CZ20011973A3 - Benzamidové deriváty - Google Patents

Benzamidové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20011973A3
CZ20011973A3 CZ20011973A CZ20011973A CZ20011973A3 CZ 20011973 A3 CZ20011973 A3 CZ 20011973A3 CZ 20011973 A CZ20011973 A CZ 20011973A CZ 20011973 A CZ20011973 A CZ 20011973A CZ 20011973 A3 CZ20011973 A3 CZ 20011973A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
carboxylic acid
piperazin
amide
trifluoromethylbiphenyl
Prior art date
Application number
CZ20011973A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Claude-Marie Daugan
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ20011973A3 publication Critical patent/CZ20011973A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Description

Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových benzamidových derivátů, které vyvolávají inhibici apoproteinů B-100, apoB-100 v játrech. Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek a způsoby jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
ApoB-100 je hlavní proteinovou složkou komplexu cholesterolu a lipoproteinu s nízkou hustotou, LDL-C. Vysoké koncentrace tohoto komplexu v plazmě jsou hlavním rizikovým faktorem pro arteriosklerózu a pro koronární onemocněni. Koncentrace ApoB-100 v krevní plazmě jsou v korelaci s koncentracemi LDL-C v plazmě a rovněž představují rizikový faktor pro vznik srdečních a cévních onemocnění. ApoB-100 je výlučně produkován jaterními buňkami, takže při snížení produkce této látky jaterními buňkami by mělo dojít také k poklesu koncentrace LDL-C v krevní plazmě.
Sloučeniny se schopností vyvolat inhibici produkce ApoB-100 byly popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 96/40640.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří benzamidové deriváty obecného vzorce 1
kde
A znamená N nebo CH,
X se voli z následujících skupin:
(i) -Cl-C6alkylenová skupina, popřípadě obsahující 1 nebo dvojné vazby a popřípadě substituovaná jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny hydroxyskupina, Cl-C6alkyl, Cl-Coalkoxyskupina, Cl-C6acyl nebe Cl-C6acyloxyskupina, (ii) oxoskupina, sulfonyl, thioxoskupina, (iii) -Cl-CSaíkvienkarbonyl, -Cl-C6alkylensulfonyl, -Cl-C6alkylenthioxoskupina, (iv) -C2-C6alkylenoxyskupina, -C2-C6alkylenthioskupina, -C2-C6alkylen(N-H nebo N-Cl-C6alkyl) aminoskupina, (v) -Cl-C6alkylenkarboxyskupina, -Cl-C6alkylermhíoamidoskupina, -Cl-C6alkylen (N-H nebo N-Cl-C6alkyl)karboxamidoskupina a (vi) -C2-C6aíkylenoxykarbonyl·, -C2-C6alkylenthiokarbonyl, -C2-C6alkylen(N-H nebo N-Cl-C6alkyl) aminokarbenyl,
Z znamená přímou vazbu nebo -Cl-C6-alkylenovou skupinu, popřípadě obsahující jednu dvojnou vazbu a popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem subsuituentů ze skupiny hydroxyskupina, Cl-CSalkyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6acyl nebo Cl-C6acyloxyskupina, • · · · · · • · ♦ · · ·
R1 se voli z následujících skupin:
(i) atom vodíku, Cl-C3perfluoralkyl, (ii) C6-C10aryl, C3-C8cykloalkyl a jeho kondenzované benzenové deriváty, C7-C10polycykloalkyl, C4-C8cykloalkenyl, C7-C10polycykloalkenyl, (iii) heterocyklický zbytek ze skupiny, tvořené monocyklickými zbytky a kondenzovanými polycyklickými zbytky, tyto zbytky obsahují celkem 5 až 14 atomů v kruhu a celkem 1 až 4 heteroatomy v kruhu, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž jednotlivé kruhy nebo zbytky mohou nezávisle být nasycené, částečně nenasycené nebo aromatické, a v případě, že X znamená Cl-C6alkylenový zbytek a Z znamená přímou vazbu nebo Z znamená Cl-C6alkylenový zbytek, může R1 mimo to znamenat také atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo Cl-C6acylovou skupinu, a dále v případě, že R1 obsahuje jeden nebo větší počet kruhů, může každý kruh nezávisle nést 0 až 4 substituenty, nezávisle volené ze skupin (i) atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, formyl, Cl-C6alkylsulfonylaminoskupina, (ii) Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, Cl-C3perfluoralkyl, (iii) Cl-C6alkoxyskupina, methylendioxyskupina, Cl-C3perfluoralkoxyskupina, Cl-C6alkylthioskupina, (iv) aminos kupina, Cl-C6alkylaminoskupina, di-Cl-C6alkylaminoskupina, (v) fenyl, fenoxyskupina, fenylthioskupina, halogenfenylthioskupina, benzyl, benzyloxyskupina, (vi) hydroxykarbonyl, Cl-C6alkoxykarbonyl, (vii) aminokarbonyl, Cl-C6alkylaminokarbonyl, di-Cl-C6a1kylaminokarbony1, di-Cl-CGaikylaminokarbonylCl-C6alkoxyskupina, Cl-C3perfluoralkylaminokarbony 1, • «
(viii) Cl-C6acyl, Cl-C6acyloxyskupina, Cl-C6acyloxyCl-C6alkyl, Cl-C6acylaminoskupina a (ix) aromatický heterocyklický zbytek, tvořený monocyklickými zbytky, obsahujícími 5 až 6 atomů v kruhu a celkem 1 až 4 heteroatomy v kruhu, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž každý z heterocyklických zbytků je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů, nezávisle zvolených ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C3perfluoralkyl a Cl-C3perfluoralkoxyskupina,
Y znamená přímou vazbu nebo atom kyslíku, -Cl-C6alkylenovou skupinu, -oxyCl-C6alkylenovou skupinu nebo heterocyklický zbytek, tvořený monocyklickými skupinami o 5 atomech uhlíku, přičemž uvedené zbytky obsahují celkem 1 až 4 heteroatomy v kruhu, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž kruhy mohou být nezávislé nasycené, částečně nasycené nebo aromatické,
R2 znamená fenyl, C3-C8cykloalkyl nebo heterocyklický zbytek, tvořený monocyklickými zbytky o 5 až 6 atomech v kruhu a celkem 1 až 4 heteroatomy v kruhu, nezávisle zvolenými ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž kruhy mohou nezávisle být nasycené, částečně nenasycené nebo aromatické a každá skupina R2 je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, C3-C8cykloalkyl, Cl-C3perfluoralkyl,
Cl-C3perfluoralkoxyskupina, hydroxykarbonyl,
Cl-C6alkoxykarbonyl, kyanoskupina, nitroskupina, Cl-C4alkylaminosulfonyl,
R3 znamená atom vodíku nebo jednu nebo větší počet skupin, nezávisle zvolených ze skupiny atom halogenu, • ·
Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C3perfluoralkyl nebo Cl-C3perfluoralkoxyskupina, jakož i fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo deriváty těchto sloučenin.
Fyziologicky přijatelné soli derivátů obecného vzorce I zahrnuji adični soli s kyselinami, vytvořené s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami, jako citráty, hydrochloridy, hydrobromidy nebo sulfáty. Zvláště výhodnými solemi jsou citráty nebo hydrochloridy. Výhodnými solváty jsou například hydráty.
Pokud se v průběhu přihlášky vynálezu uvádají deriváty podle vynálezu, zahrnuje tento pojem také jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
V obecném vzorci I mohou mít alkylové a alkylenové skupiny i alkoxyskupiny přímé nebo rozvětvené řetězce. Jako příklad alkylových skupin lze uvést methyl a ethyl, příkladem alkylenových skupin mohou být methylenová a ethylenová skupina, alkoxyskupiny zahrnují například methoxyskupinu a ethoxyskupinu.
Atomem halogenu v obecném vzorci I může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Heterocyklický zbytek v obecném vzorci I znamená kruhový systém s jedním kruhem nebo kondenzovaným kruhem, obsahujícím alespoň jeden heteroatom v kruhu, nezávisle volený ze skupiny 0, N a S. Polycyklický kondenzovaný kruhový systém, obsahující jeden nebo větší počet uhlíkových kondenzovaných nasycených, částečně nenasycených nebo aromatických kruhů, obvykle benzenových • · • · * · · · ···· · ···· • · · · · « · * ·······« o · · · · · · · · ·« · · · kruhů, spadá do definice uvedeného heterocyklického zbytku v tom případě, že také obsahuje alespoň jeden kondenzovaný kruh s obsahem alespoň jednoho svrchu uvedeného heteroatomu. Jako substituent může být takový heterocyklický zbytek navázán na zbytek molekuly, a to na uhlíkový kruh nebo na heterocyklický kruh.
V případě, že v obecném vzorci I znamená R1 zbytek, obsahující 1 nebo větší počec kruhů, rozumí se pod tímto pojmem jakákoliv jednoduchá nebo kondenzovaná cyklická skupina, vázaná na skupinu Z. Kruhy mohou být uhlíkové nebo heterocyklické, nasycené nebo částečně nenasycené, aromatické nebo nearomatické.
V případě, že se uvádí pclycyklický kruhový systém nebo zbytek, znamená to, že všechny kruhy v tomto systému jsou kondenzované.
V obecném vzorci I znamená aryl, že kruh nebo substituent je uhlíkový, pojem zahrnuje fenyl a naftyl.
Pod pojmem acyl se v obecném vzorci I rozumí alifatické nebo cyklické uhlovodíkové zbytky, vázané na karbonylovou skupinu.
Methylendioxyskupina znamená x,x+lmethylendioxyskupinu, kde x a x+1 jsou celá čísla, představující substituci na kruhu, například 3r 4-methylendioxyskupiny.
V obecném vzorci I zahrnují Cl-C4perfluoralkyl nebo Cl-C3perfluoralkoxyskupina úplně fluorované zbytky, jako jsou trifluormethyl a trifluormethoxyskupina.
• ·
Piperazinové nebo piperidinové skupiny v obecném vzorci I jsou vhodně substituovány v poloze meta nebo para, zvláště v poloze para. Symbol A s výhodou znamená atom dusíku.
X znamená s výhodou -Cl-C6alkylenovou skupinu, popřípadě obsahující jednu dvojnou vazbu, například methylenovou, ethylenovou, propylenovou nebo but-2-enylenovou skupinu, oxoskupinu, sulfonyl, -C2-C6alkylenoxyskupinu, jako ethylenoxyskupinu nebo propyl enoxy skup i nu, -Cl-C6alkylenkarboxyskupinu, například methylenkarboxyskupinu nebo -Cl-C6alkylen(N-H nebo N-Cl-C6alkyl)karboxamidoskupinu, jako methylen(N-H)karboxamidoskupinu.
Vhodným významem pro X je methylenová skupina, oxoskupina nebo sulfonylová skupina, s výhodou znamená X methylenovou skupinu.
Z znamená s výhodou přímou vazbu nebo Cl-C6alkylenovou skupinu, například methylenovou nebo ethylenovou skupinu, nejvýhodnějším významem pro Z je přímá vazba.
R1 se ve výhodném provedení volí z následujících skupin (i) atom vodíku, kyanoskupina, Cl-C3perfluoralkyl, jako perfluormethyl, (ii) případně substituovaný fenyl, kde případným substituentem jsou jedna nebo dvě skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny Cl-C6alkyl, jako methyl, kyanoskupina, atom halogenu, jako fluoru,
Cl-C6alkoxyskupina, jako methoxyskupina,
Cl-C3perfluoralkyl, jako trifluormethyl, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, jako methoxykarbonyl, aminokarbonyl, methylendioxyskupina, nitroskupina, Cl-C6acyl, například acetyl, fenyl, nebo může jit o případně substituovaný aromatický heterocyklický zbytek, tvořený monocyklickými zbytky a kondenzovanými polycyklickými zbytky, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 5 atomů v kruhu, například oxadiazolyl, kde případným substituentem je Cl-C4alkyl, například methyl nebo C1-C3 perfluoralkyl, jako trifluormethyl nebo (iii) případně substituovaný aromatický heterocyklický zbytek, tvořený monocyklickými zbytky a kondenzovanými polycyklickými zbytky, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 5 až 10 atomů v kruhu, jako indolyl, pyrrolyl, thienyl, furanyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyridyl nebo pyrazinyl, přičemž případným substituentem je Cl-C4alkyl, jako methyl, nebo atom halogenu, například fluoru.
V případě, že R1 znamená substituovaný fenyl, nachází se substituent s výhodou v poloze 3.
V případě, že R1 znamená případně substituovaný aromatický heterocyklický zbytek, jde s výhodou o případně substituovaný pyrrolyl a případným substituentem je methylová skupina, zvláště výhodně jde o 2-pyrrolyl.
R1 se zvláště výhodně volí z následujících skupin (i) atom vodíku, (ii) substituovaný fenyl, kde substituentem je kyanoskupina nebo oxadiazolylová skupina, substituvaná methylovou skupinou nebo (iii) pyrrolyl.
X-Z je s výhodou methylenová skupina nebo oxoskupina a R1 je s výhodou fenyl nebo henerocyklický zbytek, například pyrrolyl, furanyl, imidazolyl, vázaný přes atom uhlíku, thienyl, pyrrazolyl, thiazolyl, triazolyl, indolyl, pyridyl, N-Me-imidazclyl nebo pyrazinyl, přičemž každá skupina R1 je popřípadě substituována jednou nebo větším počtem skupin, které se nezávisle voli ze skupiny Cl-C6alkyl, jako methyl, kyancskupina, atom halogenu, např. fluoru, Cl-C6alkoxyskupina, například methoxyskupina, trifluormethyl, hydroxykarbonyl a Cl-C4alkoxykarbonyl, jako metr.oxykarbonyl.
S výhodou znamená R1 fenyl, substituovaný v poloze 3 kyanoskupinou.
Ve velmi výhodném provedení znamená skupina -X-Z-R1 aminokarbonylmethyl, pyrrolylr.ethyl nebo fenylmethyl, substituovaný kyanoskupinou nebo methyloxadiazol.
Y s výhodou znamená přímou vazbu, 2,5-substituovanou oxazolylovou skupinu nebo skupinu -(CH2) n _0-,kde n znamená celé číslo 0 až 3. Ve zvláště výhodném provedeni znamená Y přímou vazbu nebo oxyskupinu, nejvýhodnějším významem je přímá vazba.
R2 s výhodou znamená cyklohexyl, 5 až 6-členný aromatický heterocyklický kruh, například pyrroryl nebo pyridyl, nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, jako fluoru nebo chloru, Cl-C4alkyl, jako methyl, ethyl nebo isopropyl, Cl-C4alkoxyskupina, jako « · · ·
methoxyskupina nebo trifluormethyl, přičemž substituent se s výhodou nachází v jedné nebo ve dvou polohách z poloh 2, 3 nebo 4 fenylového kruhu. S výhodou znamená R2 fenyl, substituovaný trifluormethylovou skupinou, zvláště v poloze 4. Dále může R2 s výhodou znamenat fenyl, substituovaný isopropylovou skupinou, zvláště v poloze 4.
Y s výhodou znamená přímou vazbu a R2 znamená fenyl, substituovaný trifluormethylovou nebo isopropylovou skupinou, zvláště v poloze 4.
Vhodným významem pro RJ je atom vodíku, atom halogenu, například chloru, Cl-C4alkyl, jako methyl, Cl-C3perfluoralkyl, jako trifluormethyl nebo Cl-C4alkoxyskupinu, jako methoxyskupinu. Velmi vhodným významem pro R3 je atom vodíku, atom halogenu, jako chloru, Cl-C4alkyl, jako methyl nebo Cl-C4alkoxyskupina, jako methoxyskupina. S výhodou znamená R3 atom vodíku, methyl, methoxyskupinu nebo atom chloru, zvláště atom vodíku, methoxyskupinu nebo atom chloru, přičemž substituent se s výhodou nachází v poloze 5 nebo 6.
Zvláště výhodnými deriváty podle vynálezu jsou ty látky, v nichž každý ze symbolů, použitých v obecném vzorci I má uvedený výhodný význam.
Vhodnou podskupinu derivátu obecného vzorce I je možno vyjádřit obecným vzorcem Ia
kde
A znamená CH nebo N,
X znamená Cl-C6alkylenovou'skupinu, popřípadě obsahující dvojnou vazbu, oxoskupinu, sulfonyl, -C2-C6alkylenoxyskupinu, -Cl-C6alkylenkarboxyskupinu nebo -Cl-C6alkylen(N-H nebo N-Cl-C6alkyl)karboxamidoskupinu,
Z znamená přímou vazbu nebo Cl-C6alkylenovou skupinu, R1 znamená některou z následujících skupin (i) atom vodíku, Cl-C3perfluoralkyl, (ii) případně substituovaný fenyl, kde případným substituentem jsou 1 nebo 2 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny Cl-C6alkyl, kyanoskupina, atom halogenu, Cl-Coalkoxyskupina, Cl-C3perfluoralkyl, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbony1, aminokarbonyl·,
Cl-C3perfluoralkylaminokarbony!, methylendioxyskupina, nitroskupina, Cl-C6acyl, fenyl nebo případně substituovaný aromatický heterocyklický zbytek, tvořený monocyklickými zbytky a kondenzovanými polycyklickými zbytky, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 5 atomů v kruhu a případným substituentem je Cl-C4alkyl nebo
Cl-C3perfluoralkyl, (iii) případně substituovaný aromatický heterocyklický zbytek, zahrnující monocyklické zbytky a kondenzované polycyklické zbytky, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 5 až 10 atomů v kruhu a případným substituentem je
Cl-C4alkyl nebo Cl-C3perfluoralkyl nebo (iv) v případě, že X znamená Cl-C6alkylenovou skupinu, a Z znamená přímou vazbu nebo v případě, že Z znamená Cl-C6alkylenovou skupinu, může R1 znamenat také kyanos kupinu,
Y znamená přímou vazbu nebo oxyskupinu, 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, -Cl-C6alkylenovou skupinu nebo -oxyCl-C6alkylenovou skupinu,
R2 znamená fenyl, C3-C8cykloalkyl nebo aromatický heterocyklický zbytek, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu a 1 až 4 heteroatomy v kruhu, přičemž každý kruh je popřípadě substituován jednou nebo větším počtem skupin, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina nebe Cl-C3perfluoralkyl, R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, Cl-C4alkyl nebo C1-C4alkoxyskupinu, jakož i fyziologicky přijatelné soli, solváty a deriváty těchto látek.
Další vhodnou podskupina derivátů obecného vzorce I tvoři sloučeniny obecného vzorce Ib
kde
X znamená methylenovou skupinu, oxoskupinu nebo sulfonyl,
Z znamená přímou vazbu nebo NH za předpokladu, že v případě, že X znamená methylenovou skupinu, pak Z znamená přímou vazbu,
R1 se volí z následujících skupin (i) atom vodíku, (ii) Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylthioskupina, (iii) Cl-C6alkylaminoskupina, di-Cl-C6alkylaminoskupina, C6-C10arylCl-C6alkylaminoskupina za předpokladu, že Z má odlišný význam od NH, (iv) nesubstituovaný vinyl, C6-C10aryl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkenyl, (v) C6-C10aryloxyskupina, (vi) heterocyklická skupina, která se volí ze skupiny
5- a 6-členných heterocyklických zbytků, které mohou být nasycené, částečně nasycené nebo aromatické a z kondenzovaných benzenových derivátů těchto zbytků, přičemž uvedené zbytky mohou obsahovat celkem 1 až 3 heteroatomy v kruhu, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, dusík a síra, za předpokladu, že v případě, že X znamená CH2, volí se R1 ze skupin (iv) a (vi), přičemž v případě, že R1 obsahuje 1 nebo větší počet kruhů, jsou tyto kruhy popřípadě substituovány nezávisle 0 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxys kupina, C1-C6alkylaminokarbonyl, di-Cl-C6alkylaminoskupina, di-Cl-C6alkylaminokarbony1, di-C1-C6alkylaminokarbonylCl-C6alkoxyskupina, Cl-C6acyl, Cl-C3perfluoralkoxyskupina, Cl-C6acyloxyskupina, hydroxykarbonyl a Cl-C6alkoxykarbonyl,
Y znamená chemickou vazbu, oxazololovou skupinu, -0-, -Cl-C6alkylenovou nebo -O-Cl-C6alkylenovou skupinu, • · • · · · · «·♦· η
• · · >
R2 znamená fenyl, C3-C8cykloalkyl nebo heterocyklickou skupinu, obsahující v kruhu 5 až 6 atomů a 1 až 4 heteroatomy, přičemž každý kruh je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupinu, C3-C8cykloalkyl, Cl-C3perfluoralkyl, Cl-C3perfluoralkoxyskupina, C1-C6alkoxykarbony1, kyanoskupina, fenyl, fenoxyskupina, benzyl nebo benzyloxyskupina,
R3 znamená atom vodíku nebo jednu nebo dvě skupiny, nezávisle zvolené z atomů halogenu, Cl-C4alkylových skupin nebo Cl-C4alkoxyskupin, jakož i fyziologicky přijatelné soli, solvátv nebo deriváty těchto látek.
Další vhodnou podskupinu derivátů podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce Ic
N-X
R' kde
X znamená methylenovou skupinu, oxoskupinu nebo sulfonyl, R1 znamená fenyl nebo 5 až 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, přičemž uvedené skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny Cl-C6alkyl, • 9 «««·
C kyanoskupina, atom halogenu, Cl-C6alkoxyskupína, trifluormethyl, hydroxykarbonyl a Cl-C6alkoxykarbonyl,
R2 znamená fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle voli ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, Cl-C4alkyl nebo Cl-C4alkoxyskupina,
R3 znamená atom vodíku nebo jednu nebo dvě skupiny, které se nezávisle voli z atomů halogenu, Cl-C4alkylových skupin a Cl-C4alkoxyskupin, jakož i fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo deriváty těchto látek.
Další vhodnou podskupinou derivátů podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Id
kde
R1 znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny Cl-C6alkyl, kyanoskupina, atom halogenu, Cl-C6alkoxyskupina, trifluormethyl, hydroxykarbonyl a
Cl-C6alkoxykarbonyl,
R2 znamená fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, Cl-C4alkyl a • · • · · ·
C1-C4alkoxyskupina,
R3 znamená atom vodíku nebo jednu nebo dvě skupiny, které se nezávisle volí z atomů halogenu, Cl-C4alkylových skupin a Cl-C4alkoxyskupin, jakož i fyziologicky přijatelné soli, solváty a deriváty těchto látek.
Ještě další vhodnou podskupinu derivátů podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem le
kde
R1 se volí z následujících skupin (i) aminokarbonyl, (ii) fenyl, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny Cl-C6alkyl, kyanoskupina, atom halogenu, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C3perfluoralkyl, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, methylendioxyskupina, nitroskupina, Cl-C6acyl, fenyl nebo případně substituovaný 5-členný aromatický heterocyklický zbytek, kde případným substituentem je Cl-C4alkyl nebo
Cl-C3perfluoralkyl nebo (iii) případně substituovaný aromatický heterocyklický zbytek, zahrnující monocyklické zbytky a kondenzované polycyklické zbytky, přičemž tyto zbytky obsahují celkem • · · ·
až 10 atomů uhlíku v kruhu a případným substituentem je Cl-C4alkyl,
R2 znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, Cl-C3perfluoralkyl, Cl-C4alkyl a
Cl-C4alkoxyskupina,
R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, Cl-C4alkyl nebo
C1-C4alkoxyskupinu, jakož i fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo deriváty těchto látek.
Je zřejmé, že provedení v obecných vzorcích Ia až Ie spadají do obecného vzorce I.
Zvláště výhodnými deriváty podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž významy jednotlivých substituentů a symbolů jsou svrchu uvedené výhodné významy.
