PL187704B1 - Zastosowanie pochodnych alliloamin takich jak terbinafina, do wytwarzania leku do leczenia zakażenia Helicobacter pylori i związanych z nim chorób - Google Patents
Zastosowanie pochodnych alliloamin takich jak terbinafina, do wytwarzania leku do leczenia zakażenia Helicobacter pylori i związanych z nim choróbInfo
- Publication number
- PL187704B1 PL187704B1 PL96323305A PL32330596A PL187704B1 PL 187704 B1 PL187704 B1 PL 187704B1 PL 96323305 A PL96323305 A PL 96323305A PL 32330596 A PL32330596 A PL 32330596A PL 187704 B1 PL187704 B1 PL 187704B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- attached
- general formula
- pharmaceutically acceptable
- phenyl
- Prior art date
Links
- -1 allyl amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 claims description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 3
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims description 3
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 claims description 3
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 claims description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 3
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical class NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007478 blood agar base Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000017215 gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 231100000003 human carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940089474 lamisil Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie zwiazku o wzorze ogólnym I: w którym albo R jest przylaczone w polozeniu 1 lub 2 do pierscienia naftylowego 1 oznacza (E)-CH2 N(CH3 )CH2 CH=CHC=CH-C(CH3 )3; albo R jest przylaczone w polozeniu 1 i oznacza albo R jest przylaczone w polozeniu 1 i oznacza (E)-CH2 N(CH 3)CH2 CH=CH-fenyl lub N-[(E)-3-fenylo-2-propenylo]-2-pirydynyl, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia zakazenia Helicobacter pylori i zwiazanych z nim chorób, takich jak niezyt zo- ladka, wrzody trawienne, wrzód dwunastnicy, zanik zoladka, metaplazja nablonka zoladka w nablonek jelitowy, niestrawnosc niewrzodziejaca, chloniak MALT, chloniak nieziarniczy i rak zoladka, przy czym pacjent cierpiacy na zakazenie Helicobacter pylori nie cierpi na zakazenia grzybicze albo nie jest z nich leczony PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych zastosowań terapeutycznych niektórych związków alliloaminowych.
Alliloaminy są znane z tego, że są inhibitorami epoksydazy skwalenowej oraz wykazują działanie przeciwgrzybicze. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że niektóre związki z tej klasy działają również przeciw Helicobacter pylori (Campylobacter pyloridis).
Członkami rodzaju Helicobacter są Gram-ujemne bakterie spiralne, które zwykle znajdują się w warstwie błony śluzowej żołądka ludzkiego i zwierzęcego. Są one mikroaerofilne, posiadają rzęski i wytwarzają liczne produkty pozakomórkowe, w tym ureazę, proteazy i inne związki, które umożliwiają im przeżycie w środowisku żołądka gospodarza. W skali światowej
187 704 około połowa ludzkiej populacji wykazuje obecność H. pylori w organizmie. Okazuje się, ze bez likwidacji ustalonego zakażenia Helicobacter pylori trwa ono przez całe życie. Zakażenie H. pylori systematycznie powoduje przewlekły czynny nieżyt żołądka (nieżyt żołądka typu B), ale rzadko staje się widoczne klinicznie. Ostatnio udowodniono związek przyczynowy pomiędzy zakażeniem H. pylori i chorobą wrzodów trawiennych.
Ponadto na podstawie uprzednich dowodów epidemiologicznych WHO (Światowa Organizacja Zdrowia) sklasyfikowała H. pylori w kategorii 1 (potwierdzonej) ludzkich czynników rakotwórczych. Próbowano rozwiązać trudności napotkane przy ocenie zagrożenia rakiem żołądka w różnych podatnych populacjach i przedstawiono nowe dane, potwierdzające model przewlekłego nieżytu żołądka, prowadzącego do zaniku, a następnie do metaplazji nabłonka żołądka w nabłonek jelitowy i do raka żołądka.
