TW500614B - Improved method and apparatus for generating an aerosol - Google Patents

Description

500614 五、發明説明（1 ) 本發明大體上係關於一種不需使用壓縮之氣體推進劑以 產生氣溶膠之裝置和方法。 發明背景 氣溶膠使用各種應用中。舉例而言，時常需要藉液體及 /或固體例如粉末、液體藥物等細分粒子之氣溶膠噴射而 使用或輸送藥物來治療呼吸道疾病，將藥物吸入病患之肺 中。亦將氣溶膠使用供此等目的之用，舉例而言，例如提 供所需要之氣味至房間、施加氣味至皮膚上，及輸送塗料 和潤滑劑。 已知各種技術用來產生氣溶膠，特別在醫學之領域。舉 例而言，美國專利案第4,811，731號和4,627,432號兩者 中揭示用以投藥給病患之裝置，其中將膠囊用針刺破而以 粉末形式釋出藥物。使用人通過裝置中之一個開口而吸入 所釋出藥物。熟知將液體形式之藥物經由使用人工操作之 泵，產生氣溶膠而輸出。泵自儲存器中吸引液體並強制它 通過一個小噴嘴開口而形成細噴液。 產生用以輸送藥物之氣溶膠的兩種方法均蒙受各種問題 。經由此等技術所產生之氣溶膠含有甚大數量的粒子或液 滴，彼等是太大而不能被吸入。另外’難以使藥物之吸入 與氣溶膠裝置之泵送或粉末之放釋同步。難以產生充分之 空氣流通過裝置而適當吸入藥物之人士，例如氣喘或肺氣 腫患者於使用此等裝置時特別困難。 輸送藥物的另種方法是藉壓縮之推進劑（通常是含氯氟 烴（CFC)或甲基氯仿）產生包括液體或粉末粒子之氣溶膠’ 其通常經由文氏管原理而夾帶藥物。通常此等吸入器係由 按鈕放釋短載運的含有藥物之壓縮推進劑通過噴嘴而操作 五、發明説明（2 ) ，容許推進劑所包膠之藥物經由使用人吸入。然而，使藥 物的吸入與按壓引動器間之適當同步亦困難。另外，大量 的藥物或其他物料不適合經由此方法而輸送。此方法較佳 較合於輸送此類物料，舉例而言例如，防汗劑、除臭劑和 塗料。 許多所熟知之氣溶膠產生器亦不能產生具有小於2至4 微米的平均質量中値氣溶膠直徑（MMAD)之氣溶膠且不能 輸送高流速，例如高於每秒1毫克之0.2至2.0微米範圍 內之粒子。在輸送投與期間，例如氣喘治療，爲了較佳滲 透入肺，高流速和小粒子大小特別需要。 經由氣溶膠產生器所產生之大粒子可能沉積在病患口和 喉中，而非被吸入肺中。另外，所吸入之藥物不可能充分 深的滲透肺部。因此，爲了容許推進劑時間蒸發，減小粒 子的質量中値氣溶膠直徑，已知方式是增加間隔室至經加 壓之吸入器機構。舉例而言，參閱發給Andrade之美國專 利案第 5,855,202 號和 Eur. Respir. J. 1997 ; 1 0:1 345-1 348 。來自氣溶膠產生器之粒子可具有5至6微米的MMAD。 在此情況中使用間隔室減小粒子MMAD至大約1.5微米或 更大，加強藥物沉積在肺中，與留在口或喉中相對。舉例 而言，參閱·· Eur. Respir. J. 1 997，10:1 345- 1 348 ；國際藥 物期刊，1 (1 978)205-2 1 2 及 Am. Rev· Respir· 1981，· 124: 317-320 · 亦知間隔室可影響氣溶膠裝置的輸出因爲可能創造在其 中之靜電荷。藥物粒子可經由靜電吸引至間隔室壁上，經 4- 500614 五、發明説明（3 ) 由慣性撞擊或經由隨時間而變之重力沉降而沉積在間隔室 中。另外，基於粒子大小、粒子電荷等’不同樂物在此等 間隔室內之性狀不同。因此，藥物的損耗發生在間隔室中 而是有效使用間隔室之一個缺點。參閱：Eur· Respir. J· 1997 ； 1 0:1 345-1 348 ° 美國專利案第5,743,25 1中所述之氣溶膠產生器（CAG) (倂入本文以供參考)及伊里諾州Interpharm出版公司（1 998) ，R.N· Dalby等編輯之呼吸通藥物輸送VI，ρ·97-1 02中另 外所述者較其他氣溶膠產生器具有許多優點。就大體而論 ，CAG經由供應液體形式之物料至流動通道例如管或毛細 管並加熱該流動通道以使物料揮發並膨脹出流動通道的開 口端而操作。經揮發之物料以如此方式與周圍空氣聯合以 便經揮發之物料冷凝而形成氣溶膠，因此，氣溶膠不含推 進劑並具有小於大約2微米的質量中値氣溶膠直徑，通常 在大約0.2至大約2微米間，而宜在大約0.2至大約1微 米間。 然而，像其他氣溶膠產生器一樣，在氣溶膠產生至 CAG裝置本身期間，可能損耗一些物料。現已發現：一些 氣溶膠粒子可能沉積在毛細管或管的終端上，藉以保持氣 溶膠粒子在裝置本身以內。此現象部份地顯現爲溶質依賴 性。另外，如果使用以輸送藥物至病患的肺中，某些經氣 溶膠化之藥物可能損耗在病患的喉中和口中。 因爲CAG產生極細粒子，在粒子完全沉降入病患之肺 中前，可將粒子潛在性呼出，減少經輸送至病患之藥物的 500614 五、發明説明（4 ) 數量。 需要獲得可滲透深入肺中之氣溶膠的粒子大小。另外需 要具有適合經氣溶膠化液體和固體成分之相同或大槪相同 質量中値氣溶膠直徑。另外，需要將氣溶膠產生器上之氣 溶膠的損耗減至最少，以及病患口和喉中的氣溶膠損耗減 至最少。一種或數種的此等特徵可經由本文中所述之方法 和裝置予以實現。 發明之槪沭 依照本發明之一較佳具體實施例，可將氣溶膠產生器的 流動通道在其開口端上，使用導電性物質例如金屬蓋覆。 在第二較佳具體實施例中，流動通道可整個由一種導電材 料例如不銹鋼所造成。 依照本發明之另外具體實施例，可將間隔室添加在流動通 道的開口端上。此間隔室便利於擴大所產生之氣溶膠粒子 的質量中値氣溶膠直徑。 依照本發明之更另外具體實施例，可提供一種氣溶膠， 其中氣溶膠的液體和固體成分之質量中値氣溶膠直徑是大 約相等，例如在自三甘醇中之布地奈德（budesonide)的混 合物所產生之氣溶膠的情況中。 依照本發明之更另外具體實施例’可提供一種氣溶膠’ 其中氣溶膠的液體和固體成分的MMAD係不同，例如在 自丙二醇中之布地奈德的混合物所產生之氣溶膠的情況中。 圖式簡單說明 本發明的特徵和優點經由連同圖式閱讀下列之詳細敘述 五、發明説明（5 ) 會充分了解，各圖式中，相同數字指示相似元件’其中： 第1圖是根據本發明之第一具體實施例，氣溶膠產生器 的示意圖； 第1A圖是根據本發明之第二具體實施例，氣溶膠產生器 的示意圖； 第2A與2B圖是根據本發明的具體實施例’包括加熱 器之一部份氣溶膠產生器的示意圖； 第3圖是根據本發明之第三具體實施例’氣溶膠產生器 的示意圖； 第4圖是根據本發明之第四具體實施例，氣溶膠產生器 的示意圖； 第5圖是顯示隨著使用間隔室，粒子大小之增加的一圖； 第6圖是顯示隨著使用間隔室，隨時間而變之粒子大小 之增加的一圖； 第7圖是顯示隨著使用間隔室，隨時間而變之粒子大小 之增加的第二圖； 第8圖是顯示隨著減小間隔室體積，粒子大小之增加的 一圖； 第9圖是顯示使用各種大小之間隔室，保留時間對於丙 二醇粒子大小的影響； 第1 0圖顯示隨著減少間隔室體積，布地奈德粒子大小 之增加； 第11圖是隨著各自自丙二醇中之苯偶醯溶液及丙二醇 中布地奈德溶液，氣溶膠產生後之粒子大小圖； 500614 五、發明説明（6) 第12圖是隨著（各自）自丙二醇中之布地奈德溶液及丙 二醇中之布地奈德溶液，氣溶膠產生後之粒子大小圖； 第13(a)-(d)圖是圖表描述：來自（a)丙二醇中之苯偶醯 ，（b)三甘醇中之苯偶醯；（c)丙二醇中之布地奈德及（d)三 甘醇中之布地奈德的氣溶膠之粒子大小；及

第1 4圖是描述經使用以試驗氣溶膠及測定其粒子大小 之一般實驗裝置。 詳細敘述 一種氣溶膠產生器將在較佳具體實施例中予以敘述，其 中，用途是供藥物投與，特別投藥至患有氣喘、氣腫或其 他類似疾病之人的肺部。

