TW473478B - Camptothecin derivatives, the process for preparing thereof and the use - Google Patents

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Kenji Tsujihara
Takayuki Kawaguchi
Satoshi Okuno
Toshiro Yano
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Tanabe Seiyaku Co
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Description

473478 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明像關於具有強化抗腫瘤活性之新穎喜樹鹼衍生 物。更詳言之，本發明僳關於一新穎喜樹鹼衍生物，其 係經由將一胺基烷氧基-或羥烷氧基-喜樹鹼化合物經由 一胺基酸或-肽與一具有多値羧基的多糖相結合而製備， 及製備此等化合物的製程》本發明的喜樹齡衍生物可選 擇性地且以相當份量地輸送至患者的目標區域，使其可 於患者的目標區域顯示所欲的藥理活性。故而，喜樹鹸 化合物的抗腫瘤活性為大幅提升且其副作用可被減低， 且因而，本發明之喜樹鹼衍生物可為極有用的藥劑。 先前技術 喜樹鹸為一植物鹸，且具如下結構。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
且其已知顯示出抗白血及抗腫瘤活性，且一種喜樹齡衍 生物，氫氣化艾維諾泰肯（irinotecan hydrochloride) { CPT-11, 7 -乙基-10- [ 4 -六氫吡啶基）-1-六氫吡啶基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丁羰氣基喜樹鹼}，業已上市。然而，CPT-11於臨床使 用上顯示患者的抗腫瘤活性，但亦如其他抗腫瘤劑顯示 出強烈毒性，故而其治療用途上深受限制〔參考，Cancer and Chemotherapy, ν ο 1 . 2 1 , p 7 0 9 ( 1 9 9 4 )〕〇 業已合成多種喜樹鹼化合物，已有報告指出此等喜樹 鹼化合物顯示抗腫瘤活性（日本專利公開案第279891/ -3 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（2丨0X297公釐） 473478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（* ) 1989, 222048/ 1993, 87746/1994, 228141/ 1994, 及日本專利公告案第503505/ 1992, 502017/ 1992)。 另一方面，為了要強化抗腫瘤活性且亦將其副作用降 至最低，具有此等嚴重副作用的化合物已研究其某種藥 物輪送条統，《此藥物的需要份量傺選擇性地輸入樣的 組纗中。待別地，在癌的化學治療中，一種嚴重地問題 在於腫瘤細胞及正常細胞對抗癌劑的敏Ιί性並無不同， 且對於抗癌劑的標的型藥物輸送条統業已完成多種研究 以選擇性地將抗癌劑输送至具癌細胞匾域，例如，阿徽 素（doxorubicin)-多糖複合體（W094/ 19376),阿徽素-涵括之脂質體（Enhancement of effects of anticancer agents and targeting therapy, p 227(1987)published by Science Forum Ltd.)¾聚糖-結合絲裂徽素（ Enhancenent o f effects of anticancer agents and targeting therapy, p 2 7 8 ( 1 9 8 7 ) , pub 1 ished by Science Forun L t d . ) „ 如上述解釋般，喜樹鹹化合物顯示優良的抗腫瘤活性 且為極有效的藥劑，但由於其嚴重副作用，其臨床用途 極受限制。故而需要發展一種新穎的喜樹齡衍生物，其 中喜樹鹸化合物的優良藥理活性經適當地保留但不佳的 副作用被抑制。 於上述情況下，本案發明者為了要獲得無傳統喜樹驗 化合物缺點的優良喜樹_衍生物，經詳實研究藉由使用 上述藥物蓮輸条統的技術，且最後發現一種具所欲藥理 效果的喜樹鹼衍生物，其可藉由將具有反應基之喜樹鹸 化合物經由一胺基酸或肽與具有羰基的多糖結合而製得 ，且成就本發明。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------I衣------iT---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 473478 A7 B7 五、發明説明（3 ) 發明簡述 本發明之目的偽提供一新穎喜樹鹸衍生物，其包含式 (I)喜樹鹼化合物經由一胺基酸或肽結合至具羰基之多 耱，其具有強化的抗腫瘤活性及較小副作用》 本發明另一目的係在提供製備此等喜樹驗衍生物的方 法0 發明詳述 本發明化合物為一喜樹齡衍生物，其包含具胺烷氧基 或羰烷氣基的喜樹鹸化合物，以式〔I〕來表示：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R1 ,R2 ，R3 ，R4 及 R5 為 (A)於R1 ,R2，R3 ,R4及Rs間，彼此相鄰的兩基園 結合形成伸烷基，或兩者均為氫原子，且R1 ,R2 ,R3 , R4及Rs中剩餘的三基團中之一為式：-Xn -Alkm -Re之 基團，且δ外兩基圍為氫原子，烷基或鹵原子，或 (Β )於R 1 , R 2 , R 3，R 4及R 5間，彼此相鄰的兩基圃 結合成伸烷基且該伸烷基的一値磺原子為下式 -Xn -Alkm-R6之基圍所取代，且R1 ，R2，R3，Ε4及 Rs剩餘的三基團為一氫原子，一烷基或一鹵原子，及 於（A)或（B)中伸烷基的一或兩亞甲基可視需要由-0- 衣-------1τ---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473478 A7 B7 五、發明説明（4 ) ，-S -或-N Η -所替代， X 為-0-或-HH-， A 1 k為伸院基， R6為- NH2 ,下式之基團：-N NH,或-0H η及η兩者為0或1,或為1且η為0, 該喜樹鹼化合物經一胺基酸或呔結合至具羰基的多糖。 本發明的喜樹鹼衍生物顯示出極有效的抗腫瘤活性但只 具低毒性。 本發明的喜樹驗衍生物包括化合物製自喜樹鹸化合物 〔I〕經胺基酸或呔與具羰基之多糖結合。例如，此等 喜樹鹾衍生物可藉由將胺基酸或肽部份或全部的羧基透 過酸-醯胺或酯鍵與化合物〔I〕的R6相結合，繼而將 多糖的部份或全部羧基透過酸一醯胺鍵與該胺基酸或該 ife的胺基相結合。更特殊地，本發明喜樹鹸衍生物包括 化合物製自將胺基酸或life的C-端羧基流過-酸-醯胺或 酯鍵舆化合物〔I〕的R6相結合。繼而將多糖的部份或 全部羧基透過酸-醯胺鍵與胺基酸或肽的N-端胺基結合。 本發明式〔I〕化合物的各取代基解釋如下。 於定義（A)中由R1 ,R2 ,R3 及R5彼此相鄰兩基 團結合所形成的伸烷基，其中一或兩亞甲基視需要為 -Ο-,-S-,或- NH -所取代，傑藉由將式[I〕的第7及第 9位，第9及第10位，第10及11位置，或第11-及第12-位置之兩取代基彼此結合所形成，該伸烷基包括具有2 至6磺原子的直鏈或支鍵伸烷基，例如，亞乙基，三亞 甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，甲基亞甲基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ..^w—衣------1τ---^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473478 A7 B7 五、發明説明（r ) 甲基亞乙基，甲基三亞甲基等。 於上示伸烷基中，其中一亞甲基係由- 0-, -S-，或- NH- 所取代時，其偽包括一伸烷基，其中一亞甲基的端位或端 位以外的其他位置像由-0 - , - S -或-N Η -所取代。例如，此 等伸烷基包括由式：-〇-Alk’- (Aik’此後相同地均代表 伸烷基）所代表的伸烷氣基，如亞甲基氧基，亞乙基氣 基，三亞甲基氧基，四亞甲基氧基，甲基亞乙基氧基； 由式：-NH-Alk' -所表示的伸烷基胺基，如亞甲基肢基 ，亞乙基胺基，三亞甲基胺基，四亞甲基胺基，甲基亞乙 基胺基；由式：-S-Alk' -所表示的伸烷基硫基，如亞甲 基硫基，亞乙基硫基，三亞甲基硫基，四亞甲基硫基， 甲基亞乙基硫基；由式：-Aik’- Ο- Alk' -所表示之伸烷基 氣烷基如亞甲基氧基甲基，亞乙基氧基甲基，三亞甲基 氣基甲基，甲基亞甲基氣基甲基；由式- Alk'-NH-Alk'-所表示之伸烷基胺基烷基，如亞甲基胺甲基，亞乙基胺 乙基，三亞甲基胺甲基，甲基亞乙基胺甲基；由式： -Alk'-S-Alk’-所表示的伸烷基硫烷基，如亞甲基硫甲 基，亞乙基硫甲基，三亞甲基硫甲基，甲基亞乙基硫甲 基等。 於上式伸烷基中，其中兩亞甲基為- 0-, -S -或- NH -所 取代時，包括一伸烷基，其中兩亞甲基傺在兩端或兩端 以外的位置由-〇 - , - S -或-N Η -所取代。例如，此等伸烷 基包括由式- 0- Alk’-0 -所表示之伸烷基二氣基，如亞甲 基二氧基，亞乙基二氣基，三亞甲基二氣基，四亞甲基 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 473478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（办） 二氣基，甲基亞乙基二氣基；由式- NH-Alk’-HH所表示 之伸烷基二胺基，如亞甲基二胺基，亞乙基二胺基，三 亞甲基二胺基，四亞甲基二胺基，甲基亞乙基二胺基； 由- S- Alk'-S -所代表的伸烷基二硫基，如亞甲基二硫基 ,亞乙基二硫基，三亞甲基二硫基，四亞甲基二硫基， 甲基亞乙基二硫基等。 於式-Xn -Alkm -R6之基團中的Aik包括Ci — e直鏈 或支鍵伸烷基，例如，亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四 亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，甲基亞乙基，甲基三亞 甲基等。式-U -丨11[1„-1^的基團為例如胺烷氧基（如 胺乙氧基，胺丙氣基），六氫吡阱基烷氧基（如六氫毗阱 基乙氧基，六氫吡阱基丙氣基，六氫吡阱基丁氣基，六 氫吡阱基戊氣基），羥烷氧基（如羥乙氣基，羥丙氣基， 羥丁氧基，羥戊氣基），-胺基烷胺基，（如胺基乙胺基 ，胺基丙胺基，胺基丁胺基，胺基戊胺基），六氫吡阱 烷胺基（如六氫吡阱乙胺基，六氳吡哄丙胺基，六氫吡 阱丁胺基，六氫毗阱戊胺基），羥烷胺基（如羥乙胺基， 羥丙胺基，羥丁胺基，羥戊胺基），胺烷基（如胺甲基， 胺乙基，胺丙基，胺丁基，胺戊基），六氫吡哄基 (piperazino group)及經基 〇 於定義（B)中由R1 ，R2 ,R3 ，R4及R5相鄰兩基團彼此 結合所形成的伸烷基，其中一或兩亞甲基可視需要由 -0-, -S或-NH-所取代且該伸烷基中一磺原子偽由 -Xn -Alkm-Re之基團所取代，僳藉由將式〔I〕在第7 -8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 會—— - - -II —^1 訂 1#L# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 473478 A7 B7五、發明説明（7 ) 及第9位置，第9及第10位置，第10及第11位置或第11-及第12啦置的兩取代基彼此結合所形成。此等伸烷基包 括C2 - e直鏈或支鏈的伸烷基，例如，亞乙基，三亞 甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，甲基亞乙基， 甲基三亞甲基等，及伸烷基，其中一亞甲基或兩亞甲基 傷為- 0-，-S-,或- NH -所取代，乃為與上示者相同者， 於此等伸烷基中，其中一磺原子傷為-X。-Alkm-Re2 基團所取代者亦與上示者相同。 對於未形成伸烷基之R1 ，R2，R3 ,R4及R5的剩餘基 團中之低级烷基可包括（：1- 6的直鏈或支鍵烷基，例如 ，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第 三丁基，戊基，己基等。 鹵原子為氟，氯，溴或碘。 更者，於式〔I〕之上示定義（A)中由環A及環B所形 成的部份結構（partial structure)的實例為如下結構： I-----_#—丨 -_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） 473478 A7 B7 五、發明説明（8 R6_A|km_xn