Z vhodných derivátů podle vynálezu je možno uvést například následující sloučeniny:
[4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny 4'-isopropyl-5-methylbifenyl-2-karboxylové, [4 -[4 -(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny 4'-isopropyl-6-methoxybifeny1-2-karboxylové, [4- [4-(3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny 4'-isopropyl-6-methylbifeny1-2-karboxylové, [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
6-methyl-4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, (4-{3-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)benzyl]piperazin-1• · • ·
-yl}fenyl)amid kyseliny 4'-isopropyl-5-methylbifenyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny
5- chloro-4'-isopropylbifenyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny
6- methoxy-4' - trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny
5-methyl-4' - trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny
5-chlor-4' - trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny bifenyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny
5-methoxybifenyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny
4-chlor-4' - trifluormethylbifenyl-2-karboxylové,
N- [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] -2
-fenoxybenzamid,
N- [4 - [4 - (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] - 2- (5-fenyloxazol-2-yl)benzamid, [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny 4'-isopropylbifeny1-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny 5-methoxy-4' - trif luormethylbifeny 1-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny
4-methyl-4 ' - trif luormethylbif enyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny
4-methoxy-4' - trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny
4' -ethylbifenyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny
4'-methoxybifenyl-2-karboxylové, • · • · .:.....· [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid 3'-trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid
4'-fluorbifenyl-2-karboxylové, [4- [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid
3',4'-dimethylbifeny1-2-karboxylové, [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid
2', 4'-dimethylbifenyl-2-karboxylové, [ 4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid 3',4'-dimethoxybifenyl-2-karboxylové,
N-[4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)benzamid,
N—[4 —[4 —(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]-3-methoxy-2-(4-trifluormethylbenzyloxy)benzamid,
N-[4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy) -3-methoxybenzamid,
N-[4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]-3-methoxy-2-fenethyloxybenzamid,
N- [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]-2-(2-cyklohexylethoxy)-3-methoxybenzamid,
N-[4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]-2-(2-cyklohexylethoxy)benzamid,
N-[4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]-3-methoxy-2- (3-fenylpropoxy)benzamid,
N— [4—[4 —(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)benzamid, [3-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4-(4-karbamoylmethylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4-(4-karbamoylmethylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-isopropyl-6-methoxybifenyl-2-karboxylové, kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny • ·
[4-(4-karbamoylmethylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-isopropyl-6-methylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-karbamoylmethylpiperazin-l-yl) fenyl]amid kyseliny
6-methyl-4'-trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4-(4-kyanomethylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-ethoxykarbonylmethylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4 - (4 - (2-ethoxyethyl)piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4'-trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4-(4-(3-hydroxypropyl) piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4'-trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4-(4-(4,4,4-trifluorbutyl)piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4- (4- (3-methylbut-2-enyl) piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-(3-kyano-4-fluorbenzyl) piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4 - (4 - (3,4-methylendioxybenzyl)piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-(3-nitrobenzyl) piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4'-trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, {4-[4-(3-karbamoyl)piperazin-l-yl]fenyl}amid kyseliny 4'-trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4-[4- (3-methoxybenzyl) piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4-[4-(4-fluorbenzyl) piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
4'-trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4-[4- (3-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-benzyl)piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
4'-trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, • · ř ··· ··· ···· · ···· · · [4 - [4- (3-karbomethoxybenzyl) piperazin-l-yl] fenyl ] amid kyseliny 4 ’ -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-pyridin-4-ylmethylpiperazin-l-yl)fenyl] amid kyseliny 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4 —(4-pyridin-2-ylmethylpiperazin-l-yl)fenyl] amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-pyrazin-2-ylmethylpiperazin-l-yl)fenyl] amid kyseliny 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4 - (4-thiazol-2-ylmethylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4 —[4 —(l-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, (4-(4-(3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)benzyl)piperazin-l-yl)fenyl)amid kyseliny
4' -isopropyl-6-methylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-(lH-pyrrol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-(lH-pyrrol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl)fenyl] amid kyseliny 4' -isopropyl-5-methylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-(lH-pyrrol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-methyl-4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-propylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-(3-acetylbenzyl)piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-furan-2-ylmethylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-(lH-pyrrol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4' -isopropyl-6-methoxybifenyl-2-karboxylové, [4-(4-(l-methyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2• ·
-karboxylové, [4-(4-thiofen-2-ylmethylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, {4-[4-(lH-pyrazol-3-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenyljamid kyseliny 4 ' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, {4-[4-(5-fluor-lH-indol-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]fenyljamid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, (4-(4-(3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-benzyl)piperazin-l-yl)fenyl)amid kyseliny 4'-isopropyl-β-methoxybifeny1-2-karboxylové, (4—{4-[3-(5-trifluormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]piperazin-l-yl}fenyl)amid kyseliny
4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, kyselina (4-{4-[(4 ' - trifluormethylbifeny1-2-karbonyl)amino]fenyl}-piperazin-l-yl)octová, [4- (4-{[(bifenyl-3-ylmethyl)-karbamoyl]methyljpiperazin-1-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, kyselina 3—(4 — {4—[(4' - trifluormethylbifenyl-2-karbony1)-amino]fenyljpiperazin-l-ylmethyl)benzoová, (4 — {4—[3—(2,2,2-trifluorethylkarbamoyl)benzyl]-piperazin-1-yl}-fenyl)amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-[4-(3-kyanobenzoyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4 - (4-acetylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4'-trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4-[4-(3-kyanobenzensulfonyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny 4 ' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4- (4-methansulfonylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4' - trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, • · • · · · [4-[1-(3-kyanobenzyl)-piperidin-4-yl]fenyl]amid kyseliny 4' - trifluormethylbifeny1-2-karboxylové,
N-{4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl}-2-pyrrol-l-yl-benzamid,
N-{4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl}-2-pyrrol-2-yl-benzamid, jakož i fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo deriváty těchto látek.
Z výhodných sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky:
[4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl] amid kyseliny ' - trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny ' - isopropy1-5-methylbifenyl-2-karboxylové, [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl] amid kyseliny
4' - isopropyl-6-methoxybifenyl-2-karboxylové, [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl] amid kyseliny ' - isopropy1-6-methylbifeny1-2-karboxylové, [4- [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
6-methyl-4' - trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, (4-{3-(3-methyl[1,2,4] oxadiazol-5-yl)benzyl]piperazin-l-yl}fenyl)amid kyseliny 4'-isopropyl-5-methylbifenyl-2
-karboxylové, [4-(4-karbamoylmethylpiperazin-l-yl)fenyl] amid kyseliny ' - trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4-(4-karbamoylmethylpiperazin-l-yl)fenyl] amid kyseliny ' - isopropyl-6-methoxybifenyl-2-karboxylové, [4-(4-karbamoylmethylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4' - isopropy1-6-methylbifenyl-2-karboxylové, (4-(4-(3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)benzyl)piperazin-l-yl)fenyl)amid kyseliny • ·
4'-isopropyl-6-methylbifeny1-2-karboxylové, [4-(4-(lH-pyrrol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-(lH-pyrrol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-isopropyl-5-methylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4- (lH-pyrrol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-methyl-4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, jakož i fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo deriváty těchto látek.
Pod pojmem „fyziologicky funkční derivát se v průběhu přihlášky rozumí jakýkoliv fyziologicky přijatelný derivát podle vynálezu, například ester, který po podání savci, například člověku, vytvoří přímo nebo nepřímo derivát obecného vzorce I nebo jeho účinný metabolit. Takové deriváty jsou v oboru známy a je možno je nalézt například v souhrnné publikaci Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, svazek 1: Principles And Practice.
Deriváty podle vynálezu jsou inhibitory produkce apoB-100 v játrech a mají své použití při léčení chorobných stavů, při nichž dochází ke zvýšené koncentraci této látky v oběhu.
Schopnost derivátů podle vynálezu vyvolat inhibici produkce uvedeného proteinu, lidskými jaterními buňkami in vitro se stanoví při použití primárních lidských hepatocytů jako modelového systému. Specifičnost těchto látek se stanoví srovnáním účinků na apoB-100, apoprotein A-l a na produkci fíbrínogenu. Výhodná je specifičnost alespoň 100.
Profil derivátů podle vynálezu in vivo byl stanoven akutním perorálním podáním těchto látek myším DBA/2 a krysám kmene Wistar, přičemž byly měřeny koncentrace apoB-100 v krevní plazmě a byly vyjádřeny v procentech kontroních hodnot. Účinné látky byly dále vyhodnoceny na krysách kmene Wistar při opakovaném perorálním podání jednou denně za současného měření celkového cholesterolu, komplexu cholesterolu a lipoproteinu s nízkou hustotou, triglyceridů, apoB-100 a apoA-1 v krevní plazmě v % kontrolních hodnot.
Deriváty podle vynálezu jsou účinnými a specifickými inhibitory produkce apoB-100 v játrech a mimo to jsou dobře biologicky dostupné při perorálním podání a současně mají dostatečnou délku účinku.
Deriváty podle vynálezu je proto možno použít při léčení atherosklerózy, pankreatitidy, cukrovky, nezávisle na podávání inzulínu, NIDDM a koronárního srdečního onemocnění.
Deriváty podle vynálezu je možno rovněž použít ke snížení koncentrace lipidů v séru a také ke snížení koncentrace cholesterolu a/nebo triglyceridů a tedy k léčení hyperlipemie, hyperlipidemie, hyperlipoproteinemie, hypercholesterolemie a hypertriglyceridemie.
Součást podstaty vynálezu tedy tvoří benzamidové deriváty obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo deriváty pro použití k léčebným účelům, zvláště v lidském lékařství.
• · 4 · • · ······· ·· ·· ··
Součást podstaty vynálezu tvoři také použití derivátů obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, solvátů nebo derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčeni stavů, vznikajících v důsledku zvýšené koncentrace apoB-100 v krevním oběhu.
Farmaceutický prostředek s obsahem uvedených derivátů tvoří rovněž součást podstaty vynálezu.
Je zřejmé, že v případě, že se uvádí léčení některých chorob, rozumí se pod tímto pojmem také profylaxe a zmírněni vzniklých příznaků. Deriváty obecného vzorce I je možno podávat jako chemické látky, s výhodou se však účinná složka zpracovává na farmaceutický prostředek.
Součást podstaty vynálezu tedy tvoři také farmaceutický prostředek, který obsahuje jako svou účinnou složku alespoň jeden derivát obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl, solvát nebo derivát v jakékoliv vhodné lékové formě pro podání různými způsoby. Tyto farmaceutické prostředky obvykle obsahuji jeden nebo větší počet farmaceutických nosičů a dalších běžných pomocných látek a zpracovávají se běžným způsobem.
Benzamidové deriváty obecného vzorce I je tedy možno zpracovat na farmaceutický prostředek pro perorální podání, pro podání ústní sliznicí, transdermální podání, parenterální podání, místní podání včetně podání do oka a podání nosní sliznicí, depotní podání nebo rektální • · · · • · • 4 ο 4 · » «*««
4444 4 * · · 4 « * « ···«>*···« * podáni nebo pro podáni inhalací nebo insuflací do úst nebo do nosu.
Pro perorální podání může mít farmaceutický prostředek například formu tablet nebo kapslí, připravovaných běžnými postupy při použití farmaceuticky přijatelných pomocných látek, jako jsou pojivá, například předem gelatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza, plniva, například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo hydrogenfosfát vápenatý, kluzné látky jako stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý, desintegrační látky, například bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu nebo smáčedlo, například laurylsulfát sodný. Tablety mohou být povlékány známými postupy. Kapalné prostředky pro perorální podání jsou například roztoky, sirupy nebo suspenze nebo může jít o suchý produkt, určený pro smísení s vodou nebo jiným vhodným prostředím těsně před použitím. Tyto kapalné prostředky je možno připravit běžnými postupy při použití farmaceuticky přijatelných přísad, jako jsou suspenzní činidla, například sorbitolový sirup, deriváty celulózy nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecithin nebo akacie, nevodné nosné prostředí, jako mandlový olej, estery typu olejů, ethylalkohol nebo frakcionované rostlinné oleje a také konzervační prostředky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová. Prostředky tohoto typu mohou také obsahovat pufry, látky pro úpravu chuti, barviva a sladidla podle potřeby.
Prostředky pro perorální podání mohou být upraveny také tak, aby docházelo ke zpomalenému uvolňování účinné látky.
Pro podání ústní sliznicí může mít farmaceutický prostředek formu tablet nebo kosočtverečných tablet, připravených obvyklým postupem. Pro transdermální podání je možno zpracovávat sloučeniny podle vynálezu na krémy, gely, mazání nebo emulze nebo na náplasti. Prostředky tohoto typu je možno zpracovávat spolu s vodnými nebo olejovými bázemi za přidání vhodného zahušťovadla, látky, tvořící gel, emulgátoru, stabilizátoru, dispergačního činidla, suspenzního činidla a/nebo barviva.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat také na prostředky pro parenterální podání ve formě jednorázové injekce nebo kontinuální infuze. Injekční prostředky mohou být dodávány v jednotkové dávkové formě, například v ampulích nebo v lahvičkách s obsahem většího počtu dávek s přidaným konzervačním prostředkem. Může jit o farmaceutické prostředky typu suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném nosném prostředí, mimo to mohou tyto prostředky obsahovat pomocné látky, například stabilizační, suspenzní a/nebo dispergační činidla. Účinnou látku je možno dodávat také ve formě prášku, určeného pro smísení s vhodným nosným prostředím, například sterilní bezpyrogenní vodou těsně před použitím.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat pro místní podání na mazání, krémy, gely, emulze, pesary, aerosoly nebo kapky, například oční kapky nebo kapky do nosu nebo do ucha. Mazání a krémy mohou být zpracovány • <·
spolu s vodnou nebo olejovou baží s obsahem zahušťovadla a/nebo látky tvořící gel. Prostředky pro podávání do oka mají být sterilní, takže je nutno je použít sterilní složky.
Emulze je možno vytvořit na vodném nebo olejovém základu, tyto typy prostředků budou rovněž obsahovat emulgační činidlo, stabilizační, dispergační a/nebo suspenzní činidla, zahušťovadla nebo barviva. Kapky mohou být připraveny na vodné nebo nevodné bázi a mohou rovněž obsahovat dispergační činidla, stabilizační činidla, pomocná rozpouštědla nebo suspenzní činidla. Mohou také obsahovat konzervační prostředky.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovat na farmaceutické prostředky pro rektální podání, například čípky nebo nálevy, čípky mohou být vytvořeny s použitím běžného základu pro výrobu čípků, jako je kakaové máslo, nebo je možno použít jiné glyceridy.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také k přípravě depotních prostředků. Tyto prostředky s dlouhotrvajícím účinkem je možno podávat implantací, například podkožně nebo nitrosvalově, nebo ve formě nitrosvalové injekce. K tomuto účelu se sloučeniny podle vynálezu zpracovávají například s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály, například na emulzi v přijatelném oleji nebo spolu s iontoměničovou pryskyřicí, nebo se pro výrobu těchto prostředků použijí málo rozpustné deriváty, například málo rozpustné soli sloučenin podle vynálezu.
·· · ··· ·· ·· * · 9 · *
Pro podáni do nosu je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na roztoky pro podáni odměrným přístrojem nebo dávkovačem nebo může jít o prášek, rovněž určený pro podání vhodným dávkovacím zařízením.
Farmaceutický prostředek může obsahovat různé množství účinné látky, například 0,1 až 99 % hmotnostních účinné látky, v závislosti na způsobu podání. Navrhovaná dávka sloučenin podle vynálezu je 0,25 až 125 mg/kg hmotnosti denně, například 20 až 100 mg/kg denně. Je zřejmé, že je zapotřebí měnit dávku v závislosti na věku a celkovém stavu nemocného, přesnou dávku musí vždy určit ošetřující lékař nebo veterinární lékař. Dávka bude záviset také na způsobu podání a na zvolené látce.
Sloučeniny obecného vzorce I je v případě potřeby možno podávat také s jedním nebo větším počtem dalších účinných látek a směs zpracovávat pro podání jakýmkoliv obvyklým způsobem. Sloučeniny obecného vzorce I je například možno podávat v kombinaci s inhibitorem reduktázy HMG CoA.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo deriváty je možno připravit dále uvedenými postupy. V průběhu následujícího popisu mají jednotlivé symboly X, Y, Z, R1, R2 a R3 svrchu uvedený význam ve vzorci I, není-li výslovně uvedeno jinak.
Podle obecného postupu A je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce II • · • ·
se sloučeninou obecného vzorce Rx-Z-X-L, kde L znamená vhodnou halogenidovou odštěpitelnou skupinu, například zbytek chloridu, přičemž skupina je odštěpitelná za standardních podmínek nebo v případě, že X znamená oxoskupinu, může L znamenat také hydroxyskupinu, reakce se provádí za běžných podmínek pro reakci mezi kyselinou a aminem.
Součeniny obecného vzorce II je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV
kde L má svrchu uvedený význam a
P znamená vhodnou ochrannou skupinu na aminoskupině, jako je terč.butoxykarbonyl, Boc, za běžných podmínek pro reakci mezi kyselinou a aminem, s následným odštěpením ochranné skupiny za běžných podmínek, například se odštěpí skupina Boc působením kyseliny.
• · • · • ·
Sloučeninu obecného vzorce IV, v němž A znamená atom dusíku, je možno připravit dvoustupňovou reakcí sloučeniny vzorce V
tak, že se nejprve zavede běžným způsobem ochranná skupina P a pak se nitroskupina redukuje, například při použití hydrogenace.
Sloučenina obecného vzorce IV, v němž A znamená CH, může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce VI
reakcí s vhodnou sloučeninou obecného vzorce H2N-P' , kde P' je vhodná ochranná skupina, labilní za hydrogenačr.ích podmínek, například benzylová skupina, při reakci se užívá vhodných vazných činidel, jako je tris(dibenzylidenaceton)dipaladium, 2,2'bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (binap) a terc.butcxid sodíku ve vhodném rozpouštědle, například toluenu, s • · · ·
následným.odštěpením ochranné skupiny a následnou redukcí dvojné vazby za hydrogenačních podmínek.
Podle druhého postupu
B je možno připravit sloučeniny obecného vzorce
I reakcí sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce VII
(Vil) kde L má svrchu uvedený význam, za standardních podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit reakcí sloučenin vzorce V se sloučeninami obecného vzorce R1-Z-X-L, kde L má svrchu uvedený význam, s následnou redukcí nitroskupiny za hydrogenačních nebo reduktivních podmínek v přítomnosti chloridu cínatého.
Podle třetího postupu C je možno získat sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Y znamená -0-Cl-C4alkvlenovou skupinu reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
(Vlil) • · se sloučeninou obecného vzorce R2-Cl-C4alkylen-L, kde L má svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravit způsobem, uvedeným u postupu B.
Podle čtvrtého postupu D je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň část symbolu X znamená alkylenovou vazbu k piperidinové nebo piperazinové skupině reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce IX
kde X' znamená X minus methylenová skupina, za standardních podmínek pro reduktivní aminaci, například při použití triacetoxyhydrcborátu sodného v rozpouštědle, například v dichlorethanu.
Podle pátého postupu E je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I z jiných sloučenin obecného vzorce I při použití standardních postupů, běžně v oboru užívaných. Například sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená skupinu s obsahem amidové skupiny, je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce I, která v odpovídající poloze obsahuje karboxylovou skupinu nebo • · • · zbytek karboxylové kyseliny, přičemž tato látka může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce I, která v odpovídající poloze obsahuje ester karboxylové kyseliny. Pro tyto transformace je možno použít známé postupy, například pro přeměnu esteru na kyselinu a pak pro přeměnu kyseliny na amid.
Sloučeninu obecného vzorce III, v němž Y znamená přímou vazbu, R2 znamená fenyl nebo aromatický heterocyklický zbytek a L znamená hydroxyskupinu, je možno připravit reakcí kyseliny borité s vhodnou odštěpitelnou skupinou, obecného vzorce X a sloučeniny obecného vzorce XI
Rz—A (X)
R’
kde R2' znamená fenyl nebo aromatický heterocyklický zbytek, PG znamená chráněnou karboxylovou kyselinu a A a D znamenají kyselinu boritou nebo vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako triflát nebo bromid, s následným odštěpením ochranné skupiny za obvyklých-podmínek, například odstraněním esterové skupiny působením baze. V případě, že L znamená odštěpitelnou skupinu typu halogenidu, je možno karboxylovou kyselinu zpracovávat působením vhodného reakčního činidla, například thionylchloridu k zavedení odpovídající chloridové odštěpitelná skupiny.
V případě, že R1 znamená fenyl, substituovaný aromatickým heterocyklickým zbytkem, je možno zavést heterocyklický zbytek jakýmkoliv známým způsobem.
• *
Q C .............
JO ······· · · ·· ··
Například v případě, že substituentem má být oxadiazol, substituovaný methylovou skupinou, je možno tento substituent vytvořit tak, že se na vhodný benzamidový derivát působí vhodným reakčním činidlem, například dimethylacetamiddimethylacetalem při vyšší teplotě s následnou cyklizací vzniklého meziproduktu působením hydroxylaminu.
Svrchu uvedené obecné postupy je možno použít pro zavedení požadovaných skupin v jakémkoliv stupni postupné tvorby požadovaných sloučenin a je zřejmé, že v průběhu vícestupňového postupu je možno uvedené obecné postupy kombinovat různým způsobem. Postup reakcí je ovšem nutno volit tak, aby použité reakční podmínky nepříznivě neovlivnily ty skupiny v molekule, které jsou žádoucí ve výsledném produktu.
Sloučeniny obecného vzorce R'-Z-X-L, III, V, VI, IX, X a XI jsou známé látky nebo je možno je připravit známými postupy a/nebo dále popsanými postupy.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu je možno připravit z jiných solí, včetně jiných fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I při použití běžných postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno snadno izolovat spolu s molekulami rozpouštědla krystalizaci z příslušného rozpouštědla nebo odpařením tohoto rozpouštědla za vzniku odpovídajících solvátů.
V případě, že je požadován specifický enanciomer sloučeniny obecného vzorce I, je možno jej získat rozdělením odpovídající směsi enenaciomerů sloučenin vzorce I při použití běžných postupů.
Podle jednoho příkladu je možno použít příslušnou opticky aktivní kyselinu k vytvoření solí se směsí enanciomerů sloučeniny obecného vzorce I. Výslednou směs izomerních solí je pak možno rozdělit například frakční krystalizací na diastereoizomerní soli, z nichž je možno izolovat požadovaný enanciomer sloučeniny obecného vzorce I přeměnou na volnou látku.
Je také možno syntetizovat enanciomery sloučenin obecného vzorce I přímo z opticky aktivních meziproduktů při použití kteréhokoliv ze svrchu uvedených obecných postupů.
P_ř_í_k_l_s_d_y___2_£_2_Σ_θ_^_θ_5_ί___
Předložený vynález je demonstrován následujícími popisy přípravy Meziproduktů a Příkladů.
