TW515796B - Therapeutic benzamide derivatves - Google Patents

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TW515796B
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biphenyl
carboxylic acid
trifluoromethyl
fluorenamine
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Alain Claude-Marie Daugan
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Glaxo Group Ltd
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Description

515796 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於一種抑制肝製造脱輔基蛋白B _ 1〇〇 (ap〇B_ 100)之新穎化合物，其製法，含有此等化合物之醫藥組合 物及其醫療用途。 ApoB-100爲低密度脂蛋白-膽固醇（LDL_C)之主要蛋白 質組份。LDL-C血漿濃度高爲動脈粥腫樣硬化及冠狀動脈 疾病之主要危險因子。ApoB-100血漿濃度與LDL-C血漿濃 度彼此相關以及其本身亦構成心血管危險因子。Ap〇B-100全然由肝細胞製造，減低Ap〇B-l00之肝產量應會降低 LDL-C血漿濃度。 具有ApoB-100抑制性質之化合物曾被記載在 W〇96M〇64〇中，其被納入本文以供參考。 本發明提供一種如式（I)之治療性苄醯胺衍生物或其生 理上允許之鹽、媒合物或衍生物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
W Γ · ^ 0 eaMm I— H ϋ _ϋ ϋ n ^ ^ 0 Βϋ a_l 11 ϋ ·ϋ «ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [其中A代表N或CH ; . X選自下列基： ⑴ -ci·6伸烷基-，其可選擇性地含有1或2個雙键以及 可選擇性地被1個或以上羥基、Cl_6烷基、Cw烷氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 B7
五、發明說明（2 ) 基、Ci-6醯基或Cw醯氧基取代’ (ii) 酮基、續醯基或硫酮基’ (iii) -Cw伸烷羰基-、-Cw伸坑續感基-、-Cw伸烷硫酮 基-， (iv) -C2-6伸烷氧基-、_C2-6伸烷硫基-、_C2-6伸烷（N-H或 N-Cw烷基）胺基-， (v) -Cu伸燒竣基-、-Cu伸燒硫醯胺基·、-Cu伸燒（N-Η或N-Cw烷基）羧醯胺基-，以及 (vi) -C2-6伸燒氧談基-、-〇2·6伸坑硫黢基-、-C2.6伸燒 (N-H或N-Cw烷基）胺羰基-; Z代表單鍵或-Cw伸烷基-，其可選擇性地含有一個雙鍵 以及可選擇性地被一個或以上羥基、Cw烷基、CK6垸氧 基、CkS盛基或Ci_6酿氧基取代； R1選自下列基： (i) 氫、Ch全說嫁基， (ii) C6_10芳基、C：3·8環燒基及其之苯稠合衍生物、c7 1〇多 環烷基、C4_s環烯基、C7_10多環烯基， (in)選自單環基及稠合多環基所組成族群中之雜環基， 其中該基總計含有5-14個環原子，該基總計含有i _ 4個各自選自氧、氮及硫之環雜原子，以及該基之 個別環可各自爲飽和、部分不飽和或芳族，以及 (iv)當x爲Cw伸烷基且Z爲單鍵時，或者乙爲Ci6伸烷基 時，R1另外可代表鹵素原子、氰基、硝基或Ci 6醯 基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•5- 515796 A7 _B7____ 五、發明說明（3 ) 其中當R1含有一個或以上環時，該環可各自攜帶0至4個 取代基，此等取代基各自選自： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (i) 鹵素原子、羥基、氰基、硝基、甲醯基、Cw烷磺 醯胺基， (ii) Ci_(5fe基、C3-8環坑基、Ci_3全氟娱*基， (iii) Cw烷氧基、亞甲二氧基、Cw全氟烷氧基、Cw烷 硫基， (iv) 胺基、Cw烷胺基、二-Cw烷基胺基， (v) 苯基、苯氧基、苯硫基、自代苯硫基、芊基、芊氧 基， (vi> 羥羰基、CN6烷氧羰基， (vii) 胺羰基、Cw烷胺羰基、二-Cw烷基胺羰基、二-Cw 基胺談基-Ci-6燒氧基、Ci_3全氟燒胺談基， (viii) Ci_6醯基、Cw醯氧基、Cw醯氧基-Cw烷基、Ci.6醯 胺基，以及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (IX) 由單環基組成之芳族雜環基，其中該基含有5-6個環 原子，該基總計含有1 -4個各自選自氧、氮及硫之環 雜原子，以及該雜環基之各個可選擇性地被一個或 以上基取代，此等基各自選自鹵素原子、Cl_4烷 基、C!_4烷氧基、Cw全氟烷基及CN3全氟烷氧基； γ代表單键或連氧鍵、-C^伸-烷基_、-氧Cu伸烷基-或由單環基組成之雜環基，其中該基含有5個環原子，該 基總計含有卜4個各自選自氧、氮及硫之環雜原子以及該 環各自爲飽和、部分不飽和或芳族； -6- 本紙張尺度適ϋ國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ " 515796 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------B7 五、發明說明（4 ) R2代表苯基、C3·8環烷基或由單環基組成之雜環基，其 中孩基總計含有5_6個環原子，該基總計含有1_4個各自選 自氧、氮及硫之環雜原子，該環各自爲飽和、部分不飽和 或芳族’以及各R2可選擇性地被一個或以上基取代，該取 代基各自選自鹵素原子、Cl4烷基、Cl_4烷氧基、c3_8環烷 基、Cw全敦垸基、Ci 3全氟烷氧基、羥羰基、C16烷氧羰 基、氰基、硝基或CN4烷胺磺醯基； R3代表氫原子或者一個或以上各自選自鹵素原子、Cl_4 基' Cw規氧基、Cl_3全氟烷基或Cl-3全氟烷氧基之 基]0 通式（I)化合物之適當生理上允許之鹽包括與醫藥上允 許之有機酸或無機酸（例如檸檬酸、鹽酸、氫溴酸或硫酸） 形成之酸加合鹽。特佳之鹽爲檸檬酸鹽或鹽酸鹽。 媒合物例如可爲水合物。 下又所謂之本發明化合物包括式（I)化合物及其生理上 允許I鹽二者，連同其生理上允許之媒合物。 在通式（I)中，烷基、伸烷基及烷氧基包括直鏈及分枝 鏈飽和烴基。烷基之例子包括甲基及乙基，伸烷基之例子 包括亞甲基及伸乙基，而烷氧基之例子包括甲氧基及乙氧 基。 在通式（I)中，南素原子可爲氟-、氣、溴或碘原子。 在I式（I)中，所謂雜環基，除了另有指定，意指含有 至少一個各自選自〇、N及s之環雜原子之單環或稠合 雜環系統。m此，含有與—個或以上碳環稠合之飽和、； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ · I ϋ ϋ ϋ n ϋ an 一(fj 瞻， 515796 A7 B7 五、發明說明（5 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分未飽和或芳族環（通常爲苯環）之多環系稠合環系統，只 要包含至少一個具有至少一個上述雜原子之稠合環，就在 雜環之定義内。該雜環做爲取代基時，可以碳環部份或雜 環郅分與分子之其餘部分連接。 在通式（I)中，R1含有一個或以上環時意指任何連接於工 t單個或複數個單環或稠合環部分。該環可爲碳環或雜 環’飽和或部分不飽和，以及芳族或非芳族。 所渭^環系統或基意指該系統中之所有環皆被稠合。 在通式（I)中，芳基意指環或取代基爲碳環類以及包括 苯基及莕基。 在通式（I)中，醯基係指脂族或環形烴基連接在羧基上 並經由羰基鍵結。 i 在通式（I)中，亞甲二氧基係指χ ，χ+1_亞甲二氧基， 其中X，χ+1爲代表在環上取代模式之整數，例如3 4_亞 甲二氧基。 ’ 在通式（I)中，Cm全氟烷基或Cl_3全氟烷氧基例如包括 二氟甲基及三氟甲氧基。 式（I)中之六氫吡畊或六氫吡啶爲在間位或對位被 代’最宜在對位被取代。A較佳代表N。 X宜爲-Ck燒基-(其可選擇性地含有一個雙鍵，例如 甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁 烯基）、酮基、磺醯基 CM烷氧基-(例如伸乙氧基或伸丙氧基）、6叛基_例 (亞甲複基）、或-C!·6伸烷基（N-H或N-Cw烷基）羧醯胺基 (例如-亞甲基（N-H)羧醯胺基_)。 取 亞 如 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝---- 訂---------一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 515796 A7 -------- B7 —_ 五、發明說明（6 ) X同樣地宜爲亞甲基、氧基或磺酿基β χ較佳爲亞甲 基。 z且爲單鍵或c!·6伸烷基，例如亞甲基或伸乙基。z 爲單键。 且 R1宜選自下列基： ⑴氫、氰基、Cw全氟烷基例如三氟甲基， (11)可選擇地被取代之苯基，其中可選擇的取代藉^或2 個各自選自下列者之基實行：Ci0烷基（例如甲基）、 氰基、鹵素原子（例如氟原子）、Cw烷氧基（例如甲 氧基）、Cw全氟烷基（例如三氟甲基）、羥羰基、Ci ^ 烷氧羰基（例如甲氧羰基）、胺羰基、亞甲二氧基、 硝基、醯基（例如乙醯基）、苯基、或可選擇性地 被取代之由單環基及稠合多環基組成之芳族雜環 基，其中该基總計含有5個環原子（例如$二峻 基），其中可選擇的取代藉Cl_4烷基（例如甲基）或ci3 全氟烷基（例如三氟甲基）實行，或者 (iii)可選擇性地被取代之由單環基及稠合多環基組成之 雜環基，其中該基總計含有5-10個環原子，例如< 哚基、吡咯基、喳吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑 基、p塞哇基、p比啶基或吡畊基，其中可選擇的取代 藉Cu烷基（例如甲基）或鹵素原子（例如氟原子）實 行。 當R1爲經取代之苯基時，該取代宜在3 _位。 當R1爲可選擇性地被取代之芳族雜環基時，Rl較佳爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 _ _______ B7 五、發明說明（7 ) 可選擇性地被取代之吡咯基，其中可選擇的取代藉甲基實 行。取代模式最佳者爲2 -吡咯基。 R1更宜選自下列基： ⑴氫， (ii) 經取代之苯基，其中取代藉氰基或被甲基取代之吟 二唑基實行，或 (iii) 峨洛基。 X-Z宜爲亞甲基或_基以及R1宜爲苯基，或雜環基例如 吡咯基、呋喃基、C -鍵結之咪唑基、嘧吩基、吡唑基、 嘧唑基、三唑基、吲哚基、吡啶基、N-甲基咪唑基或，比 p井基’其中各R可選擇性地被1個或以上選自下列者之基 取代：Ci·6虎基（例如甲基）、氰基、鹵素原子（例如敦）、 Cw烷氧基（例如甲氧基）、三氟甲基、羥羰基及Cl 4烷氧 羰基（例如甲氧羰基）= , R1較佳爲被3-氰基取代之苯基。 至於最佳取代模式，-X-Z-R1宜爲胺羰甲基、峨洛甲基 或者被氰基或甲基-崎二唑基取代之苄基。 Y宜爲單鍵、2,5-經取代之吟唑基或_(cH2)n-〇_，其中n 爲整數0-3。Y £宜爲單鍵或氧鍵結。γ較佳爲單键。 R宜爲壤己基’ 5-6貝方族雜環基（例如？比p各基或p比淀 基），或者可選擇性地被1或2個千列基取代之苯基：由素 原子（例如氣或氣）、C!_4燒基（例如甲基、乙基或異丙 基）、Cw烷氧基（例如甲氧基）或三氟甲基，其中取代宜位 在苯環之2_ ’ 3 -或4 -位之一或二處。R2較佳爲被三氟甲 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝---- 11111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796
A A7 B7 五、發明說明（8 ) 基取代（最佳在4 -位取代）之苯基。同樣地，R2較佳爲被異 丙基取代（最佳在4 -位取代）之苯基。 Y較佳爲單鍵以及R2爲被三氟甲基或異丙基取代（最佳 在4 -位取代）之苯基。 R3宜爲氫、鹵素原子（例如氣）、Ci 4烷基（例如甲基）、 Ch全氟烷基（例如三氟甲基）或。“烷氧基（例如甲氧基）。 R3更罝爲氫、鹵素（例如氯）、Ci·4烷基（例如甲基）或4烷 氧基（例如甲氧基）。R3較佳爲氫、甲基、甲氧基或氣。R3 同樣車父佳爲氫、甲氧基或氯。取代較佳在5或6位。 本發明之特佳化合物包括式（〗）中各變數選自各變數之 較佳基者。本發明之更佳化合物包括式（1)中各變數選自 各變數之更佳或最佳基者。 式（I)化合物之適當亞群藉式（Ia)代表
R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f ------IT---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [其中A代表C Η或N ; . X宜爲Cw伸烷基（可選擇性地含有1個雙鍵）、酮基、磺酿 基、-c2_6伸烷氧基_、_Ci 6伸烷羧基_、_Ci 6伸烷（n_h或 N-
Cw烷基）羧醯胺基； -11 - 本紙張尺度過用甲國國豕準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 515796 A7
五、發明說明（9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z代表單键或烷基； R1代表下列基之一： ⑴ 氫、Ci-3全氟烷基， (ii) 可選擇性地被取代之苯基，其中可選擇的取代藉^戈 2個各自選自下列者之基實行：Cl·6烷基、氰基、自 素原子、Cw烷氧基、Cw全氟烷基、羥羰基及Ci 4燒 氧羰基、胺羰基、Cm全氟烷胺羰基、甲二氧基、硝 基、C!_6醯基、苯基或可選擇性地被取代之由單環基 及稠合多環基組成之芳族雜環基，其中該基總計含 有5個環原子，該可選擇的取代藉Ci4烷基或Ci3全氟 境基實行， (iii) 可選擇性地被取代之由單環基及稠合多環基組成之 芳族雜環基’其中該基總計含有弘丨〇個環原子，該 可選擇的取代藉(31_4烷基或Cl·3全氟烷基實行，或 (iv) 备X爲Ci·6伸燒基且Z爲單鍵時，或者z爲（^·6伸燒基 時，R1另外可代表氰基； Y代表單鍵或氧鍵結、5 _員芳族雜環基、伸烷基_ 或-氧Cw伸烷基-; R代表苯基、CM環烷基、或含有5_6個環原子及卜4個 環雜原子之芳族雜環基，其中各環可選擇性地被/個或以 上各自選自下列者之基取代：齒素原子、Cw烷基、Cl·4 燒氧基或Ci_3全氟燒基； R3代表氫原子、卣素原子、Cl4燒基或C"跪氧基]; 或其生理上允許之鹽、媒合物或衍生物。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复y—---—' —ί-----------------訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 515796 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（10 ) 式（I)化合物之更適當亞群以下列武（Ib)代表
[其中 X爲亞曱基、酮基或磺醯基； Z選自單键或NH，附帶條件爲若X爲亞甲基’則z爲單 鍵； R1選自下列基： ⑴氫， (i〇 Ci_6燒氧基或Ci-6燒硫基，. (iii) Ci_6燒胺基、二-Cw燒基胺基、C6-i。芳基C1-6燒胺 基，附帶條件爲Z非爲N Η， (iv) 未經取代之乙締基、C (5-10芳基、C3·8環燒基或(^3-8環 晞基， (V) C6-10芳氧基， (vi)選自5 -及6 -員雜環基組成族群中之雜環基（其可爲飽 和、部分飽和或芳族）以及其之稠合苯環衍生物，其 中该基總計含有1至3個各自選自氧、氮及硫之環雜 原子， 附帶條件爲若X爲CH2，則R1選自（iv)及（vi)基， -13- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公ϋ~ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
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A7 ____B7_ 五、發明說明（11 ) 其中當R1含有1個或以上環，該環可各攜帶〇至3個各自 選自下列者之取代基：鹵素原子、羥基、氰基、Cl_6烷 基、Cu娱*氧基、Cu垸胺羰基、二-C卜6燒基胺基、二-Cu 坑基胺談基、二-Cw烷基胺羰基Ci-6燒氧基、Ci-6醯基、 Cw全氟烷氧基、Cw醯氧基、羥羰基及Cw烷氧羰基； Y代表一鍵、嘮唑基、_0-、-Cw伸烷基、或—〇_Cl_6伸烷 基-; R代表豕基、C3·8環燒基或含5 - 6個環原子及1 -4個環雜 原子之雜環’其中各環可選擇性地被1個或以上各自選自 下列者之基取代：鹵素原子、CN4烷基、Ci_4烷氧基、c3_8 環燒基、Cw全氟烷基、Cw全氟烷氧基、Cl_6烷氧羰基、 氰基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基； R代表氫原子’或者1或2個各自選自鹵素原子、cl4 燒基或C1 _4燒氧基之基]; 或其生理上允許之鹽、媒合物或衍生物。 本發明之另一適當的亞群藉式（Ic)之化合物代表 [其中 X爲亞甲基、酮基或磺醯基， 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 515796 A7 --------_ —五、發明說明（12 ) R代表苯基或者5-6員芳族雜環基，該基可選擇性地被1或 2個各自選自下列者之基取代：Ci6烷基、氰基、自素原 子2、Cw烷氧基、三氟甲基、羥羰基及ci 6烷氧羰基； R2代表苯基且其被i或2個各自選自下列者之基取代··卣 素原子、三氟甲基、Ci 4烷基或Ci 4烷氧基； R3代表氫，或1或2個各自選自卣素原子、烷基及ci4 烷氧基之基]; 或其生理上允許之鹽、媒合物或衍生物。 本發明之再一適當的亞群藉式（Id)之化合物代表
N- R1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [其中 R代表苯基，其可選擇性地被1或2個各自選自下列者之 基取代：Ci_6垸基、氰基、㈣原子、Ci•遺氧基、三 甲基、羥羰基及Cw烷氧羰基； R2代表苯基且其被1或2個各自選自下列者之基取代：鹵 素原子、二氟甲基、（^_4燒基或〇1-4垸氧基； R3代表氫，或1或2個各自選自自素原子、4烷芙 烷氧基之基]; 4 或其生理上允终之鹽、媒合物或衍生物。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 Γ * Γ ^ · tmmm I ϋ_ι n ^ ^ ϋ ϋ I 11 *1 an an < 515796 五、發明說明（13 ) 本發明之又一適當的亞群藉式（Ie)之化合物代表
N N- R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [其中： R選自下列基： (0 胺羰基， …）苯基’其可選擇性地被下列基取代：Cw烷基、氰 基、_素原子、Ci_6烷氧基、C13全氟烷基、經羰 基、Cl·4烷氧羰基、胺羰基、亞甲二氧基、硝基、c16 酿基、苯基或可選擇性地被取代之5 _員芳族雜環 基，其中可選擇的取代藉Ci_4烷基或C13全氟烷基實 行；或 (iii)可選擇性地被取代之由單環基及稠合多環基組成之 芳族雜環基，其中該基總計含有5_1〇個環原子，該 可選擇的取代藉Cw烷基實行； R代表琴基，其可選擇性地被1或2個各自選自下列者之基取代··鹵素原予、Cw全氟炝基、Cw烷基及(^·4烷氧 基； R3代表氫原子、卣素原子、Cl_4烷基或Ci4烷氧基]; 或其生理上允許之鹽、媒合物或衍生物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ · I I I I I I I — — — — — — — — I. -16- 515796