根據本發明第一具體實施例之氣溶膠產生器2 1參照第 1圖予以示意顯示。氣溶膠產生器2 1包括具有一個開口端 25之流動通道23。將一個加熱器27定位接鄰至少一部份 的流動通道23 ’但宜以一種方式以便提供一個經加熱之區 域環繞流動通道而使遍及經加熱區域之熱傳達到最大。將 加熱器27連接至電源29，宜是直流電源例如電池。 於操作時，將液體形式之一種材料（圖中未示）引至 流動通道23。加熱器27加熱該部份的流動通道23至 充分溫度而使液體材料揮發。在有機液體材料之情況 中，加熱器宜加熱液體材料恰至液體材料之沸點並宜 維持流動通道2 3之表面溫度低於4 〇 〇 t，因爲當將大 多數有機材料暴露於高於該溫度之溫度下歷延長時間 時，彼等是不穩定。經揮發之材料膨脹出流動通道23的開 500614 五、發明説明（7 ) 口端25。經揮發之材料與流動通道外之周圍空氣混合並冷 凝而形成粒子，藉以形成氣溶膠。 在本發明較佳具體實施例中，流動通道23是毛細管或 管，或其一部份。該流動通道23宜是大約1.4至1.5厘米 長並具有0.05與（K 53毫米間之內直徑。流動通道的特佳 之內直徑是大槪0.1毫米。壁厚度宜是大約0.0025〃

(0.064毫米）。精於該項技藝之人士應公認：其他參數的 流動通道可基於許多因素而使用，例如所需要之氣溶膠產 生器的總尺寸、欲被揮發之材料、欲被輸送之材料的數量 等。流動通道23宜是一部份的熔凝矽石毛細管或矽酸鋁 陶瓷毛細管。然而，亦可使用能耐重複之加熱循環及所產 生之壓力並具有適當導熱性質之其他實質上不起反應之材 料。

流動通道23宜具有環繞它之一個導電之套筒26在開口 端25上。該套筒26宜是不銹鋼，唯可使用其他導電之材 料，舉例而言，銅，鋁等。其較佳者爲：套筒26之材料 能耐受重複之熱循環和所產生之壓力並具有適當之熱傳導 性質。最好該套筒亦是與氣化之液體不起反應。添加導電 之套筒26減少藥物沉積在流動通道23的開口端25上， 且另外，發現能改進氣溶膠的粒子大小分佈以致使：當使 用氣溶膠產生器來輸送藥物時，改進了藥物在肺中之沉積 。可將套筒26訂定尺寸以便適應流動通道，例如長度爲 大槪2毫米，具有24表計內直徑和長約0.00 5 〃（0.13毫 米）的壁厚之套筒配合在開口端上之毛細管上。精於該項 五、發明説明（8) 技藝之人士應了解：套筒的因次可依照流動通道之因次而 變更。 根據另外具體實施例，整個流動通道23可由一種導電 之材料例如不銹鋼所構成。亦，可仗用其他導電之材料只 要彼等是不起反應且能耐受重複之加熱循環和所產生之壓 力並具有適當之熱傳導性質。導電性流動通道23另外可 減少沉積在流動通道23之開口端25上，因此減少沉積在 氣溶膠產生器內及以如此方式而變更氣溶膠粒子大小分佈 以便當使用氣溶膠產生器來投與藥物時，將沉積在病患口 和喉中之藥物減至最少。若需要或必須，可提供一塗層在 流動通道23之一內壁上以便減少材料黏附或流動通道的 壁上之趨勢，藉以將流動通道之堵塞減至最少。 沉積物料在流動通道23之開口端25上顯現是物料特性 。舉例而言，具有低揮發性之藥物顯現凝聚較多在流動通 道23之開口端25上，氣溶膠產生器內之別處且可凝聚在 接受投與藥物之病患口中和喉中。雖然不願受學說所束縛 ，但是咸信：藥物或其他物料在氣溶膠縮合期間可形成靜 電電荷。使用導電之物料環繞流動通道23之開口端25， 或流動通道23本身，咸信可將靜電電荷放電，留下中性 藥物粒子。此方式容許粒子的更均勻分佈並防止吸引粒子 至氣溶膠產生器之表面及由於靜電而至病患之口和喉中， 藉以在到達所需要之目標位置前，減少氣溶膠的總消耗。 然而，流動通道23宜不授予電荷至粒子上而毋寧是移去 電荷而使在彼等自流動通道23之開口端25出口時呈中性。 -10- 500614 五'發明説明（9 ) 可將流動通道23在第二終端3 1上封閉並當需要形成氣 溶膠時，可將液體形式之物料通過開口端25而引入流動 通道23中。因此，當將液體物料經由加熱器27加熱時， 所揮發之物料僅能經由通過開口端2 5自流動通道2 3出口 而膨脹。然而，較佳者爲：將流動通道的第二終端3 1連 接至液體物料之來源33(第1圖中經由虛線所示）。防止經 由該部份的流動通道23中之加熱器27所揮發之液體物料 以流動通道的第二終端3 1方向而膨脹且由於來自液體物 料來源33之液體及壓力之結果而強制流出流動通道的開 口端25。液體的反壓力宜在大約20至3Opsi間。 加熱器27宜是電阻加熱器。根據較佳具體實施例，該 加熱器27是具有0.008〃的外直徑、13.1歐姆/呎之電阻 及0.110BTU/lb°F2比熱的加熱器金屬絲。加熱器金屬絲 的組成宜是71.7%鐵、23%鉻和5.3%鋁。此種加熱器金屬 線自康州，Bethel市Kanthal爐具產物公司可供應。精於 該項技藝之人士應公認··其他加熱器參數和材料可基於氣 溶膠產生器之大小’流動通道的材料組合物爲揮發所需要 之液體形式物料所必須之加熱等而使用。 根據另外較佳具體實施例，第2 A與2B圖中各自所示 之加熱器27A與27B包括各自之薄鉑層27A·與27B·，將 它沉積在充作基質之搭接陶瓷毛細流動通道23外部上。 除去上述之矽酸鋁陶瓷毛細管外，流動通道可包括陶瓷 例如氧化鈦、氧化鉻或經氧化釔穩定之氧化鉻，彼等在重複 循環後’在正常操作溫度下不會歷經氧化。流動通道妁陶瓷宜是 500614 五、發明説明（10 ) 具有大槪99%純度之礬土，更宜具有大槪99.6%純度，例 如自麻州，Hudson市，Accumet工程公司可供應。 流動通道和加熱器層宜具有大致匹配之熱膨脹係數而將 熱引發之層離減至最少。陶瓷具有經測定之粗糙度來影響 電阻和實現黏著所沉積之鈾層。在所計劃之使用循環期間 ，鉑層不經歷氧化降解或其他腐飩。

將薄膜加熱器層沉積在流動通道23上。加熱器層宜是 具有例如，小於大約2微米厚度之鈾薄膜，唯可使用其他 厚度。加熱器層係由任何適當方法沉積在毛細管上，例如 在8.0xl(T3T〇rr下於氬氣中之DC磁控管噴濺沉積例如使 用HRC磁控管噴淺沉積單元。另種方式，使用其他習用 技術例如真空蒸發、化學沉積、電鍍和化學蒸氣沉積而施 加加熱器層至流動通道。

流動通道基質的表面形態學，特別是陶瓷毛細管者對於 實現成功沉積加熱器層甚爲重要。流動通道23宜利用習 用之鋸齒刀予以搭接。典型經搭接之礬土具有大槪8至35 微英寸間之未磨光之表面粗糙度。然後將陶瓷米流動通道 基質磨光至具有大於大槪1微英寸之算術平均値之表面粗 糙度而更特別，在1與大槪1〇〇微英寸間，而最佳在12 與22微英寸間。如果將基質磨光至更進一步減少表面粗 糙度如在習見之陶瓷基質製造時，即：至1微米或更小之 表面粗糙度，則不能形成充分之沉積界面。

