TW500614B - Improved method and apparatus for generating an aerosol - Google Patents
Improved method and apparatus for generating an aerosol Download PDFInfo
- Publication number
- TW500614B TW500614B TW090109628A TW90109628A TW500614B TW 500614 B TW500614 B TW 500614B TW 090109628 A TW090109628 A TW 090109628A TW 90109628 A TW90109628 A TW 90109628A TW 500614 B TW500614 B TW 500614B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- aerosol
- flow channel
- open end
- item
- compartment
- Prior art date
Links
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 293
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 135
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 107
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 80
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 68
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 68
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 39
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 claims description 26
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical group OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000004020 conductor Substances 0.000 claims description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052704 radon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N radon atom Chemical compound [Rn] SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 claims 6
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 claims 6
- 239000000306 component Substances 0.000 claims 5
- 239000012533 medium component Substances 0.000 claims 3
- 229910052778 Plutonium Inorganic materials 0.000 claims 2
- OYEHPCDNVJXUIW-UHFFFAOYSA-N plutonium atom Chemical compound [Pu] OYEHPCDNVJXUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 claims 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 abstract description 19
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 abstract 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 31
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 24
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 23
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 23
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 22
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 20
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 16
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 16
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 16
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 16
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 16
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 13
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000003746 surface roughness Effects 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- SEXRCKWGFSXUOO-UHFFFAOYSA-N benzo[a]phenazine Chemical compound C1=CC=C2N=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=NC2=C1 SEXRCKWGFSXUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 2
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000881 Cu alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001166 anti-perspirative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003213 antiperspirant Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- OJIJEKBXJYRIBZ-UHFFFAOYSA-N cadmium nickel Chemical compound [Ni].[Cd] OJIJEKBXJYRIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000005234 chemical deposition Methods 0.000 description 1
- 238000005229 chemical vapour deposition Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009713 electroplating Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000953 kanthal Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000001755 magnetron sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- FGCOCPAQFSREBF-UHFFFAOYSA-N phenyl(pyren-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(C2=C34)C=CC3=CC=CC4=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGCOCPAQFSREBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/04—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by the vapour pressure of the liquid to be sprayed or atomised
- A61M11/041—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by the vapour pressure of the liquid to be sprayed or atomised using heaters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/006—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by applying mechanical pressure to the liquid to be sprayed or atomised
- A61M11/007—Syringe-type or piston-type sprayers or atomisers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/04—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by the vapour pressure of the liquid to be sprayed or atomised
- A61M11/041—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by the vapour pressure of the liquid to be sprayed or atomised using heaters
- A61M11/042—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by the vapour pressure of the liquid to be sprayed or atomised using heaters electrical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
- A61M16/1075—Preparation of respiratory gases or vapours by influencing the temperature
- A61M16/109—Preparation of respiratory gases or vapours by influencing the temperature the humidifying liquid or the beneficial agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/0003—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure
- A61M2016/0015—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors
- A61M2016/0018—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical
- A61M2016/0024—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical with an on-off output signal, e.g. from a switch
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/82—Internal energy supply devices
- A61M2205/8206—Internal energy supply devices battery-operated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nozzles (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
500614 五、發明説明(1 ) 本發明大體上係關於一種不需使用壓縮之氣體推進劑以 產生氣溶膠之裝置和方法。 發明背景 氣溶膠使用各種應用中。舉例而言,時常需要藉液體及 /或固體例如粉末、液體藥物等細分粒子之氣溶膠噴射而 使用或輸送藥物來治療呼吸道疾病,將藥物吸入病患之肺 中。亦將氣溶膠使用供此等目的之用,舉例而言,例如提 供所需要之氣味至房間、施加氣味至皮膚上,及輸送塗料 和潤滑劑。 已知各種技術用來產生氣溶膠,特別在醫學之領域。舉 例而言,美國專利案第4,811,731號和4,627,432號兩者 中揭示用以投藥給病患之裝置,其中將膠囊用針刺破而以 粉末形式釋出藥物。使用人通過裝置中之一個開口而吸入 所釋出藥物。熟知將液體形式之藥物經由使用人工操作之 泵,產生氣溶膠而輸出。泵自儲存器中吸引液體並強制它 通過一個小噴嘴開口而形成細噴液。 產生用以輸送藥物之氣溶膠的兩種方法均蒙受各種問題 。經由此等技術所產生之氣溶膠含有甚大數量的粒子或液 滴,彼等是太大而不能被吸入。另外’難以使藥物之吸入 與氣溶膠裝置之泵送或粉末之放釋同步。難以產生充分之 空氣流通過裝置而適當吸入藥物之人士,例如氣喘或肺氣 腫患者於使用此等裝置時特別困難。 輸送藥物的另種方法是藉壓縮之推進劑(通常是含氯氟 烴(CFC)或甲基氯仿)產生包括液體或粉末粒子之氣溶膠’ 其通常經由文氏管原理而夾帶藥物。通常此等吸入器係由 按鈕放釋短載運的含有藥物之壓縮推進劑通過噴嘴而操作 五、發明説明(2 ) ,容許推進劑所包膠之藥物經由使用人吸入。然而,使藥 物的吸入與按壓引動器間之適當同步亦困難。另外,大量 的藥物或其他物料不適合經由此方法而輸送。此方法較佳 較合於輸送此類物料,舉例而言例如,防汗劑、除臭劑和 塗料。 許多所熟知之氣溶膠產生器亦不能產生具有小於2至4 微米的平均質量中値氣溶膠直徑(MMAD)之氣溶膠且不能 輸送高流速,例如高於每秒1毫克之0.2至2.0微米範圍 內之粒子。在輸送投與期間,例如氣喘治療,爲了較佳滲 透入肺,高流速和小粒子大小特別需要。 經由氣溶膠產生器所產生之大粒子可能沉積在病患口和 喉中,而非被吸入肺中。另外,所吸入之藥物不可能充分 深的滲透肺部。因此,爲了容許推進劑時間蒸發,減小粒 子的質量中値氣溶膠直徑,已知方式是增加間隔室至經加 壓之吸入器機構。舉例而言,參閱發給Andrade之美國專 利案第 5,855,202 號和 Eur. Respir. J. 1997 ; 1 0:1 345-1 348 。來自氣溶膠產生器之粒子可具有5至6微米的MMAD。 在此情況中使用間隔室減小粒子MMAD至大約1.5微米或 更大,加強藥物沉積在肺中,與留在口或喉中相對。舉例 而言,參閱·· Eur. Respir. J. 1 997,10:1 345- 1 348 ;國際藥 物期刊,1 (1 978)205-2 1 2 及 Am. Rev· Respir· 1981,· 124: 317-320 · 亦知間隔室可影響氣溶膠裝置的輸出因爲可能創造在其 中之靜電荷。藥物粒子可經由靜電吸引至間隔室壁上,經 4- 500614 五、發明説明(3 ) 由慣性撞擊或經由隨時間而變之重力沉降而沉積在間隔室 中。另外,基於粒子大小、粒子電荷等’不同樂物在此等 間隔室內之性狀不同。因此,藥物的損耗發生在間隔室中 而是有效使用間隔室之一個缺點。參閱:Eur· Respir. J· 1997 ; 1 0:1 345-1 348 ° 美國專利案第5,743,25 1中所述之氣溶膠產生器(CAG) (倂入本文以供參考)及伊里諾州Interpharm出版公司(1 998) ,R.N· Dalby等編輯之呼吸通藥物輸送VI,ρ·97-1 02中另 外所述者較其他氣溶膠產生器具有許多優點。就大體而論 ,CAG經由供應液體形式之物料至流動通道例如管或毛細 管並加熱該流動通道以使物料揮發並膨脹出流動通道的開 口端而操作。經揮發之物料以如此方式與周圍空氣聯合以 便經揮發之物料冷凝而形成氣溶膠,因此,氣溶膠不含推 進劑並具有小於大約2微米的質量中値氣溶膠直徑,通常 在大約0.2至大約2微米間,而宜在大約0.2至大約1微 米間。 然而,像其他氣溶膠產生器一樣,在氣溶膠產生至 CAG裝置本身期間,可能損耗一些物料。現已發現:一些 氣溶膠粒子可能沉積在毛細管或管的終端上,藉以保持氣 溶膠粒子在裝置本身以內。此現象部份地顯現爲溶質依賴 性。另外,如果使用以輸送藥物至病患的肺中,某些經氣 溶膠化之藥物可能損耗在病患的喉中和口中。 因爲CAG產生極細粒子,在粒子完全沉降入病患之肺 中前,可將粒子潛在性呼出,減少經輸送至病患之藥物的 500614 五、發明説明(4 ) 數量。 需要獲得可滲透深入肺中之氣溶膠的粒子大小。另外需 要具有適合經氣溶膠化液體和固體成分之相同或大槪相同 質量中値氣溶膠直徑。另外,需要將氣溶膠產生器上之氣 溶膠的損耗減至最少,以及病患口和喉中的氣溶膠損耗減 至最少。一種或數種的此等特徵可經由本文中所述之方法 和裝置予以實現。 發明之槪沭 依照本發明之一較佳具體實施例,可將氣溶膠產生器的 流動通道在其開口端上,使用導電性物質例如金屬蓋覆。 在第二較佳具體實施例中,流動通道可整個由一種導電材 料例如不銹鋼所造成。 依照本發明之另外具體實施例,可將間隔室添加在流動通 道的開口端上。此間隔室便利於擴大所產生之氣溶膠粒子 的質量中値氣溶膠直徑。 依照本發明之更另外具體實施例,可提供一種氣溶膠, 其中氣溶膠的液體和固體成分之質量中値氣溶膠直徑是大 約相等,例如在自三甘醇中之布地奈德(budesonide)的混 合物所產生之氣溶膠的情況中。 依照本發明之更另外具體實施例’可提供一種氣溶膠’ 其中氣溶膠的液體和固體成分的MMAD係不同,例如在 自丙二醇中之布地奈德的混合物所產生之氣溶膠的情況中。 圖式簡單說明 本發明的特徵和優點經由連同圖式閱讀下列之詳細敘述 五、發明説明(5 ) 會充分了解,各圖式中,相同數字指示相似元件’其中: 第1圖是根據本發明之第一具體實施例,氣溶膠產生器 的示意圖; 第1A圖是根據本發明之第二具體實施例,氣溶膠產生器 的示意圖; 第2A與2B圖是根據本發明的具體實施例’包括加熱 器之一部份氣溶膠產生器的示意圖; 第3圖是根據本發明之第三具體實施例’氣溶膠產生器 的示意圖; 第4圖是根據本發明之第四具體實施例,氣溶膠產生器 的示意圖; 第5圖是顯示隨著使用間隔室,粒子大小之增加的一圖; 第6圖是顯示隨著使用間隔室,隨時間而變之粒子大小 之增加的一圖; 第7圖是顯示隨著使用間隔室,隨時間而變之粒子大小 之增加的第二圖; 第8圖是顯示隨著減小間隔室體積,粒子大小之增加的 一圖; 第9圖是顯示使用各種大小之間隔室,保留時間對於丙 二醇粒子大小的影響; 第1 0圖顯示隨著減少間隔室體積,布地奈德粒子大小 之增加; 第11圖是隨著各自自丙二醇中之苯偶醯溶液及丙二醇 中布地奈德溶液,氣溶膠產生後之粒子大小圖; 500614 五、發明説明(6) 第12圖是隨著(各自)自丙二醇中之布地奈德溶液及丙 二醇中之布地奈德溶液,氣溶膠產生後之粒子大小圖; 第13(a)-(d)圖是圖表描述:來自(a)丙二醇中之苯偶醯 ,(b)三甘醇中之苯偶醯;(c)丙二醇中之布地奈德及(d)三 甘醇中之布地奈德的氣溶膠之粒子大小;及
