TW522011B - A pharmaceutical composition adapted for use in the therapy of helicobacter pylori infection comprising allylamines - Google Patents

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522011 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（1 ) 本發明係有關一些丙烯基胺類化合物之新穎治療用 途。 丙烯基胺類化合物為習知之鯊烯過氧酶抑制劑並顯示 抗黴菌活性。驚異地，目前發現此類的一些化合物亦具有 一些對抗幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori, Campyl-bacter pyloridis)活性。 螺旋桿菌之成員為革蘭氏陰性螺旋形細菌，它們通常 被發現存在於人體或動物體之胃黏膜。它們為微嗜氣性， 具有鞭毛，並產生很多細胞外產物，包括脲酶，蛋白酶類， 和其他化合物，使它們可以在胃的不利環境下殘存。世界 上，大約有一半的人口為幽門螺旋桿菌（H. pylori)陽性 反應。沒有根絕的治療，現已證實幽門螺旋桿菌感染將會 終生持續。幽門螺旋桿菌感染通常地結果為慢性的活性胃 炎（Β型胃炎），但是很少成為臨床上明顯的症狀。近年來， 幽門螺旋桿菌與胃潰瘍之因果關係已被證實。 再者，基於先前的流行病學的證據，幽門螺旋桿菌曾 經被世界衛生組織（WHO)歸類為第1類（確定）人類致癌 物質。其困難係面對在評估不同的敏感性人口之胃癌的風 險，曾被進行並顯示新的數據，以支持一種慢性胃炎導致 萎缩模式，而後為腸管異常化和胃癌。 目前發現抗黴菌的丙烯胺類的一些化合物顯示具有優 越的對抗幽門螺旋桿菌抑制活性。因此，它們有用於治療 如上所述之疾病。 本發明有關式I化合物之用途 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522011 A7 B7 五、發明説明（2 )

R

其中 R被為接到萘環之1或2位置，並為 (E ) -CH2N(CH3)CH2CH = CHCEC-C(CH3)3; 或R被接到萘環之1位置，並為 (E ) •CH2N(CH3)CH2CH = CH-苯基或 N-[(E)-3-苯基-2-丙烯基]-2 -六氫吡啶基， 為游離鹽基形式或藥學上可接受的鹽類形式，可治療幽門 螺旋桿菌感染及相關的疾病，諸如，胃炎，消化性潰瘍， 十二指腸潰瘍，胃萎縮，腸管異常化，非潰瘍性消化不良， MALT淋巴腫瘍（胃黏膜相關淋巴組織之淋巴腫瘍），非何 杰金氏淋巴腫瘍（non-Hodgkin’s lymphoma)和胃癌，於下 文簡稱π本發明的用途"。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦有關一種如上所定義之式I化合物為游離鹽 基形式或藥學上可接受的鹽類形式之的用途，供製造為一 種醫藥品，俾用於治療如上所定義之幽門螺旋桿菌感染及 相關的疾病，任意地與一種或一種以上其他的，較佳為口 服活性藥劑合併使用。 本發明進一步有關一種如上所定義之幽門螺旋桿菌感 染及相關疾病的治療方法，其包括將一種治療有效量的如 上所定義之式I化合物為游離鹽基形式或藥學上可接受的 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐1 522011 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（3 ) 鹽類形式給予需要此種治療之對象。給予可任意地與一種 或一種以上其他的，較佳為口服活性藥劑合併使用來達 成。 本發明進一步有關一種藥劑係供使用於治療如上所定 義之幽門螺旋桿菌感染及相關的疾病，其包括將式I化合物 為游離鹽基形式或藥學可接受的鹽類形式連同至少一種藥 學上可接受的載體或稀釋劑，任意地與一種或一種以上其 他的，較佳為口服活性藥劑合併使用。 本發明進一步有關一種供製備如上所定義之用途的醫 藥品之方法，其包括將一種式I化合物為游離鹽基形式或藥 學上可接受的鹽類形式，任意地與一種或一種以上其他 的，較佳為口服活性藥劑合併使用，連同與至少一種藥學 上可接受的載體或稀釋劑混合而成。 本發明亦有關一種藥學組成物，以供適用於如上所定 義之用途，其包括一種式I化合物為游離鹽基形式或藥學上 可接受的鹽類形式，任意地與一種或一種以上其他活性藥 劑合併使用並混合成為一種口服地給予的膠囊殻或飮料溶 液，以供釋離並在胃腸系統呈活性。 