロロエタン（０.５ml）およびＴＦＡ（０.２ml）中の化合物Ｆ（ ５８mg、０.１４ミリモル）および１−メチル−５−ホルミルイミダゾール（２ ０mg、０.１８ミリモル）の混合物を、ＲＴで５分間攪拌し、トリエチルシラン （０.０５ml）を加える。混合物をＲＴで２時間攪拌し、濃縮する。残渣を逆相 ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｓ５ＯＤＳ、２０×１０mm、０.１％ＴＦＡ含有の １０〜９０％MeOH／水の直線勾配、２０ml／分で１５分、ＵＶ２２０nm）で精製 する。所望生成物含有の画分をプールし、濃縮する。残渣を１Ｎ−HCl溶液（０. ５ml）および水（１ml）に溶解し、凍結乾燥して標記化合物（４２mg、７９％） を無色凍結乾燥物で得る。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４９８、［α］_D＝＋３３．２° （ｃ＝０.８３、MeOH） 実施例３０ （Ｒ,Ｅ）−８−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル ）−２−（フェニルスルホニル）−５−［［１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メ チレン］−１Ｈ−２−ベンズアゼピン・モノ塩酸塩 標記化合物を以下の通りに製造する。 Ａ）（Ｒ）−［３−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミ ン酸１,１−ジメチルエチルエステル ＴＨＦ（１０ml）中の（Ｒ）−β−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボ ニル］アミノ］−ベンゼンブタン酸メチルエステル（１.５g、５.１ミリモル） ［「J．Med．Chem.」（２８、４３４、１９８５年）］の溶液に、ホウ水素化リ チウム（２１８mg、１０ミリモル）、次いでエタノール（１０ml）を滴下する。 ＲＴで１８時間攪拌後、さらにホウ水素化リチウム（２１８mg、１０ミリモル） を加え、攪拌を６時間続ける。反応混合物を氷冷し、１０％クエン酸溶液の添加 でｐＨ４に調整する。有機溶媒を除去し、得られる濁った水溶液をジクロロメタ ンで抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥（MgSO₄）し、減圧濃縮して透明無 色油状残渣を得、これをシリカゲルにて、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離す るフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（１.２ｇ、８９％） を透明無色油状物で得る。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２６６ Ｂ）（Ｒ）−［３−ブロモ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル 化合物（１.４g、４.８ミリモル）および四臭化炭素（７.９g、９.２４ミリモ ル）の塩化メチレン（５０ml）溶液を、トリフェニルホスフィン（２.５ｇ、９. ６ミリモル）の溶液に０.５時間にわたり少量づつ加える。混合物を減圧濃縮し 、残渣をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィーで精製する。１０％酢酸 エチル／ヘキサンで溶離して、標記化合物（１.３ｇ、８３％）を白色固体で得 る。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３２８ （Ｃ）（Ｒ）−Ｎ−［３−ブロモ−１−（フェニルメチル）プロピル］ベンゼン スルホンアミド ４Ｎ−HCl／ジオキサン（３０ml）中の化合物Ｂ（１.３g、４ミリモル）の溶 液を、３時間攪拌する。白色沈殿物を得る。混合物を蒸発乾固し、残渣をエーテ ルで洗い、減圧乾燥して１.０gの白色固体を得る。塩化メチレン（３０ml）中の 上記固体およびトリエチルアミン（１.７ml、１２ミリモル）の溶液に、ベンゼ ンスルホニルクロリド（０.５６ml、４.４ミリモル）を滴下する。３時間後、溶 液をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィーに付す。３％酢酸エチル／ クロロホルムで溶離して、標記化合物（１.３３g、９０％）を無色油状物で得る 。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３６７、１Brパターン Ｄ）（Ｒ）−トリフェニル［４−フェニル−３−［（フェニルスルホニル）ア ミノ］ブチル］ホスホニウム・ブロミド 化合物Ｃ（１.０ｇ、２.７ミリモル）およびトリフェニルホスフスン（０.７ ８ｇ、３ミリモル）のアセトニトリル（１０ml）溶液を、加圧容器にて１２５℃ で加熱する。２０時間後、混合物をＲＴに冷却し、これを２５０mlの強攪拌エー テ ルに滴下する。白色沈殿物を得る。１気圧の窒素下で濾過して、標記化合物（１ .４ｇ、８２％）を白色粉末で得る。 Ｅ）（Ｒ）−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−［１−（トリフェニルメチ ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−ブテニル］ベンゼンスルホンアミ ド 化合物Ｄ（４００mg、０.６３ミリモル）および１−トリチル−４−ホルミル イミダゾール（３２０mg、０.