Obecnie odkryto, że niektóre związki z klasy alliloamin, będące środkami przeciwgrzybiczymi, wykazują doskonałe właściwości hamujące działanie H. pylon. Są więc one użyteczne w leczeniu wyżej wymienionych chorób.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym I
w którym albo R jest przyłączone w położeniu 1 lub 2 do pierścienia naftylowego i oznacza (E)-CH7N(CH3)CH2CH-CHC=^CH^-^C(CU^3)3;
albo R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CH-fenyl lub N-[(E)-3-fenylo-2-propenylo]-2-pirydynyl, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia zakażenia Helicobacter pylori i związanych z nim chorób, takich jak nieżyt żołądka, wrzody trawienne, wrzód dwunastnicy, zanik żołądka, metaplazja nabłonka żołądka w nabłonek jelitowy, niestrawność niewrzodziejąca, chłoniak MALT (chłoniak tkanki limfoidalnej śluzówki żołądka), chłoniak nieziarniczy i rak żołądka, przy czym pacjent cierpiący na zakażenie Helicobacter pylon nie cierpi na zakażenia grzybicze albo nie jest z niego leczony. Wspomniane zastosowanie określa się dalej jako „zastosowanie według wynalazku”.
Korzystnie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie według wynalazku charakteryzujące się tym, że stosuje się związek o wzorze ogólnym I, w którym R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CHC=CH-C(CH3)3, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli. Bardziej korzystnie wspomniany związek stosuje się w postaci chlorowodorku.
Korzystnie przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie według wynalazku charakteryzujące się tym, ze stosuje się związek o wzorze ogólnym I, w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków czynnych, takich jak cymetydyna, ranitydyna, famotydyna, omeprazol, metronidazol lub sukralfat, podawanych doustnie.
Leczenie zakażenia Helicobacter pylon i związanych z nim chorób jak określono powyżej, realizuje się przez podawanie pacjentowi wymagającemu takiego leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I jak określono powyżej, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli. Podawanie można ewentualnie realizować w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków czynnych, korzystnie podawanych doustnie.
Środki do zastosowania w leczeniu zakażenia Helicobacter pylon i związanych z nim chorób jak określono powyżej, obejmują związek o wzorze I w postaci wolnej zasady lub
187 704 w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, razem, z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, ewentualnie w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków czynnych, korzystnie podawanych doustnie.
Wytwarzanie leku do zastosowania jak określono powyżej, obejmuje mieszanie związku o wzorze I w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, ewentualnie z jednym lub większą liczbą innych środków czynnych, korzystnie podawanych doustnie, razem, z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Związki o wzorze I w postaci wolnych zasad lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnych soli, sposoby ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako środków przeciwgrzybiczych są znane np. z dokumentów EP 24587, US 4282251, EP 00896, GB 2051799 i/lub artykułu A. Stutz'a w Ann. N.Y. Acad. Sci. 544 (1988) str. 46-62.
Związki o wzorze I mogą występować w postaci wolnych zasad albo w postaci soli, a zwłaszcza w postaci soli addycyjnych z kwasami. Korzystnie mają one postać soli, np. chlorowodorków. Jeżeli R zawiera fragment 2-piperydynylowy, to związek taki może występować również w postaci optycznie czynnej, np. w postaci enancjomeru (R)(+).
R jest korzystnie przyłączone w położeniu 1. R korzystnie zawiera wiązanie potrójne. W szczególności R jest przyłączone w położeniu 1 i zawiera wiązanie potrójne; jeżeli taki związek występuje w postaci chlorowodorku to jest znany pod nazwą terbinafimy (Lamisil®).
Podgrupę związków o wzorze ogólnym I stanowią związki o wzorze ogólnym I jak określono powyżej z wyłączeniem terbinafiny.
Przez określenie „terapia” lub „leczenie” należy rozumieć zarówno zastosowanie w zapobieganiu, jak i w leczeniu prowadzącym do wyleczenia. W korzystnym przypadku w podgrupie pacjentów cierpiących na zakażenie H. pylori pacjenci ci nie cierpią na zakażenia grzybicze, zakażenia wywołane przez dermatofity lub zakażenia wywołane przez drożdżaki, ani nie są z tych zakażeń leczeni.