如第2 A圖中所見，將加熱器層27A'藉適當之接觸物 27ΑΠ而偶合至電源上以便電阻加熱該加熱器層。如第2B -12- 500614 五、發明説明（11 ) 圖中所見，將加熱器層27B·經由導電柱27B"而偶合至電 源上以便電阻加熱該加熱器層。接觸物或柱宜具有較相關 之加熱器層較低電阻來防止或減少在加熱加熱器層前，將 此等連接物加熱。如第2A圖中所見，接觸物27A”可包含 一條經塗金之鎢絲例如W-絲絨（自新澤西州TeKnit公司商 業上可供應）其係使用金覆蓋。另種方式，各接觸物可包 含銅引線。接觸物27A"接觸加熱器層頂表面上或其中或在 任何其他位置上之鉑加熱器層27A'只要獲得充分之電接觸 。可將接觸物27A1電連接至鉑加熱器層27A’之隆起物 28A’，加熱器層另外具有一個活性區域28A"用以加熱其中 間之流動通道23。加熱器層27 A·的電阻受流動通道23的 形態學所影響。 如第2B圖中所見，可使用導電之接觸柱27B”代替上述 之接觸安排並可以形成而改良組合的機械強度。在沉積加 熱器層28B’前，將接觸柱連接至流動通道23的外部並藉電 線而連接至電源。接觸柱可由具有良好導電性之任何所需 要材料所構成例如銅或銅合金例如磷青銅或Si青銅，而 宜是銅或具有至少大槪80%銅之任何合金。柱27B"或如下 所討論之連合層提供低電阻連接供連同所需要之電流而使 用。如果不採用銅或銅合作爲柱，則宜將一個中間銅連合 層（圖中未示）經由任何習用技術予以連接至柱之終端而容 許柱與流動通道23間之連合而不會影響電路。 將柱27B"之終端連接至流動通道23宜由共熔連合予以 實現，其中將銅之一個表面氧化，使所產生之氧化銅表面 與陶瓷流動通道基質接觸，將銅-氧化銅加熱而熔化氧化 -13- 500614 五、發明説明（12 ) 銅但不熔化銅以致使經熔化之氧化銅流入陶瓷的顆粒邊界 中，然後將氧化銅還原成爲銅以形成強鍵。此種連接可經 由共溶連合方法予以實現例如麻州Newbury Port，Brush Wellman公司所使用者。 其次，將舶加熱器層27B’施加至陶瓷流動通道23。該 加熱器層包含環繞流動通道23所延伸之起始層27C和柱 27B”及一個接觸層27D·其連接各柱至起始層。將活性加熱 之區域25B"界定在該部份的加熱器層27B'上，由於在施 加接觸層前掩蔽該加熱區域之結果，其並未經由接觸層 27^所覆蓋。將隆起物或厚區域28B·經由環繞柱27B"之接 觸層27D’予以形成自流動通道表面上升而作爲接觸之功能 。在第2Α與2Β圖中所舉例說明之具體實施例中，經由提 供隆起物或鉑的分級區域在加熱器層中以致使它在接觸點 或柱上較在活性部份上較厚，形成階梯式電阻外形其使加 熱器層的活性部份中之電阻最大。 當流動通道23(第1圖）導電時，將它經由兩長度的加熱 金屬線（宜爲銅線）連接至電源，將它直接連接至毛細管 23(圖中未示）以便電阻加熱。在此情況中，.不須加熱層因 爲流動通道23本身充作導熱。 將電源29訂定大小以便提供充分電力供加熱元件27(其 加熱該部份的流動通道23。電源29宜可置換和可充電且 可包括裝置例如電容器或更宜是電池。關於可攜帶之應用 ，在本發明較佳具體實施例中，電源是一種可置換，可充 電之電池例如經串聯之四個鎳鎘電池組其具有大槪4.8至 -14- 五、發明説明（13 ) 5·6伏特之總，未經載荷之電壓。然而，電源29所需要之 特性係鑒於氣溶膠產生器21的其他組件之特性予以選擇 ，特別是加熱器27之特性。一種電源（經發現於自液體丙 二醇產生氣溶膠時成功操作）係在大槪2.5伏和0.8安培時 連續操作。經由在此層次操作之電源所供應之電力接近於 在大氣壓下，以每秒1.5毫克之速率揮發丙二醇時之最小 電力需求，舉例說明：氣溶膠23可十分有效率而操作。 氣溶膠產生器23可視需要，間歇產生氣溶膠、或如下 文中更進一步討論，連續性產生氣溶膠。當需要產生間歇 性氣溶膠時，每次需要產生氣溶膠時，可將液體形式之物 料供應至最接近加熱器27之該部份的流動通道23。液體 形式之物料件宜自物料的來源33流動至最接近加熱器27 之該部份的流動通道23例如經由泵35予以泵送（經由虛 線所示）。 若需要，可將閥（圖中未示）提供在最接近加熱器27之 該部份的流動通道23與物料來源33間之管線中來中斷流 動。宜將液體形式之物料經由一泵35以是以塡充最接近 加熱器27之該部份的流動通道23之計量數量泵送以便實 質上，僅將該部份的流動通道中之物料揮發而形成氣溶膠 。物料來源33與該部份的流動通道23間管線中之其餘物 料防止所揮發之物料在流動通道的第二端31之方向膨脹。 當需要產生間歇性氣溶膠以便醫藥吸入時，宜將氣溶膠 產生器23配置一個呼吸引動之感測器37(以虛線所示）， 它宜形成爲部份的經配置最接近流動通道23的開口端25 -15- 500614 五、發明説明（〗4 ) 之一個口罩39(以虛線所示）用以引動泵35和加熱器27以 便將液體形式之物料供應至流動通道23及將物料經由加 熱器而揮發。呼吸引動之感測器37宜屬於該型即：當使 用人戴上口罩上時，它對於口罩39中發生之壓降具有敏 感性。宜將氣溶膠產生器23配置電路系統以致使，當使 用人戴上口罩39上時，電源引動泵5而供應液體形式之 物料至流動通道23及電源引動加熱器27。 適合供使用於氣溶膠產生器中之呼吸引動之感測器37 舉例而言，可能是經由伊里諾州，自由港Honeywell公司 之Microswitch分部所製造之163PC01D35型矽感測器的 形式或是由加州Milpitas市SenSym公司所製造之 SLP004D0-4”H2〇基本感測器元件。其他所熟知之感測流 動之裝置，例如使用熱線風速計原理者亦咸信適合於連同 氣溶膠產生器而使用。 將口罩39配置最接近流動通道23之開口端25而便利 於所揮發之物料與冷卻劑周圍空氣之完全混合以致使所揮 發之物料冷凝而形成粒子。關於藥物輸送應用，宜設計口 罩39而容許每分鐘通過大槪60至]00升之空氣而無實質 上之阻力，此種流速係吸入人吸入時之正常流速。當然， 如果提供，可設計口罩39基於氣溶膠產生器所意欲應用 及其他因數例如消費者愛好而通過或多或少之空氣。手持 之氣喘吸入者之較佳口罩是大槪1英寸直徑及長度在1.5 至2π間，具有流動通道23的開口端25中心在口罩的一終 端上。 -16- 500614 五、發明説明（15 ) 基於所需要之氣溶膠液滴大小，可將間隔室38添加在 流動通道23之開口端25上在口罩39前（見第1A圖）。間 隔室38係以與氣溶膠產生器中所使用之已知間隔室相反 之方式而發揮功能，此係經由容許蒸發夾帶欲被輸送之物 料的推進劑而減少粒子大小。此處所述之氣溶膠產生器產 生極細（例如次微米大小）粒子而間隔室之功能係增加粒子 的平均MMAD。關於各種應用，可能需要較大之粒子，例 如藥物輸送其中使用較大粒子可能減少，舉例而言，在沉 降在病患肺中之前，呼出粒子的危險。 使用間隔室38連同本文中所述之氣溶膠產生器意外地 可增加粒子大小自S 0.50微米的平均大小至大於0.50微米 ，宜至至少大約1.0微米或更大，而更宜至大約1.0至5.0 微米。雖然不願受學說所束縛，但是咸信：隨著時間，粒 子在間隔室中相互碰撞，通過粒子的凝聚、聚集及/或聚 結而容許氣溶膠粒子之生長。所產生之粒子大小經由間隔 室38的大小和形狀，以及在將粒子定位在其中之期間的 時間量予以決定。此等因素亦可影響經沉積在間隔室38 以內之粒子的數量。 時間長度之增加（其中，粒子是在間隔室38以內），或減 少間隔室38的內部體積兩者產生所發射之氣溶膠的較大 粒子大小。通常，粒子具有窄MMAD分佈。然而，MMAD 分佈可經由維持粒子在間隔室38中歷長久時間或經由增 加間隔室3 8之大小而增加。因此，基於粒子被維持在間 隔室38中之時間長度或間隔室38之大小，可獲得在所需 -17- 500614 五、發明説明（16 ) 要範圍內之粒子大小的較均勻或較不均勻混合物。每一間 隔器具有臨界維持時間，超過此，粒子大小分佈不會顯著 改變或停止改變，而因此，氣溶膠粒子大小係穩定，見實 例6和第9圖。 最適宜之間隔室大小和形狀可基於欲輸送之物料、所需 要之粒子大小、氣溶膠產生器本身之構型包括流動通道所 使用之材料、電源和加熱器之特性及/或其他因素而選擇 。應特別述及：間隔室大小愈小，因此所產生之粒子愈大 ，較有可能粒子沉積·在間隔室本身以內。