CN1334808A - 苯甲酰胺衍生物和它们作为apob－100分泌抑制剂的用途 - Google Patents

苯甲酰胺衍生物和它们作为apob－100分泌抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及治疗性的式(Ⅰ)的苯甲酰胺化合物,其中A表示N或CH;X选自以下基团:(ⅰ)－C1－6亚烷基－,其任选含有一个或两个双键且任选由一个或多个羟基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6酰基或C1－6酰氧基取代,(ⅱ)氧代、磺酰基、硫代,(ⅲ)－C1－6亚烷基羰基－、－C1－6亚烷基磺酰基－、－C1－6亚烷基硫代－,(ⅳ)－C2－6亚烷基氧基－、－C2－6亚烷基硫代－、－C2－6亚烷基(N－H或N－C1－6烷基)氨基－,(ⅴ)－C1－6亚烷基羧基－、－C1－6－亚烷基硫代酰氨基－、－C1－6亚烷基(N－H或N－C1－6烷基)甲酰氨基－和(ⅴⅰ)－C2－6亚烷基氧基羰基－、－C2－6亚烷基硫代羰基－、－C2－6亚烷基N－H或N－C1－6烷基)氨基羰基－;Z表示直接的键或－C1－6亚烷基－,其任选含有一个双键并任选用一个或多个羟基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6酰基或C1－6酰氧基取代;R1选自:(ⅰ)氢、C1－3全氟烷基,(ⅱ)C6－10芳基、C3－8环烷基和它们的稠合的苯并衍生物,C7－10多环烷基、C4－8环烯基、C7－10多环烯基,(ⅲ)选自单环基团和稠合的多环基团的杂环基和(ⅳ)其中X为C1－6亚烷基和Z为直接的键,或者Z为C1－6亚烷基,R1还可表示卤素、氰基、硝基或C1－6酰基,其中,当R1含有一个或多个环时,所述环每一个可独立具有0－4个取代基。Y表示直接的键或氧键合,－C1－6亚烷基－、－氧基C1－6亚烷基－或含有单环基团的杂环基。R2表示苯基、C3－8环烷基或含有单环基团的杂环基,且其中每一个R2任选由一个或多个独立选自卤素、C1－4烷基、C1－4烷氧基、C3－8环烷基、C1－3全氟烷基、C1－4全氟烷氧基、羟基羰基、C1－6烷氧基羰基、氰基、硝基、C1－4烷基氨基磺酰基的基团取代;R3表示氢或一个或多个独立选自卤素、C1－4烷基、C1－4烷氧基、C1－3全氟烷基或C1－3全氟烷氧基的基团,或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物,药用组合物、涉及它们的制备方法和它们在治疗由apoB－100调节介导的疾病中的用途。

Description

苯甲酰胺衍生物和它们作为APOB-100分泌抑制剂的用途
本发明涉及抑制脱辅基蛋白质B-100(apoB-100)的肝生成的新化合物和用它们的制备的方法、包含它们的药用组合物和它们的医学用途。
ApoB-100为低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的主要蛋白成分。高LDL-C血浆水平为动脉硬化和冠状动脉疾病的主要风险因素。ApoB-100血浆水平与LDL-C血浆水平相关并且也构成在它们当中的心血管风险因素。经肝细胞专一生成ApoB-100且减少ApoB-100的肝生成应诱导LDL-C血浆水平的降低。
在WO 96/40640中已描述具有ApoB-100抑制性质的化合物，其通过引用结合到本文中。
本发明提供式(I)化合物或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物
Figure A9981592500161
其中
A表示N或CH；
X选自以下基团：
(i)-C1-6亚烷基-，其任选含有一个或两个双键且任选由一个或多个羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基或C1-6酰氧基取代，
(ii)氧代、磺酰基、硫代，
(iii)-C1-6亚烷基羰基-、-C1-6亚烷基磺酰基-、-C1-6亚烷基硫代-，
(iv)-C2-6亚烷基氧基-、-C2-6亚烷基硫代-、-C2-6亚烷基(N-H或N-C1-6烷基)氨基-，
(v)-C1-6亚烷基羧基-、-C1-6亚烷基硫代酰氨基-、-C1-6亚烷基(N-H或N-C1-6烷基)甲酰胺基(carboxamido)-，和
(vi)-C2-6亚烷基氧基羰基-、-C2-6亚烷基硫代羰基-、-C2-6亚烷基(N-H或N-C1-6烷基)氨基羰基-；
Z表示直接的键或-C1-6亚烷基-，其任选含有一个双键并任选用一个或多个羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基或C1-6酰氧基取代；
R1选自：
(i)氢、C1-3全氟烷基，
(ii)C6-10芳基、C3-8环烷基及其稠合的苯并衍生物，C7-10多环烷基、C4-8环烯基、C7-10多环烯基，
(iii)选自单环基团和稠合的多环基团的杂环基，其中所述基团含有总数5-14个环原子，其中所述基团含有总数1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中所述基团的各自的环可独立地为饱和的、部分不饱和的或芳族的，和
(iv)其中任何一个X为C1-6亚烷基和Z为直接的键，或Z为C1- 6亚烷基，R1还可代表卤素、氰基、硝基或C1-6酰基，
其中，当R1含有一个或多个环时，所述环可各自独立具有0-4个独立选自以下的取代基：
(i)卤素、羟基、氰基、硝基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基氨基，
(ii)C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-3全氟烷基，
(iii)C1-6烷氧基、亚甲二氧基、C1-3全氟烷氧基、C1-6烷硫基，
(iv)氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基，
(v)苯基、苯氧基、苯硫基、卤代苯硫基、苄基、苄氧基，
(vi)羟基羰基、C1-6烷氧基羰基，
(vii)氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基C1-6烷氧基、C1-3全氟烷基氨基羰基，
(viii)C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰氧基C1-6烷基、C1-6酰基氨基，和
(ix)由单环基团组成的芳族杂环基，其中所述基团含有5-6个环原子，其中所述基团含有总数1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，且其中所述杂环基的每一个任选由一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3全氟烷基和C1-3全氟烷氧基的基团取代；
Y表示直接的键或氧键，-C1-6亚烷基-、-氧基C1-6亚烷基-或由单环基团组成的杂环基，其中所述基团含有5个环原子，并且其中所述基团含有总数1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子且其中所述环可独立为饱和的、部分不饱和的或芳族的；
R2表示苯基、C3-8环烷基，或含有单环基团的杂环基，其中所述基团含有总数5-6个环原子，其中所述基团含有总数1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述环可独立为饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其中每个R2任选由一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C1-3全氟烷基、C1-3全氟烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、C1-4烷基氨基磺酰基的基团取代；
R3表示氢或一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3全氟烷基或C1-3全氟烷氧基的基团。
通式(I)化合物的适宜的生理学上可接受的盐包括与药学上可接受的有机酸和无机酸例如枸橼酸、盐酸、氢溴酸或硫酸形成的酸加成盐。特别优选的盐为枸橼酸盐或盐酸盐。
溶剂合物可为例如水合物。
在下文中，本发明的化合物包括式(I)化合物，其生理学上可接受的盐以及生理学上可接受的溶剂合物。
就通式(I)而言，烷基、亚烷基和烷氧基包括直链和支链的饱和烃基团两者。烷基的实例包括甲基和乙基，亚烷基的实例包括亚甲基和亚乙基，而烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
就通式(I)而言，卤素原子可为氟、氯、溴或碘原子。
就通式(I)而言，涉及杂环基时，除非另外定义，意指任何含有至少一个独立选自O、N和S的环杂原子的单环或稠合的环系。因此，含有一个或多个碳环稠合的饱和的、部分不饱和的或芳族环(通常为苯并环)的多环稠合环系在杂环基的定义范围内，只要所述系统也含有至少一个稠环，其包含至少一个上文提及的杂原子。作为取代基，这样的杂环基可连接到或者碳环(例如苯并)的环或者杂环的分子的剩余部分。
就通式(I)而言，关于作为含有一个或多个环的R1意指任何连接到Z的单环或稠环部分。这些环可为碳环或杂环，饱和的或部分不饱和的，和芳族的或非芳族的。
至于多环系或基团意指在该系统中所有环为稠合的。
就通式(I)而言，芳基意指环或取代基为碳环且包括苯基和萘基。
就通式(I)而言，酰基指连接于羰基的脂肪族或环烃，取代基通过羰基来结合。
就通式(I)而言，亚甲二氧基指的是x，x＋1-亚甲二氧基，其中x和x＋1为表示在环上的取代方式的整数，例如，3，4-亚甲二氧基。
就通式(I)而言，C1-3全氟烷基或C1-3全氟烷氧基包括化合物如三氟甲基或三氟甲氧基。
适宜地，式(I)中的哌嗪或哌啶基团为间位或对位取代的，最适宜为对位取代的。A优选表示N。
X适宜为任选含有一个双键的-C1-6亚烷基-，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁-2-烯基、氧代、磺酰基、-C2-6亚烷基氧基-如亚乙基氧基或亚丙基氧基、-C1-6亚烷基羧基-如亚甲基羧基或-C1-6亚烷基(N-H或N-C1-6烷基)甲酰胺基-如亚甲基(N-H)甲酰胺基。
X同样适宜为亚甲基、氧代或磺酰基。作为优选的方面，X为亚甲基。
Z适宜为直接的键或C1-6亚烷基，例如，亚甲基或亚乙基。Z最适宜为直接的键。
R1适宜选自
(i)氢、氰基、C1-3全氟烷基如三氟甲基，
(ii)任选取代的苯基，其中任选取代通过一个或两个独立选自以下的基团进行：C1-6烷基如甲基、氰基、卤素如氟、C1-6烷氧基如甲氧基、C1-3全氟烷基如三氟甲基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基如甲氧基羰基、氨基羰基、亚甲二氧基、硝基、C1-6酰基例如乙酰基、苯基或任选取代的由单环基团或稠合多环基团组成的芳族杂环基，其中所述基团含有总数5个环原子，例如，噁二唑基，其中任选取代通过C1-4烷基如甲基或C1-3全氟烷基如三氟甲基进行，或者
(iii)由单环基团和稠合多环基团组成的任选取代的芳族杂环基，其中所述基团含有总数5-10个环原子，例如，吲哚基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基或吡嗪基，其中任选取代通过C1-4烷基如甲基或卤素如氟进行。
其中R1为取代的苯基，取代适宜发生在3-位。
当R1为任选取代的芳族杂环基时，R1优选为任选取代的吡咯基，其中任选取代通过甲基进行。取代方式最优选为2-吡咯基。
R1更适宜选自以下的基团
(i)氢，
(ii)取代的苯基，其中取代通过氰基或甲基取代的噁二唑基进行，或者
(iii)吡咯基
X-Z适宜为亚甲基或氧代且R1适宜为苯基或杂环基，例如，吡咯基、呋喃基、C-连接的咪唑基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、三唑基、吲哚基、吡啶基、N-Me-咪唑基或吡嗪基，其中每个R1由独立选自以下的一个或多个基团任选取代：C1-6烷基如甲基、氰基、卤素如氟、C1-6烷氧基如甲氧基、三氟甲基、羟基羰基和C1-4烷氧基羰基如甲氧基羰基。
R1优选为3-氰基取代的苯基。
作为最优选的取代方式，X-Z-R1适宜为由氰基或甲基-噁二唑基取代的氨基羰基甲基、吡咯基甲基或苯基甲基。
Y适宜为直接的键、2，5-取代的噁唑基或-(CH2)n-O-，其中n为整数0-3。Y更适宜为直接的键或氧键。Y优选为直接的键。
R2适宜为环己基、5-6元芳族杂环基如吡咯基或吡啶基、或苯基，其任选由一个或两个独立选自以下的基团任选取代：卤素如氟或氯、C1-4烷基如甲基、乙基或异丙基、C1-4烷氧基如甲氧基或三氟甲基，其中取代适宜为在苯环上的2-、3-、或4-位中的一或两个位置。R2优选为由三氟甲基取代的苯基，最优选在4-位被取代。R2同样优选为由异丙基取代的苯基，最优选在4-位被取代。
Y优选为直接的键且R2为由三氟甲基或异丙基取代的苯基，最优选在4-位被取代。
R3适宜为氢、卤素如氯、C1-4烷基如甲基、C1-3全氟烷基如三氟甲基或C1-4烷氧基如甲氧基。R3更适宜为氢、卤素例如氯、C1-4烷基如甲基或C1-4烷氧基如甲氧基。R3优选为氢、甲基、甲氧基或氯。R3同样优选为氢、甲氧基或氯。取代优选发生在5或6位。
特别优选的本发明化合物包括那些其中式(I)中的每一个变量选自对每一个变量的优选基团的化合物。甚至更优选的本发明化合物包括那些式(I)中的每一个变量选自对每一个变量的更优选或最优选基团的化合物。
由式(Ia)表示式(I)化合物的适宜的亚组其中
A为CH或N；
X适宜为任选含有一个双键的C1-6亚烷基、氧代、磺酰基、-C2-6亚烷基氧基-、-C1-6亚烷基羧基-或-C1-6亚烷基(N-H或N-C1-6烷基)甲酰胺基；
Z表示直接的键或C1-6亚烷基；
R1表示以下基团之一
(i)氢、C1-3全氟烷基，
(ii)任选取代的苯基，其中任选取代通过一个或两个独立选自以下的基团进行：C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、C1-3全氟烷基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-3全氟烷基氨基羰基、亚甲二氧基、硝基、C1-6酰基、苯基、或由单环基团和稠合的多环基团组成的任选取代的芳族杂环基，其中所述基团含有总共5个环原子，其中任选取代通过C1-4烷基或C1-3全氟烷基进行，
(iii)由单环基团和稠合的多环基团组成的任选取代的芳族杂环基，其中所述基团含有总数5-10个环原子，其中任选取代通过C1-4烷基或C1-3全氟烷基进行；或者
(iv)当X为C1-6亚烷基且Z为直接的键，或者Z为C1-6亚烷基时，R1还可表示氰基；
Y表示直接的键或氧键、5-元芳族杂环基、-C1-6亚烷基-或-氧基C1-6亚烷基-；
R2表示苯基、C3-8环烷基、或含有5-6个环原子和1-4个环杂原子的芳族杂环基，其中每一个环任选由一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-3全氟烷基的基团取代；
R3表示氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物。
由式(Ib)表示式(I)化合物的另外的适宜的亚组
Figure A9981592500231
其中
X为亚甲基、氧代或磺酰基，
Z选自直接的键或NH，
条件是如果X为亚甲基，那么Z为直接的键；
R1选自以下各组的基团：
(i)氢
(ii)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，
(iii)C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基C6-10芳基C1-6烷基氨基，条件是Z不为NH，
(iv)未取代的乙烯基、C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基，
(v)C6-10芳氧基
(vi)选自5-和6-元杂环基团的杂环基，其可为饱和的、部分饱和的或芳族的，及其稠合的苯并衍生物，其中所述基团可含有总数1-3个独立选自氧、氮和硫的环杂原子，
条件是如果X为CH2，那么R1选自组(iv)和(vi)
其中，当R1含有一个或多个环时，所述环可各自独立带有0-3个独立选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-3全氟烷氧基、C1-6酰氧基、羟基羰基和C1- 6烷氧基羰基的取代基；
Y表示键、噁唑基、-O-、-C1-6亚烷基-或-O-C1-6亚烷基-基团；
R2表示苯基、C3-8环烷基、或含有5-6个环原子和1-4个环杂原子的杂环基，其中每一个环任选由一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C1-3全氟烷基、C1-3全氟烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基的基团取代；
R3表示氢或一个或两个独立选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的基团；
或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物。
由式(Ic)化合物表示的本发明的另一适宜的亚组
Figure A9981592500241
其中
X为亚甲基、氧代或磺酰基，
R1表示苯基或5-6元芳族杂环基，所述基团任选由一个或两个独立选自C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基羰基和C1-6烷氧基羰基的基团取代；
R2表示由一个或两个独立选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的基团取代的苯基；
R3表示氢或一个或两个独立选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团；
或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物。
由式(Id)化合物表示的本发明的另一适宜的亚组
Figure A9981592500251
其中
R1表示由一个或两个独立选自C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基羰基和C1-6烷氧基羰基的基团任选取代的苯基；
R2表示由一个或两个独立选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代的苯基；
R3表示氢或一个或两个独立选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团；
或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物。
由式(Ie)化合物表示的本发明的另一适宜的亚组
Figure A9981592500252
其中
R1选自下列基团
(i)氨基羰基，
(ii)由C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、C1-3全氟烷基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、亚甲二氧基、硝基、C1-6酰基、苯基或任选取代的5-元芳族杂环基任选取代的苯基，其中任选取代通过C1-4烷基或C1-3全氟烷基进行，或者