HN R6—Alkm-Xn
R6-Alkm_Xn /0
R6-Alkm-X
--------^— - t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) 其中X, Alk,Re ,ra及n定義同上。
、1T 此外，於式〔I〕的定義（B)中由環A及環B所形成之 部份結構的實例為如下結構。 r6—Alkm-Xn R2 R1 -Alkm-Xr
R5 R2 R1
R6-Alkm-X
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1 ，R2 ,R3 ,R4及Rs各為一烷基，一齒原子或 氫原子，及X, Aik, R6，m及η有如上相同定義。 其中，R1 ，R2 ,R3 ,R4&RS的較佳組合為： -1 0 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 473478 A7 B7 五、發明説明（9 R \»/ 及 R 及 4 R 基 H2
氧 丙 - 基 胺 I 3 為 3 R 基
R
4 R 及 3 R 子 原 氫 為 各 5 R 及 ： R 基 ，氣 基二 甲基 基乙 阱亞 毗成 氫形 六合 為結
Η Ν 子 原 氫 為 各 5 R 及 2 R : ，基 基氣 甲二 胺基 為乙 1 亞 成 形 合
R
結 4 R 及 3 R mB ^^^^1 n^^i ^^^^1 n ^^^1· \、^iflfl— 、v'口 / ” (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.5. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 氣 丙 基 胺 3 為 彐 R 子 原 氫 為 各 5 R 及 4 R 2 R 1 R \1/ 4
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 473478 A7 B7 五、發明説明（10 ) (5)1^1及R2結合彤成胺基-取代三亞甲基，R3 為甲基，R4為氟原子，^為氫原子：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及 6)1^1 ，R3，R4及R5各為氫原子，R2為胺基： nh2
本發明"具羧基的多糖’'包含與上述W094/ 19376所掲 示者相同者，且包含於其結構中具原始性羧基之多糖（ 如玻璃糖醛酸，果膠酸，褐藻酸，軟骨素，肝素等）， 及不具原始性羧基但於其中引入羧基的多糖如出茅短梗 孢糖（pullulan)，》聚糖，甘露聚糖，幾丁質，甘露® 聚糖，殼聚耱等於此等多糖中，葡聚糖為待佳者， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 特別地具有平均分子量20, GQQ至400,000的葡聚糖為更 佳者，且尤其是具平均分子量5 0，0 0 Q至1 5 0 , Q 0 0的葡聚 糖為最佳者（該平均分子量偽以凝膠滲透層析法（GPC分 析）所決定，Shinseikagaku Jikken Koza, Vol 20，p7) 。不具原始性羧基但於其中引入羧基之多糖意指將不具 原始性羧基之多糖的部份或所有羥基的氫原子以羧基-C ! - 4烷基團所取代來製備。 本發明”具羧基的多糖"亦包含經由將不具原始性羧基 -1 2 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473478 A7 B7 五、發明説明（"） 的多糖以還原劑來處理，且而後將産物的部份或全部羥 基中的氫原子以羧基- Cl - 4烷基來取代。 上示羧基- Cl - 4烷基的烷基部份，其取代多糖部份 或全部羥基的氫原子，可為直鍵烷基或支鍵烷基。較佳 的羧基-Ci_ 4烷基為例如羧甲基，1-羧乙基，3-羧丙 基，1-甲基-3-羧丙基，2-甲基-3-羧丙基，4-羧丁基等 ,且以羧甲基及1-羧乙基為較佳者》 於本發明中，具羧基的多糖較佳為羧甲基化葡聚糖或 出芽短梗孢糖（pullulan)。 當將羧烷基引入多糖時，引入其中的程度係以”取代 度”來表示，其偽以每一糖基中羧烷基的數目來定義， 亦邸傜由下方程式所表示。 分子中羧烷基的數目 取代度=- 分子中糖基的總數 當羧烷基為羧甲基時，取代度有時係以羧甲基化程度 來表示（CM-度）。 當多糖為出芽短梗孢糖，®聚糖或甘露葡聚糖時且其 所有羥基均被取代時，取代度為3,較佳取代度佳Q. 3至 0 .8範圍。 當多糖為幾丁質且所有羥基被取代時，其取代度為2。 較佳取代度為0.3至0.8範圍。 -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1·I I 訂---- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473478 A7 B7 五、發明説明（12 ) 此外，除了具原始性羧基的多糖外本發明之多糖在分 子中具有至少一羧烷基乃為必要的。故而，故有取代度 〇的多糖應排除於本發明之多糖範圍外。 且羧基的多糖可由掲示於W094/ 19376之方法來製備。 介於喜樹鹼化合物〔I〕及具羧基的多糖間的胺基酸 包含天然胺基酸及合成胺基酸（包括D -胺基酸，L -胺基 酸，其混合物），且亦包括中性胺基酸，餘性胺基酸或 酸性胺基酸。更者，本發明的胺基酸不僅為α-胺基酸 ，但亦為>8-胺基酸，y-胺基酸，ε-胺基酸等，且包 含例如甘胺酸，α-丙胺酸，/3-丙胺酸，纈胺酸，白 胺酸，異白胺酸，絲胺酸，羥丁胺酸，半胱胺酸，甲硫 胺酸，天冬胺酸，麩胺酸，離胺酸，精胺酸，苯丙胺酸 ，酪胺酸，組胺酸，色胺酸，脯胺酸，羥基脯胺酸，7-胺基丁酸，e-胺基己酸等。 本發明之肽可為衍生自上述胺基酸的呔，或者在其鏈 部份具有非胺基酸的其他化合物之肽^例如，二羧酸如 琥珀酸，二胺如亞乙基二胺，或二醇如乙二醇可存於呔 鏈中間或呔鏈端部。此外，肽鐽結合至多糖羧基的結合 部位通常偽透過酸-醯胺鍵而由呔的N-端開始。當肽鍵 中存在鹼性胺基酸時（如離胺酸），呔鋪的結合部位可經 由將鹼性胺基酸的胺基與多糖的羧基相結合，以及 將α -胺基與肽鍵的C -端相結合而被逆轉。 此等呔可為含兩或多個胺基酸者，亦即具有兩或多値 肱鏈，更佳具有2至5個肽鍵。肽鍵的適當實例為-Gly- -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----·丨-4^1 衣------1T--- 如 473478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（β)
Gly-L-或0-卩116-(31丫-,-61丫-61丫-，-61丫-617-61丫-，-61”
Gly-Gly-Gly-，-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-，-L-或 D-Phe-Gly- ，-L -或D-Tyr-Gly-,-L -或D-Leu-Gly，及含有此等序列的 肽鍵（此等肽或含有此等序列呔鍵的N -端被引入多糖的羧 基）。於此等 Ife 中，-G 1 y - G 1 y - L -或0-?1^-61¥-，-61丫-61丫-,-Gly-Gly-Gly-,-Gly-Gly-Gly-Gly-,-Gly-Gly-Gly-Gly -Gly-,-L -或 D-Phe-Gly -及-L-或 D-Leu-Gly-為較佳者 β 最佳版為-Gly-Gly-L-Phe-Gly-^Gly-Gly-.Gly-Gly-Gly-.Gly-Gly-Gly-Gly- 及 L- 或 D-Phe-Gly-。 本發明的喜樹鹼衍生物通常可由結合化合物〔I〕及一 胺基酸或肽，繼而將産物與具羧基的多糖反應而製備β 於化合物〔I〕及-胺基酸或-肽間的反應中，當式[I〕 的R6為- ΝΗ2或六氫毗畊時，化合物〔I〕傜與胺基或 肽的C端羧基透過酸-醯胺鍵來結合。當式〔I〕的R6 為- Ο Η時，化合物〔I〕傜與一胺基酸或肽的C-端羧基透 過酯鍵來結合◊於此例中，較佳為保護未參與該酸-醃 胺鍵或酯鍵的胺基酸或肽的其他宫能基，例如，在化合 物〔I〕與一胺基酸或一肱反應劑，以傳統方式來保護 Ν -端胺基或其他羧基，保護基可為通常用於保護胺基酸 的保護基，且胺基的保鼷基為例如，t -丁氧羰基，Ρ -甲 氣苄基氣羰基等且羧基的保護基為例如低级烷基（如第 三丁基），苄基等β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ------— * - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473478 A7 B7 五、發明説明（14 ) 介於化合物〔I〕的R6及一胺基酸或一肽間上述酸-醯胺鍵或酯鍵的生成係以傳統方法來進行，如於存在縮 合劑在適當溶劑中反應。此等溶劑包含，例如，二甲基 甲醯胺，四氫呋喃等，且縮合劑包含例如二環己基羰化 二亞胺，1-(3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基羰化二亞胺氫氛 化物等。 藉由結合化合物〔I〕與-胺基酸或-肽所製備的喜樹 鹼化合物，當其胺基或羧基被保護後，以傳統方法來將 胺基或羧基的保護基移除後，其可與具羧基的多糖相反 應，生成本發明所欲之喜樹鹼衍生物。於此反應中，多 糖的部份或全部羧基像透過酸-醯胺鍵與胺基酸或肽的 Μ-端胺基相結合，其先前已與喜樹鹸化合物〔I〕相 鍵結。 由結合化合物〔I〕及一胺基酸或一肽所産生的喜樹 鹼化合物與具羧基的多耱的反應偽以傳統方法，例如 於存在縮合劑於適當溶劑中來反應。溶劑包含例如水， 乙醇，二甲基甲醯胺，或其混合物，且縮合劑包括例如 ，1-(3-二甲基胺丙基）-3-乙基羰化二亞胺氫氣化物， 2 -乙氣基-1-乙氣羰基-1,2 -二氫丨f啉等。 於本發明喜樹鹼衍生物中，多糖及活性成份之喜樹鹼 化合物〔I〕的比例可依所用多糖的種類而定，但於本 發明喜樹鹼衍生物中的喜樹鹼化合物〔I〕的含量較佳 於如下範圍。 當多糖為出芽短梗孢糖葡聚糖，幾丁質，甘露葡聚糖 -1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
·II 473478 A7 B7 五、發明説明（15 ) 或N -乙醯-去-N -硫酸肝素，其範圍於0 · 1至2 0重量％的 範圍，較佳於2至10重量％的範圍。 當於本發明中使用葡聚糖為多糖時，本發明喜樹齡衍 生物的平均分子量以GPC分析測定時較佳僳在30, 000至 500,000範圍，更佳偽在60,000至200,000的範圍。 而後所得之本發明喜樹鹼衍生物，若需要，可被轉變 成其翳藥可接受鹽類。醫藥可接受鹽類包括例如餘金画 或鹼土金屬的鹽類（如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等）或胺基酸之 鹽類（如精胺酸鹽，離胺酸鹽等 部份本發明式〔I]之喜樹鹼化合物為已知化合物， 如化合物掲示於日本專利公開案第279891/ 1989， 222048/1993， 87746/1994， 228141/1994及日本專 利公告案第503505 / 1992, 502017/ 1993等，且可以 傳統方法來製備，如掲示於如下反應概示第7圖的方法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
+
(2)
Ο (3) 1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25»7公釐） 473478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（认）
[I] 其中 R1 ，R2 ，R3 ，1{4及1^ 定義如上， 11’及1{?同1{1，82,83，1«4及《5，惟於式-Xn -Alkm-R6 中之胺基，六氫吡阱基或羥基（其為包含於 ,R 4'及R V之其中之一者）偽受到保護。 亦即，胺羰基化合物（1)傜以已知的吡喃吲呤啶（2) (pyranoindolidine(2))(參考 EP-0220601-A)以 Friedl‘a_nder縮合反應的已知方法縮合（比較Organic Reactions, 28， pp-37-202, John Wiley & Sons.Inc.
