CN1204881C - 烯丙胺衍生物在制备治疗幽门螺杆菌感染和相关疾病的药物方面的用途 - Google Patents
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Abstract
以游离碱形式或以其可药用盐形式存在的通式I化合物,作为一种抗幽门螺杆菌属感染剂和与治疗有关的疾病的药剂的用途,式中,R具有各种不同的含义。
Description
本发明涉及某些烯丙胺化合物的新的医疗用途。
已知烯丙胺类是角鲨烯环氧酶抑制剂并显示抗菌活性。现在出乎意料地发现,这类化合物中的某些化合物还具有抗幽门螺杆菌属(幽门弯曲杆菌属)的活性。
螺杆菌属中有许多成员是革兰氏阴性螺旋杆菌,它们通常发现在人和动物的胃粘液层中。它们是微需氧的细菌,具有鞭毛并能产生许多种细胞外产物,包括脲酶、蛋白酶和一些使它们能在胃内敌对环境中存活的其他化合物。在世界范围内,大约有一半人口属于幽门螺杆菌属阳性。由于没有根除的疗法,因此,已经建立的幽门螺杆菌属感染看来要在一生中持续下去。幽门螺杆菌属感染通常会导致慢性的活动性胃炎(B型胃炎),但是很少在临床上呈现明显的症状。近来,幽门螺杆菌属感染与胃溃疡疾病的因果关系已得到证实。
此外,在以前传染病学资料的基础上,幽门螺杆菌属已被WHO(世界卫生组织)分类为第I类(明确的)人类致癌物。现在强调指出,在不同易感染的人群中面临着评价胃癌危险的困难性,而新近提出的数据支持一种由慢性胃炎导致胃萎缩,进而导致肠组织变形和胃癌的发展模型。
现已发现,具有抗菌活性的烯丙胺类中的某些化合物显示出十分优良的抗幽门螺杆菌属的抑制活性。因此它们可用于治疗上述的疾病。
本发明涉及一种以游离碱形式或以可药用的盐的形式存在的通式I化合物的用途
式中,
或者R是连接在萘环的1或2位上的基团并且是
或者R是连接在1位上的基团并且是
N-[(E)-3-苯基-2-丙烯基]-2-哌啶基,
用于治疗幽门螺杆菌属感染和与此有关的疾病,例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃萎缩、肠组织变形、非溃疡性消化不良、MALT淋巴瘤(与胃粘膜有关的淋巴组织的淋巴瘤)、非何杰金氏淋巴瘤和胃癌,以下将此用途简称为“本发明的用途”。
本发明还涉及以游离碱的形式或以可药用的盐的形式存在的如上述限定的式I化合物的用途,用于制备为了治疗如上述限定的幽门螺杆菌属感染和与此有关的疾病所需的药物,任选地与一种或多种其他口服活性剂配合。
本发明还涉及一种对如上述限定的幽门螺杆菌属感染和与此有关的疾病的治疗方法,包括给需要这类治疗的患者服用治疗有效量的,以游离碱形式或以可药用的盐的形式存在的如上述限定的式I的化合物。服用时任选地可以与一种或多种其他的,优选为口服的活性剂配合服用。
本发明还涉及一种用于治疗如上述限定的幽门螺杆菌属感染和与此有关的疾病所需的药剂,其中包含以游离碱形式或以可药用的盐的形式存在的通式I的化合物与至少一种可药用的载体或稀释剂,任选地与一种或多种其他的,优选为口服的活性剂相配合。
本发明还涉及一种用于制备如上述限定的药物的制备方法,该方法包括把以游离碱的形式或以可药用的盐的形式存在的通式I的化合物,任选地与一种或多种其他的,优选是口服的活性剂相结合,与至少一种可药用的载体或稀释剂一起相配合。
本发明还涉及一种适用于上述限定用途的药用组合物,该组合物含有以游离碱形式或以可药用的盐的形式存在的通式I的化合物,任选地与一种或多种其他活性剂结合并与一种可口服的胶囊外壳或可饮用的溶液相配合,以便使药物在胃肠道系统中释放和具有活性。
以游离碱形式或盐形式存在的通式I的化合物、其制备方法及其作为抗菌药的用途可从下列文献得知,例如:EP24587、USP4,282,251、EP00896、GB2,051,799和/或A.Stütz,Ann.N.Y.Acad.Sci.544(1988)46-62。