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14 ) 在本文對式（I)化合物提及者同樣地可應用於式（Ia)_(Ie) 化合物。 本發明之特佳化合物包括式（I)中各變數選自各變數之 適當基者。本發明之更佳化合物包括式（1)中各變數選自 各變數之較佳或更佳基者。 按照本發明之適當化合物包括： 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡畊_ 1-基]-苯基]-醯胺； 4 -異丙基-5-甲基-聯本基-2-叛酸[4-[4-(3 -乱基-字基）-六氮 吡畊-1-基]-苯基卜醯胺； 4’-異丙基_6_甲氧基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芊基）-六 氫吡畊-1-基卜苯基]-醯胺； 4·-異丙基-6-甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基）-六氫 叶匕_ -1 -基]-苯基]•醯胺； 6 -甲基-4·-三氟甲基聯苯基_2_羧酸[4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]•醯胺； 4’_異丙基-5 -甲基-聯苯基-2_羧酸[4-{3-(3-曱基-[1,2,4]吟二 唑-5-基）-苄基]-六氫吡畊-l-基}-苯基]-S盛胺； 5 -氣-4，-異丙基-聯苯基-2 -羧酸[4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫 吡畊-1-基]-苯基]-醯胺； 6 -甲氧基-4，_三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4_[4-(3-氰基·苄 基）-六氫0比_-1-基]-苯基]-si胺； 5 -甲基-4，-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-节基）· 六氫吡畊-1-基]-苯基]-醯胺； -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） II---------#裝 il------訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 515796 A7 B7 五、發明說明（15 ) 5 -氣-4·-三氟甲基·聯苯基-2-幾酸[4_[4-(3 -氛基基）·六 氫吡畊-1-基]-苯基卜醯胺； 聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基）-六氫吡畊-1-基]•苯 基]-醯胺； 5 -甲氧基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基）-六氫吡畊-h 基]-苯基]-酿胺； 4 -氯-4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基）_六 氫吡畊-1-基卜苯基]-醯胺； 1^-[4-[4-(3-氨基-字基）-六鼠17比'7井-1-基]-本基]-2-苯氧基- 芊醯胺； Ν-[4·[4-(3-氰基-节基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]-2-(5-苯基_ 呤唑_2_基）-苄醯胺； 4，-異丙基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3·氰基-芊基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]-醯胺； 5 -甲氧基-4，-三氟甲基-聯苯基-2-複酸[4_[4-(3-氰基芊基）_ 六氫吡畊-1-基]-苯基]-醯胺； 4 -甲基-4，-·三氟甲基，聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基）- 六氫吡畊-1-基]-苯基]-醯胺； 4 -甲氧基-4，-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-字 基）·六氫峨17井-1-基]-苯基]-醯胺； 4，-乙基-聯苯基-2-叛酸[4-[4-(3-氰基-ΐ基）-六氫p比喷小 基]-苯基]-醯胺； 4，-甲氧基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-字基）_六氫？比"井-1· 基]-苯基卜SS胺； -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 B7 五、發明說明（16 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3，_三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基基）-六氫吡畊-卜基]-苯基]-醯胺； 4，-氟-聯苯基-2-複酸[4-[4-(3-氰基-苄基）·六氫吡畊-1-基]· 苯基]-醯胺； 3，，4，-二甲基-聯苯基-2-羧故[4-[4-(3-乱基-爷基）-六氫17比_-1-基卜苯基]-醯胺； 2，，4，-二甲基-聯苯基-2-歎蔽[4-[4*"(3-氰基-芊基）-六氫p比畊-1-基]-苯基]-醯胺； 3丨，4’-二甲氧基-聯苯基-2-複故[4_[4-(3-丧基基）-ττ氫p比 "7井-1-基]_苯基]-縫胺； Ν-[4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]-2-(4-三氟甲 基-爷氧基）爷酿胺； N-[4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]·3-甲氧基-2- (4-三氟甲基-苄氧基）芊醯胺； N-[4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]-2-(4-氟-芊 氧基）-3-甲氧基-苄醯胺； N_[4-[4-(3_氰基-苄基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]-3-甲氧基-2- 苯乙氧基-爷酿胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡喷-1-基]-苯基]-2-(2-環己基 -乙氧基）-3-甲氧基-苄醯胺； Ν-[4-[4-(3·氰基-节基）-六氫吡畊、1-基]-苯基]-2-(2-環己基 -乙乳基）-^S盔胺； N-[4-[4-(3-氰基-苄基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]-3-甲氧基-2· (3 -苯基-丙氧基）-字g盛胺； -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 515796 A7 _ B7 五、發明說明（17 ) N-[4-[4-(3-氰基-字基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]-2-(4-氟-芊 氧基）芊醯胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[3·[4-(3-氰基-苄基）-六氫吡畊· 1-基]-苯基]酿胺； 4 -二氣甲基-聯本基-2-竣&ι[4-(4-胺甲酿甲基-六氮p比0井-1-基]-苯基]醯胺； 4、異丙基甲氧基-聯苯基·2·羧酸[4-(4-胺甲醯甲基-六氫 吡畊-1-基]-苯基]醯胺； 4-異丙基-6-甲基-聯苯基-2-複酸[4-(4-胺甲酸甲基-六氮p比 畊-1-基]-苯基]醯胺； 6 -甲基-4’-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-胺甲醯甲基-六氫 吡畊-1-基]-苯基]醯胺； 4^二氣甲基-聯苯基-2-叛酸[4-(4_氣甲基-六氯p比p井-i_基]_ 苯基]醯胺； 4’·三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-乙氧羰甲基-六氫吡畊_卜 基]-苯基]醯胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-(2-乙氧-乙基）_六氫吡畊_ 1-基]-苯基]S&胺； 41-二氣甲基-聯苯基-2-獲故[4-(4-(3-¾基-丙基）_六氮p比口井· 卜基]-苯基]醯胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4·(4,4,4-三氟丁基六氫吡 _-1-基]-苯基]胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-(3-甲基-丁_2·晞基）_六氫 口比_ -1 -基]·苯基]Si胺； -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公i ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 B7 五、發明說明（18 ) 4，-三氟甲基·聯苯基-2-叛酸[4-(4-(3·氰基-4-氟芊基）-六氫 吡畊-1-基]-苯基]醯胺； 4，_三氟甲基-聯苯基-2-歎酸[4_(4-(3,4·亞曱二氧基-芊基）-六氫批_-1-基）-苯基]醯胺； 4，-三氟甲基-聯苯基-2-瘦酸[4-(4_(3-硝基·苄基）_六氫咏畊· 1-基）-苯基]醯胺； 4f-三氟甲基-聯苯基·2-瘦酸{4-[4_(3·胺甲醯基-芊基）-六氫 吡畊-1-基]-苯基}醯胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-甲氧基-芊基）-六氫吡 ρ井-1 -基]-苯基]酿胺， 4，-三氟曱基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(4-氟-芊基）·六氫吡畊-1- 基]-私基]SS胺； 4，-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氟-芊基）-六氫吡畊-1- 基]-苯基]醯胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-芊基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]醯胺； 4*-三氟甲基-聯苯基-2-叛酸[4-[4-(3-談甲氧基-爷基）-ττ氫 吡畊-1-基]-苯基]醯胺； 41 -二氣甲基-聯豕基-2 -讀_故[4 - ( 4 - ρ比淀-4 -基甲基-ττ鼠说喷*· 1-基]·苯基]醯胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-^比啶-2-基甲基-六氫吡畊-1 -基]-表基]酿胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-吡畊-2-基甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基]醯胺； -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f iil1T------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 B7 五、發明說明（19 ) 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-嘍唑-2-基甲基·六氫吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2·羧酸[4-[4·(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲 基）-六氫吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 4·-異丙基-6-甲基-聯苯基-2-羧酸（4-(4-(3-(3-甲基-[1.2.4]嘮 二嗅-5 -基）—^基）-六鼠卩比？井-1 -基）-苯基]酿胺； 4*-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4_(4-(1Η-吡咯-2-基甲基）-六氫 吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 4*-異丙基-5-甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-(1Η-吡咯-2-基甲 基）-六氫吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 5 -甲基-4匕三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-(1Η-吡咯-2-基甲 基）-六氫吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 4*-三氟甲基-聯苯基_2_幾酸[4-(4 -丙基- re鼠p比啡-1-基）-苯 基]醯胺； 4*-三氟甲基·聯苯基-2-羧酸[4-(4-(3-乙醯基-芊基）_六氫吡 併-1-基）-本基]5盘胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4_(4_呋喃基_2_基甲基-六氫，比 畊-卜基）-苯基]醯胺； 4 * -異丙基-6 -甲氧基-聯苯基· 2 ·故[4_(4-(1Η - ρ比p各· 2 _基甲 基）-六氫井-1-基）-苯基]醢胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-(1-甲基·1Η·吡咯-2_基甲 基-六氳吡畊-卜基）-苯基]醯胺； 4*-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-嘧吩基-2-基甲基-六氮叶匕 畊-1-基）-苯基]醯胺； -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) β 一* * n ϋ 1 ϋ ϋ ·ϋ 一 0、 ϋ n ϋ n ϋ ϋ n I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 B7 五、發明說明（2Q ) 4、二氣甲基-聯苯基-2-竣{4-(4-(1Η-ρ比哇-3-基甲基）-六 氫吡畊· 1 _基]-苯基}醯胺； V-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-嘍吩-3-基甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基}酿胺； 4*-三氟甲基-聯苯基_2_羧酸{4-[4-(5-氟_1H_<哚-3-基甲 基）-六氫吡畊-1-基]-苯基}醯胺； 4·-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-2-羧酸（4-(4-(3·(3-甲基-[1，2,4] 嘮二唑-5-基）-芊基）-六氫吡畊-1-基）-苯基）醯胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4-{4-[3-(5-三氟甲基-[1，2,4]崎 一峻-5-基）-爷基）-ΤΤ氮ρ比ρ井-1-基）-苯基）酿胺； (4-{4-[(4f-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-苯基}-六氫毗 畊-1-基）乙酸； 4·-三氟甲基·聯苯基-2-羧酸[4-(4-{[(聯苯-3-基甲基）胺甲醯 基]甲基卜六氫吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 3-(4-{4胃[(4·-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]苯基}-六氫 吡畊-1_基甲基）苄酸； 4，-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4-{4-[3-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯 基]卞基）_ττ氯卩比17井- l-基} -本基）S盛胺； 4·-三氟甲基·聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芊醯基）-六氫毗 畊-1-基]-苯基]醯胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-乙醯基-六氫吡畊-卜基）- 苯基]醯胺； 4*-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苯磺醯基）-六氫 吡畊-1-基]-苯基]醯胺； -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 515796 A7 B7 五、發明說明（21 ) 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-甲磺醯基-六氫吡畊-1-基]-苯基]酿胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4*-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[1_(3-氰基-芊基）-六氫吡畊· 4-基]-苯基]醯胺； N-{4_[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡畊-1-基]-苯基}-2-吡咯-1-基 -芊酿胺； N-{4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡畊-1-基卜苯基}_2_吡啶-2-基 -苄醯胺； 或其生理上允許之鹽、媒合物或衍生物。 較佳之本發明化合物包括： 4*-二氟甲基-聯苯基-2-叛[4-[4-(3-氰基-字基）-六氫p比p井· 1-基]-苯基]驢胺； 4·-異丙基-5-甲基-聯本基-2-瘦敗[4-[4-(3-氰基-爷基）-六氫 吡畊-1-基]-苯基]醯胺； 4·-異丙基-6 -甲氧基-聯苯基-2-幾酸[4-[4-(3-氰基-字基）-六 氫吡畊-1-基]-苯基]醯胺； 4·-異丙基-6-甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基）_六氫 吡畊_1_基]-苯基]醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-甲基-4，-三氟甲基-聯苯基-2_叛酸[4-[4-(3-氰基-;基）· 六氫吡畊-1-基]·苯基]醯胺； 4·-異丙基-5-甲基·聯苯基-2·羧酸<4-{3-(3-曱基-[1，2,4]崎二 咬-5-基）-爷基]-六氫井- l-基} -苯基）g§胺； 4·-三氣甲基-聯苯基-2-致[4-(4-胺甲酿基甲基-六氫p比_-1-基）-苯基]醯胺； -24- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 515796 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（22 ) 4*-異丙基-6-甲氧基·聯苯基-2·叛酸[4-(4-胺甲酿基甲基-六 鼠吹呼-1 -基）-苯基]g盛胺； 4 -異丙基-6-甲基-聯苯基-2-叛酸[4-(4-胺甲酿基甲基-六氫 吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 4·-異丙基_6·甲基-聯苯基-2-叛酸（4-(4-(3-(3 -甲基-[1，2,4]崎 一峻-5-基）·字基）六氫p比p井-1-基）_苯基）醯胺； 4-二氟甲基·聯苯基-2-叛酸[4-(4-(1H-p比17各-2-基甲基）-六敷 吡畊-1 -基）-苯基]醯胺； 4f-異丙基-5-甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-( 1Η-ρ比洛-2-基甲基） /、氮？比喷-1 -基）_苯基）驢胺； 5 -甲基-4·-三氟甲基·聯苯基-2-幾酸[4-(4-( 1H-吡咯-2-基甲 基）-六氫吡哜-1-基）_苯基]醯胺； 或其生理上允許之鹽、媒合物或衍生物。 在本文中所用之Γ生理功能性衍生物」係指本發明化合 物之任何生理允許衍生物，例如酯，當將其投給哺乳動物 諸如人類時’能直接或間接提供該化合物或其活性代謝 物。此等衍生物對於熟習本技藝人士而言，無需解釋，只 要參考 Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery， 5th Edition，Vol· 1: principies and Practice (該文被列爲本 文參考文獻）即可明白。 本發明化合物爲肝製造ap〇B-1(>〇之抑制劑，因此在治療 aP〇B-100之循環濃度提高引起之病症上有用。 本發明化合物在試管中抑制肝細胞製造ap〇B_1〇〇之能力 用原發性人類肝細胞做爲模型系統測定。本發明化合物之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
25- 515796 A7 B7 五、發明說明（23 特異性藉著比較其對apoB-ΙΟΟ、脱輔基蛋白質A-i及纖維 蛋白原三者之製造之作用而確立。特異性較佳至少爲 100 〇 化合物在活體中之性質藉將本發明化合物短期經口投給 DBA/2小鼠及威士達家鼠並測量ap〇B-i〇〇血漿濃度（以對 知、値之百分率表示）而決定。活性化合物尚在威士達家鼠 中藉反覆口服（一曰一次）評估，同時測量總膽固醇、低密 度脂蛋白-膽固醇、三酸甘油脂、ap〇B-i〇〇及ap〇A_i血漿 濃度，彼等以對照値之百分率表示。 本發明化合物爲肝製造ap〇B-i〇〇之特異性強效抑制劑， 其尚顯示良好的口服生物可利用性及作用時間。 本發明化合物在治療動脈粥腫樣硬化、胰臟炎、非胰島 素依賴性糖尿病（NIDDM )及冠狀動脈心臟疾病上有用。 本發明化合物亦在降低血清脂質濃度、膽固醇及/或三 酸甘油脂上有用，以及在治療高脂血症、血内脂質過多、 高脂蛋白血症、高膽固醇血症及/或高三酸甘油脂血症上 有用。 所以本發明提供一種式（1)之化合物或其生理上允許之 鹽、媒合物或衍生物以供治療，尤其是用於人類醫藥。 本發明（另一方面爲提供一種式（1)之化合物或其生理 上允許之鹽、媒合物或衍生物之用途，其係用於製備治療 apoB-ΙΟΟ之循環濃度提高所引起病症之藥劑。 本發明i又一方面爲提供一種治療哺乳動物（包括人類） 之方法’尤其是治療因apoB_100之循環濃度提高引起之病 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * * -I裝--------訂--------». 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -26- 515796 A7 B7 五、發明說明（24 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 症’其包含投與有效量之式（〖）化合物或其生理上允許之 鹽、媒合物或衍生物。 應了解所謂之治療包括預防及減輕已出現之症狀。式（工） 冬化合物可以化合物本身投與，但活性成分較佳以醫藥配 方提供。 所以，本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含至少一種 式（I)化合物或其生理上允許之鹽、媒合物或衍生物，以 及可被調配成供任何習用途徑投與。該組合物較佳爲適於 做爲醫藥（尤其是人類醫藥）之形式，以及宜用_種或以上 醫藥允許之载劑或賦形劑按習用方式調配。 因此，式（I)化合物可被調配成供口服、經頰、腸道 卜牙皮局4 (包括經眼及鼻）、經貯庫或直腸投與， 者凋配成可藉吸入或吹入（經由口或鼻）投與。 就口服言，醫藥組合物可做成例如錠劑或膠囊劑，其 按照習用万式藉醫藥上允許之賦形劑製備，此等賦形劑 :黏合劑(例如預明膠化之玉米澱粉、聚乙晞峨嘻淀酮A =丙基甲基纖維素）；充填劑（例如乳糖、微晶纖維素或磷 酸氫鈣）；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或氧化 散劑（例如馬铃著殿粉或殿粉經乙酸鈉）；或潤濕劑（例 月桂基硫酸納）。該錠劑藉本技藝熟知之方法加錠衣。货 口服Μ體製劑例如採取溶液、糖漿或懸浮液 者 可做成乾燥產品形式而域用前用水或其他適當^者 配。液體製射藉習用方式，用醫藥容許之添加劑製備 此等添加劑諸如助懸劑(例如山梨醇糖漿、纖維辛衍生 或 可 諸 或 崩 如 供 重 物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· I I I I 丨 I I 訂---------. -27- 本紙張尺度適用Τ圏國冢標準（CNS)A4^^· X 297公釐） 川796
或氫化食用脂肪）；乳化劑（例如卵 W % Λεϊ或阿拉伯膠）；韭 水性溶媒（例如杏仁油、油性酯、乙 α Ώ Μ 士⑻， G蜉或分餾之植物油）； 乂及保存…例如對減节酸甲醋或丙自旨，或者山裂酸）。 ，當時，讀劑亦可含有緩衝鹽、調味劑、著色劑及增甜 劑0 供口服之製劑宜被調配成能提供控制釋放之活性化合 物0 就經口頰投與而言，該組合物可以習用方式做成鍵劑或 含鍵形式。 就穿皮投與而言，將按照本發明之化合物調配成乳酪 劑、凝膠、軟膏或洗劑，或者做成穿皮貼片。該組合物可 用水性或油性基劑調配，同時添加適當的增稠劑、膠化 劑、乳化劑、安定劑、分散劑、助懸劑及/或著色劑。 本發明之化合物可被調配成藉濃注或連續輸注而經腸道 外投與。供注射之調配物可以單位劑型（例如裝在安瓿中） 供應或裝在多劑量容器中（同時含有保存劑）供應。該組合 物可做成諸如在油性或水性溶媒中之懸浮液、溶液或乳 液’也及可以含有調配助劑諸如助懸劑、安定劑及/或分 散劑。另一選擇爲活性成分可爲粉末形式，而於使用前用 適當的溶媒（例如無菌、不含熱原之水）重配成液劑。 本發明之化合物可被做成軟膏-、酪膏、凝膠、洗劑、陰 道栓劑、噴霧劑或滴劑（例如眼、耳或鼻滴劑）。軟膏及酪 膏例如可用水性或油性基劑調配且添加適當的增稠劑及/ 或膠化劑。供投與至眼睛之軟膏可用經滅菌之成分以無菌 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) _ · ϋ ϋ n ϋ 1 ϋ n 一：0, 1 H ϋ n I I ϋ - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 J 方式製造。 洗劑可用水性或油性基劑調配以及通常亦含有一種或以 上礼化劑、安定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。 滴劑可用可用水性或油性基劑調配以及亦包含一種或以上 分散劑、安定劑、助溶劑或助懸劑。其亦可含有保存劑。 本發明之化合物亦可被調配成供直腸用之組合物諸如拾 劑或滯留性灌腸劑，其可含有習用栓劑基劑諸如可可油脂 或其他甘油酯類。 本發明之化合物亦被調配成貯庫製劑。該長期作用之調 配物可藉植入（例如植入皮下或肌内）或肌内注射而投與。 因此，舉例言之，本發明之化合物可用適當的聚合物或疏 水物貝（例如油性乳液）或離子交換樹脂或略溶之衍生物 (例如略溶之鹽）調配。 就鼻内投與而言，本發明之化合物可被調配成經由適當 計量裝置或單位劑量裝置投與之溶液，或者可被調配成與 載劑混合之粉劑，以用適當的輸送裝置投與。 該組合物可含有〇.1%以上（例如〇之活性物質， 其視投與万法而定。本發明化合物之建議劑量爲每日〇 25 毫克/公斤至125毫克/公斤體重，例如每日2〇毫克/公斤 至⑽毫克/公斤。應了解可能需要對劑量做例行之變化， 此視病人之年齡及症狀而定以及精確之劑量最終由醫師或 獸醫決I劑量亦視投與途徑及所選之特殊化合物而定。 若期望，式⑴之化合物可與一種或以上之治療劑一起 投與，以及可經由任何習知途徑以習知方式投與。熟習本 -29- 1 本紙張尺度卿巾關家鮮（C㈣A4規格（210 X 297¾^---- -----------•裝·丨^------訂--------- ί請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} A7