式I化合物為游離鹽基或鹽類形式，其製備方法和其於 於作為抗黴菌劑，係為習知，請參照歐洲專利第24587號， 美國專利第4,282,251號，歐洲專利第00896號，英國 專利第 2,051，799 號和 / 或 A. Stutz· Ann· Ν·Υ，Acad' Sci· 544 (1988)46-62 ° 式I化合物可以存在為游離鹽基形式或在鹽類中，尤其 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 522011 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7_五、發明説明（4 ) 是酸加成鹽形式。其較佳為鹽類形式，諸如，鹽酸鹽形式。 當R包括2-六氫吡啶基元，其亦可為光學地活性形式，諸 如（R ) ( + )對映體。 R較佳被接到萘環的1位置。R較佳包括一種三鍵，R 特別地被接到萘環的1位置並包括一種三鍵；當該化合物 為鹽酸鹽形式，其為習知之terbinafine(Lamisil®)。 式I之次組化合物為如上述定義之式I化合物，除了 terbinafine 以夕卜。 術語”治療（therapy)”被認為是應用於預防以及治 病的治療。對象為受到幽門螺旋桿菌感染，較佳地是不受 黴菌感染，或不是用來治療黴菌感染；在次組對象為受幽 門螺旋桿菌感染，較佳為不受黴菌，癬或酵母菌感染或不 是用來它們的治療。 式I化合物對抗幽門螺旋桿菌之活性可以確認*諸如， 測定最少抑制濃度（Ml C)，在下列試驗方法使用各種幽門 螺旋桿菌之臨床上分離物： 將幽門螺旋桿菌之臨床上分離物在布氏桿菌肉汁 (Brucellabroth)以20%甘油在-70°C貯存。所有分離物在 新鮮血液洋菜（Blood agar base Νο·2, Unipath，使用 5% 去血纖維馬血）進行繼代培養並確定為幽門螺旋桿菌，其係 藉由革蘭氏染色，過氧化氫酶，氧化酶，和快速脲酶試驗。 最初的孵育係在微嗜氣下進行，在37 °C變化的氣體孵育器 (6 % Ο 2, 1 0 % C Ο 2,3 % Η 2,8 1 % N 2 )。繼代培養和 Μ 1 C 試驗之進行係使用5 % C02濕化空氣於在37 °C進行。試驗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 522011 A7 B7_ 五、發明説明（5 ) 化合物被置入於Mueller-Hinton洋菜（Unipath)使用 在p Η 7.2之7 %去血纖維的馬血。在血液洋菜上生長7 2小 時以後，幽門螺旋桿菌懸浮液在布氏桿菌肉汁（Unipath) 中被製成，相當於McFarland標準N0.3。此表示101 cfu/毫升幽門螺旋桿菌。一種多點式接種器將取出每點1 微升（大約105 cfu)。典型菌株NCTC 11637在每一次 試驗被於作當對照組。試驗平板孵育經72小時，而MIC為 試驗化合物可以完全抑制生長之最低濃度。所有試驗被進 行三次。 在上述試驗中，式I化合物具有MIC為由約0.06毫克/ 升至約30毫克/升。如此式I化合物為R( + )-對映體和鹽 酸鹽形式而其中R為Ν-[(Ε)·3 -苯基-2-丙烯基]-2 -六氬 吡啶基被接到萘環的1位置並發現具有MIC值為0.06-4 毫克/升，其餘的三種式I化合物為鹽酸鹽形式，MIC值為 8-32毫克/升。 式I化合物為游離鹽基或藥學上可接受的鹽類形式因 此被使用為藥劑，以便治療幽門螺旋桿菌感染和相關的疾 病，諸如，胃炎，消化性潰瘍，十二指腸潰瘍，胃萎縮， 腸管異常化，非潰瘍性消化不良，MALT淋巴腫瘍，非何 杰金氏淋巴腫瘍和胃癌。為了此用途，當然，有效的劑量， 將依據使用特殊的藥劑，給予方式及霈要治療情形而定。 然而’通常，當藥劑給予每天劑量為約0.02毫克/公斤至 約50毫克/公斤動物體重，適當地每天給予二次至四次， 可得到滿意的結果。在大部份大型哺乳類動物，全部每天 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1 ^紙張尺度適用中國國家標奉（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） " 522011 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（6 ) 劑量為由約1毫克至約3500毫克，較佳為由約10毫克至 約2 00 0毫克，特別佳是約5 00毫克至約1 5 00毫克，特別 佳為約550毫克至約1200毫克，最佳為約600毫克，每天 給予一次或二次。它們可依此類處方習用標準之相同方式 給予。其被指示為此用途可給予較大的哺乳類動物，例如 人類，藉由類似的給予模式，在與傳統所用標準劑量之指 示相比較為類似的或較低的劑量。 亦如所指示之式I化合物為游離鹽基或藥學上可接受 的鹽類形式之實用性，亦可由標準的臨床試驗顯示。一種 代表性的臨床試驗可依如下所述來達成： 進行一種試驗使用一組自願者（平均體重之男性與女 性混合），經確認為顯示出幽門螺旋桿菌感染，其評估係藉 由，諸如，一種適當的生息試驗（脲酶試驗）或抗體試驗， 然後得到一種內視鏡檢驗。選擇對象主要為選自長期間感 染和對傳統治療為沒有反應。