第1 4圖是描述經使用以試驗氣溶膠及測定其粒子大小 之一般實驗裝置。 詳細敘述 一種氣溶膠產生器將在較佳具體實施例中予以敘述,其 中,用途是供藥物投與,特別投藥至患有氣喘、氣腫或其 他類似疾病之人的肺部。
根據本發明第一具體實施例之氣溶膠產生器2 1參照第 1圖予以示意顯示。氣溶膠產生器2 1包括具有一個開口端 25之流動通道23。將一個加熱器27定位接鄰至少一部份 的流動通道23 ’但宜以一種方式以便提供一個經加熱之區 域環繞流動通道而使遍及經加熱區域之熱傳達到最大。將 加熱器27連接至電源29,宜是直流電源例如電池。 於操作時,將液體形式之一種材料(圖中未示)引至 流動通道23。加熱器27加熱該部份的流動通道23至 充分溫度而使液體材料揮發。在有機液體材料之情況 中,加熱器宜加熱液體材料恰至液體材料之沸點並宜 維持流動通道2 3之表面溫度低於4 〇 〇 t,因爲當將大 多數有機材料暴露於高於該溫度之溫度下歷延長時間 時,彼等是不穩定。經揮發之材料膨脹出流動通道23的開 500614 五、發明説明(7 ) 口端25。經揮發之材料與流動通道外之周圍空氣混合並冷 凝而形成粒子,藉以形成氣溶膠。 在本發明較佳具體實施例中,流動通道23是毛細管或 管,或其一部份。該流動通道23宜是大約1.4至1.5厘米 長並具有0.05與(K 53毫米間之內直徑。流動通道的特佳 之內直徑是大槪0.1毫米。壁厚度宜是大約0.0025〃
(0.064毫米)。精於該項技藝之人士應公認:其他參數的 流動通道可基於許多因素而使用,例如所需要之氣溶膠產 生器的總尺寸、欲被揮發之材料、欲被輸送之材料的數量 等。流動通道23宜是一部份的熔凝矽石毛細管或矽酸鋁 陶瓷毛細管。然而,亦可使用能耐重複之加熱循環及所產 生之壓力並具有適當導熱性質之其他實質上不起反應之材 料。
流動通道23宜具有環繞它之一個導電之套筒26在開口 端25上。該套筒26宜是不銹鋼,唯可使用其他導電之材 料,舉例而言,銅,鋁等。其較佳者爲:套筒26之材料 能耐受重複之熱循環和所產生之壓力並具有適當之熱傳導 性質。最好該套筒亦是與氣化之液體不起反應。添加導電 之套筒26減少藥物沉積在流動通道23的開口端25上, 且另外,發現能改進氣溶膠的粒子大小分佈以致使:當使 用氣溶膠產生器來輸送藥物時,改進了藥物在肺中之沉積 。可將套筒26訂定尺寸以便適應流動通道,例如長度爲 大槪2毫米,具有24表計內直徑和長約0.00 5 〃(0.13毫 米)的壁厚之套筒配合在開口端上之毛細管上。精於該項 五、發明説明(8) 技藝之人士應了解:套筒的因次可依照流動通道之因次而 變更。 根據另外具體實施例,整個流動通道23可由一種導電 之材料例如不銹鋼所構成。亦,可仗用其他導電之材料只 要彼等是不起反應且能耐受重複之加熱循環和所產生之壓 力並具有適當之熱傳導性質。導電性流動通道23另外可 減少沉積在流動通道23之開口端25上,因此減少沉積在 氣溶膠產生器內及以如此方式而變更氣溶膠粒子大小分佈 以便當使用氣溶膠產生器來投與藥物時,將沉積在病患口 和喉中之藥物減至最少。若需要或必須,可提供一塗層在 流動通道23之一內壁上以便減少材料黏附或流動通道的 壁上之趨勢,藉以將流動通道之堵塞減至最少。 沉積物料在流動通道23之開口端25上顯現是物料特性 。舉例而言,具有低揮發性之藥物顯現凝聚較多在流動通 道23之開口端25上,氣溶膠產生器內之別處且可凝聚在 接受投與藥物之病患口中和喉中。雖然不願受學說所束縛 ,但是咸信:藥物或其他物料在氣溶膠縮合期間可形成靜 電電荷。使用導電之物料環繞流動通道23之開口端25, 或流動通道23本身,咸信可將靜電電荷放電,留下中性 藥物粒子。此方式容許粒子的更均勻分佈並防止吸引粒子 至氣溶膠產生器之表面及由於靜電而至病患之口和喉中, 藉以在到達所需要之目標位置前,減少氣溶膠的總消耗。 然而,流動通道23宜不授予電荷至粒子上而毋寧是移去 電荷而使在彼等自流動通道23之開口端25出口時呈中性。 -10- 500614 五'發明説明(9 ) 可將流動通道23在第二終端3 1上封閉並當需要形成氣 溶膠時,可將液體形式之物料通過開口端25而引入流動 通道23中。因此,當將液體物料經由加熱器27加熱時, 所揮發之物料僅能經由通過開口端2 5自流動通道2 3出口 而膨脹。然而,較佳者爲:將流動通道的第二終端3 1連 接至液體物料之來源33(第1圖中經由虛線所示)。防止經 由該部份的流動通道23中之加熱器27所揮發之液體物料 以流動通道的第二終端3 1方向而膨脹且由於來自液體物 料來源33之液體及壓力之結果而強制流出流動通道的開 口端25。液體的反壓力宜在大約20至3Opsi間。 加熱器27宜是電阻加熱器。根據較佳具體實施例,該 加熱器27是具有0.008〃的外直徑、13.1歐姆/呎之電阻 及0.110BTU/lb°F2比熱的加熱器金屬絲。加熱器金屬絲 的組成宜是71.7%鐵、23%鉻和5.3%鋁。此種加熱器金屬 線自康州,Bethel市Kanthal爐具產物公司可供應。精於 該項技藝之人士應公認··其他加熱器參數和材料可基於氣 溶膠產生器之大小’流動通道的材料組合物爲揮發所需要 之液體形式物料所必須之加熱等而使用。 根據另外較佳具體實施例,第2 A與2B圖中各自所示 之加熱器27A與27B包括各自之薄鉑層27A·與27B·,將 它沉積在充作基質之搭接陶瓷毛細流動通道23外部上。 除去上述之矽酸鋁陶瓷毛細管外,流動通道可包括陶瓷 例如氧化鈦、氧化鉻或經氧化釔穩定之氧化鉻,彼等在重複 循環後’在正常操作溫度下不會歷經氧化。流動通道妁陶瓷宜是 500614 五、發明説明(10 ) 具有大槪99%純度之礬土,更宜具有大槪99.6%純度,例 如自麻州,Hudson市,Accumet工程公司可供應。 流動通道和加熱器層宜具有大致匹配之熱膨脹係數而將 熱引發之層離減至最少。陶瓷具有經測定之粗糙度來影響 電阻和實現黏著所沉積之鈾層。在所計劃之使用循環期間 ,鉑層不經歷氧化降解或其他腐飩。
將薄膜加熱器層沉積在流動通道23上。加熱器層宜是 具有例如,小於大約2微米厚度之鈾薄膜,唯可使用其他 厚度。加熱器層係由任何適當方法沉積在毛細管上,例如 在8.0xl(T3T〇rr下於氬氣中之DC磁控管噴濺沉積例如使 用HRC磁控管噴淺沉積單元。另種方式,使用其他習用 技術例如真空蒸發、化學沉積、電鍍和化學蒸氣沉積而施 加加熱器層至流動通道。
流動通道基質的表面形態學,特別是陶瓷毛細管者對於 實現成功沉積加熱器層甚爲重要。流動通道23宜利用習 用之鋸齒刀予以搭接。典型經搭接之礬土具有大槪8至35 微英寸間之未磨光之表面粗糙度。然後將陶瓷米流動通道 基質磨光至具有大於大槪1微英寸之算術平均値之表面粗 糙度而更特別,在1與大槪1〇〇微英寸間,而最佳在12 與22微英寸間。如果將基質磨光至更進一步減少表面粗 糙度如在習見之陶瓷基質製造時,即:至1微米或更小之 表面粗糙度,則不能形成充分之沉積界面。
如第2 A圖中所見,將加熱器層27A'藉適當之接觸物 27ΑΠ而偶合至電源上以便電阻加熱該加熱器層。如第2B -12- 500614 五、發明説明(11 ) 圖中所見,將加熱器層27B·經由導電柱27B"而偶合至電 源上以便電阻加熱該加熱器層。接觸物或柱宜具有較相關 之加熱器層較低電阻來防止或減少在加熱加熱器層前,將 此等連接物加熱。如第2A圖中所見,接觸物27A”可包含 一條經塗金之鎢絲例如W-絲絨(自新澤西州TeKnit公司商 業上可供應)其係使用金覆蓋。另種方式,各接觸物可包 含銅引線。接觸物27A"接觸加熱器層頂表面上或其中或在 任何其他位置上之鉑加熱器層27A'只要獲得充分之電接觸 。可將接觸物27A1電連接至鉑加熱器層27A’之隆起物 28A’,加熱器層另外具有一個活性區域28A"用以加熱其中 間之流動通道23。加熱器層27 A·的電阻受流動通道23的 形態學所影響。 如第2B圖中所見,可使用導電之接觸柱27B”代替上述 之接觸安排並可以形成而改良組合的機械強度。在沉積加 熱器層28B’前,將接觸柱連接至流動通道23的外部並藉電 線而連接至電源。接觸柱可由具有良好導電性之任何所需 要材料所構成例如銅或銅合金例如磷青銅或Si青銅,而 宜是銅或具有至少大槪80%銅之任何合金。柱27B"或如下 所討論之連合層提供低電阻連接供連同所需要之電流而使 用。如果不採用銅或銅合作爲柱,則宜將一個中間銅連合 層(圖中未示)經由任何習用技術予以連接至柱之終端而容 許柱與流動通道23間之連合而不會影響電路。 將柱27B"之終端連接至流動通道23宜由共熔連合予以 實現,其中將銅之一個表面氧化,使所產生之氧化銅表面 與陶瓷流動通道基質接觸,將銅-氧化銅加熱而熔化氧化 -13- 500614 五、發明説明(12 ) 銅但不熔化銅以致使經熔化之氧化銅流入陶瓷的顆粒邊界 中,然後將氧化銅還原成爲銅以形成強鍵。此種連接可經 由共溶連合方法予以實現例如麻州Newbury Port,Brush Wellman公司所使用者。 其次,將舶加熱器層27B’施加至陶瓷流動通道23。該 加熱器層包含環繞流動通道23所延伸之起始層27C和柱 27B”及一個接觸層27D·其連接各柱至起始層。將活性加熱 之區域25B"界定在該部份的加熱器層27B'上,由於在施 加接觸層前掩蔽該加熱區域之結果,其並未經由接觸層 27^所覆蓋。將隆起物或厚區域28B·經由環繞柱27B"之接 觸層27D’予以形成自流動通道表面上升而作爲接觸之功能 。在第2Α與2Β圖中所舉例說明之具體實施例中,經由提 供隆起物或鉑的分級區域在加熱器層中以致使它在接觸點 或柱上較在活性部份上較厚,形成階梯式電阻外形其使加 熱器層的活性部份中之電阻最大。 當流動通道23(第1圖)導電時,將它經由兩長度的加熱 金屬線(宜爲銅線)連接至電源,將它直接連接至毛細管 23(圖中未示)以便電阻加熱。在此情況中,.不須加熱層因 爲流動通道23本身充作導熱。 將電源29訂定大小以便提供充分電力供加熱元件27(其 加熱該部份的流動通道23。電源29宜可置換和可充電且 可包括裝置例如電容器或更宜是電池。關於可攜帶之應用 ,在本發明較佳具體實施例中,電源是一種可置換,可充 電之電池例如經串聯之四個鎳鎘電池組其具有大槪4.8至 -14- 五、發明説明(13 ) 5·6伏特之總,未經載荷之電壓。然而,電源29所需要之 特性係鑒於氣溶膠產生器21的其他組件之特性予以選擇 ,特別是加熱器27之特性。一種電源(經發現於自液體丙 二醇產生氣溶膠時成功操作)係在大槪2.5伏和0.8安培時 連續操作。經由在此層次操作之電源所供應之電力接近於 在大氣壓下,以每秒1.5毫克之速率揮發丙二醇時之最小 電力需求,舉例說明:氣溶膠23可十分有效率而操作。 氣溶膠產生器23可視需要,間歇產生氣溶膠、或如下 文中更進一步討論,連續性產生氣溶膠。當需要產生間歇 性氣溶膠時,每次需要產生氣溶膠時,可將液體形式之物 料供應至最接近加熱器27之該部份的流動通道23。液體 形式之物料件宜自物料的來源33流動至最接近加熱器27 之該部份的流動通道23例如經由泵35予以泵送(經由虛 線所示)。 若需要,可將閥(圖中未示)提供在最接近加熱器27之 該部份的流動通道23與物料來源33間之管線中來中斷流 動。宜將液體形式之物料經由一泵35以是以塡充最接近 加熱器27之該部份的流動通道23之計量數量泵送以便實 質上,僅將該部份的流動通道中之物料揮發而形成氣溶膠 。物料來源33與該部份的流動通道23間管線中之其餘物 料防止所揮發之物料在流動通道的第二端31之方向膨脹。 當需要產生間歇性氣溶膠以便醫藥吸入時,宜將氣溶膠 產生器23配置一個呼吸引動之感測器37(以虛線所示), 它宜形成爲部份的經配置最接近流動通道23的開口端25 -15- 500614 五、發明説明(〗4 ) 之一個口罩39(以虛線所示)用以引動泵35和加熱器27以 便將液體形式之物料供應至流動通道23及將物料經由加 熱器而揮發。呼吸引動之感測器37宜屬於該型即:當使 用人戴上口罩上時,它對於口罩39中發生之壓降具有敏 感性。宜將氣溶膠產生器23配置電路系統以致使,當使 用人戴上口罩39上時,電源引動泵5而供應液體形式之 物料至流動通道23及電源引動加熱器27。 適合供使用於氣溶膠產生器中之呼吸引動之感測器37 舉例而言,可能是經由伊里諾州,自由港Honeywell公司 之Microswitch分部所製造之163PC01D35型矽感測器的 形式或是由加州Milpitas市SenSym公司所製造之 SLP004D0-4”H2〇基本感測器元件。其他所熟知之感測流 動之裝置,例如使用熱線風速計原理者亦咸信適合於連同 氣溶膠產生器而使用。 將口罩39配置最接近流動通道23之開口端25而便利 於所揮發之物料與冷卻劑周圍空氣之完全混合以致使所揮 發之物料冷凝而形成粒子。關於藥物輸送應用,宜設計口 罩39而容許每分鐘通過大槪60至]00升之空氣而無實質 上之阻力,此種流速係吸入人吸入時之正常流速。當然, 如果提供,可設計口罩39基於氣溶膠產生器所意欲應用 及其他因數例如消費者愛好而通過或多或少之空氣。手持 之氣喘吸入者之較佳口罩是大槪1英寸直徑及長度在1.5 至2π間,具有流動通道23的開口端25中心在口罩的一終 端上。 -16- 500614 五、發明説明(15 ) 基於所需要之氣溶膠液滴大小,可將間隔室38添加在 流動通道23之開口端25上在口罩39前(見第1A圖)。間 隔室38係以與氣溶膠產生器中所使用之已知間隔室相反 之方式而發揮功能,此係經由容許蒸發夾帶欲被輸送之物 料的推進劑而減少粒子大小。此處所述之氣溶膠產生器產 生極細(例如次微米大小)粒子而間隔室之功能係增加粒子 的平均MMAD。關於各種應用,可能需要較大之粒子,例 如藥物輸送其中使用較大粒子可能減少,舉例而言,在沉 降在病患肺中之前,呼出粒子的危險。 使用間隔室38連同本文中所述之氣溶膠產生器意外地 可增加粒子大小自S 0.50微米的平均大小至大於0.50微米 ,宜至至少大約1.0微米或更大,而更宜至大約1.0至5.0 微米。雖然不願受學說所束縛,但是咸信:隨著時間,粒 子在間隔室中相互碰撞,通過粒子的凝聚、聚集及/或聚 結而容許氣溶膠粒子之生長。所產生之粒子大小經由間隔 室38的大小和形狀,以及在將粒子定位在其中之期間的 時間量予以決定。此等因素亦可影響經沉積在間隔室38 以內之粒子的數量。 時間長度之增加(其中,粒子是在間隔室38以內),或減 少間隔室38的內部體積兩者產生所發射之氣溶膠的較大 粒子大小。通常,粒子具有窄MMAD分佈。然而,MMAD 分佈可經由維持粒子在間隔室38中歷長久時間或經由增 加間隔室3 8之大小而增加。因此,基於粒子被維持在間 隔室38中之時間長度或間隔室38之大小,可獲得在所需 -17- 500614 五、發明説明(16 ) 要範圍內之粒子大小的較均勻或較不均勻混合物。每一間 隔器具有臨界維持時間,超過此,粒子大小分佈不會顯著 改變或停止改變,而因此,氣溶膠粒子大小係穩定,見實 例6和第9圖。 最適宜之間隔室大小和形狀可基於欲輸送之物料、所需 要之粒子大小、氣溶膠產生器本身之構型包括流動通道所 使用之材料、電源和加熱器之特性及/或其他因素而選擇 。應特別述及:間隔室大小愈小,因此所產生之粒子愈大 ,較有可能粒子沉積·在間隔室本身以內。因此,當產生較 大粒子時,較多粒子損失在間隔室中而因此不可供應用以 輸送至所需要之目標位置。 根據本發明另外具體實施例之氣溶膠產生器121參照第 3圖可見。氣溶膠產生器121的基本組件上與第1圖中所 示之氣溶膠產生器21之組件相同,第3圖中所示之氣溶 膠產生器121包括現行較佳之液體物料供應組合141。該 氣溶膠產生器121包括具有開口端125之流動通道123, 經附著至最接近開口端之一部份的流動通道123之加熱器 127及電源129用以供應電力至加熱器。 流動通道123的第二端131延伸至液體的儲器或來源 133例如注射器之圓筒而液體物料係藉泵135,例如注射 器之活塞輸送通過其第二端131而至流動通道。口罩139 和呼吸引動之感測器137(兩者均以虛線所示)以與上述關 於氣溶膠產生器23所討論之大致相同方式而同樣提供。 如同關於氣溶膠產生器23,較佳者爲:流動通道123具 -18- 500614 五、發明説明(17 ) 有導電之套筒在開口端125上,或更宜,流動通道123本 身係導電性。另外,可提供一間隔室在流動通道的開口端 125與口罩139間,如關於氣溶膠產生器23所述。 包括圓筒133和活塞135之所舉例說明之注射器泵141 便利於以所需要之流速輸送液體物料至流動通道123。注 射器泵141宜配置一個組合143以便相對於圓筒133而自 動移動活塞135。視需要,組合143宜容許增量或連續前 進或自圓筒133撤出活塞135。當然,若需要,活塞135 可另外以人工可壓縮。 組合143宜包括一桿145,將至少其一部份外部刻以螺 紋。宜將桿145在一端附著至可逆馬達149,宜是電動馬 達之軸147上以致使馬達之操作致使桿視需要以順時針或 逆時針方向旋轉。桿145宜藉聯軸節151而附著至軸147 上,其容許桿相對於軸而軸向移動但是桿相對於軸並不旋 轉移動。 將桿145的一端附著至活塞135。桿145宜藉軸承組合 153予以附著至活塞135以致使桿之旋轉不會造成活塞之 之旋轉。然而,若需要,可將桿剛性附著至活塞上。桿 145的外部刻有螺紋部份延伸通過構件157(它可能簡單是 一個螺母)中之內部刻有螺紋之開口 1 55,將它固定在相對 於馬達149和圓筒133之適當位置,宜將149和133兩者 亦固定在適當位置。 當操作馬達1 49時,軸1 47宜旋轉桿1 45而桿旋轉在相 對於固定構件157之開口 155中。當桿M5在開口 155中 -19- 500614 五、發明説明(18 ) 旋轉時,經附著至活塞1 3 5上之桿的終端基於桿和開口之 螺紋及桿所旋轉之方向前進或自圓筒1 3 3中退出。聯軸節 151容許桿145相對於軸147而軸向移動。宜設置感測器 (圖中未示)來保證:桿145不致過度移動入或出圓筒133 。應了解:液體供應設備例如上述之注射器泵141極適合 於以每秒1毫克之速率(或視須要更大速率)供應液體,及 經設置一具充分強力之加熱器127可將氣溶膠以每秒1毫 克之速率或更大速率而連續產生,經了解是:較使用習用 氣溶膠藥物輸送系統可供應者,以大得多的速率輸送其大 小在0·2至2微米質量中値氣溶膠直徑之粒子。 