515796 五、發明說明（27 ) 技藝者顯而易知適當的劑量。舉例言之，式（1)化合物可 與HMG Co A還原故抑制劑一起投與。 一式(I)化合物或其生理上允許之鹽、媒合物或衍生物可 藉下文所列之通用方法製備。 在下列説明中，除非另有指定，χ，γ，z，Rl，尺2及及3 基如前文對式（I)化合物之定義。 按照通用方法（A )，式（I)化合物可藉式（〗〗）化合物與式 R^Z-X-L之化合物 、 R2
[式中L代表於標準置換條件下適當的鹵化物脱離基，例 如氯，或在X爲酮基時，L可另外代表羥基]反應而製備， 該反應係於標準酸與胺之偶合條件下進行。 式（11)化合物可藉式（III )化合物與式（I V)化合物 ---r------I-----I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(IV)
[式中L如前文界定及P爲適當的胺保護基，例如第 -30- 氧 私紙張尺度適用中國國家標準（CNTS)A4規格（210 X 297公釐） 515796 A7 五、發明說明（28 ) 羧基（B〇c )]於標準酸與胺 <偶合條件下反應， 而製備 當條件下將保護基去除（例如Boe基之酸移除1」、繼而於適 式（IV)中A代表N之化合物可藉式（v)化合物之 應而製備 段反
'N N-H αχ (V) 其包含用標準万法納入保護基ρ 个戍丞ρ，繼而例如於氫 下環原硝基。 乳化條件 式（IV)中Α代表CH之化合物可藉式（νι)化合物 Ν-Ρ
Br (VI) 與通當的式Η2Ν_Ρ，化合物[其中ρ•爲在氫化條件 R週當保護基’諸如爷基]，用適當偶合劑諸如朱（= Μ丙酮以、2,21_武(二苯基膦基二茶基 及弟二丁氧鈉，在適當溶劑諸如甲苯中反應，繼而移除保 護基及於氫化條件下還原雙鍵而製備。 按照第二方法（Β)，式（1)化合物可藉式（ιπ)化合物盥 (VII)化合物 ' -31 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公€
^--------^--------ΙΛ f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 515796
[式中L如前文定義]於標準偶合條件下反應而製備。 式（VII)化合物可藉式（V)化合物與式r1_z_x_l (其中七 如則文定義）化合物反應，繼而於氫化或還原性氣化錫佟 件下還原硝基而製備。 ' 按照第三方法（C)，式（I)中Y爲_〇_CM伸烷基之化人物 可藉式（vm)化合物與式r2_Ci_4伸烷基4之化合物（其 如前文定義）反應而製備， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝！
n-x-z-r1 R3 (VIII) 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（VIII)化合物可按照方法B所述之方法製備。 按照第四種通用方法（D)，式（1)中父之至少—部分代表 與六氫吡啶或六氫吡，井基鍵結之伸烷基之化合物可藉式 (11)化合物與式（I X )化合物 一 0 -32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297^5" 515796
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中x ’代表χ減去亞甲基]於標準還原性胺化條件下，例 如用二乙醯氧硼氫化鈉在溶劑（諸如二氣乙烷）中反應而製 備。 按照第五種方法（E)，式（1)化合物可從不同的式（1)化 合物用本技藝熟知之標準技術製備。舉例言之，式中 R1爲含有醯胺基之基之化合物可從式（1)中對應位置包含 =酸基i化合物製備，後者可從式（1)中對應位置包含羧 酸基I化合物製備。可以使用本技藝熟知之方法促使酯 轉換成酸，然後轉變成醯胺。 式（III)中Y爲單鍵，R2爲苯基或芳族雜環基及L爲羥基 疋化合物可藉下法製備：首先將以式（χ)化合物及式（χι) 化合物代表之亞硼酸及適當脱離基加以偶合 D RZ—A X/PG (X) y(χ,) R3 [式中R代表苯基或芳族雜環基，p G代表經保護之叛酸， 以及A及D不是代表亞硼酸，就是適當脱離基諸如三氟甲 •33- 本f張尺度適用中國y “桃NS)A4規格⑵q χ 297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· I I I 訂------- 515796 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（31 橫酸鹽或溴化物]，繼而將保護基於標準條件下除保護， 諸如酯基之鹼移除。當L代表函化物脱離基時，羧酸產物 可用適當的試劑諸如硫醯氣處理，以形成對應的氯化物脱 離基]。 當R1爲被芳族雜環基取代之苯基時，該芳族雜環基可藉 本技藝熟知之任何方法引進。舉例言之，當取代基爲經甲 基取代之巧二峻基時，其可藉用適當的試劑諸如二甲基乙 醯胺及二甲基乙縮醛於提高溫度下處理適當的苄醯胺衍生 物，繼而將中間化合物用羥胺環化而製備。 上述各種通用方法被用於在逐步形成期望化合物之任何 階段引進期望之基，以及應了解此等通用方法在該多段法 中可以不同方式加以組合。在多段法中反應之順序當然應 選擇所用之反應條件不會影響分子中期望存在於最終產物 中之基者。 式 W-Z-X-L、（III)、（V)及（νι)、（Ιχ)、（χ)及（χι)之 化合物爲已知或可藉本技藝已知及/或本文記載之標準方 法製備。 生理上允許之鹽亦可用習知方法從其他鹽（包括式（1)化 合物之其他生理上允許之鹽）製備。 式（I)化合物可從適當的溶劑中結晶或蒸發而與溶劑分 子以缔合形式單離，藉此可輕易獲得對應之媒合物。 當通式（I)化合物之特異性對掌異構物被需要時，例如 可藉習用方法解析式（1)化合物之對應對掌混合物而得 到。 r @ t--------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 34 A7 B7 五、發明說明（32 ) 口此’在W中’適當的光學活性酸可被用於與通式⑴ 化合物之對掌異構混合物形成鹽。將所生成之異構物鹽之 混合物’例如藉分段結晶分離成非對映異構物鹽；期望之 通式(I)化口物〈對莩異構物可藉轉變成所需之游離鹼而 從該非對映異構物鹽中單離出。 或者’通式（I)化合物之對掌異構物可用本文所述之任 何通用方法，從適當的光學活性中間物合成。 本發明尚藉下列中間物例及實例説明。 所有溫度皆係以攝氏度數表示。 簡寫： MS-LCMS :質譜，HOBt—!羥基苯并三唑，Ac〇Et_乙 阪乙醋’ EDC1 - 1_(3-二甲胺丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽，BINAP — 2,2’-貳（二苯膦基），二莕基，THF —四氫 吱喃’ MeOH —甲醇’ EtOH —乙醇，Et3N -三乙胺。 中間物1 氧基-4，-三氟曱基_聯1甚_9_羧酸甲酯 在4 -甲氧基-2-(三氟甲磺醯氧基卜苄酸甲酯（6·28公克） 溶於甲苯（100毫升）之攪拌溶液中，加入Licl (2 54公克） 及Pd (PPI13)4 ( 1 · 1 5公克）。於室溫進行數分鐘後，加入 Na/CO3之2M溶液（26毫升），繼而加入4 -三氟曱基苯基亞 硼酸（4.17公克）溶於Et0H (30毫-升）之溶液。將生成之混 合物於回流下攪拌6小時。將該混合物冷卻至室溫及將各 相分離。然後將有機層經Na2S04乾燥、過濾及於減壓下蒸 發。殘餘物藉急速層析純化，其中使用己烷/Ac〇Et -35- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) _ ---II---訂-----I---· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 _______B7 五、發明說明（33 ) (90/10 )’得到爲白色結晶之標題化合物（5 7公克）。 熔點：93-94°C。 下列化合物被同樣地製備： 中間物2 4··異丙基-5_甲基聯苯基二2-jp酉旨爲油（1 〇公克）， GCMS : m/z 268 (M+) 從4 _甲基-2-(三氟甲續醯氧基）苄酸甲酯（η·9公克）及4· 異丙基苯基亞硼酸（7.2公克）製備。 中間物3 5 ·甲基-4^三氟甲基-聯苯基酸甲酯爲淡黃色油（4.2 公克）， GCMS : m/z 294 (M+) 從4 -甲基-2-(三氟甲橫醯氧基）苄酸甲酯（4.7公克）及4 -三 氟甲基苯基亞硼酸（3.3公克）製備。 中間物4 6 -甲氧基_4’_三氟甲基-聯苯基-2-羧酸甲酯爲油（6.8公 克）， GCMS : m/z 310 (M+) 從3 -甲氧基-2-(三氟甲磺醯氧基）芊酸甲酯（8.6公克）及4-三氟甲基苯基亞硼酸（5公克）製備。 中間物5 - 4·-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-2-羧酸甲酯爲油（1 〇公克）， GCMS : m/z 284 (M+) 從3 -甲氧基-2-(三氟甲磺醯氧基）芊酸甲酯（12.2公克）及 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ** H ·ϋ ϋ —^i 一爹口、· 1 ·ϋ I n I— n - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（34 ) 4 -異丙基苯基亞硼酸（7公克）製備。 中間物6 甲醋爲無色油（15.3公 克）， GCMS : m/z 268 (M+) 從3 _甲基-2-(二氟甲磺醯氧基）苄酸甲酯㈠57公克）及4· 異丙基苯基亞硼酸（10公克）製備。 中間物7 令二甲基二—U基-聯苯氣酸甲酯爲無色油（丨3 · 7公 克）， GCMS ： m/z 294 (M+) k 3 -甲基-2-(二氟甲橫醯氧基）苄酸甲酯（157公克）及4-三氟曱基苯基亞硼酸（10公克）製備。 中間物8 2-(4^異丙基-5 -甲氧基-聯苯-2-基IJ· 4-二甲基-4 5-二i p等也 在鎂（0.69公克）懸浮於EtsO ( 5毫升）之懸浮液（含有微量 破）中，逐滴加入1-溴-4-異丙基-苯（5.97公克）溶於Et2〇 (5 0毫升）之溶液中。添加後，將該混合物於回流下加熱1 小時。將生成之葛里納溶液小心加至2·(2,4-二甲氧基苯 基）-4,4·二甲基-4,5_二氫呤唑（3.52公克）溶於THF (60毫升） 之溶液中並將該混合物於室溫攪拌1 6小時。然後將反應 混合物倒入NH4C1之飽和水溶液中及將該混合物用Et20萃 取，經硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物藉急速 層析純化，其中使用CH2Cl2/AcOEt (85/15)溶析，得到爲 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --1---------裝--------訂·------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 515796
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（35 ) 淡黃色油之標題化合物（3 · 5公克）。 MS : m/z 324 (M+1) 下列化合物被同樣地製備： 中間物9 2-(5-氯.ϋ丙基-聯二甲其』ς二氫哼唑 爲黃色油（7.5公克）， MS : m/z 326 (M-1) 從2-(4-氣-2-甲氧基.苯基）-4,4_二甲基_4,5•二氫呤唑（ι〇 2 公克）及1-溴-4-異丙基苯（17.3公克）製備。 中間物1 0 5·-氣-21-甲基-4-二氣甲基-聯笨 在2_溴-4-氣-甲苯（20.5公克）溶於甲苯（1〇〇毫升）之溶液 中加入Pd(PPh3)4 ( 1公克）以及將混合物於室溫及&下攪掉 0.25小時。然後加入NaAO3之2M溶液（1〇〇毫升），繼而逐 滴加入4 -二氟甲基冬基亞棚酸（19公克）溶於MeOH (1 00毫 升）之溶液中。將生成之混合物於回流加熱4 8小時。然後 將該混合物冷卻至室溫以及將各相分離。然後將有機層經 硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸發。該殘餘物藉急速層析 純化，其中使用石油醚/AcOEt (90/10)溶析，得到爲無色 液體之標題化合物（25·3公克）。 GCMS : m/z 270 (Μ+)。 - 中間物1 1 5 -甲氧基·γ-三氟甲基-聯苯基-2-羧良 將5 -甲氧基-4，-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸甲醋（5.6公克） -38- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 訂--------1·. 515796 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（36 ) 懸浮於EtOH ( 8 0亳升）中以及加入NaOH (2.9公克）溶於水 (4 0亳升）之溶液。將該混合物於回流下攪拌2小時以及於 減壓下蒸去EtOH。然後將水層用濃鹽酸酸化以及將形成 之固體過濾，用水沖洗及乾燥，得到爲白色結晶之標題化 合物（5.1公克）。 熔點：232-234Ό。 下列化合物被同樣地製備： 中間物1 2 異丙基-5-甲基-聯笨基-2-羧酸，爲白色結晶（9公克），
熔點：109-1 lTC 從4·-異丙基-5-甲基-聯苯基-2-羧酸甲酯製備（1 0公克）° 中間物1 3 5 -甲基-4^三氟甲基-聯苯基-2·羧酸，爲白色結晶（3·7么 克），
熔點：176-178°C # Ί製 從5 -甲基·4，_三氟甲基-聯苯基-2·羧酸甲酯（4.2公无/ 備。 中間物1 4 6 -甲氧基-4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧§|_ ’爲白色結晶（2·5办 克）， 熔點：207-209°C - f
從6 -甲氧基-4·-三氟甲基·聯苯基-2-羧酸甲酯（6·8公克）I 備。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
It-----------------IT--------- (請先閱讀背面M江意事頊存填寫本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 B7 五、發明說明（37 ) 中間物1 5 4·-異丙基·6_甲M.基-聯苯基」’爲白色結晶（8.4公 克），
熔點：132-134°C 從4,-異丙基-6-甲氧基_聯苯基羧酸甲酯（1〇公克）製備。 中間物1 6
4·-異丙基-6-甲基-聯茉基-2-幾A，爲白色結晶（1 〇公克）， 熔點：145-146°C 從4，-異丙基-6-曱基-聯苯基-2-羧酸甲酯（15.3公克）製備。 中間物1 7 6 -甲基-4*-三氣甲基-聯苯基-2-複故，爲白色結晶（8.5公 克），
熔點：206-208°C 從6 -甲基-4·-三氟甲基-聯苯基_2_羧酸甲酯（1 〇公克）製 備。 中間物1 8 t異丙基-5-甲氧基-聯苯基-2·羧酸 知2-(4-異丙基-5-甲氧基-聯苯_2_基）_4,4-二甲基-4,5 -二 氫吟嗅（3.4公克）溶於4.5N HC1 (200亳升）之溶液於回流擾 拌4 8小時。然後將該混合物冷卻至室溫及用Et2〇萃取。 然後將有機相用鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓 下蒸發，得到爲灰白色固體之標題化合物（25公克）。 熔點：188-190°C。 下列化合物可被同樣地製備： -40- 本紙張尺度適用中咖冢標準（CNS)A4規格i --— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • - W _ · n ϋ .1 I ·ϋ ϋ n 一-°J ββ < ββ · 蠢 * 515796 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（38 ) 中間物1 9
5 _氣-4匕異丙基-聯苯基-2-羧酸’爲白色結晶（2.2公克）， 熔點：145-147°C 從2-(5-氯-4*-異丙基-聯苯-2-基）-4,4-二甲基-4,5-二氫-崎峻 (7.5公克）製備。 中間物2 0 5 -氯-4、二氟甲基·聯苯基-2 -獲 在5，·氣-2’-甲基-4-三氟甲基-聯苯基（27公克）溶於第三-丁醇（100毫升）與H20 ( 2 0 0毫升）之混合物之溶液中，分 次加入ΚΜη04 ( 46·9公克）。於添加結束時，將該混合物於 回流下加熱1 6小時，然後冷卻至室溫及在寅式鹽上過 濾。然後將濾液用濃鹽酸酸化並將水層用AcOEt萃取。將 合併之有機萃取液用鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及於 減壓下蒸發，得到爲白色結晶之標題化合物（2 4公克）。 熔點：174-176°C。 中間物2 1 1-(3 -裹基-爷基）-4-(4-硝基-苯基）-7Τ氮口比口井 在1 -(4-硝基-本基鼠卩比卩井（35.9公克）及碳酸_( 71 6 公克）溶於丙酮（500毫升）之授摔溶液中，於室溫逐滴加入 3-夜基-字基溴（34公克）並將該混合物於回流下加熱。4 小時後，該鹽藉過濾移除，用丙酮沖洗及將濾液蒸發至 乾。將殘餘物以CHAh溶取及將溶液用水沖洗，經硫酸納 乾燥，過濾及蒸發。將油性殘餘物從AcOEt/異丙醚中辞 晶，得到爲橙色結晶之標題化合物（5 2公克）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ ϋ ϋ I ϋ n I in 一(rj* —ϋ ϋ l n ^^1 I , -41 - 515796 A7 B7 五、發明說明（39 ) 熔點：120-122Ό。 中間物2 2 4-『4-(3-氰基-字基）-六氫峨1>井-1-基1-笨胺 在1-(3-氰基-;基）_4-(4-硝基-苯基）-六氫批〃井（52公克） 溶於EtOH ( 1·2公升）及THF ( 300毫升）之揽拌溶液中，於 室溫分次加入SnCh · 2Η2〇 (145.6公克）並將該混合物於55 Ό加熱1 6小時。將溶劑蒸發後，殘餘物用水溶取，用 NaOH (pH 14)鹼化及用CHKh萃取。然後將有機層用水沖 洗，經硫酸鈉乾燥及蒸發。將殘餘物從異丙醚中結晶，得 到爲淡黃色結晶之標題化合物（40.5公克）。 熔點：99-10TC。 中間物2 3 N_-『4-(3-~fL基-亨基）-穴氫峨啡-1-基1-苯基1-2-超基节胺 在4_[4·(3·氰基·苄基）-六氫p比p井-1-基]苯胺（2·24公克）， 2_羥基芊酸（1·〇8公克），HOBt (I·35公克）及Et3N (1公克） 溶於CH2C12 ( 7 0耄升）之攪拌溶液中，於室溫加入EDC1 (1 · 9公克）並將該混合物於室溫攪拌4小時。然後將有機溶 液用水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水沖洗以及經硫酸鈉乾 燥。將濾液過濾及蒸發後，殘餘物藉急速層析純化，其中 使用CE^Ch/MeOH (98/2)溶析，得到爲黃色固體之標題化 合物（1.85公克）。 - 熔點：79-81°C。 下列化合物可被同樣地製備： -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I-----—訂·--I-----. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 土见物2 4 基-苄基）-六氫说畊-1-基1_苯基1-2-幾基_3_甲氧 醯胺爲淡黃色結晶（3.4公克），