(iii)由单环基团和稠合的多环基团组成的任选取代的芳族杂环基，其中所述基团含有总数5-10个环原子，其中任选取代通过C1-4烷基进行；
R2表示由一个或两个独立选自卤素、C1-3全氟烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团任选取代的苯基；
R3表示氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物。
很清楚在此对式(I)化合物的参照同样应用于式(Ia)-(Ie)化合物。
特别优选的本发明化合物包括那些其中式(I)的每一个变量选自对每一个变量适宜的基团的化合物。甚至更优选的本发明化合物包括那些其中式(I)的每一个变量选自对每一个变量优选或更优选的基团的化合物。
适宜的本发明化合物包括：4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸(4-{3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；5-氯-4’-异丙基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-氯-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4-氯-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(5-苯基-噁唑-2-基)-苯甲酰胺；4’-异丙基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-乙基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；3’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-氟-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；3’，4’-二甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；2’，4’-二甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；3’，4’-二甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-3-甲氧基-2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(2-环己基-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(2-环己基-乙氧基)-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-3-甲氧基-2-(3-苯基-丙氧基)-苯甲酰胺；N-4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[3-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(4，4，4-三氟-丁基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3-氰基-4-氟-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3-硝基-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{4-[4-(3-氨基甲酰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-甲氧甲酰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-吡嗪-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-噻唑-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸(4-(4-(3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；5-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3-乙酰基-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{4-[4-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸(4-(4-(3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-{4-[3-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；(4-{4-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酸；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-{[(联苯基-3-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；3-(4-{4-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-苄基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[1-(3-氰基-苄基)-哌啶-4-基]-苯基]-酰胺；N-{4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-吡咯-1-基-苯甲酰胺；N-{4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-吡啶-2-基-苯甲酰胺；或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物。
本发明优选的化合物包括：4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸(4-{3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸(4-(4-(3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；5-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物。
如在此使用的那样，术语“生理学上功能衍生物”指的是本发明化合物的任何生理学上可接受的衍生物例如酯，其给予哺乳动物例如人后，能够提供(直接地或间接地)这样的化合物或它们的活性代谢物。无须过多的实验，这样的衍生物对本领域技术人员是显而易见的，并参照Burger’s药物化学和药物开发，第5版，第1卷：原理和实践中的学说，其通过引用结合到本文中。
本发明化合物为肝脏产生的apoB-100的抑制剂并因此用于治疗由升高的apoB-100循环水平所导致的疾病。
使用原代人肝细胞作为模型系统，测定本发明化合物抑制体外由人肝细胞产生apoB-100的能力。通过比较对apoB-100、脱辅基蛋白质A-1和纤维蛋白原产生的作用，确立本发明化合物的特异性。优选特异性为至少100。
通过将本发明化合物急性口服给予DBA/2小鼠和Wistar大鼠并测量作为对照组值的百分比的apoB-100血浆水平，来测定化合物的体内分布。经重复口服给予(一天一次)，并测量总胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、甘油三酯、apoB-100和apoA-1血浆水平作为对照组值的百分比，在Wistar大鼠中进一步评价活性化合物。
本发明化合物为有效的和特异性肝生成apoB-100抑制剂，其还呈现良好的口服生物利用度和作用持续时间。
本发明化合物用于治疗动脉硬化、胰腺炎、非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和冠心病。
本发明化合物也用于降低血清脂质水平、胆固醇和/或甘油三酯，因而具有治疗血脂过多、高脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症和/或高甘油三酯血症。
本发明因此提供用于治疗的式(I)化合物或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物，尤其是人用药物。
作为本发明另一方面，也提供式(I)化合物或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物在制备用于治疗由升高的apoB-100循环水平导致的疾病的药物中的用途。
在两者中的一个或另一方面，提供用于治疗哺乳动物包括人的方法，尤其是治疗由升高的apoB-100循环水平导致的疾病，方法包括给予有效量的式(I)化合物或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物。
人们应意识到，关于治疗打算包括预防以及改善已确立的症状。式(I)化合物可作为原料化学品给药，但活性成分优选作为药用制剂存在。
相应地，本发明也提供药用组合物，它包含至少一种式(I)化合物或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物并且加以配制以用于经任何便利的途径给药。这样的组合物优选以适用于药物的形式给药，尤其是人用药物，且能够以便利的方式使用一种或多种药学上可接受载体或赋形剂便利地配制。
因此式(I)化合物可配制用于口服、颊、非肠道、经皮、局部(包括眼和鼻)、贮库剂(depot)或直肠给药或者以适宜于通过吸入或吹入(经口或鼻)的给药的形式给药。
对口服给药，药用组合物可采用例如使用以下药学上可接受的赋形剂经常规方式制备的片剂或胶囊剂的形式，所述赋形剂包括：粘合剂(例如预凝胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。通过本领域熟知的方法，可将片剂包衣。用于口服的液体制剂可采用例如溶液剂、糖浆剂或混悬液的形式，或者它们可作成在临用前用水或其它适宜的媒介物构成的干燥产物。可使用常规手段，通过用药学上可接受的添加剂例如悬浮剂(如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)、乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水媒介物(如杏仁油、油酯、乙醇或分级分馏植物油)和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)，制备这样的液体制剂。如适当，制剂也可包含缓冲盐、矫味剂、着色剂和甜味剂。
可适当地配制用于口服给药的制剂以给出控制释放的活性化合物。
对颊给药，组合物可采用以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
对经皮给药，本发明化合物可配制为霜剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂或作为透皮贴剂。例如可用水性或油性基质并加入适宜的增稠剂、胶凝剂、乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂和/或着色剂来配制这样的组合物。
可配制本发明组合物以用于通过大剂量注射或持续输注的非肠道给药。通过加入防腐剂，用于注射的制剂可以单位剂型例如安瓿或以多剂量容器的形式存在。组合物可采用这样的形式例如以油状或含水溶媒的形式存在的混悬液、溶液剂或乳剂，且可包含配方剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以在临用前用适宜的溶媒例如灭菌无热原水配成的粉末形式存在。
可将本发明化合物配制为软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、阴道栓剂、气溶胶或滴剂(例如眼、耳或鼻滴剂)的形式以用于局部给药。例如可用水或油基质并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂，配制软膏剂和霜剂。使用灭菌成分，用灭菌方法可制备用于对眼睛给药的软膏剂。
用含水或油性基质可配制洗剂且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。可以用还包含一种或多种分散剂、稳定剂、溶解剂或悬浮剂的含水或不含水基质配制滴剂。它们还包含防腐剂。
本发明化合物也可配制为直肠组合物，例如栓剂或潴留灌肠剂，例如可包含常规栓剂基质如可可脂或其它的甘油酯。
本发明化合物也可配制为贮库制剂。这样的长效制剂可经植入(例如皮下或膜内)或经肌内注射给药。因此，例如可用适宜的聚合物或疏水性材料(例如作为在可接受的油中的乳剂存在)或离子交换树脂、或作为微溶性衍生物如作为微溶性盐来配制本发明化合物。
对鼻内给药而言，本发明化合物可配制为用于给药的溶液剂，该溶液剂借助适宜计量的或单位剂量装置或者作为使用适宜的传递装置与适宜的载体混合的粉末状混合物来制备。
组合物可包含0.1％以上的例如0.1-99％的活性物质，这依给药方法而定。本发明化合物的推荐剂量为每天0.25mg/kg至大约125mg/kg体重，例如每天20mg/kg至100mg/kg。应该意识到依患者的年龄和状况，对剂量进行常规的变化可能是必要的，准确的剂量将最终按照主治医生或兽医的意见而定。剂量还取决于药途径和选择的具体化合物而定。
如果要求，式(I)化合物可与一种或多种治疗药物一起给药并且以常规方法配制为经任何便利的途径给予的药。本领域那些技术人员将易于意识到适当的剂量。例如，式(I)化合物可与HMG CoA还原酶抑制剂联合给药。
经在下文概述的通法可制备式(I)化合物或它们的生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物。在以下描述中，基团X、Y、Z、R1、R2和R3如先前对式(I)化合物那样定义，除非另外特别说明。
按照通法(A)，通过式(II)化合物与式R1-Z-X-L化合物在标准置换条件下反应，可制备式(I)化合物
Figure A9981592500361
其中L表示适宜的卤化物离去基团例如氯，或者其中X为氧代基团，L可另外表示羟基，反应可在标准酸和胺偶合条件下进行。
在用于酸和胺偶合的标准偶合条件下，通过式(III)化合物与式(IV)化合物反应随后在适宜的条件下例如酸性除去Boc基团的条件下脱除保护基团，可制备式(II)化合物。其中L如上定义且P为适宜的胺保护基团例如叔丁氧基羰基(Boc)。
通过式(V)化合物的两步反应，可制备其中A表示N的式(IV)化合物，
Figure A9981592500372
该方法包括使用标准方法学引入保护基团P，随后在例如氢化条件下还原硝基。
在适当的溶剂如甲苯中，使用适宜的偶合剂如三(二亚苄基丙酮)二钯、2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(binap)和叔丁醇钠，随后通过除去保护基团且在氢化条件下还原双键，经与其中P’为适宜的保护基团(其在氢化条件下不稳定)的式H2N-P’化合物反应，可从式(VI)化合物制备其中A表示CH的式(IV)化合物。
按照第二种方法(B)，在标准偶合条件下，通过使式(III)化合物与其中L如上定义的式(VII)化合物反应，可制备式(I)化合物。
通过式(V)化合物与其中L如上定义的式R1-Z-X-L的化合物反应，随后通过在氢化条件下或在还原性氯化锡条件下还原硝基，可制备式(VII)化合物。
按照第三种方法(C)，通过式(VIII)化合物与其中L如上定义的式R2-C1-4亚烷基-L化合物反应，可制备其中Y为-O-C1-4亚烷基-的式(I)化合物。
Figure A9981592500382
按照在方法B中概述的方法，可制备式(VIII)化合物。
按照第四种通法(D)，在标准还原性胺化条件下，例如使用在溶剂如二氯乙烷中的三乙酰氧基硼氢化钠，通过使式(II)化合物与其中X’表示失去末端亚甲基的X的式(IX)化合物反应，可制备其中至少部分X表示连接于哌啶或哌嗪基的亚烷基的式(I)化合物。
按照第五种方法(E)，使用本领域熟知的标准技术，从不同的式(I)化合物可制备式(I)化合物。例如，从其中相应位置包含羧酸基团的式(I)化合物可制备其中R1包含含有酰胺基团的基团的式(I)化合物，其相应位置包含羧酸基团的式(I)化合物依次可从其中相应位置包含羧酸酯基团的式(I)化合物来制备。可使用本领域熟知的方法，以促使酯转化为酸并然后转化为酰胺。
通过首先使硼酸与适宜的由式(X)化合物和式(XI)化合物表示的离去基团偶合，其中R2’表示苯基或芳族杂环基，PG表示保护的羧酸且A和D表示硼酸或适宜的离去基团如三氟乙酸盐或溴化物，随后通过在标准条件下脱除保护基团例如碱性下除去酯基团，可制备其中Y为直接的键，R2为苯基或芳族杂环基且L为羟基的式(III)化合物，当L表示卤化物离去基团时，能够用适宜的试剂例如亚硫酰氯处理羧酸产物，得到相应的氯离去基团。
Figure A9981592500391
当R1为由芳族杂环基取代的苯基时，通过本领域任何熟知的方法，可引入芳族杂环基。例如，当取代基为甲基取代的噁二唑时，这可通过在升高的温度下用适宜的试剂例如二甲基乙酰胺缩二甲醇处理适宜的苯甲酰胺衍生物，随后经中间体化合物与羟胺环合来形成。
以上描述的多种通法可用于在逐步形成所需化合物的任何步骤上引入要求的基团，并且应该认识到在这样的多步骤方法中这些通法能够以不同的方式组合。当然应该选择在多步骤方法中的反应顺序以使所用的反应条件不影响在要求的最终产物的分子中的基团。
式R1-Z-X-L、(III)、(V)和(VI)、(IX)、(X)和(XI)的化合物为已知或可通过本领域熟知的标准方法和/或在此描述的方法制备。
使用常规方法，从式(I)化合物的其它的盐包括其它的生理学上可接受的盐，也可制备生理学上可接受的盐。
通过从适宜的溶剂中结晶或蒸发适宜的溶剂以得到相应的溶剂合物，可易于分离与溶剂分子缔合(association)的式(I)化合物。
当需要通式(I)化合物的特殊对映体时，例如使用常规方法，经拆分相应的式(I)化合物的对映体混合物可相应地得到它。
因此，在一个实施例中，适宜的旋光性酸可用于与通式(I)化合物的对映体混合物形成盐。例如通过分级结晶成非对映异构体盐，可分离生成的异构体盐的混合物，通过转化为要求的游离碱，从这些非对映异构体盐，可分离所要求的通式(I)化合物的对映体。
或者，使用任何在此描述的通法，可从适宜的旋光性中间体合成通式(I)化合物的对映体。
通过以下中间体和实施例，进一步阐明本发明。所有温度以摄氏度表示。缩写：
MS-LCMS质谱，HOBt-1-羟基苯并三唑，AcOEt-乙酸乙酯，EDCl-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，BINAP-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘，THF-四氢呋喃，MeOH-甲醇，EtOH-乙醇，Et3N-三乙胺中间体15-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸甲酯
