JP2003530317A - N,o−アミドマロネート白金錯体 - Google Patents
N,o−アミドマロネート白金錯体Info
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Abstract
Description
出願米国出願第60/174,435号からの優先権が主張される。
の処置のための白金錯体の使用に関する分野において大量の研究が行われた。白
金化合物の抗腫瘍活性は、反応性モノ−またはジ−アクア錯体(これは、鎖内お
よび鎖間のDNA架橋を腫瘍細胞において形成し得る)を形成するインビボでの
不安定な塩素配位子の喪失から生じると考えられる。これらの架橋は、細胞死を
もたらし得る。シスプラチン(cDDPまたはシス−ジアミンジクロロ白金(I
I))は、ヒト被験体における使用について承認されている白金化合物のうちで
最も広範に使用されており、そして固形腫瘍(精巣、卵巣ならびに頭部および頸
部を含む)のための、ならびに扁平上皮癌および小細胞肺癌に対する使用におい
て他の薬剤と組み合わせた処置が示されている(Surら,1983)。
。腎毒性および聴器毒性は代表的に、その用量を制限する毒性である。この問題
があるので、多くの研究者が、治療指数(毒性に起因する耐えられ得る最大用量
と、効力を提供する用量との間の比)が改善された新たな化合物を見出すことを
期待して、新規の低分子白金キレートを作製し、そして試験した。白金キレート
構造における変化もまた、白金治療が有効であり得る腫瘍型の範囲を広げ得、そ
して/または毒性プロフィールを変更し得る。上記のように、不安定な脱離基が
殺腫瘍活性のために必要とされるが、これらの官能基はまた、この分子の毒性に
寄与し得る。英国におけるInstitute for Cancer Res
earchで行われた研究は、塩素原子を他の脱離基で置換することによって、
より低い腎毒性を有する化合物が入手され得ること実証した(Harrap,1
985)。この研究によって、カルボプラチン(2つの配位した塩化物イオンが
1,1−シクロブタン−ジカルボン酸のキレートによって置換されたシスプラチ
ンアナログ)の発見がもたらされた。このキレート基は、シスプラチンの塩素原
子と比較してそれほど不安定性ではない。その結果、シスプラチンと比較して、
より高い用量のカルボプラチンが、同様の殺腫瘍効果のために必要とされるが、
カルボプラチンは、より高い治療指数を有し、そして用量を制限する毒性は、腎
毒性ではなく骨髄抑制(myelosuppression)である。
キレートである。この白金キレートは、シスプラチンの不安定でない(アミン)
配位子および不安定な配位子の両方における変化の効果を調査する研究の結果で
あった。オキサリプラチンでは、配位したアンモニア配位子は、トランス−1R
,2R−ジアミノシクロヘキサン(DACH)キレートによって置換されており
、一方、不安定な塩素配位子は、シュウ酸キレートによって置換されている。オ
キサリプラチン(および他のDACH白金化合物)が、NCIヒト腫瘍スクリー
ニングにおいてシスプラチンおよびカルボプラチンと比較した場合に異なる活性
スペクトルを有すること(Paullら,1989)が示されており、そしてオ
キサリプラチンは結腸直腸癌の処置のためにその後開発された。オキサリプラチ
ンの用量を制限する毒性は、感覚ニューロン障害である。
せいぜい、効力および治療指数のわずかな改善しか達成されていない。これらの
より新たな低分子白金キレートの多くは不活性であるかまたは処方に問題があり
(例えば、低い水溶性または乏しい水性安定性)、そして大部分が、腎毒性、神
経毒性、骨髄抑制、悪心および嘔吐を含めた、重篤な毒性副作用を誘発する。承
認された白金錯体の治療指数を改善する多数の試みは、組合せ治療(例えば、シ
スプラチンとパクリタキセルとの同時投与;(Posnerら,2000))ま
たは処方の変更(例えば、リポソーム中への封入(Steerenbergら,
1988))のいずれかを含んでいた。現在承認されている白金キレートと比較
して治療指数がさらに改善された、新たな白金キレートについての明確な必要が
残っている。このようなキレートは、理想的には水溶性であり、そして水性環境
において安定であるが、腫瘍細胞においてはDNAを架橋し得る種を提供し、そ
して最終的に腫瘍細胞死を引き起こすに十分に不安定である。
され得る。従来の低分子白金錯体(例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよ
びオキサリプラチン)は、腫瘍細胞に対して特異的には標的化されず、そして静
脈内投与後に、これらは、腫瘍細胞中に拡散するのと同じくらい容易に正常細胞
中に拡散し得る。また、これらの用量は、迅速にクリアランスされる。注射3時
間後には、血漿中のシスプラチン由来の白金の90%が不可逆的にタンパク質に
結合する(Physican’s.Desk Ref.1997)。シスプラチ
ンおよびカルボプラチンについては、用量のうちのそれぞれ25%および65%
が12時間以内に腎臓に分泌される(DeVitaら,1993)。治療指数の
改善は、白金錯体が、腫瘍に対して正常細胞よりも容易に送達されるのであれば
、および/または腫瘍細胞によって正常細胞よりも容易に取り込まれるのであれ
ば、可能であり得る。
は他の高分子構造体への化学療法化合物の不安定な付着を含む。腫瘍細胞におけ
るポリマーおよびナノ粒子(nanoparticle)の濃度が、静脈内投与
後の正常組織におけるそれらの濃度を超えることが実証されている(Seymo