因此，當產生較 大粒子時，較多粒子損失在間隔室中而因此不可供應用以 輸送至所需要之目標位置。 根據本發明另外具體實施例之氣溶膠產生器121參照第 3圖可見。氣溶膠產生器121的基本組件上與第1圖中所 示之氣溶膠產生器21之組件相同，第3圖中所示之氣溶 膠產生器121包括現行較佳之液體物料供應組合141。該 氣溶膠產生器121包括具有開口端125之流動通道123， 經附著至最接近開口端之一部份的流動通道123之加熱器 127及電源129用以供應電力至加熱器。 流動通道123的第二端131延伸至液體的儲器或來源 133例如注射器之圓筒而液體物料係藉泵135，例如注射 器之活塞輸送通過其第二端131而至流動通道。口罩139 和呼吸引動之感測器137(兩者均以虛線所示）以與上述關 於氣溶膠產生器23所討論之大致相同方式而同樣提供。 如同關於氣溶膠產生器23，較佳者爲：流動通道123具 -18- 500614 五、發明説明（17 ) 有導電之套筒在開口端125上，或更宜，流動通道123本 身係導電性。另外，可提供一間隔室在流動通道的開口端 125與口罩139間，如關於氣溶膠產生器23所述。 包括圓筒133和活塞135之所舉例說明之注射器泵141 便利於以所需要之流速輸送液體物料至流動通道123。注 射器泵141宜配置一個組合143以便相對於圓筒133而自 動移動活塞135。視需要，組合143宜容許增量或連續前 進或自圓筒133撤出活塞135。當然，若需要，活塞135 可另外以人工可壓縮。 組合143宜包括一桿145，將至少其一部份外部刻以螺 紋。宜將桿145在一端附著至可逆馬達149，宜是電動馬 達之軸147上以致使馬達之操作致使桿視需要以順時針或 逆時針方向旋轉。桿145宜藉聯軸節151而附著至軸147 上，其容許桿相對於軸而軸向移動但是桿相對於軸並不旋 轉移動。 將桿145的一端附著至活塞135。桿145宜藉軸承組合 153予以附著至活塞135以致使桿之旋轉不會造成活塞之 之旋轉。然而，若需要，可將桿剛性附著至活塞上。桿 145的外部刻有螺紋部份延伸通過構件157(它可能簡單是 一個螺母）中之內部刻有螺紋之開口 1 55，將它固定在相對 於馬達149和圓筒133之適當位置，宜將149和133兩者 亦固定在適當位置。 當操作馬達1 49時，軸1 47宜旋轉桿1 45而桿旋轉在相 對於固定構件157之開口 155中。當桿M5在開口 155中 -19- 500614 五、發明説明（18 ) 旋轉時，經附著至活塞1 3 5上之桿的終端基於桿和開口之 螺紋及桿所旋轉之方向前進或自圓筒1 3 3中退出。聯軸節 151容許桿145相對於軸147而軸向移動。宜設置感測器 (圖中未示）來保證：桿145不致過度移動入或出圓筒133 。應了解：液體供應設備例如上述之注射器泵141極適合 於以每秒1毫克之速率（或視須要更大速率）供應液體，及 經設置一具充分強力之加熱器127可將氣溶膠以每秒1毫 克之速率或更大速率而連續產生，經了解是：較使用習用 氣溶膠藥物輸送系統可供應者，以大得多的速率輸送其大 小在0·2至2微米質量中値氣溶膠直徑之粒子。 經常需要使用圓筒133中之液體與氧的接觸減至最少以 便避免污染或分解。關於此點，宜將氣溶膠產生器121配 置一種設備用以便利再塡充注射器泵14 1之圓筒1 3 3，例 如一管線或具有閥161之管159，當將活塞135在圓筒中 移出而自另外之供應源牽引液體時，可將閥161開啓。可 設置另外之閥163在流動通道123中以保證：將流入氣溶 膠產生器中之液體卸入圓筒中而不會經由流出流動通道的 開口端125而疏忽浪費。若需要，可設置一個三向閥來交 替容許自圓筒133流至流動通道123及自管線159至圓筒。 另外，或在另種方式中，可將圓筒133和活塞135構型 以便當係空的時容易更換，例如經由提供適當配件於此情 況，圓筒的終端會合流動通道123之第二端131及於此情 況將桿145附著至活塞。可提供一個新的，宜是氣密性活 塞135和圓筒133來更換所使用之活塞和圓筒。在各種應 -20- 500614 五、發明説明（】9) 用例如手持吸入器等，此種設備可能特別需要。 氣溶膠產生器121可連續產生氣溶膠，例如經由連續操 作馬達1 49和加熱器1 27以致將液體物料連續供應至流動 通道1 23並將所供應之液體物料連續揮發。另外，或在另 種情況中，氣溶膠產生器可間歇性產生氣溶膠，例如經由 間歇性操作馬達1 49和加熱器1 27以致將所需要數量之液 體物料供應至流動通道1 2 3歷一段時間並操作加熱器歷充 分長的時間來揮發所供應之液體，其後關掉馬達和加熱器 。藥物輸送應用方面之間歇操作宜經由引動馬達149和加 熱器127 ’利用呼吸引動之感測器137聯合以適當內部連 接之電路系統而實現。當然，可使用另外之引動裝置，例 如按鈕。 根據本發明另外具體實施例之氣溶膠產生器22 1參照第 4圖可見。氣溶膠產生器221包括聯合之兩或數個分開之 氣溶膠產生器，其可能與上述之氣溶膠產生器大致相同。 平行氣溶膠產生器設備便利於形成經由將兩或數個分開之 氣溶膠混合在一起所形成之聯合氣溶膠。於需要形成包含 以液體形式不能充分混合之兩或多種物料之氣溶膠情況， 該平行氣溶膠產生器設備特別有用。 每一個氣溶膠產生器宜各自包括流動通道223·和223"， 每一流動通道各自具有開口端225,和225"。宜提供加熱器 227^ 227"各自在每一流動通道223,和223 "中，唯在某些 應用中，可能便利或可能提供單一加熱器供兩流動通道用 。加熱器各自經由電源229·與229π而供電。若需要，可使 -21- 500614 五、發明説明（20) 用單一電源來供電給兩個加熱器。 將每一流動通道223’與223"各自在其第二端23Γ與 23 Γ連接至第一與第二液體物料的各自來源233'與233"。 將第一與第二液體物料各自經由泵235’與235”前進入流動 通道223'與223π。視需要或必須，泵235,與235"可以相同 或不同流速泵送第一和第二液體且可經由分開之驅動設備 或共同驅動設備例如上述之自動移動組合予以驅動。當將 流動通道223’與223"中之第一與第二液體物料各自經由加 熱器227·與227"予以揮發並膨脹出各自流動通道的開口端 2251與225”時，所揮發之第一與第二物料在混合室（例如口 罩239或間隔室（圖中未示））中混合在一起並與周圍空氣混 合以便冷凝並形成氣溶膠。可使用呼吸引動之感測器237 來引動各組件例如一或數個電源及一或數具馬達以便驅動 各泵。 於液體是便利可溶混之情況，亦可能需要聯合，例如兩 或數種液體在一或數流動通道中或一岐管中（其位置在液 體的來源2331D 233 "與經由加熱器所加熱之一部份的流動 通道間）。視需要或必須，可將各液體經由各自分開之泵 2351和235"以相同或不同流速自來源233'與233" —起供應 至流動通道223’而各泵可經由分開或共同驅動設備予以驅 動。加熱器227·加熱流動通道223·至足以揮發混合之液體 物料的溫度，所揮發之混合液體物料膨脹出流動通道的開 口端225·並冷凝而形成聯合氣溶膠。若需要，可將由預混 之液體所形成之聯合氣溶膠與其他氣溶膠聯合而形成更另 -22· 500614 五 '發明説明（） 外之聯合氣溶膠。 經由根據本發明之氣溶膠產生器所產生之氣溶膠的特性 一般是氣溶膠產生器的各種參數及經供應至氣溶膠產生器 之液體物料的函數。舉例而言，關於意欲供吸入之氣溶膠 ，需要當被吸入時，氣溶膠是在大槪體溫且氣溶膠粒子的 質量中値氣溶膠直徑係小於2微米，宜在〇.2至2微米間 ，更宜在0.2至1微米間。 現已見到：可將液體物料例如丙二醇和甘油形成爲具有 在較佳範圍內之質量中値氣溶膠直徑和溫度之氣溶膠。雖 然不願受學說所束縛，但是咸信：根據本發明氣溶膠的極 小質量中値氣溶膠直徑至少部份係由於快速冷卻和冷凝自 經加熱之流動通道出口之所揮發物料的結果而獲得。操縱 氣溶膠產生器之各種參數例如流動通道之內直徑、流動通 道之傳熱特性及將液體形成之物料供應至流動通道之速率 等可影響氣溶膠溫度和質量中値氣溶膠直徑。 可將固體，即粉末形式的某些成分與所需要之液體成分 混合以便以上述之方式，將所得之溶液形成爲氣溶膠。於 固體成分係屬於依然懸浮在所使用之特別液體成分中的型 式之情況，將該固體成分強制出具有經揮發之液體成分之 流動通道的開口端。所產生之氣溶膠係由自冷凝所揮發之 液體和固體成分粒子所產生之粒子所組成。