向搅拌着的4-甲氧基-2-(三氟-甲磺酰氧基)苯甲酸甲酯(6.28g)在甲苯(100mL)中的溶液中加入LiCl(2.54g)和Pd(PPh3)4(1.15g)。在室温下几分钟后，加入2M的Na2CO3溶液(26mL)，随后加入4-三氟甲基苯基硼酸(4.17g)在EtOH(30mL)中的溶液。在回流下，将生成的混合物搅拌6小时。把混合物冷却至室温并分离这些相。然后经Na2SO4干燥有机层，过滤并减压下蒸发。经快速层析法纯化残余物，用己烷/AcOEt(90/10)洗脱，得到为白色结晶的标题化合物(5.7g)。m.p.：93-94℃。
类似地制备：中间体2为油状物的4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸甲酯(10g)，GCMS：m/z 268(M+)
来自4-甲基-2-(三氟-甲磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(11.9g)和4-异丙基苯基硼酸(7.2g)。中间体3为淡黄色油的5-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸甲酯(4.2g)，GCMS：m/z 294(M+)得自4-甲基-2-(三氟-甲磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(4.7g)和4-三氟甲基苯基硼酸(3.3g)。中间体4为油状物的6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸甲酯(6.8g)，GCMS：m/z 310(M+)得自3-甲氧基-2-(三氟-甲磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(8.6g)和4-三氟甲基苯基硼酸(5g)。中间体5为油状物的4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸甲酯(10g)，GCMS：m/z 284(M+)得自3-甲氧基-2-(三氟-甲磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(12.2g)和4-异丙基苯基硼酸(7g)。中间体6为无色油的4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸甲酯(15.3g)，GCMS：m/z 268(M+)得自3-甲基-2-(三氟-甲磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(15.7g)和4-异丙基苯基硼酸(10g)。中间体7为无色油的6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸甲酯(13.7g)，GCMS：m/z 294(M+)得自3-甲基-2-(三氟-甲磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(15.7g)和4-三氟甲基苯基硼酸(10g)。中间体82-(4’-异丙基-5-甲氧基-联苯-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑
向镁(0.69g)在含有微量碘的Et2O(5mL)中的悬浮液中滴加1-溴-4-异丙基-苯(5.97g)在Et2O(50mL)中的溶液。加入后，在回流下，将混合物加热1小时。然后把生成的格利雅溶液小心加入到2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑(3.52g)在THF(60mL)中的溶液中并在室温下把混合物搅拌16小时。然后将反应混合物倾入到饱和NH4Cl水溶液中并用Et2O提取混合物，经Na2SO4干燥，过滤并减压下蒸发。经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/AcOEt(85/15)洗脱，得到为浅黄色油的标题化合物(3.5g)。MS：m/z 324(M＋1)
类似地制备：中间体9为黄色油的2-(5-氯-4’-异丙基-联苯-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑(7.5g)，MS：m/z 326(M－1)
得自2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑(10.2g)和1-溴-4-异丙基-苯(17.3g)。中间体105’-氯-2’-甲基-4-三氟甲基-联苯
向2-溴-4-氯-甲苯(20.5g)在甲苯(100mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(1g)并在N2下，于室温下把混合物搅拌0.25小时。然后加入2M的Na2CO3溶液(100mL)，随后滴加在MeOH(100mL)中的4-三氟甲基苯基硼酸(19g)。在回流下，将生成的混合物加热48小时。然后把混合物冷却至室温并分离这些相。然后经Na2SO4干燥有机层，过滤并减压下蒸发。经快速层析法纯化残余物，用石油醚/AcOEt(90/10)洗脱，得到为无色液体的标题化合物(25.3g)。GCMS：m/z 270(M+)。中间体115-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸
将5-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸甲酯(5.6g)悬浮于EtOH(80mL)中并加入NaOH(2.9g)在水(40mL)中的溶液。在回流下，将混合物搅拌2小时并减压下蒸发EtOH。然后用浓HCl酸化水层并过滤所形成的生成的固体，用水洗涤并干燥，得到为白色结晶的标题化合物(5.1g)。m.p.：232-234℃。
类似地制备：中间体12为白色结晶的4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸(9g)，m.p.：109-111℃
得自4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸甲酯(10g)。中间体13为白色结晶的5-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(3.7g)，m.p.：176-178℃
得自5-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸甲酯(4.2g)。中间体14为白色结晶的6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2.5g)，m.p.：207-209℃
得自6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸甲酯(6.8g)。中间体15为白色结晶的4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸(8.4g)，m.p.：132-134℃
得自4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸甲酯(10g)。中间体16为白色结晶的4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸(10g)，m.p.：145-146℃
得自4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸甲酯(15.3g)。中间体17为白色结晶的6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(8.5g)，m.p.：206-208℃
得自6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸甲酯(10g)。中间体184’-异丙基-5-甲氧基-联苯基-2-羧酸
在回流下，将2-(4’-异丙基-5-甲氧基-联苯-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑(3.4g)在4.5NHCl(200mL)中的溶液搅拌48小时。然后把混合物冷却至室温并用Et2O提取。之后用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并减压下蒸发，得到为灰白色固体的标题化合物(2.5g)。m.p.：188-190℃。
类似地制备：中间体19为白色结晶的5-氯-4’-异丙基-联苯基-2-羧酸(2.2g)，m.p.：145-147℃
得自2-(5-氯-4’-异丙基-联苯-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑(7.5g)。中间体205-氯-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸
向5’-氯-2’-甲基-4-三氟甲基-联苯(27g)在叔丁醇(100mL)和H2O(200mL)的混合物中的溶液中分批加入KMnO4(46.9g)。在加入结束时，在回流下，将混合物加热16小时，冷却至室温并经硅藻土过滤。然后用浓HCl酸化滤液并用AcOEt提取水层。用盐水洗涤合并的有机提取液，经Na2SO4干燥，过滤并减压下蒸发，得到为白色结晶的标题化合物(24g)。m.p.：174-176℃。中间体211-(3-氰基-苄基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪
在室温下，向搅拌着的1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(35.9g)和碳酸钾(71.6g)在丙酮(500mL)中的溶液中滴加3-氰基-苄基溴(34g)并在回流下加热混合物。4小时后，经过滤除去盐，用丙酮洗涤并把滤液蒸发至干。用CH2Cl2处理残余物并用水洗涤溶液，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。从AcOEt/二异丙基醚中使油状残余物结晶，得到为橙色结晶的标题化合物(52g)。m.p.：120-122℃。中间体224-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基胺
在室温下，向搅拌着的1-(3-氰基-苄基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(52g)在EtOH(1.2L)和THF(300mL)中的溶液中分批加入SnCl2.2H2O(145.6g)并在55℃下把混合物加热16小时。蒸发溶剂后，用水处理残余物，在pH14下用NaOH碱化并用CH2Cl2提取。然后用水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并蒸发。从二异丙基醚中使残余物结晶，得到为浅黄色结晶的标题化合物(40.5g)。m.p.：99-101℃。中间体23N-[4-[3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-羟基-苯甲酰胺
在室温下，向搅拌着的4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(2.24g)、2-羟基-苯甲酸(1.08g)、HOBt(1.35g)和Et3N(1g)在CH2Cl2(70mL)中的溶液中加入EDCI(1.9g)并在室温下将混合物搅拌4小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤有机溶液并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发滤液后，经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(98/2)洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(1.85g)。m.p.：79-81℃。
类似地制备：中间体24为浅黄色结晶的N-[4-[3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-羟基-3-甲氧基-苯甲酰胺(3.4g)，m.p.：160-162℃
得自4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(4.39g)和2-羟基-3-甲氧基-苯甲酸(2.56g)。中间体254-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(15.5g)在CH2Cl2(250mL)中的溶液中加入Et3N(8.3g)。将溶液冷却至0℃并分批加入二碳酸二叔丁酯(17.1g)。在室温下16小时后，用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤溶液。有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压下蒸发且从MeOH中使生成的固体重结晶，得到为浅黄色结晶的标题化合物(21.5g)。m.p.：149-151℃。中间体264-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向1-碘代-3-硝基-苯(9g)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13.5g)和叔丁醇钠(9.7g)在二噁烷(150mL)中的溶液中加入三重(二亚苄基丙酮)二钯(2g)和三-邻-甲苯基膦(2.2g)并在回流下把混合物加热24小时。然后将溶液冷却至室温，用Et2O处理并用盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并减压下蒸发。粗品残余物从二异丙基醚中重结晶，得到为黄色固体的标题化合物(6g)。m.p.：126-128℃。中间体274-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(21.4g)在含有Pd/C 10％(0.5g)的EtOH(250mL)中的溶液氢化。16小时后，经过滤除去催化剂并减压下蒸发滤液。然后从环己烷中将油状残余物结晶，得到为桃红色结晶的标题化合物(17.8g)。m.p.：95-96℃。
类似地制备：中间体28为油的4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.5g)，MS：m/z 278(M＋1)
得自4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6g)。中间体294-{4-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯方法A：
向搅拌着的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.38g)、4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(1.33g)、HOBt(0.81g)和Et3N(0.6g)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入EDCI(1.15g)并在室温下将混合物搅拌6小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液洗涤有机溶液并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发滤液后，经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/AcOEt(90/10)洗脱并从EtOH中使生成的油状化合物结晶，得到为白色结晶的标题化合物(2.3g)。m.p.：214-215℃。方法B：
向搅拌着的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.1g)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中加入Et3N(3.33g)并在0℃下冷却混合物。向该溶液中滴加在CH2Cl2(80mL)中的4’-三氟甲基-联苯基-2-碳酰氯(8.53g)并在室温下将混合物搅拌1小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液和盐水连续洗涤有机溶液，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。经从二异丙基醚中研磨油状残余物，得到为白色结晶的标题化合物(13.6g)。m.p.：213-215℃。中间体304-{4-[(4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向搅拌着的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.15g)、4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸(3.81g)、HOBt(2.36g)和Et3N(1.97g)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入EDCI(3.72g)并在室温下将混合物搅拌16小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤有机溶液并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发滤液后，从二异丙基醚中将残余物结晶，得到为白色结晶的标题化合物(4g)。m.p.：173-175℃。
类似地制备：中间体31为白色结晶的4-{4-[(4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.9g)，m.p.：155-157℃
得自4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸(1.94g)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g)。中间体32为白色结晶的4-{4-[(6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g)，m.p.：163-165℃
得自6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2g)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g)。中间体33为白色结晶的4-{4-[(4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.8g)，m.p.：140-142℃
得自4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸(1.83g)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g)。中间体34为白色结晶的4-{4-[2-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.7g)，m.p.：170-171℃