ur 1992;Veroneseら,1999)。この好ましい腫瘍蓄積のた
めの機構は、「増強された透過性および残留」(すなわち、「EPR」)効果と
命名されている(Seymourら,1995)。本質的に、腫瘍内皮細胞は、
正常な内皮細胞よりも「漏出性」であり、それゆえ、ポリマーおよびナノ粒子は
、正常組織の場合よりも容易に腫瘍における内皮細胞層を通過する。従って、静
脈内投与後、ポリマーおよびナノ粒子は、正常細胞の細胞外流体に対してよりも
ずっと容易に、腫瘍細胞の細胞外流体に進入し得る。さらに、腫瘍細胞における
細胞外流体のリンパドレナージは、正常細胞と比較してずっと効率が低い。これ
らの2つの要因は、低分子の自由に分散し得る分子と比較し、正常な組織と比較
して、腫瘍におけるポリマーおよびナノ粒子のより高い濃度を説明する。
くつかの例が既に存在する。例えば、ドキソルビシンが、直鎖状ポリマー骨格で
あるポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド(ポリ(HPMA))へと、リソ
ソーム酵素によって切断されるように設計されたテトラペプチドを介して付着さ
れた。この水溶性結合体は、「PK1」と命名され、そしてその化学的性質、前
臨床試験および臨床評価を記載する、多数の刊行物の主題であった(例えば、S
eymourら,1990;Pimmら,1996;Duncanら,1998
;Thomsonら,1999;Minkoら,2000)。同様に、HPMA
は、これらの化学療法分子の腫瘍への送達の増強のために、パクリタキセルおよ
びカンプトテシンに結合体化された(Fraierら,1998;Caiolf
aら,2000)。パクリタキセルおよびカンプトテシンの両方が、腫瘍標的化
および薬物の水溶性を改善することを目的として、他の水溶性ポリマーに付着さ
れている(例えば、Liら,2000およびConoverら,1998)。
少させ、そして腫瘍をEPR効果によって標的化することによって、癌を処置す
る際に患者に利益を与え得ることが提唱されている(Duncan,1992)
。ポリマー−白金結合体のいくつかの例が報告されている。例えば、米国特許第
5,965,118号は、リソソーム酵素によって潜在的に切断され得るペプチ
ドを介してHPMAポリマー骨格へと結合された種々の白金キレートを記載する
(Gianasiら,1999もまた参照のこと)。さらなる例としては、ポリ
ホスファーゼン白金(II)結合体(Sohnら,1997;米国特許第5,6
65,343号)、ポリ(グルタメート)白金錯体(Schechterら,1
987)および他のもの(Bogdanov,Jr.ら,1996;Hanら,
1994;Johnssonら,1996;Fiebigら,1996);Fi
lipova−Voprsalovaら,1991;Fujiら,1996;N
euseら,1995;Schechterら,1989)が挙げられる。
の白金錯体形成の構造についても性質についても良好な証拠を提供しないが、大
部分は、白金錯体の構造について特定の根拠のない仮定をする。以前のこれらの
全ての例では、白金がポリマーに1より多くの方法で結合することが可能であり
、従って、混合された錯体の可能性を生じる。また、pHは、不活性(ヒドロキ
ソ配位子)または非常に毒性な(アクア配位子)であり得る他の白金錯体の形成
をもたらし得る錯体の形成において制御されていない。従って、白金が任意の1
つのポリマーから異なる放出速度で放出されること、および(形成される錯体の
混合物はバッチの間で変動し得るので)白金の放出速度がバッチ毎に異なり、毒
性および効力の両方における未制御のバッチ毎のバリエーションを生じることが
可能である。このようなバリエーションは、癌の処置におけるこれらの結合体の
使用には受け入れられない。好ましい状況は、腫瘍に対する白金化合物の改善さ
れた送達のためにEPR効果を利用する場合に、癌の処置のために有益である放
出速度を与える、ポリマーに対する白金の、十分に規定され、よく制御された錯
体形成を有することである。
腫瘍に対して白金錯体を標的化することも可能であり得る。これは、例えば、正
常組織と比較して腫瘍においてアップレギュレートされるレセプターに結合する
部分へと白金錯体をカップリングし、それゆえ正常組織と比較して腫瘍組織にお
ける白金のレベルの上昇を生じることによって達成され得る。このようなアップ
レギュレートされた広範な種々のレセプターが公知である(例えば、Heppe
lerら,2000;Schlaeppiら,1999;Sudimackら,
2000;Dubowchikら,1999;Weiner,1999;Buo
lamwini,1999)。標的化剤の例としては、モノクローナル抗体、ペ
プチド、ソマトスタチンアナログ、葉酸誘導体、レクチンおよび多価陰イオン性
多糖が挙げられる。
ついてのレセプター標的機構の有用性についてほとんど報告された例はない。し
かし、モノクローナル抗体(McIntoshら、1997;Hataら、19
92)、ステロイド(Gustら、1995;DiZioら、1992、Gib
sonら、1990)および葉酸(Vitolsら、1987)と結合体化した
白金の研究はいずれも、臨床において評価されていない。
id compound)の活性標的化と組み合わせることが可能である。これ
は、「PK2」、すなわちHPMAポリマーを有する化合物、酵素切断可能なペ
プチドを介してポリマーに結合したドキソルビシンによって例示され、これは、
ガラクトース、すなわち、アシアロ糖蛋白レセプターに対して強力な親和性を有