Działanie związków o wzorze ogólnym I przeciwko Helicobacter pylori można udowodnić np. przez oznaczanie MIC (najmniejszego stężenia hamującego) następującą metodą testowa, stosując różne kliniczne izolaty H. pylori:
Kliniczne izolaty H. pylori przechowuje się w -70°C w bulionie Brucella z 20% gliceryny. Wszystkie izolaty hoduje się następczo na świeżym agarze z krwią (baza agaru z krwią nr 2, Unipath, z 5% odwłóknionej krwi końskiej) i potwierdza jako Helicobacter pylori w próbach z barwnikiem Grama, katalazą, oksydazą i w szybkiej próbie z ureazą. Początkową inkubację prowadzi się mikrotlenowcowo w inkubatorze o regulowanej atmosferze (6% O2, 10% CO2, 3% H2, 81% N2) w 37°C. Hodowlę następczą oraz próby MIC prowadzi się w nawilżanym powietrzu, zawierającym 5% CO2, w 37°C. Badane związki wprowadza się do agaru Muellera-Hintona (Unipath), zawierającego 7% odwłóknionej krwi końskiej, w warunkach pH = 7,2. Po hodowaniu przez 72 godziny na agarze z krwią tworzy się zawiesinę H. pylori w bulionie Brucella (Unipath) równoważnym w stosunku do wzorca McFarlanda nr 3. Posiada on 108 cfu (jednostek tworzących kolonie) H. pylori w 1 cm3. Wielopunktowe urządzenie do posiewania bakterii dostarcza 1 μΐ na punkt (około 105 cfu). W każdej serii stosuje się szczep wzorcowy NCTC 11637 jako kontrolny. Płytki inkubuje się przez 72 godziny i mierzy się MIC jako najniższe stężenie badanego związku, powodujące całkowite powstrzymanie wzrostu. Wszystkie testy wykonuje się w trzech próbach równoległych.
W powyższych próbach związki· o wzorze ogólnym I wykazują wartości MIC od około 0,06 mg/l do około 30 mg/l. Stwierdzono w ten sposób, ze związek o wzorze ogólnym I w postaci enancjomeru R(+) i jednocześnie w postaci chlorowodorku, w którym R oznacza N-[(E)-3-fenylo-2-propenylo]-2-piperydynyl przyłączony w położeniu 1, wykazuje wartości MIC w zakresie 0,06-4 mg/l, a pozostałe trzy związki o wzorze ogólnym I w postaci chlorowodorków wykazują wartości w zakresie 8-32 mg/l.
Związki o wzorze ogólnym I w postaci wolnych zasad albo w postaci farmaceutycznie akceptowalnych soli są więc użyteczne jako środki do leczenia zakażeń Helicobacter pylori oraz związanych z nimi chorób, takich jak nieżyt żołądka, wrzody trawienne, wrzody dwunastnicy, zanik żołądka, metaplazja nabłonka żołądka w nabłonek jelitowy, niestrawność
187 704 niewrzodziejąca, chłoniak MALT, chłoniak nieziarniczy i rak żołądka. W tym zastosowaniu skutecznie działające dawki będą się oczywiście różniły w zależności od konkretnych zastosowanych środków, sposobu ich podawania i pożądanego leczenia. Zazwyczaj jednak zadowalające wyniki uzyskuje się wówczas, gdy środki te podaje się w dziennych dawkach od około 0,02 mg/kg do około 50 mg/kg masy ciała zwierzęcia, korzystnie podając je w podzielonych dawkach od dwóch do czterech razy dziennie. W przypadku większości dużych ssaków całkowita dzienna dawka wynosi od około 1 mg do około 3500 mg, korzystnie od około 10 mg do około 2000 mg, korzystniej od około 500 mg do około 1500 mg, a zwłaszcza od około 550 mg do około 1200 mg, w szczególności zaś około 600 mg, podawana raz lub dwa razy dziennie. Można je podawać w sposób podobny do znanych norm stosowania przy takich wskazaniach. Wykazano, ze w tym zastosowaniu można je podawać większym ssakom, np. ludziom, w podobny sposób przy dawkach podobnych lub niższych od powszechnie stosowanych dla takich wskazań w przypadku znanych norm.
Użyteczność związków o wzorze ogólnym I w postaci wolnych zasad lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnych soli w wyżej wymienionych wskazaniach wykazano również w standardowych próbach klinicznych.