熔點：160-162°C 從‘[4-(3_氰基-苄基）·六氫吡畊-1-基]-苯胺（4.39公克）及 2-羥基-3-甲氧基-芊酸（2.56公克）製備。 土1 物 2 5 iliiljl基-苯基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁 g旨 在M4-硝基-苯基）-六氫吡畊（15 5公克）溶於cH2Cl2 (250毫升）之溶液中加入EhN ( 8·3公克）。將該溶液冷卻至 及分次加入二碳酸（第三丁基）酯（17〗公克）。於室溫 進行1 6小時後，將該溶液用水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽 水沖洗。有機相經硫酸鈉乾燥、過濾及於減壓下蒸發，以 及將生成之固體從甲醇中再結晶，得到爲淡黃色結晶之標 題化合物（21.5公克）。 熔點：149-15TC。 中間物2 6 4二(3-硝基-苯基）-六氫说畊-1-羧酸第三-丁酯 在1 -破-3-硝基-苯（9公克），六氫p比畊_ 1 —叛酸第三丁酯 (13.5公克）及第三丁氧化鈉（9.7公克）溶於二吟烷（150毫 升）之溶液中，加入參（二亞节基-丙酮）二鈀（2公克）及三-鄰甲苯膦（2.2公克）並將該混合物於回流下加熱2 4小時。 然後將該溶液冷卻至室溫，以Et20溶取及用鹽水沖洗。有 機層經硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將粗製之殘餘 -43- 本紙張尺度綱巾關家標準（CNS)A4規格（21G X 297公复] """""" --r---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 515796 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（41 ) 物從異丙醚中再結晶得到爲黃色固體之標題化合物（6公 克）。 熔點：126-128〇C。 中間物2 7 j~(4-胺基·苯基）-六氬批畊-1-瘦酸第三-丁酷 將4-(4-硝基-苯基）-六氫吡畊-羧酸第三丁酯（214公克） 溶於EtOH (250毫升）且含有Pd/C 10% (0.5公克）之溶液於 室溫氫化。1 6小時後，觸媒藉過濾移除以及濾液於減壓 下瘵發。然後將油性殘餘物從環己烷結晶，得到爲粉紅色 結晶之標題化合物（17·8公克）。 熔點：95-96°C。 下列化合物以同樣方式製備： 中間物2 8 4二(3-胺基：苯基）-六氫吡畊_1_幾酸第三-丁酯爲油（2.5公 克）， MS ： m/z 278 (M+l) 從4-(3-硝基-苯基）_六氫吡畊]邊酸第三-丁酯（6公克）製 備。 中間物2 9 4-{4-[(41-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）_胺基卜苯基}-六 畊-1-羧酸第三-丁酯 . 方法A : 在4-(4-胺基苯基）-六氫吡畊-丨―羧酸第三丁酯（l38公 克），4’_三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（1.33公克），HOBt (0.81 -44- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t ' * f 一 « ϋ n ϋ emmmmm ϋ ϋ· 一口、a emmt I— 1 ·1 i·— n I * 515796 A7 B7 五、發明說明（42 ) 公克）及EhN (0.6公克）溶於Ci^Cl2 (30亳升）之授摔溶液 中力口入EDC1 (1·15公克），並將該混合物於室溫檀摔6小 時。然後將有機溶液用水及飽和破酸氫鈉溶液沖洗，以及 經硫酸鈉乾燥。過濾及將濾液蒸發後，殘餘物藉急速層析 純化，其中用CH^Ch/AcOEt (90/10)溶析，以及將生成之 油性化合物從EtOH結晶’得到爲白色結晶之標題化合物 (2.3公克）。 溶點：214-215°C。 方法B : 在4-(4-胺基-苯基）-六氫说_-1-幾酸第三丁 g旨（81公克） 溶於CH2C12 (150¾升）之擅;拌溶液中加入Et3N ( 3.33公 克）’並將该混合物冷卻至0 C。在該溶液中，逐滴加入4’_ 二氟甲基-聯苯基-2-羰基氣（8.53公克）溶於ch2C12 ( 8 0毫 升）之溶液並將該混合物於室溫攪拌1小時。然後將有機 溶液用水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水沖洗，然後經硫酸鈉 乾燥，過濾及蒸發。油性殘餘物藉用異丙醚研磨，得到爲 白色結晶之標題化合物（13.6公克）。 熔點：213-215X：。 中間物3 0 4一-{4 -丨(41-異丙基-5-甲基-聯苯基-2 -幾基胺基1-苯基丨-六 氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯 - 在4-(4-胺基-苯基）-六氫？比11井-1-幾酸第三-丁@旨（4.15公 克），4·-異丙基-5-甲基-聯苯基-2-幾酸（3.81公克），HOBt (2.36公克）及Et3N (1.97公克）溶於CH2Ci2 (50毫升）之攪 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )丄5796
五、發明說明（43 掉溶液中加入EDC1 (3·72公克），並將該混合物於室溫檀 拌1 6小時。然後將有機溶液用水、飽和碳酸氫鈉溶液及 鹽水沖洗，以及經硫酸鈉乾燥。過濾及將濾液蒸發後，殘 餘物藉從異丙醚中結晶，得到爲白色結晶之標題化合物 (4公克）。 、这點：173_175°C。 下列化合物被同樣地製備： 匆 3 1 異丙基-6-甲氧基-聯苯基-2-羰基）-胺基1 -笨基卜 iL·!^吡畊_1_羧酸第三-丁酯，白色結晶（1 ·9公克）， 熔點：155-157°C。 « 4’-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-2-叛酸（1.94公克）及4-(4- 胺基苯基）-六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯（2公克）製備。 土，物 3 2 1ζ14-『(6-甲基-4^三氟甲基-聯苯基-2-羰基胺基1-茉某ΙΑ 氫吡畊 - 1 - 羧 酸第三 丁酯 ，白色結晶（1.5公克），
熔點：163-165°C 從6-甲基-4·-三氟甲基·聯苯基-2-羧酸（2公克）及4_(4_胺基 苯基）-六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯（2公克）製備。 中間物3 3 4-M-K41-異丙基-6-甲基-聯苯基-2-羰基胺基笨基丨—六 氫吡畊-1-羧酸第三·丁酯，白色結晶（1.8公克），
熔點：140-142°C 從4'_異丙基-6 -甲基-聯苯基-2-羧酸（1·83公克）及4-(4-胺基 -46· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
515796 A7 B7 五、發明說明（44 苯基）-六氫吡畊_1·羧酸第三丁酯（2公克）製備。 氟-芊氣基）-芊醯胺基1-苯基}-六新毗畊-1-羧 爸第二-丁酉旨，白色結晶（6.7公克），
熔點：170-17TC 從4_(4-胺基苯基）-六氫η比畊-1-瘦酸第三丁酯（4· 15公克）及 2_(4-氟-芊氧基）-芊酸（3.69公克）製備。 史1物3 5 •三氟甲基-聯苯基-2-羰基）胺基1-苯基卜六氫吡畊 lid曼酸第三-丁酯，白色固體（3.3公克）
熔點：160°C 從4-(3-胺基苯基）-六氫吡畊-1-叛酸第三丁酯（2 5公克）及 4·-三氟甲基·聯苯基_2_羧酸（2.5公克）製備。 中間物3 6 三氟甲基-聯苯基-2-叛酸（4-六氤p比畊-1-基-苯基）g盔胺 在4-{4-[(4^三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-苯基卜六 氫吡畊-丨-羧酸第三-丁酯（丨丨·7公克）溶於CHKh ( 5 0毫升） 之溶液中加入三氟乙酸（2 5毫升）並將該溶液於室溫攪拌2 小時。然後將該混合物於減壓下蒸發以及將殘餘物用水溶 取。然後將生成之固體懸浮在水中，用飽和碳酸鈉溶液驗 化及用CF^Cl2萃取。然後將有機相用水沖洗，經硫酸鈉乾 燥，過濾及蒸發，得到爲白色結晶之標題化合物（9公 克）。
熔點：119-124°C -47- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 B7 __ 五、發明說明（45 ) 中間物3 7 4’-異丙基-5-甲基-聯苯基-2-羧酸（4-六氫吡畊-1-基-苯基） 醯胺 在4-{4-[(4^異丙基-5-甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-苯 基卜六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（4公克）溶於CH2C12 (20 毫升）之溶液中加入三氟乙酸（1 5毫升），並將該溶液於室 溫攪拌1 6小時。然後將該混合物於減壓下蒸發以及將殘 餘物用水溶取及用IN NaOH水溶液鹼化。然後將生成之沉 澱物用CH2C12萃取及將有機相用水沖洗，經硫酸鈉乾燥， 過遽及蒸發，得到爲白色結晶之標題化合物（3公克）。
熔點：131_133°C 下列化合物被同樣地製備·· 中間物3 8 41-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-2 -羧酸（4二六氳吡 基）醯胺，爲白色結晶（1 · 3公克）’
溶點·· 157-159〇C 從4-{4-[(4··異丙基-6-甲乳基-聯本基•幾基）_胺基]-笨 基}-六氫说_ -1 _複酸第三-丁酯（1.9公克）製備。 中間物3 9 6_甲基_4，-三氣甲基-聯苯基-2_羧酸（4二气袁^哨基-毛 基）醯胺，爲白色結晶（0.9公克）， 容點：155-157〇C 足4-{4-[(6-甲基-4，-三氟甲基·聯苯基羰基胺基卜苯 &}-六氫p比哨竣酸第三-丁醋（1.5公克）製備。 -48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --r-----------------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 515796 A7 B7 五 、發明說明（46 甲基-聯笨基-2-羧酸（4-六氫外匕畊-1-某-笨基） ，爲白色結晶（1.2公克）， 熔點：130。(3 從4-{4-[(4，-異丙基-6-甲基-聯苯基-2·羰基）-胺基]_苯基卜 六氫吡畊-1_羧酸第三-丁酯（1.8公克）製備。 hlilA-苄氧基六氫吡畊-1-基-苯某、:¾:醢肱，'爲白 色結晶（3.6公克），
溶點：14 3 -14 6 °C «4-{4_[2-(4-氟-字氧基）节酿胺]-苯基}-六氫^?比_-1_瘦酸 第三-丁酯（6公克）製備。 中間物4 2 生1-三氟甲基-聯苯基-2-竣酸（3 -六氫p比畊-1 -基-苯基）醯 狴__，爲白色結晶（2.5公克），
熔點：101-103°C 從4-{3·[(4·-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基卜苯基}-六氫 吡_-1·羧酸第三-丁酯（3.3公克）製備。 中間物4 3 4·(4->臭-苯基)-3,6 -二鼠-2Η -口比咬-1-幾酸第三丁酉旨 在4-(4-溴-苯基）-1，2,3,6-四氫--?比咬（2.39公克）溶於 CHAhpO毫升）之溶液中加入Et3N(2公克）。將該溶液冷 卻至0°C以及加入二碳酸二（第三丁基）酯（2.29公克）。在 室溫下反應1 6小時後，將溶液用水、飽和碳酸氫鈉溶液 49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7
五、發明說明（47 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及鹽水沖洗。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸 發’以及殘餘物藉急速層析純化，其中使用CH2Cl2溶析， 得到爲白色固體之標題化合物（2公克）。 熔點：68-70°C。 中間物4 4 4-(4·芊胺棊苯羞）·3,6·二氫_2H-吡啶-i_羧酸第三丁酯 在4_(4_溴-苯基）·3,6_二氫-2H-吡啶小叛酸第三丁酯（〇 34 公克）’卞胺（0 · 1 2公克）及第三丁氧化鈉（〇丨3公克）溶於 甲苯（8¾升）之溶液中，加入參（二亞苄基丙酮）二鈀（22 毫克）及Binap (4.6毫克），並將該混合物於肋。^：加熱μ小 時。然後讓該溶液冷卻至室溫，過濾及將濾液於減壓下蒸 發至乾。殘餘物藉急速層析純化，其中使用石油醚/ Ac〇Et (90/10)溶析，以及將油性殘餘物從異丙醚中結晶，得到爲 白色結晶之標題化合物（0.27公克）。 熔點：120-121°C。 中間物4 5 4-(4-胺基苯基）-六氫P比淀-1-¾二敢第三丁醋 在4-(4·芊胺基-苯基）-3,6-二氫_2Η·吡啶-1-羧酸第三丁酯 (0·27公克）溶於EtOH ( 1 0毫升）且含有pd/c 1〇% ( 5 〇毫克） 之溶液於室溫氫化。1小時後，觸媒藉過濾移除以及濾液 於減壓下蒸發，得到爲粉紅色油之標題化合物（〇丨8公克）。 MS : m/z 277 (M+1)。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-- ·· _ 一 · · ^1· 1_1 ·ϋ ϋ ϋ —ϋ I - ^ a ·1 n ϋ in ϋ —ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 -----------B7 五、發明說明（48 ) 中間物4 6 4-{4-[(4·-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-苯基}-六氫毗 啶-1-羧酸第三丁酯 在4-(4-胺基苯基）_六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（0.18公 克），4，-三氟甲基·聯苯基-2-羧酸（0.17公克），HOBt (0.1 公克）及Et3N ( 8 0毫克）溶於CH2C12 ( 1 〇毫升）之攪拌溶液 中，於室溫加入EDC1 (0· 15公克）並將該混合物於室溫授 拌1 6小時。然後將有機溶液用水及飽和碳酸氫鈉溶液沖 洗以及經硫酸鈉乾燥。將濾液過濾及蒸發後，殘餘物藉急 速層析純化，其中使用石油醚/AcOEt (70/30)溶析，得到 爲澄色油之標題化合物（0.25公克）。 MS : m/z 523 (M-1) 〇 中間物4 7 V-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4-六氫吡淀-4-基-苯基）醯胺 之三氟乙酸鹽 在‘{‘[(41-三氟甲基—聯苯基-2-羰基）-胺基卜苯基卜六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（0.22公克）溶於CHKh (5毫升） 之溶液中加入三氟乙酸（1毫升）並將該溶液於室溫攪摔1 小時。然後將該混合物於減壓下蒸發以及將殘餘物用水象 取。然後將生成之沉澱物過濾，用水沖洗及乾燥，得到爲 白色結晶之標題化合物（0 · 2 3公克-)。 熔點：223-225°C。 中間物4 8 3-『1，31二氧戍壤-2 -基-字g盛胺 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --S.---------裝--------訂·--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 515796 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（49 ) 在3·(1，3-二氧戊環-2-基）苄腈（5.86公克）溶於EtOH ( 140 毫升）與HsO ( 6 0毫升）之混合物之溶液中加入氫氧化鋼 (6.46公克），以及將該混合物於回流下加熱2小時。將溶 劑於減唇下蒸發以及將水層用CH/l2萃取。將有機相用水 沖洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發，得到爲白色固體之標 題化合物（4.5公克）。 熔點：92-94°C。 中間物4 9 3-(3-甲基-『1141崎二唑-5-基）芊醛 將3-[1，3]崎二唾-2-基苄醯胺（2·3公克）與二甲基乙醯胺 一甲基乙縮趁（4公克）之混合物於回流下加熱1小時，然 後蒸發至乾。將油性殘餘物溶於二哼烷（2 〇毫升）以及加 入羥胺鹽酸鹽（1.18公克），乙酸（20毫升）及2Ν氫氧化鈉 水溶液（9毫升），並將該混合物於9(TC加熱2小時。蒸發 後’將殘餘物溶於甲苯（1 〇〇毫升）及加入1 N鹽酸溶液（5 〇 毫升），並將該混合物於回流攪拌2小時。於室溫冷卻 後，澤析出有機相，用水沖洗，經硫酸鈉乾燥，過遽及蒸 發得到爲白色固體之標題化合物（2.3公克）。 熔點：114-116X：。 中間物5 0 六氫吡畊-1-基）-笨基卜胺基甲酸第三丁酯 在4-(4•芊基-六氫吡畊-i-基苯胺（32公克）溶於ch2C12 ( 500愛升）且含有EtsN (18 4毫升）之溶液中，於〇。〇逐滴加 入一碳酸二（第三丁基）酯（28·8公克）。在室溫下反應2 〇小 _ -52- 本紙張尺度刺^國家標準（CNS)A_4規格（210 X 297公釐)-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ^ ^ * an ϋ· ϋ· ι_ϋ 1_1 i^i —B^i-"*-口、t »1 11 —ϋ 11 sememe mtm§ n I m 515796 Α7 Β7 五、發明說明（5〇 ) 時後’將溶液用水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水沖洗。將有 機相經硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸發，得到爲固體之 標題化合物（4 3 · 5公克）。 GCMS : m/z 367 (M+) 〇 中間物5 1 比畊-1-基-苯基）胺某甲酸第三丁酯 將[4-(4-芊基-六氫吡畊_1_基卜苯基卜胺基甲酸第三丁酯 (43·5公克）溶於EtOH ( 1公升）且含有pd/c 10% (4公克）之 溶液於室溫氫化。7 2小時後，觸媒藉過濾移除以及濾液 於減壓下蒸發。然後將油性殘餘物藉急速層析純化，其中 用AcOEt /異丙胺（90/10)溶析及將所得到之固體從Ac〇Et 中再結晶’得到爲白色結晶之標題化合物（〗7 5公克）。 溶點：155-157°C。 中間物5 2 基）-芊基 1 _ 六氤毗畊-】· 基丨-苯基）胺基甲酸第三丁酉旨 在（4 -六氫竹t畊_1-基-苯基）胺基甲酸第三丁酯（2公克） 溶於1,2-二氣乙坑（8 0毫升）之溶液中加入3-(3 -甲基]nq π二唑-5-基）芊醛（1.4公克）及乙酸（〇 67公克）。將該溶液 冷卻至（TC及分次加入三乙醯氧硼氫化鈉（3 15公克）以及 將該混合物於室溫揽拌1 6小時*然後將該溶液用飽和碳 酸氫鈉溶液及鹽水沖洗·，經硫酸鈉乾燥，過滤及於減壓下 蒸發。殘餘物藉急速層析純化，其中使用CH2Cl2/MeOH (98/2)溶析，得到爲白色固體之標題化合物（2·5公克）。 -53- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 «^^ 1111111· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 ___B7 五、發明說明（51 ) 溶點：159-161°C。 中間物5 3 4-{4 -丨3-(3 -甲基-[1，2,41 亏一吐-5 -基）-卞基1·六氣p比p井 某卜苯胺 在（4-{4-[3·(3 -甲基-[1，2,4]吟二峻-5-基）-苄基]_六氫峨p井 _1-基}苯基）-胺基甲酸第三丁@旨（2.5公克）溶於（^112(^12(4 毫升）之攪拌溶液中，加入三氟乙酸（6毫升），並將該混合 物於室溫攪拌1 6小時。於減壓下蒸發後，殘餘物用水溶 取，用IN NaOH水溶液鹼化及用CH2C12萃取。然後將有機 相用水沖洗及經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。將油性殘餘物 從Me0H/H20中結晶，得到爲固體之標題化合物〇 35公 克）。 熔點：106-108°C。 中間物5 4 3-(5-三氟甲基-丨1，2,41吟二唑-3-基）-芊醛 在3-(1，3-二氧戊環-2-基）芊腈（4公克）溶於EtOH ( 130毫 升）之攪摔溶液中加入羥胺鹽酸鹽（7.9公克）及碳酸鉀 (15 · 7公克）並將該混合物回流4小時。將熱混合物過濾及 將留下之固體用EtOH沖洗及將濾液於減壓下蒸發。將粗 製之醯胺肘（4.2公克）溶於三氟乙酸（20毫升）及加入Et3N (2公克）並將該混合物於室溫攪拌3小時。將該溶液蒸發 至乾以及將殘餘物用CH2C12萃取。將有機相用水沖洗，經 硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。然後將殘餘物溶於甲苯（100毫 升）以及加入1 N鹽酸水溶液（3 0毫升），並將該混合物回流 -54- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·t 一裝--------訂·--------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 Α7
加熱1小時。將該混合物冷卻至室溫，澤析出有機相及用 鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。殘餘物藉魚速層 析純化，其中用CHAl2溶析，得到爲淡黃色油之化合 物（2公克）。 π 。 GCMS : m/z 242 (Μ+) 〇 實例1 L三氟甲基-聯苯基-2-1酸丨4_『4-(3·氰基二六氫说_ 二1 -基1 -苯基1醯胺（方法1 ) 在4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡畊-1-基]苯胺（〇 μ公克）， 4’-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（0.26公克），H〇Bt(0.16公克） 及EhN ( 0 · 1 2公克）溶於CHWh ( 1 5毫升）之攪拌溶液中， 於A加入EDC1 ( 0·23公克）並將該混合物於室溫授摔4小 時。然後將有機溶液用水及飽和竣酸氫納溶液沖洗以及經 硫酸鈉乾燥。將濾液過濾及蒸發後，殘餘物藉急速層析純 化，其中使用CH2Cl2/AcOEt (90/10)溶析，以及將得到之 固體從EtOH中再結晶，得到爲白色結晶之標題化合物 (0.48 公克）。 熔點：149-150°C。 C32H27F3N40之元素分析 計算値：C，71.10 ; H，5.03 ; N，10.36 ; 實測値：C，70.82 ; H，5.35 ; N，40.19%。 實例2 4·-異丙基-5-甲基·聯苯基-2·羧酸[444-(3-氰某-芊基 吡畊-1-基1 -苯基1醯胺（方法η -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 -------B7___ 五、發明說明（53 ) 在4-[4-(3·氰基-芊基）-六氫吡畊-1-基]苯胺（15〇毫克）， 異丙基-5-甲基-聯苯基-2-羧酸（127毫克），HOBt(87毫 克）及Et3N ( 6 4毫克）溶於CH2C12 ( 1 0毫升）之攪拌溶液 中，於室溫加入EDC1 (124毫克）並將該混合物於室溫攪拌 1 6小時。然後將有機溶液用水及飽和碳酸氫鈉溶液沖洗 以及經硫酸鈉乾燥。將濾液過濾及蒸發後，將油性殘餘物 攸EtOH中結晶’件到爲白色結晶之標題化合物（160毫 克）。 溶點：167-169°C。 C35H36N40之元素分析 計算値：C，79.51 ; H，6.86 ; N，10.60 ; 實測値·· C，79.41 ; H，6.61 ; N，10.81%。 實例i 丙基-6-甲氧基-聯笨基-2-#酸丨4-丨4-(3-氰基芊 氧口比啡-1 -基1 -私基1 -酿胺 在4-[4-(3-氰基-爷基）·六氫p比哨1 -1-基]•苯胺（400毫 克）’ 4’-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-2 -叛酸（444毫克）， HOBt (222毫克）及Et3N (166毫克）溶於CH2C12 (20毫升）之 攪拌溶液中，於室溫加入EDC1 ( 3 15毫克）並將該混合物於 室溫攪拌1 6小時。然後將有機溶液用水及飽和碳酸氫鈉 溶液沖洗以及經硫酸鈉乾燥。將濾液過濾及蒸發後，殘餘 物藉急速層析純化，其中使用CH2Cl2/MeOH (95/5)溶析， 得到爲白色結晶之標題化合物（279毫克）。 溶點：179°C。 56- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---K---------裝--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 515796 A7 ----- B7 五、發明說明（54 ) C35H36N4O2(0.5H2O)之元素分析 計算値：C，75.92 ; H，6·73 ; N，10.12 ; 實測値：C，75·65 ; Η，6·48 ; N，10‘35%。 實例4 丙基-6-甲基-聯苯基-2·羧酸丨4-丨4-(3-氰基-芊基六氦 哒畊·1-基卜苯基1-醯胺 在4-[4-(3-來基-卞基）-7Τ氮峨呼-1-基]-苯胺（400毫 克），4·_異丙基-6-甲基·聯拿塞-2-羧酸（418毫克），HOBt (222毫克）及Et3N (166毫克）溶於CH2C12 (2 0毫升y之攪拌 溶液中，於室溫加入EDC1 ( 3 15毫克）並將該混合物於室溫 攪拌1 6小時。