する糖質と結合体化され、これは、肝臓内で高度に濃縮される(Julyan、
1999)。本発明者らの知識によれば、活性標的化と受動標的化とを合わせる
このアプローチは、白金キレートを用いて探求されていない。
II)錯体を、純粋かつ単離可能なN,O−アミドマロネートcis−ジアミン
白金(II)錯体を再配列することを可能にする条件の予測できない発見に基づ
く。O,O−Ptキレートは、反応性cis−ジアミン白金(II)種がアミド
マトネートと反応する際に、はじめに形成される。以下で議論される報告は、こ
のような反応において、N,O−キレートが、単離も精製もされないマイナー生
成物として形成されないし、見出されもしないことを示す。本明細書中において
、純粋なN,O−アミドマロネート−ジアミン白金(II)が単離されるのを可
能にする一般的条件が、記載される。さらに、このようなN,O−キレートは、
癌の処置のための優先的な生物学的活性、具体的には改良された治療指数を有す
る。癌の処置のためのこのようなN,O−アミドマロネートキレートの有利な特
性は、以前に報告されていない。さらに、本明細書中に記載される非熱力学的に
安定な錯体のN,O−キレートへのほぼ完全な変換は、一貫した効力および毒性
プロファイルによって製造され得る腫瘍を処置するための低分子およびポリマー
化合物を提供する。
る。本発明および関連分野に対して、白金錯体の正確な性質を検証し、そして不
純物を同定することが最も重要である。なぜなら、不純な白金錯体は、精製の際
に消滅する見込みのある生物学的活性を示した例があるからである(Taleb
ianら、1991およびAppletonら、2000)。
分光法、具体的には195Pt NMRおよび15N NMR分光法である(A
pplenton2000)。いずれの技術によっても、白金錯体の同一性は、
前分離の必要なしに作成される。この研究の場合、195Pt NMR分光法は
、選択の方法である。なぜなら、それは十分な感度を提供し、15N NMR分
光法に必要とされる同位体富化の必要性が避けられるからである。195Pt核
は、スピン1/2であり、13C核の感受性のほぼ20倍の感受性を有し、15
,000ppmの化学シフト範囲にわたって共鳴を示す。この化学シフトは、白
金リガンドの同一性およびジオメトリに対して非常に敏感である。195Ptは
、約10mM白金以上の実践的な感度限界を有する。cis−ジアミン白金(I
I)錯体についての化学シフトの例として、シスプラチンの−2168ppm、
カルボプラチンの−1723ppm、ジアクアの−1584ppm、モノアクア
−モノクロロの−1841ppm、O,O−アミノマロネートの−1732pp
m、N,O−アミノマロネートの−2156ppm、およびN−アセチルグリシ
ンのN,O−キレートの−2020ppmが挙げられる(Appleton19
90;Gibson1990;Appleton2000)。対応するDACH
−Pt錯体は、さらなる高磁場に現れる。
応が、報告されている。Gandolfi(Gandolfiら、米国特許第4
,614,811号;Gandolfiら、1987)は、cis−ジアミン白
金(II)種およびアミノマロネートとの間の錯体の調製および抗腫瘍活性を報
告した。この報告された構造は、図2aに示されるような全てO,O−キレート
であった。後に、O,O−Ptキレートが最初に形成されたが、pH=5で数時
間内に、図2bに示される熱力学的なN,O−アミノマロネートcis−ジアミ
ン白金(II)に異性化することが、明確に示された。さらに、Appleto
nは、pHが非常に低い(2未満)場合、脱炭酸反応が起こり、対応するN,O
−グリシン錯体を得ることを示した。pHが非常に高い(9を超える)場合、白
金エステルの加水分解が起こった。純粋なN,O−アミノマロネート錯体の生物
学的活性の文献報告は、公知ではない。しかし、密接に関連した、十分に精製さ
れたN,O−アスパラギン酸cis−ジアミンPt(II)錯体の報告(Tal
ebian1991)は、たとえ細胞傷害活性があったとしても、ほとんど示さ
なかった。
ジアミン白金(II)の場合、Tsujiharaの米国特許第4,882,4
47号は、多くの1,2−ジアミンシクロヘキサン白金(II)のO,O−アミ
ドマロネート錯体(すなわち、DACH−白金(II))の調製および生物学的
活性を報告する。O,O−Ptキレート化を検証するデータは、記載されていな
い。一連のアミドマロネートDACH−白金(II)は、図3aに示されたもの
と同様のO,O−Ptキレートとしてのみ存在することが報告された(Tale
bianら、1990)。ポリホスファゼンベースのアミドマロネートは、単に
、O,O−キレートとして示され(図3a)、同様のグルタミン酸ベースの物質
を通して、ほとんど等量の2種のキレートを示すことを確証した分光学的データ
はなかった。しかし、一連のステロイドベースのアミドマロネート−ジアミン白
金(II)錯体(図3、R=ステロイド)は、O,O−Ptアミドマロネートキ
レートおよびN,O−Ptアミドマロネートキレートの混合物(それぞれ、図3
aおよび図3b)であることが示され、O,O−異性体は、優先された(Gib
sonら、1990)。2種の分離は記載されていないが、おそらく熱またはよ
り長い反応時間で、N,O−キレートが好まれ得ることが予想された。しかし、
本発明は、アミドマロネートcis−ジアミン白金錯体のO,O−PtからN,
O−Ptへの転換を行うのにさらなる成分が必要とされる。