當所揮發之固 體成分粒子大於或小於自冷凝所揮發之液體成分所產生之 粒子時，所產生之氣溶膠可隨著時間分離成爲其固體和液 體成分，容許分開沉積液體和固體經氣溶膠化之成分。 •23- 500614 五 '發明説明（22 ) 理論上，氣溶膠的改進輸送可自一旦予以揮發，具有大 槪相同MMAD之固體成分粒子和液體成分粒子而產生。 爲了獲得固液體物料粒子和液體成分粒子的相同經揮發之 粒子大小，以固體和液體的共揮發和共聚結較佳。 雖然不願受學說所束縛，但是咸信：固體成分和液體成 分的分離或共同揮發是溫度和氣溶膠產生器的泵送速率以 及各種物理特性（例如固體成分和液體成分的熔點和沸點 以及此等成份作爲加熱彼等所至之溫度的函數之相互溶解 度剖面）的效果。假定：需要氣溶膠產生器的恒定流速和 溫度，則經氣溶膠化之固體成分和液體成分間之相同粒子 大小可經變更所使用之固體成分或液體成分而最佳獲得。 下列實例中，討論使用苯偶醯和布地奈德作爲固體成分 在丙二醇和三甘醇的液體成分（它可能是溶劑或媒液）中之 觀察和試驗結果。希望對於此等固體成分和液體成分所觀 察之趨勢適用於其他物料之組合體。 布地奈德具有較苯偶醯較高之熔點。當連同作爲溶劑之 丙二醇而使用時，氣溶膠化布地奈德和丙二醇具有不同 MMAD，而氣溶膠化之苯偶醯和丙二醇具有大槪相同 MMAD。當三甘醇是溶劑時，氣溶膠化之苯偶醯和三甘醇 具有大槪相同MMAD，而氣溶膠化之布地奈德和三甘醇具 有大槪相同MMAD。因此，雖然不願受學說所束縛，但是 咸信：具有較高熔點而因此較低揮發性之固體，例如布地 奈德需要具有較高分子量之溶劑，例如三甘醇，爲的是實 現固體成分與溶劑或媒液的共同揮發和共聚結。 -24- 500614 五、發明説明（23 ) 用以產生根據本發明之氣溶膠的方法現在將參照第4圖 中所示之氣溶膠產生器22 1予以敘述。將液體形式之物料 供應至具有開口端225’之流動通道223’中。將經供應至流 動通道223’之物料經由加熱器227'加熱至足以揮發所供應 之物料的溫度以致使所揮發之物料膨脹出流動通道的開口 端225(。於與周圍大氣空氣混合時，經揮發之物料冷凝（ 宜在口罩239中）而形成氣溶膠。 可將物料間歇性供應至流動通道223'並可將所供應之物 料經由間歇性操作加熱器227’和泵225’而間歇加熱至足以 揮發物料之溫度。當使用人戴上口罩2 3 9時，可使用呼吸 引動之感測器237來間歇引動加熱器227’和馬達245'用以 驅動泵235%然而，可將泵2351D加熱器227·手工引動， 例如利用按鈕設備和適當之電路系統。另外應了解者：可 使泵2351卩加熱器227'自動引動。舉例而言，可將泵235· 和加熱器227f經由定時器引動以便周期性將氣溶膠形式之 藥物引至佩戴呼吸器之病患。另外，可將泵23 5·和加熱器 227^連續操作而連續形成氣溶膠。 若需要，可將液體形式之第二物料自第二物料之來源 233·供應至具有開口端225"之第二流動通道223”。經供應 至第二流動通道223"之第二物料經由一分開之加熱器227" 予以加熱至足以揮發所供應之第二物料之溫度以致使所揮 發之第二物料膨脹出第二物料通道的開口端225 ”。若需要 ’可將經供應至第二流動通道223"之第二物料經由加熱第 一流動通道223f之相同加熱器227’予以加熱。將各自膨脹 -25- 500614 五、發明説明（24 ) 出流動通道223,和第二流動通道223π的開口端之所揮發第 一物料及所揮發第二物料與周圍空氣混合在一起以致使所 揮發之物料和所揮發之第二物料各自形成第一和第二氣溶 膠。將第一與第二氣溶膠相互混合而形成包括第一和第二 氣溶膠之聯合氣溶膠。第一和第二經揮發之物料相互並與 空氣之混合而形成第一和第二氣溶膠和聯氣溶膠宜發生在 混合室中，在用以輸送藥物的氣溶膠產生器中之情況中， 它宜是口罩239或間隔室。 除去如上所述混合在第一與第二氣溶膠以外，或作爲另 種方式，若需要，可將液體形式之第三物料自液體物料的 第三來源23 3 ”連同第一物料而供應至例如流動通道223,。 將經供應至流動通道223'之第一物料與第三物料經由加熱 器227'加熱至足以揮發第一物料與第三物料之溫度以致使 經揮發之第一物料與第三物料一同膨脹出流動通道的開口 端 225,。 可將固體粒子懸浮於自物料來源所供應之液體成分中之 溶液中。當包括經懸浮之固體粒子之液體成分經由加熱器 予以加熱時，當所揮發之液體成分膨脹時，將固體粒子強 制出流動通道的開口端以致使氣溶膠包括液體成分和固體 粒子的冷凝粒子。當懸浮於溶液中時，固體成分可能具有 較氣溶膠形式中液體成分的粒子較大或較小平均直徑，或 可能大槪相同大小。而且，當彼等形成一部份的氣溶膠時 ，固體粒子可能具有較氣溶膠形式中液體成分的粒子較大 或較小平均直徑’或可能大槪相同大小。 -26- 500614 五、發明説明（25 ) 應了解：根據本發明氣溶膠產生器的具體實施例可能相 當大，例如桌頂安裝之項目，但亦可能小型化至手持。將 氣溶膠產生器小型化之能力多半是由加熱器與流動通道間 之高效率熱傳其便利於具有低電力要求之氣溶膠產生器的 電池操作。 實例 除非在其他情況指示，各實例係使用下述之裝置和方法 予以實施。 爲了實施與本文中所述之氣溶膠產生器相關之實驗，設 計一種實驗室單元其含有產生器的基本元件，但是其構造 是模組式以便在操作後，可互換各種組件。在大多數之操 作期間，可測量加熱器的表面溫度和所施加之電力。質量 中値氣溶膠直徑係依照下列文獻中所指定之方法，使用串 級衝擊機而獲得：Pharmacopeial Forum，第20卷，第3 號，ρ·7477 等（1994，5 月至 6 月）中之 Recommendation of the USP Advisory Panel on Aerosols on the General Chapters on Aero so ls(6 01 )and 劑量單位的均勻性（905)n， 而氣溶膠質量係以重量測定法或經由HPLC化學測量如自 衝擊機所收集者。 在下列各實例中，氣溶膠產生器包括一段的熔凝矽石毛 細管系的流動通道，更特別，自Pa州，Bellefonte市 Restek公司可供應之供氣相層析用之苯基-甲基去活化毛 細護柱，將此毛細護柱使用具有0.00 8"0D，13.1歐姆/呎 之加熱金屬絲（自Conn州Bethel市Kanthel公司可供應， -27- 500614 五、發明説明（％ ) 標誌Κ-AF)小心纏繞而形成1.0至1.5厘米長之加熱區。 將金屬絲以一1種方式纏繞以便產生緊密線圈而保|登良好熱 傳至流動通道。將自Nev州Reno市之Hamilton公司可供 應之750N 5 00型微升注射器的針尖切去並磨平而形成一 個變鈍之終端。使用一般氣相層析毛細管柱硬件將該變鈍 之終端連接至流動通道。將陶瓷或石英毛細管（1/4”內直徑） ，作爲電連接之槽縫放置環繞經加熱之區域以便絕緣。 另種方式，氣溶膠產生器包括一不銹鋼套筒在熔凝矽石 毛細管系的流動通道上。該套筒是2毫米長度、24表計 (0.014”）內直徑、0.024"外直徑和〇.〇〇5"壁厚之不銹鋼套筒 ，例如經由FL州，Miami湖，小零件公司所供應者（Cat#-24TW-24，Hypo管304S/S24Ga-薄壁），將它放置環繞熔凝 矽石毛細流動通道。另種方式，該流動通道包含一不銹鋼 管，它是1.4-1.5厘米長、32表計（0.004")內直徑，0.009" 外直徑並具有0.0025"壁厚，例如經由FL冊，miami湖， 小零件公司所供應（Cst#HTX-32TW-24，Hypo管304S/S 32Ga-標準壁）。當流動通道是不銹鋼時，不須分開之加熱 層因爲可將經使用以產生熱之電流直接供應通過金屬之流 動通道，可將它直接或間接附著至電源。 將注射器本體負載在自麻州，南Natick市，哈佛裝置 公司可供應之44型可程式規劃之注射器泵上。將流動通 道的終端置放在口罩內部之中央並支持在其內，將它機製 以便匹配至經連接至自Minn州，Minneapolis市MSP公 司可供應之MOUDI，100型串級衝擊機之感應口上。依照 Pharmacopeial Forum，第 20 卷第 3 號 ρ·7477 等（1 994，5 月至 6 月）上刊出之"Recommendations of the USP Advisory -28- 500614 五、發明説明（27)