經常需要使用圓筒133中之液體與氧的接觸減至最少以 便避免污染或分解。關於此點,宜將氣溶膠產生器121配 置一種設備用以便利再塡充注射器泵14 1之圓筒1 3 3,例 如一管線或具有閥161之管159,當將活塞135在圓筒中 移出而自另外之供應源牽引液體時,可將閥161開啓。可 設置另外之閥163在流動通道123中以保證:將流入氣溶 膠產生器中之液體卸入圓筒中而不會經由流出流動通道的 開口端125而疏忽浪費。若需要,可設置一個三向閥來交 替容許自圓筒133流至流動通道123及自管線159至圓筒。 另外,或在另種方式中,可將圓筒133和活塞135構型 以便當係空的時容易更換,例如經由提供適當配件於此情 況,圓筒的終端會合流動通道123之第二端131及於此情 況將桿145附著至活塞。可提供一個新的,宜是氣密性活 塞135和圓筒133來更換所使用之活塞和圓筒。在各種應 -20- 500614 五、發明説明(】9) 用例如手持吸入器等,此種設備可能特別需要。 氣溶膠產生器121可連續產生氣溶膠,例如經由連續操 作馬達1 49和加熱器1 27以致將液體物料連續供應至流動 通道1 23並將所供應之液體物料連續揮發。另外,或在另 種情況中,氣溶膠產生器可間歇性產生氣溶膠,例如經由 間歇性操作馬達1 49和加熱器1 27以致將所需要數量之液 體物料供應至流動通道1 2 3歷一段時間並操作加熱器歷充 分長的時間來揮發所供應之液體,其後關掉馬達和加熱器 。藥物輸送應用方面之間歇操作宜經由引動馬達149和加 熱器127 ’利用呼吸引動之感測器137聯合以適當內部連 接之電路系統而實現。當然,可使用另外之引動裝置,例 如按鈕。 根據本發明另外具體實施例之氣溶膠產生器22 1參照第 4圖可見。氣溶膠產生器221包括聯合之兩或數個分開之 氣溶膠產生器,其可能與上述之氣溶膠產生器大致相同。 平行氣溶膠產生器設備便利於形成經由將兩或數個分開之 氣溶膠混合在一起所形成之聯合氣溶膠。於需要形成包含 以液體形式不能充分混合之兩或多種物料之氣溶膠情況, 該平行氣溶膠產生器設備特別有用。 每一個氣溶膠產生器宜各自包括流動通道223·和223", 每一流動通道各自具有開口端225,和225"。宜提供加熱器 227^ 227"各自在每一流動通道223,和223 "中,唯在某些 應用中,可能便利或可能提供單一加熱器供兩流動通道用 。加熱器各自經由電源229·與229π而供電。若需要,可使 -21- 500614 五、發明説明(20) 用單一電源來供電給兩個加熱器。 將每一流動通道223’與223"各自在其第二端23Γ與 23 Γ連接至第一與第二液體物料的各自來源233'與233"。 將第一與第二液體物料各自經由泵235’與235”前進入流動 通道223'與223π。視需要或必須,泵235,與235"可以相同 或不同流速泵送第一和第二液體且可經由分開之驅動設備 或共同驅動設備例如上述之自動移動組合予以驅動。當將 流動通道223’與223"中之第一與第二液體物料各自經由加 熱器227·與227"予以揮發並膨脹出各自流動通道的開口端 2251與225”時,所揮發之第一與第二物料在混合室(例如口 罩239或間隔室(圖中未示))中混合在一起並與周圍空氣混 合以便冷凝並形成氣溶膠。可使用呼吸引動之感測器237 來引動各組件例如一或數個電源及一或數具馬達以便驅動 各泵。 於液體是便利可溶混之情況,亦可能需要聯合,例如兩 或數種液體在一或數流動通道中或一岐管中(其位置在液 體的來源2331D 233 "與經由加熱器所加熱之一部份的流動 通道間)。視需要或必須,可將各液體經由各自分開之泵 2351和235"以相同或不同流速自來源233'與233" —起供應 至流動通道223’而各泵可經由分開或共同驅動設備予以驅 動。加熱器227·加熱流動通道223·至足以揮發混合之液體 物料的溫度,所揮發之混合液體物料膨脹出流動通道的開 口端225·並冷凝而形成聯合氣溶膠。若需要,可將由預混 之液體所形成之聯合氣溶膠與其他氣溶膠聯合而形成更另 -22· 500614 五 '發明説明() 外之聯合氣溶膠。 經由根據本發明之氣溶膠產生器所產生之氣溶膠的特性 一般是氣溶膠產生器的各種參數及經供應至氣溶膠產生器 之液體物料的函數。舉例而言,關於意欲供吸入之氣溶膠 ,需要當被吸入時,氣溶膠是在大槪體溫且氣溶膠粒子的 質量中値氣溶膠直徑係小於2微米,宜在〇.2至2微米間 ,更宜在0.2至1微米間。 現已見到:可將液體物料例如丙二醇和甘油形成爲具有 在較佳範圍內之質量中値氣溶膠直徑和溫度之氣溶膠。雖 然不願受學說所束縛,但是咸信:根據本發明氣溶膠的極 小質量中値氣溶膠直徑至少部份係由於快速冷卻和冷凝自 經加熱之流動通道出口之所揮發物料的結果而獲得。操縱 氣溶膠產生器之各種參數例如流動通道之內直徑、流動通 道之傳熱特性及將液體形成之物料供應至流動通道之速率 等可影響氣溶膠溫度和質量中値氣溶膠直徑。 可將固體,即粉末形式的某些成分與所需要之液體成分 混合以便以上述之方式,將所得之溶液形成爲氣溶膠。於 固體成分係屬於依然懸浮在所使用之特別液體成分中的型 式之情況,將該固體成分強制出具有經揮發之液體成分之 流動通道的開口端。所產生之氣溶膠係由自冷凝所揮發之 液體和固體成分粒子所產生之粒子所組成。當所揮發之固 體成分粒子大於或小於自冷凝所揮發之液體成分所產生之 粒子時,所產生之氣溶膠可隨著時間分離成爲其固體和液 體成分,容許分開沉積液體和固體經氣溶膠化之成分。 •23- 500614 五 '發明説明(22 ) 理論上,氣溶膠的改進輸送可自一旦予以揮發,具有大 槪相同MMAD之固體成分粒子和液體成分粒子而產生。 爲了獲得固液體物料粒子和液體成分粒子的相同經揮發之 粒子大小,以固體和液體的共揮發和共聚結較佳。 雖然不願受學說所束縛,但是咸信:固體成分和液體成 分的分離或共同揮發是溫度和氣溶膠產生器的泵送速率以 及各種物理特性(例如固體成分和液體成分的熔點和沸點 以及此等成份作爲加熱彼等所至之溫度的函數之相互溶解 度剖面)的效果。假定:需要氣溶膠產生器的恒定流速和 溫度,則經氣溶膠化之固體成分和液體成分間之相同粒子 大小可經變更所使用之固體成分或液體成分而最佳獲得。 下列實例中,討論使用苯偶醯和布地奈德作爲固體成分 在丙二醇和三甘醇的液體成分(它可能是溶劑或媒液)中之 觀察和試驗結果。希望對於此等固體成分和液體成分所觀 察之趨勢適用於其他物料之組合體。 布地奈德具有較苯偶醯較高之熔點。當連同作爲溶劑之 丙二醇而使用時,氣溶膠化布地奈德和丙二醇具有不同 MMAD,而氣溶膠化之苯偶醯和丙二醇具有大槪相同 MMAD。當三甘醇是溶劑時,氣溶膠化之苯偶醯和三甘醇 具有大槪相同MMAD,而氣溶膠化之布地奈德和三甘醇具 有大槪相同MMAD。因此,雖然不願受學說所束縛,但是 咸信:具有較高熔點而因此較低揮發性之固體,例如布地 奈德需要具有較高分子量之溶劑,例如三甘醇,爲的是實 現固體成分與溶劑或媒液的共同揮發和共聚結。 -24- 500614 五、發明説明(23 ) 用以產生根據本發明之氣溶膠的方法現在將參照第4圖 中所示之氣溶膠產生器22 1予以敘述。將液體形式之物料 供應至具有開口端225’之流動通道223’中。將經供應至流 動通道223’之物料經由加熱器227'加熱至足以揮發所供應 之物料的溫度以致使所揮發之物料膨脹出流動通道的開口 端225(。於與周圍大氣空氣混合時,經揮發之物料冷凝( 宜在口罩239中)而形成氣溶膠。 可將物料間歇性供應至流動通道223'並可將所供應之物 料經由間歇性操作加熱器227’和泵225’而間歇加熱至足以 揮發物料之溫度。當使用人戴上口罩2 3 9時,可使用呼吸 引動之感測器237來間歇引動加熱器227’和馬達245'用以 驅動泵235%然而,可將泵2351D加熱器227·手工引動, 例如利用按鈕設備和適當之電路系統。另外應了解者:可 使泵2351卩加熱器227'自動引動。舉例而言,可將泵235· 和加熱器227f經由定時器引動以便周期性將氣溶膠形式之 藥物引至佩戴呼吸器之病患。另外,可將泵23 5·和加熱器 227^連續操作而連續形成氣溶膠。 若需要,可將液體形式之第二物料自第二物料之來源 233·供應至具有開口端225"之第二流動通道223”。經供應 至第二流動通道223"之第二物料經由一分開之加熱器227" 予以加熱至足以揮發所供應之第二物料之溫度以致使所揮 發之第二物料膨脹出第二物料通道的開口端225 ”。若需要 ’可將經供應至第二流動通道223"之第二物料經由加熱第 一流動通道223f之相同加熱器227’予以加熱。將各自膨脹 -25- 500614 五、發明説明(24 ) 出流動通道223,和第二流動通道223π的開口端之所揮發第 一物料及所揮發第二物料與周圍空氣混合在一起以致使所 揮發之物料和所揮發之第二物料各自形成第一和第二氣溶 膠。將第一與第二氣溶膠相互混合而形成包括第一和第二 氣溶膠之聯合氣溶膠。第一和第二經揮發之物料相互並與 空氣之混合而形成第一和第二氣溶膠和聯氣溶膠宜發生在 混合室中,在用以輸送藥物的氣溶膠產生器中之情況中, 它宜是口罩239或間隔室。 除去如上所述混合在第一與第二氣溶膠以外,或作爲另 種方式,若需要,可將液體形式之第三物料自液體物料的 第三來源23 3 ”連同第一物料而供應至例如流動通道223,。 將經供應至流動通道223'之第一物料與第三物料經由加熱 器227'加熱至足以揮發第一物料與第三物料之溫度以致使 經揮發之第一物料與第三物料一同膨脹出流動通道的開口 端 225,。 可將固體粒子懸浮於自物料來源所供應之液體成分中之 溶液中。當包括經懸浮之固體粒子之液體成分經由加熱器 予以加熱時,當所揮發之液體成分膨脹時,將固體粒子強 制出流動通道的開口端以致使氣溶膠包括液體成分和固體 粒子的冷凝粒子。當懸浮於溶液中時,固體成分可能具有 較氣溶膠形式中液體成分的粒子較大或較小平均直徑,或 可能大槪相同大小。而且,當彼等形成一部份的氣溶膠時 ,固體粒子可能具有較氣溶膠形式中液體成分的粒子較大 或較小平均直徑’或可能大槪相同大小。 -26- 500614 五、發明説明(25 ) 應了解:根據本發明氣溶膠產生器的具體實施例可能相 當大,例如桌頂安裝之項目,但亦可能小型化至手持。將 氣溶膠產生器小型化之能力多半是由加熱器與流動通道間 之高效率熱傳其便利於具有低電力要求之氣溶膠產生器的 電池操作。 實例 除非在其他情況指示,各實例係使用下述之裝置和方法 予以實施。 爲了實施與本文中所述之氣溶膠產生器相關之實驗,設 計一種實驗室單元其含有產生器的基本元件,但是其構造 是模組式以便在操作後,可互換各種組件。在大多數之操 作期間,可測量加熱器的表面溫度和所施加之電力。質量 中値氣溶膠直徑係依照下列文獻中所指定之方法,使用串 級衝擊機而獲得:Pharmacopeial Forum,第20卷,第3 號,ρ·7477 等(1994,5 月至 6 月)中之 Recommendation of the USP Advisory Panel on Aerosols on the General Chapters on Aero so ls(6 01 )and 劑量單位的均勻性(905)n, 而氣溶膠質量係以重量測定法或經由HPLC化學測量如自 衝擊機所收集者。 在下列各實例中,氣溶膠產生器包括一段的熔凝矽石毛 細管系的流動通道,更特別,自Pa州,Bellefonte市 Restek公司可供應之供氣相層析用之苯基-甲基去活化毛 細護柱,將此毛細護柱使用具有0.00 8"0D,13.1歐姆/呎 之加熱金屬絲(自Conn州Bethel市Kanthel公司可供應, -27- 500614 五、發明説明(% ) 標誌Κ-AF)小心纏繞而形成1.0至1.5厘米長之加熱區。 將金屬絲以一1種方式纏繞以便產生緊密線圈而保|登良好熱 傳至流動通道。將自Nev州Reno市之Hamilton公司可供 應之750N 5 00型微升注射器的針尖切去並磨平而形成一 個變鈍之終端。使用一般氣相層析毛細管柱硬件將該變鈍 之終端連接至流動通道。將陶瓷或石英毛細管(1/4”內直徑) ,作爲電連接之槽縫放置環繞經加熱之區域以便絕緣。 另種方式,氣溶膠產生器包括一不銹鋼套筒在熔凝矽石 毛細管系的流動通道上。該套筒是2毫米長度、24表計 (0.014”)內直徑、0.024"外直徑和〇.〇〇5"壁厚之不銹鋼套筒 ,例如經由FL州,Miami湖,小零件公司所供應者(Cat#-24TW-24,Hypo管304S/S24Ga-薄壁),將它放置環繞熔凝 矽石毛細流動通道。另種方式,該流動通道包含一不銹鋼 管,它是1.4-1.5厘米長、32表計(0.004")內直徑,0.009" 外直徑並具有0.0025"壁厚,例如經由FL冊,miami湖, 小零件公司所供應(Cst#HTX-32TW-24,Hypo管304S/S 32Ga-標準壁)。當流動通道是不銹鋼時,不須分開之加熱 層因爲可將經使用以產生熱之電流直接供應通過金屬之流 動通道,可將它直接或間接附著至電源。 將注射器本體負載在自麻州,南Natick市,哈佛裝置 公司可供應之44型可程式規劃之注射器泵上。將流動通 道的終端置放在口罩內部之中央並支持在其內,將它機製 以便匹配至經連接至自Minn州,Minneapolis市MSP公 司可供應之MOUDI,100型串級衝擊機之感應口上。依照 Pharmacopeial Forum,第 20 卷第 3 號 ρ·7477 等(1 994,5 月至 6 月)上刊出之"Recommendations of the USP Advisory -28- 500614 五、發明説明(27)
Panel on Aerosols on the General Chapters on Aerosols(60 1) And Uniformity of Dosage Units(905)" o 電連接自經由紐約,Westbury市Power Designs公司所 製造之TP3433A型三輸出DC電源連接至加熱器電線引線 並將一只微小型化開路接頭熱電偶平穩放置對著環繞沿著 經加熱區域之中途的一匝的加熱器線圈。使用經計算機控 制之固態開關來精確定時之注射器泵的開始以電力至加熱 器電線。電力和溫度測量經由使用自麻州Wilmington市 ’ Laboratory科技公司可供應之使用LAB TECH筆記簿軟 體之計算機及自麻州,Marlboro市Data Translation公司 可供應之DT2801 I/O板,每十分之一秒記錄一次。 串級衝擊機係根據製造商之規格予以操作。所有操作使 用每分鐘30升的衝擊機空氣流速而實施及少於1〇〇毫克 的總氣溶膠產量。衝擊機中,30至60毫克的載荷產生相 當一致結果。 在下列操作期間,需要施加充分電力至加熱器來加熱流 動通道中之流體以便它達到其沸點並在它自流動通道出口 前予以氣化。另外需要充分加熱蒸氣以防止冷凝在流動通 道的出口。有損耗至周圍環境,應將它考慮在功率方程式 中而此等損耗是裝置和裝置設計依賴性。 實際上’關於在下列操作期間所使用之特別氣溶膠產生 裝置’爲了測定至周圍之損耗,將該裝置操作數次來測定 維持加熱器在特定溫度下所需要之電力。爲了獲得粗略估 計的所需要之總電力,將理論數量的用以加熱和氣化所需 要之能量加至損耗電力。實施數次試驗操作來目視觀察自 流動通道出口之蒸氣及氣溶膠成形,當未見到冷凝在流動 500614 五、發明説明(28 ) 通道的開口端上時,則將電力向下調整直至冷凝發生,在 此以後,添加足夠之附加電力以便將裝置在恰高於冷凝低 限時操作。經考慮:對於商業上產生氣溶膠之裝置及對於 設定電力位準並控制在此等裝置中之方式進行甚多改善。 除非在其他情況指示,下列實例反映使用氣溶膠產生器 組裝所實施及如本文中所述而操作之各種操作。 各實例中所使用之某些縮寫和術語特舉出如下。除非在 其他情況指示、所使用之其他縮寫具有本文中在別處所將 舉出之意義或該項技藝中之通常意義。 ACI 串級衝擊機 CAG =毛細管氣溶膠產生器 BUD =布地奈德 毛細管式手持器 ==氣溶膠產生器裝置 HPLC 二高性能液相層析法 衝擊機或串級衝擊機 =用以測量所發射粒子的大小之裝置 (模擬肺沉積) MMAD =質量中値氣溶膠直徑 η =所進行之實驗操作次數 PG =丙二醇 SD =標準偏差 sec 二秒 TEG =三甘醇 喉 =模擬所發射之氣溶膠粒子之通道其連 接氣溶膠產生裝置與衝擊機 USP =美國藥典 -30- 500614 五、發明説明(29) 第14圖的示意圖描述用以取樣氣溶膠之通常實驗組裝,使 用氣溶膠產生器300發射氣溶膠入(a)USP喉302中或(b)入串 級衝級機306頂上之大體積間隔器室匣304中。實驗和結果 特舉出如下。 流動通道試驗 1.不銹鋼vs玻璃流動通道連同玻璃間隔器室 將各自使用玻璃和不銹鋼流動通道所產生之氣溶膠的布 地奈德間隔器室沉積及氣溶膠粒子大小分佈進行比較。此 等實驗中所使用之試驗溶液是丙二醇中之〇.8%w/w布地奈 德。產生氣溶膠並收集在500毫升玻璃間隔室中歷20秒 時間。然後將玻璃間隔室連接至一具Andersen串級衝擊機 (ACI)並將氣溶膠以每分鐘28.3L之體積流速採樣。然後將洗 液自布地奈德沉積位置上收集並測定氣溶膠的平均(SD)粒子 大小分佈。如下所示,使用標準玻璃流動通道和不銹鋼流動 通道所產生之氣溶膠之布地奈德粒子大小分佈相似。成對比 隨著使用不銹鋼流動通道產生氣溶膠後,所觀察之玻璃間隔 室中布地奈德的沉積顯著減少。此代表氣溶膠產生器之顯著 改進因爲它增加布地奈德之數量(其係潛在性可呼吸)。 流動通道 間隔室中BUD沉積 BUD MMAD 玻璃毛細管(11 = 5) 43.5(10.7) β g 1.4(0.1)// m 不銹鋼毛細管(11 = 7) 5.07(2.3) μ. g 1.2(0.2) β ni -31- 500614 五、發明説明(3G ) 2·王誘鋼VS玻璃流動通道連同不銹鋼間隔器室(USP喉) 隨著各自使用不銹鋼或玻璃流動通道產生後,將丙二醇 氣溶膠中之布地奈德(〇.8%w/w)取樣經由USP不銹鋼喉而 直接入Andersen串級衝擊機中。產生氣溶膠歷20秒之時間 並以每分鐘28.3L之體積流速取樣經由喉入口而直接入衝擊機 中。然後將洗液自布地奈德沉積位置而收集並測定氣溶膠的 平均(SD)粒子大小分佈。觀察到使用標準玻璃流動通道及不 銹鋼流動通道所產生之氣溶膠的相似布地奈德粒子大小分佈 ’如下所示。當與玻璃流動通道比較時,隨著使用不銹鋼流 動通道產生氣溶膠後,所見到之不銹鋼喉中布地奈德之沉積 顯著減少。此現象代表氣溶膠產生器之顯著改進,因爲此增 加布地奈德之數量(其係潛在性可呼吸)。 流動通道 間隔室中BUD沉積 BUD MMAD 玻璃毛細管(11= Π) 24.6(15.9) β g 0.33(0.1)// m 不銹鋼毛細管(n = 4) 0.7(0.95)// g 0.32(0.1) // m 隨著使用不銹鋼流動通道vs玻璃流動通道產生布地奈 德氣溶膠後,所產生變更之固體成分氣溶膠沉積的正確歷 程尙不知。雖然不願受學說所束縛,但是咸信:在各自使 用玻璃和不銹鋼流動通道產生氣溶膠期間,布地奈德粒子 上有靜電荷之改變.,當使用不銹鋼流動通道時,其導致較 少沉積在間隔室中。 -32- 500614 五、發明説明(31 ) 3.不銹鋼套筒 將如本文中較早所述之不銹鋼套筒放置環繞玻璃毛細流 動通道的尖部(將氣溶膠自此流動通道發射),形成一導電 之套筒在該流動通道上。 下列比較性實例A與B係使用玻璃流動通道予以實施 。實例C與D係具有導電套筒環繞玻璃流動通道予以實 施。 