９４ミリモル）の塩化メチレン溶液を、MgSO₄上で 乾燥する。固体を濾別し、濾液を蒸発乾固する。白色泡状残渣をＴＨＦ（２４ml ）で希釈する。３Ａモレキュラーシーブを加える。１時間後、ビス（トリメチル シリル）アミド・リチウム（１.４ml、１Ｍ）／ＴＨＦ溶液を滴下する。１時間 後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈し、溶液を 塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルにて、フ ラッシュクロマトグラフィーで精製する。４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し て、１０８mgの標記化合物と、１４９mgのＺ−異性体を得る（コンバイン収率６ ７％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝６１０ Ｆ）４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル ４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（１.０g、５.０ミリモル）の四塩化 炭素（７.５ml）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.０g、５.６ミリモル） 、次いでベンゾイルパーオキシド（５０mg、０.２ミリモル）を加え、混合物を 還流する。１０時間後、反応液をＲＴに冷却し、濾過し、濾液を１０％NaHSO₃（ ５ml）、次いで水（５ml）で洗う。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、揮発分 を除去し、残渣をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。 １０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記化合物（０.５g、３６％）を白色 固体で得る。 Ｇ）（Ｒ,Ｅ）−Ｎ−［（２−ブロモ−５−シアノフェニル）メチル］−Ｎ− ［１−（フェニルメチル）−４−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダ ゾール−４−イル］−３−ブテニル］ベンゼンスルホンアミド 化合物Ｅ（２７０mg、０.４５ミリモル）のＴＨＦ（４ml）溶液にアルゴン下 ＲＴで、ビス（トリメチルシリル）アミド・カリウム／トルエン（１ml）の０. ５Ｍ溶液を滴下する。１５分の攪拌後、化合物Ｆ（１５１mg、０.５５ミリモル ）のＴＨＦ（１ml）溶液を加える。１８時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、 塩水で２回洗い、乾燥（MgSO₄）し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて 、フラッシュクロマトグラフィーに付す。１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し て、標記化合物（１８５mg、５１％）を白色泡状物で得る。化合物Ｆを回収した （１１８mg、４３％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝８０３ Ｈ）（Ｒ,Ｅ）−８−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−（フェニルメ チル）−２−（フェニルスルホニル）−５−［［１−（トリフェニルメチル）− １Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチレン］−１Ｈ−２−ベンズアゼピン アセトニトリル（０.５ml）中の化合物Ｇ（３０mg、０.３７ミリモル）、酢酸 Ｐｄ（II）（０.４mg、０.００２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２mg、 ０.００８ミリモル）およびトリエチルアミン（１１μl）の溶液を、８０℃で６ 時間加熱する。次いで、別途の酢酸Ｐｄ（II）（１mg）およびトリフェニルホス フィン（４mg）を加える。１８時間後、揮発分を除去し、残渣をシリカゲルにて フラッシュクロマトグラフィーに付す。３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して 、標記化合物（２０mg、７５％）を淡黄色泡状物で得る。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝ ７２３ Ｉ）（Ｒ,Ｅ）−８−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−（フェニルメ チル）−２−（フェニルスルホニル）−５−［［１Ｈ−イミダゾール−４−イル ］メチレン］−１Ｈ−２−ベンズアゼピン・モノ塩酸塩 化合物Ｈ（２０mg、０.０２７ミリモル）のジクロロメタン（０.５ml）溶液に 、トリエチルシラン（０.２５ml）およびトリフルオロ酢酸（０.１ml）を加える 。ＲＴで３時間後、揮発分を減圧除去する。白色固体残渣を酢酸エチルで希釈し 、少量の飽和NaHCO₃を加え、混合物を激しく撹拌する。混合物を乾燥（MgSO₄） し、濃縮してゴム状残渣を得る。この物質をシリカゲルにて、フラッシュクロマ トグラフィーに付す。