得自4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.15g)和2-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(3.69g)。中间体35为白色固体的4-{3-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.3g)，m.p.：160℃
得自4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.5g)和4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(2.5g)。中间体364’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺
向4-{4-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11.7g)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入三氟乙酸(25mL)并在室温下将溶液搅拌2小时。然后减压下蒸发混合物并用水处理残余物。将生成的沉淀过滤并用水洗涤。然后把生成的固体悬浮于水中，用饱和Na2CO3溶液碱化，并用CH2Cl2提取。然后用水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到为白色结晶的标题化合物(9g)。m.p.：119-124℃。中间体374’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺
向4-{4-[(4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4g)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(15mL)并在室温下将溶液搅拌16小时。然后减压下蒸发混合物并用水处理残余物且用1N NaOH水溶液碱化。用CH2Cl2提取生成的沉淀并用水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到为白色结晶的标题化合物(3g)。m.p.：131-133℃。
类似地制备：中间体38为白色结晶的4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(1.3g)，m.p.：157-159℃
得自4-{4-[(4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.9g)。中间体39为白色结晶的6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.9g)，m.p.：155-157℃
得自4-{4-[(6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g)。中间体40为白色结晶的4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(1.2g)，m.p.：130℃
得自4-{4-[(4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.8g)。中间体41为白色结晶的2-(4-氟-苄氧基)-N-(4-哌嗪-1-基-苯基)-苯甲酰胺(3.6g)，m.p.：143-146℃
得自4-{4-[2-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6g)。中间体42为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(3-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(2.5g)，m.p.：101-103℃
得自4-{3-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.3g)。中间体434-(4-溴-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(4-溴-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(2.39g)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入Et3N(2g)。0℃下，冷却该溶液并加入二碳酸二叔丁酯(2.29g)。在室温下16小时后，用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤溶液。经Na2SO4干燥有机相，过滤并减压下蒸发且经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2洗脱，得到为白色固体的标题化合物(2g)。m.p.：68-70℃。中间体444-(4-苄基氨基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(4-溴-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.34g)、苄基胺(0.12g)和叔丁醇钠(0.13g)在甲苯(8mL)中的溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(2.2mg)和Binap(4.6mg)并在80℃下将混合物加热16小时。然后把溶液冷却至室温，过滤并减压下蒸发滤液。经快速层析法纯化残余物，用石油醚/AcOEt(90/10)洗脱并从二异丙基醚中使油状残余物结晶，得到为白色结晶的标题化合物(0.27g)。m.p.：120-121℃。中间体454-(4-氨基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将4-(4-苄基氨基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.27g)在含有Pd/C10％(50mg)的EtOH(10mL)中的溶液氢化。1小时后，经过滤除去催化剂并减压下蒸发滤液，得到为浅桃红色油的标题化合物(0.18g)。MS：m/z 277(M＋1)。中间体464-{4-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向搅拌着的4-(4-氨基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.18g)、4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(0.17g)、HOBt(0.1g)和Et3N(80mg)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入EDCI(0.15g)并在室温下将混合物搅拌16小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液洗涤有机溶液并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发滤液后，经快速层析法纯化残余物，用石油醚/AcOEt(70/30)洗脱，得到为橙色油的标题化合物(0.25g)。MS：m/z 523(M－1)。中间体47为三氟乙酸盐的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺
向4-{4-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.22g)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)并在室温下将溶液搅拌1小时。减压下蒸发混合物并用水处理残余物。将生成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥，得到为白色结晶的标题化合物(0.23g)。m.p.：223-225℃。中间体483-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲酰胺
向3-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄腈(5.86g)在EtOH(140mL)和H2O(60mL)中的溶液中加入氢氧化钠(6.46g)并在回流下把混合物加热2小时。减压下蒸发溶剂并用CH2Cl2提取水层。用水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到为白色固体的标题化合物(4.5g)。m.p.：92-94℃。中间体493-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲醛
在回流下，将3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲酰胺(2.3g)和二甲基乙酰胺缩二甲醇(4g)的混合物加热1小时并然后蒸发至干。把油状残余物溶于二噁烷(20mL)中并加入羟胺盐酸盐(1.18g)、乙酸(20mL)和2N氢氧化钠水溶液(9mL)且在90℃下将混合物加热2小时。蒸发后，将残余物溶于甲苯(100mL)中并加入1N盐酸溶液(50mL)且在回流下将混合物搅拌2小时。在室温下冷却后，将有机相倾析，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到为白色固体的标题化合物(2.3g)。m.p.：114-116℃。中间体50[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基胺(32g)在含有Et3N(18.4mL)的CH2Cl2(500mL)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(28.8g)。在室温下20小时后，用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤溶液。经Na2SO4干燥有机相，过滤并减压下蒸发，得到为固体的标题化合物(43.5g)。GCMS：m/z 367(M+)。中间体51(4-哌嗪-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(43.5g)在含有Pd/C 10％(4g)的EtOH(1L)中的溶液氢化。72小时后，经过滤除去催化剂并减压下蒸发滤液。然后经快速层析法纯化油状残余物，用AcOEt/异丙基胺(90/10)洗脱并从AcOEt中把所得到的固体重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(17.5g)。m.p.：155-157℃。中间体52(4-{4-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
向(4-哌嗪-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2g)在1，2-二氯乙烷(80mL)中的溶液中加入3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲醛(1.4g)和乙酸(0.67g)。在0℃下冷却溶液并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.15g)，在室温下搅拌混合物16小时。然后用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤溶液，经Na2SO4干燥，过滤并减压下蒸发。经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(98/2)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(2.5g)。m.p.：159-161℃。中间体534-{4-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-苯基胺
向搅拌着的(4-{4-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.5g)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(6mL)并在室温下把混合物搅拌16小时。减压下蒸发后，用水处理残余物，用1N NaOH水溶液碱化并用CH2Cl2提取。然后用水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。从MeOH/H2O中使油状残余物结晶，得到为固体的标题化合物(1.35g)。m.p.：106-108℃。中间体543-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲醛
向搅拌着的3-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄腈(4g)在EtOH(130mL)中的溶液中加入羟胺盐酸盐(7.9g)和碳酸钾(15.7g)并将混合物回流4小时。将热的混合物过滤并用EtOH洗涤剩余的固体且减压下蒸发滤液。把粗品偕胺肟(4.2g)溶于三氟乙酸(20mL)中并加入Et3N(2g)，在室温下将混合物搅拌3小时。将溶液蒸发至干并把残余物用CH2Cl2提取。用水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。然后将残余物溶于甲苯(100mL)中并加入1N盐酸水溶液(30mL)，在回流下把混合物加热1小时。将混合物冷却至室温，倾析有机相并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2洗脱，得到为浅黄色油的标题化合物(2g)。GCMS：m/z 242(M+)。
实施例14’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺(方法1)
在室温下，向搅拌着的4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(0.29g)、4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(0.26g)、HOBt(0.16g)和Et3N(0.12g)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入EDCI(0.23g)并在室温下将混合物搅拌4小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液洗涤有机溶液并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发滤液后，经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/AcOEt(90/10)洗脱并把所得到的固体从EtOH中重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(0.48g)。m.p.：149-150℃。C32H27F3N4O的分析计算值：C，71.10；H，5.03；N，10.36；实测值：C，70.82；H，5.35；N，10.19％。
实施例24’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺
在室温下，向搅拌着的4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(150mg)、4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸(127mg)、HOBt(87mg)和Et3N(64mg)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入EDCI(124mg)并在室温下将混合物搅拌16小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液洗涤有机溶液并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发滤液后，从EtOH中将油状残余物结晶，得到为白色结晶的标题化合物(160mg)。m.p.：167-169℃。C35H36N4O的分析计算值：C，79.51；H，6.86；N，10.60；实测值：C，79.41；H，6.61；N，10.81％。
实施例34’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺
在室温下，向搅拌着的4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(400mg)、4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸(444mg)、HOBt(222mg)和Et3N(166mg)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入EDCI(315mg)并在室温下将混合物搅拌16小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液洗涤有机溶液并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发滤液后，经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(95/5)洗脱，得到为白色结晶的标题化合物(279mg)。m.p.：179℃。C35H36N4O2(0.5H2O)的分析计算值：C，75.92；H，6.73；N，10.12；实测值：C，75.65；H，6.48；N，10.35％。
实施例44’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺
在室温下，向搅拌着的4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(400mg)、4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸(418mg)、HOBt(222mg)和Et3N(166mg)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入EDCI(315mg)并在室温下将混合物搅拌16小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液洗涤有机溶液并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发滤液后，经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(98/2)洗脱并从AcOEt中结晶，得到为白色结晶的标题化合物(304mg)。m.p.：137℃。C35H36N4O的分析计算值：C，79.51；H，6.86；N，10.60；实测值：C，79.31；H，6.36；N，10.78％。