Reprezentatywną próbę kliniczną można przeprowadzać następująco:
Próbę przeprowadza się z wykorzystaniem grupy ochotników (mieszanej grupy mężczyzn i kobiet, o średniej masie ciała), wykazujących zakażenie H. pylori, oszacowane na podstawie np. odpowiednich testów oddechowych (test ureazy) lub testów przeciwciał, a potem poddanych badaniom endoskopowym. Wybranych pacjentów najpierw selekcjonuje się spośród długotrwale cierpiących i niereagujących na konwencjonalne leczenie. Każdy pacjent przyjmuje kompozycję według wynalazku, np. w postaci tabletki. Kompozycje podaje się doustnie w ilości od około 10 mg do 1000 mg. Podawanie następuje 1, 2 lub 3 razy dziennie. Leczenie w przypadku każdego z pacjentów prowadzi się przez okres od 7 dni do 10 tygodni, korzystnie od około 2 do 4 tygodni. Po upływie dalszego okresu bez leczenia, trwającego od 7 dni do 10 tygodni, korzystnie około 4 tygodnie dokonuje się drugiej oceny, np. na podstawie testów oddechowych, w celu określenia obecności/braku H. pylori u tych osób i przeprowadza się drugie badanie endoskopowe. Przed i w trakcie leczenia przy pomocy badanych związków nie prowadzi się leczenia innymi sposobami. Każdego pacjenta poddaje się pełnym badaniom żołądka przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia zasięgu, umiejscowienia i ciężkości ognisk chorobowych. Z każdym pacjentem przeprowadza się również wywiad w celu określenia subiektywnych doznań w chorobie. Badanie powtarza się na końcu leczenia i odnotowuje się wszystkie zmiany stanu. Na zakończenie leczenia z każdym pacjentem znów prowadzi się wywiad w celu określenia subiektywnych doznań w chorobie. Odnotowuje się wszystkie zmiany stanu pacjenta, a zwłaszcza zasięg i intensywność ogniska chorobowego, jak również wszelkie skutki uboczne, ze szczególnym podkreśleniem oznaczenia stopnia likwidacji H pylori. Wyniki otrzymane przy podawaniu kompozycji według wynalazku porównuje się z wynikami uzyskanymi w grupie kontrolnej przyjmującej kompozycję placebo, nie zawierającą badanych związków. Otrzymane wyniki wykazują znaczne zmniejszenie nieżytu żołądka u osób przyjmujących kompozycje według wynalazku, podawane w przedstawiony sposób, w porównaniu z kontrolną grupą przyjmującą placebo. Stwierdzono, że kompozycje według wynalazku są dobrze tolerowane.
Środki według wynalazku są dobrze tolerowane. Toksyczność ostra u myszy dla przedstawicieli związków o wzorze ogólnym I jest następująca:
- związek o wzorze ogólnym I w postaci chlorowodorku, w którym R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CH-fenyl: LD50 przy podawaniu doustnym wynosi powyżej 1000 mg/kg; LD 50 przy podawaniu dootrzewnowym wynosi 560 mg/kg;
- związek o wzorze ogólnym I w postaci chlorowodorku, w którym R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CHC=C-C(CH 3)3: LD 50 przy podawaniu doustnym wynosi powyżej 1000 mg/kg; LD 50 przy podawaniu dootrzewnowym wynosi 790 mg/kg.
187 704
Tolerowalność dla pozostałych związków z tego zakresu można określać powszechnie stosowanymi sposobami i okazuje się, że jest ona tego samego rzędu, jak w przypadku wyżej podanych przykładowych przedstawicieli.
Środki te podaje się ewentualnie w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków czynnych, korzystnie podawanych doustnie, takich jak bloker receptora H2, np. cymetydyna, ranitydyna lub famotydyna azol, taki jak omeprazol lub metronidazol, lub zasadowy kompleks glinu taki, jak sukralfat. Dawki składników takich kombinacji są podobne do powszechnie stosowanych lub niższe.
Związki o wzorze ogólnym I, w postaci wolnych zasad lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnych soli, ewentualnie w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków czynnych, korzystnie podawanych doustnie, można mieszać z powszechnie stosowanymi, akceptowalnymi w chemioterapii rozcieńczalnikami i nośnikami, i podawać np. pozajelitowo lub dożylnie, a korzystnie doustnie, w takich postaciach jak tabletki lub kapsułki. Stężenia czynnych substancji będą się oczywiście różniły w zależności np. od konkretnego zastosowanego związku, pożądanego leczenia i rodzaju użytej postaci.