New York(1982))，繼而由産物移除保護基産生喜樹鹼 化合物〔I〕。 於上示方法中當ffl為1及η為1時，包含於R^，R2i， R3/,R"及R5'之一的-Xn -Alkm-Re 的基團，可於 FriedlKiider縮合反應後引入。 亦即，當使用式1化合物（其中式-Xn -Alkm-Rs的 對應基團為羥基（OH)或胺基（-NH2)時，其經Friedl'a’nder 縮合反應與化合物（2)反應，且所生縮合産物係與由通 式：Re -Alkm -0H(Re為經保護胺基，經保護六氫毗阱 基，或經保護羥基，且Aik及in定義如上所述）或其反應 -18* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
473478 A7 B7 五、發明説明（17 ) 性衍生物（如經保護胺烷基鹵化物，經保護羥烷基鹵化 物）等所代表經保護胺烷醇或羥烷醇等反應，繼而由其 移除保護基而生成所欲的喜樹鹼化合物〔I〕。 起始胺羰化合物（1)可由如下反應概示第2圖製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -- R2' R1
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1) 其中R〆，R 2/，R R V及R V定義同上。 羥基化合物（a)傜以氣化劑如重鉻酸吡啶_ (pyridinium dichromate)處理，産生酮化物（b),其進一步於存在適 當催化劑如耙-磺下接受催化還原生成化合物（1)。 當m及η為1 ,式-Xn -Alkm-Re之基團（其包含於 !?’，1?2/，1?3',1?4/及1{5/其中之一），可藉由將式（3)化合 物（其中與-Xn -Alkm -R6之基團相對應基團者為一羥基 (-0H)或-胺基（-NH2))與下式化合物：HO-Alk -R 6 (Aik 及H6定義同上）或其反應性衍生物（如經取代之烷基鹵） -1 9- R3·、 R2. R1, * 氣化劑 R3、 r2_ r1_ prV^0 R4·〆 V^no2 R5' R4'/ T"n〇2 R5. ⑻ (b) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） 473478 A7 B7 五、發明説明（is ) 相反應，而被引入化合物（a)中 i 種 S 多or 於UB 0 t d 示.1 顯01 鹽(S 受瘤 接腫 可質 藥實 醫對 其其 及別 物特 生， 衍性 鹼活 樹瘤 喜腫 明抗 發的 本瘤 tf 1 Η 癌等 肺癌 如胃 癌 道 尿 癌 巢 卵 優 有 具 癌 腸 大 /«V 癌 道 化 消 癌 乳io •效 療 治 的 良 經ί 非式 為形 佳的 較備 類 製 鹽體 受液 接於 可用 藥像 醫常 其通 及且 物丨’ 生丨 衍 鹸 樹 喜 明 發藥 本施 腸 射 注 脈 靜 如 S 3 癀 齡 年 法 方 藥 施 依 量 ο I }劑 等的 液物 乳生 ，衍 液鹸 浮樹 懸喜 、 明 液發 溶本 如 在 偽 常 通 其 但 定 而 況 情 的 者 患 或 天 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^--. 於t 佳物 較合 ，化 圍鹼 範樹 的喜 中 g其 物 η合 '~一化 物鹸 合樹 化喜 圍為 範 C0 的： 天‘為或 老'物 6 k { R化 g量且氣 10劑物氫 _ 的化的 .13 氨 3 } .—- * ϋ n 氫c 之 ，式 成驗 變樹 轉喜 為為 其 1Η2 氫二 為 團 基)ο 之物 Η Ν.化 氣 詳 Ε 例 實 下 如 以 法 。 方用 備而 製圍 其 範 ΤΤ\ 49 及制 備 物限 製 生為 的 衍作 物 鹸應 生 樹不 衍 喜其 鹼 之但 樹 明 ， 喜 發逑 1 式 本描例下 細實 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η Glly- Ga- N 0 糖 聚0
η2) C /^\ Η Ν y- Gl I
耱 聚0 鹽 納 糖 聚0 基 甲 羧 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 473478 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l·9 ) (1)製備3-(第三丁氣羰胺基）丙酵 將3-胺基丙烷（6.0克）溶於亞甲基氣（5Qml)且而後於 冰冷卻下逐滴加至攪拌的二-第三丁基碩酸氫鹽U8.3克） 。混合物於室溫下搜拌12小時且濃縮，且殘物以矽凝膠 管柱層析來純化産生標的化合物（13. 9 8克）呈無色油。 産率：99 . 9 % IR (Neat): v maxcm·1 = 3380, 1790 質譜·· m / z = 1 7 6 (【M + N ] + ) NMR (300 MHz, CDCI3): 6™s= 1ι45 (9H, s)r 1.62-1.72 (2H, m), 3.0 (1H, brs), 3.29 (2H, dd, J=12Hz, 6Hz), 3.66 (2H, dd, J=12Hz, 6Hz), 4.80 (1H, brs) (2>製備3-(第三丁氧羰胺基）丙基甲苯磺酸鹽 3-(第三丁氣羰胺基）丙醇（lD.Og)溶於亞甲基氣（lOOnl) ，而後加至冰冷卻之攪拌三乙基胺（8.66克）及甲苯磺醯 基氛（16.3克），且反應混合物於室溫下攢拌隔夜。将反 應混合物濃縮，且殘物溶於水及乙酸乙酯混合物》分離 有機層，以飽和氱化納溶液清洗，碕酸銷乾燥且於減》 下濃縮。殘物以矽凝膠管柱層析純化生成標的化合物呈 淺黃色油。 産率：82% IR (Neat): v maxcm-1 = 3400, 3340, 1700 質譜：m/z=352([M+Ua]+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): STMS= 1.42 (9H, s), 1.78-1.90 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.11-3.22 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6Hz), 4.5-4.65 (1H, m), 7.36 (2H, d, J=8Hz), 7.77-7.83 (2H, m) -21- ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X 297公釐） 473478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) (3) 製備5-〔3’-(第三丁氧羰胺基）丙氣基〕-1-羥-8-硝 -1,2，3 , 4-四氫萘 1，5-二羥-8-硝-1，2,3,4-四氫萘（2.0克）（>116£|.{^611., 1973,16(3),254)溶於無水0^^(8〇1111)，且而後加入碩酸 鉀（2當量），碘化鈉（1.4當量）及3-(第三丁氣羰胺）丙 基甲苯磺酸鹽（1.4當量反應混合物於50 °C下攪拌24 小時，且而後加至乙酸乙酯。混合物以飽和氛化納水溶 液清洗，且於硫酸納上乾燥。殘物係以矽凝膠管柱層析 純化，生成標的化合物（3.05克）呈淺黃非晶狀粉末。 産率：87 % IR (Neat): V maxcm-1 = 3360, 1695 質譜：b / z = 3 8 4 ( [ Μ + Ν Η 4 ] + ) NMR (300 MHz, CDCI3): 5™S= 1.36 (9H, s), 1.57-1.90 (6H, m), 2.52-2.71 (2H, m), 3.11 (2H, q, J=6Hz), 4.07 (2H, t, =6Hz), 5.12-5.17 (2H, m), 6.89 (1H, t, J=5.5Hz), 6.96 (1H, d, J=9Hz), 7.68 (1H, d, J=9Hz) (4) 製備5-C3’-(第三丁氣羰胺基）丙氣〕-8-硝-1，2,3 ，4-四氫萘-1-酮 5-〔3’-(第三丁氧羰胺）丙氧〕-1-羥基-8-硝基-1,2, 3,4 -四氫萦（2.46克）溶於無水亞甲基氛（IIObI)且而後 加至分子篩3A(6.73克）及重鉻酸毗聢鑷（1.5當量），且 將混合物回流。於反應完成後，混合物以醚稀釋，且不 溶物質以Celite墊過濾移除。將濾液濃縮且殘物以矽凝 膠管柱層析純化，生成標的化合物（1.87克）呈無色粉末。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^^^1. —I----- —I! 1 - H ϋ I 早 (請先閱讀背面之注意事項耳填寫本頁) 訂 473478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ------ — ---—*—-- 五、發明説明（u)
M . p . 7 6 - 7 7 °C 産率：7 6 % IR (Melt): v maxcm-1 = 3550, 1700 質譜：m/z=382([M+NH4 ]+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): 5™s= 1.44 (9H, s), 2.02-2.20 (4H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=6Hz), 3.36 (2H, q, J=6.5Hz), 4.12 (2H, t, J=6Hz), 4.78 (1Ht brs), 6.95 (1H, d, J=9Hz), 7.39 (1H, d, J=9Hz) (5) 製備8 -胺基-5-〔 3，-(第三丁氣羰胺基）丙氧〕 -1,2,3,4-四氫萊-1-酮 將5-〔3·-(第三丁氣羰胺基）丙氧基〕-8-硝基-1，2， 3 ,4 -四氫葉-1-酮（3.55克）溶於乙酵（160b1),且而後加 至10%耙-硪（420ng)混合物《將混合物於氫氣氛下攪拌 1.5小時，且濾除催化劑。將濾液濃縮，殘物以矽凝膠 管柱層析純化，生成檫的化合物（3.56克）呈黃色油狀。