实施例56-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺
在室温下，向搅拌着的4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(400mg)、6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(460mg)、HOBt(222mg)和Et3N(166mg)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入EDCI(315mg)并在室温下将混合物搅拌16小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液洗涤有机溶液并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发滤液后，经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(98/2)洗脱并从AcOEt中结晶，得到为白色结晶的标题化合物(122mg)。m.p.：192℃。C33H29F3N4O的分析计算值：C，71.47；H，5.27；N，10.10；实测值：C，71.32；H，5.23；N，10.17％。
实施例64’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸(4-{3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-苯基]-酰胺
在室温下，向搅拌着的(4-{4-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-苯基胺(175mg)、4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸(127mg)、HOBt(87mg)和Et3N(67mg)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入EDCI(124mg)并在室温下将混合物搅拌16小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液洗涤有机溶液并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发滤液后，经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(98/2)洗脱并从CH2Cl2/二异丙基醚中结晶，得到为白色结晶的标题化合物(110mg)。m.p.：145-147℃。C37H39N5O2的分析计算值：C，75.87；H，6.71；N，11.96；实测值：C，75.79；H，7.02；N，11.81％。
实施例7为白色结晶的5-氯-4’-异丙基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺(280mg)，m.p.：188-190℃
得自5-氯-4’-异丙基-联苯基-2-羧酸(274mg)和4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(292mg)。C34H33ClN4O的分析计算值：C，74.37；H，6.06；N，10.20；实测值：C，74.56；H，6.20；N，10.05％。
实施例8为白色结晶的6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺(225mg)，m.p.：215-217℃
得自6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(150mg)和4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(150mg)。C33H29F3N4O2(0.4H2O)的分析计算值：C，68.60；H，5.20；N，9.70；实测值：C，68.50；H，5.19；N，9.56％。
实施例9为白色结晶的5-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺(240mg)，m.p.：166-168℃。
得自5-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(210mg)和4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(219mg)。C33H29F3N4O的分析计算值：C，71.47；H，5.27；N，10.10；实测值：C，71.89；H，5.72；N，10.18％。
实施例10为白色结晶的5-氯-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺(0.25g)，m.p.：164-165℃。
得自5-氯-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(0.19g)和4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(0.18g)。C32H26ClF3N4O(0.5H2O)的分析计算值：C，65.81；H，4.66；N，9.59；实测值：C，65.49；H，4.79；N，9.75％。
类似地制备：
实施例 -Y-R2 R3 分子式：CHN计算值：CHN实测值：或质谱m/z m.p.℃
实施例11 Ph H C31H28N4O(1.2H2O)C，75.34；H，6.20；N，11.34；C，75.07；H，5.97；N，11.24％. 169-171
Figure A9981592500621
N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(4-三氟甲基-苄氧基)苯甲酰胺
向搅拌着的N-[4-[3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-羟基-苯甲酰胺(0.309g)和K2CO3(0.135g)在丙酮(10mL)中的悬浮液中滴加4-三氟甲基苄基氯(0.14g)并在回流下加热混合物。16小时后，把混合物在室温下冷却，经过滤除去盐，用丙酮洗涤并减压下蒸发滤液。经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/AcOEt(85/15)洗脱并从EtOH中使所得的白色固体重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(0.31g)。m.p.：190-191℃。C33H29F3N4O2的分析计算值：C，69.46；H，5.12；N，9.82；实测值：C，69.49；H，5.03；N，9.80％。
实施例28N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-3-甲氧基-2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺
向搅拌着的N-[4-[3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-羟基-3-甲氧基-苯甲酰胺(0.33g)和K2CO3(0.134g)在丙酮(15mL)中的悬浮液中滴加4-三氟甲基-苄基氯(0.146g)并在回流下加热混合物。16小时后，把混合物冷却至室温，经过滤除去盐，用丙酮洗涤并减压下蒸发滤液。然后从EtOH中将残余物结晶，得到为浅黄色结晶的标题化合物(0.29g)。m.p.：118-119.5℃。C34H31F3N4O3的分析计算值：C，67.99；H，5.20；N，9.33；实测值：C，67.98；H，5.07；N，9.32％。
类似地制备：
Figure A9981592500631
Figure A9981592500632
实施例344’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺-(方法2)
向4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.58g)在含有Et3N(0.152g)的CH2Cl2(35mL)中的溶液中加入3-氰基-苄基溴(0.267g)并在回流下把混合物加热2小时。用水洗涤溶液，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(98/2)洗脱并从MeOH/H2O中把所得到的固体重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(0.67g)。m.p.：153-155℃。C32H27F3N4O的分析计算值：C，71.10；H，5.03；N，10.36；实测值：C，70.86；H，4.98；N，10.27％。
实施例35N-4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺
向2-(4-氟-苄氧基)-N-(4-哌嗪-1-基-苯基)-苯甲酰胺(0.31g)在含有Et3N(84mg)的CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入3-氰基-苄基溴(0.147g)并在回流下把混合物加热2小时。用水洗涤溶液，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。从二异丙基醚中结晶残余物，得到为白色结晶的标题化合物(0.21g)。m.p.：114-116℃。C32H29FN4O2的分析计算值：C，73.83；H，5.61；N，10.76；实测值：C，74.10；H，5.89；N，10.68％。
实施例364’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[3-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺
向4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(3-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.5g)在含有K2CO3(0.19g)的丙酮(20mL)中的溶液中加入3-氰基-苄基溴(0.23g)并在回流下把混合物加热2小时。在室温下，冷却溶液并经过滤除去盐，用丙酮洗涤并减压下蒸发滤液。经从AcOEt中结晶来纯化残余物，得到为白色结晶的标题化合物(0.17g)。m.p.：170-172℃。C32H27F3N4O的分析计算值：C，71.10；H，5.03；N，10.36；实测值：C，70.69；H，5.15；N，10.18％。实施例374’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
向4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.31g)在含有K2CO3(0.31g)的丙酮(10mL)中的溶液中加入2-溴-乙酰胺(0.124g)并在回流下把混合物加热3小时。在室温下冷却后，经过滤除去盐，用丙酮洗涤并减压下蒸发滤液。经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(95/5)洗脱并从EtOH中把所得到的固体重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(0.23g)。m.p.：226-228℃。C26H25F3N4O2的分析计算值：C，64.72；H，5.22；N，11.61；实测值：C，64.69；H，5.45；N，11.59％。
实施例384’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
向4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(214mg)在含有K2CO3(206mg)的丙酮(20mL)中的溶液中加入2-溴-乙酰胺(100mg)并在回流下把混合物加热16小时。在室温下冷却后，经过滤除去盐，用丙酮洗涤并减压下蒸发滤液。经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(92/8)洗脱并从CH2Cl2/二异丙基醚中把所得到的固体重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(120mg)。m.p.：207-209℃。C29H34N4O3的分析计算值：C，71.58；H，7.04；N，11.51；实测值：C，71.68；H，6.47；N，11.44％。实施例394’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
向4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(206mg)在含有K2CO3(206mg)的丙酮(20mL)中的溶液中加入2-溴-乙酰胺(100mg)并在回流下把混合物加热16小时。在室温下冷却后，经过滤除去盐，用丙酮洗涤并减压下蒸发滤液。经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(93/7)洗脱并从CH2Cl2/二异丙基醚中把所得到的固体重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(190mg)。m.p.：181-183℃。C29H34N4O2的分析计算值：C，74.01；H，7.28；N，11.91；实测值：C，73.87；H，6.69；N，11.84％。
类似地制备：
实施例40为白色结晶的6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(100mg)，m.p.：196-198℃。
得自6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(220mg)和2-溴-乙酰胺(100mg)。C27H27F3N4O2(0.25H2O)的分析计算值：C，64.73；H，5.53；N，11.18；实测值：C，64.44；H，4.93；N，10.98％。
实施例41为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(1.3g)，m.p.：244-246℃。
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(2.12g)和氯代-乙腈(396mg)。C26H23F3N4O(0.25H2O)的分析计算值：C，66.59；H，5.05；N，11.95；实测值：C，66.51；H，4.89；N，11.81％。
实施例42为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(5.1g)，m.p.：167-169℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(4.25g)和溴代-乙酸乙酯(1.83g)。C28H28F3N3O3的分析计算值：C，65.74；H，5.52；N，8.21；实测值：C，65.76；H，5.09；N，8.16％。
实施例43为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺(210mg)，m.p.：176-178℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(318mg)和1-溴-2-乙氧基-乙烷(126mg)。C28H30F3N3O2的分析计算值：C，67.59；H，6.08；N，8.45；实测值：C，67.63；H，6.05；N，8.49％。
实施例44为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺(160mg)，m.p.：208-210℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(318mg)和3-溴-丙-1-醇(125mg)。C27H28F3N3O2(0.5H2O)的分析计算值：C，65.84；H，5.93；N，8.53；实测值：C，65.66；H，6.23；N，8.40％。实施例45为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(4，4，4-三氟-丁基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺(240mg)，m.p.：198-200℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(297mg)和4-溴-1，1，1-三氟-丁烷(143mg)。C28H27F6N3O(0.5H2O)的分析计算值：C，61.76；H，5.18；N，7.72；实测值：C，61.53；H，4.88；N，7.55％。
实施例46为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺(180mg)，m.p.：203-205℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(318mg)和1-溴-3-甲基-丁-2-烯(122mg)。C29H30F3N3O(0.4H2O)的分析计算值：C，69.56；H，6.20；N，8.39；实测值：C，69.34；H，5.62；N，8.55％。
实施例47为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3-氰基-4-氟-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(440mg)，m.p.：168-170℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(425mg)和3-氰基-4-氟-苄基溴(214mg)。C32H26F4N4O的分析计算值：C，68.81；H，4.69；N，10.03；实测值：C，68.83；H，4.55；N，9.98％。实施例48为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(180mg)，m.p.：189-191℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(318mg)和3，4-亚甲二氧基-苄基氯(140mg)。C32H28F3N3O3的分析计算值：C，68.68；H，5.04；N，7.51；实测值：C，68.44；H，5.04；N，7.54％。
实施例49为浅黄色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3-硝基-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(900mg)，m.p.：152-154℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(1.06g)和3-硝基-苄基溴(538mg)。C31H27F3N4O3的分析计算值：C，66.42；H，4.85；N，9.99；实测值：C，66.02；H，5.03；N，9.95％。