然後將有機溶液用水及飽和碳酸氫鈉溶液 沖洗以及經硫酸鈉乾燥。將濾液過濾及蒸發後，殘餘物藉 急速層析純化，其中使用CH2Cl2/MeOH (98/2)溶析，得到 爲白色結晶之標題化合物（3 04毫克）。 熔點：137°C。 C35H36N40之元素分析 計算値：C，79.51 ; H，6.86 ; N，10.60 ; 實測値：C，79.31 ; H，6.36 ; N，10.78 %。 實例5 6 -甲基-4^三氟甲基-聯苯基-2-羧酸丨4-『4-(3-氰基-苄基 六氫吡畊-1-基卜苯基1-醯胺 - 在4-[4-(3-氰基-苄基）-六氫吡畊-1-基]-苯胺（400毫 克），6_甲基-4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（460毫克）， HOBt (222毫克）及Et3N (166毫克）溶於CH2C12 (20毫升）之 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) _裝 ϋ H ϋ ϋ 一 -0、 I— an ϋ I I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 B7 五、發明說明（55 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 攪拌溶液中，於室溫加入EDC1 ( 3 15毫克）並將該混合物於 皇溫攪:拌1 6小時。然後將有機溶液用水及飽和碳酸氫鈉 溶液沖洗以及經硫酸鈉乾燥。將濾液過濾及蒸發後，殘餘 物藉急速層析純化，其中使用CH2Cl2/MeOH (98/2)溶析及 仗AcOEt中結晶’传到爲白色結晶之標題化合物（122愛 克）。 熔點：192°C。 C33H29F3N40之元素分析 計算値：C，71·47 ; H，5.27 ; N，10.10 ; 實測値：C，71.32 ; H，5.23 ; N，10.17 %。 實例6 異丙基-5 -甲基-聯苯基_2-兹酸Γ4-丨3-Π -帀其-Γ1 2 41口咢二 生-5-基）-芊基1 -六氫吡畊-i_基丨-苯基）_醯胺 在（4-{4-[3·(3-甲基-[1，2,4]嘮二唑-：5-基）_芊基卜六氫吡畊 -1-基卜苯胺（175毫克），4，-異丙基-5-甲基-聯苯·2-羧酸 (127 笔克），HOBt ( 8 7 耄克）及Et3N (6 7 毫克）溶於 CH2C12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(2 0當升）之携;摔溶液中，於室溫加入edci ( 124毫克）並 將該混合物於室溫攪拌1 6小時。然後將有機溶液用水及 飽和碳酸氫鈉溶液沖洗以及經硫酸鈉乾燥。將濾液過濾及 縣發後’殘餘物藉急速層析純化，其中使用CH2C1yMe〇H (98/2)溶析及從Ci^Ch/異丙醚中結晶，得到爲白色結晶之 標題化合物（110毫克）。 · 溶點：145-147°C。 C37H39N502之元素分析 計算値：C，75.87 ; H，6.71 ; N，11.96 ; 58- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公爱） 515796 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（56 ) 實測値：C，75·79 ; Η，7·〇2 ; N，1181 %。 下列化合物被同樣地製備： 實例7 1__二氯·4·-異丙基-聯苯基-2^^复酸『4_丨4_(3_氰基/亨基）-六氫 井-1-基卜苯基卜醯__，爲白色結晶（280毫克），
熔點：188-19CTC 從5 -氯-4’-異丙基-聯苯基_2_羧酸（274毫克）及4-[4-(3-氰基 -苄基）-六氫吡畊-1_基卜苯胺（292毫克）製備。 C34H33C1N40 之分析 計算値：C，74·37 ; Η，6·06 ; Ν，10.20 ; 實測値：C，74.56 ; Η，6.20 ; Ν，10.05%。 實例8 基-4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸 基_!二六氫吡畊-1-基1-苯基1-醯胺，爲白色結晶（225宾 克）， 笔
熔點：215-217°C 從6_甲氧基-4，-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（150亳克）及斗 (3-氧基-卞基鼠卩比17井-1-基]-苯胺（15〇毫克）製備 C33H29F3N402 (0·4Η2Ο)之分析 計算値：C，68.60 ; Η，5.20 ; Ν，9.70 ; 實測値：C，68.50 ; Η，5.19 ; Ν，9.56 %。 實例9 _ 5·甲基-4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸Γ4-Γ4-ί3-«甘 六氫晚畊-1 -基1 -笨基1 - 8盘胺，爲白色結晶（24〇亳克）
點：166-168 C -59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
_ · I I I ϋ ϋ n ϋ · ϋ n n n ϋ —ί ϋ I 515796 五、發明說明（57 ) 〜 從5_甲基_4，_三氟甲基-聯苯_2_羧酸（21〇亳克）及* ^基_苄基）-六氫吡畊-1-基]_苯胺（219毫克）製備。[(3氰 C33H29F3N40 之分析 計算値：C，71.47 ; H，5.27 ; N，10.10 ; 實測値：C，71.89 ; H，5.72 ; N，10.18 %。 實例1 0 三氟甲基-聯苯基-2-羧酸「4-丨4：：j丨二鬼^?比_-1_基1-苯基1-醯胺，爲白色結晶（〇25公克） 熔點：164-165Ό 從5 -氯_4’_三氟甲基-聯苯基_2_幾酸（〇· 19公克）及4 [4 (3 氰基-苄基）-六氫吡畊-1-基]•苯胺（〇·18公克）製備。 C32H26C1F3N40 (0.5Η2Ο)之分析 計算値·· C，65·81 ; Η，4·66 ; Ν，9.59 ; 實測値：C，65.49 ; Η, 4·79 ; Ν，9.75 %。下列化合物被同樣地製備：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 裝·-------訂---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 -Y-R2 R3 分子式： CHN計算値： CHN實測値·· 或質譜m/z m.p.°C Ex 11 Ph Η C31H28N40(1.2 H20) C.75.34; H.6.20; N.11.34; 169-171 C.75.07; H, 5.97; N.11.24%. -60- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（58 ) EX12 I Ph 5-OMe C32H30N4O2 C.76.47; H.6.02； N.11.15 ; C.76.71; H.5.90, N,10.95%. 159-161 EX13 卜 F-O 4-CI C32H26CIF3N40 C,66.84; H,4.56; N,9.74: C,66.31； H, 4.58; N.9.75%. 143-145 Ex 14 H C31H28N4O2(0.5H2O) C.74.83; H.5.87; N.11.26; C.74.59; H,5.68; N,11.63%. 133-134 Ex15 (XX H C34H29N5O2(0.5H2O) C.74.43; H.5.51; N.12.76; C.74.07; H.5.36; N.12.70%. 209-211 Ex16 H 515(M+1) 133-135 Ex 17 卜 5-OMe 571(M+1) 160-164 Ex18 cFrHC^~ 4-Me 555(M+1) 120-124 Ex19 I CF^C^ 4-OMe 571(M+1) 151-155 Ex2。 Et^ry H 501(M+1) 118-122 Ex21 MeO— H 503(M+1) 124-128 F3C厂 H 541(M+1) 117-121 Ex23 卜〇 H 491(M+1) 200-202 Ex24 Me— I Me H 501(M+1) 140-144
本紙張尺度翻巾關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 515796 A7 B7 五、發明說明（59 )
Ex25 Me Η .501(Μ+1) 72-76 Ex26 MeQ—^ MeO Η 533(Μ+1) 116-120 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 7 N_『4_[4_(3_裹基-卞基）_ττ氮叶匕口井_1-基1-苯基1-2-(4-二氣甲 基-节氧基）爷酿胺 在N-[4-(3-氰基-苄基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]-2-羥基1 醯胺（ 0.3 09公克）及K2C03 (0.135公克）溶於丙酮（10毫升） 之攪拌懸浮液中，逐滴加入4-三氟甲基-芊基氯（0.14公克） 並將該混合物於回流下加熱。1 6小時後，將該混合物於 室溫冷卻，濾除鹽，用丙酮沖洗及將濾液於減壓下蒸發。 殘餘物然後藉急速層析純化，其中使用CH2Cl2/AcOEt (85/15)溶析，並將得到之白色固體從EtOH中再結晶，得 到爲白色結晶之標題化合物（0.3 1公克）。 熔點：190-191°C。 C3 3H29F3N402之元素分析 計算値：C，69.46 ; H，5.12 ; N，9.82 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實測値：C，69.49 ; H，5.03 ; N，9.80%。 實例2 8 - N-丨4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡畊-1-基1-苯基1-3-甲氧基-2- (4-三氟甲基-字氧基）字醯胺 在Ν-[4-(3·氰基-芊基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]-2-羥基-3- -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 515796
、發明說明（6〇 甲氧基爷醯胺（0.33公克）及K2C03 (0.134公克）溶於丙_ (15亳升）之攪拌懸浮液中，逐滴加入扣三氟甲基-苄基氣 (〇· 146公克）並將該混合物於回流下加熱。1 6小時後，將 =混口物冷卻至罜溫，濾除鹽，用丙酮沖洗及將濾液於減 壓下蒸發。殘餘物然後從乙醇中結晶，得到爲淡黃色結晶 之標題化合物（0.29公克）。 熔點：118-119.5°C。 C34H31F3N403之元素分析 計算値：C，67.99 ; H，5.20 ; N，9.33 ; 實測値：C，67.98 ; H，5.07 ; Kf，9.32%。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 Γ - ,u r —ϋ i^i etmm tmK ϋ i··— an ^ V ϋ ϋ ^^1 ^^1 I emmmw mm§§ I 兮口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 515796 A7R7 五、發明說明（61 ) 下列化合物被同樣地製備：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 Y-R: R3 t 分子式： CHN計算値： CHN實測値： m.p.°C Ex 29 3-OMe C33H31FN403 C.71.98; H.5.67; N,10.18; C,72.50; H,5.68; N,10.06%. 118-120 Ex 30 3-OMe C34H34N403 C_74.70;H,6.27;N.10.25; C,74.73 ;H,6.37 ;N,10.10%. 140-142 Ex 31 Ck__。、 3-OMe C34H40N4O3 C,73,88;H,7.29;N,10.14; C,74.30 ;H,6.91 ;N,9.97°/〇. 102-104 Ex 32 C^V〇N H C33H38N402 C,75.83 ;H,7.33;N,10.72; C,76.34 ;H,7.19 ;N,10.52%. 119-121 Ex 33 〇-w°- 3-OMe C35H36N403 C,74.98;H,6.47;N,9.99; C,74.57;H,6.42;N,9.70%. 134-136 實例3 4 - 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸丨4-丨4-(3-氰基-芊基六氫吡畊-卜基1-苯基1-醯胺（方法2) 在4'-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4-六氫吡畊-1-基-苯基）- -64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·1111111 ^ « — — — — — — I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 _____ B7 五、發明說明（62 ) 醯胺（0.58公克）溶於CH2C12 (35毫升）且含有Et3N (0.152 公克）之溶液中，加入3-氰基_芊基溴（0.267公克）並將該 混合物於回流加熱2小時。將該溶液用水沖洗，經硫酸鈉 乾燥，過遽及蒸發。殘餘物藉急速層析純化，其中使用 CH2Cl2/MeOH (98/2)溶析及將得到之固體從Me0H/H20再 結晶’传到爲白色結晶之標題化合物（〇 67公克）。 熔點：153-155°C。 C32H27F3N40之元素分析 計算値：C，71.10 ; H, 5.03 ; N，10.36 ; 實測値：C，70.86 ; Η，4·98 ; N，10.27 %。 實例3 5 N-i：丨氰基-苄基）-六氫吡呼-1 —基卜苯基卜 基）爷Sfe胺 在2-(4-氟_爷氧基）善(4-六氫吡p井小基-苯基）_ ;醯胺 (0·3 1公克）溶於CH2C12 ( 1 0毫升）且含有Et3N ( 8 4亳克）之 落液中’加入3 -氰基-芊基溴（〇·丨47公克）並將該混合物於 回泥加熱2小時。將該溶液用水沖洗，經硫酸鈉乾燥，過 濾及蒸發。將殘餘物從異丙醚中結晶，得到爲白色結晶之 標題化合物（0.21公克）。 熔點：114-116°C。 C32H29FN402之元素分析 · 计算値：C，73.83 ; H，5.61 ; N，10.76 ; 實測値：C，74.10 ; Η，5·89 ; N，10.68%。 -65- 本紙張尺度刺中關家鮮（CNS)A4規彳I (210 X 297公f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
515796 A7 _ B7 五、發明說明（63 實例3 6 4··三氟甲基-聯笨基-2-羧酸丨344-(3-氰基-:¾:篡u六氫吡畊-1-基1-苯基1-醯胺 在4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（3-六氫吡畊-丨_基-苯基）-醯胺（0.5公克）溶於丙酮（20毫升）且含有K2C03 (0.19公克） 之溶液中，加入3 -氰基-芊基溴（0.23公克）並將該混合物 於回流加熱2小時。將該溶液於室溫冷卻，然後滤除鹽， 用丙酮沖洗及將濾液於減壓下蒸發。殘餘物藉從Ac〇Et結 晶而純化，得到爲白色結晶之標題化合物（〇·丨7公克）。 熔點：170-172°C。 C32H27F3N40之元素分析 計算値：C, 71.10 ; H，5.03 ; N，10.36 ; 實測値：C，70.69 ; H，5.15 ; N，10.18%。 實例3 7 三氟甲基-聯笨基-2·叛酸『4-(4-胺甲醯甲基-六氫说$ -1-基）-苯基1-酿胺 在4’-三氟甲基-聯苯基-2_羧酸（4_六氫吡畊-丨_基-苯基）· 醯胺（0.31公克）溶於丙酮（1 〇毫升）且含有k2c〇3 (0.31公 克）之溶液中，加入2 -溴-乙醯胺（〇· 124公克）並將該混合 物於回流加熱3小時。將該溶液於室溫冷卻，然後濾除 鹽，用丙酮沖洗及將濾液於減壓-下蒸發。殘餘物藉急速層 析純化，其中用CH^Ch/MeOH (95/5)溶析以及將得到之固 體從EtOH中再結晶，得到爲白色結晶之標題化合物（0.23 公克）。 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填零 I裝 本 · 頁I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 -------B7___ 五、發明說明（64 ) 熔點：226-228°C。 C26H25F3N402之元素分析 計算値：C, 64.72 ; H，5.22 ; N，11.61 ; 實測値：C，64.69 ; H，5.45 ; N，11.59%。 實例3 8 丙基—6-甲氧基-聯笨基_2_羧酸胺甲醯甲基-六氪 也p井-1-基苯基1-酿胺 在4’·三氟甲基-6_甲氧基-聯苯基-2-羧酸（4 -六氫吡啡-卜 基-苯基）·醯胺（214毫克）溶於丙酮（20毫升）且含有K2C03 (206毫克）之溶液中，加入2-溴-乙醯胺（100毫克）並將該 混合物於回流加熱1 6小時。將該溶液於室溫冷卻，然後 濾除鹽，用丙酮沖洗及將濾液於減壓下蒸發。殘餘物藉急 速層析純化，其中用CH2Cl2/MeOH (92/8)溶析以及將得到 之固體從CH2C12 /異丙醚中再結晶，得到爲白色結晶之標 題化合物（120毫克）。 熔點：207-209°C。 C29H34N403之元素分析 計算値：C，71.58 ; H，7.04 ; N，11.51 ; 實測値：C，71.68 ; H，6.47 ; N，11.44%。 實例3 9 4-其丙基-6-甲基-聯苯基-2-叛酸-丨4-(4-胺甲酿甲基-六氫it比 呼-1-基苯基1-醯胺 在4·-異丙基-6-甲基·聯苯基-2-羧酸（4 -六氫吡畊-卜基-苯 基）-醯胺（206毫克）溶於丙酮（20毫升）且含有K2C03 (206 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^#^--------tr--------1 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 515796 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔衣 A7 B7 五、發明說明（65 ) 毫克）之溶液中，加入2 -溴-乙醯胺（100毫克）並將該混合 物於回流加熱1 6小時。將該溶液於室溫冷卻，然後滤除 鹽’用丙酮沖洗及將濾液於減壓下蒸發。殘餘物藉急速層 析純化，其中用CI^Ch/MeOH (93/7)溶析以及將得到之固 體從C^Ch/異丙醚中再結晶，得到爲白色結晶之標題化 合物（190毫克）。 熔點：181_183°C。 C29H34N402之元素分析： 計算値：C，74.01 ; H，7.28 ; N，11.91 ; 實測値：C，73.87 ; H，6.69 ; N，11.84%。 下列化合物被同樣地製備： 實例4 0 甲基-4·-三氟曱基-聯苯基-2·羧酸『4-(4-胺甲氫 叶匕啡-1 -基）-苯基1 -酿胺爲白色結晶（100毫克），
熔點：196-198°C 從6 -曱基-4*-三氣甲基-聯苯基-2-叛酸（4 -六氫吼唯1某 苯基）-醯胺（220毫克）及2-溴-乙醯胺（100毫克）製備。 C27H27F3N4O2(0.25H2O)之元素分析 計算値·· C，64.73 ; H，5.53 ; N，11.18 ; 實測値：C，64.44 ; H，4.93 ; N，10.98%。 實例4 1 . 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸丨4-(4-氰基甲基i 基苯基1-酿胺爲白色結晶（1 · 3公克）’ 熔點：244-246X： -68- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
IW * * Γ * ， 『^· ϋ «1 ·ϋ ϋ I I ，· 1 n ϋ ·ϋ n ϋ i-i I 515796 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯 A7 五、發明說明（66 ) 從4，-三氟甲基-聯苯基_2_羧酸（4_六氫吡呼·基_苯基）_酿 胺（2·Π公克）及氯-乙腈（396毫克）製備。 C26H23F3N4O(0.25H2O)之元素分析： 計算値：C，66.59 ; Η，5·05 ; N，11.95 ; 實測値：C，66.51 ; H，4.89 ; N，11·8ΐ 〇/。。 實例4 2 基-聯苯基士差酸羰甲基-六窬-呼χ 基笨基1 -醯胺爲白色結晶（5.1公克;）
溶點：16 7 -16 9 °C 伙4 -二氟甲基_聯苯基-2-幾酸（4_六氫p比呼_ι·基_苯基）酿 胺（4.25公克）及溴-乙酸乙酯（1.83公克）製備。 C28H28F3N303之元素分析 計算値：C，65.74 ; Η，5·52 ; Ν，8.21 ; 實測値：C，65.76 ; Η，5.09 ; Ν，8.16%。 實例4 3 41-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸『4-(4-(2-乙氣乙 1-基苯基1-醯胺爲白色結晶（210毫克），
熔點：176-178°C 從4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4-六氫吡畊_；| | •暴·笨基） 胺（318毫克）及1-溴乙氧基乙烷（126亳克）製備 ) C28H30F3N3O2之元素分析： -計算値：C，67.59 ; H，6.08 ; N，8.45 ; 實測値：C，67.63 ; H，6.05 ; N，8.49 % ° 69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·--------- 515796 苯基） A7 _____Β7___ 五、發明說明（67 ) 實例4 4 三氟甲基·聯苯基醢丨4-(4-(3-羚基丙基）·六 1-基苯基1_醯胺爲白色結晶（160毫克）， 熔琴：208-210X： 從4’-三氟甲基-聯苯基·2-羧酸（4-六氫吡p井_^基_ 胺（3丨8毫克）及3_溴·丙-1-醇（125毫克）製備。 C27H28F3N3O2(0.5H2O)之元素分析 計算値：C，65·84 ; H，5.93 ; N，8.53 ; 實測値：C，65.66 ; H，6.23 ; N，8.40%。 實例4 5 生1·三默甲基_聯苯基-2-幾酸丨) 呀-1·基）-苯基1-醯胺爲白色結晶（240毫克），
熔點：198-200°C 從4’-三氟甲基-聯苯基-2-叛酸（4 -六氫p比畊| 胺（297毫克）及4 -溴_1，1，1-三氟丁烷（143亳克）製備 C28H27F6N3O(0.5H2O)之元素分析： 計算値：C，61·76 ; H，5.18 ; N，7.72 ; 實測値：C，61.53 ; Η，4·88 ; N，7.55%。 實例4 6 4’-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸丨甲基-丁，把 '~ -六氫 啦_ -1-基）-苯基1-醯胺爲白色結晶（180毫克），