M . p . 1 1 2 - 1 1 5 °C 産率：83 % IR (Nujol): v maxcm"1 = 3440, 3340, 1700, 1650 質譜：m / z = 3 3 5 ( [ Μ + Η ] + ) NMR (300 MHz, CDCI3): 5™s= 1.45 (9H, s), 1.92-2.67 (4H, m), 2.61 (2H, t, J=6Hz), 2.87 (2H, t, J=6Hz), 3.35 (2H, q, J=6.5Hz), 3.94 (2H, t, J=6Hz), 4.85 (1H, brs), 6.10 (2H ,brs), 6.48 (1H, d, J=9Hz), 6.94 (1H, d, J=9Hz) (6) 製備10-〔3·-(第三丁氧羰胺基）丙氣基〕-7, 9-三亞 甲基-(20s)-喜樹鹸 8-胺基-5-〔3’-(第三丁氣羰胺基）丙氧基〕-1 ,2,3,4- -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲績背面之注意事項再填寫本頁) ------、1τ----_ ^/^478 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 ) 四氪萊-卜_ (2.03g)溶於乙醇（85ml),且於其中加入（4S) ~7,8 -二氫-4-乙基-4-羥基-1H-吡喃〔3,4-f〕吲呤啶-3, 6，1〇(4Η)-三酮（8flOng)及對甲苯磺酸（58ag)，且將混合 液回流17小時，於反鼴完成後，混合物以減壓濃縮以移 除溶劑，且所生殘物以矽凝膠管柱層析純化生成標的化 合物（8 5 0 m g )呈淺黃粉末β Μ.ρ. 225-227 °C (分解） 産率：50 % IR (Nujol): vmax^-i = 3440, 3325, 1750, 1740, 1655, 1620 質譜：m/z=562([M+H】+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): 6™S= 1.03 (3H, t, J=7.5Hz), 1.45 (9H, s), 1.82- 2.18 (6H, m), 3.06-3.13 (4H, m), 3.41 (2H, q, J=6Hz), 3.79 (1H, s), 4.24 (2H, t, J=6Hz), 4.9 (1H, br), 5.16 (2H, s), 5.30 (1H, d, J=16Hz), 5.75 (1H, d, J=16Hz), 7.51 (1H, d, J=9Hz), 7.61 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=9Hz) (7)製備l〇-(3·-胺丙氣基）-7,9-三亞甲基-(203)-喜樹 齡氫氣化物 將10-〔3，-(第三丁氣羰胺基）丙氧基〕_7，卜三亞甲 基- (20S) -喜樹鹸（836*g)懸浮於二ΪΙ烷（3〇·1)，且而後 逐滴攪拌加入18%氫氛酸於二鸣院U5b1)於冰冷卻下》 反應混合物於室溫下攪拌，且於反應完成後，將異丙継 加入反應混合物，且攪拌。沈澱粉末經過嫌收集’以W 洗且於減壓下乾燥》將所得黃色粉末溶於水且冷凍乾燥 ，生成標的化合物（620»g)呈黃色粉末。 M.P. >194°C (分解） 産率：84 % -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（cNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣--- 訂-- 五 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 s___ 發明説明（23) IR (Nujol)： v maxcm·1 = 1740, 1655 質譜： / z = 4 6 2 ( [ M - C 1 Γ ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s= 0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.81-1.94 (2H, m), 1.97-2.15 (4H, m), 3.01-3.14 (6H, m), 4.28 (2H, t, J=6Hz), 5.23 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.71 (1H, d, J=9.5Hz), 7.95-8.08 (3H, brs), 8.03 (1H, d, J=9.5Hz) (8)製備10-(3'-(第三丁氣羰基甘胺醯基甘胺醯基-L-苯 丙胺醯基甘胺醯基胺基）丙氣基〕-7,9-三亞甲基-(20S) ''喜樹鹸 1〇-(3'-胺丙氣基）-7,9 -三亞甲基- (20S) -喜樹驗氫氣 化物（158mg)及二異丙乙基胺（49mg)攪拌溶於DMF(5ml)， 且於其中加入第三丁氧羰基甘胺醯基甘胺醛基苯基 丙胺醯基甘胺酸（278ng)及N-羥基琥珀醏亞胺（143g)於 無水DMF(8nl),且進而於其中攪拌加入1-(3-二甲基胺 丙基）-3 -乙基羰化二亞胺氫氣化物（183ng)於冰冷卻。 混合物於室溫下攪拌16小時，於反廳完成後，將混合物 於減®濃縮以移除溶薄，且所生殘物以矽凝膠管柱層析 純化以生成標的化合物（285ng)呈淺黃粉末。 産率：定量 IR (Nujol): v maxcm·1 = 3290, 1660 質譜：b/z= 880([M+H]+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): 5™s= 1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.43 (9H, s), 1.85-1.94 (2H, m), 2.02-2.10 (4H, m), 2.97-3.05 (5H, m), 3.23 (1H, dd, J=14Hz, 5Hz), 3.49 (2H, q, J=6.5Hz), 3.60-3.80 (6H, m), 4.20 (1H, t, J=6Hz), 4.50-4.56 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 473478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24) (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.29 (1H, d, J=16.5Hz), 5.71 (1H, d, J=16.5Hz), 5.85 (1H, brt), 7.08 (1H, m), 7.18-7.27 (5H, m), 7.45 (1H, d, J=7Hz), 7.52 (1H, d, J=9.5Hz), 7.58 (1H, s), 7.71 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=9.5Hz) (9)製備l〇-(3'-(甘胺醛基甘胺醯基-L-苯丙胺酵基甘胺 醴基胺）丙氧基〕-7,9 -三亞甲基- (20S) -喜樹驗氳氣化物 10- [ 3'-(第三丁氧羰基甘胺醛基甘胺醯基-L-苯基丙 胺醯甘胺醯胺基）_丙氣基〕-7,9-三亞甲基-(2DS)-喜樹 _ (273«ig)溶於二鸣烷（l〇ml)，且而後逐滴攪拌加入18% 氫氣酸於二鸣烷（15ml)於冰冷卻。將反應混合物於室溫下 攢拌，且於反應完成後，於反應物中加入異丙基醚。將混 合物攪拌，且沈澱粉末以過濾收集，以醚洗，且於減壓下 乾燥。如此所得黃色粉末溶於水，且冷凍乾燥産生標的化 合物（210mg)呈黃色粉末。 Μ · ρ . > 1 7 4 °C (分解） 産率：83 % IR (Nujol): v maxcm-1 = 3190, 1745, 1650 質譜：m / z = 7 8 0 ( [ Μ - C 1 ] + ) NMR (300 MHz, d6-DMS0): 6™s= 0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.26-1.32 (2H, m), 1.86-2.04 (6H, m), 2.79 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 2.98-3.05 (5H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 3.54-3.88 (6H, m), 4.20 (2H, t, J=6Hz), 4.45-4.54 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.11-7.27 (5H, m), 7.35 (1H, s), 7.71 (1H, t, J=9.5Hz), 7.97 (1H, t, J=5.5Hz), 8.03 (1H, d, J=9.5Hz), 8.19 (3H, br), 8.35 (1H, t, J=6Hz), 8.43 (1H, d, J=8Hz), 8.65 (1H, t, J=5.5Hz) 於上示步驟中所得具胺基的喜樹鹸化合物僳與具羧基 的水溶高分子化合物如羧甲基葡聚糖（此後，示為CM-» -26* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .------IT---- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473478 A7 B7 五、發明説明（25 ) 聚糖）縮合以産生所欲喜樹鹼衍生物，縮合反應偽於存 在縮合劑如水溶性羰醯亞胺〔1-(3-二甲基胺丙基）-3-乙基-羰醯亞胺氫氣化物，2 -乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫1«啉等〕於水或水-有機溶劑的混合物中進行。 (10)製備喜樹鹾衍生物 將CM -葡聚糖鈉鹽（CM -度：0.5)(500mg)溶於水（20ml) ，且而後於溫度低於10 °C下攪拌加入10-〔3’-(甘胺醯 基-甘胺醯基-L-苯丙胺酿基-甘胺醯基胺基）丙氧基〕-7 ,9 -三亞甲基- (2QS) -喜樹鹼氫氯化物（50ag)。於混合物 中加入1-(3 -二甲基胺丙基）-3 -乙羰醯亞胺氫氣化物 (1 . 5 g ),期間混合物的PH值傷以0.1N氫氣酸保持在PH6.5-7.0。混合物係在溫度低於10 °C下攪拌二小時，且而後 PH值以0.1N氫氧化鈉調整為PH9。反應混合物以離子交 換管柱層析（AGMP-50，Na-型，30ml, Bio-Rad, Laboratories ,Inc製造）。將含所欲化合物之濾份結合（3Qml),且而後 加入3M氛化鈉水溶液（1.2ml),且將混合物傾入乙醇 (150B1)。離心收集沈澱物且將水加至沈澱物，而後過 濾混合物，於濾液中加入3 Μ氮化鈉水溶液（0 . 4 m 1 ),且 混合物以攪拌加入乙醇（8 0 m 1 )。離心收集沈澱物，以溶 劑洗且於減壓乾燥生成所欲喜樹鹼衍生物（415mg)e於 所欲喜樹鹼衍生物中10-(3胺丙氧）-7,9 -三亞甲基-(2 0 S )-喜樹鹼氫氣化物（實例1 - ( 7 )化合物）的份量為4 . 4 % ，（據3 8 0 nm吸收率為基礎來計算）。根據凝膠滲透層析 (GPC)分析結果，所欲喜樹鹼衍生物的平均分子量為 -2 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .010
nn nn n _^ϋ^— —111 一"J1-1- i _ I 473478 A7 B7 五、發明説明（2〇 160,000且分佈度（Mw/Mn)為 1.57。 6PC 分析條件：G4000 SWXL(Toso，Ltd.製造），0.2M 磷酸鹽緩衝液（PH7.0) 實例2 製備如下式之喜樹驗衍生物： -------#--¾—— -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1)製備7-(4'-(第三丁氣羰甘胺醣基甘胺醯基-L-苯丙 胺醯甘胺醯基）六氫吡阱）甲基-10,11-亞乙基二氣- (20S) -喜樹鹼 標的化合物（518ng)如實例1-(8)相同方式由7 -六氫吡 畊甲基-10, U -亞乙基-二氧- (20S) -喜樹鹼氫氱化物（450 mg)及第三丁氣羰基-甘胺醯基甘胺醯基-L-苯丙胺醛甘 胺酸（2當量）獲得，呈黃色粉末。 産率：74 % IR (Nujol): v maxcm-i - 3280, 1750, 1655 質譜：m / z = 9 2 3 ( [ Μ + Η ] + ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6™s = 0.89 (3H, t, J=7.5Hz), 1.37 (9H, s), 1.85-2.1 (2H, m), 2.3-2.6 (4H, m), 2.75 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.05 (1H, dd, J=14Hz, 4.5Hz), 3.3-3.6 (6H, m), 3.58 (1H, dd, J=21Hz, 5.5Hz), 3.74 (1H, dd, -2 8 _ 訂 kb.