初期O,O−Ptキレートは、迅速にN,O−Ptキレートに異性化する、しか
し、アミドマロネートのcis−ジアミン錯体の場合、O,O−Ptキレートの
みが見出されるか、または両方のキレートの混合物中で、O,O−Ptが優先す
る。アミドマロネートの純粋なN,O−キレートの調製について全く報告がなさ
れていない。従って、cis−ジアミン白金(II)錯体のアミドマロネートと
とのN,O−キレートの調製および有用な生物学的活性が、本明細書中で提供さ
れる。さらに、O,O−キレートの選択的調製が、記載される。
この錯体は、結合したポリマーであり得る。この錯体は、有効量の精製されたN
,O−アミドマロネートジアミン錯体を患者へ投与する工程を包含する、白金感
受性の新生物形成を処置する方法において有用である。
組成物は、以下:
を標的化するのに有用な標的基であり;R2およびR3は、アミンであり;R4 は、Hまたはカチオンであり;そしてここで、上記種は、抗腫瘍活性を有するか
、または抗腫瘍活性を有するようにインビボで転化される。この錯体中のカチオ
ンは、アンモニウムイオン、アルカリ、またはアルカリ土類金属であり得る。好
ましいカチオンは、ナトリウムである。
み得、ここで、R1は、1〜5000キロダルトンの分子量のN−アルキルメタ
クリルアミドユニットの合成ポリマーであり、以下:
9.9であり;R5は、HまたはCH3であり;R6は、C1〜C6ヒドロキシ
アルキル基であり、そしてR7は、生理学的条件下で切断され得る、Gly−(
W)p−Glyを有するオリゴペプチドであり、ここで、pは、0〜3であり、
Wは、アミノ酸または任意のアミノ酸の組み合わせであり、このC末端は、アミ
ドマロネート基のアミドである。
よびR3の両方とも、NH3である。これらは、しばしば、好ましくは、1,2
−ジアミノシクロヘキサンの第一アミン基である。
。上記のR1は、Hまたはアルキルのいずれかであるが、葉酸レセプターを標的
化するのに有用な、ステロイドまたは葉酸または葉酸誘導体もしくはアナログで
もあり得る。
される他のポリマー、すなわち、ポリグルタミン酸、モノ−もしくはポリサッカ
リドまたはポリサッカリドの側鎖を有し得る。
法は、白金化合物の精製されたN,O−アミドマロネート錯体を形成する工程を
包含する。
成物は、腫瘍部位に蓄積するよう設計され、白金化合物との錯化のためのポリマ
ーに沿って間隔をあけられた側鎖を有するN−アルキルアクリルアミドからなる
ポリマー白金錯体を含み、この側鎖は、(i)一方端でそのポリマーに結合し、
そして他方端において、少なくとも主に、N,O−アミドマロネート錯体を介し
て白金化合物に結合したオリゴペプチドからなり、そして(ii)選択された生
理学的条件下で切断され、抗腫瘍活性を有するか、または抗腫瘍活性を有するよ
うにインビボで転化される白金化合物を生成するように設計された少なくとも1
つの連結を含む。
0ダルトンと約5,000,000ダルトンとの間の分子量を有するホモポリマ
ーである。N−アルキルアクリルアミドポリマーは、0.1と約99.9との間
のm:n比の2個の繰り返し単位を有するコポリマーであり得る。
ミドユニットの繰り返し単位を含む。これらのオリゴヌクレオチド鎖は、白金化
合物を結合し得る近位基内で終端し得る。
ヒドロキシアルキル基であり、そしてR3は、オリゴペプチド側鎖である。この
ポリマーにおいて、R1は、CH3であり、R2は、2−ヒドロキシプロピルで
あり、R3は、Gly−Phe−Leu−Gly−AmaまたはGly−Gly
−Amaである。本発明の治療的用途において、ポリマー白金化合物は、非経口
投与に適切な水性媒体に溶解される。
、この方法は、白金化合物と錯化するためのポリマーに沿って間隔をあけられた
側鎖を有するN−アルキルアクリルアミドポリマーからなるポリマー−白金錯体
を調製する工程であって、この側鎖が、(i)一方端でそのポリマーに結合し、
そして他方端において、少なくとも主に、N,O−アミドマロネート錯体を介し
て白金化合物に結合したオリゴペプチドからなり、そして(ii)選択された生
理学的条件下で切断され、抗腫瘍活性を有するか、または抗腫瘍活性を有するよ
うにインビボで転化される白金化合物を生成するように設計された少なくとも1
つの連結を含む、工程;ならびに、薬学的に有効な量の錯体を被験体に非経口投
与する工程、を包含する。1つの好ましい実施形態における上記N−アルキルア
クリルアミドポリマーは、約1,000ダルトンと約5,000,000ダルト
ンとの間の分子量を有するホモポリマーである。別の重要な実施形態において、
N−アルキルアクリルアミドポリマーは、1,000ダルトンと5,000,0
00ダルトンとの間の分子量を有するコポリマーである。このコポリマーは、0
.1と約99.9との間のm:nの比の2つの繰り返し単位mおよびnを含む。
このような繰り返し単位は、N−アルキルアクリルアミドユニットおよび、白金
化合物に結合し得る近位端を有するオリゴペプチド側鎖を有するユニットを含む
。オリゴペプチドが使用される場合、上記オリゴペプチドは、好ましくは、Gl
y−(W)p−Glyであり、ここで、pは0〜3であり、Wは、アミノ酸また
は任意のアミノ酸の組み合わせである。1つの重要な実施形態において、オリゴ
ペプチドは、Gly−Phe−LeuまたはGly−Glyである。
能な溶液を非経口的に投与することによって腫瘍を処置するために使用される際
に、白金ジアミン化合物の治療指数を向上する方法を包含し、この方法は、上記
投与の前に、N−アルキルアクリルアミド第1繰り返し単位、および上記白金化
合物とN,O連結を介して錯化するアミドマロネート末端基を有するオリゴペプ