Kompozycje farmaceutyczne do stosowania doustnego korzystnie przygotowuje się w postaci dawek jednostkowych, np. przez napełnianie tymi kompozycjami powłok kapsułek do podawania doustnego. Powłoki kapsułek mogą być wykonane z miękkiej lub twardej żelatyny. Jednak w razie potrzeby, te kompozycje mogą występować w postaci roztworów do picia i mogą zawierać wodę lub dowolny inny układ wodny w celu otrzymania nadających się do picia układów emulsyjnych lub mikroemulsyjnych.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym I:w którym albo R jest przyłączone w położeniu 1 lub 2 do pierścienia naftylowego i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CHC=CH-C(CH3)3; albo R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza albo R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=CH-fenyl lubN-[(E)-3-fenylo-2-propenylo]-2-pirydynyl, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia zakażenia Helicobacter pylori i związanych z nim chorób, takich jak nieżyt żołądka, wrzody trawienne, wrzód dwunastnicy, zanik żołądka, metaplazja nabłonka żołądka w nabłonek jelitowy, niestrawność niewrzodziejąca, chłoniak MALT, chłoniak nieziarniczy i rak żołądka, przy czym pacjent cierpiący na zakażenie Helicobacter pylori nie cierpi na zakażenia grzybicze albo nie jest z nich leczony'.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze ogólnym I, w którym R jest przyłączone w położeniu 1 i oznacza (E)-CH2N(CH3)CH2CH=ChC=CH-C(CH3)3, w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że stosuje się związek określony w zastrz. 2 w postaci chlorowodorku.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze ogólnym I, określonym w zastrz. 1, w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków czynnych, takich jak cymetydyna, ranitydyna, famotydyna, omeprazol, metronidazol lub sukralfat, podawanych doustnie.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9513750.1A GB9513750D0 (en) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | Use of allylamines |
PCT/EP1996/002970 WO1997002026A1 (en) | 1995-07-06 | 1996-07-05 | Use of allylamine derivatives such as terbinafine, in the manufacture of a medicament for the treatment of helicobacter pylori infection of associated diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL323305A1 PL323305A1 (en) | 1998-03-16 |
PL187704B1 true PL187704B1 (pl) | 2004-09-30 |
Family
ID=10777201
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96323305A PL187704B1 (pl) | 1995-07-06 | 1996-07-05 | Zastosowanie pochodnych alliloamin takich jak terbinafina, do wytwarzania leku do leczenia zakażenia Helicobacter pylori i związanych z nim chorób |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5935998A (pl) |
EP (1) | EP0863752B1 (pl) |
JP (1) | JP3680950B2 (pl) |
KR (1) | KR100425401B1 (pl) |
CN (1) | CN1204881C (pl) |
AT (1) | ATE232723T1 (pl) |
AU (1) | AU715270B2 (pl) |
CA (1) | CA2219678C (pl) |
CY (1) | CY2465B1 (pl) |
CZ (1) | CZ289440B6 (pl) |
DE (1) | DE69626301T2 (pl) |
DK (1) | DK0863752T3 (pl) |
ES (1) | ES2192608T3 (pl) |
GB (1) | GB9513750D0 (pl) |
HK (1) | HK1011527A1 (pl) |
HU (1) | HU224311B1 (pl) |
IL (1) | IL122853A (pl) |
MX (1) | MX9710093A (pl) |
MY (1) | MY132436A (pl) |
NO (1) | NO317496B1 (pl) |
PL (1) | PL187704B1 (pl) |
RU (1) | RU2193402C2 (pl) |
SI (1) | SI0863752T1 (pl) |
SK (1) | SK282874B6 (pl) |
TW (1) | TW522011B (pl) |
WO (1) | WO1997002026A1 (pl) |
ZA (1) | ZA965749B (pl) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0001315D0 (en) * | 2000-01-20 | 2000-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7244703B2 (en) * | 2001-06-22 | 2007-07-17 | Bentley Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment |
KR20030066186A (ko) * | 2002-02-05 | 2003-08-09 | 한솔케미언스 주식회사 | (e)-터비나핀 또는 이의 염산염의 제조방법 |
ES2348303T3 (es) | 2003-12-08 | 2010-12-02 | Cpex Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones farmacauticas y procedimientos de tratamiento con insulina. |
RU2449805C1 (ru) | 2011-01-27 | 2012-05-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" | Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2716943C2 (de) * | 1976-04-28 | 1986-08-14 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | N-(3-Phenyl-2-propenyl)-N-(1-naphthylmethyl)-amine, ihre Verwendung und Herstellung |
EP0000896B1 (en) * | 1977-08-19 | 1982-10-13 | Sandoz Ag | Propenyl amines, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
DE3020113A1 (de) * | 1979-06-08 | 1980-12-18 | Sandoz Ag | 2-(1-naphthyl)piperidin-derivat, dessen herstellung sowie die verwendung als antimykotika |