Panel on Aerosols on the General Chapters on Aerosols(60 1) And Uniformity of Dosage Units(905)" o 電連接自經由紐約，Westbury市Power Designs公司所 製造之TP3433A型三輸出DC電源連接至加熱器電線引線 並將一只微小型化開路接頭熱電偶平穩放置對著環繞沿著 經加熱區域之中途的一匝的加熱器線圈。使用經計算機控 制之固態開關來精確定時之注射器泵的開始以電力至加熱 器電線。電力和溫度測量經由使用自麻州Wilmington市 ’ Laboratory科技公司可供應之使用LAB TECH筆記簿軟 體之計算機及自麻州，Marlboro市Data Translation公司 可供應之DT2801 I/O板，每十分之一秒記錄一次。 串級衝擊機係根據製造商之規格予以操作。所有操作使 用每分鐘30升的衝擊機空氣流速而實施及少於1〇〇毫克 的總氣溶膠產量。衝擊機中，30至60毫克的載荷產生相 當一致結果。 在下列操作期間，需要施加充分電力至加熱器來加熱流 動通道中之流體以便它達到其沸點並在它自流動通道出口 前予以氣化。另外需要充分加熱蒸氣以防止冷凝在流動通 道的出口。有損耗至周圍環境，應將它考慮在功率方程式 中而此等損耗是裝置和裝置設計依賴性。 實際上’關於在下列操作期間所使用之特別氣溶膠產生 裝置’爲了測定至周圍之損耗，將該裝置操作數次來測定 維持加熱器在特定溫度下所需要之電力。爲了獲得粗略估 計的所需要之總電力，將理論數量的用以加熱和氣化所需 要之能量加至損耗電力。實施數次試驗操作來目視觀察自 流動通道出口之蒸氣及氣溶膠成形，當未見到冷凝在流動 500614 五、發明説明（28 ) 通道的開口端上時，則將電力向下調整直至冷凝發生，在 此以後，添加足夠之附加電力以便將裝置在恰高於冷凝低 限時操作。經考慮：對於商業上產生氣溶膠之裝置及對於 設定電力位準並控制在此等裝置中之方式進行甚多改善。 除非在其他情況指示，下列實例反映使用氣溶膠產生器 組裝所實施及如本文中所述而操作之各種操作。 各實例中所使用之某些縮寫和術語特舉出如下。除非在 其他情況指示、所使用之其他縮寫具有本文中在別處所將 舉出之意義或該項技藝中之通常意義。 ACI 串級衝擊機 CAG =毛細管氣溶膠產生器 BUD =布地奈德 毛細管式手持器 ==氣溶膠產生器裝置 HPLC 二高性能液相層析法 衝擊機或串級衝擊機 =用以測量所發射粒子的大小之裝置 (模擬肺沉積） MMAD =質量中値氣溶膠直徑 η =所進行之實驗操作次數 PG =丙二醇 SD =標準偏差 sec 二秒 TEG =三甘醇 喉 =模擬所發射之氣溶膠粒子之通道其連 接氣溶膠產生裝置與衝擊機 USP =美國藥典 -30- 500614 五、發明説明（29) 第14圖的示意圖描述用以取樣氣溶膠之通常實驗組裝，使 用氣溶膠產生器300發射氣溶膠入（a)USP喉302中或（b)入串 級衝級機306頂上之大體積間隔器室匣304中。實驗和結果 特舉出如下。 流動通道試驗 1.不銹鋼vs玻璃流動通道連同玻璃間隔器室 將各自使用玻璃和不銹鋼流動通道所產生之氣溶膠的布 地奈德間隔器室沉積及氣溶膠粒子大小分佈進行比較。此 等實驗中所使用之試驗溶液是丙二醇中之〇.8%w/w布地奈 德。產生氣溶膠並收集在500毫升玻璃間隔室中歷20秒 時間。然後將玻璃間隔室連接至一具Andersen串級衝擊機 (ACI)並將氣溶膠以每分鐘28.3L之體積流速採樣。然後將洗 液自布地奈德沉積位置上收集並測定氣溶膠的平均（SD)粒子 大小分佈。如下所示，使用標準玻璃流動通道和不銹鋼流動 通道所產生之氣溶膠之布地奈德粒子大小分佈相似。成對比 隨著使用不銹鋼流動通道產生氣溶膠後，所觀察之玻璃間隔 室中布地奈德的沉積顯著減少。此代表氣溶膠產生器之顯著 改進因爲它增加布地奈德之數量（其係潛在性可呼吸）。 流動通道 間隔室中BUD沉積 BUD MMAD 玻璃毛細管（11 = 5) 43.5(10.7) β g 1.4(0.1)// m 不銹鋼毛細管（11 = 7) 5.07(2.3) μ. g 1.2(0.2) β ni -31- 500614 五、發明説明（3G ) 2·王誘鋼VS玻璃流動通道連同不銹鋼間隔器室（USP喉） 隨著各自使用不銹鋼或玻璃流動通道產生後，將丙二醇 氣溶膠中之布地奈德（〇.8%w/w)取樣經由USP不銹鋼喉而 直接入Andersen串級衝擊機中。產生氣溶膠歷20秒之時間 並以每分鐘28.3L之體積流速取樣經由喉入口而直接入衝擊機 中。然後將洗液自布地奈德沉積位置而收集並測定氣溶膠的 平均（SD)粒子大小分佈。觀察到使用標準玻璃流動通道及不 銹鋼流動通道所產生之氣溶膠的相似布地奈德粒子大小分佈 ’如下所示。當與玻璃流動通道比較時，隨著使用不銹鋼流 動通道產生氣溶膠後，所見到之不銹鋼喉中布地奈德之沉積 顯著減少。此現象代表氣溶膠產生器之顯著改進，因爲此增 加布地奈德之數量（其係潛在性可呼吸）。 流動通道 間隔室中BUD沉積 BUD MMAD 玻璃毛細管（11= Π) 24.6(15.9) β g 0.33(0.1)// m 不銹鋼毛細管（n = 4) 0.7(0.95)// g 0.32(0.1) // m 隨著使用不銹鋼流動通道vs玻璃流動通道產生布地奈 德氣溶膠後，所產生變更之固體成分氣溶膠沉積的正確歷 程尙不知。雖然不願受學說所束縛，但是咸信：在各自使 用玻璃和不銹鋼流動通道產生氣溶膠期間，布地奈德粒子 上有靜電荷之改變.，當使用不銹鋼流動通道時，其導致較 少沉積在間隔室中。 -32- 500614 五、發明説明（31 ) 3.不銹鋼套筒 將如本文中較早所述之不銹鋼套筒放置環繞玻璃毛細流 動通道的尖部（將氣溶膠自此流動通道發射），形成一導電 之套筒在該流動通道上。 下列比較性實例A與B係使用玻璃流動通道予以實施 。實例C與D係具有導電套筒環繞玻璃流動通道予以實 施。 表1 實例 試驗溶液 實驗裝置 在毛細管 容器上％ 喉中之％ 衝擊機中 之％ 比較性實例A 0.73%布地奈德 均在丙二醇中 串級衝擊機 24.1(6.6) 14.4(9.5) 61.5(6.6) 比較性實例B 0.8%布地奈德 均在丙二醇中 串級衝擊機 8.9(6.2) 26.7(3.4) 65.3(8.8) "實例C 0.8%布地奈德 均在丙二醇中 串級衝擊機 0.4(0.6) 12.3(7.9) 87,2(7.5) **實例D 0.8%布地奈德 均在丙二醇中 串級衝擊機 及間隔器室# 0.6(0.5) 24.9(9.5) 74.4(9.7) *在採樣入Moudi串級衝擊機前使用大體積間隔室（6.3升有 機玻璃匣）來收集氣溶膠 **套筒存在 如自上述數據（平均±SD沉積）可見，使用導電之金屬套 筒環繞玻璃流動通道的套筒顯著且可再現減少經沉積在氣 溶膠產生器本身（毛細管支持器）中或其上之物料的數量並 大爲增加經輸送至目標位置之物料的數量如經由衝擊機所 代表。 -33· 500614 五、發明説明（32 ) 間隔器室試驗 關於下列實例，CAG使用矽石（玻璃）毛細管流動通道而 操作。進行統計學上比較，其中適當使用成對之t-試驗如 該項技藝中所熟知。關於機率，在95百分位數時評定重 要性。實施每一實驗最少五次複製並提出平均値（±標準偏 差）。質量中値氣動直徑（D50)之定義爲：在第50百分位 數時，累積百分數質量過細分佈之粒子大小。在許多情況 中，MMAD 經由 AerosizerTimeof-Flight 分光計（麻州， Hadley市，Amherst Process儀器公司）予以自動測定。在 其他情況中，使用串級衝擊機如本文中別處所述。 4.使用大體積間隔器室對於氣溶膠的氣動粒子大小分佈之影響 產生經溶解入丙二醇（PG)氣溶膠中之〇.4%w/v苯偶醯（BZ) 並經由兩不同入口予以牽引通過串級衝擊機。第一入口是有 機玻璃90°USP喉（大槪80毫升體積）。使用此入口在對照 實驗中。第二入口是大體積有機玻璃間隔室（大槪6.3升體 積）。使用以30升/分操作之M0UDI串級衝擊機（MN州， Minneapolis市MSP公司），將加添入各入口之氣溶膠依大小 區分。關於兩種入□，實施五次實驗。測量粒子大小分佈作 爲重量法所測定之丙二醇和苯偶醯的總質量分佈。單獨苯偶 醯的質量分佈經由HPLC予以測定。 如第5圖中所示之結果證明：使用間隔室增加包含經氣溶 膠化之苯偶醯和丙二醇的氣溶膠粒子之平均MMAD(誤差巴是 SD)如重量法所測定以及增加經氣溶膠化之苯偶醯粒子，如經 由HPLC所測定。 -34- 500614 五、發明説明（33 ) 5. 儲留時間對於使用戈：體積間隔（器）室（6.3升）之氤溶膠粒子大 小分佈之影響 儲留時間對於密封之間隔（器）室內之粒子大小分佈的影響使 用 Aerosizer Time of Flight 分光計（麻州，Hadley，Amherst Process儀器公司）予以敘述。將相等大九藥數量的丙二醇氣溶 膠化並注入大體積有機玻璃間隔室（大槪6.3升）中並封閉在其 內歷10秒、100秒、200秒和300秒之持續時間。在此等時 間後，實施採樣入Aerosizer中。關於每次儲留時間，實施五 次實驗。 如第6圖和第7圖中所示之結果（以平均結果±標準偏差）證 明粒子的MMAD隨時間而增加。 6. 間隔（器）室體積和儲留時間對於CAG氣溶膠的氣動粒子大 小分佈之影響 間隔（器）室體積對於具有起始可相比擬氣動大小分佈和濃度 之丙二醇氣溶膠之氣動粒子大小分佈的影響，實施硏究。使 用125毫升，500毫升，20G0毫升和6300毫升等體積的玻 璃錐形間隔器室。在依大小區分前丙二醇氣溶膠在間隔（器）室 內之儲留時間持續10秒、100秒、200秒和300秒。在每一 儲留時間時，關於每一間隔（器）室，實施五次實驗。大小區分 再使用Aerosizer Time-of-Flight分光計予以實施。 第8圖中所示之平均結果（±SD)證明：隨著減小間隔（器） 室大小，接著1 〇秒的儲留時間，增加粒子的MMAD。第 9圖揭示：間隔（器）室體積對於一系列的儲留時間之影響 。如第9圖中所示，儲留時間對於小體積間隔（器）室具有 -35- 五、發明説明（34) 甚少影響。然而，關於較大之間隔器室例如2000毫升和 6300毫升間隔室，MMAD作爲儲留時間的函數而顯著增 加。經觀察到：粒子大小分佈之改變隨時間而減少’暗示 一個臨界儲留時間，超過此時間’關於所指定之間隔室大 小，粒子大小並不顯著改變。 7.比較當予以氣溶膠化時，布地奈德和苯偶醯的固體成分 粒子的氣動粒子大小分佈，及液體成分，丙二醇 表2顯示：當各自經由喉（比較實例1)和不具有儲留之 大體積（6.4升）有機玻璃間隔（器）室（實例1)取樣入如第14圖 中所示之串級衝擊機裝置中時，丙二醇、布地奈德和苯偶醯 的質量分佈。關於此實驗，將含有0.4%布地奈德和0.4%苯偶 醯之丙二醇溶液氣溶膠化。 丙二醇的較低總質量回復反映間隔（器）室內之沉積。當經由 喉（0.43微米）予以取樣時，經氣溶膠化之丙二醇和經氣溶膠化 之苯偶醯的MMAD相同，然而，經氣溶膠化之布地奈德的 MMAD則顯著較小（0.34微米）。 使用間隔（器）室，見到丙二醇和苯偶醯的氣溶膠粒子大小增 加。經氣溶膠化之PG和經氣溶膠化之苯偶醯的MMAD係接 近相同（各自是1.27微米和1.28微米），而經氣溶膠化之布地 奈德粒子之MMAD係<0.2微米。 與計量之劑量吸入器氣溶膠成對比，當通過間隔（器）室予以 射出時粒子大小變得較小，當經由間隔（器）室予以取樣時，關 於經氣溶膠化之固體成分和經氣溶膠化之液體成分兩者，經 由CAG所產生之氣溶膠通常粒子大小卻增加。 -36- 500614 五、發明説明（^ ) N PQ MMAD BZ 0.43 β m 1.28 // m 衝擊機 之BZ 質量 5/) ο 卜 bS) 00 rn 喉/間隔 器之BZ 質量 toi) o 毛細管 容器之 BZ質量 2.9 β g bS) 卜 總回收 之BZ 質量 芯 ο 卜 卜 69.6 β g BUD 1 MMAD BUD m 〇 <0.2 β m 衝擊機 之BUD 質量 38.3 μ g 5Λ rn 1—4 m 喉或間 隔器之 BUD質 量 14.3 // g bS) 寸 (N r-H 毛細管 容器之 BUD質 量 bJ) 00 CN 0J) (N <N |總回收 之BUD 質量 0i) <N όβ 00 ν〇 ϋ cu MMAD 總質量 0.43 μ m 1.27 β m 所回收之 總質量 2 4.9 8 m g 1 7.0 4 m g 比較例 實例1 (喉） 實例1 (間隔器） -37- 五、發明説明（36 ) 8.間隔（器）宰體積對於CAG氣溶膠中布地奈德的活體外粒 子大小分佈的影響之特性描述 表3綜合使用下列實驗條件，隨著氣溶膠化和經由USP 喉取樣（比較實例）及經由具有2000毫升、500毫升和125 毫升等體積之玻璃間隔（器）室取樣（各自，實例1-3)後布地奈 德之質量分佈。將丙二醇溶液中之0.75%布地奈德氣溶膠化並 使用每分鐘28.3升之體積流速之Andersen串級衝擊機予以 分級。未採用儲留時間在喉硏究中，然而，使用1〇秒鐘之 儲留時間於間隔器硏究。每次實驗使用相似條件和試驗溶 液。布地奈德濃度測定係由HPLC作成。 關於每次實驗，布地奈德的實驗回收是可相比擬，如在 標示爲所回收之總質量和理論回收％各列中所示，回收 73.66%至86.15%理論數量的布地奈德。然而見到布地奈 德的區域分佈遍歷該裝置係成爲（1)使用間隔器室（與喉比 較）及（2)所使用之間隔（器）室體積的函數而不同。 第1 0圖顯示：表3的比較實例和實例1 -3中所發現之 布地奈德的累積過細溶質百分數vs布地奈德MMAD。使 用CAG所產生及經由喉所取樣之布地奈德氣溶膠含有大 約60%之布地奈德粒子其小於〇·4微米（比較實例）。這是 次微米粒子的極高分率。隨著氣溶膠產生入2000毫升間 隔（器）室中，小於0.4微米粒子的所測量之質量減少至大 約38%的取樣氣溶膠（實例1)。 間隔（器）室大小之更進一步減小，將更進一步減少可供 利用於吸入之次微米粒子的分率（5〇〇毫升= 19%(實例2) ; 125 -38- 500614 五、發明説明（37 ) 毫升=11 %(實例3))。布地奈德氣溶膠粒子大小分佈之此種 改變反映在此等氣溶膠之MMAD中如表3中所示。