チド側鎖を有する第2繰り返し単位からなるコポリマーと、白金化合物とを錯化
する工程を包含する。
よび上記白金化合物とN,O連結を介して錯化するアミドマロネート末端基を有
するオリゴペプチド側鎖を有する第2繰り返し単位からなるコポリマーと、上記
化合物とを錯化する工程を包含する、白金ジアミン化合物の安定性を改善する方
法に関する。
リマー−白金錯体を提供することである。
金化合物を含む、腫瘍処置における使用のための組成物に関する。この化合物は
、骨格に結合した白金含有側鎖を有する合成ポリマー骨格からなる。この側鎖(
i)は、生分解性リンカー、例えば、一方端またはその付近にて骨格に結合し、
他方端またはその付近にて白金化合物に結合したオリゴペプチドからなる。この
リンカーは、抗腫瘍活性を有するか、または有するようにインビボで転化される
白金化合物を生じる選択された生理学的条件下で切断するように設計される少な
くとも1つの連結を含む。オリゴペプチドは、通常のアミノ酸(例えば、アミド
マロネートなど)またはαアミノ酸以外を含み得る。
000ダルトンの間の原子量を有する、N−アルキルアクリルアミドまたはメタ
クリルアミド(つまり、全「n」型単量体)のホモポリマーである。
0ダルトンの間の原子質量を有するコポリマーであり、m:nの割合が約0.1
〜99.9の間である、2つの単量体のmおよびnを含む。
メタクリルアミド単体、および白金化合物と連結し得る近位な末端基に終端する
オリゴペプチド側鎖を運ぶ単体から構成される。
態のコポリマーである:
キシアルキル基であり、かつR3はオリゴペプチド側鎖である。
形態のオリゴペプチドであり、ここでpは、0〜3であり得、そして(W)は任
意のアミノ酸または任意のアミノ酸の組み合わせであり得る。1つの実施形態に
おいて、このペプチドは、Gly−Phe−Leu−Glyであり、そして白金
化合物との連結のためのカルボキシル、ジアミンまたはマロニル部分に終端する
。PheまたはLeuは、好ましい実施形態において(L)アミノ酸である。別
の実施形態において、このペプチドは、近位なカルボニル末端基に終端している
Gly−Glyである。D−アミノ酸含有オリゴペプチドが、生分解性であると
いう点において、これらはオリゴペプチドの一部分または全てでもあり得る。
ピルであり、かつR3はGly−Phe−Leu−Gly−[X]であり、ここで
[X]は、ジアミン、カルボキシル基またはマロニル部分である。
中に溶解される。
標的化する方法を含む。この方法は、幹に沿って間隔のあいた側鎖を有する合成
ポリマー幹から構成されたポリマー−白金化合物を調製する工程を包含する。こ
の側鎖は、(i)一方の末端において幹に連結し、そして他方の末端において白
金化合物に連結したオリゴペプチドから構成され、そして(ii)選択された生
理学的条件下において、坑腫瘍活性を有するか、または坑腫瘍活性を有するため
にインビボで転換される白金化合物を得るために切断されるべく設計される、少
なくとも1つの連鎖を含む。この化合物は、薬学的に有効な量において、被験体
に非経口で投与される。
学的に受容可能な溶液を投与することによって、腫瘍を処置するために使用され
る場合、本発明は、白金化合物の治療学的指標を増強する方法を含む。この化合
物を投与する前に、この方法は、白金化合物と混合可能な近位の末端基に終端す
るオリゴペプチド側鎖を有する、N−アルキルアクリルアミドの第一単量体およ
び第二単量体から構成されたコポリマーを有する白金化合物を混合する工程を包
含する。
端するオリゴペプチド側鎖を有する、N−アルキルアクリルアミドの第一単量体
および第二単量体から構成されたコポリマーを有する化合物を混合することによ
る、白金化合物の溶解性および/または安定性に関与する方法を含む。このポリ
マー−白金錯体は、生理学的条件下において、非錯体の白金化合物よりも、より
可溶性であり、そして/またはより安定している。好ましい白金錯体は、−およ
びO−を介して結合され、最も好ましくは、アミノマロネート残基は、ポリマー
に対して生分解性連鎖に連結される。
な記載を添付の図面と共に読む場合に、さらに十分に理解される。
受け続ける(Duncanら(1999)、Seymour)。代表的には、確
立した薬理学的実在は、生物学的挿入ポリマーに化学的に連結され、従ってその
分布、排除および毒物学的特性を大いに変化させる。腫瘍学的な適用について、
この技術は、増強した透過性および保持(EPR)効果を介して腫瘍間隙での細
胞障害性薬剤の濃度を増加させる可能性を提供する(Seymourら)。AC
CESS Pharmaceuticalは、白金と合金にしたポリマー治療の
広範なクラスの権利を有する。AP 5280と命名されたこれらの1つは、シ
ス−ジアンミン白金(II)(cis−diammineplatinum(I
I))のアミノマロネート(aminomalonato)キレートを有する、
90:10のN−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド(HPMA)の
コポリマー、およびGly−Phe−Leu−Glyのメタクリルアミドである
。この最適化したリンカーを組み込むことは、このポリマー由来の白金含有フラ
グメントを、腫瘍プロテアーゼによる切断を介して放出する可能性を提供する。
このコポリマー−リンカー−キレート結合の概念、ならびに初期合成研究および
生物学的研究は、Duncanら(1999)によって示されている。臨床的評
価のために、この物質のさらなる発展への挑戦は、ヒトに使用するために規制当