表1 實例 試驗溶液 實驗裝置 在毛細管 容器上% 喉中之% 衝擊機中 之% 比較性實例A 0.73%布地奈德 均在丙二醇中 串級衝擊機 24.1(6.6) 14.4(9.5) 61.5(6.6) 比較性實例B 0.8%布地奈德 均在丙二醇中 串級衝擊機 8.9(6.2) 26.7(3.4) 65.3(8.8) "實例C 0.8%布地奈德 均在丙二醇中 串級衝擊機 0.4(0.6) 12.3(7.9) 87,2(7.5) **實例D 0.8%布地奈德 均在丙二醇中 串級衝擊機 及間隔器室# 0.6(0.5) 24.9(9.5) 74.4(9.7) *在採樣入Moudi串級衝擊機前使用大體積間隔室(6.3升有 機玻璃匣)來收集氣溶膠 **套筒存在 如自上述數據(平均±SD沉積)可見,使用導電之金屬套 筒環繞玻璃流動通道的套筒顯著且可再現減少經沉積在氣 溶膠產生器本身(毛細管支持器)中或其上之物料的數量並 大爲增加經輸送至目標位置之物料的數量如經由衝擊機所 代表。 -33· 500614 五、發明説明(32 ) 間隔器室試驗 關於下列實例,CAG使用矽石(玻璃)毛細管流動通道而 操作。進行統計學上比較,其中適當使用成對之t-試驗如 該項技藝中所熟知。關於機率,在95百分位數時評定重 要性。實施每一實驗最少五次複製並提出平均値(±標準偏 差)。質量中値氣動直徑(D50)之定義爲:在第50百分位 數時,累積百分數質量過細分佈之粒子大小。在許多情況 中,MMAD 經由 AerosizerTimeof-Flight 分光計(麻州, Hadley市,Amherst Process儀器公司)予以自動測定。在 其他情況中,使用串級衝擊機如本文中別處所述。 4.使用大體積間隔器室對於氣溶膠的氣動粒子大小分佈之影響 產生經溶解入丙二醇(PG)氣溶膠中之〇.4%w/v苯偶醯(BZ) 並經由兩不同入口予以牽引通過串級衝擊機。第一入口是有 機玻璃90°USP喉(大槪80毫升體積)。使用此入口在對照 實驗中。第二入口是大體積有機玻璃間隔室(大槪6.3升體 積)。使用以30升/分操作之M0UDI串級衝擊機(MN州, Minneapolis市MSP公司),將加添入各入口之氣溶膠依大小 區分。關於兩種入□,實施五次實驗。測量粒子大小分佈作 爲重量法所測定之丙二醇和苯偶醯的總質量分佈。單獨苯偶 醯的質量分佈經由HPLC予以測定。 如第5圖中所示之結果證明:使用間隔室增加包含經氣溶 膠化之苯偶醯和丙二醇的氣溶膠粒子之平均MMAD(誤差巴是 SD)如重量法所測定以及增加經氣溶膠化之苯偶醯粒子,如經 由HPLC所測定。 -34- 500614 五、發明説明(33 ) 5. 儲留時間對於使用戈:體積間隔(器)室(6.3升)之氤溶膠粒子大 小分佈之影響 儲留時間對於密封之間隔(器)室內之粒子大小分佈的影響使 用 Aerosizer Time of Flight 分光計(麻州,Hadley,Amherst Process儀器公司)予以敘述。將相等大九藥數量的丙二醇氣溶 膠化並注入大體積有機玻璃間隔室(大槪6.3升)中並封閉在其 內歷10秒、100秒、200秒和300秒之持續時間。在此等時 間後,實施採樣入Aerosizer中。關於每次儲留時間,實施五 次實驗。 如第6圖和第7圖中所示之結果(以平均結果±標準偏差)證 明粒子的MMAD隨時間而增加。 6. 間隔(器)室體積和儲留時間對於CAG氣溶膠的氣動粒子大 小分佈之影響 間隔(器)室體積對於具有起始可相比擬氣動大小分佈和濃度 之丙二醇氣溶膠之氣動粒子大小分佈的影響,實施硏究。使 用125毫升,500毫升,20G0毫升和6300毫升等體積的玻 璃錐形間隔器室。在依大小區分前丙二醇氣溶膠在間隔(器)室 內之儲留時間持續10秒、100秒、200秒和300秒。在每一 儲留時間時,關於每一間隔(器)室,實施五次實驗。大小區分 再使用Aerosizer Time-of-Flight分光計予以實施。 第8圖中所示之平均結果(±SD)證明:隨著減小間隔(器) 室大小,接著1 〇秒的儲留時間,增加粒子的MMAD。第 9圖揭示:間隔(器)室體積對於一系列的儲留時間之影響 。如第9圖中所示,儲留時間對於小體積間隔(器)室具有 -35- 五、發明説明(34) 甚少影響。然而,關於較大之間隔器室例如2000毫升和 6300毫升間隔室,MMAD作爲儲留時間的函數而顯著增 加。經觀察到:粒子大小分佈之改變隨時間而減少’暗示 一個臨界儲留時間,超過此時間’關於所指定之間隔室大 小,粒子大小並不顯著改變。 7.比較當予以氣溶膠化時,布地奈德和苯偶醯的固體成分 粒子的氣動粒子大小分佈,及液體成分,丙二醇 表2顯示:當各自經由喉(比較實例1)和不具有儲留之 大體積(6.4升)有機玻璃間隔(器)室(實例1)取樣入如第14圖 中所示之串級衝擊機裝置中時,丙二醇、布地奈德和苯偶醯 的質量分佈。關於此實驗,將含有0.4%布地奈德和0.4%苯偶 醯之丙二醇溶液氣溶膠化。 丙二醇的較低總質量回復反映間隔(器)室內之沉積。當經由 喉(0.43微米)予以取樣時,經氣溶膠化之丙二醇和經氣溶膠化 之苯偶醯的MMAD相同,然而,經氣溶膠化之布地奈德的 MMAD則顯著較小(0.34微米)。 使用間隔(器)室,見到丙二醇和苯偶醯的氣溶膠粒子大小增 加。經氣溶膠化之PG和經氣溶膠化之苯偶醯的MMAD係接 近相同(各自是1.27微米和1.28微米),而經氣溶膠化之布地 奈德粒子之MMAD係<0.2微米。 與計量之劑量吸入器氣溶膠成對比,當通過間隔(器)室予以 射出時粒子大小變得較小,當經由間隔(器)室予以取樣時,關 於經氣溶膠化之固體成分和經氣溶膠化之液體成分兩者,經 由CAG所產生之氣溶膠通常粒子大小卻增加。 -36- 500614 五、發明説明(^ ) N PQ MMAD BZ 0.43 β m 1.28 // m 衝擊機 之BZ 質量 5/) ο 卜 bS) 00 rn 喉/間隔 器之BZ 質量 toi) o 毛細管 容器之 BZ質量 2.9 β g bS) 卜 總回收 之BZ 質量 芯 ο 卜 卜 69.6 β g BUD 1 MMAD BUD m 〇 <0.2 β m 衝擊機 之BUD 質量 38.3 μ g 5Λ rn 1—4 m 喉或間 隔器之 BUD質 量 14.3 // g bS) 寸 (N r-H 毛細管 容器之 BUD質 量 bJ) 00 CN 0J) (N <N |總回收 之BUD 質量 0i) <N όβ 00 ν〇 ϋ cu MMAD 總質量 0.43 μ m 1.27 β m 所回收之 總質量 2 4.9 8 m g 1 7.0 4 m g 比較例 實例1 (喉) 實例1 (間隔器) -37- 五、發明説明(36 ) 8.間隔(器)宰體積對於CAG氣溶膠中布地奈德的活體外粒 子大小分佈的影響之特性描述 表3綜合使用下列實驗條件,隨著氣溶膠化和經由USP 喉取樣(比較實例)及經由具有2000毫升、500毫升和125 毫升等體積之玻璃間隔(器)室取樣(各自,實例1-3)後布地奈 德之質量分佈。將丙二醇溶液中之0.75%布地奈德氣溶膠化並 使用每分鐘28.3升之體積流速之Andersen串級衝擊機予以 分級。未採用儲留時間在喉硏究中,然而,使用1〇秒鐘之 儲留時間於間隔器硏究。每次實驗使用相似條件和試驗溶 液。布地奈德濃度測定係由HPLC作成。 關於每次實驗,布地奈德的實驗回收是可相比擬,如在 標示爲所回收之總質量和理論回收%各列中所示,回收 73.66%至86.15%理論數量的布地奈德。然而見到布地奈 德的區域分佈遍歷該裝置係成爲(1)使用間隔器室(與喉比 較)及(2)所使用之間隔(器)室體積的函數而不同。 第1 0圖顯示:表3的比較實例和實例1 -3中所發現之 布地奈德的累積過細溶質百分數vs布地奈德MMAD。使 用CAG所產生及經由喉所取樣之布地奈德氣溶膠含有大 約60%之布地奈德粒子其小於〇·4微米(比較實例)。這是 次微米粒子的極高分率。隨著氣溶膠產生入2000毫升間 隔(器)室中,小於0.4微米粒子的所測量之質量減少至大 約38%的取樣氣溶膠(實例1)。 間隔(器)室大小之更進一步減小,將更進一步減少可供 利用於吸入之次微米粒子的分率(5〇〇毫升= 19%(實例2) ; 125 -38- 500614 五、發明説明(37 ) 毫升=11 %(實例3))。布地奈德氣溶膠粒子大小分佈之此種 改變反映在此等氣溶膠之MMAD中如表3中所示。
經由喉所取樣之布地奈德氣溶膠的MMAD使用 Andersen串級衝擊機不能精確測定。顯示它是小於〇·4微米 (使用另種衝擊機,MOUDI之先前硏究洩示:經由喉所採樣之 布地奈德之MMAD大槪是0.2至0.3微米)。隨著經由2000, 500和125毫升間隔(器)室之氣溶膠化後,布地奈德的 MMAD各自是0.81微米,1.40微米和2.37微米。 此等實驗指示:適當選擇間隔(器)室體積容許操縱固體 成分(布地奈德)和液體成分(丙二醇)的粒子大小分佈。精 於該項技藝之人士亦應公認:不同間隔(器)室形狀以及體 積可另外影響此等結果。此現象容許經由使用CAG和適 當間隔(器)室體積和設計的聯合,可產生各種粒子大小分 佈的氣溶膠來目標區域沉積藥物在肺中。
-39- 500614 五、發明説明(3》) 3 布地奈德 理論回 收% 00 77.29 Ό m 卜 77.92 毛細管 容器% 之質量 0.69 ο 04 m m in r-H S @ _1 磐墜_ A r-H oo m 卜 00 寸 CN m CN 00 (N 57.20 瓣 Μ b|_ [ft s〇 JOTI 〇、 85.47 00 卜 66.64 oo ON o 寸 MMAD (β m) <0.4 τ—^ 00 ο o 寸 r-H 2.37 毛細管 容器中 之質量 (β g) (N (N r-H CN OO 寸 r—4 <N On to (N 間隔器 或喉中 之質量 (β g) 24.65 G\ ι«·Η r~H 寸 寸 cn 寸 94.40 衝擊機 中之質 量 (β g) 155.72 116.78 102.55 oo oo VO VO 所回收 之總質 量 (β g) cn v〇 00 162.95 155.29 164.27 比較性 喉實例 實例1 2000ml 實例2 500ml 實例3 125ml 500614 五、發明説明(39 ) 溶劑試驗 9.卫列實例使用矽石毛細管流動通道予以實施 使用苯偶醯作爲經溶解在丙二醇媒液中之模型溶質(固 體或液體成分)之初步氣溶膠產生硏究及使用CAG所產生 者作爲氣溶膠洩示:溶質和媒液的共同蒸發和共同縮合之 式樣。稱爲共縮合之現象予以界定爲指示:當使用串級衝 擊方法予以收集和測量時,媒液和溶質的氣動式粒子大小 分佈相同。可將重量法所測定之氣溶膠的總質量分佈基本 上視爲媒液分佈因爲媒液代表99.6%的氣溶膠質量。溶質 的分佈經由特定化學分析予以測定。 第1 1圖顯示:隨著使用CAG之氣溶膠化以後,BZ、 BUD和PG的平均氣動式粒子大小分佈(誤差巴是標準偏 差)。溶液組成示於第Π圖中。關於PG中之BZ,見到媒 液與溶質的共縮合而PG中之BUD則否。表4顯示:各自 關於苯偶醯和布地奈德氣溶膠,總氣溶膠和溶質成分兩者之 平均質量中値氣動直徑(具有標準偏差)。 試圖硏究苯偶醯與PG共縮合而布地奈德則否之機理, 使用含有〇.4%w/v的每種溶質之試驗調配物來實施一項實 驗。表4洩示:當將混合之溶質系統,即:具有一種以上 已溶成分之系統氣溶膠化時,個別溶質的縮合特性是無變 更。即;苯偶酿與丙一*醇共縮合’问時見到布地奈德具有 與丙二醇媒液比較,顯著較低之MMAD。 作爲替代丙二醇’試驗三甘醇(TEG)中布地奈德和苯偶 醯固體成分氣溶膠的氣溶膠特性。表4洩示:隨著苯偶醯 -41- 500614 五、發明説明(4Q ) 和布地奈德在三甘醇中氣溶膠化後,總氣溶膠MMAD與 溶質MMAD間並無顯著差別。關於兩種溶質,共縮合發 生。第12圖比較:隨著使用CAG之氣溶膠化後,三甘醇 溶液中0.40%w/v布地奈德與丙二醇溶液中0.4〇%w/v布地 奈德的平均氣動式粒子大小分佈(誤差巴是標準偏差)。當 將布地奈德在三甘醇媒液中氣溶膠化時,僅見到布地奈德 與媒液之共縮合。 表4 調配物 總 MMAD 在 // m (標準偏差) 溶質成分 MMAD 在 // m (標準偏差) 0.38%w/v苯偶醯在丙二醇 0.54(0.05) 0.54(0.05) 0.73%w/v布地奈德在丙二醇 0.46(0.02) 0.27(0.05) 0.4%w/v苯偶醯及0.4%布地 奈德在丙二醇 0.43(0.01) 苯偶醯 布地奈德 0.43(0.01) 0.34(0.02) 0.4%w/w苯偶醯在三甘醇 0.57(0.05) 0.61(0.05) 0.4%w/w布地奈德在三甘醇 0.49(0.06) 0.50(0.05) 某些CAG氣溶膠的較佳具體實施例可能需要溶質與媒 液之共縮合而將吸入所產生之次微米粒子減至最少。如果 在氣溶膠化後,溶質顯著小於經氣溶膠化之液體成分,則 可將經氣溶膠化之溶質自液體成分中分離及在沉降在目標 區域中前,自病患之肺中驅出。因此,不可能投與經氣溶 膠化之溶質形式的所需要藥物至適當位置中,或以所需要 之數量投與病患。另種情況,如果在氣溶膠化後,溶質大 於液體成分,則溶質可能太快沉降入肺中或沉降入病患之 口或喉的後面中,或在氣溶膠產生器中,因此減少藥物輸 送。使用三甘醇作爲媒液是一種機理,經由此機理,可實 -42- 500614 五、發明説明(41 ) 現布地奈德氣溶膠的共縮合,藉以防止此等問題。
關於在丙二醇和三甘醇中布地奈德和苯偶醯的共縮合或 無共縮合之另外數據顯示於第13(a-d)圖中。自此圖中顯 然可見:經氣溶膠化之苯偶醯具有與經氣溶膠化之丙二醇 和經氣溶膠化三甘醇兩者大槪相同MMAD(第13(a)圖和 13(b)圖),而經氣溶膠化之布地奈德具有與經氣溶膠化之 三甘醇大槪相同MMAD(第13(d)圖)但不與丙二醇者相同 (第 13(c)圖)。
精於該項技藝之人士應公認:某些藥物可自CAG氣溶 膠化而獲益並吸入而不須與媒液共縮合。舉例而言,已知 大體上小於〇·5微米,例如大約0·1或0.2微米之氣動式 粒子大小,經由氣溶膠粒子擴散入極末端之肺周界中而予 以均勻沉積。可實行者:當自具有較大MMAD之含媒液 之氣溶膠以如此極細大小予以沉積時之某些藥物較具有相 似於媒液者之MMAD之藥物可顯示實質上不同藥物和藥 理學或毒物學等性質。 雖然本發明係依照較佳具體實施例予以舉例說明和敘述 ,但是應公認:只要不遠離如申請專利範圍中所特舉出之 本發明,可作成各種變更和改變。 符號之說明 2K12U221 氣溶膠產生器 23,1 23, 223^223"流動通道 25,i25,225f,225” 開口端 26 套筒 -43- 500614 五、發明説明(42 ) 27?127?227', 227' 1 加熱器 29,129,229·,229丨 f 電源 33,1 33, 233',233* \233’" 物料來源 3 5,1 3 5, 23 3',233n ',233"| 泵 37,1 37,237 呼吸引動之感測器 39,1 39,239 口罩 131,231·,231" 第二終端 141,143 液體物料供應組合 145 桿 147 軸 149 可逆式馬達 151 聯軸節 155 內部刻有螺紋之開口 157 構件 159 管線或管 161,163 閥 245' 馬達 -44-
Claims (1)
- 500614 煩 — 委丄員八 明 申請專利範圍 丨修正本7丨年> 補充 第90109 628號「產生氣溶膠之改進方法及裝置」專利案 本 案 修 正 後 是 否 變 更 原 實 質 内 容 (91年3月修正) 六申請專利範圍 1· 一種氣溶膠產生器,包括: 一具有第一開口端的流動通道,該流動通道整個係由導 電性材料構成;及一加熱器,該加熱器增加流動通道的溫度係足以使流動 通道中的液體形式物料揮發,俾使已揮發之物料膨脹出流 動通道的第一開口端而形成氣溶膠。 2·如申請專利範圍第1項之氣溶膠產生器,其中流動通道具 有約0.05至0.53微米之內直徑。 3.如申請專利範圍第1項之氣溶膠產生器,其中流動通道具 有約0.1微米之內直徑。 4·如申請專利範圍第1項之氣溶膠產生器,其中已揮發之物 料與周圍空氣混合而形成氣溶膠。 5·—種氣溶膠產生器,包括: 一具有第一開口端之流動通道; 一加熱器,該加熱器增加流動通道的溫度係足以使流動 通道中液體形式之物料揮發,俾使已揮發之物料膨脹出流 動通道的第一開口端而形成氣溶膠; 一間隔室,其連接至流動通道之第一開口端,俾使氣溶 膠通入間隔室內並在離開間隔室之開口端前,保持在間隔 室內一段預定時間;及 一口罩,其連接至間隔室的開口端,其中在進入口罩之 500614 六、 申請專利範 圍 .、九 刖 3 氣 溶 膠 粒 子 質量中 値 氣 溶 膠 直 徑 在間隔 室中增加 〇 6· 如 串 請 專 利 範 圍 第5項 之 氣 溶 膠 產 生 器,其 中自間隔 室 離 開 之 氣 溶 膠 粒 子 質量中 値 氣 溶 膠 直 徑 係大於 當它膨脹 出 流 動 通 道 的 第 —^ 開 口端時 經 由 所 揮 發 之 物料所形成之氣 溶 膠 的 質 量 中 値 氣 溶 膠直徑 〇 7. 如 串 請 專 利 範 圍 第5項 之 氣 溶 膠 產 生 器,其 中當膨脹 出 流 動 通 道 時所 揮 發 之物料 的 質 量 中 値 氣 溶膠直 徑是大約 ( ).5 微 米 或 更 小 〇 8. 如 串 請 專 利 範 圍 第5項 之 氣 溶 膠 產 生 器,其 中自間隔 室 離 開 之 氣 溶 膠 的 質 量中値 氣 溶 膠 直 徑 是 至少大 於0.5微: 米 〇 9· 如 串 請 專 利 範 圍 第8項 之 氣 溶 膠 產 生 器,其 中自間隔 室 離 開 之 質 量 中 値 氣 溶膠直 徑 是 至 少大於大約1 · 〇微米。 10. 如 串 請 專 利 範 圍 第6項 之 氣 溶 膠 產 生 器,其 中已揮發 之 物 料 與 周 圍 空 氣 混 合而形成 氣 溶 膠 〇 11. —* 種 氣 溶 膠 產 生 器,包括 ; 液 體 形 式 ;t 丨料源, 包含- -溶質成分及· 一液體媒 介 成 分 5 其 當 氣 溶 膠 化時係 具 有大約 相 同 的質量 中値氣溶 膠 直 徑 9 一 具 有 第 — 開 口端的 液 動 通 道 , 其 與該液 體形式物料 源 呈 流 體 連 通 及 一 加 熱 器 該 加熱器 增加 流 動 通 道 的溫度係足以使 流 動 通 道 中 液 體 形式 之物料 揮 發 俾使 已 揮發之 物料膨脹 出 流 動 通 道 的 第 一 開 口端而 形 成 氣 溶 膠 5 此氣溶 膠具有溶 質 成 分 (其具有第- -質量中値氣溶膠请 [徑 [)及液體媒介成分(其 - 2-500614 六、申請專利範圍 具有第二質量中値氣溶膠直徑),第一和第二質量中値氣 溶膠直徑係大約相等。 12·如申請專利範圍第11項之氣溶膠產生器,其中溶質成分 和液體媒介成分在揮發後共聚結。 ia如申請專利範圍第11項之氣溶膠產生器,其中固體成分 是布地奈德(budesonide)。 工4·如申請專利範圍第13項之氣溶膠產生器,其中液體成分 是三甘醇。 15.如申請專利範圍第11項之氣溶膠產生器,其中已揮發之 物料與周圍空氣混合而形成氣溶膠。 16·—種用以產生氣溶膠之方法,包括下列步驟: 供應液體形式之物料至具有一開口端之流動通道;及 加熱經供應至流動通道之物料至足以使所供應之物料揮 發的溫度,俾使所揮發之物料膨脹出流動通道的開口端而 形成氣溶膠, 其中,將固體粒子懸浮入該物料中成爲溶液,當所揮發 之溶液膨脹時,將固體粒子強制出流動通道的開口端,俾 使氣溶膠包含溶液和固體粒子的冷凝粒子, 其中,溶液和固體粒子的冷凝粒子共聚結。 17·如申請專利範圍第1 6項之方法,其中已氣溶膠化之固體 粒子是具有與已氣溶膠化之溶液大約相同的質量中値氣溶 膠直徑。 18.如申請專利範圍第16項之方法,其中於與周圍空氣混合 時,所揮發之物料冷凝而形成氣溶膠。 500614 六、申請專利範圍 19· 一種氣溶膠,其係經由供應液體形式之物料至流動通道並 加熱該流動通道,俾使物料揮發並膨脹出流動通道的開口 端而形成氣溶膠, 其中,在將液體形式物料揮發前,液體形式物料包括經 混合在一起之兩或多種成分,該物料包括懸浮於溶液中的 溶質粒子,當已揮發的物質膨脹時,該溶質粒子被強迫離 開流體通道的開口端,俾氣溶膠包含溶液的冷凝粒子和溶 質粒子; 其中已氣溶膠化的溶質粒子係具有與已氣溶膠化的溶液 大約相同的質量中値氣溶膠直徑。 20·如申請專利範圍第19項之氣溶膠,其中物料包含經懸浮 在溶液中之溶質粒子,當所揮發之物料膨脹時,將溶質粒 子強制出流動通道的開口端以致使氣溶膠包含溶液和溶質 粒子的冷凝粒子。 21·如申請專利範圍第20項之氣溶膠,其中已氣溶膠化之溶 質粒子是具有與已氣溶膠化之溶液大約相同的質量中値氣 溶膠直徑。 2Z如申請專利範圍第19項之氣溶膠,其中於與周圍空氣混 合時,已揮發之物料冷凝而形成氣溶膠。 23. —種用於毛細管氣溶膠產生器中的毛細管,其包括: 一具有第一開口端的流動通道,該流動通道整個係由導 電性材料構成;及 一加熱器,該加熱器增加流動通道的溫度係足以使流動 通道中的液體形式物料揮發,俾使已揮發之物料膨脹出流 動通道的第一開口端而形成氣溶膠。 -4-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US56051000A | 2000-04-27 | 2000-04-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW500614B true TW500614B (en) | 2002-09-01 |