熔點：203-205°C 從4，-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4-六氫吡口井·】甘 , >丄 “基-苯基）-醯 胺（318耄克）及1-溴曱基丁 烯（I22亳克） 70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------tr---------: (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --- -B7____ 五、發明說明（68 ) C29H30F3N30(0.4H20)之元素分析 計算値：C，69.56 ; H，6.20 ; N，8.39 ; 實測値：C，69.34 ; H，5.62 ; N, 8.55%。 實例47 、 二氣甲基-聯苯基-2-叛酸丨4-(4-(3-戴基-4 -氣—^基六氫 g-l-基苯某卜醯胺爲白色結晶（440毫克），
熔點：168-170°C 從4，-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4-六氫吡畊-1-基-苯基）·醯 胺（425毫克）及3 -氰基-4 -氟芊基溴（214毫克）製備。 C32H26F4N40之元素分析 計算値：C，68.81 ; H，4.69 ; N，10.03 ; 實測値：C，68.83 ; H，4.55 ; N，9.98%。 實例4 8 4·_三氟曱基-聯苯基-2-羧酸丨4-(4-(3,4-亞曱 六氫吡畊-1-基苯基1-醯胺爲白色結晶（180亳克），
熔點：189-191°C 從4f-二氣甲基-聯苯基-2 -叛S父（4-ττ氮p比唯q其 I-苯基）_醯 胺（3丨8毫克）及3,4-亞甲二氧芊基氣（140毫克）製備。 C3 2H28F3N3 03之元素分析 計算値：C，68.68 ; Η，5.04 ; Ν, 7.51 ; 實測値：C, 68.44 ; Η, 5·04 ; Ν，-7.54%。 實例49 4·-三氟甲基·聯苯基_2_羧酸[4-(4-(3-硝基^ 1-基）-苯基1-醯胺爲淡黃色結晶（900毫克~^ -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ ϋ n ϋ— I n ϋ l』0、· n n ·ϋ n ϋ —1 I * 515796 A7 B7 '基'笨基
五、發明說明（69 )
熔點：152-154°C 從4·-三氟甲基-聯苯基-2-叛酸（4 -六氫p比p井、1 胺（1·〇6公克）及3 -硝基芊基溴（538毫克）製備 C31H27F3N403之元素分析 計算値：C，66·42 ; Η，4·85 ; Ν，9.99 ; 實測値：C，66.02 ; Η，5.03 ; Ν，9.95 %。 實例5 0 4··三氟甲基-聯笨基-2-羧酸（4-「4_(3-^y 吡畊-1-基）_苯基卜醯胺爲白色結晶（j · 熔點：199-20TC 從柊三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4-六氫哺哪j 胺（1.7公克）及3_氯甲基苄醯胺（676亳克）製備 C32H29F3N402之元素分析 ° 計算値：C，68.81 ; H, 5.23 ; N，10.03 ; 實測値·· C，68.84 ; H，5.52 ; N，9.99 〇/。。 笨基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 515796 A7 B7 發明說明)下列化合物被同樣地製備： 9f3
實例 -X-Z-R1 分子式： CHN計算値： CHN實測値： m.p.°C Ex 51 Me - 0 Q~CH2 C32H30F3N3O2(1H2O) C.68.19; Η·5·72; Ν，7·46: C,68.39; H.6.03; N, 7.07%. 168-170 Ex 52 C31H27F4N30 C,69.78; H.5.10; N.7.88; C.69.37; H.5.17; N.7.84%. 198-200 Ex 53 F <^ch2 C31H27F4N3O(0.6H2O) C,68.40; H.5.22; N.7.72 ; C,68.39; H.5·Κ· N,7.70%. 189-190.5 Ex 54 〇叫 C31H28F3N3O(0.2H2O) C.71.72； H.5.51; N.8.09; C.71.43; H.5.51; N.8.02%. 191-193 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
f — — II --訂------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 515796 A7 B7 五、發明說明（71 ) •if例 -X-Z-R1 分子式： CHN計算値： CHNf測値： m p.°C Ex 55 MeOX C33H30F3N3O3 C,69.10; H.5.27; N.7.33. C,68.70; H.5.13; N.7.10%. 190-192 Ex 56 nC^~ch2 C30H27F3N4O C,69.76; H.5.27; N.10.85; C,69.67; H.5.28; N.10.86%. 194-196 Ex 57 尸N C30H27F3N40(0.5H20) C.68.56； H.5.37; N,10.66; C,68.46; H,5.21; N. 10.58%. 168-170 Ex 58 rz=N 《少ch2 N—7 C29H26F3N50 C.67.30； H.5.06; N.13.53； C,66.84; H.5.07; N.13.30%. 183-185 Ex 59 [Γ >-ch2 C28H25F3N4OS(0.25H2O) C.63.80; H,4,88; N.10.63 ; C.63.69； H.4.97; N,10.65%. 187-189 Ex 60 i >~ch2 \ C29H28F3N50 C,67.04; H.5.43； N.13.48 ; C.66.52; H.5.64; N, 13.28%. 118-120 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭--------1T---^----. 實例6 1 4、異丙基-6-甲基-聯苯基-2-#酸（4-(4-(3-(3-甲基-Γ1 4 2 时亏 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二唑基）_芊基）_六氫吡畊基）_苯基卜醯胺 在4'-異丙基-6-曱基-聯苯基-2·#复酸（4-六氫吡畊-1-基）-苯基}-醯胺（309毫克）溶於1，2-二氣乙烷（20毫升）之溶液 中加入3-(3-甲基-[1，2,4]呤二唑-5-基）-芊醛（154毫克）及乙 酸（6 7毫克）。將該溶液冷卻至0°C以及分次加入三乙醯氧 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 515796 A7 _________B7_— _________ 五、發明說明（72 ) 基硼氫化鈉（3 17毫克）並將該混合物於室溫攪摔1 6小時。 然後將該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水沖洗，經硫酸鋼 乾燥，過濾及於減壓下蒸發。該殘餘物藉急速層析純化， 其中用CH2Cl2/MeOH (98/2)溶析以及將得到之固體從 CH2C12/己燒中再結晶，得到爲白色結晶之標題化合物 (140亳克）。
熔點：74°C C3 7H3 9N5O2(0.5H2O)之元素分析 計算値：C，74·72 ; Η，6·78 ; N, 11.78 ; 實測値：C, 74.39 ; H，6.74 ; N，11.73%。 實例6 2 氟甲基-聯笨基-2-#酸丨4-(4·(1Η-吡咯-2-基-甲基）-六 皇J比畊-1-基）-苯基丨-醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •It---------•裝 — 卜---II ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4 -六氫吡畊-1-基）-苯 基）-醯胺（310毫克）溶於1，2-二氯乙規（20毫升）之溶液中 加入1H-吡咯-2-甲醛（95毫克）及乙酸（67毫克）。將該溶液 冷卻至0°C以及分次加入三乙醯氧基硼氫化鈉（3 17毫克）並 將該混合物於室溫攪拌1 6小時。然後將該溶液用飽和碳 酸氫鈉溶液及鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下 蒸發。該殘餘物藉急速層析純化，其中用CH2Cl2/MeOH (95/5)溶析以及將得到之固體從EtOH中再結晶，得到爲白 色結晶之標題化合物（180毫克）。 熔點：191_193°C C29H27F3N40之元素分析 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 515796 Α7 Β7 五、發明說明（73 ) 計算値：C，69.04 ; H，5.39 ; N，11.10 ; 實測値·· C，69.56 ; H，5·80 ; N，11.06%。 實例6 3 異丙基-5-曱基-聯笨基-2-羧酸丨4-(4-(1 H-吡咯-j-基-甲 基）-六氫吡畊-1-基苯基1-醯胺 在41-異丙基-5_甲基-聯苯基·2-羧酸（4 -六氫吡_ -1-基）-苯 基）-醯胺（290毫克）溶於l，2-二氣乙娱;（2 0毫升）之溶液中 加入1Η-吡咯-2-甲醛（6 8毫克）及乙酸（67毫克）。將該溶液 冷卻至0°C以及分次加入三乙醯氧基硼氫化鈉（3 17毫克）並 將該混合物於室溫攪拌1 6小時。然後將該溶液用飽和碳 S父氲納溶液及鹽水沖洗，經硫酸鋼乾燥，過滤及於減壓下 蒸發。該殘餘物藉急速層析純化，；中用CH2Cl2/MeOH (98/2)溶析以及將得到之固體從MeOH中再結晶，得到爲 白色結晶之標題化合物（6 0毫克）。 熔點：185_187°C C32H36N40之元素分析 計算値：C，78.02 ; H，7.36 ; N，11.3 7 ; 實測値：C，78.35 ; H，7.11 ; N，11.27%。 實例6 4 5 -甲基-4·-三氟甲基-聯茉某-2-淼酸『4-(4-(1Η-吡咯-7_年甲 基）-六氫口比口井義1-基）·苯基}_酿胺 在5 -甲基-4，-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4 -六氫吡畊-卜 基）-苯基}-醯胺（329毫克）溶於1，2-二氯乙烷（2 0亳升）之 溶液中加入1Η-吡咯_2·甲醛（8 6毫克）及乙酸（5 4亳克）。將 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
矗-t ~ tv I—· . 0 1_1 ϋ— 1 ϋ ϋ ϋ ϋ « ^ 霉 Μ·· MHB I tHM I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 --B7 五、發明說明（74 ) 該溶液冷卻至0X：以及分次加入三乙醯氧基硼氫化鈉（23 8 耄克）並將該混合物於室溫攪拌1 6小時。然後將該溶液用 飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及於 減壓下蒸發。該殘餘物藉急速層析純化，其中用 CH^CiyMeOH (95/5)溶析以及將得到之油性殘餘物從異丙 醚中結晶，得到爲白色結晶之標題化合物（21〇亳克）。
熔點：196-198°C C3 0H29F3N40(0.5H20)之元素分析 計算値：C，68.30 ; H，5.73 ; N，10.62 ; 實測値：C，68.05 ; H，6.03 ; N，10.36%。 下列化合物被同樣地製備： 實例6 5 11:.二氟甲基-聯苯基-2-叛酸丨4-(4-丙基-六氫峨f -1 -基）-笨一 基1-醯胺白色結晶（160毫克），
熔點：207-209°C 從4·-三氟甲基-聯苯基-2-叛酸（4 -六氫说畊-1-基-苯基）_ g盛 胺（0.31公克）及丙醛（64毫克）製備。 C27H28F3N30之元素分析 計算値：C，69.36 ; H，6.04 ; N,8.99 ; 實測値：C，69.47 ; H，6.12 ; N，8.86%。 實例6 6 - 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸丨4-(4-(3-乙醯基·苄 畊-1-基）-苯基1-醯胺白色結晶（235毫克），
熔點：181-183°C -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
---訂-------I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 515796 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（75 ) 從4’-三氟甲基-聯苯基_2_羧酸（4_六氫吡p井基 胺（〇·31公克）及3·乙醯基·芊醛（丨22毫克;)製備。笨基八醯 C33H30F3N3〇2(0.25H2O)之元素分析 計算値：C，70.51 ; Η，5·47 ; N，7.48 ; 實測値：C，70.41 ; H，5.12 ; N，7.40%。 實例6 7 jL -二氟甲基-聯苯基-2-獲酸丨4-(4-咬喃-2-某甲基-六氫p比p井_ h基苯基1-酿胺爲淡黃色固體（180毫克），
熔點·· 173-175°C 從4·-三氟甲基-聯苯基-2-叛酸（4-六氫说畊-1-基-苯基）-醯 胺（0.31公克）及呋喃-2-甲醛（106毫克）製備。 C29H26F3N302之元素分析 計算値：C，68.90 ; H，5.18 ; N，8.31 ; 實測値：C，69.00 ; H，5.31 ; N，8.17%。 實例6 8
4·-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-2-羧_ [4-Μ-ΠΗ-吡咯-2-基_f_ 基-六氫吡畊-1-基）·苯基1-醯胺爲白色結晶（230毫克）， 熔點：195_197°C 從4，-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-2-羧酸（4 -六氫说畊-卜基_ 苯基）-醯胺（0.3公克）及1H_吡咯-2-甲醛（68·5毫克）製 備。 - C32H36N402之元素分析 計算値：C，75·56 ; H，7.13 ; N, 11.01 ; 實測値：C，75.79 ; H，7.16 ; N, 11.03%。 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） «[.·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 515796 A7 B7_____ 五、發明說明（76 ) 實鼓見2^
氟甲基-聯苯基-2-羧酸丨4-(4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基曱 基二$氫吡畊-1-基苯基卜醯胺爲白色結晶（150亳克）， 溶點：177-179°C 從4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4-六氫吡畊-1-基_苯基）-醯 胺（〇·31公克）及1 -甲基-1H-吡咯_2_甲醛（109毫克）製備。 C30H29F3N4O (1Η20)之元素分析 計算値：C，67.15 ; H，5.82 ; N，10.44 ; 實測値：C，67.45 ; H，5.70 ; Ν，10·51 %。 實例7 0 三氟甲基-聯笨基-2-羧酸丨塞吩-2-基甲基-六氤吡畊― 1-基）-笨某1-醯胺爲黃色固體（150毫克），
熔點：181-183°C 從4'-三氟甲基-聯苯基-2-叛酸（4 _六氫峨畊_1_基_苯基）-醯 胺（0·31公克）及嘧吩甲醛（I26毫克）製備。 C29H26F3N3 0S (1·25Η20)之元素分析 計算値·· C, 64.01 ; Η，5.28 ; Ν, 7.72 ; 實測値：C，64.05 ; Η，5.04 ; Ν，7.72%。 實例7 1 4，_三氟甲基·聯苯基_2_叛酸{4_f4-(lH_ 口比_基甲基）-六 氫吡畊-】·基卜苯基卜醯胺‘爲白色結晶（21〇毫克），
熔點：194-196°C 從4'-三氟甲基_聯苯基-2-叛酸（4_ττ氫p比p井·ι·某苯基）_酿 胺（0·31公克）及1Η-吡唑_3_甲醛（79毫克）製備。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 --- B7 五、發明說明（77 ) MS : m/z 506 (M+1) 〇 tM22_ 蓦-聯苯基-2-|酸丨4-(4·嘧^^甲基-六氫吡畊_ 1·基）-笨基1-酿胺爲白色結晶（170毫克）， 熔點：187-189Ό 從4，-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4-六氳吡畊一·基-苯基卜醯 胺（0·31公克）及嘧吩-3-甲醛（II2毫克）製備。 C29H26F3N3 0S之元素分析 計算値：C，66.78 ; Η，5.02 ; Ν，8.06 ; 實測値：C，67.10 ; Η，5·40 ; Ν，8.01〇/〇。 實例7 3 4·-三氟甲基-聯苯基-2-幾酸{4-『4-(5- ϋ. -1Η-沔丨哚_3_基甲 基）-六氫卩比啡-1-基1-苯基丨-酿胺爲白色結晶（190毫 克），
熔點：168-170°C 從4·-三氟甲基-聯苯基-2·羧酸（4 -六氫吡_ _1_基-苯基）-醯 胺（318毫克）及5 -氟-1H-吲哚-3-甲醛（135毫克）製備。 C3 3H28F4N40 (0.5H2O)之元素分析 計算値：C，68.15 ; H，5.03 ; N，9.63 ; 實測値：C，67.97 ; H，5.09 ; N，9.43%。 實例7 4 - 4，-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-2-羧酸（4-(4-(3-(3-甲基2,41 哼二唑-5-基芊基六氫吡畊-1-基赛D醯胺爲白色 結晶（300毫克）， -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------裝--------訂-------^—· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 515796 Α7 _____Β7____ 五、發明說明（78 ) 熔點：180-182Χ： 從41-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-2-羧酸（4 -六氫吡畊-l-基-苯基）-醯胺（0.32公克）及3-(3-甲基-[1，2,4]哼二唑-5-基）芊 醛（154毫克）製備。 C37H39N5O3(0.5H2O)之元素分析 計算値·· C，72.76 ; H，6.60 ; N，11.47 ; 實測値：C，72.80 ; H，6.59 ; N，11.31%。 實例7 5 4匕三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4-M·丨3-(5_三氟甲基-「1,2,4]受 一峻-3 基）_卞基1 _ κ氮卩比p井-1 -基丨-苯基）驢胺爲白色結 晶（240毫克）， 熔點：188-190X： 從V-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4 -六氫吡畊-1-基-苯基）-醯 胺（0.31公克）及3-(5-三氟甲基-[1，2,4]呤二唑-3-基）芊醛 (198毫克）製備。 C34H27F6N502之元素分析 計算値·· C，62.67 ; H，4.18 ; N，10.75 ; 實測値：C，62.09 ; H，4.65 ; N，10.56%。 實例7 6 (4-丨4-丨(4f-三氟甲基·聯苯基-2-羰基）-胺基1-苯基卜六氫吡 畊-1-基乙酸 - 在4’-三氟甲基-聯苯基-2-叛酸[4·(4-乙氧談曱基-六氫吡 _-1-基）-苯基]-酿胺（4.6公克）溶於£1:〇11(80毫升）之溶液 中加入1 Ν氫氧化鋼並將該混合物於回流攪;摔2小時。將該
X -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --&---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
. T - mmmme ϋ _1 ϋ 1 I 1_1 «ϋ tmt ϋ ϋ» n ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（79 ) 溶液在室溫冷卻，用濃HC1酸化及蒸發至乾。固體殘餘物 藉急速層析純化，其中用CH2Cl2/MeOH/Et3N (70/30/0.2)溶 析以及將固體從EtOH中再結晶，得到爲白色結晶之標題 化合物（4.2公克）。 熔點：195-197°C。 實例7 7 t三氟甲基-聯苯基-2-羧酸丨4-(4-丨丨（聯苯-3-基甲基胺甲 醯基1-甲基丨-六氫吡畊-1-基）-苯基醯胺 在（4-{4-[(4-二氣甲基-聯琴基-2-談基）-胺基]-苯基}-六 氫吡畊-l-基}-乙酸（241毫克），聯苯-3·基-甲胺（95毫 克），HOBt ( 8 7 毫克）及 Et3N ( 202 毫克）溶於 CH2C12 ( 2 0 毫 升）之攪拌溶液中加入EDC1 (125毫克）並將該混合物於室 溫揽摔1 6小時。然後將有機溶液用水及飽和碳酸氫鈉溶 液沖洗以及經硫酸鈉乾燥。將濾液過濾及蒸發後，殘餘物 藉急速層析純化，其中使用CH2Cl2/MeOH (97/3)溶析以及 將得到之固體從EtOH中再結晶，得到爲白色結晶之標題 化合物（180毫克）。 熔點：165-167°C。 C39H3 5F3N402之元素分析 計算値：C，72.21 ; Η，5·44 ; N，8.64 ; 實測値：C，71.94 ; H，5.66 ; Ν，-8·53%。 實例7 8 3-(4-{4-[(4’-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-苯基卜六氫 吡畊-1-基甲基）-芊酸 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------f ·1— 訂.！·！1. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 515796 A7 B7 五、發明說明（80 ) 在4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3·羰甲氧基-苄基）六 氫吡畊-1-基）-苯基]-醯胺（1.6公克）溶於EtOH>( 100亳升） 之;春液中加入1 N氫氧化鋼（5 · 6宅升）並將該混合物於回流 攪拌1 6小時。將該溶液在室溫冷卻，用1n„hC1 ( 5 6毫升） 酸化。將得到之白色固體過濾及從EtOH中再結晶，得到 爲白色結晶之標題化合物（1.4公克）。 熔點：225-227°C。 實例7 9 4 -二氣甲基-聯本基-2 -叛酸（4_{4_f3-(2,2,2 -三氯^乙基-胺甲 離基）^基穴氮卩比卩井-1-基丨-苯基）酿胺 在3-(4-{4-[(4·-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）_胺基卜苯基}-六氫吡畊·1_基甲基）-芊酸（279毫克），2,2,2-三氟乙胺（74 毫克），HOBt ( 8 5毫克）及Et3N ( 6 3毫克）溶於CH2C12 ( 1 0 毫升）之攪拌溶液中加入EDC1 ( 125毫克）並將該混合物 室溫攪拌4 8小時。然後將有機溶液用水及飽和碳酸氫鈉 溶液沖洗以及經硫酸鈉乾燥。將濾液過濾及蒸發後，殘餘 物藉急速層析純化，其中使用CH2Cl2/MeOH (97/3)溶析以 及將得到之固體從CH2C12/異丙醚中再結晶，得到爲白色 結晶之標題化合物（190毫克）。 熔點：205-207°C。 C34H30F6N4O2之元素分析 - 計算値：C，63.75 ; H，4.72 ; N，8.75 ; 實測値：C，63.65 ; H，4.95 ; N，8.63%。 -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