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210 X 297公釐） Α7 Β7 五 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 '發明説明（27 J=17Hz, 5.5Hz)f 3.9-4.1 (4H, m), 4.44 (4H, s), 4.58 (1H, m), 5.24 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.50 (1H, s), 6.97 (1H, t, J=6Hz)t 7.1-7.3 (6H, m), 7.55 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.8-7.9 (1Hf br), 8.05-8.2 (2H, m) (2) 製備7-(4 (甘胺醯基甘胺醯基-L-苯丙胺醯甘胺醯 基）六氫吡阱）-甲基-1〇，1卜亞乙基二氣-(2〇3)-喜樹_ 氦氦化物 檫的化合物（4 0 9 m g )偽以實例1- ( 9 )相同方式，由7 - ( f -(第三丁氧羰基甘胺醯基甘胺醯基-L-苯丙胺醯基甘胺醯 懿）六氫吡阱）甲基-1〇,1卜亞乙基二氧-(203)-喜樹_ (478ing)製得黃色粉末。 M . p · 2 3 7 - 2 3 9 °C (分解） IR (Nujol): v maxcm-1 = 3250, 1745, 1655 質譜：ro / z = 8 2 3 ( [ Μ - C 1 】+ ) NMR (300 MHz, d6-DMS0): 5™S = 〇.88 (3H, t, J=7Hz), 1.8-1.99 (2H, m), 2.79 (1H, ddf J=14Hzf 10Hz)f 3.07 (1H, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.1-4.3 (16H, m), 4·47 (4H, s)，4·55·4·70 (1H, m): 5·44 (2H, s), 5.67 (2H, s), 7.15-7.32 (6H, m), 7.65 (1H, s)f 8.05 (1H, s), 8.05-8.20 (3H, br), 8.29 (1H, br), 8.39 (1H, df J=8.5Hz), 8.57 (1H, t, J=5.5Hz) (3) 製備喜樹齡衍生物 將CM-葡聚糖鈉鹽（CM-度：〇.5)(1.2g)及(甘胺 醆甘胺醯-L-苯丙胺醛甘胺醯）六氫吡阱）甲基1卜亞 乙基二氣- (20S)-喜樹鹾氫氛化物（168®g)以實例卜（1〇) 相同方式處理生成所欲喜樹鹼衍生物（798mg)呈淺黃粉 末。於所欲喜樹鹼衍生物中，7 -六氫毗阱甲基-18,1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -!·口 473478 ' A7 B7五、發明説明（28 ) 亞乙基二氧- (20S) -喜樹鹼氫氛化物的份量為1.1% (以 380n m趿收量為基礎計算）。根據凝膠滲透層析（PGC)分析 結果，所欲喜樹鹸衍生物的平均分子量為169, D00,且 分佈度（Mw/Mn)為1 . 32。 GPC分析條件：G4000 SWX L(Toso, Ltd製造），0.2M 磷酸鹽緩衝液（PH7.0)。 實例3 製備下式喜樹鹼衍生物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百0
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1>製備7-N-(第三丁氧羰基甘胺醯基甘胺醯基-L-苯丙胺 醯甘胺醯基）胺基甲基-10, U -亞乙基二氣基-(2 0 S )-喜樹鹸 標的化合物（232mg)僳以如實例1-(8)柑同方式由7 -胺 甲基- l〇,U -亞乙基二氧- (20S) -喜樹_氫氣化物（222fflg) 及第三丁氣羰基甘胺醯甘胺醯-L-苯丙胺醯甘胺酸（2 當量）製得，呈黃色粉末。 産率：58 % IR (Nujol): v maxcm'1 = 3285, 1750, 1650 質譜：m / z = 8 5 4 ( [ Μ + Η ] + ) -3 0 - •Aw~ 衣------1τ---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 473478 A7 —___67__— 五、發明説明（29 ) 請 閱 讀 背· Λ 之 事< 項 再— % m 本衣 頁 NMR (300 MHz, d6-DMSO): STMS = 0·88 (3H, t，J=7.5Hz)，1.35 (9H, S), 1.78-1.94 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 2.99 (1H, dd, J=14Hz, 4.5Hz), 3.4-3.8 (4H, m), 4.34-4.50 (1H, m), 4.42 (4H, s), 4.66-4.82 (2H, m), 5.42 (4H, brs), 6.50 (1H, s), 6.98 (1H, t, J=6Hz), 7.12-7.28 (5H, m), 7.26 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.91 (1H, br), 8.14 (1H, d, J=7.5Hz), 8.32 (2Ht t, J=7.5Hz), 8.58 (1H,m) (2)製備7 - N_(甘胺醯甘胺酵-L-苯丙胺醯甘胺醯基） 胺甲基-10, 11-亞乙基二氧- (20S)-喜樹_衍生物 檫的化合物（1 M m g )係以餐例1- ( 9 )相同方式，由7 - N -(第三丁氣羰基甘胺醯甘胺醯基-L-苯丙胺醯甘胺醯）胺 甲基-10,11-亞乙基二氣-(203)-喜樹鹸（203!118) 訂 M . p . > 2 1 1 °C (分解） IR (Nujol): v maxcm-1 = 3220, 1745, 1655 質譜：ι«/ζ= 7 5 4 ( [Μ-Cl ]+ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s = 〇.88 (3H, t, J=7Hz), 1.80-1.93 (2H, m), 2.77 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.00 (1H, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.6-4.55 (7H, m), 4.42 (4H, s), 4.65-4.85 (2H, m), 5.42 (2H, s), 5.45 (2H, s), 7.13-7.26 (5H, m), 7.27 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.03-8.16 (3H, br), 8.34-8.40 (2H, m),8.54 (1H, br), 8.73 (2H, br) (3 )製備喜樹驗衍生物 將CM -葡聚糖納鹽（CM -度：0.5)(722m)溶於水（5〇ml) ，且於其中加人DMF(25mlU混合物於冰冷卻下攪拌， 且於其中加入7-N-(甘胺酵甘胺醯-L-苯丙胺醯甘胺醯） -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 473478 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3〇 ) 胺甲基-10, 11-亞乙基二氣- (20S) -喜樹鹼氫氨化物（106 mg)及2-乙氣-1-乙氧羰基-1,2-二氫醒（1.57g)。令混合 物反應隔夜，且於其中加入乙醇（450ml)以生成沈澱物， 進而以實例1-(10)相同方式處理得到所欲喜樹鹼衍生物 (545mg)呈淺黃粉末。7-胺甲基-10,U -亞乙基二氣- (20S) -喜樹鹼氫氣化物的份量為5.5% (以37 5nm的吸收量為基礎） 。根據凝膠滲透層析（PGC)分析結果，所欲喜樹鹼衍生 物的平均分子量為165，00(],且分佈度為1.40。 GPC 分析條件：G 4 0 0 0 SWXL(Toso, Ltd 所製），0.2M 磷酸鹽緩衝液（PH7.0)。 實例4 製備1〇-(3'-胺丙基氧基）-(20S) -喜樹齡氫氣化物 (1)製備5-〔3'-(第三丁氧羰基胺基）丙氧基〕-2-硝苯 基醛二甲基縮醛 5 -羥基-2-硝苯基醛二甲基縮醒（3.0g)溶於無水二甲 基甲醯胺（5 0 m 1 )，且於該處加入碘化納（3 . 1 5 g )，磺酸 鉀（1_938)及3-(第三丁氧基羰胺基）丙基甲苯酸鹽（6,95 克），混合物於5ITC下攪拌3小時，且冷卻至室溫。混 合物以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和氯化納水溶液洗， 且以硫酸納乾燥。反應物以減壓濃縮以移除溶劑，且殘 物以矽凝膠管柱層析純化生成標的化合物（5.22g)呈淺 黃油。 産率：定量 IR (Neat): v maxcm'1 = 3360, 1710 -3 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 473478 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（3工） 質譜：B1 / z = 3 9 3 ( [ M + N a ] + ) NMR (300 MHz, CDCI3): 5™s = 1.44 (9H, s), 2.02 (2H, quint., J=6Hz), 3.33 (2H, dd, J=13Hz, 6Hz), 3.44 (6H, s), 4.11 (2H, t, J=6Hz), 4.7 (1H, brs), 6.01 (1H, s), 6.90 (1H, del, J=9Hz, 3Hz), 7.29 (1H, d, J=3Hz), 7.97 (1H, d, J=9Hz) (2)製備10-〔3，-(第三丁氣基羧胺基）丙氧基〕_(20s)_ 喜樹鹸 5-〔3'-(第三丁氣基羰胺基）丙氧基〕_2_硝苯基薛二 甲基縮醒（12 70mg)溶於乙醇（20ml),且於其中加入10% 耙-磺（12Qmg)，且混合物於氫氣氛下攢拌i·5小時。過 濾移除催化劑，且於濾液中加入（4S)-?，8 -二氫-4-乙基 -4 -羥基-1H-吡喃〔3,4-f〕-吲昤啶- 3,6，10(4H)_三麵 (30Dmg)及對苯磺酸（22mg),且混合物於室溫下攪拌隔 夜。混合物以減壓濃縮以移除溶劑，且殘物偽以砂凝膠 管柱層析純化以生成標的化合物（2〇4mg)呈淺黃粉末。 M.p. 223-224 °C (分解） 産率：34 % IR (Nujol): v maxcm-1 = 3360, 1750, 1690 質譜：ιβ/ζ= 522([Μ + Η]+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): 5™s = 1.03 (3H, t, J=7.5Hz), 1.46 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, m), 2.08 (1H, dd, J=12.5Hz, 6.5Hz), 2.10 (1H, dd, J=12.5Hz, 6Hz), 3.40 (2H, q, J=6.5Hz), 4.18 (2H, t, J=6Hz), 4.82 (1H, brs), 5.24 (2H, s), 5.29 (1H, d, J=16Hz), 5.73 (1H, d, J=16Hz), 7.12 (1H, d, J=3Hz), 7.43 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.61 (1H, s), 8.09 (1Ht dt J=9Hz), 8.20 (1H, d, J=9Hz) -33- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I « - n- >^^^1 n^i i —^n ^^^1 m^i nn - 訂--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ：297公釐） 473478 A7 B7 五、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（32 ) (3)製備1〇-(3'-胺丙氣基>-(2QS) -喜樹鹸氫氛化物 10-〔3'-(第三丁氧羰胺基）丙氧基〕-(20S)-喜樹鹼 (352mg)溶於無水二鸣烷-乙醇（7b卜lnl),且於混合物 中於冰冷卻下攢拌加人1 9 %氫氣酸於二鸣烷（5 m 1 )。將 反應混合物於室溫下攪拌，且於其中加入異丙基醚（ΙΟβΙ) 。