实施例50为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{4-[4-(3-氨基甲酰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺(1.5g)，m.p.：199-201℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(1.7g)和3-氯甲基-苯甲酰胺(676mg)。C32H29F3N4O2的分析计算值：C，68.81；H，5.23；N，10.03；实测值：C，68.84；H，5.52；N，9.99％。
类似地制备：
实施例614’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸(4-(4-(3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基)-酰胺
向4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(309mg)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中加入3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲醛(154mg)和乙酸(67mg)。在0℃下，将溶液冷却并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(317mg)且在室温下把混合物加热16小时。然后用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤溶液，经Na2SO4干燥，过滤并减压下蒸发。经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(98/2)洗脱并从CH2Cl2/己烷中把所得到的固体重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(140mg)。m.p.：74℃。C37H39N5O2(0.5H2O)的分析计算值：C，74.72；H，6.78；N，11.78；实测值：C，74.39；H，6.74；N，11.73％。
实施例624’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
向4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(310mg)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中加入1H-吡咯-2-甲醛(95mg)和乙酸(67mg)。在0℃下，将溶液冷却并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(317mg)且在室温下把混合物加热16小时。然后用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤溶液，经Na2SO4干燥，过滤并减压下蒸发。经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(95/5)洗脱并从EtOH中把所得到的固体重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(180mg)。m.p.：191-193℃。C29H27F3N4O的分析计算值：C，69.04；H，5.39；N，11.10；实测值：C，69.56；H，5.80；N，11.06％。
实施例634’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
向4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(290mg)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中加入1H-吡咯-2-甲醛(68mg)和乙酸(67mg)。在0℃下，冷却溶液并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(317mg)且在室温下把混合物加热16小时。然后用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤溶液，经Na2SO4干燥，过滤并减压下蒸发。经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(98/2)洗脱并从MeOH中把所得到的固体重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(60mg)。m.p.：185-187℃。C32H36N4O的分析计算值：C，78.02；H，7.36；N，11.37；实测值：C，78.35；H，7.11；N，11.27％。
实施例645-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
向5-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(329mg)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中加入1H-吡咯-2-甲醛(86mg)和乙酸(54mg)。在0℃下，冷却溶液并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(238mg)且在室温下把混合物加热16小时。然后用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤溶液，经Na2SO4干燥，过滤并减压下蒸发。经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(95/5)洗脱并从二异丙基醚中将所得到的油状残余物结晶，得到为白色结晶的标题化合物(210mg)。m.p.：196-198℃。C30H29F3N4O(0.5H2O)的分析计算值：C，68.30；H，5.73；N，10.62；实测值：C，68.05；H，6.03；N，10.36％。
类似地制备：
实施例65为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(160mg)，m.p.：207-209℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.31g)和丙醛(64mg)。对C27H28F3N3O的分析计算值：C，69.36；H，6.04；N，8.99；实测值：C，69.47；H，6.12；N，8.86％。实施例66为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3-乙酰基-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(235mg)，m.p.：181-183℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.31g)和3-乙酰基-苯甲醛(122mg)。C33H30F3N3O2(0.25H2O)的分析计算值：C，70.51；H，5.47；N，7.48；实测值：C，70.41；H，5.12；N，7.40％。
实施例67为浅黄色固体的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(180mg)，m.p.：173-175℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.31g)和呋喃-2-甲醛(106mg)。C29H26F3N3O2的分析计算值：C，68.90；H，5.18；N，8.31；实测值：C，69.00；H，5.31；N，8.17％。
实施例68为白色结晶的4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(230mg)，m.p.：195-197℃
得自4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.3g)和1H-吡咯-2-甲醛(68.5mg)。C32H36N4O2的分析计算值：C，75.56；H，7.13；N，11.01；实测值：C，75.79；H，7.16；N，11.03％。实施例69为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(150mg)，m.p.：177-179℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.31g)和1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(109mg)。C30H29F3N4O(1H2O)的分析计算值：C，67.15；H，5.82；N，10.44；实测值：C，67.45；H，5.70；N，10.51％。
实施例70为黄色固体的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(150mg)，m.p.：181-183℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.31g)和噻吩-2-甲醛(126mg)。C29H26F3N3OS(1.25H2O)的分析计算值：C，64.01；H，5.28；N，7.72；实测值：C，64.05；H，5.04；N，7.72％。
实施例71为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{4-[4-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺(210mg)，m.p.：194-196℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.31g)和1H-吡唑-3-甲醛(79mg)。MS：m/z 506(M＋1)。实施例72为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(170mg)，m.p.：187-189℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.31g)和噻吩-3-甲醛(112mg)。C29H26F3N3OS的分析计算值：C，66.78；H，5.02；N，8.06；实测值：C，67.10；H，5.40；N，8.01％。
实施例73为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺(190mg)，m.p.：168-170℃
得自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(318mg)和5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(135mg)。C33H28F4N4O(0.5H2O)的分析计算值：C，68.15；H，5.03；N，9.63；实测值：C，67.97；H，5.09；N，9.43％。
实施例74为白色结晶的4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸(4-(4-(3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基)-酰胺(300mg)，m.p.：180-182℃
得自4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.32g)和3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲醛(154mg)。C37H39N5O3(0.5H2O)的分析计算值：C，72.76；H，6.60；N，11.47；实测值：C，72.80；H，6.59；N，11.31％。实施例75为白色结晶的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-{4-[3-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺(240mg)，m.p.：188-190℃
来自4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.31g)和3-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲醛(198mg)。C34H27F6N5O2的分析计算值：C，62.67；H，4.18；N，10.75；实测值：C，62.09；H，4.65；N，10.56％。
实施例76(4-{4-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酸
向4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(4.6g)在EtOH(80mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠并在回流下把混合物搅拌2小时。把溶液在室温下冷却，用浓HCl酸化并蒸发至干。经快速层析法纯化固体残余物，用CH2Cl2/MeOH/Et3N(70/30/0.2)洗脱并从EtOH中将固体重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(4.2g)。m.p.：195-197℃。
实施例774’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-{[(联苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
向搅拌着的(4-{4-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酸(241mg)、联苯-3-基-甲胺(95mg)、HOBt(87mg)和Et3N(202mg)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入EDCI(125mg)并在室温下将混合物搅拌16小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液洗涤有机溶液并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发滤液后，经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(97/3)洗脱并从EtOH中将所得到的固体重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(180mg)。m.p.：165-167℃。C39H35F3N4O2的分析计算值：C，72.21；H，5.44；N，8.64；实测值：C，71.94；H，5.66；N，8.53％。
实施例783-(4-{4-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸
向4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-甲氧甲酰-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺(1.6g)在EtOH(100mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠(5.6mL)并在回流下把混合物搅拌16小时。在室温下冷却溶液并用1N盐酸(5.6mL)酸化。将所得到的白色过滤并从EtOH中重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(1.4g)。m.p.：225-227℃。
实施例794’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-{4-[3-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)-苄基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺
向搅拌着的3-(4-{4-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(279mg)、2，2，2-三氟-乙基胺(74mg)、HOBt(85mg)和Et3N(63mg)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入EDCI(125mg)并在室温下将混合物搅拌48小时。然后用水、饱和NaHCO3溶液洗涤有机溶液并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发滤液后，经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(97/3)洗脱并从CH2Cl2/二异丙基醚中将所得到的固体重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(190mg)。m.p.：205-207℃。C34H30F6N4O2的分析计算值：C，63.75；H，4.72；N，8.75；实测值：C，63.65；H，4.95；N，8.63％。实施例804’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺
向搅拌着的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.318g)在含有Et3N(79mg)的CH2Cl2(15mL)中的溶液中滴加3-氰基-苯甲酰氯(0.129g)并在室温下把混合物搅拌1小时。然后用水、盐水洗涤溶液，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。然后经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/AcOEt(80/20)洗脱并从AcOEt中将所得到的固体重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(0.29g)。m.p.：178.5-180℃。C32H25F3N4O2的分析计算值：C，69.31；H，4.54；N，10.10；实测值：C，69.49；H，4.63；N，10.08％。
实施例814’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