經由喉所取樣之布地奈德氣溶膠的MMAD使用 Andersen串級衝擊機不能精確測定。顯示它是小於〇·4微米 (使用另種衝擊機，MOUDI之先前硏究洩示：經由喉所採樣之 布地奈德之MMAD大槪是0.2至0.3微米）。隨著經由2000， 500和125毫升間隔（器）室之氣溶膠化後，布地奈德的 MMAD各自是0.81微米，1.40微米和2.37微米。 此等實驗指示：適當選擇間隔（器）室體積容許操縱固體 成分（布地奈德）和液體成分（丙二醇）的粒子大小分佈。精 於該項技藝之人士亦應公認：不同間隔（器）室形狀以及體 積可另外影響此等結果。此現象容許經由使用CAG和適 當間隔（器）室體積和設計的聯合，可產生各種粒子大小分 佈的氣溶膠來目標區域沉積藥物在肺中。

-39- 500614 五、發明説明（3》） 3 布地奈德 理論回 收％ 00 77.29 Ό m 卜 77.92 毛細管 容器％ 之質量 0.69 ο 04 m m in r-H S @ _1 磐墜_ A r-H oo m 卜 00 寸 CN m CN 00 (N 57.20 瓣 Μ b|_ [ft s〇 JOTI 〇、 85.47 00 卜 66.64 oo ON o 寸 MMAD (β m) <0.4 τ—^ 00 ο o 寸 r-H 2.37 毛細管 容器中 之質量 (β g) (N (N r-H CN OO 寸 r—4 <N On to (N 間隔器 或喉中 之質量 (β g) 24.65 G\ ι«·Η r~H 寸 寸 cn 寸 94.40 衝擊機 中之質 量 (β g) 155.72 116.78 102.55 oo oo VO VO 所回收 之總質 量 (β g) cn v〇 00 162.95 155.29 164.27 比較性 喉實例 實例1 2000ml 實例2 500ml 實例3 125ml 500614 五、發明説明（39 ) 溶劑試驗 9.卫列實例使用矽石毛細管流動通道予以實施 使用苯偶醯作爲經溶解在丙二醇媒液中之模型溶質（固 體或液體成分）之初步氣溶膠產生硏究及使用CAG所產生 者作爲氣溶膠洩示：溶質和媒液的共同蒸發和共同縮合之 式樣。稱爲共縮合之現象予以界定爲指示：當使用串級衝 擊方法予以收集和測量時，媒液和溶質的氣動式粒子大小 分佈相同。可將重量法所測定之氣溶膠的總質量分佈基本 上視爲媒液分佈因爲媒液代表99.6%的氣溶膠質量。溶質 的分佈經由特定化學分析予以測定。 第1 1圖顯示：隨著使用CAG之氣溶膠化以後，BZ、 BUD和PG的平均氣動式粒子大小分佈（誤差巴是標準偏 差）。溶液組成示於第Π圖中。關於PG中之BZ，見到媒 液與溶質的共縮合而PG中之BUD則否。表4顯示：各自 關於苯偶醯和布地奈德氣溶膠，總氣溶膠和溶質成分兩者之 平均質量中値氣動直徑（具有標準偏差）。 試圖硏究苯偶醯與PG共縮合而布地奈德則否之機理， 使用含有〇.4%w/v的每種溶質之試驗調配物來實施一項實 驗。表4洩示：當將混合之溶質系統，即：具有一種以上 已溶成分之系統氣溶膠化時，個別溶質的縮合特性是無變 更。即；苯偶酿與丙一*醇共縮合’问時見到布地奈德具有 與丙二醇媒液比較，顯著較低之MMAD。 作爲替代丙二醇’試驗三甘醇（TEG)中布地奈德和苯偶 醯固體成分氣溶膠的氣溶膠特性。表4洩示：隨著苯偶醯 -41- 500614 五、發明説明（4Q ) 和布地奈德在三甘醇中氣溶膠化後，總氣溶膠MMAD與 溶質MMAD間並無顯著差別。關於兩種溶質，共縮合發 生。第12圖比較：隨著使用CAG之氣溶膠化後，三甘醇 溶液中0.40%w/v布地奈德與丙二醇溶液中0.4〇%w/v布地 奈德的平均氣動式粒子大小分佈（誤差巴是標準偏差）。當 將布地奈德在三甘醇媒液中氣溶膠化時，僅見到布地奈德 與媒液之共縮合。 表4 調配物 總 MMAD 在 // m (標準偏差） 溶質成分 MMAD 在 // m (標準偏差） 0.38%w/v苯偶醯在丙二醇 0.54(0.05) 0.54(0.05) 0.73%w/v布地奈德在丙二醇 0.46(0.02) 0.27(0.05) 0.4%w/v苯偶醯及0.4%布地 奈德在丙二醇 0.43(0.01) 苯偶醯 布地奈德 0.43(0.01) 0.34(0.02) 0.4%w/w苯偶醯在三甘醇 0.57(0.05) 0.61(0.05) 0.4%w/w布地奈德在三甘醇 0.49(0.06) 0.50(0.05) 某些CAG氣溶膠的較佳具體實施例可能需要溶質與媒 液之共縮合而將吸入所產生之次微米粒子減至最少。如果 在氣溶膠化後，溶質顯著小於經氣溶膠化之液體成分，則 可將經氣溶膠化之溶質自液體成分中分離及在沉降在目標 區域中前，自病患之肺中驅出。因此，不可能投與經氣溶 膠化之溶質形式的所需要藥物至適當位置中，或以所需要 之數量投與病患。另種情況，如果在氣溶膠化後，溶質大 於液體成分，則溶質可能太快沉降入肺中或沉降入病患之 口或喉的後面中，或在氣溶膠產生器中，因此減少藥物輸 送。使用三甘醇作爲媒液是一種機理，經由此機理，可實 -42- 500614 五、發明説明（41 ) 現布地奈德氣溶膠的共縮合，藉以防止此等問題。