局の許可を保証するために必要な、必須の活性、安定性および薬学的特性を有す
る、構造的に特徴づけられた生成物のための拡張可能な手順を定義することであ
る。
HPMA)GFLG−ONpにおけるp−ニトロフェノールに置換することによ
って達成され、ポリ(HPMA)−GFLG−Ama−diEtが得られる。こ
の後者はけん化され、次いでシス−(NH3)2Pt(H2O2)2+で白金と
合金され、ポリ(HPMA)−GFLG−Ama=Pt(NH3)2が得られた
。その後、初期O,O−PtキレートのN,O−Ptキレートへの再配列はコン
トロールされる。本発明者らはまた、HPMAおよびMA−GFLG−Ama−
diEtモノマーからポリ(HPMA)−GFLG−Ama−diEtを作製し
た(Polymer Lab)。これらのモノマーを、種々の量のラジカル鎖転
移薬剤(つまり、p−ニトロフェノール)を用いて重合することによって、この
分子量は制御される(注意:この分子量の制御方法は、文献において周知である
)。次いで、これらのポリマーは、けん化され、白金と合金され、そして際配列
され、記載されるようなN,O−キレートが得られた。低分子量の不純物からの
精製は、末端の凍結乾燥による最終処方生成物の単離を用いて、接線方向の流体
を濾過することによって達成される。N,O−Ptキレート(92%未満)の同
定および精製は、O,O−キレート(−1733ppm)または他のPt種のよ
うな8%未満のPt存在を有する、195PtNMR分光学(−2056ppm
)によって確認される。この最終生成物は、8.0±0.5%のPt(wt/w
t)を含み、そしてMW=24.4kDaを有する。37℃で24時間を越えて
、水中においては、AP 5280は、ポリマー遊離白金種として1%より十分
小さい(<<1%)白金含有量を放出し、そしてクロライドの生理学的濃度を含
む培養液中に2%未満の白金を放出する。AP 5280の有効性は、s.c.
B16F10マウスの腫瘍モデルにおいて評価され、このモデルは、3mg/k
gにおけるシスプラチンの活性に相当する、20mg Pt/kgにおいて活性
を示す。カルボプラチン(45または60mg/kg)を越える活性は、200
mg Pt/kg(全用量IV、qd x5)において、AP 5280を用い
て達成される。重要な局面において、図Aは、AP 5280の手順についての
工程の概要を示す。
b)の精製され、そして十分に特徴付けられた組成物であり、この錯体において
、アミドマロネート基が、アミドマロネートのアミド窒素およびアミドマロネー
トのカルボキシレートのうちの1つの酸素によって、白金にキレートされ、そし
てここで、中心白金に対する2つの他の利用可能な配位子部位が、アンミンまた
はアミンである。このような錯体は、癌の処置において有用な化学療法剤であり
得る。
I)錯体のカルボニルアミドに結合したR基(図3bを参照のこと)は、H、ア
ルキル基、本発明の種を可溶化するために有用な基、ポリマー、本発明の錯体と
ポリマーとの間を結合するために有用な基、高分子、またはN,O−アミドマロ
ネート−ジアミン白金(II)錯体を腫瘍に標的化するために有用な実体への結
合のようなものであり得る。
発明は、有用であり得る。なぜなら、本発明のN,O−アミドマロネート−ジア
ミン白金(II)錯体は、好ましい治療指数を有するからである。本実施例は、
本発明のN,O−キレートが低い毒性および良好なインビトロ活性を有すること
を示すので、このような単純な低分子バージョンのN,O−アミドマロネート−
ジアミン白金(II)錯体は、有用であり得る。これらのO,O−キレートの対
応物は、生物学的活性を有することが公知であり、そして本発明は、O,O−P
tアミドマロネートキレートが生理学的条件下で迅速にN,O−Ptキレートに
転化することを示す。水可溶化基をR基としてかまたはR基の一部として組み込
むことによって、より好ましい処方物および投薬が達成され得る。このような水
可溶化基としては、炭水化物、ポリエチレングリコール、四級アミン(すなわち
、ベタイン)および当業者に公知の他のものが挙げられるが、これらに限定され
ない。
なら、このポリマーが、EPR効果による腫瘍の標的化を提供し得、そして水溶
性を増加させ得るからである。このポリマーは、合成物または天然物であり得る
。合成ポリマーとしては、ポリアクリルアミド(ポリメタクリルアミドを含む)
、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリエチレングリコール(直鎖または分
枝鎖)およびポリアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。ポリアミノ
酸としては、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、およびポリリジンが挙げ
られる。これらのポリアミノ酸におけるポリマー骨格は、αアミン基およびαカ
ルボキシル基のアミドであっても、側鎖のカルボキシルまたはアミン基とのアミ
ドであってもよい。他のものが、当業者に明らかであり得る。天然ポリマーとし
ては、アルブミンのようなタンパク質、およびヘパリン、コンドロイチン6−硫
酸、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、キチン、キトサンのような
多糖類などが挙げられる。他のものが、当業者に明らかであり得る。各ポリマー
鎖は、1つ以上の白金キレートに結合し得る。ポリマーとアミドマロネート基と