Family
ID=24238095
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW090109628A TW500614B (en) | 2000-04-27 | 2001-04-23 | Improved method and apparatus for generating an aerosol |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7128067B2 (zh) |
EP (1) | EP1276672B1 (zh) |
JP (1) | JP4602631B2 (zh) |
AR (1) | AR028042A1 (zh) |
AU (2) | AU2001259804B2 (zh) |
CA (1) | CA2406042C (zh) |
DE (1) | DE60131530T2 (zh) |
MY (1) | MY136453A (zh) |
TW (1) | TW500614B (zh) |
WO (1) | WO2001081182A2 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101932352B (zh) * | 2007-12-05 | 2014-04-23 | 日本烟草产业株式会社 | 气雾吸引器 |
CN109004167A (zh) * | 2018-06-15 | 2018-12-14 | 宁德时代新能源科技股份有限公司 | 电池模组 |
Families Citing this family (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8022095B2 (en) * | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
US6883516B2 (en) * | 2000-04-27 | 2005-04-26 | Chrysalis Technologies Incorporated | Method for generating an aerosol with a predetermined and/or substantially monodispersed particle size distribution |
US7077130B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-07-18 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable inhaler system |
US7594507B2 (en) * | 2001-01-16 | 2009-09-29 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Thermal generation of droplets for aerosol |
US6805853B2 (en) * | 2001-11-09 | 2004-10-19 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of diazepam through an inhalation route |
US7645442B2 (en) * | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
US7458374B2 (en) * | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
CA2446904A1 (en) * | 2001-05-24 | 2003-04-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
NZ529417A (en) * | 2001-05-24 | 2006-11-30 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Delivery of alprazolam, estazolam, midazolam or triazolam through an inhalation route |
US20030051728A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
US7090830B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
WO2002094242A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of rizatriptan or zolmitriptan through an inhalation route |
US7585493B2 (en) * | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
US20070122353A1 (en) * | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
US6681769B2 (en) * | 2001-12-06 | 2004-01-27 | Crysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having a multiple path heater arrangement and method of use thereof |
EP1494732B1 (en) | 2002-03-20 | 2008-01-30 | MannKind Corporation | Inhalation apparatus |
WO2003094900A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-20 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug amines through an inhalation route |
US20060193788A1 (en) * | 2002-11-26 | 2006-08-31 | Hale Ron L | Acute treatment of headache with phenothiazine antipsychotics |
EP1539284B1 (en) * | 2002-09-06 | 2020-01-29 | Philip Morris Products S.a.s. | Aerosol generating device and method for generating aerosols |
ATE491521T1 (de) | 2002-09-06 | 2011-01-15 | Philip Morris Usa Inc | Aerosolerzeugungsvorrichtungen und verfahren zur erzeugung von aerosolen mit gesteuerten teilchengrössen |
AU2003295823B2 (en) * | 2002-11-26 | 2009-11-05 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of headache with antipsychotics delivered by inhalation |
US7550133B2 (en) * | 2002-11-26 | 2009-06-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them |
DK1567164T3 (da) * | 2002-11-26 | 2009-05-18 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Anvendelse af loxapin til fremstilling af et lægemiddel til behandling af smerte |
US20040105818A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
US7913688B2 (en) * | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
JP2006516963A (ja) * | 2003-02-04 | 2006-07-13 | クリサリス テクノロジーズ インコーポレイテッド | エアロゾル製剤及びブスピロン、ブプレノルフィン、トリアゾラム、シクロベンザプリン及びゾルピデムのエアロゾル送出 |
WO2004104490A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
WO2004112799A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-29 | Chrysalis Technologies Incorporated | Methods and apparatus for producing nanoscale particles |
ATE470468T1 (de) * | 2003-08-04 | 2010-06-15 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Substrate für eine medikamentenverabreichungsvorrichtung und verfahren zur bereitung |
WO2005037949A2 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-28 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol formulations of butalbital, lorazepam, ipratropium, baclofen, morphine and scopolamine |
US7347859B2 (en) * | 2003-12-18 | 2008-03-25 | Boston Scientific, Scimed, Inc. | Tissue treatment system and method for tissue perfusion using feedback control |
US20050150489A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-14 | Steve Dunfield | Dispensing medicaments based on rates of medicament action |
US7540286B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
KR20070036742A (ko) * | 2004-07-20 | 2007-04-03 | 아사히 가라스 가부시키가이샤 | 액정 렌즈 소자 및 광헤드 장치 |
US20100006092A1 (en) * | 2004-08-12 | 2010-01-14 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol Drug Delivery Device Incorporating Percussively Activated Heat Packages |
AU2004322756B2 (en) * | 2004-08-12 | 2011-04-14 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
KR101273120B1 (ko) | 2004-08-20 | 2013-06-13 | 맨카인드 코포레이션 | 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용 |
KR20130066695A (ko) | 2004-08-23 | 2013-06-20 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
US20060102175A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-18 | Nelson Stephen G | Inhaler |
WO2006090260A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Pulmonox Technologies Corporation | Means and method for supplying therapeutic gas to a spontaneously breathing patient |
US7186958B1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-06 | Zhao Wei, Llc | Inhaler |
IN2014DN09128A (zh) | 2005-09-14 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
PL1937333T3 (pl) * | 2005-09-26 | 2010-09-30 | Univ Leeds Innovations Ltd | Podawanie leku |
US8616532B2 (en) | 2005-12-22 | 2013-12-31 | Donovan B. Yeates | Flow conditioner for a compact, low flow resistance aerosol generator |
US8375987B2 (en) * | 2005-12-22 | 2013-02-19 | Donovan B. Yeates | Concentrator for increasing the particle concentration in an aerosol flow |
US8820662B2 (en) | 2005-12-22 | 2014-09-02 | Donovan B. Yeates | Nozzle and nozzle holder for an aerosol generator |
US8596268B2 (en) | 2005-12-22 | 2013-12-03 | Donovan B. Yeates | Method of operating a compact, low flow resistance aerosol generator |
US7802569B2 (en) * | 2005-12-22 | 2010-09-28 | Kaer Biotherapeutics Corporation | Aerosol processing and inhalation method and system for high dose rate aerosol drug delivery |
BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
US20080069780A1 (en) * | 2006-04-05 | 2008-03-20 | S.C. Johnson & Son, Inc. | High Concentration Single Phase Gycol Aerosol Air Sanitizer with Dimethyl Ether Propellant/Solvent |
CN101489686A (zh) | 2006-06-09 | 2009-07-22 | 菲利普莫里斯生产公司 | 间接加热的毛细管气雾剂发生器 |
WO2008080170A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Mixed drug aerosol compositiions |
US9061300B2 (en) * | 2006-12-29 | 2015-06-23 | Philip Morris Usa Inc. | Bent capillary tube aerosol generator |
ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
MX2010003438A (es) * | 2007-10-02 | 2010-04-21 | Philip Morris Prod | Sistema capilar con elemento fluidico. |