Z k r a t k y :
MS = LC-MS = kombinovaný systém kapalinové chromstogrsfie a hmotnostní spektrometrie
HOBT = 1-hydroxybenzotriazol
AcOEt = ethylacetát
EDC1 = 1-( 3- dimethylsminopropyl)-3-ethylk8rbodiimid.HCl
BINAP = 2,2- bis - ( difenylfosfin)-1,1- binsftyl
THF = tetrshydrofuran
MeOH = methanol
EtOH = ethenol
Et^N = triethylamin
Meziprodukt 1)
Příprava methylesteru kyseliny 5-methoxy-4- trifluormethylbifenyl-2-kerboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,28 g, methylesteru kyseliny 4-methoxy-2-( trifluor-methansulfonvloxy)-
benzoové, ve 100,0 ml, toluenu, bylo přidáno ζθ stálého míchání 2,54 g, chloridu lithného, a 1,15 g, tetra-( trifenylfosfin)- palladis, a po uplynutí několika minut při teplotě místnosti, ještě 26,0 mlj 2M roztoku uhličitanu sodného, a následně i roztok, připravený rozpuštěním 4,17 g, kyseliny 4trifluormethylfenylboronové, ve 30,0 ml, ethanolu, a výsledná reakční směs byla míchána, při zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 6,0 hodin.
Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, zfiltrována, a za sníženého tlaku byla odpařena.
Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chrometogreťií za použití směsi hexan : ethyláce tát, ( v poměru 90,0 : 10,), jako elučního činidla.
Bylo získáno 5,70 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 93,0 - 94,0 °CJ
Meziprodukt 2)
Příprava methyle steru kyseliny 4- isopropyl-5-methyl-bifenyl-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaný® výše v rámci přípravy předcházejícího Meziproduktu 1), bylo za použití 11,90 g, methylesteru kyseliny 4-methy 1-2-( trifluor-methansulfonyloxy)-benzoové, a 7,20 g, kyseliny 4-isopropylfenyl-boronové, jako výchozího materiálu, připraveno 10,0 g, žádané, v nadpise ··· ··« «·* ···· · »··· · · uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovíté konzistence.
GC-MS,( kombinovaný systém plynové chromátogrsfie a hmotnost( ní spektrometrie ):
m/z, 268,0,( M+);
Meziprodukt 3)
Příprava methylesteru kyseliny 5-methyl-4-trifluormethyl-bifenyl-2-k8rboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 1), bylo za použití 4,70 g, methylesteru kyseliny 4-methyl-2-( trif luor-methansulf ony loxy)- benzoové, 8 3,30 g, kyseliny 4-trifluormethylfenyl-boronové, jako výchozího materiálu, připraveno 4,20 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovíté konzistence.
Kombinovaný systém plynové chromátogrsfie a hmotnostní spektrometrie : m/z, 294,0,(M+);
Meziprodukt 4)
Příprava methylesteru kyseliny 6-methoxy-4- trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 1), bylo za použití 8,60 g, methylesteru kyseliny 3-methoxy-2-( trif luor-methensulf ony loxy )-benzoové, a 5,0 g, kyseliny 4-trifluormethylfenyl-boronové, jako výchozího materiálu, připraveno 6,80 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě látky olejoví té konzistence.
Kombinovaný systém plynové chromátografie a hmostnostní spektrometrie : m/z, 310,0,( M+);
Meziprodukt 5)
Příprava methylesteru kyseliny 4- isopropyl-6-methoxy-bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 1), bylo za použití 12,20 g, methylesteru kyseliny 3-methoxy-2-( trifluor-methansulfonyloxy)- benzoové, a 7,0 g, kyseliny 4- isopropylefenyl-boronové, jsko výchozího materiálu, připraveno 10,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovíté konzistence.
Kombinovaný systém plynové chrpm8tografie a hmotnostní spektrometrie:
m/z, 284,0„( M+)· • *
42Meziprodukt 6)
Příprava methyle steru kyseliny 4- isopropyl-6-methyl-bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 1), bylo za použití 15,70 g, methylesteru kyseliny 3-methy1-2-( trifluor-methansulf onyloxy)- benzoové, a 10,0 g, kyseliny 4-isopropylfenyl-boronové, jako výchozího materiálu, připraveno 15,30 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovíté konzistence.
Kombinovaný systém plynové chromátografie a hmotnostní spektrometrie :
m/z, 268,0,.( M+);
Meziprodukt 7)
Příprava methylesteru kyseliny 6-methyl-4- trifluormethyl-bifenyl- 2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 1), bylo za použití 15,70 g, methylesteru kyseliny 3-methyl-2-( trifluor-methansulfonyloxy)- benzoové, a 10,0 g, kyseliny 4-trifluormethylfenyl-boronové, jako výchozího materiálu, připraveno 13,70 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovíté konzistence.
• ·
* · · • · * ·
Kombinovaný systém plynové chromatografie a hmotnostní spektrometrie :
m/z, 294,0,(M+);
Meziprodukt 8)
Příprava 2-( 4- isopropyl-5-methoxy-bifenyl-2-yl)- 4,4- dimethyl-4,5- dihydro- oxazolu
Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 0,69 g, hořčíku do 5,0 ml, diethyletheru, obsahujícího stopy jodu, byl přidán po kapkách roztok, získaný rozpuštěním 5,97 g, 1-brom-4isopropyl-benzenu, v 50,0 ml, diethyletheru.
Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, a výsledný roztok Grignardova činidla byl poté opatrně přidán ku roztoku, získanému rozpuštěním 3,52 g, 2-(2,4- dimethoxy-fenyl)-4,4-dimethyΙΑ, 5-dihydro- oxazolu, ve 60,0 ml, tetrahydrofuranu, a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Poté byle reakční směs nalita do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, a následně byla extrahována s diethyletherem. Po oddělení organické a vodné fáze, byl diethyletherový extrakt vysušen se síra em sodným, zfiltrován, a za sníženého tlaku bvl odpařen.
Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi dichlormethan : ethylacetát,( v poměru 85,0 i 15,0), jako elučního činidla.
Bylo získáno 3,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.
Kombinovaný systém kapalinové chrometografie a hmotnostní spektrometrie :
m/z, 324,0, (M+1);
Meziprodukt 9)
Příprava 3-( 5- chlor-4- isopropyl-bifenyl-2-yl)- 4,4-dimethyl-4,5- dihydro- oxazolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy předcházejícího Meziproduktu 8), bylo za použití 10,20 g, 2-(:4A chlor-2-methoxy-fenyl)- 4,4- dimethyl-4,5-difaydro-oxazolu, a
17,30 g, 1-brom-4-isopropyl-benzenu, jako výchozího materiálu, připraveno 7,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovíté konzistence.
Kombinovaný systém kapalinové chrometografie a hmostnostní spektrometrie :
m/z, 326,0,(M-1);
Meziprodukt 10)
Příprava 5- chlor-2-methyl-4-trifluormethyl-bifenylu • · · · · · · • · · · · ·
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 20,50 g, 2-brom-4-chlor-toluenu r ve 100,0 ml, toluenu, byl přidán 1,0 g, tetra-( trifenylfosfin)-p811adia, 8 vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti, v atmosféře dusíku, po dobu 0,25 hodiny.
Poté bylo ku reakční směsi přidáno 100,0 mi; 2M roztoku uhličitanu sodného, 8 poté, po kapkách, ještě 19,0 g, 4- trif luormethylf eny 1-boronové kyseliny, ve 100,0 ml, methanolu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána ζβ refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 48,0 hodin.
Poté, po ochlazení na teplotu místnosti, byly organické a vodné fáze odděleny, a organická vrstva byla vysušena se síranem sodným, a po zfiltrování byla za sníženého tlaku odpařena.
Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi petrolether : ethylacetát, ( v poměru 90,0 : 10,0), jako elučního činidla.
Bylo získáno 25,30 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé kapaliny.
Kombinovaný systém plynové chromátografie a hmotnostní spektrometrie :
m/z, 270,0,(M+);
Meziprodukt 11)
Příprava 5-methoxy-4- trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové kyseliny
Ku suspenzi, připravené na suspendováním 5,60 g, methylesteru kyseliny 5-methoxy-4- trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, do 80,0 ml, ethanolu, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 2,90 g, hydroxidu sodného, ve 40,0 ml, vody, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodina
Po odpeření ethanolu za sníženého tlaku, byla poté vodná vrstva okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, a výsledná pevná látka, která se vytvořila, by 18 odfiltrována, a po promytí s vodou, byla vysušena.
Bylo získáno 5,10 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 232,0 - 234,0 °c;
Me ziproduktu 12)
Příprava 4- isopropyl-5-methyl-bifenyl-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy předcházejícího Meziproduktu 11), bylo za použití 10,0 g, methylesteru kyseliny 4- isopropyl-5-methyl-bifenyl-2-karboxylově, jako výchozího materiálu, připraveno 9,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
109,0 - 111,0 °c;
Teplota tání :
• * α ·
Meziprodukt 13)
Příprava 5-methy1-4- trifluormethy 1-bifeny 1-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 11), bylo za použití 4,20 g, methylesteru kyseliny 5-methyl-4- trifluormethy 1-bifeny 1-2-karboxylové, jako výchozího materiálu, připraveno 3,70 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,, krystalické látky.
Teplota tání ::
176,0 - 178,0 °c;
Meziprodukt 14)
Příprava 6-methoxy-4-trif luorme thy 1-bif eny 1-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše vrámci přípravy Meziproduktu 11 ), bylo za použití 6,80 g, methylesteru kyseliny 6-methoxy-4-trifluormethy 1-bifeny 1-2-karboxylové, jako výchozího materiálu, připraveno 2,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
2O7„o - 209,0 °c;,
Teplota tání :
Meziprodukt 15)
Příprava 4- isopropyl-6-methoxy-bif enyl-2-k8rboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 11),; bylo za použití 10,0 g, methylesteru kyseliny 4-Í9opropyl-6-methoxy-bifenyl-2-karboxylové, jako výchozího materiálu,, připraveno 8,40 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání ::
132,0 - 134,0 °C;
Me ziprodukt 16)
Příprava 4-isopropyl-6-methyl-bifenyl-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 11),. bylo za použití 15,30 g, methylesteru kyseliny 4- isopropyl-6.-methyl-bifenyl-2-karboxylovéř jako výchozího materiálu, připraveno 10,0 g, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvenér krystalické látky.
Teplota tání :
145,0 - 148,0 °c;
• · · ·
Meziprodukt 17)
Příprava 6-methyl-4-trif luorme thyl-bif eny 1-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 11)ř bylo za použití 10,0 g, methylesteru kyseliny 6-methyl-4-trif luorme thy 1-bif eny 1-2-karboxylové r jako výchozího materiálu, připraveno 8,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,, krystalické látky»
Teplota tání ~ 206,0 - 208,0 °c*
Meziprodukt 18)
Příprava 4-isopropyl-5-methoxy-bif eny 1-2-karboxylové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 3,40 g, 2-(4- isopropyl-5-me thoxy-bifeny1-2-y1)-4,4- dimethy 1-4,5-dihydro-oxa zolur ve 200,0 ml, 4,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 48,0 hodin.
Poté, co by18 reakční směs ochlszens na teplotu místnosti, byla extrahována s diethyletherem.Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována, a za sníženého tlaku byla odpařena·
Bylo získáno 2,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělsvě zbarvené, pevné látky.
• · • · · · • · • · • ·
Teplota tání :
188,0 - 190,0 °c;
Me ziprodukt 19)
Příprava 5-chlor-4-isopropyl-bifenyl-2-karboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy předcházejícího Meziproduktu 18), bylo za použití ?v50'',gy
2-( 5-chlor-4- isopropyl-bifenyl-2-yl)- 4,4- dimethy 1-4,5dihydro-oxazolu, jako výchozího materiálu,, připraveno 2,20' gr žádanér v nadpise uvedené sloučeninyr ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: s 145,0 - 147,.0 °CJ
Me ziprodukt 20)
Příprava 5-chlor-4- trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové kyseliny
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 27,0 g, 5-chlor-2rnethyl-A^trifluormethyl-bifenylu, ve směsi, připravené smícháním 100,0 ml, terč.- butanolu, a 200,0 ml, vody, bylo přidáno po částech 46,90 g, manganistanu draselného.
Po skončení výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.
Poté, po ochlazení směsi na teplotu místfaosti, byla směs zfiltrována přěs oxid křemičitý, a zíakaný filtrát byl po okyselení a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, a vodná vrstva byla poté extrahována s ethylacetátem^ Po oddělení organické a vodné fáze, byly poté spojené organické extrakty promyty se solankou, a po vysušení se síranem sodným byly zfiltrovány, a za sníženého tlaku byly odpařeny.
Bylo získáno 24,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :: 174,0 -176,0 °c;.
Meziprodukt 21)
Příprava 1-( 3-kyan-benzyl)- 4-( 4-nitro-fenyl)- piperazinu
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 35,90 g, 1-(4-nitrofenyl)-piperazinu, a 71,60 g, uhličitanu dresélného, ve 500,0 ml, acetonu, bylo přidáno za stálého míchání, po kapkách, e při teplotě místnosti, 34,0 g, 3-kyan-benzyl-bromidu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 4,0 hodin.
Po uplynutí 4,0 hodin, bylv vzniklé sole odstraněny filtrací, a promyty s acetonem, 8 získaný filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl vyjmut do dichlormethanu, a tento roztok byl po promytí s vodou vysušen se síranem sodným, zfiltrován, a odpařen»
Zbytek ve formě látky olejovíté konzistence, byl překrystalizován ze směsi ethylacetát : diisopropylether, a bylo získáno 52,0 g, žádené, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené, krystalické látky.
ř · ·
Teplota tání :
120,0 - 122,0 °c;
• ·· · • ·
Me ziprodukt 22)
Příprava 4-/4-(3-kyan-benzy 1 )-piperazin-1-yl/-f eny laminu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 52,0 g, 1-( 3-kyenbenzyl)-4-(4-nitro-fenyl)-piperazinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Meziproduktu 21), ve směsi, připravené smícháním 1,20 litru ethanolu, a 300,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno za stálého míchání, po částech, a při teplotě místnosti, 145,60 g, chloridu cínatého.dihydrátu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 55,0 °C, po dobu 16,0 hodin.
Poté, po odpaření rozpouštědel, byl zbytek vyjmut do vody, a získaný roztok byl po zalkalizování s hydroxidem sodným na pH 14,0, extrahován s dichlormethanem, Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, a po vysušení se síranem sodným, byla odpařena.
Vzniklý zbytek byl pře kry sta li z ován z diisopropyle theru, a bylo získáno 40,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvenét krystalické látky.
Teplota tání
99,0 - 101,0 °c;
Meziprodukt 23) •9 ····
Příprava N-/4i-(3i-kyan-benzyl)— piper8zin-1-yl/-fenyl/~2-hydroxy-benzamidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,24 g, 4-/4-(3kyan-benzyl-piperazin-1-yl/- feny laminu, ( získaného v rámci předcházející, výš£ popsané?:přípravy Meziproduktu 22), dále 1,08 g, kyseliny 2-hydroxybenzoové, 1,35 g, 1-hydřoxybenzotriazolu, ( HOBT), a 1,0 g, triethylaminu, bylo přidáno ze stálého míchání, při teplotě místnosti, 1,90 g, 1-(3-dimethyl8minopropyl )-3-e thylkarbodiimidu.hydrochloridu, (EDCL), a vzniklá reakční směs byle míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin·
Poté byla reakční směs, ve formě organického roztoku, promyta postupně s vodou, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se síranem sodným,, byla zfiltrována a získaný filtrát byl odpařen·
Vzniklý zbytek byl přečištěn Urychlenou chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methsnol, ( v poměru 98,0 : 2,0), jako elučního činidla, a bylo získáno 1,85 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky·
Teplota tání :?
79,0 - 81,ο °c;
MeziproauKt 24)
Příprava N-/-(3-kyan-benzyl)- piperazin-1-yl/-2-hydroxy-3-methoxy- benzamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy předcházejícího .Meziproduktu 23), bylo za použití 4,39 g,
4-/4- (3-kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/-f eny laminu, ( získaného v rámci přípravy výše popsaného Meziproduktu 22), a 2,56 g, kyseliny 2-hydroxy-3-methoxy-benzoové, jako výchozího materiálu, připraveno 3,40 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání I60r0 - 162,0 °c;
Meziprodukt 25)
Příprava terč.-butylesteru kyseliny 4-( 4-nitro-fenyl)-piper8zin- 1- karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 15,50 g, 1-(4-nitrofenyl-piperezinu, ve 250,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání 8,30 g, triethylaminu, a k tomuto roztoku bylo po vychlazení na teplotu 0,0 °C, přidáno po částech 17ř10 gr di-terc.-butyl-dikarbonátu.
Po uplynutí 16,0 hodin,, kdy byla reakční směs udržována při teplotě místnosti v klidu,, byla postupně promyta s vodou, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličit8nu sodného, a se solankou. Poté byla organická fáze vysušena se síranem sodným, a po zfiltrování byla za sníženého tlaku odpařena.
Zbytek,, ve formě pevné látky, byl pře kry sta li z ován z methanolu, , a bylo získáno 21,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání
• · • ··· ♦ * ··« · · • · ···· « · · ······· ·· ·· «· ··<
Meziprodukt 26)
Příprava terč.-butylesteru kyseliny 4-(3-nitro-fenyl)- piperazin-1-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 9,0 g, 1-jod-3nitro-benzenur dále 13,50 g, terč.-butylesteru kyseliny piperazin-1 -karboxylové, a 9,70 g, terč.-butoxidu sodného, ve
150,.0 ml, dioxanu, byly přidány 2,0 g, tris-( dibenzylidenaceton)-palladia, 8 2,20 g, tri-o-tolylfosfinu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána ze refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.
Poté, po ochlazení na teplotu místnosti, byla reakční směs vyjmuta do diethyletheru, a po oddělení organické 8 vodné fáze, byla organická vřstva promyta se solankou, a vysušena se síranem sodným. Po následném zfiltrování byla zmíněná organická vrstva za sníženého tlaku zahuštěna, q vzniklý surový zbytek byl překrystalizován z diisopropyletheru.
Bylo získáno 6,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě řlutě zbarvené, pevné látky.
Teplota tání : 126,0 - 128,0 °CJ
Meziprodukt 27)
Příprava terč.-butylesteru kyseliny 4-(4-8mino-fenyl)-piperazin-1-karboxylové
Roztok, připravený rozpuštěním 21,40 g, terč.-butylesteru kyseliny 4-(4- nitro-fenyl)-piperazin-1-karboxylové, ( získaného
v rámci předcházející, výše popsané’přípravy Meziproduktu
26), ve 250,0 ml, ethanolu, obsahujícího 0,50 g, 10,0 %ního palladia na aktivním uhlí, byl hydrogenován při teplotě místnosti· Po uplynutí 16,0 hodin byl katalyzátor odstraněn filtrací a filtrát byl za sníženého tlalu odpařen*
Vzniklý zbytek, ve formě látky olejovíté konzistence, byl poté překrystelizován z cyklohexanu, a bylo získáno 17,80 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě růžově'zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání 95,0 - 96,0 °0ζ,
Meziprodukt 28) řříprava terc.-butylesteru kyseliny 4-(3-emino-fenyl)-piper8zin-1-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 2T), bylo za použití 6,0 g, terc.-butylesteru kyseliny 4-(3-nitro-fenyl)-piperazin-1-karboxylové, ( získaného v rámci výše popsané přípravy Meziproduktu 26), jako výchozího materiálu, připraveno 2,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě látky olejoví té konzistence,.
Kombinovaný systém kapalinové chromstografie a hmotnostní spektrometrie,( LC-MS):
m/z, 278,0, (M+1)J • · · ··» ♦ ♦ · ···· · ···· · · • ··· ·» ··· ·
3/- ....... *·· *··* ·· ·
Meziprodukt 29)
Příprava tere.-butylesteru kyseliny 4- £4-/( 4- trifluormethyl- bifenyl-2- karbonyl )-8mino/- fenylj -piperazin-1-karboxylové
Postup A)
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,38 g, terc.-butylesteru kyseliny 4-( 4-amino-fenyl)-piperazin-1-karboxylové, dále 1,33 g, kyseliny 4- trifluormethyl-bifenyl-2-karboxyloνέζ 0,81 g, 1-hydroxybenzotriazolu,( HOBT), a 0,60 g, triethylaminu, ve 30,0 ml, dichlormethanu, bvlo přidáno za stálého míchápí 1,15 g, 1-( 3- dimethylaminopropyl)-3-ethylk8rbodiimidu. hydrochloridu,( EDC1), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6,0 hodin·
Poté byla reakční směs, ve formě organického roztoku, postupně promyta s vodou, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a po vysušení se síranem sodným a filtraci,. byl filtrát odpařen*
Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi dichloi UlÁClil : ethylacetát, ( v poměru 90,0 :: 10,0), jako elučního činidla, a třýsleaná látka olejovité konzistence byla pře krystalizována z ethanolu·
Bylo získáno 2,30 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání
214,0 - 215,0 °c;
• · • · · · · · ··· ···· · ···· · · • ··· ·· ··· ·
.....’ ’
Postup B)
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 8,10 g, terc.-butylesteru kyseliny 4-( 4-amino-fenyl)-piperazin-1-karboxylové, ( získaného v rámci výše popsané popsané přípravy předcházejícího Meziproduktu 28), ve 150,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání 3,33 g, triethylaminu, a vzniklá reakční směs byla ochlazena ne teplotu 0,0 °C.
Ku reekční směsi bylo poté přidáno po kapkách 8,53 g, 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karbonylchloridu, ve 80,0 ml, dichlormethanu,. a tato směs byle míchána při teplotě místnosti po dobu· >1^0 hodiny♦ .
Poté byle reekční směs, ve formě organického roztoku, postupně promyta s vodou, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se sírehem sodným, byla zfiltrována, a odpařena.
Vzniklý zbytek ve formě látky olejovíté konzistence byl mechanicky zpracován a vyjmut z diisopropyletheru, a bylo získáno 13,60 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání t 213,0 - 215,0
Meziprodukt 30)
Příprava terč.-butylesteru kyseliny 4-£ 4-/( 4-isopropyl-5methyl-bifenyl-2-karbonyl-amino/- fenylj -piperezin-1karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,15 g, terč.-butylesteru kyseliny 4- £4-/( 4- isopropyl-5-me thyl-bifeny 1-2-karbonyl-amino/- fenyl j-piperazin-1-karboxylové
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 4,15 g, terc.-butylesteru kyseliny 4-( 4-amino-fenyl)- piperazin-1-karboxylové, dále 3,81 g,. kyseliny 4-isopropyl-5-methyl-bifenyl-2-karboxylpvé, a 2,36 g,, 1-hydroxybenzotriazolu,( HOBT), a 1,97 g» triethylaminu, ve 50,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání,, 3,72 g. 1 — (3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu» hydrochloridu, ( EDC1), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Poté byla reakční směs, ve formě organického roztoku, promyta postupně s vodou, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se sířeném sodným, byla zfiltrována, a získaný filtrát byl odpařen.