の間の連結は、ジカルボン酸(例えば、コハク酸)を使用してポリマーのアミン
基とアミノマロン酸のアミンとの間を架橋して、ポリマーのカルボキシル基をア
ミドマロネートで置換することによるか、またはハロゲン化アルキル置換基を用
いて多糖類のヒドロキシル基とアミドマロネートとの間にエーテルを形成するこ
とによって、作製され得る。他の可能性が、当業者に明らかであり得る。
)錯体を腫瘍に対して標的化するために有用な基を含む、本発明は、本発明の錯
体の治療指数をさらに増加させるために有用であり得る。標的化剤としては、モ
ノクローナル抗体、ペプチド、ステロイド、ソマトスタチンアナログ、葉酸の誘
導体およびアナログ、レクチン、ならびにポリアニオン性多糖類が挙げられるが
、これらに限定されない。本発明のこの特定の範囲内で、本発明のN,O−アミ
ドマロネートジアミン白金(II)錯体と標的化基との間に、共有結合が形成さ
れる。次いで、このような標的化錯体が患者に投与される場合に、この標的化剤
は、本発明の錯体を腫瘍に指向する。これは、本発明の白金錯体の殺腫瘍効果を
増加させ、そして全身毒性を減少させると予測される。このような標的化された
錯体の1つの例は、葉酸のγ−カルボキシレートをジエチルアミノマロネートで
置換して、葉酸−Ama−diEt種を与えることによって、作製され得る。次
いで、この例において与えられる手順に従って、これは葉酸−Ama=Pt(N
H3)2N,O−Ptキレートに転化される。この白金は、+2または+4のい
ずれの酸化状態でもあり得る。
R基は、「ポリ(HPMA)−GG−」であり、Ama基が近位のG(グリシン
)に結合している。特に好ましい実施形態において、アミドカルボニルのR基は
、25kDaのMWを有する「ポリ(HPMA)−GFLG」である。別の好ま
しい実施形態は、アミドカルボニルのR基が「ポリ(Glu−Ama)」である
ものである。
であるかまたは異なり得る。本発明に関して、アミンは、NH3(すなわち、ア
ンミン)、一級、二級、および三級アミンであり得る。これらのアミンは、複素
環式および/または芳香族であり得る。図3bは、R’がアルキル基またはアリ
ール基である場合の、2つの一級アミンを有するような錯体を示す;R’がHで
ある場合には、これはNH3すなわちアンミンである。これら2つのアミンは、
別個の実体であり得るか、または単一の実体の2つの部分であり得る。二級アミ
ンおよび三級アミンのそれぞれ2つまたは3つのR基は、同じであるかまたは異
なり得、n−アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、これらの
組み合わせおよび当業者に公知の他の類似の基であり得る。また、アミンのアル
キル基およびアミンは、これらが白金錯体と適合性であることを条件として、他
の官能基をもまた有し得る。このような適合性の基としては、アルコール、エー
テル、四級アミン、ハライド、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、スルホン酸、
三級アミド、エステル、および当業者に公知の他の官能基が挙げられる。非適合
性の官能基としては、チオール、チオエーテルなどが挙げられ得る。
形態は、2つのアミンがそれぞれNH3部分であるものである。別の好ましい実
施形態は、2つのアミンが1,2−ジアミノシクロヘキサンの一級アミンである
ものである。特に好ましいものは、トランス−1R,2R−ジアミノシクロヘキ
サン立体異性体である(Nojiら、1981)。
ト−ジアミン白金(II)錯体を患者に投与することによって、白金感受性新形
成を処置するために使用される。この用量は腹腔内(IP)、静脈内(IV)、
または経口的に投与され得、IPおよびIVの経路が好ましい。これは、水、等
張液、または患者への投与に適した何らかの他の媒体に溶解され得る。
II)錯体および関連する錯体の純度および同一性がいかにして決定され得るか
を教示する。純度および同一性のこのような決定は、安全性および効力を確実に
するために、薬学的製品に対して必要である。同一性および純度の決定のための
中心的なものは、1H核および195Pt核のNMR分光法である。1H NM
Rから、小さな水素含有不純物が見られ得、そして0.05%(wt/wt)ま
で低いレベルまで、同定され得る。この錯体の同一性は、部分的には、1H N
MR分光法によって同様に確認され得る。例えば、多くの実施例が、ポリ(HP
MA)−GFLG−Ama=Pt(NH3)2調製物の帰属とともに、プロトン
ピークを列挙する。さらに、O,O−PtキレートおよびN,O−Ptキレート
が、5ppmと6ppmとの間のピークの存在から、区別され得る。このピーク
は、O,O−キレートおよびN,O−キレートに対してそれぞれ5.8ppmお
よび5.2ppmの近くに出現する。白金錯体の正確な性質の同定は、195P
t NMR分光法によって最良に決定される。なぜなら、白金共鳴の化学シフト
は、その配位子およびそれらの配置に非常に感受性であるからである。アミドマ
ロネートシス−ジアンミン白金(II)のO,O−PtキレートおよびN,O−
Ptキレートに関して、共鳴がそれぞれ−1733ppmおよび−2055pp
mにおいて出現し、アナログに関しては、対応する共鳴は、それぞれ約−185
0〜−1900ppmおよび−2350〜−2400ppmに出現する。また、
他の所望でない白金種が見られ得、そして同定され得る。例えば、実施例3にお
けるポリ(HPMA)−GFLG−Ama=Pt(NH3)2のO,O−Ptキ
レートのスペクトルは、他の2つの白金のピークの存在を示す。