US8052127B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-11-08 | Philip Morris Usa Inc. | Respiratory humidification system |
KR101221271B1 (ko) * | 2007-11-29 | 2013-01-11 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | 에어로졸 흡인 장치 |
WO2009079078A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Labogroup S.A.S. | Delivering aerosolizable food products |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
CN109568740B (zh) | 2008-06-13 | 2022-05-27 | 曼金德公司 | 干粉吸入器和用于药物输送的系统 |
ES2904623T3 (es) | 2008-06-20 | 2022-04-05 | Mannkind Corp | Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
US8495998B2 (en) | 2009-06-17 | 2013-07-30 | British American Tobacco (Investments) Limited | Inhaler |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
US8422869B2 (en) * | 2009-12-16 | 2013-04-16 | Disney Enterprises, Inc. | Handheld low-voltage fog effects system |
EP2531249B1 (en) * | 2010-02-01 | 2021-03-24 | VERO Biotech LLC | Nitric oxide delivery system |
KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
US20120048963A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heat Units Using a Solid Fuel Capable of Undergoing an Exothermic Metal Oxidation-Reduction Reaction Propagated without an Igniter |
US9301547B2 (en) * | 2010-11-19 | 2016-04-05 | Huizhou Kimree Technology Co., Ltd. Shenzhen Branch | Electronic cigarette, electronic cigarette smoke capsule and atomization device thereof |
JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
US9393336B2 (en) * | 2011-07-08 | 2016-07-19 | S. C. Johnson & Son, Inc. | Insert for dispensing a compressed gas product, system with such an insert, and method of dispensing a compressed gas product |
BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
GB201207039D0 (en) * | 2012-04-23 | 2012-06-06 | British American Tobacco Co | Heating smokeable material |
AU2013289957B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-23 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
US9713687B2 (en) | 2012-08-21 | 2017-07-25 | Philip Morris Usa Inc. | Ventilator aerosol delivery system with transition adapter for introducing carrier gas |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
US10034988B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-07-31 | Fontem Holdings I B.V. | Methods and devices for compound delivery |
ES2754388T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-04-17 | Mannkind Corp | Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina |
US10010692B2 (en) * | 2013-07-08 | 2018-07-03 | Virginia Commonwealth University | Systems, devices, and methods for changing therapeutic aerosol size and improving efficiency of ventilation and aerosol drug delivery |
BR122019026637B1 (pt) | 2013-07-18 | 2023-09-26 | Mannkind Corporation | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco |
WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
US10194693B2 (en) | 2013-09-20 | 2019-02-05 | Fontem Holdings 1 B.V. | Aerosol generating device |
US9802010B2 (en) * | 2013-11-22 | 2017-10-31 | Noveome Biotherapeutics, Inc. | Interproximal drug delivery device |
US10743793B2 (en) * | 2014-03-10 | 2020-08-18 | Respimetrix Gmbh | Systems and methods for delivering an agent to a user's lungs and for simultaneously monitoring lung health |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
CN107847696B (zh) | 2014-09-10 | 2020-11-06 | 方特慕控股第一私人有限公司 | 用于调节递送装置中的气流的方法和装置 |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
WO2016118645A1 (en) * | 2015-01-22 | 2016-07-28 | Fontem Holdings 1 B.V. | Electronic vaporization devices |
DK3268072T3 (da) * | 2015-03-11 | 2024-01-22 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Anvendelse af antistatiske materialer i luftvejen til termisk aerosolkondensationsproces |
EP3097803A1 (en) * | 2015-05-26 | 2016-11-30 | Fontem Holdings 1 B.V. | Electronic smoking device |
US11425911B2 (en) | 2017-05-25 | 2022-08-30 | Markesbery Blue Pearl LLC | Method for disinfection of items and spaces |
US9861102B2 (en) | 2016-05-26 | 2018-01-09 | Markesbery Blue Pearl LLC | Methods for disinfection |
WO2018069995A1 (ja) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | 日本たばこ産業株式会社 | 香味吸引器 |
KR20200096214A (ko) * | 2017-12-07 | 2020-08-11 | 필립모리스 프로덕츠 에스.에이. | 열 팽창 가능한 센터링 요소를 갖는 에어로졸 발생 물품 |
WO2020210718A1 (en) * | 2019-04-10 | 2020-10-15 | New Mexico Tech University Research Park Corporation | Solid particle aerosol generator |
CN113100494B (zh) * | 2020-01-13 | 2023-02-03 | 小卫(上海)生物科技有限公司 | 一种雾化器 |
CN116818971B (zh) * | 2023-06-06 | 2024-04-05 | 苏州智爱环境科技有限公司 | 一种在线有机气溶胶热脱附气相色谱质谱分析系统和方法 |
Family Cites Families (145)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2896856A (en) * | 1956-12-21 | 1959-07-28 | Licencia Talalmanyokat | Vaporizer for diesel engines |
US3084698A (en) * | 1960-04-01 | 1963-04-09 | Marvin M Smith | Instrument for cooling smoke |
US3162324A (en) | 1961-11-22 | 1964-12-22 | Robertshaw Controls Co | Pneumatic dispenser |
NL297349A (zh) | 1962-08-31 | |||
US3200535A (en) | 1963-09-10 | 1965-08-17 | George D Besler | Apparatus for creating aerosol dispersions |
US3431393A (en) * | 1965-09-07 | 1969-03-04 | Dainippon Jochugiku Kk | Apparatus for vaporizing chemicals and perfumes by heating |
US3486663A (en) | 1967-11-16 | 1969-12-30 | Frederick Harold Humphrey | Elastomeric pump and check-valve |
DE1813993C3 (de) * | 1968-12-11 | 1974-01-24 | Paul Ritzau Pari-Werk Kg, 8135 Soecking | Vorrichtung zum Zerstäuben und Vernebeln von flüssigen oder pulverförmigen Stoffen |
US3731876A (en) * | 1971-03-19 | 1973-05-08 | M Showalter | Injection spray systems |
US3750961A (en) | 1971-07-16 | 1973-08-07 | N Franz | Very high velocity fluid jet nozzles and methods of making same |
US3859398A (en) * | 1972-10-05 | 1975-01-07 | Hudson Oxygen Therapy Sales Co | Outboard heating device |
US3902635A (en) | 1973-03-05 | 1975-09-02 | Walter J Jinotti | Fluid dispensing apparatus |
US4042153A (en) | 1973-03-14 | 1977-08-16 | Standard Oil Company | Liquid dropping device |
US3847304A (en) | 1973-08-13 | 1974-11-12 | M Cohen | Bag-type fluid and paste dispenser |
US3967001A (en) * | 1973-11-01 | 1976-06-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Process of preparing a secondary electron emissive coating on the interior walls of a microchannel plate |
US3987941A (en) | 1973-12-14 | 1976-10-26 | Blessing Alfred V | Preserving container for liquid food substances |
US3903883A (en) | 1974-04-17 | 1975-09-09 | Respiratory Care | Variable aerosol heater with automatic temperature control |
US3904083A (en) | 1974-04-19 | 1975-09-09 | Gen Electric | Self-sealing viscous material dispenser loading apparatus |
US3995371A (en) | 1974-10-10 | 1976-12-07 | The Curators Of The University Of Missouri | Electroless plating method for treating teeth |
US4077542A (en) * | 1974-12-02 | 1978-03-07 | Petterson Tor H | Unattended aerosol dispenser |
US3993246A (en) | 1975-06-19 | 1976-11-23 | Erb Elisha | Nebulizer and method |
US4060082A (en) | 1976-08-16 | 1977-11-29 | Mpl, Inc. | Dual-ingredient medication dispenser |
US4161281A (en) * | 1976-08-30 | 1979-07-17 | Erb Elisha | Pneumatic nebulizer and method |
NL165639C (nl) | 1977-03-02 | 1981-05-15 | Evert Jacob Sybren Bron | Pijp voor sigaretten, sigaren en andere tabaksartikelen waarbij in het rookkanaal een gloeidraad als nabrander is aangebracht. |
US4162501A (en) * | 1977-08-08 | 1979-07-24 | Silonics, Inc. | Ink supply system for an ink jet printer |
US4258073A (en) * | 1978-03-02 | 1981-03-24 | Payne John M | Taking of finger prints |
US4231492A (en) | 1978-03-14 | 1980-11-04 | Oatey Co. | Apparatus and method for dispensing putty-like material |
US4261356A (en) * | 1978-10-23 | 1981-04-14 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method and apparatus for controlling the dispensing of fluid |
US4289003A (en) | 1979-05-10 | 1981-09-15 | Yang Tayhugh L | Key holder |
GB2050303B (en) * | 1979-05-21 | 1983-03-02 | Rhen Beteiligung Finanz | Dispensing valve |
US4291838A (en) | 1979-12-26 | 1981-09-29 | C. R. Bard, Inc. | Nebulizer and associated heater |
US4471892A (en) | 1980-02-11 | 1984-09-18 | Fabricated Metals, Inc. | Material container having a flexible follower |
US4259409A (en) * | 1980-03-06 | 1981-03-31 | Ses, Incorporated | Electroless plating process for glass or ceramic bodies and product |