過濾收集沈澱粉末，且清洗生成標的化合物（339ing)呈 黃色粉末 Μ·ρ. 214-218 °C (分解） IR (Nujol): v max加-1 = 3470, 3280丨 1745 質譜：m / z = 4 2 2 ( [ Μ - C 1 ] + ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s= 0.89 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.95 (2H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.96-3.10 (2H, m), 4.27 (2H, t, J=6Hz), 5.25 (2H, s), 5.42 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.49-7.55 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=10Hz), 8.19 (3H, brs), 8.54 (1H,s) 實例5 製備10-〔 3，-(甘胺醯-甘胺醯基-L-苯丙胺醯基-甘胺 醯胺基）丙氧〕-U〇S) -喜樹鹼氫氦化物 (1)製備1D-〔 3，-第三丁氧羰基-甘胺醯-甘胺酸苯丙 胺醯-甘胺醯胺基）丙氧基）-(2〇S)-喜樹鹼 10-(3'-胺丙氣基）-(20S)-喜樹鹸氫氯化物（325fflg)溶 於無水二甲基甲醯胺（10ml)，且於其中於冰冷卻下槺拌 加入N -羥琥珀醯亞胺（4當量），二異丙基乙胺（2當量） ，N -第三丁氣羰基-甘胺醯-甘胺醯-L-苯丙胺醯甘胺酸 (2當量）及1-(3-二甲基胺基丙基）-3_乙羰化二醒亞胺 -3 4 - 本紙張尺度適肉中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 而 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 参 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473478 A7 B7 —--- -______—--- 五、發明説明（33) 氫氣化物（4當量）。反應混合物係在室溫下播拌隔夜， 且於減壓濃縮以移除溶劑。殘物以矽凝膠管柱層析純化 以定量地生成檫的化合物（597mg.)呈黃色粉本0 IR (Nujol): v maxcm-i = 3280, 1750, 1660 質譜：ιη/ζ=84Μ[Μ + ΐΠ+ ) NMR (300 MHz, d6-DMS0): 5™S = 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.36 (9H, s), 1.8-2.04 (4H, m), 2.72-2.84 (1H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.24-3.36 (2H, m), 3.50-3.80 (6H, m), 4.18 (2H, t, J=6Hz), 4.44-4.54 (1H, m), 5.24 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.50 (1H, s), 6.99 (1H, t, J=6Hz), 7.12-7.27 (5H, m), 7.28 (1H, s), 7.48-7.55 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.88-7.96 (1H, m), 8.07 (1H, d, J=9Hz), 8.12-8.36 (2H, m), 8.51 (1H, s) (2)製備10-〔 3’-(甘胺醯-甘胺醯-L-苯丙胺醛-甘胺醯 胺基）丙氧〕-(2QS) -喜樹鹼氫氣化物 10-〔 31-第三丁氧羰基-甘胺醯-甘胺醯-L-苯丙胺醯-甘胺醯胺基）-丙氯基）_(2〇S)-喜樹鹼（580mg)以實例4-(3) 相同方式處理以生成標的化合物（438mg)呈黃色粉末。 産率：8 2 % M.P. 194-199 °C (分解） IR (Nujol): v maxcm'1 = 3190, 1745, 1650 質譜·· hi / z = 7 4 0 ( [ Μ - C U + ) NMR (300 MHz, d6-DMS0): 5™S= 〇.88 (3H, t, J=7Hz), 1.80-2.03 (4H, m), 2.79 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.05 (1H, dd, J=14Hz, 5Hz), 3.2-3.5 (2H, m), 3.52-3.62 (2H, m), 3.62-3.83 (4H, m), 4.19 (2H, t, J=6Hz), 4.48-4.58 (1H, m), 5.25 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.5 (1H, brs), 7.13-7.26 (5H, m), 7.28 (1H, s), 7.49-7.55 (1H, m), 7.50 (1H, s, J=9.5Hz), 7.93 (1H, t, J=6Hz), 8.0-8.14 (4H, m), 8.32-8.41 (2H, m), 8.51 (1H, s), 8.56 (1H, t, J=5.5Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------1.-—---------- ^------ 473478 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（34 ) 實例6 製備下式的喜樹鹼衍生物
CM -葡聚糖納鹽（CM -度：0.5)(513mg)溶於水（50ml), 且於其中攪拌加入1Q-〔 3'-(甘胺醯-甘胺醯-L-苯丙胺 醯-甘胺醯胺基）丙氣基]-(2QS) -喜樹鹼氫氯化物（77mg) 及1-(3 -二甲基胺丙基）-3 -乙羰二醯亞胺氫氯化物（1.54g) ，期間保持毀壞溫度（butch temperature)低於10 °C。 在毀壞溫度低於1 〇 °C下攪拌混合物2小時，期間混合物 的P Η值傜以0 . 2 N氫氣酸保持低於p Η 6 . 0 - 6 · 5。反應混合物 以離子交換管柱層析（AGMP-50，Na型，30ml, Bio-Rad, Laboratories, Inc製造）來純化。將含所欲化合物的部 份合併，過濾且於濾液中加入乙醇。離心收集沈澱物， 清洗且於減壓下乾燥産生黃白粉末狀複合物（49 2 mg), 於所欲喜樹鹼衍生物中1〇-(3'-胺丙氧基）-20S) -喜樹鹼 氫氯化物的份量為2 . 8 % (以3 8 0 η ηι的吸收量為基礎計算） 。根據凝膠通透層析（GPC)分析結果，所欲喜樹鹼衍生 物的平均分子量為179,000且分佈度（Mw/Mn)為1.42。 GPC 分析條件：G4000 SWXL(Toso, Ltd 製造），0·2Μ 碟酸鹽緩衝液（Ρ Η 7 . 0 )。 -3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣------、訂----^ 473478 A7 B7 五 '發明説明（35
-4 -甲基- ih，12H-苯並〔de〕吡喃〔3'，4':6,7〕吲哚啶 fl，2-b]睹啉-10,13〔 9H，15H〕-二酮 檫的化合物（247mg)僳以實例1-(8)相同方式獲得，呈 黃白色非晶狀固體，獲自（9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2, 3 -二氫-9-羥-4-甲基-1H,12H -苯並〔de〕吡喃〔3',4'·· 6，7〕吲呤啶[1，2 - b ] I® 啉-1 0，1 3〔 9 Η , 1 5 Η〕-二酮氫氛 化物（166mg)及第三丁氧羰基甘胺醯甘胺醯-L-苯丙胺醯 甘胺酸（2當量）。 産率：82 % IR (Nujol): vmaxcm-i = 3290, 1710, 1655 質譜：b/z = 8 5 4 ( [ M + H ] + ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s = 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.37 (9H, s), 1.8 1.95 (2H, m), 2.05-2.3 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.5-2.85 (2H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.15-3.4 (2H, m)( 3.5-3.8 (6H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 5.26 (2H, s), 5.42 (2H, s), -37- 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473478 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（36 ) 5.55-5.65 (1H, m), 6.53 (1H, s), 6.99 (1H, t, J=5Hz), 7.1-7.3 (5H, m), 7.32 (1Hr s), 7.81 (1H, d, J=11Hz), 7.8-7.95 (1H, m), 8.1-8.2 (1H, m), 8.3-8.4 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m) (2}製備（9S)-l-(甘胺醯-甘胺醯苯丙胺醯甘胺酵胺 基）-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯 並〔（^〕吡喃-〔3'，4’：6,7〕11引呤啶[1，2-1)]睹啉-10，13 〔9H，15H]-二酮 〇 由上示（1)化合物（220mg)以如實例1-(9)相同方式獲 得標的化合物（1 9 3 «1 g )。 Μ · p · > 1 6 5 °C (分解） IR (Nujol): v maxcm_1 = 3350, 1745, 1660, 1615 質譜：m/z=754([M-Cl+Hl+) NMR (300 MHz, d6-DMS0): 5™s= 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 2.08-2.27 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.77 (1H, dd, J=13Hz, 9Hz), 3.01 (1H, dd, J=13Hz, 5Hz), 3.15-3.28 (2H, m), 3.5-3.91 (6H, m), 4.45-4.56 (1H, m), 5.25 (2H, s), 5.41 (1H, d, J=13Hz), 5.42 (1Hf d, J=13Hz), 5.57 (1H, m), 7.12-7.30 (5H, m), 7.32 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=11Hz), 8.0-8.2 (3H, br), 8.32 (1H, d, J=7Hz), 8.43 (1H, t, J=5.5Hz), 8.50-8.62 (2H, m) (3)製備喜樹驗衍生物 CM-葡聚糖納鹽（CM-度：0.65)(2000Bg)及獲自上示（2) 之化合物（17〇ng)以實例3-(3)相同方式處理，生成所欲 喜樹齡衍生物（1803mg)呈黃白粉末。於所欲喜樹鹼衍生 物中（9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲 基-1 Η , 1 2 Η -苯並[d e〕吡喃〔3 · , 4 · : 6，7〕P?| H朵啶[1，2 - b ] -3 8 - (請先閲讀背面之注音c事項再填寫本頁) I-I-—I n 1 I I 11 ---I-I -- I . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 473478 A7 B7五、發明説明（37 ) 11室啉-10,13〔911,1511〕-二_氫氣化物的含量為3.0%(於 376n m下吸收量為基礎計算）。根據凝膠層析（GPC)分析， 所欲喜樹鹼衍生物的平均分子量為187,000，且分佈度 (Mw/Mn)^ 1 . 54〇 G P C 分析條件：G 4 0 0 0 S Vi X L( T 〇 s 〇，L t d 製造），0 · 2 H 磷酸鹽緩衝液（PH7.0)。 實例8 - 2 4 示於表1之喜樹齡衍生物像以實例1 - 6相同方式獲得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 473478 A7 B7 五、發明説明（38 ； 表1
R-HN^^^O