US5132459A (en) * | 1979-08-22 | 1992-07-21 | Sandoz Ltd. | Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
ATE10272T1 (de) * | 1979-08-22 | 1984-11-15 | Sandoz Ag | Propenylamine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre verwendung als arzneimittel. |
US4894375A (en) * | 1986-09-29 | 1990-01-16 | Merck & Co., Inc. | Method of controlling mycotic infections and compositions therefor |
CA2020888A1 (en) * | 1989-07-27 | 1991-01-28 | Philippe Guerry | Substituted aminoalkoxybenzene derivatives |
US5200195A (en) * | 1991-12-06 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Process for improving dosage form delivery kinetics |
DE4317449A1 (de) * | 1993-05-19 | 1994-11-24 | Asche Ag | Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes |
-
1995
- 1995-07-06 GB GBGB9513750.1A patent/GB9513750D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-05 ES ES96924889T patent/ES2192608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-05 KR KR10-1998-0700023A patent/KR100425401B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 AU AU65195/96A patent/AU715270B2/en not_active Ceased
- 1996-07-05 DK DK96924889T patent/DK0863752T3/da active
- 1996-07-05 RU RU98102187/14A patent/RU2193402C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 DE DE69626301T patent/DE69626301T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-05 WO PCT/EP1996/002970 patent/WO1997002026A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-05 JP JP50483397A patent/JP3680950B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 EP EP96924889A patent/EP0863752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-05 PL PL96323305A patent/PL187704B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 AT AT96924889T patent/ATE232723T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 ZA ZA9605749A patent/ZA965749B/xx unknown
- 1996-07-05 SK SK6-98A patent/SK282874B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 CA CA002219678A patent/CA2219678C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 MX MX9710093A patent/MX9710093A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 SI SI9630594T patent/SI0863752T1/xx unknown
- 1996-07-05 US US08/981,324 patent/US5935998A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 HU HU9802929A patent/HU224311B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 IL IL12285396A patent/IL122853A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 CN CNB96195289XA patent/CN1204881C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 MY MYPI96002783A patent/MY132436A/en unknown
- 1996-07-05 CZ CZ199817A patent/CZ289440B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-06 TW TW085108161A patent/TW522011B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-09 NO NO19975790A patent/NO317496B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-07 HK HK98112906A patent/HK1011527A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-02 CY CY0400055A patent/CY2465B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Raether et al. | Nitroheterocyclic drugs with broad spectrum activity | |
RU2410100C2 (ru) | Фармацевтическая композиция ингибитора протонной помпы и пребиотика для лечения язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки | |
PL187704B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych alliloamin takich jak terbinafina, do wytwarzania leku do leczenia zakażenia Helicobacter pylori i związanych z nim chorób | |
JPH0930970A (ja) | 抗菌剤 | |
US11096948B2 (en) | Methods for treating helicobacter infection | |
NZ509859A (en) | Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity | |
KR20200026118A (ko) | 헬리코박터 파일로리 제균용 조성물 | |
JP2005511721A (ja) | エポチロンを含む組成物およびカルチノイド症候群の治療のためのそれらの使用 | |
CN115515599A (zh) | 化合物在真菌感染的治疗中的用途 | |
Miehlke et al. | Two-Year Follow Up of Duodenal Ulcer Patients Treated with Omeprazole and Amoxicillin | |
CA1174169A (en) | Orally active tolciclate and tolnaftate | |
US4310541A (en) | Method of treating giardiasis and trichomoniasis | |
JP3490146B2 (ja) | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 | |
JPH11189529A (ja) | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 | |
US6380217B1 (en) | Methods for controlling GGT-positive bacteria | |
CN1188512A (zh) | 外流泵抑制剂 | |
Reilly et al. | Duodenal ulcer treatment: progress from pH to HP | |
JP2000080031A (ja) | 抗菌剤 | |
Franco-Paredes | Mycobacterium leprae | |
EP1267895A1 (en) | Use of feracryl for the treatment of peptic/duodenal ulcer and/or cholera | |
JPH09295938A (ja) | 消化性潰瘍治療剤 | |
JPH0977766A (ja) | 4−アミノ−5−ピリミジンカルボン酸誘導体を有効 成分とする抗菌剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110705 |