Zbytek byl překrystalizován z diisopropyletheru a byly získány 4,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :· 173,0 - 175,0 °C;
Meziprodukt 31)
Příprava 4-^4-/( 4- isopropyl-6-methoxy-bifenyl-2-kerbonyl)amino/- fenylj -piperazin-1-karboxylové kyseliny terc.-butyletheru
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy předcházejícího Meziproduktu 30), bvlo za použití 1,94 g, kyseliny 4- isopropyl-6-methoxy-bifebyl-2-karboxylové, a
2,0 g, terc.-butylesteru kyseliny 4-( 4- aminofenyD-piperezin-1-karboxylové, jako výchozího materiálu, připraveno 1,90 g, Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 155,0 - 157,.0 °CJ
Meziprodukt 32)
Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4-£ 4-/(6- methyl-4-trifluormethyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino/- fenylj -piperazin-1karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 30),, bylo za použití 2,0 g, kyseliny 6-methyl-4trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, a 2,0 g, terc.-butylesteru kyseliny 4-(4- aminofenyl)-piperazin-1-karboxylové, jako výchozího meteriálu, připraveno 1,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 163,0 - 165,0 °CJ
Meziprodukt 33)
Přípravě terc.-butylesteru kyseliny 4-£ 4- /(4- isopropyl-6methyl-bifenyl-2-karbonyl)- amino/-fenylj -piperazin-1-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 30) r bylo za použití 1,83 g, kyseliny 4-Í3opropyl-6-methyl-bifenyl-2-karboxylové, a terc.-butylesteru kyseliny 4-( 4-aminofenyl)-piperazin-1-karboxylové,. jako výchozího materiálu,. připraveno 1,80 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,. ve formě bíle zbarvené, krystalické látky»
Teploia tání :: 140,0 - 142,0 °C*
Meziprodukt 34)
Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4-|-/2-(4- fluor-benzyloxy)benzoylamino/-fenylj -piperazin-1-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 30), bylo za použití 4,15 g, terc.-butylesteru kyseliny 4-( 4-amino-fenyl)-piperazin-1-karboxylové, a 3,69 g, kyseliny 2-( 4-fluor-benzyloxy)-benzoové, jsko výchozího materiálu, připraveno 6,70 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
170,0 - 171,0 °c;
• · · · ·· · ♦ « · · · ··· · · · « ·
Meziprodukt 35)
Příprava terč.-butylesteru kyseliny 4-5 3—/( 4-r trifluormethylbifenyl-2-karbonyl)-amino
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 30), bylo za použití 2,50 g, terč.-butylesteru kyseliny 4-( 3-emino-fenyl)- piperazin- 1-karboxylové, a 2,50 gr kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové, jako výchozího materiálu, připraveno 3,30 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvenér krystalické látky.
Teplota tání 160,0 °CJ
Meziprodukt 36)
Příprava ( 4-piperazin - l-yl-fen^l)-amidu kyseliny 4- trifluorme thyl-bifeny1-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 11,70 g, terc.-butylesteru kyseliny 4- ) 4-/( 4- trifluormethýl-bifenyl-2-karbo-
piperezin-1-karboxylové, v 50,0 ml, di chlormethanu,. bylo přidáno 25,0 ml, kyseliny trifluoroctové, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Poté, co byla reakční směs odpařena zs sníženého tlaku, byl vzniklý zbytek vyjmut do vody, a výsledná sraženina byla zfiltrována, a promyta s vodou. Vzniklá pevná látka byla poté nasuspendována do vody, a po zalkalizování nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, byla extrahována s dichlormethanem.
• · · ·
Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s vodou, a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována, a odpařena.
Bylo získáno 9,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 119,0 - 124,0 °CJ
Meziprodukt 37)
Příprava (4-piperazin-1-yl-fenyl)-amidu kyseliny 4-isopropyl-5-methyl-bifenyl-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,0 g, terč.-butylesteru kyseliny 4-< 4-/( 4- isopropyl-5-methyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino/-fenylí — piperazin-1-karboxylové, ve 20,0 ml, dichlormethanur bylo přidáno 15,0 ml, kyseliny trifluoroctové, a vzniklý reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Poté-byle reakční směs za sníženého tlaku odpařena, a zbytek byl vyjmut do vody, a zalkalizován s 1N vodným roztokem hydroxidu sodného. Vzniklá sraženina byle extrahována s dichlormethenem, e po oddělení organické 8 vodné fáze, byle organická vrstva promyta s vodou, 8 po vysušení se síranem sodným byla zfiltrována, a odpařena.
Byly získány 3,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
131,0 - 133,0 °c;
Meziprodukt 38)
Příprava (4-piperazin-1-yl-fenyl)-amidu kyseliny 4-isopropyl-6-methoxy-bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy předcházejícího Meziproduktu 37), bylo za použití 1,90 g, terc.butylesteru kyseliny 4-^4-/( 4- isopropyl-6-methoxy-bifenvl-2-karbonyl)-amino/- fenylj - piperazin-1-karboxylové, jako výchozího materiálu, připraveno 1,30 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 157,0 - 159,0 °CJ
Meziprodukt 39)
Příprava (4-piperazin)-1-yl-fenyl)-amidu kyseliny 6-methyl-4trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 37), bylo ze použití 1,50 g, terč.-butylesteru kyseliny 4- ^4-/(6- methyl-4- trifluormethyl-bifenyl-2-karbonyl)amino/- fenylj -piperazin-1-karboxylové , jako výchozího materiálu, připraveno 0,90 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
755,0 - 157,0 °c;
»t · · · · ·· ·· ·· · • t · · · ···· ···· · · * · · · · · • · · · «* ··· · · • · ···· · * · ······ ·· ·· · · · · ·
Me ziprodukt 40)
Příprava (4-piperazin-1-yl-fenyl)-amidu kyseliny 4-isopropyl-6-me thy1-bifeny1- 2-ka rb oxy 1 o v é
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 37), bylo za použití 1,80 g, terc.-butylesteru kyseliny 4-£ 4-/(4- isopropyl-6-methyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino/-fenyl £- piperazin-1-karboxylové, oako výchozího materiálu, připraveno 1,20 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 120,0 °C*
Meziprodukt 41)
Příprava 2-( 4-fluor-benzyloxy)-N-(4-piperazin-1-yl-fenyl)benzamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 37), bylo Z8 použití 6,0 g, terc.-butylesteru kyseliny 4- ^4-/2-( 4- fluor-benzyloxy)-benzoylamino/-fenylJ piperazin- 1-karboxylové, jako výchozího materiálu, připraveno 3,60 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
143,0 - 146,0 °c;
Meziprodukt 42)
Příprava (3-piperazin-1-yl-fenyl)-amidu kyseliny 4- trifluorme thyl-bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 37), bylo za použití 3,30 g, terč.-butylesteru kyseliny 4-Í3-/( 4- trif luorme thyl-bif eny l-2-karbonyl-)-amino/ piperazin-1-karboxylové, jako výchozího materiálu, připraveno 2,60 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
101,0 - 103,0 °c;
Meziprodukt 43) •Příprava terč.-butylesteru kyseliny 4-(4-brom-fenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,39 g, 4-( 4-bromfenyl)-1,2,3,6- tetrahydro-pyridinu, ve 30,0 ml, dichlormethanu, byly přidány 2,0 g, triethylaminu, a ku vzniklé reakční
Λ směsi'', bylo po ochlazení na teplotu 0,0 °C, přidáno 2,29 g, di-terc.-butyl- dikarbonátu,
Po uplynutí 16,0 hodin, kdy byla reakční směs ponechána v klidu, byla promytq postupně s vodou, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se seolankou, a orge-r nická fáze byla vysušena se síranem sodným, zfiltrována, a za sníženého tlaku byla odpařena.
Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidle.
Byly získány 2,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky.
Teplota tání :
68,0 - 70,0 °c;
Meziprodukt 44)
Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4-( 4-benzyl8mino-fenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,34 g, terc.-butylesteru kyseliny 4-( 4-brom-fenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboxylové, ( získaného v rámci přípravy výše popsaného, předcházejícího Meziproduktu 43), dále 0,12 g, benzylaminu, a 0,13 g, terc.-butoxidu sodného, ve 8,0 ml), toluenu, bylo přidáno 2,20 mg, tris-( dibenzyliden-aceton)-palladia, a 4,60 mg, 2,2-bis( di-fenylfosfin)-1,1- binaftylu,( BINAP), a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 80,0 °C, po dobu 16,0 hodin.
Poté, po ochlazení na teplotu místnosti, byle reakční směs zfiltrována, a filtrát byl za sníženého tlaku odpařen. Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii, za použití směsi petrolether : ethylacetát,( v poměru 90,0 : 10,), jako elučního činidla.
Získaný zbytek olejovité konzistence, bvl krystalizován ze diisopropyletheru, bylo tak připraveno 0,27 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
120,0 - 121,0 °c;
Meziprodukt 45)
Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4-(4-aminofenyl)-piperid i n-1-ks rb oxy 1 o v é
Roztok, připravený rozpuštěním 0,27 g, terc.-butylesteru kyseliny 4-( 4-benzylamino-fenyl)-3,6- dihydro-2H-pyridin-1karboxylové, ( získaného v rámci předcházejí, výše popsané přípravy Meziproduktu 44), v 10,0 ml, ethanolu, obsshujícíh 50,0 mg, 10,0 %hího palladia na aktivním uhlí, byl hydrogenován při teplotě místnosti.
Po uplynutí 1,0 hodiny, byl katalyzátor odstraněn filtscí, a filtrát byl za sníženého tlaku odpařen, a bylo získáno 0,18 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě Žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.
Kombinovaný systém kapalinové chromatografie a hmotnostní spektrometrie :
m/z, 277,0,( M+1);
Meziprodukt 46)
Příprava terc.-butylesteru kyseliny 4- ^4-/(4- trifluormethylbif eny 1-2-karbonyl)-emino/-feny 1J -piperidin-1-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,18 g, terc.-butylesteru kyseliny 4-( 4-aminofenyl)-piperidin-1-karboxylové,(získanému v rámci předcházející^ .. výše popsané přípravy Meziproduktu 45), dále 0,17 g, kyseliny 4-trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové, 0,1 g, 1-hvdroxybenzotriszolu,( HOBt), a • «* f
80,0 mg, triethylaminu, v 10,0 ml, dichlormethanu, bvlo přidáno za stálého míchání, a při teplotě místnosti, 0,15 g, 1( 3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. hydrochloridu, ( EDC1), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Poté byl organický roztok postupně promyt s vodou, a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a po vysušení se síranem sodným, a zfiltrování, byl filtrát odpařen. Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromátogrsfií, za použití směsi petrolether : ethylacetát, ( v poměru 70,0 : 30), jako elučního činidla.
bylo získáno 0,25 g, žádené, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené látky, olejovíté konzistence.
Kombinovaný systém kapalinové chromátografie a hmotnostní spektrometrie :
m/z, 523,0,( M-1);
Me ziprodukt 47)
Příprava (4-piperidin-4-yl-fenvl)-amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, ve formě trifluoracetátové sole
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,22 g, terc.-butylesteru kyseliny 4-<; 4-/( 4- trifluormethyl-bifenyl-2-karbonyl)amino/- fenyl' -piperidin-1-karboxylové, ( získaného v rámci výše popsané přípravy Meziproduktu 46), v 5,0 ml, dichlormethanu, byl přidán 1,0 ml, kyseliny trifluoroctové, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
• · «·<»· 9 9 ·«- · « • » « · r «» · · · * >· · · ·s « « · · e · · »>
» ··»»·«· • «••••a · · «· *·
Poté byla reakční směs za sníženého tlaku odpařena, a výsledná sraženina byle odfiltrována, a po promytí s vodou, byla vysušena.
Bylo získáno ny, ve formě bíle 0,23 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeni zbarvené, krystalické látky.
Teplote tání : 223,0 - 225,0 °C;
Meziprodukt 48)
Příprava 3-/1,3/- dioxolan-2-yl-benzamidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,86 g, 3-(1,3dioxolan-2-yl)-benzonitrilu, ve směsi, získané smícháním 140,0 ml, ethanolu, a 60,0 ml, vody, bylo přidáno 6,46 g, hydroxidu sodného, 8 vzniklá reakční směs byla zahřívána ζβ refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Poté, co bylo rozpouštědlo ze směsi za sníženého tlaku odpařeno, byla vodná vrstva extrahována s dichlormeth8nem. Po oddělení orsgnické a vodné fáze, byla organická vrsřva promyta s vodou, a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrovéna, 8 odpařena.
Bylo získáno 4,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání :
92,0 - 94,0 °C;
v · ····
Me ziprodukt 49)
Příprava 3-(3- methyl-/1,2,4/- oxadiazol-5-yl)- benzaldehydu
Směs-jApřjpravená smícháním 2,30 g, 3-/1,3/-dioxolan-2-ylbenzamidu, ( získaného v rámci přípravy předcházejícího, výše popsaného Meziproduktu 48), a 4,0 g, dimethylácetemidu dimethylacetalu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, a poté byla odpařena do sucha.
Zbytek, ve formě látky olejovíté konzistence, byl rozpuštěn ve 20,0 ml, dioxanu, a ku vzniklému roztoku bylo postupně přidáno 1,18 g, hydroxylaminu.hydrochloridu, 20,0 ml kyseliny octové,i a 9,0 ml, 2N vodného roztoku hvdroxidu sodného, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 90,0 °C po dobu 2,0 hodin.Poté, po odpaření^-, byl zbytek rozpuštěn ve 100,0 ml, toluenu, a po přidání 50,0 ml, 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové ku vzniklému roztoku, byla tato směs míchána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po následném ochlazení směsi na teplotu místnosti, byla organická fáze dekantováne, a poté, po promytí s vodou, a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována 8 odpařena.
Bylo získáno 2,30 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání : 114,0-116,0 °CJ
Me ziprodukt 50)
Příprava terc.-butylesteru kyseliny /4-( 4-benzyl-piperazin-1yl)- fenyl/- karbamové • · • · * • · · · · • · · • « · ·
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 32,0 g, 4-(4-benzyl-piperszin-1-yl)- fenylaminu, ve 500,0 ml, dichlormethanu, obsahujícího 18,40 ml, triethylaminu, bylo přidáno po kapkách, a při teplotě 0,0 °C, 28,80 g, di-terc.- butyl-dikarbonátu. Po uplynutí 20,0 hodin, kdy byla reakční směs ponechána při teplotě místnosti v klidu, byla promyta s vodou, dále s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a organická fáze byla po vysušení se síranem sodným zfíltrována, 8 filtrát byl za sníženého tlaku odpařen.
Bylo získáno 43,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.
Kombinovaný systém plynové chromatogrefie a hmotnostní spektrometrie :
m/z, 367,0, ( M+);
Meziprodukt 51)
Příprava terč.-butylesteru kyseliny (4-piperazin-1-yl-fenyljkarbamové
Roztok, připravený rozpuštěním 43,50 g, terč.-butylesteru kyseliny /4-( 4-benzyl-piperazin-1-yl)-fenyl/-k8rb8mové, ( získaného v rámci příprevy předcházejícího, výše popsaného Meziproduktu 50), v 1,0 litru ethenolu, obsahujícího 4,0 g, 10% ního palladia na aktivním uhlí, byl hydrogenován při teplotě místnosti. Po uplynutí 72,0 hodin byl katalyzátor odstraněn filtrací, a filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn. Zbytek, ve formě látky olejovíté konzistence, byl poté přečištěn urychlenou chrom8togr8fi, za použití směsi ethylacetát : isopropylamin, ( v poměru 90,0 · 10,0), jako elučního činidla, a by18 tak získána pevná látka, která byla překrystalizováne z ethylacetátu, a bylo získáno 17,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 155,0 - 157,0 °CJ
Me ziprodukt 52)
Příprava terč.-butylesteru kyseliny (4-^4-/3-(3- methyl/1,2,4/- oxadiazol-5-yl)- benzyl/-piperazin-1-ylj -fenyljkarbamové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,0 g, terč.-butylesteru kyseliny (4-piperazin-1-y1-fenyl)-karbamové,( získaného v rámci přípravy předcházejícího, výše popsaného Meziproduktu 51), v 80,0 ml, 1,2-dichlorethanu, bylo přidáno 1>40 g, 3-(3- methyl-/1,2,4/-oxadiazol-5-yl)- benzaldehydu, a 0,67 g, kyseliny octové, a ku vzniklé reakční směsi, vychlazené na teplotu 0,0 °C, bylo přidáno po částech 3,15 g, tri*· acetoxytetrahydroboritanu sodného, a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Poté byla reakční směs promyta postupně s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována a za sníženého tlaku byla odpařena.
Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol, ( v poměru 98,0 : 2,0), jako elučního činidle, a bylo získáno 2,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání :
159,0 - 161,0 °c;
• · · · «
• · ·
Me ziprodukt 53)
Příprava 4- ^4-/3-(3-methyl-/1,2,4/-oxadiazol-5-yl)-benzyl/piperezin-l-ylj - fenylaminu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,50 g, terc.-butyleateru kyseliny (4-^4-/3-(3- methyl-/1,2,4/-oxadiazol-5-yl)benzyl/-piperazin-1-ylj - fenyl)- karbamové, ( získaného v rámci přípravy předcházejícího, výše popsaného Meziproduktu 52), ve 4,0 ml, dichlormethanu , bylo přidáno 6,0 ml, kyseliny trifluoroctové, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Poté, poodpaření reakční směsi za sníženého tlaku, byl vzniklý zbytek vyjmut do vody, a po zalkalizování získaného vodného roztoku s 1N vodným roztokem hydroxidu sodného, byl roztok extrahován s dichlormethanem. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s vodou, a po vysu4 šení se síranem sodným, byla zfiltrována, a odpařena.
Vzniklý zbytek ve formě látky olejovíté konzistence, byl překrystalizován ze směsi methanolu 8 vody, a bvlo získáno 1,35 g, žád8né, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.
Teplota tání :
106,0 - 108,0 °c;
• · · · v
Me ziprodukt 54)
Příprava 3-( 5-trifluormethyl-/1,2,4/- oxadiazól-3-yl)benzaldehydu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,0 g, 3-( 1,3-dioxolan-2-yl)- benzonitrilu, ve 130,0 ml, ethanolu, bylo přidáno 7,90 g, hydroxy18minu.hydrochloridu, a 15,70 g, uhličitanu draselného, ( ze stálého míchání), a vzniklá reakční směs byla zahřívána za reflvuxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.
Poté by18 ještě horká směs zfiltrována, a zbývající pevné složky byly promyty a ethanolem, a získaný filtrát byl za sníženého tlaku odpařen. Surový amidoxim ( 4,20 g), byl rozpuštěn ve 20,0 ml, kyseliny trifluoroctové, 8 po přidání 2,0 g triethylsminu, byle teto směs míchána při teplotě místnosti pocc dobu 3,0 hodin.
Poté, po odpaření reakční směsi do sucha, bvl zbytek extrahován s dichlormethanem. Po oddělení orgenické a vodné fáze, byla organická vrstvs promyta s vodou, a po vysušení se síranem sodným,Ipyla odpeřena. Zbytek byl poté rozpuštěn ve 100,0 ml, toluenu, 8 po přidání 30,0 ml, 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla tato směs zahřívána ze refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.
Poté, po ochlazení směsi na teplotu.místnosti, byls organická fáze dekantována, a následně byla promyts se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byla odpařens.
Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografíí, ze použití dichlormethanu, jako elučního činidla.
gyly získány 2,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovíté konzistence.
Kombinovaný systém plynové chrometografie a hmotnostní spektrometrie :
m/z, 242,0, (M+);
• · · ·
Příklad 1 )
Příprava £4-/4-(3- kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/-fenyl-^ -amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny1-2- kyrboxylové
Postup 1)
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,29 g, 4-/4-(3kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/- fenylaminu, dále 0,26 g, kyseliny 4- trifluormethy1-bifeny1-2-karboxylovéí 0,16 g, 1-hydroxybenzotriazolu, (HOBt), a 0,12 gr triethylaminu, ve 15,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání, a při teplotě místnosti 0,23 g, 1-( 3- dimethylaminopropyl)-3-ethvlkarbodiimidu. hydrochloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin.
Poté byla reakční směs ve formě organického roztoku, promyta s vodou, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitsnu sodného, a poté byl8 vysušena se síranem sodným, Po filtraci, a následném odpaření filtrátu, byl vzniklý zbytek přečištěn urychlenou-.člařomatografií, za použití směsi dichlormethan ř ethyl8cetát, ( v poměru 90,0 : 10,(, jako elučního činidla, a výsledná pevná látky byla překrystalizována z ethanolu.
Bylo získáno 0,48 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání s.
149,0 - i5o,o °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
Vypočteno : Nalezeno :
C 71,10,
C 70,82,
H 5,03,.
H 5,36,
N 10,36,
N 10,19, • ·
7?
Příklad 2)
Příprava £4-/4-( 3- kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/-fenylj amidu kyseliny 4- isopropyl-5-methyl-bofény1-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 150,0 mg, 4-/4-(3kyan-benzyl)- piperazin-1-yl/-fenylaminu, dále 127,0 mg, kyseliny 4- isopropyl-5-methy 1-bifeny 1-2-karboxylové, 87,0 mg,
1-hydroxybenzotriazolu, (HOBt), a 64,0 mg, triethylaminu, ve 10,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání, při teplotě místnosti, 124,0 mg, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-methylkarbodiimidu.hydrochloridu, ( EDC1),. a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Poté byla reakční směs, ve formě organického roztoku, promyta postupně s vodou, a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a následně byla vysušena se síranem sodným. Po filtraci,, a odpaření filtrátu, byl vzniklý zbytek ve formě látky olejovíté konzistence překrystalizován z ethanolu, a bylo získáno 160,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
167,0 - 169,0 °C;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
Vypočteno : C 79,51, H 6,86, N 10,60, %
Nalezeno : C 79,41, H 6,61, N 10,81, %
Příklad 3) • ·
Ή
Příprava ^4-/4-( 3-kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/-fenvl^ -amidu kyseliny 4- isopropyl-6-«ethoxy-bifenyl-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 400,0 mg, 4-/4-(3kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/-fenylaminu, dále 444,0 mg, kyseliny 4- isopropyl-6-methoxy-bifenyl-2-karboxylovéJ 222,0 mg,
1-hydroxybenzotriazolu, ( HOBt), a 166,0 mg, triethylaminu, ve 20,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání, a při teplotě místnosti, 315,0 mg, 1-( 3-dimethylaminopropyl)-3-ethoxykarbodiimidu.hydrochloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Poté byla reakční směs, ve formě organického roztoku, promyta postupně s vodou, a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté byla vysušena se síranem sodným. Po filtraci, a po odpaření filtrátu, byl vzniklý zbytek přečištěn urychlenou chromstografií, za použití směsi dichlormethan : methano]., ( v poměru 95,0 : 5,0), jako elučního činidla.
Bylo získáno 279,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné krystalické látky.
Teplota tání r. 179,0 °CJ
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
C35H36N4°2· 0,5 H^O ::
Vypočteno : C. 75,92, H 6,73, N. 10,12, %
Nalezeno :: C 75,65, H 6,48, N. 10,35, %
Příklad 4) • · · · • *
Příprava £4-/4-(3- kyan-benzyl)-pipearzin-1-yl/-feny 1J-amidu kyseliny 4- isopropyl-6-rmethyl-bifenyl-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 400,0 mg, 4-/4-(3kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/-fenylaminu, dále 418,0 mg, kyseliny 4-isopropyl-6-methyl-bifenyl-2-karboxylové^ 222,0 mg, 1hydroxybenzotriazolu,( HOBt), a 166,0 mg, triethylaminu, ve 20,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání, a při teplotě místnosti, 315,0 mg, 1-(3- dimethylaminopropyl)-3-ethylk8rbodiimidu.hydrochloridu, ( EDC1), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Reakční směs, ve formě organického roztoku, byla poté promyta postupně s vodou, a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté byla vysušena se síranem sodným. Po filtraci, a po odpaření filtrátu, byl vzniklý zbytek přečištěn urychlenou chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol, ( v poměru 98,0 : 2,0), jako elučního činid18, a po překrystalizování z ethylacetátu, bvlo získáno 304,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
137,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C35H36N4° :‘
Vypočteno : Nalezeno :
79,51, H 6,86, N 10,60, %
79,31, H 6,36, N 10,78, %
Příklad 5) • · · ·
«
Příprava ^4-/4-( 3-kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/-fenylj- amidu kyseliny 6-methyl-4- trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 400,0 mg, 4-/4-(3kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/-fenylaminu, dále 460,0 mg, kyseliny 6-methyl-4- trifluormethyl-bifeny 1-2-karboxylovéJ 222,0 mg, 1-hydroxybenzotriazolu, ( HOBt), a 166,0 mg, triethylaminu, ve 20,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání, a při teplotě místnosti, 315,0 mg, 1-( 3- dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.hydrochloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Reakční směs, ve formě organického roztoku, byla poté promyta postupně s vodou, a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté byla vysušena se sírenem šodným. ΡΘ následné filtraci, a odpaření filtrátu, byl vzniklý zbytek přečištěn urychlenou chromatografii, za použití směsi dichlor methan : methanol, ( v poměru 98,0 : 2,0), j8ko elučního činid la, a po překrystalizování z ethylacetátu, bylo získáno 122,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarve né, krystalické látky.