在室温下，将4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(212mg)在乙酸酐(10mL)中的溶液搅拌16小时。减压下蒸发溶液，并将残余物溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。油状残余物从AcOEt中结晶，得到为白色结晶的标题化合物(130mg)。m.p.：175-176.5℃。C26H24F3N3O2的分析计算值：C，66.80；H，5.17；N，8.99；实测值：C，66.69；H，5.15；N，8.87％。
实施例824’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺
向搅拌着的4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.318g)在含有Et3N(90mg)的CH2Cl2(20mL)中的溶液中滴加3-氰基-苯磺酰氯(0.179g)并在室温下把混合物搅拌48小时。然后用水、盐水洗涤溶液，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。然后经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.39g)。m.p.：223℃。C31H25F3N4O3S(0.5H2O)的分析计算值：C，62.10；H，4.37；N，9.34；实测值：C，62.03；H，4.55；N，9.11％。
实施例834’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
向4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(318mg)在含有Et3N(91mg)的CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(70μL)并在室温下把混合物搅拌1小时。用水、盐水洗涤溶液并经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。从CH3CN中将所得到的固体重结晶，得到为白色结晶的标题化合物(170mg)。m.p.：254-256℃。C25H24F3N3O3S的分析计算值：C，59.63；H，4.80；N，8.34；实测值：C，59.58；H，5.10；N，8.57％。
实施例844’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[1-(3-氰基-苄基)-哌嗪-4-基]-苯基]-酰胺
向4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-哌嗪-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(0.23g)在含有K2CO3(0.18g)的丙酮(10mL)中的溶液中加入3-氰基-苄基溴(0.086g)并在回流下加热混合物。16小时后，在室温下冷却混合物，经过滤除去盐，用丙酮洗涤并减压下蒸发滤液。经快速层析法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(98/2)洗脱并从二异丙基醚中将油状残余物结晶，得到为白色结晶的标题化合物(0.13g)。m.p.：124-126℃。C33H28F3N3O的分析计算值：C，73.45；H，5.23；N，7.79；实测值：C，73.43；H，5.56；N，7.91％。实施例85为浅黄色固体的N-{4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-吡咯-1-基-苯甲酰胺(426mg)，m.p.：174℃
得自2-吡咯-1-基-苯甲酸(538mg)和4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(700mg)。C29H27N5O的分析计算值：C，75.46；H，5.90；N，15.17；实测值：C，75.09；H，6.07；N，15.15％。
实施例86为白色结晶的N-{4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-吡啶-2-基-苯甲酰胺(200mg)，m.p.：169-171℃
得自2-吡啶-2-基-苯甲酸(199mg)和4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(292mg)。对C30H27N5O的分析计算值：C，76.09；H，5.75；N，14.79；实测值：C，76.04；H，5.94；N，14.47％。
实施例874’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺枸橼酸盐
向4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺(0.2g)在MeOH(15mL)中的溶液中加入枸橼酸(71mg)并在室温下搅拌生成的溶液。然后将溶液蒸发至干并用Et2O研磨固体，过滤并干燥，得到为白色粉末的标题化合物(0.15g)。m.p.：120℃。实施例884’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺盐酸盐
向4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺(0.2g)在AcOEt(25mL)中的溶液中加入1N盐酸(0.9mL)并在室温下搅拌生成的溶液溶液1.5小时。然后将溶液蒸发至干并从AcOEt/己烷中使固体重结晶，得到为白色粉末的标题化合物(0.18g)。m.p.：165℃。生物试验
在96孔板上，以50000细胞/孔接种原代人肝细胞。过夜粘附期后，在含有1％FCS、4μg/ml胰岛素、100nM地塞米松和50μCi/ml35S-甲硫氨酸的RPMI培养基中，将细胞与化合物一起孵育8小时。将化合物溶解于DMSO中并对细胞从1μM至1.6nM进行试验。使用SDS PAGE，经分析上清液，使放射标记的apoB-100和apoA-1(用作选择性对照)的生成定量化且暴露于在磷图象显示屏的凝胶。采用未处理的细胞作为对照，计算化合物对apoB-100和apoA-1分泌的抑制作用。在两种脱辅基蛋白质上测定每一个化合物的IC50。对本发明化合物的选择性得到以下结果。
    实施例号     原代人肝细胞IC50(nM)
    1     13
    3     18
    63     20
    4     12
    3     13
    62     10
    2     18
    6     18
    64     19
    5     15
片剂组合物
通过用聚乙烯吡咯烷酮溶液对成分(a)至(c)和(a)至(d)湿法制粒随后加入硬脂酸镁并压制，能够制备以下组合物A和B。组合物A
                                 mg/片          mg/片
(a)           活性成分           250            250
(b)           乳糖B.P.           210            26
(c)           羟基乙酸淀粉钠     20             12
(d)           聚乙烯吡咯烷酮B.P. 15             9
(e)           硬脂酸镁           5              3
                                 500            300组合物B
                                 mg/片          mg/片
(a)           活性成分           250            250
(b)           乳糖150            150            -
(c)           AvicelPH 101       60             26
(d)           羟基乙酸淀粉钠     20             12
(e)           聚乙烯吡咯烷酮B.P. 15             9
(f)           硬脂酸镁           5              3
                                500            300组合物C
                              mg/片
    活性成分                  100
    乳糖                      200
    淀粉                      50
    聚乙烯吡咯烷酮            5
    硬脂酸镁                  4
                              359
通过直接压制混合的成分，能够制备以下组合物D和E。在组合物E中所使用的乳糖属于直接压制类型。组合物D
                             mg/片
    活性成分                 250
    硬脂酸镁                 4
    预凝胶化淀粉NF-15        146
                             400组合物E
                             mg/片
    活性成分                 250
    硬脂酸镁                  5
    乳糖                     145
    Avicel                   100
                             500组合物F(控制释放组合物)
                                      mg/片
(a)            活性成分               500
(b)            羟基丙基甲基纤维素     112
               (Methocel K4M Premium)
(c)            乳糖B.P.                53
(d)            聚乙烯吡咯烷酮B.P.C.    28
(e)            硬脂酸镁                7
                                      700
通过用聚乙烯吡咯烷酮溶液对成分(a)至(c)湿法制粒随后加入硬脂酸镁并压制，能够制备组合物。组合物G(肠溶衣片剂)
通过用25mg/片的肠聚合物例如邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯醋酸酯、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素或异丁烯酸和异丁烯酸甲酯(Eudragit L)的阴离子聚合物对片剂包衣，能够制备组合物C的肠溶衣片剂。除Eudragit L以外，这些聚合物也应包括10％(以所使用聚合物的量的重量计)的增塑剂以防止膜在应用或贮存期间破裂。适宜的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三丁酯和甘油三乙酸酯。组合物H(肠溶衣控制释放片剂)
通过用50mg/片的肠聚合物例如邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯醋酸酯、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素或异丁烯酸和异丁烯酸甲酯(Eudragit L)的阴离子聚合物对片剂包衣，能够制备组合物F的肠溶衣片剂。除Eudragit L以外，这些聚合物也应包括10％(以所使用聚合物的量的重量计)的增塑剂以防止膜在应用或贮存期间破裂。适宜的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三丁酯和甘油三乙酸酯。(ii)胶囊组合物组合物A
通过使以上组合物D的成分混合并用生成的混合物填充两节硬明胶胶囊，能够制备胶囊。可以相似的方法制备组合物B(以下)。组合物B
                                    mg/胶囊
(a)           活性成分              250
(b)           乳糖B.P.              143
(c)           羟基乙酸淀粉钠         25
(d)           硬脂酸镁               2
                                    420组合物C
                                    mg/胶囊
(a)           活性成分              250
(b)           Macrogol 4000 BP      350
                                    600
通过使Macrogol 4000 BP熔融，把活性成分分散在熔融物中并立即填充两节的硬明胶胶囊，能够制备胶囊。组合物D
                                    mg/胶囊
活性成分                            250
卵磷脂                              100
花生油                              100
                                    450
通过把活性成分分散在卵磷脂和花生油中并用分散物填充软、弹性明胶胶囊，能够制备胶囊。组合物E(控制释放胶囊剂)
                                       mg/胶囊
(a)           活性成分                 250
(b)           微晶纤维素               125
(c)           乳糖B.P.                 125
(d)           乙基纤维素                13
                                       513
通过使用挤压机挤压混合的成分(a)至(c)，然后团成球状并干燥挤压物，用释放控制膜(d)包衣干燥的小丸并填充到两节的硬明胶胶囊中，能够制备控制释放胶囊剂。组合物F(肠溶胶囊)
                                       mg/胶囊
(a)           活性成分                 250
(b)           微晶纤维素               125
(c)           乳糖BP                   125
(d)           邻苯二甲酸乙基纤维素      50
(e)           邻苯二甲酸二乙酯          5
                                       555
通过使用挤压机挤压混合的成分(a)至(c)，然后团成球状并干燥挤压物，能够制备肠溶胶囊组合物。用包含增塑剂(e)的肠膜(d)包衣干燥的小丸并填充到两节的硬明胶胶囊中。组合物G(肠溶衣控制释放胶囊)
通过用50mg/胶囊的肠聚合物例如邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯醋酸酯、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素或异丁烯酸和异丁烯酸甲酯(Eudragit L)的阴离子聚合物对控制释放小丸包衣，能够制备组合物E的肠溶衣胶囊。除Eudragit L以外，这些聚合物也应包括10％(以所使用聚合物的量的重量计)的增塑剂以防止膜在应用或贮存期间破裂。适宜的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三丁酯和甘油三乙酸酯。(iii)静脉注射组合物
              活性成分                   0.200g
灭菌无热原磷酸盐缓冲液(pH9.0)加至        10ml
在35-40℃下，将活性成分溶解于大部分磷酸盐缓冲液中，然后加至体积并经灭菌微孔滤膜过滤到灭菌的10ml玻璃管制瓶中，用灭菌塞密封并在上面再密封。(iv)肌内注射组合物
              活性成分                   0.20g
              苯甲醇                     0.10g
              Glycofurol75               1.45g
              注射用水足量加至           3.00ml
将活性成分溶解于glycofurol中。然后加入苯甲醇并溶解，且加水至3ml。之后经灭菌微孔滤膜过滤混合物并在灭菌的3ml玻璃管制瓶(1型)中密封。(v)糖浆组合物
              活性成分                   0.25g
              山梨醇溶液                 1.50g
              甘油                       1.00g
              苯甲酸钠                   0.005g
              矫味剂                     0.0125ml
              纯水足量加至               5.0ml
将苯甲酸钠溶解于一部分纯水中并加入山梨醇溶液。加入活性成分并溶解。将生成的溶液与甘油混合，然后用纯水加至需要的体积。(vi)栓剂组合物
                                       mg/栓剂
               活性成分                  250
硬脂肪，BP(Witepsol H15-Dynamit NoBel)   1770
                                         2020
在45℃最大温度下，于蒸汽锅中熔融5分之一的Witepsol H15。经200lm的筛子筛分活性成分并使用配备有切削头的银匙，伴随搅拌下加入到熔融的基质中，直至得到光滑的分散物。维持混合物在45℃下，向悬浮液中加入剩余的Witepsol H15，将其搅拌以确保均匀混合。然后使全部悬浮液经过250lm的不锈钢筛子，并伴随持续搅拌下，使之冷却至40℃。在38-40℃的温度下，将2.02g等分的混合物填充到适宜的塑料模具中并使栓剂冷却至室温。(vii)阴道栓剂组合物
                                           mg/阴道栓剂
               活性成分(63lm)              250
               无水葡萄糖                  380
               马铃薯淀粉                  363
               硬脂酸镁                     7
                                           1000
直接混合以上成分并通过压制生成的混合物制备阴道栓剂。(viii)经皮组合物