請 先 閱 讀 背 S 之 注 意 事 項 再_ 填響 I裝 本 . 頁I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 -------B7___ 五、發明說明（81 ) 實例8 0 氩甲基-聯笨基-2-#酸丨4-丨4-(3-氰基-芊醯某V六氫吡 β-l-基1-苯基1醯胺 在41-三氟甲基-聯苯基-2·羧酸（4 -六氫吡畊-1-基-苯基)-醯胺（0·318公克）溶於CH2Cl2(15毫升）且含有Et3N(79毫 克）之攪摔溶液中，逐滴加入3 -氰基-芊酿氣（0.129公克） 並將該混合物於室溫攪拌1小時。然後將該溶液用水及鹽 水沖洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。殘餘物藉急速層析 純化，其中使用C&Ch/AcOEt (80/20)溶析及將得到之固 體從AcOEt再結晶，得到爲白色結晶之標題化合物（〇.29公 克）。 溶點：178.5-180°C。 C32H25F3N402之元素分析 計算値：C，69.31 ; H，4.54 ; N，10.10 ; 實測値：C，69.49 ; H，4.63 ; N，10.08%。 實例8 1 4匕二氟甲基-聯苯基-2-叛酸丨4-(4-乙醯基-六氫p比呼小農、· 苯基1醯胺 在4 -二氣甲基-聯苯基-2 -梭故（4 -六氮p比p井_1_基·苯基） 醯胺（212毫克）溶於乙酐（1 〇毫升）之溶液中，於室溫授掉 1 6小時。然後將該溶液於減壓下蒸發，以及將殘餘物溶 於CHAh，以及用碳酸氫鈉飽和溶液及鹽水沖洗，經硫酸 鈉乾燥’過濾及蒸發。將油性殘餘物從AcOEt中結晶，得 到爲白色結晶之標題化合物（13 0毫克）。 -84- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） II---------籲裝i ———I I 訂--------1· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 B7_____ 五、發明說明（82 ) 熔點：175-176.5°C。 C26H24F3N302之元素分析 計算値·· C, 66.80 ; H，5.17 ; N，8.99 ; 實測値：C，66.69 ; H，5.15 ; N，8.87 %。 實例8 2 三氟甲基-聯苯基-2-羧酸丨444-(3-氰基-笨碏醯基六氫 吡畊-1-基卜笨基1醯胺 在41-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4 -六氫吡畊-1-基-苯基）-醯胺（0.318公克）溶於CH2C12 (20毫升）且含有Et3N (90毫 克）之攪拌溶液中，逐滴加入3-氰基-苯磺醯氣（0.179公克） 並將該混合物於室溫檀拌4 8小時。然後將該溶液用水及 鹽水沖洗，經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。殘餘物藉急速層 析純化，其中使用CH2C12溶析，得到爲白色固體之標題化 合物（0.39公克）。 熔點：223°C。 C31H25F3N4O3S(0.5H2O)之元素分析 計算値：C，62.10 ; H，4.37 ; Ν，9·34 ; 實測値：C，62.03 ; Η，4.55 ; Ν，9.11% 〇 實例8 3 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸丨4-(4-甲磺醯基-六氫吡畊-卜 基）-苯基）酿胺 · 在V-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4 -六氫吡畊-1-基苯基）-醯胺（318毫克）溶於CH2C12 (10毫升）且含有Et3N (91毫克） 之攪拌溶液中，加入甲磺醯氣（70微升）並將該混合物於 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ------------裝--------訂-------^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 515796 A7 --B7 五、發明說明（83 ) 室溫攪拌1小時。然後將該溶液用水及鹽水沖洗，經硫酸 鈉乾燥，過濾及蒸發。將得到之固體從CHsCN中再結晶， 得到爲白色結晶之標題化合物（170毫克）。 熔點：254-256°C。 C25H24F3N303S之元素分析 計算値·· C，59.63 ; Η，4·80 ; N，8.34 ; 實測値：C，59.58 ; Η，5·10 ; N，8.57%。 實例8 4 1L-二氟甲基聯苯基二2-羧酸[4-『1-(3_氰基芊甚气p比」^ 4-基1-笨基1醯胺
在4 -二氟甲基-聯豕基_2_叛酸（4 -六氫p比淀基-苯基） 醯胺三氟乙酸鹽（〇·23公克）溶於丙酮（1〇毫升）且含有 KAO3 (0.18公克）之攪拌溶液中，加入3 ·氰基_亨基漠 (0.086公克）並將該混合物回流加熱。1 6小時後，將該混 合物在室溫冷卻，濾除鹽，用丙酮沖洗及將濾液於減壓下 备發。殘餘物藉急速層析純化，其中使用CH2Cl2/Me〇H (98/2)溶析，將油性殘餘物從異丙醚中結晶，得到爲白色 結晶之標題化合物（〇· 13公克）。 熔點：124-126Ό。 C3 3H28F3N30之元素分析 計算値：C, 73.45 ; H，5.23 ; N，7.79 ; 實測値：C，73.43 ; Η，5·56 ; N，7.91%。 實例8 5
UfK心（3-氰基-芊基）-六氫吡啶-丨^ -苯基}_2_吡欢 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^---------裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J 丄 J / 30 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（84 ) 芝爲淡黃色固體（426亳克），
溶點：174°C 從2-峨洛-卜基辛酸（538毫克）及4例％氛基-节基）·六氫 吡畊-1-基]-苯胺（700毫克）製備。 C29H27N50之元素分析 計算値：C，75.46 ; H，5.90 ; N，1517 ; 實測値·· C，75·〇9 ;Η，6·07;ν，1515〇/()。 實例8 6 Ν^·(1ΐ[4-(3-氨基-宇基基ι_笨基卜2_吡啶_2_基 芝-醯胺，爲白色結晶（200亳克），
熔點：169-171°C 從2“比咬-2-基-节酸（199毫克）及4_[4♦氰基_字基）_六氫 外匕畊-1-基卜苯胺（292毫克）製備。 C30H27N5O之元素分析 計算値：C，76.09 ; Η，5·75 ; N，14.79 ; 實測値：C，76.04 ; Η，5·94 ; Ν，14.47%。 實例8 7 ---------------------訂-------.--. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -87- 515796 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7______ 五、發明說明（85 ) 熔點：120°C。 實例8 8 4*-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基苄基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]醯胺鹽酸鹽 在4^·三氣甲基·聯苯基-2-複§^[4·[4-(3-泉基爷基）-六氮π比 畊-1-基]-苯基]-醯胺（0.2公克）溶於AcOEt (25毫升）之溶 液中加入1N鹽酸（0.9毫升）並將生成之溶液於室溫攪摔 1.5小時。將該溶液蒸發至乾以及將該固體從Ac〇Et/己烷 中再結晶，得到爲白色粉末之標題化合物（〇· 1 8公克）。 熔點：165X：。 生物測定 將原發性人類肝細胞以50000細胞/凹穴之濃度接種在9 6 凹穴平皿中。經過整夜黏附後，將細胞與化合物在含10/〇 FCS ’ 4微克/宅升胰島素，1〇〇 nM地p塞米松 (dexamethasone )及 50 // Ci/ml 35S-甲硫胺酸之 RPMI 培養基 中培育8小時。將化合物溶於DMS0以及以1 至1.6 nM 之濃度在細胞上測試。以放射線標記之apoB_〗〇〇及ap〇A] (做爲選擇性對照組）之製造，藉著使用SDS PaGE分析上 清液及將凝膠暴露在磷照相（Phosphorlmager)螢幕上而定 量。化合物對apoB-100及apoA-Ι之抑制度係以未被治療細 胞做爲對照組而計算，以及各化洽物之IC5g係針對該二脱 輔基蛋白質測定。下列結果係從本發明之一些化合物得 到： ---r---------Aw --------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 88- 515796 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（86 ) 實施例編號 原發性人類肝細胞 IC5〇 (nM) 1 13 3 18 63 20 4 12 3 13 62 10 2 18 6 18 64 19 5 15 鍵劑組合物 下列組合物八及8可藉將成分（a)至（c)及（a)至（d)用 聚乙烯吡咯啶酮之溶液濕製粒，繼而加入硬脂酸·鍰及壓製 成錠而製得。
組合物A 產克/錠劑 毫克/錠劑 (a)活性成分 250 250 (b)乳糖 Β·Ρ. 210 26 (c)澱粉經乙酸納 20 12 (d)聚乙晞吡洛啶酮 15 9 (e)硬脂酸鎂 5 - 3 500 300 -89- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵Q χ 297公爱） --------------裝--------訂-------*— -^^wi · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 515796 A7 B7 五、發明說明（87
組合物B (a) 活性成分 (b) 乳糖150 (c) Avicel PH 101 (d) 澱粉羥乙酸鈉 (e) 聚乙烯吡咯啶酮 (f) 硬脂酸鎂 組合物C (a) 活性成分 (b) 乳糖 (c) 澱粉 (d) 聚乙烯吡咯啶酮 (e) 硬脂酸鎂 毫克/錠劑 250 150 60 20 15 5 500 毫克/錠劑 100 200 50 5 4 359 毫克/錠劑 250 26 12 9 3 300 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列組合物D及E藉將混合之成分直接壓製成錠而製 備。在組合物E中所用之乳糖爲直接壓製類型。 組合物D 毫克/錠劑 250' 4 〜 146 400 (a) 活性成分 (b) 硬脂酸鎂 (c) 預明膠化澱粉NF15 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —-------------------訂--------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 515796
A7 ______B7五、發明說明（88 組合物E (a) 活性成分 (b) 硬脂酸鎂 (c) 乳糖 (d) Avicel 毫克/鍵劑 250 5 145 100 500 j且合物F (控制釋放組合物） 毫克/錠劑 (a)活性成分 500 (b)羥丙基甲基纖維素 112 (Methocel K4M Premium) (c)乳糖 Β·Ρ. 53 (d)聚乙烯吡咯啶酮B.P.C. 28 (e)硬脂酸鎂 1 700 組合物成分可藉將成分（a)至（c)及（a)至（d)用聚乙烯吡 咯啶酮之溶液濕製粒，繼而添加硬脂酸鎂及壓製成錠而製 得。 —-------------------訂----^----— $ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組合物G (腸衣錠） 組合物C之腸衣鍵藉用25毫克-/錠之腸衣聚合物諸如纖 維素乙酸酯g太酸酯、聚乙烯基乙酸酯酞酸酯、經丙基甲基 纖維素酞酸酯、或曱基丙烯酸及甲基丙烯酸甲醋之陰離子 聚合物（Eiukagit L)包覆錠劑而製備。除了l以 -91 -
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（89 外此等聚合物亦應包括1 〇% (以所用聚合物之重量計）之 3曰塑劑’以於應用或貯存期間防止膜破裂。適當的增塑劑 匕括S太酸一乙酯、檸檬酸第三丁酯及甘油三乙酸酯。 复全邊JL (腸衣控剎雙放錠） 組合物F之腸衣錠藉用50毫克/錠之腸衣聚合物諸如纖 維素乙酸酯酞酸酯、聚乙烯基乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基 纖維素酞酸酯、或甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之陰離子 聚合物（Eudragit L)包覆錠劑而製備。除了 Eudragit L以 外’此等聚合物亦應包括丨〇% (以所用聚合物之重量計）之 增塑劑，以於應用或貯存期間防止膜破裂。適當的增塑劑 包括酞酸二乙酯、檸檬酸第三丁酯及甘油三乙酸酯。
(ϋ)膠囊組合物 組合物A 膠囊藉將上述組合物D之成分混合以製備，以及將生成 之混合物充填入二 片式硬明膠膠囊中。組合物B可以相似 方式製備。 組合物B 毫克/膠嚢 (a)活性成分 250 (b)乳糖 B.P. 143 (C)澱粉羥乙酸鈉 25 > (d)硬脂酸鎂 _2 420 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - --------訂-------—· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 515796 A7 B7 五、發明說明（90 )
亳克/膠嚢 250 350 600 該膠囊藉熔化Macrogol 4〇〇〇 bp，將活性成分分散在語 溶化物中及將其充填入二片式硬明膠膠囊中而製備。 紐合物D
0)活性成分 (b) Macrogol 4000 BP (a) 活性成分 (b) 卵磷脂 (c) 花生油 毫克/膠 250 100 100 450 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該膠囊藉將活性成分分散在卵磷脂及花生油中以及將 分散體充填入敕彈性明膠膠囊中而製備。 組舍物E (控制釋於膠章） ---.---I·— 訂----^---.!· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a)活性成分 毫克/膠囊 250 (b)微晶型纖維素 125 (c)乳糖BP 125 (d)乙基纖維素 11 - 513 该控制釋放膠囊組合物可藉下分 混合之成分（a)至（c)， 然後將擠ij 製備：用擠製機擠製」 物埭粒化及乾燥。將,i 本紙G度適用中國ϊϋ"準（CNS)A4規格⑵〇- -93- 515796 A7 B7 五、發明說明（91 ) 乾燥之小丸用控制釋放膜（d )包覆以及充填入二片式硬明 膠膠囊中。 祖_合物F (腸衣膠貪、 (a) 活性成分 (b) 微晶纖維素 (c) 乳糖BP (d) 纖維素乙酸g旨酜酸酉旨 (e) 酞酸二乙酯 毫克/膠囊. 250 125 125 50 5 555 孩腸衣膠囊組合物可藉下法製備··用擠製機擠製經混口 4成分（a)至（c)，然後將擠出物球粒化及乾燥。將锃乾燥 之小丸用控制釋放膜（d)包覆以及充填入二片式硬^膠 嚢（e)中。 ’ 租i物G (腸衣控制釋放豚章） 組合物E之腸衣膠囊藉用5〇毫克/膠囊之腸衣聚合物 如纖維素乙酸醋酞酸醋、聚乙缔基乙酸醋酞酸醋、爽丙 甲基纖維纽酸醋、或甲基丙晞酸及甲基㈣酸甲醋之 離子聚合物(EudragitL)包覆控制釋放小丸而製備。除* EudragitL以外，此等聚合物亦應包括10% (以所用聚合物 之重量計)之增塑劑’以於應用或貯存期間防止膜破裂。 通當的增塑劑包括S太酸二乙醋、檸檬酸第三丁醋及甘油三 乙酸酯。 _ · 94 - #尺度顏中關公髮） 合 膠 基 陰 了
—%------------------訂—^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
n I 515796 Α7 Β7 〇·20公克 010公克 1.45公克 3.00毫升 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性成分 山梨醇溶液 甘油 爷酸鈉 調味劑 加純水至 五、發明說明（92 ) (iii) 靜腧内注射組合物 活性成分 0.200公克 加典囷、不含熱原之鱗故鹽緩衝液(pH9 〇)至 10¾升 將活性成分於35-40°C溶於大部分的磷酸鹽緩衝液中， 然後加至所述體積及經無菌微孔濾器過濾至無菌1 〇毫升 玻璃小瓶中（類型1 )，該小瓶用無菌蓋子及外封物密封。 (iv) 肌内注射組合物 活性成分 字醇
Glycofurol 75 加注射用水足量至 將活性成分溶於Glycofurol。加入苄醇及溶解，以及加 水至3毫升。然後將該混合物經無菌微孔濾器過濾以及將 其密封在3毫升玻璃小瓶中（類型〗）。 (v)糖漿組合物 0.25公克 L50公克 1.00公克 0.005公克 0 〇125毫升 5.0毫升 將芊酸鈉溶於一部份純水中以及加入山梨醇溶液。加入 活性成分及溶解。將生成之溶液與甘油混合，然後加純水 至所需之體積。 -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —-------------------訂----.—線4^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 515796 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（93 ) (vi)栓劑組合物 活性成分 硬脂，BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 毫克/栓劑 250 1770 2020 將1/5之Witepsol H15在加蒸氣套之盤中於最高45°C之溫 度下熔化。將活性成分經由2001m篩過篩及加至熔化基劑 中及用設有切頭之Silverson混合直至獲得均勻之分散體。 將該混合物維持在45°C，以及將剩餘之Witepsol H15加至 懸浮液中，將該懸浮液攪拌以確保形成均勻之混合物。然 後將全部懸浮液通過2501m不銹鋼篩，以及在連續攪拌下 讓其冷卻至40°C。於38-40°C之溫度下，將該混合物之 2.02公克樣本充填入適當的塑膠模中，以及讓栓劑冷卻至 室溫。 (vii) 陰道栓劑組合物 毫克/陰道栓劑 活性成分（631m ) 250 無水葡萄糖 380 馬鈐薯澱粉 363 硬脂酸鎂 _7 - 1000 將上述成分直接混合以及將生成之混合物壓製而製成陰 道栓劑。 -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------!線· 515796 A7 B7 五、發明說明（94 ) (viii) 穿皮組合物 活性成分 200毫克 醇USP 0.1毫升 羥乙基纖維素 將活性成分及醇USP用羥乙基纖維素膠化以及裝填在表 面積爲10 cm2之穿皮裝置中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------h 丨訂----^---、！線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 515796 第0SS121321號專利申請案 益 中文申請專利範圍修正本（91年10月)g JE. 9lJ0 六、申請專利範圍 1. 一種如式（la)之化合物：
    [其中： A代表CH咸N ; X為-cU6伸烷基-(可選擇性地含有一個雙鍵）、酮基、 磺醯基、-C2_5伸燒氧基·、-Cm伸烷羧基或-CU4伸烷基 (N-H或N-Cu烷基）羧醯胺基-; z代表單鍵或cN6伸垸基； R1代表下列基之一： ⑴氫、Ci.3全氟燒基， (ii) 可選擇性地被取代之苯基，其中該可選擇的取代 藉1或2個各自選自下列者之基實行：cN6烷基、 氰基、卣素原子、Cw烷氧基、Cw全氟烷基、羥 羰基、Cw烷氧羰基、胺羰基、Cw全氟烷胺羰 基、亞甲一乳基、硝基、C!·6酿基、苯基或可選擇 性地被取代之嘮二唑基，其中該可選擇的取代藉 Ci.4燒基或Ci-3全氣燒基實行， (iii) 可選擇性地被取代之吡啶基、吡啩基、嘍唑基、 咪咬基、说峻基、说咯基、呋喃基、噻吩基或巧 哚基，其中該可選擇的取代藉Cm烷基或卣素實 O:\61\61383-911009.D〇a 5
    本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 515796 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 行，或 (iv)當X為Ci _6仲坑基且Z為早鍵時，或者z為Ci-6伸燒 基時，R1另外可代表氰基； Y為單鍵、2,5-經取代之吟唑基或-(CH2)n-〇-，其中n為 整數0-3 ; R2為環己基、吡咯基或吡啶基，或者可選擇性地被1或 2個各自選自下列者之基取代之苯基：_素、Cl-4垸 基、Cm烷氧基或三氟甲基，其中該取代宜位在苯環之 2-，3 -或4 -位之一或二處；以及 R3代表氫、鹵素、Cm烷基或CN4烷氧基]; 或其生理上允許之鹽。 2·根據申請專利範圍第1項，其中a代表N以及六氫峨呼 基在對位被取代。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X為亞甲 基、酮基或續醯基。 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中χ為亞甲 基。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中χ為亞γ 基及Ζ為單鍵。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl為可選擇性 地被取代之4二峻基或说嘻基，其中該可選擇的取 藉甲基實行。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中尺1選自 基： ％ -2- O:\61\61383-911009.D〇a 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 515796 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ⑴氫’ (ii) 被取代之苯基，其中該取代藉氰基或被甲基取代 之哼二唑基實行，或 (iii) 口比洛基。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為被3 -氰基 取代之苯基。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中-X-Z-R1為胺 羰甲基、吡咯甲基或者被氰基或甲基-呤二唑基取代之 苯基甲基。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為單鍵。 11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為單鍵及R2 為在4 -位被三氟甲基或異丙基取代之苯基。 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其由式（Ie)代表：