US4303083A (en) * | 1980-10-10 | 1981-12-01 | Burruss Jr Robert P | Device for evaporation and inhalation of volatile compounds and medications |
US4383171A (en) * | 1980-11-17 | 1983-05-10 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | Particle analyzing method and apparatus |
US4391308A (en) * | 1981-04-16 | 1983-07-05 | Steiner Corporation | Soap dispensing system |
US4395303A (en) * | 1981-04-22 | 1983-07-26 | Masco Corporation | Method of manufacturing thin-walled corrosion resistant metallic objects |
IE56059B1 (en) | 1982-10-08 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Devices for administering medicaments to patients |
US4512341A (en) * | 1982-11-22 | 1985-04-23 | Lester Victor E | Nebulizer with capillary feed |
US4682010A (en) * | 1983-03-07 | 1987-07-21 | Safeway Products, Inc. | In-line electric heater for an aerosol delivery system |
US4730111A (en) * | 1983-08-30 | 1988-03-08 | Research Corporation | Ion vapor source for mass spectrometry of liquids |
US4649911A (en) * | 1983-09-08 | 1987-03-17 | Baylor College Of Medicine | Small particle aerosol generator for treatment of respiratory disease including the lungs |
US4575609A (en) * | 1984-03-06 | 1986-03-11 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Concentric micro-nebulizer for direct sample insertion |
IT1196142B (it) | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
US4762995A (en) | 1984-06-22 | 1988-08-09 | Georgia Tech Research Corporation | Monodisperse aerosol generator |
ATE84427T1 (de) * | 1984-10-04 | 1993-01-15 | I J & L A Tetley Manufacturing | Geraet zur erzeugung eines gasgemisches fuer diagnostische zwecke. |
US4744932A (en) * | 1985-05-31 | 1988-05-17 | Celanese Corporation | Process for forming a skinless hollow fiber of a cellulose ester |
US4700657A (en) | 1985-07-10 | 1987-10-20 | Print-Lock Corporation | Fingerprinting system incorporating a spray container and a portable vapor tank |
GR861995B (en) * | 1985-07-30 | 1986-11-04 | Glaxo Group Ltd | Devices for administering medicaments to patients |
US5133343A (en) * | 1985-08-09 | 1992-07-28 | Johnson Iv John J | Apparatus for supporting an inhaler |
JPS62153370A (ja) * | 1985-12-27 | 1987-07-08 | Alpha Giken:Kk | 2―シアノアクリレート系組成物および接着剤 |
US4837260A (en) * | 1986-05-23 | 1989-06-06 | Toagosei Chemical Industry Co., Ltd. | Cyanoacrylate compositions |
US4926852B1 (en) * | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
US4790305A (en) | 1986-06-23 | 1988-12-13 | The Johns Hopkins University | Medication delivery system |
US4776515A (en) | 1986-08-08 | 1988-10-11 | Froughieh Michalchik | Electrodynamic aerosol generator |
DE3627222A1 (de) | 1986-08-11 | 1988-02-18 | Siemens Ag | Ultraschall-taschenzerstaeubergeraet |
US4735217A (en) * | 1986-08-21 | 1988-04-05 | The Procter & Gamble Company | Dosing device to provide vaporized medicament to the lungs as a fine aerosol |
US4819834A (en) * | 1986-09-09 | 1989-04-11 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Apparatus and methods for delivering a predetermined amount of a pressurized fluid |
GB8713645D0 (en) * | 1987-06-11 | 1987-07-15 | Imp Tobacco Ltd | Smoking device |
US5322057A (en) * | 1987-07-08 | 1994-06-21 | Vortran Medical Technology, Inc. | Intermittent signal actuated nebulizer synchronized to operate in the exhalation phase, and its method of use |
US4871115A (en) | 1987-08-24 | 1989-10-03 | Hessey B Russell | Smoke generating apparatus |
US4935624A (en) * | 1987-09-30 | 1990-06-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Thermal-assisted electrospray interface (TAESI) for LC/MS |
US5063921A (en) | 1987-11-12 | 1991-11-12 | Cimco, Inc. | Nebulizer heater |
US4819625A (en) * | 1987-11-12 | 1989-04-11 | Cimco, Inc. | Nebulizer heater |
US5259370A (en) | 1987-11-12 | 1993-11-09 | Cimco, Inc. | Nebulizer heater |
CH675216A5 (zh) | 1987-11-30 | 1990-09-14 | Alphasem Ag | |
US4911157A (en) * | 1988-01-07 | 1990-03-27 | Pegasus Research Corporation | Self-regulating, heated nebulizer system |
US4871623A (en) | 1988-02-19 | 1989-10-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Sheet-member containing a plurality of elongated enclosed electrodeposited channels and method |
US5021802A (en) * | 1988-02-19 | 1991-06-04 | Dataproducts Corporation | Thermally reversible sol-gel phase change ink or bubble jet ink |
US4922901A (en) * | 1988-09-08 | 1990-05-08 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Drug delivery articles utilizing electrical energy |
US4947875A (en) | 1988-09-08 | 1990-08-14 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Flavor delivery articles utilizing electrical energy |
US4992206A (en) * | 1988-11-01 | 1991-02-12 | Lowndes Engineering Co., Inc. | Aerosol generator apparatus and method of use |
EP0373237A1 (de) | 1988-12-13 | 1990-06-20 | Siemens Aktiengesellschaft | Inhalationsgerät, insbesondere Taschen-Inhalationsgerät |
DE3908161A1 (de) | 1989-03-13 | 1990-09-27 | Bat Cigarettenfab Gmbh | Rauchbarer artikel |
US4982097A (en) * | 1989-05-19 | 1991-01-01 | Battelle Memorial Institute | Vaporization device for continuous introduction of liquids into a mass spectrometer |
US4941483A (en) * | 1989-09-18 | 1990-07-17 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Aerosol delivery article |
US5007419A (en) * | 1989-09-25 | 1991-04-16 | Allan Weinstein | Inhaler device |
US5226441A (en) * | 1989-11-13 | 1993-07-13 | Cmb Industries | Backflow preventor with adjustable outflow direction |
US5060671A (en) | 1989-12-01 | 1991-10-29 | Philip Morris Incorporated | Flavor generating article |
US5144962A (en) | 1989-12-01 | 1992-09-08 | Philip Morris Incorporated | Flavor-delivery article |
US5056511A (en) | 1989-12-14 | 1991-10-15 | Juergen L. Fischer | Method and apparatus for compressing, atomizing, and spraying liquid substances |
US5231983A (en) | 1990-01-03 | 1993-08-03 | Minnesota Mining And Manufacturing | Method of and apparatus for the aerosol administration of medication |
US5044565A (en) | 1990-03-13 | 1991-09-03 | The Board Of Regents Of The University Of Nebrasaka | Forming fine particles |
US5096092A (en) * | 1990-03-13 | 1992-03-17 | Mmm, Ltd. | Food dispensing apparatus utilizing inflatable bladder |
DE4012849A1 (de) * | 1990-04-23 | 1991-10-24 | Alfill Getraenketechnik | Vorrichtung zum fuellen von behaeltern mit einer fluessigkeit |
BE1004267A3 (nl) | 1990-05-18 | 1992-10-20 | Aurinco Holdings Ltd | Zelfdragende spiegel en werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
DE59103399D1 (de) * | 1990-06-21 | 1994-12-08 | Wilhelm A Keller | Austragkartusche mit Vorratszylinder und Förderkolben. |
FR2667254B1 (fr) * | 1990-09-27 | 1992-10-30 | Commissariat Energie Atomique | Nebuliseur pneumatique. |
US5217004A (en) * | 1990-12-13 | 1993-06-08 | Tenax Corporation | Inhalation actuated dispensing apparatus |
US5505214A (en) * | 1991-03-11 | 1996-04-09 | Philip Morris Incorporated | Electrical smoking article and method for making same |
CA2065724A1 (en) * | 1991-05-01 | 1992-11-02 | Thomas R. Anthony | Method of producing articles by chemical vapor deposition and the support mandrels used therein |
US5230445A (en) * | 1991-09-30 | 1993-07-27 | City Of Hope | Micro delivery valve |
JP2902197B2 (ja) * | 1992-02-04 | 1999-06-07 | 株式会社日立製作所 | 大気圧イオン化質量分析装置 |
KR100291620B1 (ko) * | 1992-09-29 | 2001-10-24 | 추후제출 | 부갑상선호르몬의활성단편의폐를통한전달방법 |
US5349946A (en) | 1992-10-07 | 1994-09-27 | Mccomb R Carter | Microprocessor controlled flow regulated molecular humidifier |
US5299565A (en) * | 1992-10-19 | 1994-04-05 | Brown James N | Portable nebulizer apparatus |
US5327915A (en) * | 1992-11-13 | 1994-07-12 | Brown & Williamson Tobacco Corp. | Smoking article |
US5342180A (en) | 1992-11-17 | 1994-08-30 | Ivac Corporation | Pump mechanism having a drive motor with an external rotor |
US5819726A (en) * | 1993-01-29 | 1998-10-13 | Aradigm Corporation | Method for the delivery of aerosolized drugs to the lung for the treatment of respiratory disease |
US5743250A (en) * | 1993-01-29 | 1998-04-28 | Aradigm Corporation | Insulin delivery enhanced by coached breathing |
US5888477A (en) * | 1993-01-29 | 1999-03-30 | Aradigm Corporation | Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin |
US6024090A (en) * | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
US5395445A (en) * | 1993-05-20 | 1995-03-07 | Bohanan; Arthur M. | Method and apparatus for detecting fingerprints on skin |