               活性成分                    200mg
               乙醇USP                     0.1ml
               羟基乙基纤维素
用羟基乙基纤维素使活性成分和乙醇USP形成胶体并包装在表面积10cm2的经皮装置中。

Claims (27)

1.一种式(I)化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物
Figure A9981592500021
其中
A表示N或CH；
X选自以下基团：
(i)-C1-6亚烷基-，其任选含有一个或两个双键且任选由一个或多个羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基或C1-6酰氧基取代，
(ii)氧代、磺酰基、硫代，
(iii)-C1-6亚烷基羰基-、-C1-6亚烷基磺酰基-、-C1-6亚烷基硫代-，
(iv)-C2-6亚烷基氧基-、-C2-6亚烷基硫代-、-C2-6亚烷基(N-H或N-C1-6烷基)氨基-，
(v)-C1-6亚烷基羧基-、-C1-6亚烷基硫代酰氨基-、-C1-6亚烷基(N-H或N-C1-6烷基)甲酰胺基-，和
(vi)-C2-6亚烷基氧基羰基-、-C2-6亚烷基硫代羰基-、-C2-6亚烷基(N-H或N-C1-6烷基)氨基羰基-；
Z表示直接的键或-C1-6亚烷基-，其任选含有一个双键并任选由一个或多个羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基或C1-6酰氧基取代；
R1选自：
(i)氢、C1-3全氟烷基，
(ii)C6-10芳基、C3-8环烷基及其稠合的苯并衍生物，C7-10多环烷基、C4-8环烯基、C7-10多环烯基，
(iii)选自单环基团和稠合的多环基团的杂环基，其中所述基团含有总数5-14个环原子，其中所述基团含有总数1-4个独立选自氧、氮和硫的环杂原子，并且其中所述基团的各自的环可独立为饱和的、部分不饱和的或芳族的，和
(iv)其中任何一个X为C1-6亚烷基和Z为直接的键，或Z为C1-6亚烷基，R1还可代表卤素、氰基、硝基或C1-6酰基，
其中，当R1含有一个或多个环时，所述环可各自独立具有0-4个独立选自以下的取代基：
(i)卤素、羟基、氰基、硝基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基氨基，
(ii)C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-3全氟烷基，
(iii)C1-6烷氧基、亚甲二氧基、C1-3全氟烷氧基、C1-6烷硫基，
(iv)氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷氨基，
(v)苯基、苯氧基、苯硫基、卤代苯硫基、苄基、苄氧基，
(vi)羟基羰基、C1-6烷氧基羰基，
(vii)氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基C1-6烷氧基、C1-3全氟烷基氨基羰基，
(viii)C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰氧基C1-6烷基、C1-6酰基氨基，和
(ix)包括单环基团的芳族杂环基，其中所述基团含有5-6个环原子，其中所述基团含有总数1-4个独立选自氧、氮和硫的环杂原子，且其中所述杂环基的每一个任选由一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3全氟烷基和C1-3全氟烷氧基的基团取代；
Y表示直接的键或氧键，-C1-6亚烷基-、-氧基C1-6亚烷基-或含有单环基团的环杂环基，其中所述基团含有5个环原子，并且其中所述基团含有总数1-4个独立选自氧、氮和硫的环杂原子且其中所述环可独立为饱和的、部分不饱和的或芳族的；
R2表示苯基、C3-8环烷基，或由单环基团组成的杂环基，其中所述基团含有总数5-6个环原子，其中所述基团含有总数1-4个独立选自氧、氮和硫的环杂原子，其中所述环可独立为饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其中每个R2任选由一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C1-3全氟烷基、C1-3全氟烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、C1-4烷基氨基磺酰基的基团取代；
R3表示氢或一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3全氟烷基或C1-3全氟烷氧基的基团。
2.权利要求1的化合物，其中A表示N且哌嗪基团为对位取代的。
3.权利要求1或2的化合物，其中X为任选含有一个双键的-C1-6亚烷基-、氧代、磺酰基、-C2-5亚烷基氧基-、-C1-4亚烷基羧基-或-C1-4亚烷基(N-H或N-C1-6烷基)甲酰胺基。
4.权利要求1或2的化合物，其中X为亚甲基、氧代或磺酰基。
5.权利要求1或2的化合物，其中X为亚甲基。
6.权利要求1至5中任何一项的化合物，其中Z为直接的键或C1-6亚烷基。
7.权利要求1至6中任何一项的化合物，其中X为亚甲基且Z为直接的键。
8.权利要求1至7中任何一项的化合物，其中R1选自以下基团
(i)氢、氰基、C1-3全氟烷基，
(ii)任选取代的苯基，其中任选取代通过一个或两个独立选自以下的基团进行：C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、C1-3全氟烷基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、亚甲二氧基、硝基、C1-6酰基、苯基或由单环基团和稠合多环基团组成的任选取代的芳族杂环基，其中所述基团含有总数5个环原子，其中任选取代通过C1-4烷基或C1-3全氟烷基进行，或者
(iii)由单环基团和稠合多环基团组成的任选取代的芳族杂环基，其中所述基团含有总数5-10个环原子，其中任选取代通过C1-4烷基或C1-3全氟烷基进行。
9.权利要求1至9中任何一项的化合物，其中R1为任选取代的噁二唑基或吡咯基，其中任选取代通过甲基进行。
10.权利要求1至8中任何一项的化合物，其中R1选自以下基团
(i)氢，
(ii)取代的苯基，其中取代通过氰基或甲基取代的噁二唑基进行，或者
(iii)吡咯基。
11.权利要求1至8中任何一项的化合物，其中X-Z为亚甲基或氧代且R1为苯基或杂环基，其中每个R1由独立选自以下的一个或多个基团任选取代：C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、三氟甲基、羟基羰基和C1-4烷氧基羰基。
12.权利要求1至8中任何一项的化合物，其中R1为3-氰基取代的苯基。
13.权利要求1的化合物，其中-X-Z-R1为由氰基或甲基-噁二唑取代的氨基羰基甲基、吡咯基甲基或苯基甲基。
14.权利要求1-13中任何一项的化合物，其中Y为直接的键、2，5-取代的噁唑基或-(CH2)n-O-，其中n为整数0-3。
15.权利要求1-14中任何一项的化合物，其中Y为直接的键。
16.权利要求1-15中任何一项的化合物，其中R2为由一个或两个独立选自以下的基团任选取代的环己基、5-6元芳族杂环基或苯基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，其中取代适宜发生在苯环上的2-、3-或4-位中的一或两个位置。
17.权利要求1-16中任何一项的化合物，其中Y为直接的键且R2为由三氟甲基或异丙基在4-位上取代的苯基。
18.权利要求1-17中任何一项的化合物，其中R3为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
19.一种由式(Ia)表示的权利要求1的化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物
Figure A9981592500061
其中
A为CH或N；
X适宜为任选含有一个双键的C1-6亚烷基、氧代、磺酰基、-C2-6亚烷基氧基-、-C1-6亚烷基羧基-或-C1-6亚烷基(N-H或N-C1-6烷基)甲酰胺基；
Z表示直接的键或C1-6亚烷基；
R1表示以下基团之一
(i)氢、C1-3全氟烷基，
(ii)任选取代的苯基，其中任选取代通过一个或两个独立选自以下的基团进行：C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、C1-3全氟烷基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-3全氟烷基氨基羰基、亚甲二氧基、硝基、C1-6酰基、苯基、或由单环基团和稠合的多环基团组成的任选取代的芳族杂环基，其中所述基团含有总数5个环原子，其中任选取代通过C1-4烷基或C1-3全氟烷基进行，
(iii)由单环基团和稠合的多环基团组成的任选取代的芳族杂环基，其中所述基团含有总数5-10个环原子，其中任选取代通过C1-4烷基或C1-3全氟烷基进行；或者
(iv)当任何一个X为C1-6亚烷基且Z为直接的键，或者Z为C1-6亚烷基时，R1还可表示氰基；
Y表示直接的键或氧键、5-元芳族杂环基、-C1-6亚烷基-或-氧基C1-6亚烷基-；
R2表示苯基、C3-8环烷基，或含有5-6个环原子和1-4个环杂原子的芳族杂环基，其中每一个环任选由一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-3全氟烷基的基团取代；
R3表示氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
20.一种由式(Ie)化合物代表的权利要求1的化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物
Figure A9981592500071
其中
R1选自以下基团
(i)氨基羰基，
(ii)由C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6烷氧基、C1-3全氟烷基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、亚甲二氧基、硝基、C1-6酰基、苯基或任选取代的5-元芳族杂环基任选取代的苯基，其中任选取代通过C1-4烷基或C1-3全氟烷基进行，或者
(iii)由单环基团和稠合的多环基团组成的任选取代的芳族杂环基，其中所述基团含有总数5-10个环原子，其中任选取代通过C1-4烷基进行；
R2表示由一个或两个独立选自卤素、C1-3全氟烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团任选取代的苯基；
R3表示氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
21.选自以下的一种化合物：4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸(4-{3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；5-氯-4’-异丙基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-氯-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4-氯-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(5-苯基-噁唑-2-基)-苯甲酰胺；4’-异丙基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-乙基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；3’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-氟-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；3’，4’-二甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；2’，4’-二甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；3’，4’-二甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-3-甲氧基-2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(2-环己基-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(2-环己基-乙氧基)-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-3-甲氧基-2-(3-苯基-丙氧基)-苯甲酰胺；N-4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(4-氟-苄氧基)-苯甲酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[3-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(4，4，4-三氟-丁基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3-氰基-4-氟-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3-硝基-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{4-[4-(3-氨基甲酰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-甲氧甲酰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-吡嗪-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-噻唑-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸(4-(4-(3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；5-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(3-乙酰基-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{4-[4-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸{4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸(4-(4-(3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-{4-[3-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；(4-{4-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酸；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-{[(联苯基-3-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；3-(4-{4-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-苄基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[1-(3-氰基-苄基)-哌啶-4-基]-苯基]-酰胺；N-{4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-吡咯-1-基-苯甲酰胺；N-{4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-吡啶-2-基-苯甲酰胺；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物。
22.选自下列的一种化合物：4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；6-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸(4-{3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲氧基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-6-甲基-联苯基-2-羧酸(4-(4-(3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苄基)-哌嗪-1-基)-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-异丙基-5-甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；5-甲基-4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物。
23.一种用于治疗的权利要求1至22中任何一项的化合物。
24.一种治疗哺乳动物包括人的因升高的apoB-100循环水平所致疾病的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1至22中任何一项的化合物或其药学上可接受的衍生物。
25.权利要求1至22中任何一项的化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗因升高的apoB-100循环水平所致疾病的药物中的用途。
26.一种药用组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起的权利要求1至22中任何一项的化合物或其药学上可接受的衍生物。
27.制备式(I)化合物的方法，其包括：
(A)使式(II)化合物与式R1-Z-X-L反应，
Figure A9981592500141
其中L表示适宜的卤化物离去基团或，其中X为氧代基团时，L还可表示羟基；或者
(B)使式(III)化合物与其中L如上定义的式(VII)化合物反应；
Figure A9981592500151
或者
(C)其中Y为-O-C1-4亚烷基-时，通过式(VIII)化合物与其中L如上定义的式R2-C1-4亚烷基-L化合物反应，
Figure A9981592500152
或者
(D)其中至少部分X表示连接于哌啶或哌嗪基的亚烷基时，通过使式(II)化合物与其中X’表示失去末端亚甲基的X的式(IX)化合物反应，或者
(E)使用标准反应条件，使式(I)化合物反应，得到不同的式(I)化合物。
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