    其中 R1選自下列基 ⑴胺羰基， (ii)苯基，其可選擇性地被下列基取代：Ci·6垸基、氰 基、_素、Ci·6燒氧基、Ci_3全氟燒基、幾羰基、 Cw烷氧羰基、胺羰墓、亞曱二氧基、硝基、Cl.6 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 515796 A8 B8 C8 _____ ___D8 六、申請專利範圍 醯基、苯基或被選擇性取代之$二吨基，其中該 可選擇的取代藉匕-4烷基或Cw全氟烷基實行，或 (iii)可選擇性地被取代之吡啶基、吡口井基、嘍唑基、 咪唑基、吡唑基、吡咯基、咬喃基、噻吩基或啕 哚基，其中該可選擇的取代藉CN4烷基實行； R2代表苯基，其可選擇性地被1或2個獨立選自卣素、 Ci·3全氟烷基、Cw烷基及CN4烷氧基之基取代； R3代表氫、鹵素、CN4烷基或Cw烷氧基； 或其生理上允許之鹽。 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列者所 組成之族群： 4’-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基）-六氫吡 畊-1-基]-苯基]-醯胺； 4’-異丙基-5-甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芊基）_ 六氫吡畊-1-基]-苯基]_醯胺； 4’-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基; 基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]-醯胺； 4·-異丙基-6-甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]-醯胺； 6-甲基-4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄 基）-穴氯0比呼-1-基]-苯基]-酿胺， 4*-異丙基-5-甲基·聯苯基-2-羧酸[4-(3-(3-甲基-[1，2,4] 哼二唑-5-基）-芊基]-六氫吡畊-卜基卜苯基]-醯胺； 5 -氯-4’-異丙基-聯苯基-2-叛酸[4-[4-(3-氰基-字基）-六 O:\61\61383-911009.D〇a 5 - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 515796 A8 B8 C8 D8 -5- 六、申請專利範圍 氫吡畊-1-基]-苯基卜醯胺； 6 -甲氧基-4^三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芊 基）-六氫吡畊-1-基卜苯基]-醯胺； 5 -甲基-4’-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4·[4-(3-氰基·苄 基）-六氫p比呼-1-基卜苯基]-醯胺； 5 -氯义-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4_(3-氰基-苄基）-六氫吡畊-1·基]-苯基]-醯胺； 聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基）-六氫吡畊-1-基卜苯 基]-醯胺； 5 -甲氧基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基）-六氫吡 畊-1-基]-苯基卜醯胺； 4 -氯_4·-二氟甲基-聯苯基-2-叛酸[4-[4-(3 -氯基·爷基）· 六氫-基]-苯基]-酿胺； N-[4-[4_(3 -泉基—^基）-穴氨1^比卩井-1_基]-苯基]-2 -苯氧 基-+酿胺； N-[4-[4-(3-氰基-苄基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]-2-(5-苯 基-哼唑-2-基）苄醯胺； 4’-異丙基-聯本基-2-叛酸[4-[4-(3 -散基-爷基）·六氯π比 呼-l -基]-苯基]-酿胺； 5 -甲氧基-4’-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基芊 基）-六氫吡畊-1-基]•苯基]-醯胺； 4-甲基-4’-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄 基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]-醯胺； 4-甲氧基-4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芊 O:\61\6l383-9 U009.D〇a 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 玎 _線 D8 六、申請專利範圍 基）-六氫吡啩-1-基]苯基]-醯胺； 4’-乙基-聯苯基-2-¾酸[4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡畊-1 -基]-苯基]•酿胺， 4’-甲氧基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡 畊-1-基卜苯基卜醯胺； 3’-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡 呼-1-基]-苯基]-酿胺； 4’·氟-聯苯基-2-叛酸[4-[4-(3-氰基-苄基）-六氫峨畊-1-基]-苯基]-醯胺； 3’，4’-二甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基）-六氫吡 畊-1-基]-苯基]-醯胺； 二甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基）-六氫吡 畊-卜基]-苯基]-醯胺； 3f，4’-二甲氧基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基）-六氫 吡畊-1-基卜苯基]-醯胺； Ν-[4-[4_(3-^基-卞基）-X氮ρ比哨 -1-基]-苯基]-2-(4 -三 氟甲基-罕氧基）爷醯胺； N-[4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]-3-甲氧 基-2-(4-二氣甲基-卞氧基）罕酿胺； N-[4-[4-(3-氰基-芊基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]-2-(4-氟- 爷氧基）-3 -甲氧基-爷醯胺； N-[4-[4-(3 -泉基-卞基）-：τ；氯叶b^-l -基]-苯基]-3 -甲氧 基-2 -表乙氧基—^酿胺； N-[4-[4-(3 -夜基—κ基）-六氯卩比17井-1-基]-苯基]-2-(2 -環 O:\61\61383-911009.DOa 5 - 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 515796 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 己基-乙氧基）-3·甲氧基-苄醯胺； Ν-[4_[4-(3·氰基-字基）-六氫吡_小基]-苯基]-2-(2-環 己基-乙氧基）-苄醯胺； N-[4_[4_(3_氰基-T基）_六氫吡_ -1-基]-苯基]-3 -甲氧 基-2-(3-苯基-丙氧基）-芊醯胺； N-[4-[4-(3-氰基-字基）-六氫吡畊_ι·基卜苯基]_2-(4-氟- 字氧基）爷酸胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[3-[4-(3-氰基-苄基）-六氫吡 畊-1-基]-苯基]醯胺； 4’-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-胺甲醯甲基-六氫吡 畊-1-基]-苯基]醯胺； 4’-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-胺甲醯甲基-六氫吡畊-1-基卜苯基]醯胺； 4*-異丙基-6-甲基-聯苯基-2-叛酸[4-(4-胺甲醯甲基-六 氫毗畊-1-基]-苯基]醯胺； 6 -甲基-4*-三氟甲基-聯苯基-2-叛酸[4-(4-胺甲醯甲基-六氫吡畊-1-基]-苯基]醯胺； 4·-三說甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-氰甲基-六氫P比哨·小 基]-苯基]醯胺； 4’-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-乙氧羰甲基·六氫吡 畊-1-基]-苯基]醯胺； 4’-三氟甲基-聯苯基-2-叛酸[4-(4-(2-乙氧-乙基）—六氫吡 畊-1-基]-苯基]醯胺； 4*·三氟甲基-聯苯基·2-羧酸[4-(4-(3-羥基-丙基）_六氫吡 O:\61\61383-911009.D〇a 5 - 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂 •線 515796 A8 B8 C8 ,^ D8 、申請專利範圍 "井-l-基]-苯基]醯胺； 二氣甲基-聯苯基-2-致[4-(4-(4,4,4-三氣丁基）-六 氫吡畊-1_基卜苯基]醯胺； 4-二氟甲基-聯苯基-2-叛酸[4-(4-(3-甲基-丁 -2-婦基）· 六氫吡畊-1-基]·苯基]醯胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-(3-氰基-4-氟-芊基）-六氫吡畊-1·基]-苯基]醯胺； 三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-(3,4-亞甲二氧基-苄 基）-六氫吡啡-1-基）-苯基]醯胺； 4 -二氣甲基-聯苯基-2-叛酸[4-(4-(3-硝基-字基）_六氯外匕 g井-1-基）-苯基]醯胺； 三氟甲基-聯苯基-2-羧酸{4-[4-(3-胺甲醯基-芊基）-六氫吡畊-1-基]-苯基}醯胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4_[4·(3-甲氧基-苄基）-六氫 吡畊-1-基]-苯基]醯胺； 4*-三氟甲基-聯苯基-2·羧酸[4·[4-(4-氟-苄基）-六氫吡 畊-1-基]-苯基]醯胺； 4-二氣甲基-聯本基-2 -幾[4-[4-(3-氣-卞基）-六氯外匕 畊-1-基]-苯基]醯胺； 4’·二氟甲基-聯苯基-2-叛酸[4-(4 -字基）-六氫叶[：g井-1-基]-苯基]醯胺； 4*-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-羰甲氧基-芊基）-六 氫吡啼-1-基]-苯基]醯胺； 4 -二氟甲基-聯笨基-2-幾酸[4-(4-0比咬-4-基甲基-六氫 O:\61\61383-911009.DOa 5 - 8 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂 515796 A8 B8 C8 ___ D8 六、申請專利範圍 吡畊-1-基]-苯基]醯胺； 三氟甲基-聯苯基-2-叛酸[4-(4-吡啶-2-基甲基-六氫 吡畊-1-基]-苯基]醯胺； 三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-吡畊-2-基甲基-六氫 吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 4’_三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-噻唑-2-基甲基-六氫 吡畊-1_基）-苯基]醯胺； 4·-三氟甲基·聯苯基-2-羧酸[4-[4-(1•甲基-1H-咪唑·2-基 甲基）-六氫吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 4’-異丙基_6_甲基-聯苯基_2-羧酸（4-(4-(3_(3-甲基-[1.2.4] 呤二唑-5-基）_芊基）-六氫吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 4匕三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-(1Η-吡咯-2-基甲基）-六氫吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 4匕異丙基-5-甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-( 1Η-吡咯-2-基甲 基）-六氫^7比_-1-基）-苯基]醯胺； 5 -甲基-4，-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-(1Η-吡咯-2-基 甲基）-六氫吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 4、三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-丙基-六氫吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 4，-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-(3-乙醯基-苄基）-六氫 吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 4，-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-呔喃基-2-基甲基-六 氫吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 4，-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-(1Η^比洛_2_基 -9 - O:\61\61383-911009.DOa 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公爱） 515796 ABCD 六、申請專利範圍 甲基）-六氫p比^-1-棊）-苯基]醯胺； 4’-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基 甲基-TT氯p比p井-1-基）-苯基]酿胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-嘧吩基-2-基甲基-六 氳吡啡-1-基）-苯基]醯胺； 4’-三氟甲基-聯苯基-2_羧酸{4-(4-(1Η-吡唑-3·基甲基）-六氫17比呼-1-基]-苯基}酿胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-嘍吩-3·基甲基-六氫 吡畊-1-基）-苯基}醯胺； 4’·三氟甲基-聯苯基_2_羧酸{4-[4-(5-氟-1H-啕哚-3-基甲 基）_六氫p比呼-1-基]-苯基}酸胺； 4f-異丙基-6-甲氧基-聯苯基-2-複酸（4-(4-(3-(3-甲基-[1，2,4]呤二唑-5-基）-芊基）-六氫吡畊-1-基）-苯基）醯 胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4-{4-[3-(5-三氟甲基_[1，2,4] 口亏*一峻-5 -基）-卞基）-穴風p比17井-1-基）-表基）酿胺， (4-{4-[(4’ -三氟4甲基-聯苯基-2-談基）-胺基]-表基}-穴 氫吡畊-1-基）乙酸； 4’-三氟曱基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-{[(聯苯-3-基甲基）胺 甲醯基]甲基卜六氫吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 3-(4-{4-[(4’-三氟甲基-聯苯基·2-羰基）-胺基]苯基}-六 氫吡畊-1-基甲基）芊酸； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（4-{4-[3-(2,2,2-三氟乙基胺 甲醯基]芊基）-六氫吡畊-l-基}-苯基）醯胺； 0:\61\61383-911009.D〇a 5 - 1〇 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 515796 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    三氟甲基-聯苯基羧酸[4_[4_(3-氰基-芊醯基）-六氧 吡畊-1-基卜苯基]醯胺； 4、三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4·(4-乙醯基-六氫吡畊-u 基）-苯基]醯胺； 4’-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苯磺醯基）_六 氫吡畊-1-基]-苯基]醯胺； 4^二氟甲基-聯苯基-2·複[4-(4-甲續酿基-六氫峨π井、 1- 基]-苯基]龜胺； 4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[ 1-(3-氰基-苄基）_六氫吨 畊-4-基]-苯基]醯胺； Ν-{4·[4-(3•氰基-爷基）-ττ氫17比卩井-1-基]-苯基卜2-卩比口各 1 -基-节酿胺； Ν-{4-[4·(3_夜基-爷基）-：rc氫17比_-1-基]-苯基卜2-T?比咬 2- 基-字酿胺； 或其生理上允許之鹽。 14·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列者所 組成之族群： 4’-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芊基）·六氯咐 畊-1-基]-苯基]醯胺； 4’-異丙基-5-甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基_ ;基）_ 六氫吡畊-1·基]-苯基]醯胺； 4’-異丙基·6_甲氧基-聯苯基-I羧酸[4-[4-(3·氰基_爷 基）-六氫吡畊-1-基卜苯基]醯胺； 4’-異丙基-6-甲基-聯苯基-2-羧酸[4-[4·(3-氰基_罕基卜 O:\01\61383-911009.D〇a 11 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    訂
    515796 A B c D 、申请專利範圍 六氫吡畊-1-基卜苯基]醯胺； 6·甲基-4，-三氟甲基-聯苯基-2_羧酸[4-[4-(3-氰基-芊 基）-六氫吡畊-1-基]-苯基]醯胺； 異丙基甲基-聯苯基-2-羧酸（4-{3_(3·甲基-Π，2,4] σ号二唑-5-基）_芊基卜六氫吡畊-1-基卜苯基）醯胺； 4’-三氟甲基-聯苯基_2_羧酸[4-(4-胺甲醯基甲基-六氫吡 _ -1-基）-苯基]醯胺； 4、異丙基-6-甲氧基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-胺甲醯基甲 基-六氫吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 4’-異丙基-6-甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-胺甲醯基甲基-六氫吡嗜-1-基）-苯基]醯胺； 4’-異丙基_6_甲基-聯苯基-2-羧酸（4-(4-(3-(3-甲基-[1，2,4] 巧二峻-5-基）-苄基）六氫吡畊-；μ基苯基）醯胺； 4’-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-(1Η-吡咯-2-基甲基）· 六氫吡畊-1 -基）-苯基]醯胺； 4’-異丙基-5-甲基-聯苯基-2-羧酸[4-(4-( 1H-吡咯-2-基甲 基）六氫吡畊-1·基）-苯基）醯胺； 5 -甲基-4·-三氟甲基-聯苯基-2_羧酸[4_(心（1H-吡咯·2•基 甲基）-六氫吡畊-1-基）-苯基]醯胺； 或其生理上允許之鹽。 15·根據申請專利範圍第1項之化合物，其用於治療包括人 類之哺乳動物因ap〇B-100循環濃度提高所引 症。 起〈病 16· —種用於治療包括人類之哺乳動物因ap〇B_i〇〇 、 -12- 0X61\61383-911009.D〇a 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 515796 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 度提高所引起之病症之醫藥組合物，其包含申請專利 範圍第1項之化合物或其醫藥上允許之鹽，以及一種或 以上醫藥上允許之載劑。 17. —種製備式（I )化合物之方法，其包含： (A)令式（11)化合物：
    [其中L代表適當的自化物脫離基，或在X為酮基時，L 可另外代表羥基]與式R^Z-X-L之化合物反應；或者 (B)令式（III)化合物與式（VII )化合物··
    [其中L如前文界定]反應；或者 (C)當Y為-O-Cm伸烷基-時，藉式（VIII)化合物··
    〇A61\61383-911009.D〇a 5 - 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 51579^ 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 與式V-Cw伸烷基-L之化合物（其中L如前文界定）反 應；或 (D)當X之至少一部份代表與六氫吡啶或六氫吡畊基键 結之伸烷基時，令式（II)化合物與式（IX)化合物：
    [其中X’代表X減去終端之亞甲基]反應；或者 (E)將式（I)化合物於標準反應條件下反應，以生成不 同的式（I )化合物。 O:\61\61383-91 l009.D〇a 5 * 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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