US5744557A (en) * | 1993-06-16 | 1998-04-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Energy-curable cyanate/ethylenically unsaturated compositions |
US5342645A (en) | 1993-09-15 | 1994-08-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Metal complex/cyanoacrylate compositions useful in latent fingerprint development |
US5421489A (en) * | 1994-01-12 | 1995-06-06 | Steiner Company, Inc. | Push-type soap dispenser |
US5509557A (en) * | 1994-01-24 | 1996-04-23 | International Business Machines Corporation | Depositing a conductive metal onto a substrate |
DE4414708A1 (de) * | 1994-04-27 | 1995-11-02 | Henkel Ecolab Gmbh & Co Ohg | Verfahren und Vorrichtung zum Entleeren eines mit einer thixotropen Paste gefüllten Behälters |
ATE299892T1 (de) * | 1994-05-18 | 2005-08-15 | Nektar Therapeutics | Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen |
US5462597A (en) | 1994-06-30 | 1995-10-31 | Minnesota Mining And Manufacturing | System for inkless fingerprinting |
US5509404A (en) * | 1994-07-11 | 1996-04-23 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary drug delivery within therapeutically relevant inspiratory flow/volume values |
US5522385A (en) * | 1994-09-27 | 1996-06-04 | Aradigm Corporation | Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery |
JP3420359B2 (ja) * | 1994-10-21 | 2003-06-23 | ダイセル化学工業株式会社 | たばこ煙用フィルター素材、繊維状セルロースエステル及びその製造方法 |
DE4446891A1 (de) * | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
DE19510690A1 (de) * | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Schering Ag | Polymere Nano- und/oder Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verwendung in medizinischen Diagnostik und Therapie |
US6014970A (en) * | 1998-06-11 | 2000-01-18 | Aerogen, Inc. | Methods and apparatus for storing chemical compounds in a portable inhaler |
US6085740A (en) * | 1996-02-21 | 2000-07-11 | Aerogen, Inc. | Liquid dispensing apparatus and methods |
US6205999B1 (en) * | 1995-04-05 | 2001-03-27 | Aerogen, Inc. | Methods and apparatus for storing chemical compounds in a portable inhaler |
US5474059A (en) | 1995-04-08 | 1995-12-12 | Cooper; Guy F. | Aerosol dispensing apparatus for dispensing a medicated vapor into the lungs of a patient |
WO1996032096A1 (en) * | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Inhale Therapeutic Systems | Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility |
GB9508691D0 (en) * | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Pafra Ltd | Stable compositions |
US5587582A (en) * | 1995-05-19 | 1996-12-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | Self-aligning liquid junction |
WO1997002856A1 (fr) * | 1995-07-10 | 1997-01-30 | A & D Company, Limited | Atomiseur pratique |
US5872010A (en) * | 1995-07-21 | 1999-02-16 | Northeastern University | Microscale fluid handling system |
US5617844A (en) * | 1995-09-21 | 1997-04-08 | King; Russell W. | Aerosol medication delivery system |
ES2140998B1 (es) * | 1996-05-13 | 2000-10-16 | Univ Sevilla | Procedimiento de atomizacion de liquidos. |
US6197835B1 (en) * | 1996-05-13 | 2001-03-06 | Universidad De Sevilla | Device and method for creating spherical particles of uniform size |
US6189803B1 (en) * | 1996-05-13 | 2001-02-20 | University Of Seville | Fuel injection nozzle and method of use |
US6187214B1 (en) * | 1996-05-13 | 2001-02-13 | Universidad De Seville | Method and device for production of components for microfabrication |
US5743251A (en) * | 1996-05-15 | 1998-04-28 | Philip Morris Incorporated | Aerosol and a method and apparatus for generating an aerosol |
GB9610821D0 (en) * | 1996-05-23 | 1996-07-31 | Glaxo Wellcome Inc | Metering apparatus |
US5958378A (en) * | 1996-07-03 | 1999-09-28 | Research Development Foundation | High dose liposomal aerosol formulations containing cyclosporin A or budesonide |
DE19641750A1 (de) * | 1996-10-10 | 1998-04-23 | Henkel Ecolab Gmbh & Co Ohg | Topf mit flexiblem Vorratsgebinde und Folgeplatte |
US5878752A (en) * | 1996-11-25 | 1999-03-09 | Philip Morris Incorporated | Method and apparatus for using, cleaning, and maintaining electrical heat sources and lighters useful in smoking systems and other apparatuses |
AU6014098A (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-31 | Inhale Therapeutic Systems | Aerosolized hydrophobic drug |
US6192882B1 (en) * | 1997-02-24 | 2001-02-27 | Aradigm Corporation | Formulation and devices for monitoring the efficacy of the delivery of aerosols |
US5756995A (en) * | 1997-07-09 | 1998-05-26 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Ion interface for mass spectrometer |
US6182712B1 (en) * | 1997-07-21 | 2001-02-06 | Inhale Therapeutic Systems | Power filling apparatus and methods for their use |
JP3643224B2 (ja) * | 1997-11-25 | 2005-04-27 | 日本特殊陶業株式会社 | センサ素子電極形成方法 |
US6054032A (en) * | 1998-01-27 | 2000-04-25 | 3M Innovative Properties Company | Capillary electrophoresis array |
US6223746B1 (en) * | 1998-02-12 | 2001-05-01 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Metered dose inhaler pump |
US6234167B1 (en) * | 1998-10-14 | 2001-05-22 | Chrysalis Technologies, Incorporated | Aerosol generator and methods of making and using an aerosol generator |
US6070575A (en) * | 1998-11-16 | 2000-06-06 | Aradigm Corporation | Aerosol-forming porous membrane with certain pore structure |
US6053176A (en) * | 1999-02-23 | 2000-04-25 | Philip Morris Incorporated | Heater and method for efficiently generating an aerosol from an indexing substrate |
US6235177B1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-05-22 | Aerogen, Inc. | Method for the construction of an aperture plate for dispensing liquid droplets |
-
2001
- 2001-04-04 MY MYPI20011601A patent/MY136453A/en unknown
- 2001-04-23 TW TW090109628A patent/TW500614B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-04-25 WO PCT/US2001/040597 patent/WO2001081182A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-25 CA CA002406042A patent/CA2406042C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 DE DE60131530T patent/DE60131530T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 JP JP2001578291A patent/JP4602631B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 AU AU2001259804A patent/AU2001259804B2/en not_active Expired
- 2001-04-25 AU AU5980401A patent/AU5980401A/xx active Pending
- 2001-04-25 EP EP01933371A patent/EP1276672B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 AR ARP010101944A patent/AR028042A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-03-24 US US10/394,654 patent/US7128067B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101932352B (zh) * | 2007-12-05 | 2014-04-23 | 日本烟草产业株式会社 | 气雾吸引器 |
CN109004167A (zh) * | 2018-06-15 | 2018-12-14 | 宁德时代新能源科技股份有限公司 | 电池模组 |
CN109004167B (zh) * | 2018-06-15 | 2023-12-01 | 宁德时代新能源科技股份有限公司 | 电池模组 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60131530T2 (de) | 2008-10-23 |
AU5980401A (en) | 2001-11-07 |
CA2406042C (en) | 2008-04-22 |
CA2406042A1 (en) | 2001-11-01 |
MY136453A (en) | 2008-10-31 |
WO2001081182A2 (en) | 2001-11-01 |
US20040016427A1 (en) | 2004-01-29 |
JP2003530980A (ja) | 2003-10-21 |
AU2001259804B2 (en) | 2006-12-21 |
EP1276672B1 (en) | 2007-11-21 |
WO2001081182A3 (en) | 2002-06-27 |
JP4602631B2 (ja) | 2010-12-22 |
EP1276672A2 (en) | 2003-01-22 |
EP1276672A4 (en) | 2003-10-22 |
AR028042A1 (es) | 2003-04-23 |
DE60131530D1 (de) | 2008-01-03 |
US7128067B2 (en) | 2006-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW500614B (en) | Improved method and apparatus for generating an aerosol | |
US5743251A (en) | Aerosol and a method and apparatus for generating an aerosol | |
AU2001259804A1 (en) | Improved method and apparatus for generating an aerosol | |
TWI255199B (en) | Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube | |
JP6308974B2 (ja) | エアゾール発生器及びエアゾール生成方法 | |
AU2003270321B2 (en) | Aerosol generating devices and methods for generating aerosols having controlled particle sizes | |
TW515721B (en) | Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol | |
US6701922B2 (en) | Mouthpiece entrainment airflow control for aerosol generators | |
US20040223918A1 (en) | Aerosolization of cromolyn sodium using a capillary aerosol generator |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent | ||
MK4A | Expiration of patent term of an invention patent |