Teplota tání :
192,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C33H29F3N4° :
Vypočteno : Nalezeno :
C. 71,47, H 5,27, N 10,10, %
C 71,32, H 5,23, N 10,17, %
Příklad 6) • · · · </v
Příprava ^4-/ 3-(3-methyl-/1,2,4/-oxadÍ8zol-5-yl)-benzyl/-piperazin -1-ylJ -fenyl-amidu kyseliny 4- isopropyl-5-methyl-bifenyl-2-karboxyiíréé
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 175,0 mg, (4- £ 4/3-( 3-methyl-/1,2,4/-ox8diazol-5-yl)-benzyl/-piperazin-1-ylJ feny laminu, dále l27rO mfe, kyseliny 4- isopropyl-5-me thyl-bifeny 1-2-karboxylovéJ 87,0 mg, 1-hydroxybenzotriazolu, (HOBt), a 67,0 mg, triethylaminu, ve 20,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání, a při teplotě místnosti, 124,0 mg, 1( 3- dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. hydrochloridu, ( EDC1), a vzniklá reakční směs byle míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin·
Reakční směs, ve formě organického roztoku,τ byla poté postupně promyta s vodou, a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté byla vysušena se síranem sodným. Po filtraci, a následném odpaření filtrátu, byl vzniklý zbytek přečištěn urychlenou chromátografij^ za použití směsi dichlormethan : methanol, ( v poměru 98,0 : 2,0 ), jako elučního činidla, a poté byl překryst81izován ze směsi dichlormethan : diisopropylether, a bylo získáno 110,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,.-krystalické látky.
Teplota tání :
147,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
Vypočteno Nalezeno
C 75,87,
C 75,79,
N 11,96,
N 11,81, • · /2.
Příklad 7)
Příprava ^4-/4- .(3- kyan-benzyl)- piper8zin-1-yl/-fenylj -amidu kyseliny 5-chlor- 4*- isopropyl-bifeny1-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy předcházejícího . Příkladu 6), bvlo za použití 274,0 mg, kyseliny 5-chlor-4- isopropyl-bifeny 1-2-karboxylové, a 292,0 mg, 4-/4( 3-kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/-fenylaminu, jsko výchozího materiálu, připraveno 280,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
188,0 - 190,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C34H33C1N4° ·'
Vypočteno Nalezeno ::
C 74,37, H 6,06, N, 10,20, %
C 74,56, H 6,20, N 10,05, %
Příklad 8)
Příprava ^4-/4-( 3-kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/-fenylJ -amidu kyseliny 6-methoxy-4- trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 6), bylo za použití 150,0 mg, kyseliny 6-methoxy-4- trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové, a 150,0 mg, 4-/4-( 3-kyenbenzyl)-piperazin-1-yl/- fenylaminu, jako výchozího materiálu, připraveno 225,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky»
Teplota tání
215,0 - 217,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
0,4 H20 C33H29F3N4°2· 0,4 H2° :
Vypočteno :: Nalezeno r
C 68,60,
C 68,50,
H 5,20,
H 5,19,
N 9,70,
N 9,56,
Příklad
9)
Příprava ^4-/4-( 3-ky8n-benzyl)-piperazin-1-yl/-fenvlJ-amidu kyseliny 5-methyl-4- trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 6), bylo za použití 210,0 mg, kyseliny 5-methyl-4- trifluormethyl-bifenyl-2-k8rboxylové, a 219,0 mg, 4-/4-(3-kyanbenzyl)- piper8zin-1-yl/- fenylaminu, jako výchozího materiálu, připraveno 240,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 166,0 - 168,0 °CJ
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
Vypočteno :
Nalezeno :
C 71,47,
C 71,89,
H 5,27,
H 5,72,
N 10,10
N 10.18 &
P ř i k 1 β d 10)
Příprava ^4-/4- (3-kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/-feny1J -amidu kyseliny 5-chlor- 4- trifluormethyl-bifenyl- 2-karboxylové
Analogickým postupe®, popsaný® výše v rámci přípravy Příkladu 6), bylo za použití 0,19 g, kyseliny 5-chlor-4- trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, a 0,18 g, 4-/4-( 3- kyen-benzvl-)piperazin-1-yl/-fenylaminu, jako výchozího materiálu, připraveno 0,25 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání 164,0 - 165,0 °CJ
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
C32H26C1F3N40· °’5 H2° ::
Vypočteno : C 65,81,, H 4,66, N 9,59, %
Nalezeno :: C 65,49, H 4,79, N 9,75, %
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy předcházejícího Příkladu 10), byly připraveny i následující, v Tabulce uvedené Příklady 11), až 26), včetně údajů o teplotě tání, a analytického hodnocení procentického podílu C,H, a N, v příslušném molekul» sumárním vzorci, nebo molekulové hmotnostní spektrometrie,( m/z).
·· ···· ·· ··· · 9 ♦ ·· ···· · · · · · · · • ··· ·· · · · · • ·····*· ····«·· ·· · · · ·
Příklad:: -Y-R2 R3 Molekul.vzorec CHN vypočteno: CHN nalezeno : nebo hmotnost, spektrometrie (m/z' Teplota tání °C
Příklad Al Bányl H C31H28N4O(1.2 H2O) 0,75.34; H.6.20; N,11.34; 0,75.07; H. 5.97; N, 11.24%. 169-171
Příklad 12 Fenyl 5-OMe C32H30N4O2 0,76.47; H.6.02; N, 11.15 ; 0,76.71; H.5.90; N, 10.95%. 159-161
Příklad 125 4-CI C32H26CIF3N4O 0,66.84; H,4.56; N,9.74; 0,66.31; H, 4.68; N,9.75%. 143-145
Příklad 14 O~°X H C31H28N4O2(0.5H2O) 0,74.83; H.5.87; N,11.26; C.74.59; H,5.68; N,Í 1.63%. . 133-134
Příklad 15 GMa H C34H29N5O2(0.5H2O) C,74.43; H.5.51; N,12.76; C.74.07; H.5.36; N,12.70%. 209-211
příklad 16 H 515(M+1) 133-135
Příklad 17 5-0Me 571(M+1) 160-164
Příklad 18 CF'~Cr 4-Me 555(M+1) 120-124
Příklad 19 4-0Me 571 (M+1) 151-155
Příklad 20 Et cy H 501(M+1) 118-122
• · · ·
Příklad 21 MeO— H 503(M+1) 124-128
příklad 22 c H 541(M+1) 117-121
Příklad 23 F-θ- H 491(M+1) 200-202
Příklad 24 Me— Me H 501(M+1) 140-144
Příklad 25 Me H 501(M+1) 72-76
příklad 26 MeO— MeO H 533(M+1) 116-120
P ř í k 1 a d 27)
Příprava ΒΓ- [.4-/4-( 3-kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/-fenylJ -2-( 4- trifluormethyl-benzyloxy)- benzamidu
Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 0,309 g, N-^4-/4-( 3- kyan-benzyl)-piperazin-l-yl/- fenylj -2-hydroxy-benzamidu, a 0,135 g, uhličitanu draselného, do 10,0 ml, acetonu, bylo přidáno za/stálého míchání, po kapkách, 0,14 g, 4-trifluormethyl-benzylchloridu, a vzniklá reakční směs byl8 zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem.
Po uplynutí 16,o hodin, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a sole byly odstraněny filtrací, β promyty s acetonem. Získaný filtrát byl za sníženého tlaku odpařen, a vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromá-
tografií ( urychlenou), ze použití směsi dichlormethan : ethylacetát, ( v poměru 85,0 : 15,0), jako elučního činidla, a byla získána bíle zbarvená, pevná látke, která byla překrystalizována z ethanolu,. a bylo tak připraveno 0,31 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krxstalické látky.
Teplota tání : 190,0 - 191,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C33H29F3IÍ4°2:
Vypočteno : C 69,46, H 5,12, N 9,82, %
Malezeno : C 69,49, H 5,03, N 9,80, %
Příklad 28)
Příprava N- |4-/4-(3- kyan-benzvl)- piperezin-1-yl/- fenylj -3-methoxy-2-( 4- trifluormethy1-benzyloxy)- benzamidu
Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 0,33 g, N-/4- ( 3-kyan-benzyl)-piperazin-1 -yl/-fenyl/-2-hydroxy-3-methoxybenzamidu, a 0,134 g, uhličitanu draselného, do 15,0 ml, acetonu, bylo přidáno za stálého míchání, po kapkách, 0,146 gr 4-trifluormethy1-benzylchloridu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem.
Po uplynutí 16,0 hodin, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a sole byly odstraněny filtrací, a promyty s acetonem. Získaný filtrát byl za sníženého tlaku odpařen, a vzniklý zbytek byl překrystalizován z ethanolu.
Μ
Bylo získáno 0,29 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
118,0 - 119,50 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C34H31F3N4°3 ::
Vypočteno : Nalezeno :
C 67,99, H 5,20, N 9,33, %
C 67,98, H 5,07, N 9,32, %
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy předcházejícího Příkladu 28), byly připraveny i následující, v Tabulce uvedené Příklady 29), až 33), včetně údajů o teplotě tání, a analytickém hodnocení procentického podílu C,H, a N, v příslušném molekulárním vzorci.
Výše zmíněné údaje uvedeny na další straně • · • ·
Příklad: Y-R2 R3 Molekul.vzorec CHN vypočteno: CHN nalezeno : Teplota tání °d
Příklad 29 3-OMe C33H31FN4O3 0,71.98; H.5.67; N,10.18; 0,72.50; H,5.68; Njo.06%. 118-120
Příklad 30 3-OMe C34H34N4O3 0,74.70 ;H,6.27 ;N,10.25 ; 0,74.73 ;H.6.37 ;N,10.10%. 140-142
Příklad 31 (X. X 3-OMe C34H40N4O3 0,73.88 ;H,7.29 ;N,10.14 ; 0,74.30 ;H,6.91 ;N,9.97%. 102-104
Příklad 32 (K X H C33H38N4O2 0,75.83 ;H,7.33 ;N,10.72 ; C.76.34 ;H.7.19 ;N,10.52%. 119-121
Příklad 33 Cko3’ 3-OMe C35H36N4O3 0,74.98 ;H,6.47 ;N,9.99 ; 0,74.57 ;H,5.42 ;N,9.70%. 134-136
Příklad 34)
Příprava £4- /4-( 3-kyen-benzvl)- piperazin-1-yl/-fenyl^ amidu kyseliny 4- trif luormethyl-bif eny 1-2-karboxylové • ·
Postup 2)
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,58 gr (4-piperazin-1-y1-fenyl)-amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny1-2karboxylové, ve 35,0 ml, dichlormethanu, obsahujících 0,152 g, triethylaminu,, bylo přidáno 0,267 g, 3-kyan-benzylbromidu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs, ve formě roztoku, promyta s vodou, a po vysušení se síranem sodným byla zfiltrována, a odpařena. Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití směsi dichlormethan : methanol, ( v poměru 98,0 : 2,0), jako elučního činidla, 8 získaná pevná látka byla překrystalizována ze směsi methanol : voda, a bylo tak připraveno 0,67 g, Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látka.
Teplota tání : 153,0 - 155,0 °CJ
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
Vypočteno XMa lezeno
C 71,10,
C 70,86r
H 5,03,
H 4,98,
N 10,36,
N 10,27,
Příklad
35)
Příprava N-4-/4- (3-kyan-benzy 1 )-piperazin-1 -yl/-fenyl/-2- (4fluor-benzyloxy )-benzamidu ···· · - ··♦ e · · • «·· * · ··· · · * ·····♦·· ·*»··· ·· ♦ · ·· ···
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,31 g, 2-( 4-fluorbenzyloxy)-N-( 4-piperazin-1 -yl-fenyl)-benzamidu, v 10,0 ml, dichlormethanu,, obsahujících 84,0 mg, triethylaminu, bylo přidáno; 0,147 g,- 3-kyan-benzylbromidu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs, ve formě roztoku, promyt8 s vodou, a po vysušení se síranem sodným byla zfiltrována, a odpařena. Vzniklý zbytek byl překrystalizován z diisojgropyletheru, a bylo získáno 0,21 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbsrvené, krystalické látky.
Teplota tání :· 114,0 - 116,0 °CJ
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
C 73,83, H 5,61, N 10,76, %
G 74,10, H 5,89, N 10,68, %
29 4 2
Vypočteno : Nalezeno ::
Příklad 36)
Příprava ^3-/4-( 3-kyan-benz.yl)-piper8zin-1-yl/-fenylJ-8midu kyseliny 4-trifluormethyl-bifeny 1-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,50 g, (3- piperezin-1-yl-fenyl)- amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny 1-2karboxylové, ve 20,0 ml, acctonu, obdahujících 0,19 g, uhličitanu draselného, bylo přidáno 0,23 g, 3-kyan-benzylbromidu, a vzniklá reakční směs byl8 zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
« · ·
42.
Poté byla reakční směs, ve formě roztoku, ochlazena na teplotu místnosti, a následně, co byly sole odstraněny filtrací,. a promyty s acetonem, byl získáný .,filtřát za sníženého tlaku odpařen, a vzniklý zbytek byl přečištěn krystelizací z ethylacetátu.
ěylo získáno 0,17 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání ::
170,0 - 172,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce r H F N Q 2
27 3 4
Vypočteno : Nalezeno :
71,10, H 5,03, N; 10,36, %
C 70,69, H 5,15, N 10,18, %
Příklad 37)
Příprava /4-(4- karbamoylmethyl-piperazin-1-yl)-fenyl/-emidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,31 g, (4-piperazin-1-yl-fenyl)-amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, ve 10,0 ml, acetonu, obsahujících 0,31 g, uhličitanu draselného, bylo přidáno 0,124 g,. 2-brom-ecetamidu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.
Poté, po ochlazení na teplotu místnosti, bvly sole z reakční směsi odstraněny filtrací, a po promytí s acetonem, byl získaný filtrát za sníženého tl8ku odpařen.
Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografíí, ze použití směsi dichlormethan : methenol, ( v poměru 95,0 : 5,0 ), jako elučního činidla, a získaná pevná látka b^le překrystalizována z ethanolu.
Éylo získáno 0,23 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání ~
226,0 - 228,0 °C'
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C26H25F3N^°2 :
Vypočteno : Nalezeno :
C 64,72, H 5,22, N 11^1, %
C 64,69, H 5,45, N 11,59, %
Příklad 38)
Příprava /4-(4- karb8moylmethyl-piperezin-1-yl)-fenyl/-8midu kyseliny 4-iaopropyl-6-methoxy-bifenyl-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 214,0 mg, (4-piperazin-1-yl-fenyl)-amidu kyseliny 4-j/Soprépyl-6-methoxy-bifenyl-2-karboxylové, ve 20,0 ml, acetonu, obsahujících 206,0 mg, uhličitanu draselného, bylo přidáno 100,0 mg, 2-brom-acetamidu, 8 vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.
Poté, po ochlazení n8 teplotu místnosti, byly sole z reekční směsi odstraněny filtrací, 8 po promytí s acetonem byl získaný filtrát za sníženého tlaku odpařen.Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografíí, zs použití směsi dichlor* » • to to · ·· « · to to
Λ to to » to to to ·
methan : methanol, ( v poměru 92,0 : 8,0 ), jako elučního činidla, a po překryatalizeci získané pevné látky feflaměsi dichlormethan : diisopropylether, bvlo připraveno 120,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
207,0 - 209,0 °C;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
Vypočteno :
Ha lezeno ::
71,58, H 7,04,. N 11,51,. %
C 71,68,. H 6,47r N- 11,44, %
Příklad 39)
Pří pra vs /4-(.4-- ker.bámóylme thyl-piperezin-1 -yl )-fenyl/-emidu kyseliny 4-isopropyl-6-methyl-bifenyl-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 206,0 mg, (4-piperazin-1-yl-fenyl)-amidu kyseliny 4-isopropyl-6-methyl-bifenyl-2karboxylové, ve 20,0 ml, scetonu, obsahujících 206,0 mg, uhličitanu draselného, bylo přidáno 100,0 mg, 2-brom-8cetamidu, a vzniklá reekční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.
Poté, po ochlazení ne teplotu místnosti, byly sole z reakční směsi odstraněny filtrací, a po promvtí s acetonem, byl filtrát za sníženého tlaku odpařen. Vzniklý zbytek byl přečištěn lúrychlepou chrométografií, za použití směsi dichlormeth8n : methanol, ( v poměru 93,0 : 7,0), jako elučního činidle.
Získaná pevná látka byla překrystalizována ze směsi dichlormethan : diisopropylether, a bylo tak připraveno 190,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
181,0 - 183,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C29H34N4°2 ::
Vypočteno :: Nalezeno ::
C 74,01, H 7,28, Ν' 11,91, %
C 73,87, H 6,69, N 11,84, %
Příklad 40)
Příprava /4-( 4- karbamoylmethyl-piperazin-1-yl)-fenyl/-emidu kyseliny 6-methyl-4- trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy předcházejícího Příkladu 39), bylo za použití 220,0 mg, (4-piperazin-1-yl-fenyl)-amidu kyseliny 6-methy1-4-trifluormethyl-bifenyl-2-k8rboxylové, a 100,0 mg, 2-brom-acetamidu, jako výchozího materiálu, připraveno 100,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání ::
196,0 - 198,0 °c;
• ·
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C27H27F3N4°2 * 0,25 H2° *
Vypočteno : Nalezeno ::
64,73, H 5,53, H 11,18, %
C 64,44, H 4,93,. N 10,98, %
Příklad 4D řříprava /4-(4- kyanmethyl-piperazin-1-ylú-fenyl/-amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 39), bylo za použití 2,12 g, (4-piperazin-1-yl-fenyl)amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové, a 396,0 mg, chlor-acetonitrilu,jako výchozího materiálu, připraveno
1,30 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání r 244,0 - 246,0 0CJ
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C26H23F3N40· °’25 H2°
Vypočteno : C 66,59, H 5,O5r N 11,95, %
Nalezeno : C 66,51, H 4,89, N 11,81, %
Ρ ř ί k 1 θ d 42)
Přípravě /4-( 4-ethoxykarbonylmethyl-piperazin-1-yl)-fenyl/amidu kyseliny 4- trif luorme thyl-bif eny 1-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci příprevy Příkladu 39), bylo ze použití 4,25 g,. (4-piperazin-1-yl-fenyl)amidu kyseliny 4- trifluormethy 1-bifeny 1-2-karboxylové, a 1,83 g, ethylesteru kyseliny brom-octové, jako výchozího materiálu, připraveno 5,10 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
167,0 - 169,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C28H28F3N3°3 ’’
Vypočteno : Nalezeno
C 65,74, H 5,52, N 8,21, %
C 65,76, H 5,09, N 8,16, %
Příklad 43)
Příprava £4-/4-(2-ethoxy-ethyl)-piperazin-1-yl/-fenylJ -8midu kyseliny 4-trifluormethy1-bifeny 1-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 39,, bylo Z8 použití 318,0 mg,, ( 4-piperazin-1-yl-fenyl)amidu kyseliny 4-trifluormethy 1-bifeny 1-2-karboxylové, a 126,0 mg, 1-brom-2-ethoxy-ethanu, jako výchozího materiálur připraveno 210,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
• ·
Teplote tání
176,0 - 178,0 °c;
• · · · · · ·· ·· ·· ···
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
Vypočteno :: Nalezeno :
67,59,. H 6,08,. M 8,45, %
67,63, H 6,05, N. 8,49, %
Příklad 44)
Příprava £4-/4-(3- hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl/-fenylj amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 39),· bylo za použití 318,0 mg, (4-piperazin-1-yl-fenyl)amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, a 125,0 mg, 3-brom-propan-1-olu, jako výchozího materiálu,, připraveno 160,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :: 208,0 - 210,0 °0ζ
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C27H28F3N3O2. 0,5 H20
Vypočteno :: C 65,84, H 5,93,. N' 8,53, %
Nalezeno : C 65,66, H 6,23, N 8,40, %
• · · ·
7?
P ř í k 1 a d 45)
Příprava ^4-/4-( 4,4,4-trifluor-butyl)-piperazin-1-yl/-fenylJ amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 39), bylo za použití 297,0 mg,. (4-piperazin-1-yl-fenyl)amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, a 143,0 mg, 4-brom-1,1 ,1- trifluor-butanu, jako výchozího materiálu, připraveno 240,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
198,0 - 200,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce 028^27^*6^3θ* θ’^2θ:
Vypočteno : Nalezeno
C 61,76, H 5,18, N 7,72, %
C 61,53, H 4,88, N 7,55, %
Příklad 46)
Příprava £4-/4-(3- methyl-but-2-enyl)-piperazin-1-yl/-fenylJ amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Přikladu 39), bylo Z8 použití 318,0 mg, (4-piperazin-1-yl-fenyl)amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, a 122,0 mg, 1-brom-3-methyl-but-2-enu, jako výchozího materiálu, připraveno 180,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
203,0 - 205,0 °c;
4oo
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C29H3OF3N30· °’4 H2° :;
Vypočteno: Nalezeno :
C 69,56,
C 69,34,
H 6,20,
H 5,62,
N: 8,39,
N 8,55,
Příklad
47)
Příprava £4-/4- (3-kyan-4-fluor-benzyl)-piperazin-1-yl/-fenyl amidu kyseliny 4- trifluormathyl-bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 39), bylo za použití 425,0 mg, (4-piperazin-1-yl-fenvl)emidu kyseliny 4-trifluormethyl-bif eny 1-2-karboxylové, a 214,.0 mg, 3-kyan-4-fluor-benzyl-bromidu, jako výchozího materiálu, připraveno 440,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 168,0 - 170,0 0CJ
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
Vypočteno : Nalezeno :
C 68,81,
C 68,83,
H 4,69,
H 4,55, • ·
Příklad 48)
Příprava ^4-/4-(( 3,4- methylendioxy-benzyl)-piperezin-1-yl/fenylj- amidu kyseliny 4- trif luormethyl-bif eny 1-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 39), bylo za použití 318,0 mg, (4-piperazin-1-yl-fenyl)amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové,a 140,0 mg, 3,4— methylendioxy-benzyl-chloridu, jako výchozího materiálu, připraveno 180,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání ::
189/) - 191,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C32H28F3N3a3 ::
Vypočteno : Nalezeno :
68,68, H 5,04, N 7,51, %
68,44, H 5,04, N 7,54, %
Příklad 49)
Příprava |4-/4-( 3-nitro-benzyl)-piperazin-1-yl/-fenylJ amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 39), bylo za použití 1,06 g, (4-piperazin-1-yl-fenyl)amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové, a
538,0 mg, 3-nitro-benzyl-bromidu, jsko výchozího materiálu, připraveno 900,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě,zbarvené, krystalické látky.