３％メタノール／クロロホルムで溶離して、遊離塩基の所 望化合物を白色固体で得、これを酢酸エチルに溶解し、１Ｍ−HCl／エ ーテル（３０μl）を加える。得られる沈殿物を濾別し、減圧乾燥して、標記化 合物（６.５mg、４７％）を白色固体で得る。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４８１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/06 403/06 403/12 403/12 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハント，ジョン・ティ アメリカ合衆国08540ニュージャージー州 プリンストン、スカイフィールド・ドライ ブ７番 (72)発明者 キム，スーン−フーン アメリカ合衆国08648ニュージャージー州 ローレンスビル、イースト・ラン・ドライ ブ13126番 (72)発明者 レフセリス，カテリナ アメリカ合衆国08558ニュージャージー州 スキルマン、リッチモンド・ドライブ92番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、ｌ，ｍ，ｒ，ｓおよびｔは０または１； ｎは０、１または２； ＹはＣＨＲ¹²、ＳＯ₂、ＳＯ₃、ＣＯ、ＣＯ₂、Ｏ、ＮＲ¹³、ＳＯ₂ＮＲ¹⁴、ＣＯ ＮＲ¹⁵、Ｃ(ＮＣＮ)、Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ¹⁶、ＮＲ¹⁷ＣＯ、ＮＲ¹⁸ＳＯ₂、ＣＯＮＲ^{1 9} ＮＲ²⁰、ＳＯ₂ＮＲ²¹ＮＲ²²、Ｓ(Ｏ)(ＮＲ²³)、Ｓ(ＮＲ²⁴)(ＮＲ²⁵)からなる群 から選ばれるか、またはＹはなし； ＺはＣＲ¹²、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＳＯ₃、ＣＯ、ＣＯ₂、Ｏ、ＮＲ¹³、ＳＯ₂ＮＲ¹⁴ 、ＣＯＮＲ¹⁵、ＮＲ²⁶ＮＲ²⁷、ＯＮＲ²⁸、ＮＲ²⁹Ｏ、ＮＲ³⁰ＳＯ₂ＮＲ³¹、Ｎ Ｒ³²ＳＯ₂、ＮＲ³³Ｃ(ＮＣＮ)、ＮＲ³⁴Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ³⁵、ＮＲ³⁶ＣＯ、Ｎ Ｒ³⁷ＣＯＮＲ³⁸、ＮＲ³⁹ＣＯ₂、ＯＣＯＮＲ⁴⁰、Ｓ(Ｏ)(ＮＲ⁴¹）、Ｓ(ＮＲ⁴²)( ＮＲ⁴³)もしくはＣＨＲ¹²からなる群から選ばれるか、またはＺはなし； Ｒ⁷，Ｒ⁸は水素、ハロ、ニトロ、シアノおよびＵ−Ｒ⁴⁴からなる群から選ばれ ； ＵはＳ、Ｏ、ＮＲ⁴⁵、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯ₂、ＮＲ⁴⁶ＣＯ₂、ＮＲ⁴⁷ＣＯ Ｎ⁴⁸、ＮＲ⁴⁹ＳＯ₂、ＮＲ⁵⁰ＳＯ₂ＮＲ⁵¹、ＳＯ₂ＮＲ⁵²、ＮＲ⁵³ＣＯ、ＣＯＮＲ^{5 4} 、ＰＯ₂Ｒ⁵⁵およびＰＯ₃Ｒ⁵⁶からなる群から選ばれるか、またはＵはなし； Ｒ⁹，Ｒ¹⁰，Ｒ¹²，Ｒ¹³，Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶，Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹，Ｒ²⁰，Ｒ²¹ ，Ｒ²²，Ｒ²³，Ｒ²⁴，Ｒ²⁵，Ｒ²⁶，Ｒ²⁷，Ｒ²⁸，Ｒ²⁹，Ｒ³⁰，Ｒ³¹，Ｒ³²，Ｒ³³ ，Ｒ³⁴，Ｒ³⁵，Ｒ³⁶，Ｒ³⁷，Ｒ³⁸，Ｒ³⁹，Ｒ⁴⁰，Ｒ⁴¹，Ｒ⁴²，Ｒ⁴³，Ｒ⁴⁵，Ｒ⁴⁶ ，Ｒ⁴⁷，Ｒ⁴⁸，Ｒ⁴⁹，Ｒ⁵⁰，Ｒ⁵¹，Ｒ⁵²，Ｒ⁵³，Ｒ⁵⁴，Ｒ⁵⁵，Ｒ⁵⁶，Ｒ⁵⁷，Ｒ⁵⁸ およびＲ⁵⁹は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロシクロ、置換アルキルもし くはアリールまたは置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ¹¹およびＲ⁴⁴は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニ ル、アルキニル、置換アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、置 換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ； Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＲ⁶は水素、アルキル、置換アルキル、アルケ ニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アラルキル、シクロアル キル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シアノ、ア ルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル（ここで、置換 カルバミルの窒素上の置換基は水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしく はアラルキル、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロから選ばれる） 、アルコキシカルボニルからなる群から選ばれるか、またはＲ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵およびＲ⁶のいずれか２つは共に合してシクロアルキル基を形成でき、ある いはＲ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＲ⁶のいずれか２つは、置換基を有する炭素 原子が二重結合に関与するときを除き、共に合してオキソであってよい； Ｒ，ＳおよひＴはＣＨ₂、ＣＯおよびＣＨ(ＣＨ₂)ｐＱ（ここで、ＱはＮＲ⁵⁷Ｒ⁵⁸ 、ＯＲ⁵⁹またはＣＮ；およびｐは０．