每一對象接受一種依照本發 明之組成物，諸如，一種錠劑。被施予口服給予之組成物 之量為由約10毫克至約1000毫克。每天給予1,2或3次。 每一對象之治療被持續7天和10星期之間的期間，較佳為 約2至4星期。在另外沒有治療7天和6星期之間的期間， 較佳為約4星期之後，進行第二次評估，其係藉由，諸如， 生息試驗以測定對象之幽門螺旋桿菌情況，和第二次內視 鏡的檢驗，選擇地處理之收回在以試驗化合物治療之前或 期間進行之。每一對象在開始治療之前進行所有的消化檢 驗，以決定傷害之程度，位置和嚴重性。每一對象亦試圖 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-、1T 522011 A7 _ B7___ 五、發明説明（7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 測定疾病之主要表現。重複檢驗以得到治療的結論和所有 症狀的改變被記錄之。在治療之結論，每一對象再測定疾 病的主要表現。在對象的症況之所有變化，特別是傷害之 嚴重性，程度以及任何副作用，均予以記錄之，尤其是特 別檢測幽門螺旋桿菌之根除情形。給予依照本發明之組成 物者與給予不含試驗化合物之安慰劑之對照組，所得結果 比較之。其獲得的結果如下所述，在接受給予依照本發明 組成物之對象與接受安慰劑對照組作比較，胃炎有明顯地 下降。依本發明之組成物之試驗被發現為良好被容許的0 此藥劑為良好被容許的。式I之代表性化合物對老鼠的 急性毒性如下所述： •式I化合物為鹽酸鹽形式，而其中R被接到萘環之1位置 (Ε) 並為- CH2N(CH3)CH2CH = CH-苯基：LDS。口服 >1000 毫克/公斤；LD5。腹腔注射= 5 60毫克/公斤； •式I化合物為鹽酸鹽形式，而其中R被接到萘環之1位置 C E ) 並為- CH2N(CH3)CH2CH = CHCEC-C(CH3)3:LDS0 口服>1000毫克/公斤；LD5。腹腔注射= 790毫克/公 斤。 在此範疇下，其他化合物之容許度可依傳統方式測 定，並顯示與上述代表性實施例相同的等級。 此藥劑為任意地給予，連同一種或一種以上其他的， 較佳為□服活性藥劑合併使用，諸如一種H2受體中斷劑， 諸如 ’ cimetidine, ranitidine 或 famotidine，一種唤 (azole)，諸如 omeprazol 或 metronidazol 或一種鹽基性絕 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 522011 A7 B7 五、發明説明（8 ) 複合物，諸如sucralfate。此種合併物之組成份的劑量 與傳統所用者類似或較低。 式I化合物為游離鹽基形式或藥學上可接受的鹽類形 式，任意地與一種或一種以上的其他，較佳為口服活性藥 劑合併使用，可與傳統上化學療法可接受的稀釋劑及載體 混合後並給予，諸如，非經胃腸的或靜脈注射，較佳為口 服，以諸如錠劑或膠囊形式◊活性物質之濃度，當然，將 依據，使用化合物，所需治療情況，和形式之本質而決定。 藥學組成物供口服使用，較佳為單位劑量形式複合 之，例如，將它們填入口服給予之膠襄殻。膠囊殻可為軟 質或硬質明膠膠囊殻。然而，假使需要該藥學組成物可為 一種飲料溶液形式並可包括水或任何其他水溶液系統，以 提供乳化液或微乳化系統，以適用於供飲喝之用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 522011

   申請專利範圍 -種藥學組成物適用於治 炎，消化性潰瘍，十—^ 累方疋才干菌感染，胃 —1才日腸潰癌，田^: 常化，非潰瘍性消化不良， 月委縮，腸管異 杰金氏淋巴腫瘍或胃产 A L T淋巴腫瘍，非何 菌感染而未受徽=，其二象為受到幽門螺旋桿 染，其包括-種如下:所或丄未用以治療徽菌感 八所不之式丨化合物 R C0 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R 為-CH2N(CH3)CH2CHi)CHC^C-C(CH3)3; 或 R 為-CH2N(CH3)CH2CH(iCH-苯基， 其為游離鹽基形式或藥學上可接受的鹽類形式，連 同至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑，任意地 與一種或以上其他的口服抗潰瘍活性藥劑，其係選 自 cimetidine，ranitidine ’ famotidine，omeprazol， m etron id azo 丨和 sucralfate 合併使用。。 2.如申請專利範圍第1項所述之藥學組成物，其包括 一種如申請專利範圍第1項所定義之式丨化合物， 為游離鹽基形式或藥學上可接受的鹽類形式，並混 合成為一種口服給予膠囊劑或口服液。 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2W x 297公釐） 訂 線