• · · ·
Teplota tání ::
152,0 - 154,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce =3^27¾¾ :
Vypočteno : Nalezeno
C 66,42, H 4,85, Ni 9,99, %
C 66,02, H 5,03, M 9,95, %
Příklad 50)
Příprava ^4-/4-(3- ksrbamoy1-benzyl-piperazin-1-yl/-fenylj amidu kyseliny 4- trifluorme thyl-bifenyl-2-kerboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 39), bylo za použití 1,70 g, (4-piperazin-1-yl-fenvl)amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, a 676,0 mg, 3-chlormethyl-benzamidu, jako výchozího materiálu, připraveno 1,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 199,0 - 201,0 °GJ
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárhího vzorce
0 H F Ií 1 C32n293 4 °2 =
Vypočteno • C 68,81, H 5,23, N 10,03, %
Nalezeno ·· ·· C 68,84, H 5,52, N 9,99, %
• · e ·«· ··» ···· · · · · · · ·
7tZ
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejího Příkladu 50), byly připraveny i následující, v Tabulce uvedené sloučeniny/ Příklady 51) až 60), včetně údajů o teplotě tání, a analytickém hodnocení procentického podílu C,H, a N, v příslušném molekul,sumárním vzorci.
Příklad:·· -X-Z-R1 Molekul.vzorec CHN vypočteno: ,CHN nalezeno : I Teplota tání °b
Příklad 51 Me-0 -C^ C32H30F3N3O2(1HzO) C,68.19; H.5.72; N.7.46 ; C,68.39; H,6.03; N, 7.07%. 168-170
Příklad 52 F-^~^-ch2 C31H27F4N3O C,69.78; H.5.10; N.7.88 ; C.69.37; H.5.17; N,7.84%. 198-200
Příklad 53 F C31H27F4N3O(0.6H2O) C,68.40; H.5.22; N.7.72 ; C,68.39; H.5.14; N,7.70%. 189-190.5
Příklad 54 OCH= C31H28F3N3O(0.2HzO) C,71.72; H,5.51; N.8.09; C,71.43; H.5.51; N,8.02%. 191-193
Pokračování Tabulky na další straně * ♦
Příklad: -X-Z-R' jMoleku.vzorec ΌΗΝ vypočteno: CHN nalezeno : Teplota tání °b
Příklad 55 MeO,C C33H30F3N3O3 C.69.10; H.5.27; N,7.33; C,68.70; H.5.13: N.7.10%. 190-192
Příklad 56 nCXch2 C30H27F3N4O C,69.76; H.5.27; N,10.85; C,69.67; H.5.28; N,10.86%. 194-196
příklad 57 z=N C30H27F3N40(0.5H20) C,68.56; h’,5.37; N,10.66; C.68.46; H.5.21; N. 10.58%. 168-170
Příklad - 58 (\ >-ch2 N—' C29H26F3N5O C,u7.30; H.5.06; N,13.53; C,66.84; H.5.07; N,13.30%. 183-185
Příklad 59 f >-CH: ^s C28H25F3N4OS(0.25H2O) C,63.80; H,4.88; N,10.63 ; C.63.69; H.4.97; N, 10.65%. 187-189
Příklad 60 N \ C29H28F3N5O C,67.04; H.5.43; N,13.48 ; C,66.52; H.5.64; N, 13.28%. 118-120
Příklad 61)
Příprava (4-(4-(3-(3-methyl-/1,2,4/-oxadiazol-5-yl)benzyl)- piperazin-1—yl)- fenyl)-amidu kyseliny 4'~ isopropyl-6-methyl-bifenyl-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 309,0 mg,(4piperazin-t-y1-fenyl)-amidu kyseliny 4- isopropyl-6-methy 1-bif eny 1-2-karboxylové, ve 20,0 ml; 1,2-dichlorethanu, «·· ··» · · ···· * · · · · · 9 bylo přidáno 154,0 mg, 3-(3- methyl-/1,2,4/- oxadiazol-5-yl)benzaldehydu, a 67,0 mg, kyseliny octové, a ku vzniklé reakční směsi, vychlazené na teplotu 0,0 °Cr bylo přidáno po částech 3Í7,O mg, trÍ8cetoxytetrahydroboritanu sodného, a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin·
Poté byla reakční směs postupně promyts s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, θ se solankou, 8 po vysušení se síranem sosným, byla zfiltrována, a za sníženého tlaku byla odpařena.
Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografíí, za použití směsi dichlormethan :: methanol, ( v poměru 98,0 t 2,0), jako elučního činidla, a vzniklá pevná látka byla překrystalizována ze směsi dichlormethen : hexan,
Bylo získáno 140,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :: 74,0 °CJ
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C37H39N5°2· °»5 H2° :
Vypočteno : C 74,72, H 6,78, N 11,78, %
Nalezeno :: C 74,39, H 6,74, N ”,73, %
Příklad 62)
Příprava /4-( 4-( 1H-pyrrol-2-yl-methyl)-piperazin-1-yl)-fenyl/- amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny 1-2-karboxylové
W6
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 310,0 mg, ( 4-piperazin-1 -fenyl)-amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny1-2karboxylové, ve 20,0 ml, 1,2-dichloreihanu, bylo přidáno 95,0 mgr 1H-pyrrol-2-karboxaldehydu, a 67,0 mgr kyseliny octové,, a ku vzniklé reakční směsi, vychlazené na teplotu 0,0 °C, bylo přidáno po částech 317,-OJmgm triacetoxytetrahydroboritanu sodného, a tato reakční směs by 18 míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Poté byla reakční směs postupně promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhor a se sol8nkour 8 po vysušení se síranem sodným,, byla zfiltrována 8 za sníženého tlaku byla odpařena.
Vzniklý zbytek byl přečištěn irychlenou chromatografií za použití směsi dichlormethan : methanol, ( v poměru 95,0 : 5,0), jako elučního činidla, a vzniklá pevná látka byla překrystalizována z ethanolu.
Bylo získáno 180,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny , ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání , 191,0 - 193,0 °CJ
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce θ2 9^27^3^4θ
Vypočteno : C 69,04,. H 5,39,. N. 11,10, %
Nalezeno : C 69,56, H 5,80, N 11,06, %
Příklad 63) • ·
Příprava /4-(4-( 1H-pyrrol-2-yl-methyl)-piperazin-1-yl)-fenvl/amidu kyseliny 4- isopropyl-5-methyl-bifenyl-2-kerboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 290,0 mg, (4-piperazin-1-yl-fenyl)-amidu kyseliny 4-isopropyl-5-methyl-bifenyl-
2-karboxylové, ve 20,0 ml, 1,2-dichlorethanu, bylo přidáno 68,0 mg, 1H-pyrrol-2.karbox8ldeh.ydu, 8 67,0 mg, kyseliny octové, a ku vzniklé reakční směsi, vychlazené na teplotu 0,0 °C, bylo přidáno po částech 317,0 mg, triecetoxytetrahydroboritanu sodného, a táto aměs byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 16,0 hodin.
Poté byla reakční směs postupně promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličit8nu sodného, a se solankou, a po vysušení se síranem sodným byla zfiltrována, a ze sníženého tlaku byla odpařena.
Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografíí za použití směsi dichlormethan : methanol, ( v poměru 98,0 : 2,0), jako elučního činidla, a vzniklá pevná látka byla překrystalizována z methanolu.
Bylo získáno 60,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání ::
185,0 - 187,0 °C;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C32H36N4°
Vypočteno : Nelezeno :
C 78,02,
C 78,35,
H 7,36,
H 7,11,
N 11,37,
N 11,27, • · w
Příklad 64)
Příprava /4-(4-(1H-pyrrol-2-y1-methyl)- piperazin-1-yl)-fenyl/amidu kyseliny 5-methyl-4- trifluormethyl- bifebyl-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 329,0 mg, (4-piperazin-1-yl-fenyl-8midu kyseliny 5-methyl-4- trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, ve 20,0 ml, 1,2-dichlorethanu, bylo přidáno postupně 86,0 mg, lH-pyrrol-2-karboxaldehydu, a 54,0 mg, kyseliny octové, a po vychlazení vzniklé reakční směsi na teteplotu 0,0 °C, bylo přidáno po částech 238,0 mg, triecetoxytetrahydroboritanu sodného, a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Poté byla reakční směs promyta postupně s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována, a za sníženého tlaku byla odpařena.
Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromátogragií, za použití směsi dichlormethan : methanol,( v poměru 95,0 : 5,0), jako elučního činidla. Zbytek, ve formě látky olejovité konzistence byl překrystalizován z diisopropyletheru, a bylo získáno 210,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
196,0 - 198,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^3Ο^29^3^4θ* ^2θ ’
Vypočteno : Nalezeno :
C 68,30, H 5,73, N 10,62r %
C 68,05, H 6,03, N 10,36, %
Příklad 65)
Příprava /4-( 4-propyl-piperezin-1-yl)-fenyl/-amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny 1-2-karboxylové
Analogickým postupe®, popsaným výše v rámci přípravy předcházejícího Příkladu 64), bylo za použití 0,31 g, ( piperazin>1-yl-fenyl)-amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifeny 1-2karboxylové, a 64,0 mgr propionaldehydu, jako výchozího materiálu, připraveno 160,0 mg, žádané„ v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě bíle zbarvené, keystalické látlgr.
Teplota tání :
207,0 - 209,0 °o;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce α27Η28ΕΛ° ::
Vypočteno : Nalezeno
C 69,36, H 6,04, N, 8,99, %
C 69,47, H 6,12, N 8,86ř %
Příklad 66)
Příprava £4-/4-(3- acetyl-benzyl)- piper8zin-1-yl/- fenyl amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny 1-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 64, bylo Z8 použití 0,31 g, (4-piperazin-1-yl-fenylŽamidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifeny 1-2-karboxylové, a 122,0 mg, 3-acetyl-benzaldehydu, jako výchozího materiálu,, připlaveno 235,0 mg, Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota téní :: 181,0 - 183,0 °c;
• · · · · · · • · ·· ·· ···
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorcie c33H3OF3Ní30 2· °’25 H2° ~
Vypočteno :: Nalezeno ::
070,51, H 5,47, N 7,48, %
70,41, H 5,12, ÍE 7,40, %
Příklad 67)
Příprava / 4-( 4-furan-2-yl-methyl-piper8zin-1-yl)-fenyl/amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem,popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 64, bylo Z8 použití 0,31 g, ( 4-piperazin-1-yl-fenyl)amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, a 106,0 mg,, furan-2-karboxaldehydu, jako výchozího materiálu, připraveno 180,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, jxe formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.
Teplota tání ::
173,0 - 175,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C29H26
Vypočteno : Nalezeno ::
68,90, H 5,18, N 8,31,
69,00, Η) 5,31, N.8,17, • ttt • · » · · · · • ·*·· · · · ··· ·· ··· · · • · · · · · · · · w
Příklad 68)
Příprava ^4-/4-(1H- pyrrol-2-yl- methyl)-piperazin-1-yl/fenylj -amidu kyseliny 4- isopropyl-6-methoxy-bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 64), bylo za použití 0,30 g, ( piperazin-1-yl-fenyl)amidu kyseliny 4- isopropyl-6- methoxy-bifenyl-2-karboxylové, a 68,50 mg, lH-pyrrol-2-karboxaldehydu, jako výchozího materiálu, připraveno 230,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,, krystalické látky.
Teplota tání ϊ
195,0 - 197,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
Vypočteno Nalezeno ::
075,56, H7,13, N 11,01, %
C 75,79, H 7,16, N 11,03, %
Přiklaď 69)
Příprava |4-(4-(1- methy1-1H-pyrrol-2-y1-methyl)-piperazin- l-yl/- fenylj - amidu kyseliny 4- trifluormethy1-bifeny1-2karboxylové
Analogickým postupem, popsaný® výše v rámci přípravy
Příkladu 64), bylo ζθ použití 0,31 g, (4-piperazin-1-yl-fenvl)amidu kyseliny 4- trifluormethy1-bifeny1-2-karboxylové, a • · • · · · ♦ · · * ·
109,,0 mg,, 1-methyl-1H-pyrrol-2-karboxaldehydu, jako výchozího materiálu, připraveno 150,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání ::
177,0 - 179,0 °C·,.
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C3OH29E3N4° ‘ 1 H2° ::
Vypočteno :: Nelezeno ::
C 67,15, H 5,82, N; 10,44, %
67,45, H 5,70, N 10,51, %
Příklad 70)
Příprava /4-(4- thiofen-2-yl-methyl-piperazin-1-yl)-fenyl/amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným^výše v rámci přípravy Příkladu 64), bylo za použití 0,31 g, (4-piperazin-1-y1-fenyl)amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové, a 126,0 mg, thiofen-2-karboxaldehydu, jako výchozího materiálu, připraveno 150,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené,, pevné látky.
Teplota tání t 181,0-183,0 °CJ
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
C2gH26F3N3OS. 1,25 H20 ::
Vypočteno :: 64,01, H 5,28,. N. 7,72, %
Nelezeno :: 64,05, H 5,04, n: 7,72, %
Příklad 71)
Příprava {4-/4-( 1H-pyrezol-3-yl- methyl)-piperazin-1-yl/fenylj -amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny 1-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 64),, bylo za použití 0,31 g, (4-piperazin-1-yl-fenyl)amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny 1-2-karboxylové, a 79,0 mg, 1H-pyrazol-3-karboxaldehydu, jako výchozího materiálu, připraveno 210,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 194,0 - 196,0 °CJ
Kombinovaný systém kapalinové chrometografie a hmotnostní spektrometrie:
m/Z, 506,0, ( M+1);
Příklad 72)
Příprava /4- ( 4- thiofen-3-yl-methyl-piperazin-1-yl)-fenyl/amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny 1-2-karboxylové
Analogickým powtupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 64), bylo ze použití 0,31 g, (4-piperazin-1-yl-fenyl)amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, a 112,o mg, thiofen-3-karboxaldehydu, jako výchozího materiálu, připraveno 170,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
187,0 - 189,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C 2 9H26F3N'3OS :
Vypočteno : Nalezeno :
C 66,78, H 5,02, N. 8,.06, %
C 67,10, H 5,40, N 8,01, %
Příklad 73)
Příprava £ 4-/4-(5- fluor-1H-indol-3-yl-methyl)-piperazin-1yl/~ fenylj - amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifenyl-2-kerboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 64), bylo za použití ,318,.0 mg, (4-piperazin-1-yl-fenyl)amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, a 135,0 mg, 5-fluor~1H-indol-3-karboxaldehydu, jako výchozího materiálu, připraveno 190,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
168,0 - 170,0 °g;
Teplot8 tání :
• · · ·
Analytické hodnocení sloučeniny dle sunárního vzorce G33H28E'4N4°· °’5 H20 Vypočteno :: Nalezeno ::
C 68,15,, H 5,03, N. 9,63,- %
C 67,97, H 5,09, NJ 9,43, %
Příklad 74)
Příprava (4-(4-(3-(3- methyl-/1,2,4/-oxadiazol-5-yl)-benzyl)piperazin-1-yl)- fenyl)-emidu kyseliny 4-isopropyl-6-methoxybifeny1-2-karboxylové
Analogickým postupem,popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 64), bylo za použití 0,32 g, (4-piper8zin-1-yl-fenyl)amidu kyseliny 4- isopropy1-6-methoxy-bifeny1-2-karboxylové, s 154,0 mg,. 3—(3— methyl-/1,2,4/- oxadiazol-5-yl)-benz81dehydu, jako výchozího materiálu, připraveno, 300,0 mg, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání ::
180,0 - 182,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
C37H39N5O . 0,50 H20 r
72,76, H 6,60, N 11,47, %
72,80, H 6,59, N 11,31 , %
Vypočteno :: N8 lezeno r.
• ·
Příklad 75)
Příprava (4-(4-/3-(5- trifluormethy1-/1,2,4/- oxadiazol-3-yl)benzyl/-piperazin-1-yl)-fenyl)- emidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 64), bylo za použití 0,31 gr4A((piperazin-1-yl-fenyl)amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, a 198,0 mgr 3-( 5-trifluormethyl-/1,2,4/- oxadiazol-3-yl)- benzaldehydu, jako výchozího materiálu, připraveno 240,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání r
188,0 - 190,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
Vypočteno :: Nalezeno
C 62,67, H 4,18, N 10,75, %
C 62,09, H 4,65, N 10,56, %
Příklad 76)
Příprava (4- ^4-/( 4- trifluormethyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino/- fenylj -piperazin-l-yl)- octové kyseliny
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,60 g, /4-(4-ethoxykarbonylmethyl-piperezin-1-yl)-fenyl/-amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, v 80,0 ml, ethanolu, byl
/// přidán 1N roztok hydroxidu sodného, a vzniklá reakční směs byla míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs, ve formě roztoku, ochlazena na teplotu místnosti, a po okyselení s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, byla odpařena do sucha.
Vzniklý zbytek ve formě pevné látky byl přečištěn urychlenou chromatografii, za použití směsi dichlormeth8n : methanol : triethylamin, ( v poměru 70,0 : 30,0 0,20), jako elučního činidla, a získaná pevná látky by18 překrystalizován8 z eth8nolu.
Bylo získáno 4,20 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání ::
195,0 - 197,0 °c;
Příklad 77)
Příprava /4-(4-( /( bifenyl-3-yl-methyl)-karbamoyl/-methylJ piperazin-1-yl)-fenyl/-amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové
Ku roztoku,připravenému rozpuštěním 241,0 mg, (4-(,4-/( 4- trifluormethyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino/-feny]J -piperazin-1-yl)- octové kyseliny, dále 95,0 mg, bifenyl-3-ylmethyleminuj 87,0 mg, 1-hydroxybenzotriazolu, a 202,0 mg, triethylaminu, ve 20,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno ζθ stálého míchání 125,0 mg, 1-( 3-dimethyl8minopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. hydrochloridu( EDC1), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
WS
Poté byla reekční směs, ve formě organického roztoku, promyta postupně s vodou, a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté byla vysušena se síranem sodným. Po následné filtraci, a odpaření filtrátu, byl,zbytek přečištěn urychlenou chromatografii, za použití směsi dichlormethan : methanol, ( v poměru 97,0 :· 3,0), jsko elučního činidla, a získaná pevná látk8 byla překrystalizována z ethanolu.
Bylo získáno 180,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání
165,0 - 167,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
Ο-,^Η,,-Ρ-,Ν 0 :
39 35 3 42
Vypočteno :: C 72,21, H 5,44, N 8,64, %
^slezeno C 71,94r H 5,66, N. 8,53, %
Příklad 78)
Příprava 3-(4-(4-/( 4- trifluormethyl-bifenyl-2-karbonyl)amino/-fenylj -piperazin-1-yl-methyl)- benzoové kyseliny
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,60 g, [4-/4-(3karboxymethoxy-benzyl)-piperazin-1-yl/-fenyl J -amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny 1-2-karboxylové, ve 100,0 ml, ethanolu, bylo přidáno 5,60 ml, 1N roztoku hydroxidu sodného, a vzniklá reakční směs byla míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu T6,0 hodin.
·· w
Poté byla reakční směs, ve formě roztoku, ochlazena ne teplotu místnosti, a po okyselení s 5,60 ml, 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla vzniklá sraženina odfiltrována, a poté by18 překryst81izována z ethanolu.
Bylo získáno 1,40 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :
225,0 - 227,0 °c;
Příklad 79)
Příprava (4- £ 4-/3-( 2,2,2-trifluor-ethylkarbamoyl)-benzy1/piperazin-1 -yl] -fenyl)-amidu kyseliny 4-trifluormethyl- bifeny1-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 279,0 mg, 3-(4-| 4-/( 4- trifluormethyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino/-feny1J -piperazin-1-yl- methyl)- benzoové kyseliny, dále 74,0 mg, 2,2,2 trifluor-ethylaminuj 85,0 mg, 1-hydroxybenzentriazolu,(HOBt), a 63,0 mg, triethylaminu, ve 10,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno za stálého míchání 125,0 mg, 1-(3- dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.hydrochloridu,( EDC1), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin.
Reakční směs, ve formě organického roztoku, byla poté postupně promyta s vodou, a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté byla vysušena se síranem sodný®. PO následném zfiltrování, byl filtrát odpařen, a vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografíí, za použití směs dichlormethan : methanol, ( v poměru 97,0 r 3,01, jako elučního Činidla.
• · · ·
Získaná pevná látka byla poté překrystalizována ze směsi dichlormethan diisopropyletheru, a bylo tak připraveno 190,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání ::
205*0 - 207*0 °C;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
C
Vypočteno ::
Nalezeno r
63,75, H 4,72, N 8,75, %
63,65, H 4,95, N 8,63, %
Příklad 80)
Příprava ^4-/4-( 3-kyan-benzoyl)-piperezin-1-yl/-fenylJ amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,318 gr (4-piperazin-1-yl-fenyl)-amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, v 15,0 ml, dichlormethanu, obsahujícíh 79,0 mg, triethylaminu, bylo přidáno ze stálého míchání, po kapkách, 0,129 g, 3-kyan-benzo.yl-chloridu, a vzniklá reakční směs by 18 míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla reakční směs, ve formě roztoku, promyta postupně s vodou, a se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována, a odpařena. Vzniklý zbytek byl poté přečištěn ^uryehlennu’.chromátografií, za použití směsi dichlormethsn : ethylscetát, ( v poměru 80,0 : 20,(, jako elučního činidla.
424
Získaná pevná látka byla pité překrystalizována ze ethylacetátu, a bylo tak připraveno 0,29 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání ::
178,5 - i8o,o °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
Vypočteno :: Nalezeno ::
C 69,31, H 4,54, N: 10,10, %
C 69,49, H 4,63, N 10,08, %
Příklad 81)
Příprava /4-(4- acetyl-piperazin-1-yl)-fenyl/-8®idu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové
Roztok, připravený rozpuštěním 212,0 mg, (4-piper8zin-1-yl-fenyl)- amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové, v 10,0 ml, acetanhydridu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Poté byla reakční směs, ve formě roztoku, za sníženého tlaku odpařena, a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, a získaný roztok byl postupně promyt s nasyceným vodným roztokem hvdrogenuhličitanu eodného, a se solankou, a poté byl vysušen se síranem sodným.
Po následném zfiltrování, a odpaření filtrátu, byl zbytek ve formě látky olejoví té konzistence překrystalizován z ethylacetátu, a bylo získáno 130,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
• » • · ·
Teplota tání :
175,0 - 176,5 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
Vypočteno :
Nalezeno :
C 66,80, H 5,17, N 8,99, %
C 66,69, H 5,15, N 8,87, %
Příklad 82)
Příprava £ 4-/4-( 3-kyan-benzensulfony1)-piperazin-1-yl/fenylj -amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,318 g, (4-piperazin-1-yl-fenyl)-amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2karboxylové, ve 20,0 ml, dichlormethanu, obsahujících 90,0 mg, triethylaminu, bylo přidáno za stálého míchání, po kapkách 0,179 g, 3-kyan-benzensulfonyl-chloridu, a vzniklá reekční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin.
Poté byla reakční směs, ve formě roztoku, promyta s vodou a se solankou, e po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována, a odpařena .Vzniklý zbytek byl poté přečištěn urychlenou chromatografii, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,39 g, žádané, v nedpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání :
223,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C31H25F3N4°3S- °’5 H2° :
Vypočteno : C 62,10, H 4,37, N 9,34, %
Nalezeno :: C 62,03, H 4,55, N 9,11, %
Příklad 83)
Příprava /4-(4- methansulf ony l-piperazin-1-yl)-feny l/-amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifenyl-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 318,0 mg, (4-piperazin-1-yl-fenyl)-amidu kyseliny 4-trifluormethvl-bifeny1-2karboxvlové, ve 10,0 ml, dichlormethanu, obsahujících 91,0 mg triethylaminu, bylo přidáno 70,0 ^uL methansulfonylchloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla reakční směs, ve formě roztoku, promyta postupně s vodou, a se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována , a filtrát byl odpařen.Získaná pevná látka byla překrystalizována z acetonitrilu, e bylo připraveno 170,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání : 254,0 - 256,0 °CJ
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
Vypočteno :
Nalezeno :
C 59,63,
C 59,58,
H 4,80,
H 5,10,
N 8,34,
N 8,57,
4Zlf
Příklad 84)
Příprava |4-/1- (3- kyan-benzyl)-piperidin-4-yl/-fenvlj amidu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny 1-2-karboxylové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,23 g, (4-piperidin-4-yl-fenyl)-amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifeny 1-2karboxylové. trifluoracetátové sole, v 10,0 ml, acetonu, obsahujících 0,18 g, uhličitanu draselného, bylo přidáno 0,086 g,
3-kyan-benzyl-bromidu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem.