１または２である）からなる群から 選ばれ； Ａ，ＢおよびＣは炭素、酸素、硫黄または窒素；Ｄは炭素、酸素、硫黄もしく は窒素であるか、またはＤはなし；但し、以下の事項を条件とする： ｌおよびｍが共に０のとき、ｎは０でない； ＺがＳＯ、またはＺがＯ、ＮＲ¹³もしくはＳで、かつＺが結合する炭素が二重 結合に関与するとき、あるいはＹがＳＯ₂、ＣＯ₂、ＮＲ¹⁸ＳＯ₂、Ｓ(Ｏ)(ＮＲ²³ )またはＳ(ＮＲ²⁴)(ＮＲ²⁵)のときを除き、Ｒ¹¹は水素であってよい；および ＵがＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ⁴⁶ＣＯ₂またはＮＲ⁴⁹ＳＯ₂のときを除き、Ｒ⁴⁴は水素 であってよい］ で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許 容しうる塩、プロドラッグもしくは溶媒化合物。 ２．ｌ，ｍ．ｒ，ｓおよびｔが０または１；ｎが１または２；ＹがＣＨＲ¹²、 ＳＯ₂、ＳＯ₃、ＣＯ、ＣＯ₂、ＳＯ₂ＮＲ¹⁴もしくはＣＯＮＲ¹⁵、またはＹがなし ；ＺがＣＲ¹²、ＳＯ₂、ＳＯ₃、ＣＯ、ＣＯ₂、ＮＲ¹³、ＳＯ₂ＮＲ¹⁴、ＣＯＮＲ¹⁵ 、ＮＲ³⁰ＳＯ₂ＮＲ³¹、ＮＲ³²ＳＯ₂、ＮＲ³⁶ＣＯ、ＮＲ³⁷ＣＯＮＲ³⁸もしくはＮ Ｒ³⁹ＣＯ₂、またはＺがなしである請求の範囲１に記載の化合物。 ３．ｌ，ｒ，ｓおよびｔが０；ｍが１；ｎが１または２；ＹがＣＨＲ¹²、ＳＯ₂ 、ＣＯ、ＳＯ₂ＮＲ¹⁴もしくはＣＯＮＲ¹⁵、またはＹがなし；ＺがＣＲ¹²、ＳＯ₂ 、ＳＯ₃、ＣＯ、ＣＯ₂、ＳＯ₂ＮＲ¹⁴、ＣＯＮＲ¹⁵、ＮＲ³⁰ＳＯ₂ＮＲ³¹、ＮＲ^{3 2} ＳＯ₂、ＮＲ³⁶ＣＯ、ＮＲ³⁷ＣＯＮＲ³⁸もしくはＮＲ³⁹ＣＯ₂、またはＺがなし である請求の範囲２に記載の、式Ｉの化合物。 ４．ｒ，ｓ，ｍ，ｔが０；ｌが１；ｎが１または２；ＹがＣＨＲ¹²、ＳＯ₂、 ＳＯ₃、ＣＯ、ＣＯ₂、ＳＯ₂ＮＲ¹⁴もしくはＣＯＮＲ¹⁵、またはＹがなし；Ｚが ＣＲ¹²、ＮＲ¹³、ＳＯ₂ＮＲ¹⁴、ＣＯＮＲ¹⁵もしくはＮＲ³⁹ＣＯ₂、またはＺがな しである請求の範囲２に記載の、式ＩＩの化合物。 ５．Ｒ⁷，Ｒ⁸が水素、ニトロ、シアノまたはＵ−Ｒ⁴⁴、ＵがＳ、Ｏ、ＮＲ⁴⁶Ｃ Ｏ₂、ＮＲ⁴⁷ＣＯＮＲ⁴⁸、Ｒ⁴⁴が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、 置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アラルキル、シクロアルキ ル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロ、Ｒ⁴⁶およ びＲ⁴⁷が水素、低級アルキル、アリール、置換アルキルまたはアリール、および Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄが炭素または窒素である請求の範囲３または４に記載の化合物。 ６．塩が有機または無機酸の塩である請求の範囲１に記載の化合物。 ７．塩が塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン 酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエ ンスルホン酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸 、アスコルビン酸またはサリチル酸の塩である請求の範囲６に記載の化合物。 ８．Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダ ゾール−４−イルメチル）−３−キノリニル］−１−ナフタレンスルホンアミド ・ジ塩酸塩； Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−１−ナフタレンカルボキサミド・ジ 塩酸塩； Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニルメチル）メタンスル ホンアミド・ジ塩酸塩； Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］ベンゼンスルホンアミド・ジ塩酸塩； Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミ ド・ジ塩酸塩； Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチ ル］メタンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（４−メチルフェニル）メチ ル］メタンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（３−メチルフェニル）メチ ル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチ ル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニルエチル）ベンゼンス ルホンアミド・モノ塩酸塩； ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ ル）アミノ］−２−（ナフチルスルホニル）−８−メトキシ−１Ｈ−２−ベンズ アゼピン・ジ塩酸塩； ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ ル）アミノ］−２−（１−ナフチルスルホニル・スルホニル）−８−フェニル− １Ｈ−２−ベンズアゼピン・ジ塩酸塩； ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチ ル）アミノ−２−（１−ナフチルスルホニル）−８−フェニル−１Ｈ−２−ベン ズアゼピン・ジ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（２−エトキシフェニル）メ チル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンス ルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（２，３−ジメトキシフェニ ル）メチル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（３，５−ジメチルフェニ ル）メチル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（１−ナフタレニル）メチル ］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（２−チオフェン）メチル］ ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（２，５−ジメチルフェニル ）メチル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（３−チオフェン）メチル］ ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチ ル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メ チル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−［（３−ピリジル）メチル］ベ ンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［［１−（メチル） −１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニ ルメチル）ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［［１−（メチル） −１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−３−キノリニル］−Ｎ−［（３− チオフェン）メチル］ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イルメチル）−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニルメチル）メタンスル ホンアミド・モノ塩酸塩； Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［［１−（メチル） −１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−３−キノリニル］−Ｎ−（フェニ ルメチル）メタンスルホンアミド・モノ塩酸塩； （Ｒ）−Ｎ−［６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［［１−（ メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］−３−キノリニル］−Ｎ− （フェニルメチル）ベンゼンスルホンアミド・モノ塩酸塩；または （Ｒ，Ｅ）−８−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（フェニルメ チル）−２−（フェニルスルホニル）−５−［［１Ｈ−イミダゾール−４−イル ］メチレン］−１Ｈ−２−ベンズアゼピン・モノ塩酸塩 である請求の範囲１に記載の化合物。 ９．哺乳類被検体に、ファルネシルたんぱく転移酵素の抑制に有効量の請求の 範囲１に記載の化合物を投与することから成る、ファルネシルたんぱく転移酵素 の抑制法。 10．哺乳類被検体に、プレニル転移酵素の抑制に有効量の請求の範囲１に記載 の化合物を投与することから成る、プレニル転移酵素の抑制法。 11．哺乳類被検体に、腫瘍抑制に有効量の請求の範囲１に記載の化合物を投与 することから成る、腫瘍の抑制法。 12．哺乳類被検体に、有効量の請求の範囲１に記載の化合物を投与することか ら成る、ｒａｓを介して作用するシグナル形質導入経路に関連する病気の処置法 。 13．哺乳類被検体に、有効量の請求の範囲１に記載の化合物を投与することか ら成る、トランスレーション後に酵素ファルネシルたんぱく転移酵素によって修 飾されるたんぱくに関連する病気の処置法。 14．哺乳類被検体に、有効量の請求の範囲１に記載の化合物を投与することか ら成る、トランスレーション後に酵素ゲラニルゲラニルたんぱく転移酵素によっ て修飾されるたんぱくに関連する病気の処置法。 15．哺乳類被検体に、有効量の請求の範囲１に記載の化合物を投与することか ら成る、自己免疫疾患の処置法。 16．製薬用担体および治療上有効量の請求の範囲１に記載の化合物から成る、 医薬組成物。 17．請求の範囲１に記載の化合物と、公知の抗癌および細胞毒剤および製薬用 担体を組合せて成る、医薬組成物。 18．哺乳類被検体に、腫瘍抑制に有効量の請求の範囲１７に記載の医薬組成物 を投与することから成る、腫瘍の抑制法。