通式I的化合物可以游离碱的形式或以盐的形式,特别是以酸加成盐的形式存在。它优选是以盐的形式,例如以盐酸盐的形式存在。当R包括2-哌啶基作为其一部分时,该化合物也可以旋光的形式,例如R(+)对映体的形式存在。
R优选是连接在1的位置上。R优选包含三重键。R特别优选是连接在1的位置上同时包含三重键;当该化合物是盐酸盐的形式时,它被称为特比萘芬(Lamisil_)。
通式I化合物的一个小组是上述限定的通式I的化合物中除了特比萘芬以外的化合物。
术语“治疗”应理解为进行预防以及有疗效的治疗处理。幽门螺杆菌感染的患者优选不是真菌病感染的患者或者不是被作为真菌感染病治疗的患者;在一个小组中,幽门螺杆菌感染的患者优选不是真菌病、癣菌病或酵母感染的患者或者不是被作为这些病治疗的患者。
通式I化合物的抗幽门螺杆菌活性可通过例如MIC(最小抑制浓度)的测定来鉴定,在进行这种测定时使用从各次临床分离的幽门螺杆菌属,按下述方法进行:
将临床分离的幽门螺杆菌属在-70℃下贮存于一种含有20%甘油的布鲁氏肉汤中。将所有分离物都在一种新鲜的血液琼脂(血液琼脂培养基No.2,Unipath,含有5%脱纤维蛋白的马血)上进行再次培养,并通过革兰氏染色、过氧化氢酶、氧化酶和快速脲酶试验加以确认。最初的培养是在一个可变气氛的恒温箱(6%O2、10%CO2、3%H2、81%N2)中,在37℃下按微需氧的条件进行。再次培养和MIC试验是在含有5%CO2的潮湿空气中,在37℃下进行。将被试化合物加到一种含有7%脱纤维蛋白马血,其pH值为7.2的Mueller-Hinton琼脂(Unipath)上。在血液琼脂上培养72小时之后,制备一种幽门螺杆菌属在布鲁氏肉汤(Unipath)中的悬浮液,使其相当于McFarland标准No.3。该悬浮液含有108cfu/ml的幽门螺杆菌属。由一种多点式接种器对每一点释放1μl悬浮液(约为105cfu)。在每次实验中使用NCTC11637型菌株作为对照。将培养平板培养72小时并以MIC表示能使被试化合物完全抑制生长所需的最低浓度。所有试验皆重复进行三次。
在上述的试验中,通式I化合物的MIC为约0.06mg/l至约30mg/l。这样已发现,以R(+)-对映体形式和以盐酸盐形式存在的通式I化合物以及其中的R为连接在1位上的N-[(E)-3-苯基-2-丙烯基]-2-哌啶基的化合物的MIC值为0.06-4mg/l,通式I的其余三种盐酸盐形式化合物的MIC值为8-32mg/l。
通式I以游离碱的形式或以可药用的盐的形式存在的化合物可用作治疗下列疾病的药剂,所说疾病包括:幽门螺杆菌属感染及与此有关的疾病,例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃萎缩、肠组织变形、非溃疡性消化不良、MALT淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和胃癌。对于这种用途,当然,其有效剂量应根据所用的具体药剂、给药的方式和所需的治疗处理而变化。然而,当服药方法按照每日剂量为约0.02mg/Kg至约50mg/Kg动物体重,每日适当地分成2至4次服药时,通常可以获得满意的效果。对于最大型的哺乳动物来说,每日的总剂量从约1mg至约3500mg,优选从约10mg至约2000mg,更优选从约500mg至约1500mg,特别优选从约550mg至约1200mg,最优选为约600mg,每日按一次或两次服药。它们可以按与所指出的用途中已知的标准相类似的方式服用。可以指出,就这种用途而言,它们可以按照接近于或低于在这类说明的用途中通常使用的已知标准的类似服药方式,给较大型的哺乳动物,例如人类,服药。
以游离碱或以可药用的盐的形式存在的通式I的化合物的有效性也在标准的临床检查中得到证实。一种代表性的临床检查可以按下述方式进行:
对一组已被确定为呈现幽门螺杆菌属的志愿者(具有平均体重的男性和女性混合组)进行检查,通过例如一种适当的呼吸试验(脲酶试验)或抗体试验以及进行内窥镜检查来进行评价。试验对象主要是从长期患者和那些对常规治疗不起作用的患者中选择。每一位试验对象皆服用本发明的组合物,例如药片。该组合物按照约10mg至约1000mg的用量进行经口投药。按照每日1、2或3次进行服药。对每个试验对象在7日至10周,优选2至4周的期间内进行连续治疗。在经过另一段没有治疗的7日至6周,优选约4周的期间之后,进行第二次检查,例如进行呼吸试验以测定被试对象的幽门螺杆菌属病情,并进行第二次内窥镜检查。在使用被试化合物治疗之前或同时,进行另一种治疗。在开始治疗之前,对每一位试验对象进行充分的胃部检查以测定所患疾病的严重程度和部位。对每位试验对象进行提问以确定他对所患疾病的感受。在治疗结束时重复进行检查并注明所有情况的变化。在治疗结束时再次对每位试验对象进行提问以确定他对所患疾病的感受。注明被试验对象的所有情况变化,物别是在病灶的范围和程度以及任何副作用方面的情况,特别强调要测定幽门螺杆菌属病是否已根除。把服用了本发明组合物所获的结果与那些服用不含被试化合物的安慰剂组合物的对照组所获的结果进行对比。实验结果表明,与那些服用了安慰剂的对照组相比,服用了本发明组合物的患者,其胃炎症状已明显减轻。结果发现,被试验的本发明的组合物具有很好的耐药性。
该药剂具有很好的耐药性。通式I的代表性化合物对小鼠的急性毒性如下:
-通式I以盐酸盐形式存在以及其中的R连接在1位上并且R是
LD50P.O.>1000mg/Kg;
-通式I以盐酸盐形式存在以及其中的R连接在1位上并且R是
属于该范围内的其他化合物的耐药性可按常规方法测定,结果表明其耐药性与上述代表性实例属于相同的数量级。
该药剂任选地可与其他一种或多种其他的,优选是经口的活性剂配合服用。所说的其他药剂例如有一种H2受体阻滞剂,例如西米替丁、雷尼替丁或法莫替丁;一种吡咯,例如奥美拉唑或灭滴灵;或者一种碱式铝配合物,例如硫糖铝。这类配合方式的各组分的剂量都相似于或者低于它们的常规使用量。
以游离碱形式或以可药用的盐的形式存在的通式I的化合物,任选地与一种或多种其他的,优选为经口的活性药剂的组合物,可以与通常在化学治疗上适用的稀释剂和载体一起混合和投药,例如按胃肠外或静脉内投药,优选是以药片或胶囊的形式经口投药。当然,活性物质的浓度应根据所用的化合物,所希望的治疗以及该剂型的性质而变化。
用于口服的药物组合物优选是配合成单位剂量的形式,例如将其装入一种口服用的胶囊外壳中,所说的胶囊外壳可以是软的或硬的明胶胶囊外壳。但是,如果希望该药用组合物是一种供饮用的溶液形式,那末可以包含水或任何其他含水体系,以便提供一种适合于饮服的乳浊液或微乳浊液。
Claims (4)
1、以游离碱形式或以可药用盐形式存在的通式I化合物在制备治疗幽门螺杆菌属感染和与此有关的疾病所需的药物中的用途,
式中,
或者R是连接在萘环的1或2位上的基团并且是
或者R是连接在1位的基团并且是
N-[(E)-3-苯基-2-丙烯基]-2-吡啶基,所述有关疾病包括胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃萎缩、肠组织变形、非溃疡性消化不良、MALT淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和胃癌,所说患幽门螺杆菌感染的患者不是真菌感染病的患者或者不是被作为真菌感染病治疗的患者。
2、如权利要求1所述的,以游离碱形式或以可药用的盐的形式存在的,在权利要求1中限定的通式I化合物的用途,其中R是连接在1位上的基团并且是
3、如权利要求2所述的用途,其中的化合物是以盐酸盐的形式存在。
4、如权利要求1所述的用途,其中权利要求1中限定的通式I的化合物与一种或多种其他的口服活性药剂相配合,所说口服药剂选自西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑、灭滴灵和硫糖铝。
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