Po uplynutí 16 hodin, bvla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a po odstranění solí filtrací, a promytí s acetonem, byl filtrát za sníženého tlaku odpařen, a vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii, za použití směsi dichlormethan : methanol, ( v poměru 98,0 : 2,0), jako elučního činidla.
Zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl překrystalizován z diisopropyletheru, a bylo získáno 0,13 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání
124,0 - 126,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
C33H28F3N3 0: : :
Vypočteno : C 73,45, H 5,23, N. 7,79, %
^slezeno :: C 73,43, H 5,56, N 7,91, %
* · • · • · · ·
Příklad 85)
-2fříprava N- £4-/4-( 3-kyan-benzyl)-piperazin-1 pyrrol-1-yl- benzamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 84), bylo za použití 538,Ό mg, kyseliny 2-pyrrol-1-yl-benzoové, a 700,0 mg, 4-/4-(3- kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/- fenylamidu, jako výchozího materiálu, připraveno 426,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.
Teplota tání :
174,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C29H27N5° í;
Vypočteno :: Nalezeno
C 75,46, H 5,9Or N. 15,17,, %
C 75,09, H 6,07, N 15,15, %
Příklad 86)
Příprava N- £ 4-/4-(3-kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/-fenylJ-2-pyridin-2-yl- benzamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Příkladu 84), bylo za použití 199,0 mg, kyseliny 2-pyridin-2-yl-benzoové, a 292,0 mg, 4-/4-(3-kyan-benzyl)-piperazin-1-yl/fenylaminu,, jako výchozího materiálu, připraveno 200,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
·· ···· ·♦ · · · ·
• · · • · · · • · • · « · · • · · <
Teplota tání : 169,0 - 171,0 °c;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
C3OH27N5°
Vypočteno : 0 76,09, H 5,75, N. 14,79, %
Nelezeno : C 76,04, H 5,94, N; 14,47, %
87)
Příprava {4-/4-( 3- ky8n-benzyl-)-piperazin-1-yl/-fenylJ 8midu kyseliny 4- trifluormethyl-bifeny 1-2-kerboxylové. ve formě sole s kyselinou citrónovou
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním {4-/4-(3- kyan-benz.yl)-piperazin-1-yl/-fenylj -amidu kyseliny 4-trifluormethyl-bifeny1-2-karboxylové, v 15,0 ml, methanolu, bylo přidáno 71,0 mgr kyseliny citrónové, ( kyselina citrónová = kyselina
2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová ), a výsledná reakční směs, ve formě roztoku, byla míchána při teplotě místnosti.
Poté byla reakční směs odpařena do sucha, a vzniklá pevná látka byla mechanicky zpracována a vyjmuta s ditehyletherem, a zfiltrována,
Bylo získáno ny, ve formě bíle vysušena.
0,15 g, žádané, v nadpise uvedené sloučenizbarvené látky, práškovítého charakteru.
Teplota tání :.·
120,0 °c;
·· *·*· ·· ·· ·· • · · · · · · ···· · · · · · · «
127
Příklad 88 [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]-amidhydrochlorid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové
K roztoku 0,2 g [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-1-yl]fenyl]-amidu kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové ve 25 ml ethylacetátu se přidá 0,9 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se roztok odpaří do sucha a pevná látka se nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 0,18 g výsledného produktu ve formě bílého prášku s teplotou tání 165 °C.
Biologická zkouška
Primární lidské hepatocyty se naočkují v množství 50 000 buněk/vyhloubení na plotny s 96 vyhloubeními. Buňky se nechají uchytit přes noc a pak se inkubují se zkoumanými látkami 8 hodin v prostředí RPMI, které obsahuje 1 % FCS, 4 mikrogramy/ml inzulínu, 100 mM dexamethasonu a 50 mikroCi/ml 35S-methioninu. Sloučeniny se rozpustí v DMSO a zkoumají se na svůj účinek na buňky v koncentraci 1 mikroM až 1,6 nM. Produkce radioaktivně značeného apoB-100 a apoA-1 (použitého jako kontrola selektivity) se vyjádří kvantitativně pomocí analýzy supernatantu s použitím SDS PAGE a expozicí gelů zařízení Phosphorlmager. Inhibice sekrece apoB-100 a apoA-1 sloučeninami byla vypočítána při použití neošetřených buněk jako kontrol a byla vypočítána hodnota IC50 pro každou sloučeninu pro oba apoproteiny. V případě *
128 některých zvolených sloučenin podle vynálezu byly dosaženy výsledky, shrnuté v následující tabulce.
Příklad č. Primární lidské hepatocyty IC5o (nM)
1 13
3 18
63 20
4 12
3 13
62 10
2 18
6 18
64 19
5 15
(i) Složení tablet
Následující prostředky A a E je možno připravit granulací složek (a) až (c) a (a) až (d) při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu za vlhka s následným přidáním stearátu horečnatého a slisováním.
Prostředek A
mg/cableta mg/tableta
(a) Účinná látka 250 250
(b) Laktóza 210 26
(c) Sodná sůl glykolátu škrobu 20 12
(d) Polyvinylpyrrolidon 15 9
(e) Stearát horečnatý ___5 3
500 300
• · · · • · • * • · • '» · • o · · · * · · ’· » • · • · • ·
129
Prostředek B
mg/tableta mg/tablet
(a) Účinná látka 250 250
(b) Laktóza 150 150 -
(c) Avicel PH 101 60 26
(d) Sodná sůl glykolátu škrobu 20 12
(e) Polyvinylpyrrolidon 15 9
(f) Stearát hořečnatý 5 3
500 300
a
Prostředek C
mg/tableta
Účinná látka 100
Laktóza 200
Škrob 50
Polyvinylpyrrolidon 5
Stearát hořečnatý 4
359
Následující prostředky D a E je možno připravit přímým slisováním směsi jednotlivých složek. Laktóza, použitá v prostředku E je vhodná pro přímé lisování.
Prostředek D
Účinná látka
Stearát hořečnatý
Předem gelatinizovaný škrob NF15 mg/tableta
250
146
400
Prostředek Ε mg/tableta • · • ·
Účinná látka250
Stearát horečnatý5
Laktóza145
Avicel100
500
Prostředek F (pro řízené uvolňování) mg/tableta
(a) Účinná látka 500
(b) Hydroxypropylmethylcelulóza 112
Methocel K4M Prémium
(c) Laktóza 53
(d) Pólyvinylpyrrolidon 28
(e) Stearát horečnatý 7
700
Prostředek může být připraven tak, že se nejprve granuluji za vlhka složky (a) až (c) při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu, pak se přidá stearát horečnatý a výsledná směs se lisuje.
Prostředek G (tablety s enterosolventním povlakem)
Tablety prostředku C s enterosolventním povlakem je možno připravit tak, že se užije 25 mg/tableta enterosolventního polymeru, jako je acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelululózy, aniontový polymer kyseliny metakrylové nebo methylester kyseliny metakrylové, • · · · · · · • » · · · ·
131
Eudragit L. S výjimkou Eudragitu L by tyto polymery měly obsahovat až 10 % hmotnostních změkčovadla, vztaženo na množství použitého polymeru, aby nedošlo k popraskání membrány v průběhu nanášení nebo skladování. Vhodným změkčovadlem je například diethylftalát, tributylcitrát nebo triacetin.
Prostředek H (tablety s enterosolventním povlakem)
Tablety prostředku F s enterosolventním povlakem je možno připravit tak, že se užije 50 mg/tableta enterosolventního polymeru, jako je acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelululózy, aniontový polymer kyseliny metakrylové nebo methylester kyseliny metakrylové, Eudragit L. S výjimkou Eudragitu L by tyto polymery měly obsahovat až 10 % hmotnostních změkčovadla, vztaženo na množství použitého polymeru, aby nedošlo k popraskání membrány v průběhu nanášení nebo skladování. Vhodným změkčovadlem je například diethylftalát, tributylcitrát nebo triacetin.
(ii) Složení kapslí
Prostředek A
Kapsle je možno připravit rak, že se smísí složky svrchu uvedeného prostředku D a směs se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želariny. Dále uvedený prostředek B je možno připravit obdobným způsobem.
• ·
132
Prostředek Β mg/kapsle
(a) Účinná látka 250
(b) Laktóza 143
(c) Sodná sůl glykolátu škrobu 25
(d) Stearát hořečnatý 2
420
Prostředek C
mg/kapsl
(a) Účinná látka 250
(b) Macrogol 4000 350
600
Kapsle je možno připravit tak, že se Macrogol 4000 roztaví, účinná látka se disperguje v tavenině a směs se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
Prostředek D mg/kapsle
Účinná látka 250
Lecithin 100
Arašídový olej 100 450
Kapsle se připravují tak, že se účinná látka disperguje v lecithinu a arašídovém oleji a disperze se plni do kapslí z měkké, elastické želatiny.
133 ··· ··· · · · ···· · · · · · 9 ·
Prostředek E (kapsle s řízeným uvolňováním) mg/kapsle
(a) Účinná látka 250
(b) Mikrokrystalická celulóza 125
(c) Laktóza 125
(d) Ethylcelulóza 13
513
Kapsle s řízeným uvolňováním je možno připravit tak, že se vytlačuje směs složek (a) až (c) při použití vytlačovacího zařízení, načež se vytlačený materiál sferonizuje a suší. Sušený materiál se opatří povlakem membrány (d) pro řízené uvolňování a pak se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
Prostředek F (kapsle s enterosolventním povlakem) mg/kapsle
(a) Účinná látka 250
(b) Mikrokrystalická celulóza 125
(c) Laktóza 125
(d) Acetátftalát celulózy 50
(e) Diethylftalát 5
555
Kapsle, opatřené enterosolventním povlakem je možno připravit tak, že se vytlačuje směs složek (a) až (c) ve vytlačovacím zařízení, pak se materiál sferonizuje a suší. Sušený materiál se opatří enterosolventním povlakem ze složky (d) s obsahem změkčovadla (e) a pak se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
«·· ··· · · · • · · · · ···· · ·
Prostředek G (kapsle s řízeným uvolňováním a s enterosolventním povlakem)
Kapsle prostředku E s enterosolventním povlakem je možno připravit tak, že se užije 50 mg/kapsle enterosolventního polymeru jako je acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelululózy, aniontový polymer kyseliny metakrylové nebo methylester kyseliny metakrylové, Eudragit L. S výjimkou Eudragitu L by tyto polymery měly obsahovat až 10 % hmotnostních změkčovadla, vztaženo na množství použitého polymeru, aby nedošlo k popraskání membrány v průběhu nanášení nebo skladování. Vhodným změkčovadlem je například diethylftalát, tributylcitrát nebo triacetin.
(iii) Prostředek pro podání nitrožilní injekcí
Účinná látka 0,200 g
Sterilní bezpyrogenní fosfátový pufr pH 9,0 do 10 ml
Účinná látka se rozpustí ve většině fosfátového pufru při teplotě 35 až 40 °C, pak se roztok doplní na požadovaný objem a zfiltruje se sterilizačním filtrem do sterilních skleněných lahviček s objemem 10 ml, typ 1, lahvičky se sterilně uzavřou a opatří těsnícím uzávěrem.
(iv) Prostředek pro nitrosvalové podání
Účinná látka 0,20g
Benzylalkohol 0,10g
Glycofurol 75 1,45g
Voda pro injekční podání do 3,00ml
135
Účinná látka se rozpustí v glycofurolu. Pak se přidá a rozpustí benzylalkohol a nakonec se přidá voda do objemu 3 ml. Pak se směs zfiltruje sterilizačnim filtrem a uloží do sterilních skleněných nádobek typ 1 s objemem 3 ml, nádoby se opatři těsnícím uzávěrem.
(v) Sirup
Účinná látka 0,25 g
Roztok sorbitolu 1,50 g
Glycerol 1,00 g
Benzoát sodný 0,005 g
Chuťová látka 0,0125 ml
Čištěná voda do 5,0 ml
Benzoát sodný se rozpustí v části čištěné vody a přidá se roztok sorbitolu. Pak se přidá a rozpustí účinná látka. Výsledný roztok se smisi s glycerolem a pak se směs doplní na požadovaný objem čištěnou vodou.
(vi) Čípky mg/čípek
Účinná látka 250
Tuhý tuk (Witepsol H15 - Dynmit NoBel) 1770
2020
1/5 tuku Witepsol H15 se roztaví v pánvi, opatřené parní manžetou, při teplotě maximálně 45 °C. Účinná látka se nechá projít sítem 200 lm a pak se přidá za míchání k roztavenému základu při použití míchadla (Silverson), opatřeného hlavou pro dosažení střihového namáháni až do dosaženi homogenní disperze. Směs se udržuje na teplotě
136 °C a ke směsi se přidává zbývající Witepsol H15 za stálého míchání. Pak se výsledná suspenze nechá projít sítem z nerezové oceli o 250 lm a pak se za stálého míchání nechá zchladnout na 40 °C. Při teplotě 38 až 40 °C se pak podíly směsi s hmotností 2,02 g plní do vhodných forem z plastické hmoty a čípky se nechají zchladnout na teplotu místnosti.
(vii) Pesar mg/pesar
Účinná látka (63 lm)250
Bezvodá dextróza380
Bramborový škrob363
Stearát horečnatý 7
1000
Svrchu uvedené složky se přímo smísí a pesary se připraví lisováním výsledné směsi.
(viii) Transdermální prostředek
Účinná látka 200 mg
Alkohol 0,1 mg
Hydroxyethylcelulóza
Účinná látka a alkohol se zpracují na gel spolu s hydroxyethylcelulózou za vzniku transdermálního prostředku s povrchem 10 cm2.
Zastupuj e:
• · · • · *
137
PATENTOVÉ
N
Á R O K Y
1. Benzamidové deriváty obecného vzorce I
kde
A znamená N nebo CH,
X se volí z následujících skupin:
(i) -Cl-C6alkylenová skupina, popřípadě obsahující 1 nebo dvojné vazby a popřípadě substituovaná jedním nebo větším počtem substiruentů ze skupiny hydroxyskupir.a, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxysku’pina, Cl-C6acyl nebo Cl-C6acyloxvskupína, (ii) oxoskupina, sulfonyl, thioxoskupina, (iii) -Cl-Coalkylenkarbonyl, -Cl-C6alkylensulfonyl,
-C1-C6alkylenthioxoskupina, (iv) -C2-C6alkylenoxyskupina, -C2-C6alkylenthioskupir.a, -C2-C6alkylen (N-H nebo N-Cl-C6alkyl)aminoskupina, (v) -Cl-C6alkylenkarboxyskupina,
-Cl-C6alkylenthioamidoskupina, -Cl-C6alkylen (N-H nebo N-Cl-C6alkyl)karboxamidoskupina a (ví) -C2-C6alkylenoxykarbonyl, -C2-C6alkylenthiokarbcnyl, -C2-C6alkylen(N-H nebo N-Cl-C6alkyl)aminokarbony1, · · · ·» · Φ · · · φ Φ φ · · «
138
Z znamená přímou vazbu nebo -Cl-C6-alkylenovou skupinu, popřípadě obsahující jednu dvojnou vazbu a popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem substituentu ze skupiny hydroxyskupina, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6acyl nebo Cl-C6acyloxyskupina, R1 se volí z následujících skupin:
(i) atom vodíku, Cl-C3perfluoralkyl, (ii) C6-C10aryl, C3-C8cykloalkyl a jeho kondenzované benzenové deriváty, C7-C10polycykloalkyl,
C4-C8cykloalkenyl, C7-C10polycykloalkenyl, (iii) heterocyklický zbytek ze skupiny, tvořené monocyklickými zbytky a kondenzovanými polycyklickými zbytky, tyto zbytky obsahují celkem 5 až 14 atomů v kruhu a celkem 1 až 4 heteroatomy v kruhu, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž jednotlivé kruhy nebo zbytky mohou nezávisle být nasycené, částečně nenasycené nebo aromatické, a v případě, že X znamená Cl-C6alkylenový zbytek a Z znamená přímou vazbu nebo Z znamená Cl-C6alkylenový zbytek, může R1 mimo to znamenat také atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo Cl-C6acylovou skupinu, a dále v případě, že R1 obsahuje jeden nebo větší počet kruhů, může každý kruh nezávisle nést 0 až 4 substituenty, nezávisle volené ze skupin (i) atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, formyl, Cl-C6alkylsulfonylaminoskupina, (ii) Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, Cl-C3perfluoralkyl, (iii) Cl-C6alkoxyskupina, methylendioxyskupina,
Cl-C3perfluoralkoxyskupina, Cl-C6alkylthioskupina, (iv) aminoskupina, Cl-C6alkylaminoskupina, di-Cl-C6alkylaminoskupina, • <b · ·
139 .:.....
(v) fenyl, fenoxyskupina, fenylthioskupina, halogenfenylthioskupina, benzyl, benzyloxyskupina, (vi) hydroxykarbonyl, Cl-C6alkoxykarbonyl, (vii) aminokarbonyl, Cl-C6alkylaminokarbonyl, di-Cl-C6alkylaminokarbonyl, di-Cl-C6alkylaminokarbonylCl-C6alkoxyskupina, Cl-C3perfluoralkylaminokarbonyl, (viii) Cl-C6acyl, Cl-C6acyloxyskupina, Cl-C6acyloxyCl-C6alkyl, Cl-C6acylaminoskupina a (ix) aromatický heterocyklický zbytek, tvořený monocyklickými zbytky, obsahujícími 5 až 6 atomů v kruhu a celkem 1 až 4 heteroatomy v kruhu, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž každý z heterocyklických zbytků je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů, nezávisle zvolených ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C3perfluoralkyl a Cl-C3perfluoralkoxyskupina, Y znamená přímou vazbu nebo atom kyslíku, -Cl-C6alkylenovou skupinu, -oxyCl-C6alkylenovou skupinu nebo heterocyklický zbytek, tvořený monocyklickými skupinami o 5 atomech uhlíku, přičemž uvedené zbytky obsahují celkem 1 až 4 heteroatomy v kruhu, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž kruhy mohou být nezávislé nasycené, částečně nasycené nebo aromatické,
R2 znamená fenyl, C3-C8cykloalkyl nebo heterocyklický zbytek, tvořený monocyklickými zbytky o 5 až 6 atomech v kruhu a celkem 1 až 4 heteroatomy v kruhu, nezávisle zvolenými ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž kruhy mohou nezávisle být nasycené, částečně nenasycené nebo aromatické a každá skupina R2 je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina,

Claims (27)

140 · ·······C3-C8cykloalkyl, Cl-C3perfluoralkyl,
Cl-C3perfluoralkoxyskupina, hydroxykarbonyl, Cl-C6alkoxykarbonyl, kyanoskupina, nitroskupina,
C1-C4alkylaminosulfony1,
R3 znamená atom vodíku nebo jednu nebo větší počet skupin, nezávisle zvolených ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, Cl-C3perfluoralkyl nebo Cl-C3perfluoralkoxyskupina, jakož i fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo deriváty těchto sloučenin.
2. Benzamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž A znamená atom dusíku a piperazinová skupina je substituována v poloze para.
3. Benzamidové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, v němž X znamená -Cl-C6alkylenovou skupinu, popřípadě obsahující 1 dvojnou vazbu, oxoskupinu, sulfony1, -C2-C5alkylenoxyskupinu, -Cl-C4alkylenkarboxyskupinu nebo -Cl-C4alkylen(N-H nebo N-Cl-C6alkyl)karboxamidoskupinu.
4. Benzamidové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, v němž X znamená methylenovou skupinu, oxoskupinu nebo sulfonyl.
5. Benzamidové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, v němž X znamená methylenovou skupinu.
6. Benzamidové deriváty podle nároku 1 až 5, obecného vzorce I, v němž Z znamená přímou vazbu nebo Cl-C6alkylenovou skupinu.
·· ··· · » ·· ·· • · * * »· • · · · · «(··· ·· « ··· « Μ ·«··
7. Benzamidové deriváty podle nároku 1 až 6, obecného vzorce I, v němž X znamená methylenovou skupinu a Z znamená přímou vazbu.
8. Benzamidové deriváty podle nároku 1 až 7, obecného vzorce I, v němž R1 se volí ze skupin:
(i) atom vodíku, kyanoskupina, Cl-C3perfluoralkyl, (ii) popřípadě substituovaný fenyl, kde případnými substituenty jsou 1 až 2 substituenty ze skupiny Cl-C6alkyl, kyanoskupina, atom halogenu, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C3perfluoralkyl, hydroxykarbonyl, Cl-C4alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, methylendioxyskupina, nitroskupina, Cl-C6acyl, fenyl nebo případně substituovaný aromatický heterocyklický zbytek, zahrnující monocyklické zbytky a kondenzované polycyklické zbytky, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 5 atomů v kruhu a jako případné substituenty Cl-C4alkyl nebo Cl-C3perfluoralkyl nebo (iii) popřípadě substituovaný aromatický heterocyklický zbytek zahrnující monocyklické zbytky a kondenzované polycyklické zbytky, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 5 až 10 atomů v kruhu a případnými substituenty jsou Cl-C4alkyl nebo Cl-C3perfluoralkyl.
9. Benzamidové deriváty podle nároku 1 až 8, obecného vzorce I, v němž R1 znamená případně substituovaný oxadiazolyl nebo pyrrolyl, případným substituentem je methylová skupina.
10. Benzamidové deriváty podle nároku 1 až 8, obecného vzorce I, v němž R1 se volí ze skupiny ··«*·· * * · · 9 9 « ·· · * * ···· • · · · ί · · · I · * 4
Ί/ΙΟ · ···>-<····
14Ζ · *·«»·«·*>
(i) atom vodíku, (ii) substituovaný fenyl, kde substituentem je kyanoskupina nebo oxadiazolylová skupina, substituovaná methylovou skupinou nebo (iii) pyrrolyl.
11. Benzamidové deriváty podle nároku 1 až 8, obecného vzorce I, v němž X-Z znamená methylenovou skupinu nebo oxoskupinu, R1 znamená fenyl nebo heterocyklický zbytek, přičemž každý ze symbolů R1 je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů, nezávisle zvolených ze skupiny Cl-C6alkyl, kyanoskupina, atom halogenu, Cl-C6alkoxyskupina, trifluormethyl, hydroxykarbonyl a Cl-C4alkoxykarbonyl.
12. Benzamidové deriváty podle nároku 1 až 8, obecného vzorce I, v němž R1 znamená fenyl, substituovaný
3-kyanoskupinou.
13. Benzamidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž -X-Z-R1 znamená aminokarbonylmethyl, pyrrolylmethyl nebo fenylmethyl, substituovaný kyanoskupinou nebo methyloxadiazol.
14. Benzamidové deriváty podle nároku 1 až 13, obecného vzorce I, v němž Y znamená přímou vazbu,
2,5-substituovanou oxazolylovou skupinu nebo skupinu -(CH2)n~0-, kde n znamená celé číslo 0 až 3.