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H5cf OH 實例 编號 R 實例 编號 R 8 CM ·葡聚糖· Na-L-Phe- 16 CM ·出芽短梗孢糖· Na-L-Phe- 9 CM ·葡聚糖· Na-Gly-Gly- 17 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly- 10 CM ·葡聚糖.Na-L-Leu-Gly- 18 CM ·出芽短梗孢耱· Na-L-Leu-Gly- 11 CM ·葡聚糖.Na-L-Phe-Gly- 19 CM ·出芽短梗孢耱· Na-L-Phe-Gly- 12 CM * 聚糖· Na-L-Tyr-Gly- 20 CM ·出芽短梗孢糖· Na-L-Tyr-Gly- 21 CM ·出芽短梗孢耱· Na-Gly-Gly-L-Phe-Gly- 13 CM ·葡聚糖· Na-Gly-Gly-Gly- 22 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-Gly- 14 CM ·葡聚糖· Na-Gly-Gly-Gly-Gly- 23 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-Gly-Gly- 15 CM * 葡聚糖· Na-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly- 24 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly- 〔CM-出芽短梗孢糖· Na :羧甲基出芽短梗孢糖納鹽〕 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 473478 A7 B7 五、發明説明（39 ) 實例25-41 示於表2之喜樹鹼衍生物僳以實例1-6相同方式獲得。 表2
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實例 编號 R 實例 编號 R 25 CM ·葡聚糖· Na-L-Phe- 33 CM ·出芽短梗孢糖· Na-L-Phe- 26 CM ·葡聚糖.Na-Gly-Gly- 34 CM ·出芽短梗孢糖.Na-Gly-Gly- 27 CM ·葡聚糖· Na-L-Leu-Gly- 35 CM ·出芽短梗孢糖.Na-L-Leu-Gly- 28 CM ·葡聚糖· Na-L-Phe-Gly- 36 CM ·出芽短梗孢糖· Na-L-Phe-Gly- 29 CM ·葡聚糖· Na-L-Tyr-Gly- 37 CM .出穿短梗孢糖.Na-L-Tyr-Gly- 38 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-L-Phe-Gly- 30 CM·葡聚耱· Na-Gly-Gly-Gly- 39 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-Gly- 31 CM.葡聚糖· Na-Gly-Gly-Gly-Gly- 40 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-Gly-Gl.y- 32 CM·葡聚糖· Na-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly- 41 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly- -41- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210Χ 297公釐） 473478 A7 B7五、發明説明（40) 實例42-59 表3所示喜樹鹼衍生物以實例1-6相同方式獲得。 表3R'ΝΗ Ο
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 編號 R 實例 編號 R 42 CM ·葡聚糖 * Na-L-Phe- 51 CM ·出芽短梗孢糖· Na-L-Phe- 43 CM· »聚糖· Na-Gly-Gly- 52 CM ·出芽短梗孢糖.Na-Gly-Gly- 44 CM ·葡聚糖· Na-L-Leu-Gly- 53 CM .出芽短梗孢糖· Ma-L-Leu-Gly- 45 CM ·葡聚糖· Na-L-Phe-Gly- 54 CM ·出芽短梗孢糖· Na-L-Phe-Gly- 46 CM ·葡聚糖· Na-L-Tyr-Gl.y- 55 CM ·出芽短梗孢糖· Na-L-Tyr-Gly- 47 CM ·葡聚耱.Na-Gly-Gly-L-Phe-Gly- 56 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-L-Phe-Gly- 48 CM .葡聚糖· Na-Gly-Gly-Gly- 57 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-Gly- 49 CM ·葡聚糖· Na-Gly-Gly-Gly-Gly- 58 CM ·出芽短梗孢糖.Na-Gly-Gly-Gly-Gly- 50 CM .葡聚糖· Na-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly- 59 CM .出芽短梗孢糖.Na-Gly-Gly-Gly-Gly"Gly- -42- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣--
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'乂297公釐） 473478
A B 五、發明説明（41 ) 實例60-76 表4所示喜樹鹼衍生物以實例1-6相同方式獲得。 表4 R—NH-CHp
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 编號 R 實例 编號 R 60 CM ·葡聚糖· Na-L-Phe- 68 CM .出芽短梗孢糖.Na-L-Phe- 61 CM ·葡聚糖· Na-Gly-GIy- 69 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly- 62 CM ·葡聚糖· Na-L-Leu-Gly- 70 CM *出芽短梗孢糖· Na-L-Leu-Gly- 63 CM ·蕕聚糖· Na-L-Phe-Gly- 71 CM ·出芽短梗孢糖· Na-L-Phe-Gly- 64 CH ·葡聚糖· Na-L-Tyr-Gly- 72 CM ·出芽短梗孢糖* Na-L-Tyr-Gly- 73 CM ·出穿短梗孢糖· Na-Gly-Gly-L-Phe-Gly- 65 CM ·葡聚糖· Na-Gly-Gly-Gly- 74 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-Gly- 66 CM ·葡聚糖.Na-Gly-Gly-Gly-Gly- 75 CM ·出芽短梗孢糖· fia-Gly-Gly-Gly-Gly- 67 CM ·葡聚耱· Na-Gly-Gly-Gly-Gly-61y- 76 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly- -43- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） 473478 A7 B7五、發明説明（42 ) 實例77-93 表5所示喜樹鹼衍生物係以實例1-6相同方式獲得。 表5
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 编號 R 實例 编號 E 77 CM ·葡聚糖· Na-L-Phe- 85 CM .出芽短梗孢糖* Na-L-Phe- 78 CM.葡聚糖.Na-Gly-Gly- 86 CM .出穿短梗孢耱· Na-Gly-Gly- 79 CM ·葡聚糖· Na-L-Leu-Gly- 87 CM ·出芽短梗孢糖· Na-L-Leti-Gly- 80 CM ·葡聚糖· Na-L-Phe-Gly- 88 CM *出芽短梗孢糖· Na-L-Phe-Gly- 81 CM · Μ聚糖· Na-L-Tyr-Gly- 89 CM ·出#短梗孢糖· Na-L-Tyr-Gly- 90 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-L-Phe-Gly- 82 CM ·葡聚糖· Ha-Gly-Gly-Gly- 91 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-61y- 83 CM ·葡聚糖· Na-Gly-Gly-Gly-Gly- 92 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-Gly-Gly- 84 CM ·蕕聚耱· Na-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly- 93 CM .出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-Gly~Gly_Gly- -44- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^^^1 ^^^^1 tm —^ϋ n^i— ^^^^1 ^m n^— i ^^^^1 f 、 1^1^1 -I 、\呑 .k. A-加 ^vn fm iB—v n^i ^^^^1 ^m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 473478 A7 B7 五、發明説明（43 ) 實例94-110 表6所示喜樹鹸衍生物傜以實例1-6相同方式獲得。 表6
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 编號 R 實例 编號 R 94 CM ·葡聚糖· Na-L-Phe- 102 CM ♦出芽短梗孢糖· Na-L-Phe- 95 CM · ®聚糖· Na-Gly-Gly- 103 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly- 96 CM ·葡聚糖.Na-L-Leu-Gly- 104 CM ·出芽短梗孢糖· Na-L-Leu-Gly- 97 CM ·葡聚糖· Na-L-Phe-Gly- 105 CM ·出芽短梗孢糖· Ha-L-Phe-Gly- 98 CM ·葡聚糖· Na-L-Tyr-Gly- 106 CM ·出芽短梗孢糖· Na-L-Tyr-Gly- 107 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-L-Phe-Gly- 99 CM ·葡聚糖· Na-Gly-Gly-Gly- 108 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-Gly- 100 CM .葡聚糖.Na-Gly-Gly-Gly_Gly~ 109 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-Gly-Gly- 101 CM ·葡聚耱· Na-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly- 110 CM ·出芽短梗孢糖· Na-Gly-Gly-61y-Gly-Gly~ -45- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣-- 訂
^mp nn ^Jt —tt^i I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 473478 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（44 ) 參考例1 (1)葡聚糖（葡聚糖T-110,平均分子量：100,000(依 GPC分析），由 Pharmacia Biotech AB製造）（29g)溶於水 (2 9 0 m 1 )。於溶液中，在0 - 5 °C下加入溴氫化鈉（1 . 4 5 g ) ，且混合物於5°C下攪拌隔夜。將反應混合物pH值用乙 酸調整成PH5，且混合物於室溫下進一步攪拌3小時。 混合物的P Η值偽以2 N氫氧化納水溶液調整為p Η 7 ,且以 劇烈攪拌加入乙醇（1 . 2 L)。混合物容以靜置，且將不可 溶物質加以沈澱。經傾析移除混合物的懸浮液，且將殘 物離心。將殘物溶於水（0 . 5 L )且混合物冷凍乾燥生成白 色粉末（26 . 3g)。 (2 )將如此所得白色粉末（5 0 g )溶於水（5 0 0 m 1 ),且於 其中於冰冷卻下加入氫氣化鈉（2 0 0 g )。將混合物攪拌3 0 分鐘，且加溫至室溫。於混合物中逐滴加入單氣乙酸 (1 1 0 g )於水（1 5 0 m 1 )溶液，且混合物於4 0 °C下攪拌1 8小 時。將反應混合物冷卻至溫度低於1 Q°C ,且以乙酸將混 合物PH值調整為PH8-9。以劇烈攪拌於反_混合物中加 入甲醇（8L)»且將不溶物質沈澱。將不溶物過濾收集， 溶於純水（5L)。溶液以超濾來去鹽。殘物溶液於減壓下 濃縮且過濾。將乙醇加至濾液中，且過濾收集沈澱物， 以乙醇及丙酮水溶液清洗且於室溫減壓下乾燥且而後於 50 °C減壓下乾燥，以生成羧甲基葡聚糖（CM-葡聚糖）鈉 鹽（經中和滴定法羧甲基化程度：0.5)(50. 2g)。 參考例2 具羧甲基化程度〇 . 6 5的CM-¾聚糖納鹽以參考例1相 同方式獲得，惟改變單氯乙酸的份量。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（21Φ；&之97公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 .如丨#