關於在丙二醇和三甘醇中布地奈德和苯偶醯的共縮合或 無共縮合之另外數據顯示於第13(a-d)圖中。自此圖中顯 然可見：經氣溶膠化之苯偶醯具有與經氣溶膠化之丙二醇 和經氣溶膠化三甘醇兩者大槪相同MMAD(第13(a)圖和 13(b)圖），而經氣溶膠化之布地奈德具有與經氣溶膠化之 三甘醇大槪相同MMAD(第13(d)圖）但不與丙二醇者相同 (第 13(c)圖）。

精於該項技藝之人士應公認：某些藥物可自CAG氣溶 膠化而獲益並吸入而不須與媒液共縮合。舉例而言，已知 大體上小於〇·5微米，例如大約0·1或0.2微米之氣動式 粒子大小，經由氣溶膠粒子擴散入極末端之肺周界中而予 以均勻沉積。可實行者：當自具有較大MMAD之含媒液 之氣溶膠以如此極細大小予以沉積時之某些藥物較具有相 似於媒液者之MMAD之藥物可顯示實質上不同藥物和藥 理學或毒物學等性質。 雖然本發明係依照較佳具體實施例予以舉例說明和敘述 ，但是應公認：只要不遠離如申請專利範圍中所特舉出之 本發明，可作成各種變更和改變。 符號之說明 2K12U221 氣溶膠產生器 23，1 23, 223^223"流動通道 25，i25,225f，225” 開口端 26 套筒 -43- 500614 五、發明説明（42 ) 27?127?227', 227' 1 加熱器 29，129,229·，229丨 f 電源 33,1 33, 233',233* \233’" 物料來源 3 5,1 3 5, 23 3',233n '，233"| 泵 37,1 37,237 呼吸引動之感測器 39,1 39,239 口罩 131,231·，231" 第二終端 141,143 液體物料供應組合 145 桿 147 軸 149 可逆式馬達 151 聯軸節 155 內部刻有螺紋之開口 157 構件 159 管線或管 161,163 閥 245' 馬達 -44-

Claims (1)

1. 500614 煩 — 委丄員八 明 申請專利範圍 丨修正本7丨年> 補充 第90109 628號「產生氣溶膠之改進方法及裝置」專利案 本 案 修 正 後 是 否 變 更 原 實 質 内 容 (91年3月修正） 六申請專利範圍 1· 一種氣溶膠產生器，包括： 一具有第一開口端的流動通道，該流動通道整個係由導 電性材料構成；及

   一加熱器，該加熱器增加流動通道的溫度係足以使流動 通道中的液體形式物料揮發，俾使已揮發之物料膨脹出流 動通道的第一開口端而形成氣溶膠。 2·如申請專利範圍第1項之氣溶膠產生器，其中流動通道具 有約0.05至0.53微米之內直徑。 3.如申請專利範圍第1項之氣溶膠產生器，其中流動通道具 有約0.1微米之內直徑。 4·如申請專利範圍第1項之氣溶膠產生器，其中已揮發之物 料與周圍空氣混合而形成氣溶膠。 5·—種氣溶膠產生器，包括： 一具有第一開口端之流動通道； 一加熱器，該加熱器增加流動通道的溫度係足以使流動 通道中液體形式之物料揮發，俾使已揮發之物料膨脹出流 動通道的第一開口端而形成氣溶膠； 一間隔室，其連接至流動通道之第一開口端，俾使氣溶 膠通入間隔室內並在離開間隔室之開口端前，保持在間隔 室內一段預定時間；及 一口罩，其連接至間隔室的開口端，其中在進入口罩之 500614 六、 申請專利範 圍 .、九 刖 3 氣 溶 膠 粒 子 質量中 値 氣 溶 膠 直 徑 在間隔 室中增加 〇 6· 如 串 請 專 利 範 圍 第5項 之 氣 溶 膠 產 生 器，其 中自間隔 室 離 開 之 氣 溶 膠 粒 子 質量中 値 氣 溶 膠 直 徑 係大於 當它膨脹 出 流 動 通 道 的 第 —^ 開 口端時 經 由 所 揮 發 之 物料所形成之氣 溶 膠 的 質 量 中 値 氣 溶 膠直徑 〇 7. 如 串 請 專 利 範 圍 第5項 之 氣 溶 膠 產 生 器，其 中當膨脹 出 流 動 通 道 時所 揮 發 之物料 的 質 量 中 値 氣 溶膠直 徑是大約 ( ).5 微 米 或 更 小 〇 8. 如 串 請 專 利 範 圍 第5項 之 氣 溶 膠 產 生 器，其 中自間隔 室 離 開 之 氣 溶 膠 的 質 量中値 氣 溶 膠 直 徑 是 至少大 於0.5微: 米 〇 9· 如 串 請 專 利 範 圍 第8項 之 氣 溶 膠 產 生 器，其 中自間隔 室 離 開 之 質 量 中 値 氣 溶膠直 徑 是 至 少大於大約1 · 〇微米。 10. 如 串 請 專 利 範 圍 第6項 之 氣 溶 膠 產 生 器，其 中已揮發 之 物 料 與 周 圍 空 氣 混 合而形成 氣 溶 膠 〇 11. —* 種 氣 溶 膠 產 生 器，包括 ; 液 體 形 式 ；t 丨料源， 包含- -溶質成分及· 一液體媒 介 成 分 5 其 當 氣 溶 膠 化時係 具 有大約 相 同 的質量 中値氣溶 膠 直 徑 9 一 具 有 第 — 開 口端的 液 動 通 道 ， 其 與該液 體形式物料 源 呈 流 體 連 通 及 一 加 熱 器 該 加熱器 增加 流 動 通 道 的溫度係足以使 流 動 通 道 中 液 體 形式 之物料 揮 發 俾使 已 揮發之 物料膨脹 出 流 動 通 道 的 第 一 開 口端而 形 成 氣 溶 膠 5 此氣溶 膠具有溶 質 成 分 (其具有第- -質量中値氣溶膠请 [徑 [)及液體媒介成分（其 - 2-

   500614 六、申請專利範圍 具有第二質量中値氣溶膠直徑），第一和第二質量中値氣 溶膠直徑係大約相等。 12·如申請專利範圍第11項之氣溶膠產生器，其中溶質成分 和液體媒介成分在揮發後共聚結。 ia如申請專利範圍第11項之氣溶膠產生器，其中固體成分 是布地奈德（budesonide)。 工4·如申請專利範圍第13項之氣溶膠產生器，其中液體成分 是三甘醇。 15.如申請專利範圍第11項之氣溶膠產生器，其中已揮發之 物料與周圍空氣混合而形成氣溶膠。 16·—種用以產生氣溶膠之方法，包括下列步驟： 供應液體形式之物料至具有一開口端之流動通道；及 加熱經供應至流動通道之物料至足以使所供應之物料揮 發的溫度，俾使所揮發之物料膨脹出流動通道的開口端而 形成氣溶膠， 其中，將固體粒子懸浮入該物料中成爲溶液，當所揮發 之溶液膨脹時，將固體粒子強制出流動通道的開口端，俾 使氣溶膠包含溶液和固體粒子的冷凝粒子， 其中，溶液和固體粒子的冷凝粒子共聚結。 17·如申請專利範圍第1 6項之方法，其中已氣溶膠化之固體 粒子是具有與已氣溶膠化之溶液大約相同的質量中値氣溶 膠直徑。 18.如申請專利範圍第16項之方法，其中於與周圍空氣混合 時，所揮發之物料冷凝而形成氣溶膠。 500614 六、申請專利範圍 19· 一種氣溶膠，其係經由供應液體形式之物料至流動通道並 加熱該流動通道，俾使物料揮發並膨脹出流動通道的開口 端而形成氣溶膠， 其中，在將液體形式物料揮發前，液體形式物料包括經 混合在一起之兩或多種成分，該物料包括懸浮於溶液中的 溶質粒子，當已揮發的物質膨脹時，該溶質粒子被強迫離 開流體通道的開口端，俾氣溶膠包含溶液的冷凝粒子和溶 質粒子； 其中已氣溶膠化的溶質粒子係具有與已氣溶膠化的溶液 大約相同的質量中値氣溶膠直徑。 20·如申請專利範圍第19項之氣溶膠，其中物料包含經懸浮 在溶液中之溶質粒子，當所揮發之物料膨脹時，將溶質粒 子強制出流動通道的開口端以致使氣溶膠包含溶液和溶質 粒子的冷凝粒子。 21·如申請專利範圍第20項之氣溶膠，其中已氣溶膠化之溶 質粒子是具有與已氣溶膠化之溶液大約相同的質量中値氣 溶膠直徑。 2Z如申請專利範圍第19項之氣溶膠，其中於與周圍空氣混 合時，已揮發之物料冷凝而形成氣溶膠。 23. —種用於毛細管氣溶膠產生器中的毛細管，其包括： 一具有第一開口端的流動通道，該流動通道整個係由導 電性材料構成；及 一加熱器，該加熱器增加流動通道的溫度係足以使流動 通道中的液體形式物料揮發，俾使已揮發之物料膨脹出流 動通道的第一開口端而形成氣溶膠。 -4-