15. Benzamidové deriváty podle nároku 1 až 14, obecného vzorce I, v němž Y znamená přímou vazbu.
143 • ♦ · · · • · ····
16. Benzamidové deriváty podle nároku 1 až 15, obecného vzorce I, v němž R2 znamená cyklohexyl, 5- až 6-členný aromatický heterocyklický zbytek nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle zvolenými ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina nebo trifluormethyl, přičemž substituce se s výhodou nachází v jedné nebo dvou polohách z poloh 2-, 3- nebo 4-fenylového kruhu.
17. Benzamidové deriváty podle nároku 1 až 16, obecného vzorce I, v němž Y znamená přímou vazbu a R2 znamená fenyl, substituovaný v poloze 4 trifluormethylovou nebo isopropylovou skupinou.
18. Benzamidové deriváty podle nároku 1 až 17, obecného vzorce I, v němž R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, Cl-C4alkyl nebo Cl-C4alkoxyskupinu.
19. Benzamidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce Ia kde
A znamená CH nebo N, • · ·· ·
144
X znamená Cl-C6alkylenovou skupinu, popřípadě obsahující
1 dvojnou vazbu, oxoskupinu, sulfonyl, -C2-C6alkylenoxyskupinu, -Cl-C6alkylenkarboxyskupinu nebo -Cl-C6alkylen(N-H nebo N-Cl-C6alkyl)karboxamidoskupinu,
Z znamená přímou vazbu nebo Cl-C6alkylenovou skupinu,
R1 znamená některou z následujících skupin (i) atom vodíku, Cl-C3perfluoralkyl, (ii) případně substituovaný fenyl, kde případným substituentem jsou 1 nebo 2 skupiny, které se nezávisle volí ze skupiny Cl-C6alkyl, kyanoskupina, atom halogenu, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C3perfluoralkyl, hydroxykarbonyl, C1-C4alkoxykarbony1, aminokarbonyl,
C1-C3perfluoralkylaminokarbony1, methylendioxyskupina, nitroskupina, Cl-C6acyl, fenyl nebo případně substituovaný aromatický heterocyklický zbytek, tvořený monocyklickými zbytky a kondenzovanými polycyklickými zbytky, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 5 atomů v kruhu a případným substituentem je Cl-C4alkyl nebo
Cl-C3perfluoralkyl, (iii) případně substituovaný aromatický heterocyklický zbytek, zahrnující monocyklické zbytky a kondenzované polycyklické zbytky, přičemž tyto zbytky obsahují celkem
5 až 10 atomů v kruhu a případným substituentem je Cl-C4alkyl nebo Cl-C3perfluoralkyl nebo (iv) v případě, že X znamená Cl-C6alkylenovou skupinu, a Z znamená přímou vazbu nebo v případě, že Z znamená Cl-C6alkylenovou skupinu, může R1 znamenat také kyanoskupinu,
Y znamená přímou vazbu nebo oxyskupinu, 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, -Cl-C6alkylenovou skupinu nebo -oxyCl-C6alkylenovou skupinu, • · · · • ·
145
R2 znamená fenyl, C3-C8cykloalkyl nebo aromatický heterocyklický zbytek, obsahující 5 až 6 atomů v kruhu a 1 až 4 heteroatomy v kruhu, přičemž každý kruh je popřípadě substituován jednou nebo větším počtem skupin, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina nebo Cl-C3perfluoralkyl, R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, Cl-C4alkyl nebo C1-C4alkoxyskupinu, jakož i fyziologicky přijatelné soli, solváty a deriváty těchto látek.
20. Benzamidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce Ie kde
R1 se volí z následujících skupin (i) aminokarbony1, (ii) fenyl, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny Cl-C6alkyl, kyanoskupina, atom halogenu, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C3perfluoralkyl, hydroxykarbor.yl, Cl-C4alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, methylendioxyskupina, nitřoskupina, Cl-C6acyl, fenyl nebo případně • ·
146 substituovaný 5-členný aromatický heterocyklický zbytek, kde případným substituentem je Cl-C4alkyl nebo
Cl-C3perfluoralkyl nebo (iii) případně substituovaný aromatický heterocyklický zbytek, zahrnující monocyklické zbytky a kondenzované polycyklické zbytky, přičemž tyto zbytky obsahují celkem 5 až 10 atomů uhlíku v kruhu a případným substituentem je Cl-C4alkyl,
R2 znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, Cl-C3perfluoralkyl, Cl-C4alkyl a
Cl-C4alkoxyskupina,
R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, Cl-C4alkyl nebo
C1-C4alkoxyskupinu, jakož i fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo deriváty těchto látek.
21. Benzamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I ze skupiny: [4- [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny
4' - trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
4' -isopropyl-5-methylbif enyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny 4' -isopropyl-6-methoxybifenyl-2-karboxylové, [4 — [4 — (3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
4 ' - isop r opyl - 6-methylbi fenyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
6-methyl-4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, (4 - { 3 - (3-methyl [1,2,4] oxadiazol-5-yl)benzyl]piperazin-1-yl}fenyl)amid kyseliny 4'-isopropyl-5-methylbifenyl-2
-karboxylové,
147 [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl] amid kyseliny
5- chloro-4' - i sopr opy lb i feny 1-2-karboxylové, [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny
6- methoxy-4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [ 4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl] amid kyseliny
5-methyl-4' - trifluormethylbifeny 1-2-karboxylové, [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny 5-chlor-4' - trif luormethylbifenyl-2-karboxylové, [4- [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl] amid kyseliny bifenyl-2-karboxylové, [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
5-methoxybifeny1-2-karboxylové, [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl] amid kyseliny
4-chlor-4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové,
N-[4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl] -2
-fenoxybenzamid,
N-[4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]-2-(5
-fenyloxazol-2-yl)benzamid, [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
4'-isopropylbifeny1-2-karboxylové, [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl] amid kyseliny
5-methoxy-4 ' -trif luormethylbifenyl-2-karboxylové, [4- [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl] amid kyseliny
4-methyl-4' - trif luormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl] amid kyseliny
4-methoxy-4 ' - trif luormethylbifenyl-2-karboxylové, [4- [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny 4' -ethylbifenyl-2-karboxylové, [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl] amid kyseliny
4'-methoxybifeny1-2-karboxylové, [4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
3' - trifluormethylbifenyl-2-karboxylové,
148 • · • · · · • · [4 — [4 — (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny
4' -fluorbifenyl-2-karboxylové, [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny
3' , 4' -dimethylbifenyl-2-karboxylové, [ 4-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
2' , 4' -dimethylbifenyl-2-karboxylové, [4 - [4 - (3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl] fenyl]amid kyseliny
3' , 4' -dimethoxybifenyl-2-karboxylové,
N- [4- [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl] fenyl]-2-(4
-trifluormethylbenzyloxy) benzamid,
N- [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] -3-methoxy
-2- ( 4-trif luormethylbenzyloxy) benzamid,
N- [4 - [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]-2-(4-f luorbenzyloxy) -3-methoxybenzamid,
N- [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] -3-methoxy
-2-fenethyloxybenzamid,
N- [4- [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl] fenyl]-2-(2-cyklohexylethoxy) -3-methoxybenzamid,
N- [4- [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl] fenyl]-2-(2-cyklohexylethoxy)benzamid,
N- [4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl] -3-methoxy-2-(3-fenylpropoxy)benzamid,
N- [4- [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]-2-(4-fluorbenzyloxy)benzamid, [3 - [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny
4' - trifluormethylbifeny 1-2-karboxylové, [4- ( 4-karbamoylmethylpiperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny
4 ' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové, [4- (4-karbamoylmethylpiperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 4' -isopropyl-6-methoxybif enyl-2-karboxylové, [4 - (4-karbamoylmethylpiperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny
4' -isopropyl~6-methylbifenyl-2-karboxylové, • ·
149 [4-(4-karbamoylmethylpiperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny
6-methyl-4 ' - trif luormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-kyanomethylpiperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4- ( 4-ethoxykarbonylmethylpiperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4- (4- (2-ethoxyethyl)piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4' -trif luormethylbifenyl-2-karboxylové, [4 - (4- (3-hydroxypropyl) piperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 4’ - trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-(4,4, 4-trifluorbutyl)piperazin-l-yl) fenyl]amid kyseliny 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4 - (4-(3-methylbut-2-enyl)piperazin-l-yl) fenyl]amid kyseliny 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-(3-kyano-4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl) fenyl]amid kyseliny 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-(3,4-methylendioxybenzyl) piperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 4’ -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4 - (4-(3-nitrobenzyl)piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4' - trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, {4-[4-(3-karbamoyl)piperazin-l-yl]fenyljamid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4- [4-(3-methoxybenzyl)piperazin-l-yl]fenyl] amid kyseliny 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4 - [4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
4' - trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4 - [4-(3-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
4 ' - trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4-(4-benzyl)piperazin-l-yl]fenyl] amid kyseliny
4' - trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4- [4- (3-karbomethoxybenzyl) piperazin-l-yl] fenyl] amid kyseliny 4 ' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, • ·
150 [4- (4-pyridin-4-ylmethylpiperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 4' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové, [4- (4-pyridin-2-ylmethylpiperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 4'-trif luormethylbif enyl-2-karboxylové, [4- (4-pyrazin-2-ylmethylpiperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 4' -trif luormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-thiazol-2-ylmethylpiperazin-l-yl)fenyl] amid kyseliny 4' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové, [4- [4- (l-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl) piperazin-1-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, (4-(4-(3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)benzyl)piperazin-l-yl)fenyl) amid kyseliny
4 ’ -isopropyl-6-methylbifeny1-2-karboxylové, [4- (4- (lH-pyrrol-2-ylmethyl) piperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 4'-trif luormethylbif enyl-2-karboxylové, [4- (4- (lH-pyrrol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 4' -isopropyl-5-methylbifenyl-2-karboxylové, [4 - (4 - (lH-pyrrol-2-ylmethyl) piperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 5-methyl-4' -trif luormethylbif enyl-2-karboxylové, [4-(4-propylpiperazin-l-yl)fenyl] amid kyseliny
4 ' -trifluormethylbifeny1-2-karboxylové, [4-(4-(3-acetylbenzyl)piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-furan-2-ylmethylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4 ’ - trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-( lH-pyrrol-2-ylmethyl) piperazin-l-yl) fenyl ] amid kyseliny 4 ' -isopropyl-6-methoxybifenyl-2-karboxylové, [ 4- (4- (1 -methyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl) piperazin-1-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, « ·
151 [4 - ( 4-thiofen-2-ylmethylpiperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, { 4 — [ 4 — (1 H-pyrazol-3-ylmethyl) piperazin-l-yl ] fenyl} amid kyseliny 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, { 4- [ 4- (5-f luor-ΙΗ-indol-3-ylmethyl) piperazin-1-yl]fenyljamid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, (4-(4-(3-(3 -methyl - [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -benzyl)piperazin-l-yl)fenyl)amid kyseliny 4'-isopropyl-6-methoxybifeny1-2-karboxylové, ( 4 - { 4 - [ 3 - ( 5-trifluormethyl - [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -benzyl]piperazin-l-yl}fenyl)amid kyseliny
4 ' - trif luormethylbif enyl-2-karboxylové, kyselina (4 — {4—[(4'-trifluormethylbifenyl-2-karbonyl) amino] fenyl}-piperazin-l-yl) octová, [4- (4-{ [ (bifenyl-3-ylmethyl) -karbamoyl]methyl}piperazin-1-yl)fenyl]amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, kyselina 3-(4-{4-[(4'-trifluormethylbifeny1-2-karbonyl)-amino] fenyl}piperazin-l-ylmethyl) benzoová, (4 — {4—[3—(2,2,2-trifluorethylkarbamoyl) benzyl] -piperazin-1-yl}-fenyl)amid kyseliny 4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4 - [4 - (3-kyanobenzoyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [ 4 - (4-acetylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4 ’ - trif luormethylbifeny 1-2-karboxylové, [ 4 - [ 4-(3-kyanobenzensulfonyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny 4’ -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4 - (4-methansulfonylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4' - trifluormethylbifeny 1-2-karboxylové,
152 [4-[l- (3-kyanobenzyl)-piperidin-4-yl] fenyl]amid kyseliny
4 ' -t rif luormethylbif eny 1-2-karboxylové,
N-{4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl}-2-pyrrol-l-yl-benzamid,
N-{4- [4- (3-kyanobenzyl) -piperazin-l-yl] fenyl}-2-pyrrol-2-yl-benzamid, jakož i fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo deriváty těchto látek.
22. Benzamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, ze skupiny: [4- [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl] fenyl]amid kyseliny
4’ - trifluormethylbifeny 1-2-karboxylové, [4- [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl] fenyl]amid kyseliny
4' -isopropyl-5-methylbifenyl-2-karboxylové, [4- [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl] fenyl]amid kyseliny
4’ -isopropyl-6-methoxybifenyl-2-karboxylové, [4- [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl] fenyl]amid kyseliny
4 ' -isopropyl-6-methylbif enyl-2-karboxylové, [4- [4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-l-yl]fenyl]amid kyseliny
6-methyl-4' - trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, ( 4 - { 3 - ( 3-methyl [1,2,4] oxadiazol-5-yl) benzyl] piperazin-1-yl}fenyl)amid kyseliny 4' -isopropyl-5-methylbifenyl-2
-karboxylové, [4- (4-karbamoylmethylpiperazin-l-yl) fenyl]amid kyseliny
4 ' - trif luormethylbif enyl-2-karboxylové, [4- (4-karbamoylmethylpiperazin-l-yl) fenyl]amid kyseliny
4 ' - isopropyl-6-methoxybifenyl-2-karboxylové, [4- (4-karbamoylmethylpiperazin-l-yl) fenyl]amid kyseliny
4 ' - i sopr opyl -6-methylbi feny 1-2 -karboxylové, (4-(4-(3-(3-methyl - [1,2,4]oxadiazol-5-yl)benzyl)piperazin-l-yl)fenyl) amid kyseliny
1 ΕΟ · ·······
130 »······ φ· φφ ·φ ·
4' - isopropy 1-6-methylbifenyl-2-karboxylové, [4- (4- (lH-pyrrol-2-ylmethyl) piperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 4' -trifluormethylbifenyl-2-karboxylové, [4 - (4 - (lH-pyrrol-2-ylmethyl) piperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 4' -isopropyl-5-methylbifenyl-2-karboxylové, [4-(4-( lH-pyrrol-2-ylmethyl) piperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 5-methyl-4' -trif luormethylbifenyl-2-karboxylové, jakož i fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo deriváty těchto látek.
23. Benzamidové deriváty podle nároku 1 až 22, pro použití k léčebným účelům.
24. Způsob léčení stavů, vznikajících působením zvýšené koncentrace apoB-100 u savců, vyznačující se tím, že se podává benzamidový derivát podle některého z nároků 1 až 22 nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát.
25. Použití benzamidových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 22 nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení stavů, vznikajících působením zvýšené koncentrace apoB-100 u savců.
26. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje benzamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 22 spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů.
27. Způsob výroby benzamidových derivátů obecného • · vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t i m, že se (A) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce R1-Z-X-L, kde L znamená odštěpitelnou skupinu typu halogenidu nebo v případě, že X znamená oxoskupinu, může L také znamenat hydroxyskupinu, nebo se (B) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce VIZ (Vil) kde L má svrchu uvedený význam, nebo se (C) v případě, že Y znamená -C-Cl-C4alkylenovou skupinu, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
155 • · ···· ·· ·· • ♦ ♦ · ♦ · • ··· · ···· se sloučeninou R2-Cl-C4alkylen-L, kde L má svrchu uvedený význam, nebo se (D) v případě, že alespoň část symbolu X znamená alkylenovou vazbu piperidinové nebo piperazinové skupiny, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce IX (IX) kde X' znamená X minus terminální methylenová skupina, nebo se (E) převede sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I některým ze standardních postupů pro takovou transformaci.
CZ20011973A 1998-12-03 1999-12-01 Benzamidové deriváty CZ20011973A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9826412.0A GB9826412D0 (en) 1998-12-03 1998-12-03 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011973A3 true CZ20011973A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=10843463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011973A CZ20011973A3 (cs) 1998-12-03 1999-12-01 Benzamidové deriváty

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6552022B1 (cs)
EP (1) EP1135378A1 (cs)
JP (1) JP2002531444A (cs)
KR (1) KR20010081112A (cs)
CN (1) CN1131222C (cs)
AR (1) AR021434A1 (cs)
AU (1) AU750259B2 (cs)
BR (1) BR9915895A (cs)
CA (1) CA2353394A1 (cs)
CO (1) CO5140117A1 (cs)
CZ (1) CZ20011973A3 (cs)
GB (1) GB9826412D0 (cs)
HU (1) HUP0104497A3 (cs)
IL (1) IL142913A0 (cs)
NO (1) NO20012688D0 (cs)
NZ (1) NZ511481A (cs)
PE (1) PE20001562A1 (cs)
PL (1) PL348042A1 (cs)
TR (1) TR200101513T2 (cs)
TW (1) TW515796B (cs)
WO (1) WO2000032582A1 (cs)
ZA (1) ZA200103680B (cs)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
AU6824700A (en) * 1999-07-20 2001-02-05 Novartis Ag Organic compounds
DE60110896T2 (de) 2000-01-18 2006-01-12 Novartis Ag Carboxamide und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und der apolipoprotein b (apo b) sekretion
GB0013378D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
GB0013383D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
CN1478077A (zh) * 2000-10-05 2004-02-25 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 作为apo b分泌抑制剂的苯甲酰胺化合物
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
DE10101150A1 (de) 2001-01-12 2002-07-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung trifluormethyl-substituierter Biphenylcarbonsäuren und neue trichlormethyl-und trifluormethyl-substituierte Biphenylcarbonitrile
EP1351937A1 (en) * 2001-01-15 2003-10-15 Glaxo Group Limited Aryl piperidine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
JP2004520347A (ja) * 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
EP1351935A1 (en) * 2001-01-15 2003-10-15 Glaxo Group Limited Aryl piperidine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
JO2390B1 (en) * 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
GB0109287D0 (en) * 2001-04-12 2001-05-30 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
EP1389189A2 (en) 2001-05-22 2004-02-18 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
WO2002098839A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides et procede de preparation de ceux-ci
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
JP2005510564A (ja) * 2001-11-28 2005-04-21 藤沢薬品工業株式会社 アポリポタンパク質ｂ阻害剤としての複素環式アミド化合物
GB0129013D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0129015D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
CN1630629B (zh) 2002-02-28 2010-05-05 日本烟草产业株式会社 酯化合物及其医药用途
UA79300C2 (en) 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
WO2004039795A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
JP4832897B2 (ja) 2003-08-29 2011-12-07 日本たばこ産業株式会社 エステル誘導体及びその医薬用途
UA83510C2 (en) * 2003-12-09 2008-07-25 Янссен Фармацевтика Н.В. N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b
ES2317206T3 (es) 2004-03-10 2009-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Aril piperidinas o piperazinas inhibidoras de mtp sustituidas con heterociclos de 5 miembros.
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
US7951805B2 (en) 2004-09-20 2011-05-31 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
US7767677B2 (en) 2004-09-20 2010-08-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
AR051026A1 (es) 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
EP2316458A1 (en) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
TW200624427A (en) 2004-09-20 2006-07-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
GB0521244D0 (en) 2005-10-19 2005-11-30 Astrazeneca Ab Benzamide compounds
WO2007053436A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
JO2653B1 (en) 2006-10-24 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB
AU2007310927B2 (en) * 2006-10-24 2012-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv MTP inhibiting tetrahydro-naphthalene-1-carboxylic acid derivatives
AU2008258549B2 (en) 2007-06-08 2013-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JP5464709B2 (ja) 2007-06-08 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
AU2008258487B2 (en) 2007-06-08 2012-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
UY31863A (es) 2008-06-05 2010-01-05 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
CN102089278A (zh) * 2008-06-11 2011-06-08 Irm责任有限公司 用于治疗疟疾的化合物和组合物
US8981084B2 (en) * 2010-01-13 2015-03-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Oxadiazole HDAC inhibitors
RS60825B1 (sr) 2016-03-17 2020-10-30 Hoffmann La Roche Aktivnost derivata 5-etiol-4-metil-pirazol-3-karboksamida kao agonista taar-a
AR109304A1 (es) 2016-08-10 2018-11-21 Sumitomo Chemical Co Compuesto de oxadiazol y su uso

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES291187A1 (es) * 1963-04-04 1964-01-16 American Cyanamid Co Un procedimiento para preparar piperazinas sustituidas
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69232003T2 (de) * 1991-09-18 2002-04-25 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-HT1D-Antagonisten
GB9119920D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
AU716151B2 (en) * 1996-11-27 2000-02-17 Pfizer Inc. Apo B-secretion/MTP inhibitory amides

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0104497A3 (en) 2002-07-29
WO2000032582A1 (en) 2000-06-08
AU750259B2 (en) 2002-07-11
CN1334808A (zh) 2002-02-06
NZ511481A (en) 2003-11-28
JP2002531444A (ja) 2002-09-24
TR200101513T2 (tr) 2001-10-22
EP1135378A1 (en) 2001-09-26
PE20001562A1 (es) 2001-01-26
PL348042A1 (en) 2002-05-06
CO5140117A1 (es) 2002-03-22
CN1131222C (zh) 2003-12-17
AR021434A1 (es) 2002-07-17
NO20012688L (no) 2001-05-31
CA2353394A1 (en) 2000-06-08
KR20010081112A (ko) 2001-08-27
US6552022B1 (en) 2003-04-22
BR9915895A (pt) 2001-08-21
AU1656600A (en) 2000-06-19
TW515796B (en) 2003-01-01
IL142913A0 (en) 2002-04-21
HUP0104497A2 (hu) 2002-05-29
GB9826412D0 (en) 1999-01-27
NO20012688D0 (no) 2001-05-31
ZA200103680B (en) 2002-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011973A3 (cs) Benzamidové deriváty
US20040044008A1 (en) Use of therapeutic benzamide derivatives
KR20100134680A (ko) 스테아로일-ｃｏａ 불포화효소의 저해물질로서 신규한 피페리딘 유도체
US20040009988A1 (en) Bioisosteric bensamide derivatives and their use as apob-100 secretion inhibitors
KR101321257B1 (ko) 브라디키닌 길항물질인 신규 벤즈아미드 유도체
US20070100141A1 (en) Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
JP2004520347A (ja) Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
US8288541B2 (en) Piperazine amide derivatives
AU2002326469A1 (en) Substituted piperazines as modulators of the melanocortin receptor
WO2003009850A1 (en) Substituted piperazines as modulators of the melanocortin receptor
NZ546254A (en) Piperazine substituted compounds used as calcium channel blockers
NO178262B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte cykloheksanoler
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
WO2000023420A1 (fr) Derives d&#39;amine aromatique, procede de preparation de ces derives et agents les contenant
JP2003535084A (ja) ベンズアミド誘導体ならびにそのアポｂ−１００およびｍｔｐ阻害剤としての使用
WO2002020462A1 (fr) Derives d&#39;acide benzoique et medicaments possedant ces derniers comme principe actif
JP2004520346A (ja) Ｌｄｌ受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジン誘導体
US20040063686A1 (en) Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11cby receptor
WO2003047575A1 (en) Therapeutic benzamide derivatives
JP2004520348A (ja) Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジン誘導体
WO2003048121A1 (en) Therapeutic benzamide derivatives
MXPA01005463A (en) Benzamide derivatives and their use as apob-100 secretion inhibitors
JP2004525156A (ja) ピロリジンスルホンアミド
JP2004524355A (ja) ピロリジンスルホンアミド