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Claims (1)

  1. 473478
    、申請專利範圍 Μ 85115910號「胃棱衍物及其製法及抗腫瘤用途」專
    六、申請專利範圍： (90年12月4日修正） 1. 一種含有如下式〔I〕喜樹鹼化合物之喜樹鹼衍生物 或其醫藥可接受鹽類，
    其中 R1 ,R2，R3 ,R4 及 R5 爲 (A) 於R、R2，R3,R4及R5中，彼此相鄰兩基團結合 形成C2_6伸烷基’或兩者爲氫原子，且 及R5中剩餘三基團之一者爲式-Xn_Alkm_R6之基團， 且其他兩基團爲氫原子，或
    (B) 於R1，I?2 ,R3 ,R4及r5中，彼此相鄰兩基團 結合形成C2_6伸烷基’且該伸烷基中一碳原子係 由-XnAIk^-R6之基團所取代，且r5中 剩餘的三基團爲氫原子，Ci_6烷基或選自氟，氯， 溴及碘之鹵原子，及 於（A)或（B)之伸烷基的—或兩個亞甲基可視需要 由-0 -，- S -，或-N Η -所取代， X 爲-0-或-ΝΗ-， 六、申請專利範圍 八1让爲Ci-6伸烷基， R6爲- NH2，式-<=>H之基團，或-0H， m及η兩者爲〇或！，或m爲1及η爲0， 該喜樹鹼化合物係經由胺基酸或肽結合至選自支 鏈澱粉或葡聚醣之具有羧基團的多糖，其中該胺基 酸或肽係選自甘胺酸、α -丙胺酸、丙胺酸、纈 胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱 胺酸、甲硫胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、精 胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、組胺酸、色胺酸、脯胺 酸、羥脯胺酸、r-胺丁醯酸、ε-胺己酸之胺基 酸。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受鹽 類’其中多糖之部份或所有羧基係經酸-醯胺鍵結 合至胺基酸或肽的胺基團’且該胺基酸或該肽的部 份或所有羧基係經由酸-醯胺鍵或酯鍵結合至化合 物[I]的R6。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥可接受鹽 類，其中多糖之部份或所有羧基係透過酸-醯胺鍵 鍵結至胺基酸或肽的Ν-端胺基團，且胺基酸或肽的 C -端羧基團係透過一酸-醯胺鍵或酯鍵鍵結至化合 物[I ]的R6。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥可接受鹽 類，其中化合物[I]的R6爲-_2或-/"Λιη之基 六、申請專利範圍 團’具有羧基之多糖爲羧甲基化葡聚醣或支鏈g 粉，化合物[I ]及多糖經由一肽結合。 5_如申請專利範圍第4項之化合物或其醫藥可接受鹽 類’其中（1) R1及R2結合形成三亞甲基，以爲3_ 胺丙氧基’ R4及R5各爲氫原子；（2) Ri爲六氫 畊甲基’ R2及R5各爲氫原子，R3及R4結合形成亞 乙基一热基，（3) R1爲胺甲基，R2及r5各爲氫原 子，R3及R4結合形成亞乙基二氧基；（4) ri，R2， R4及R5各爲氫原子，R3爲3 -胺丙氧基；（5) Ri 及R2結合形成胺基-取代三亞甲基，R3爲甲基，r4 爲氟原子，；R5爲氫原子；或（6) R1，R3，R4及 爲氫，R2爲胺基。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥可接受 鹽類，其中肽係選自如下的基團：甘胺醯基_甘胺 醯基-L-或D-苯丙胺醯基-甘胺酸，甘胺醯基 甘胺 酸’甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺酸，甘胺醯基_甘胺 醯基-甘胺醯基-甘胺酸，甘胺醯基-甘胺醯基甘胺 醯基-甘胺醯基-甘胺酸，L-或D-苯丙胺醯基_甘胺 酸及L-或D-白胺醯基-甘胺酸。 7. 如申請專利範圍弟6項之化合物或其醫藥句 鹽類’其中肽爲甘胺醯基-甘胺醯基-L_苯丙胺酿"基 -甘胺酸。 8. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥 鹽類，其中肽爲甘胺醯基-甘胺酸。 473478 六、申請專利範圍 9. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥可接受 鹽類，其中肽爲甘胺醯基-甘胺醯基_甘胺酸。 10. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥可接受 鹽類’其中肽爲甘胺醯基·甘胺酶基_甘胺醯基-甘 胺酸。 11_如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥可接受 鹽類，其中肽爲L或D -苯丙胺醯基_甘胺酸。 12. 如申請專利範圍第7,8,9,10及11項中之任一項 的化合物或其醫藥可接受鹽類，其中多糖羧甲基化 程度爲0.3至0.8範圍。 13. —種製備含有如下式[I]喜樹鹼化合物的喜樹 鹼衍生物或其醫藥可接受鹽類之方法，
    其中 R1，R2，R3 ,R4 及 R5 爲 (A) 於R1 ,R2，R3，R4及R5中，彼此相鄰兩基團結合 形成c2 — 6伸烷基，或兩者爲氫原子，且 及R5中剩餘三基團之一者爲式- Xn-All-R6之基團， 且其他兩基團爲氫原子，或 (B) 於R1，R2，R3，R4及R5中，彼此相鄰雨基團 473478 六、申請專利範圍 結合形成<：2_6伸烷基，且該伸烷基中一碳原子係 由-XnAlkm-R6之基團所取代，且Rl，R2，R3,R4及R5中 剩餘的三基團爲氫原子’ Ci_6烷基或選自氟，氯， 溴及碘之鹵原子，及 於（A)或（B)之伸烷基的—或兩個亞甲基可視需要 由-0 - ’ - S -，或-N Η -所取代， X 爲-0-或-ΝΗ-， Aik爲Ci_6伸烷基， R 6 爲-NH 2 ’ 式-<~~、NH 之基團，或-〇H， ra及η兩者爲〇或1，或m爲1及η爲0， 該喜樹鹼化合物係經由胺基酸或肽結合至選自支 鏈澱粉或葡聚醣之具有羧基團的多糖，其中該胺基 酸或肽係選自甘胺酸、丙胺酸、丙胺酸、纈 胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱 胺酸、甲硫胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、離胺酸 '精 胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、組胺酸、色胺酸、脯胺 酸、羥脯胺酸、r-胺丁醯酸、ε-胺己酸之胺基 酸， 其包括將喜樹鹼化合物[I]與胺基酸或肽反應， 當胺基或羧基被保護時，將胺基或羧基的保護基由 所生產物中移除，使所生產物與具羧基多糖反應， 而後若需要，將所生衍生物轉變成其醫藥可接受 鹽。 473478
    六、申請專利範圍 14.種製備如下式Π’]吾樹鹼化合物或其鹽的方法 R2 R1
    其中 R1，R2，R3，R4 及 R5 爲 (A) 於R，R，R3，R4及R5中’彼此相鄰兩基團結合 形成（：2_6伸烷基，或兩者爲氫原子，且Ri，R2，r3，r 及R5中剩餘三基團之一者爲式_Xn_Alk；〇_R6之基團， 且其他兩基團爲氨原子，或 (B) 於^，…，{^，以及以中’彼此相鄰兩基團 結合形成<：2_6伸烷基’且該伸烷基中一碳原子係 由-乂1^1]^-1^6之基團所取代，且1?1，1?2，1?3，1?4及1?5中 剩餘的三基團爲氫原子，C]_6烷基或選自氟，氯， 溴及碘之鹵原子，及 於（A)或（B)之伸烷基的一或兩個亞甲基可視需要 由-0-，-S-，或- NH-所取代， X 爲-0 -或-N Η -， Aik爲Ci_6伸烷基， R ^ ~V R 爲- NH2，式-N\之基團，或-0H， m及η兩者爲〇或丨，或m爲1及η爲〇， 該喜樹鹼化合物係鍵結至一胺基酸或一肽或其 六、申請專利範圍 鹽，其中該胺基酸或肽爲選自甘胺酸、α -丙胺 酸、万-丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲 胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸 '天冬胺酸、 麩胺酸、離胺酸、精胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、組 胺酸、色胺酸、腩胺酸、羥脯胺酸、r —胺丁醯 酸' ε _胺己酸之胺基酸，其包含將式[〗，]化合物 與一胺基酸或肽反應’當其胺基或竣基被保護時， 由其中移除胺基或羧基的保護基，且而後，若需 要，將所生化合物轉變成其鹽。 15.—種用於預防或治療腫瘤之醫藥組成物，包含治 療有效份量如申請專利範圍第1 - 1 2項中任一項所 述之喜樹鹼衍生物’混合以傳統醫藥可接受載劑或 稀釋劑。 16· —種如下式[I']喜樹鹼化合物之化合物或其鹽，
    其中 R1，R2，R3，R4 及 R5 爲 (A)於R1 ’R2 ’R3，R4及R5中，彼此相鄰兩基團結合 形成C2_6伸烷基，或兩者爲氫原子，且r1，r2，r3,r4 及R5中剩餘三基團之一者爲式_Xn_Alk^ R6之基團， 473478 六、申請專利範圍 且其他兩基團爲氫原子，或 (B)於R1，R2，R3，R4及r5中，彼此相鄰兩基團 結合形成C2-6伸烷基’且該伸烷基中一碳原子係 由-乂1^11^-1^6之基團所取代，且1?1，1^2，1?3，1^及尺 5中剩餘的三基團爲氫原子，Cl_6烷基或選自氟， 氯，溴及碘之鹵原子，及 於（A)或（B)之伸烷基的—或兩個亞甲基可視需要 由-0-，- S -，或- NH-所取代， X 爲-0-或-NH-， Aik爲Ci_6伸烷基， 、，~~Λ R爲-Ν Η 2 ’式-Ν、 Η之基團，或_ 〇 η ’ ra及η兩者爲〇或丨’或m爲1及η爲〇， 該喜樹鹼化合物係鍵結至一胺基酸或一肽，其中 該妝基酸或肽爲連自甘胺酸、α -丙胺酸、乃-丙胺 酸、纈胺酸、白胺酸 '異白胺酸、絲胺酸、酥胺 酸丰职1胺酸、甲硫胺酸、天冬胺酸、魅胺酸 '離 胺酸、精胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、組胺酸、色胺 酸、脯胺酸、羥脯胺酸、r _胺丁醯酸、ε胺己酸 之胺基酸。 17.如申請專利範圍第16項之化合物或其鹽，其中該 胺基酸或該肽的邰份或所有羧基係經由酸醯胺鍵 或酯鍵結合至化合物[I，]的R6。 18 •如申請專利範圍第17項之化合物或其鹽’其中胺 473478 六、申請專利範圍 基酸或肽的c-端羧基團係透過酸—醯胺鍵或酯鍵鍵 結至化合物[I ']的R 6。 19. 如申請專利範圍第18項之化合物或其鹽，其中化 合物[I’]的R6爲- NH2或-\_/Η之基團，且化合物 [I Μ係經由一肽結合。 20. 如申gf專利範圍第19項之化合物或其鹽，其中 (l)R1及R2結合形成三亞甲基’ r3爲胺丙氧 基’ R4及R5各爲氫原子；（2)1^1爲六氫吡畊甲基， R2及R5各爲氫原子，R3及R4結合形成亞乙基二氧 基’（3) R1爲胺甲基，R2及R5各爲氫原子，…及 R4結合形成亞乙基二氧基；（4) Rl，r2 R4及R5各 爲氫原子’ R3爲3-胺丙氧基；（5) ]?1及R2結合形 成fl女基-取代二亞甲基’ R3爲甲基，R4爲氟原子， R5爲氫原子；或（6) R1，R3，R4及…各爲氫，以爲 胺基。 21. 如申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其中肽 係選自如下的基團：甘胺醯基·甘胺醯基·L或D苯 丙胺醯基-甘胺酸，甘胺醯基甘胺酸，甘胺醯基甘 胺醯基-甘胺酸，甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基_甘 胺酸’甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基_甘 胺酸’ L-或D-苯丙胺醯基-甘胺酸及]_或D_白胺醯 基-甘胺酸。 22_如申請專利範圍第21項之化合物或其鹽，其中肽 473478 六、申請專利範圍 爲甘胺醯基-甘胺醯基-L-苯丙胺醯基-甘胺酸。 23 .如申請專利範圍第2 1項之化合物或其鹽，其中肽 爲甘胺醯基-甘胺酸。 24 .如申請專利範圍第2 1項之化合物或其鹽，其中肽 爲甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺酸。 25. 如申請專利範圍第21項之化合物或其鹽，其中肽 爲甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺酸。 26. 如申請專利範圍第21項之化合物或其鹽，其中肽 爲L或D-苯丙胺醯基-甘胺酸。 -10-
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