確認する。元素分析から、白金、ナトリウム、塩素、およびホスフェートの量が
測定される。[実際の結果は、約9%のPtを含み、そして塩素またはホスフェ
ートをほとんどまたは全く含まない、予測されたものに適合する。ナトリウムに
関しては、N,O−キレートは、予測された量の1.0%のNaを有することが
測定される。O,O−キレートは、ナトリウムをほとんど有さない。]カールフ
ィッシャー滴定を使用して、水を測定する。なぜなら、最終生成物がしばしば凍
結乾燥されるからである。ポリマーの大きさおよびその分子量分布を、分析用S
ECによって決定する。遊離の低分子白金種の量および生理学的条件下(すなわ
ち、PBS37℃)で放出される白金の量を決定する。なぜなら、遊離の白金種
は、所望より高い毒性を導き得るからである。例えば、本明細書中に記載される
O,O−Ptキレートは、N,O−キレートよりずっと少量の白金種を放出する
。これに対応して、O,O−Ptキレートは、インビボにおいて、本発明のN,
O−Ptキレートよりずっと毒性が高い。
精製されることを教示する。いくつかの滅菌濾過を組み込み、そして全プロセス
に沿って重要な工程においては滅菌環境を使用することに、注意が払われる(図
5を参照のこと)。このことは、本発明の滅菌された最終生成物を確実にするこ
とを補助する。不純物のレベルは、限外濾過によって、薬学的に受容可能なレベ
ルまで低減される。このことを、塩化物、ホスフェート、および限外濾過可能な
白金に関して最終生成物を分析することによって、確認した。いくつかの実施例
によって示されるように、このような塩および小さな白金種のレベルは非常に低
く、そして十分に、必要な純度レベルの範囲内である。また、TFFの間の精製
を、白金、リンおよび塩化物に対する透過性を分析することによって、確認した
。
がいかにして起こるか、およびいかにして起こらないかを教示する。実験Dおよ
びEの結果の比較は、より高い温度のみでは、キレートの転化を引き起こさない
ことを示す。なぜなら、実験Dにおいては有意なキレート転化が起こらなかった
が、実験EにおいてはN,Oキレートへの完全な転化が起こったからである。こ
れらの反応物の両方が、同じ時間だけ加熱された。NaClおよびリン酸緩衝液
を含む方のみが、キレート転化を示した。このキレート転化を、図7にグラフで
示す。この図から見られ得るように、37℃のPBS中で16時間後にも、依然
としていくらかのO,O−Ptキレートが残っている。より高い温度および/ま
たはより長い曝露時間を使用する場合には、O,O−Ptキレートは検出されな
いであろう。実験EおよびFにおいて得られた結果の比較は、より高い温度が、
キレート転化の速度を増大させることを明らかにする。なぜなら、50℃で5時
間後には転化は完了したが、37℃で16時間後にはいくらかのO,O−キレー
トが依然として残っていたからである。実験FおよびGは、類似のイオン強度お
よび温度における、37℃で16時間後に関して、pHが重要であることを示す
。より低いpHに曝露された材料は、より高いpHにおけるものより多くのO,
O−キレートを含んだ。最後に、実験Hは、低濃度の緩衝液単独の影響が、キレ
ート転化が起こることを可能にすることを示す。
ミン白金(II)錯体のO,O−キレートからN,O−キレートへの効率的な転
化のために必要とされることを示す。図10によって示されるように、キレート
転化は、より高いNaCl濃度が使用される場合には進行しなかった(10mM
のリン酸緩衝液が使用されたことが注目されるべきである。リン酸がキレート転
化を引き起こし得ること、およびより高い濃度のリン酸が、調製的なキレート転
化を引き起こすために使用されることが、認識される)。
換を行い得ることを示す。図11は、ナイトレート、アセテート、およびアイオ
ダイドのような種々のアニオン類がすべてこのキレート変換を行うことを示す。
白金に対して良好ではあるが不安定なリガンドであるアイオダイドは、所定の時
間で最高のキレート変換を示した。その一方、アセテートは最小を示した。興味
深いことに、ナイトレート(白金に対して弱いリガンド)が、非常に効率的なキ
レート変換を行った。これらの結果は、NaIが多くの有機溶媒中に可溶である
ので有用であり、そしてそれは、非水系キレート変換においてキレート変換を行
うために用いられ得る。その一方、高濃度のナイトレートは、その他の所望され
ないリガンドがキレートし得る系においてキレート変換を行うために用いられ得
る。同様に、このキレート変換は、重炭酸緩衝液において円滑に進行した。臭化
物、硫酸塩、スルフォン酸塩などのその他の金属類のその他の塩もまた、このキ
レート変換を行うことが予期される。
りに本発明の複合体のコアを形成する。より高い酸化の本発明の複合体は有用で
あり得る。なぜなら、それらは、置換に不活性であるからである。従って、そう
でなければ、分子の別の部分または所望されない生物学的標的と反応し得る、本
発明の4+状態にある白金が調製され得る。さらに、4+酸化状態にある白金は
、白金化学的療法の経口投与のために用いられている。4+複合体の合成は、過
酸化物、過酸、ハロゲン化合物、および当業者に公知のその他の試薬を用いた酸
化に際し、対応する2+複合体からであり得る。
ト変換の速度に有意な影響をもたない。しかし、60mM NaClでは、キレ
ート変換の程度は、完全なようではなかった。これは、その他のイオン、特にア
ニオン類が、キレート変換の速度において役割を演じ得ることを示す。
Pt)および25kDaのN,O−Ptキレート(3.4μM Pt)に対する
IC50値、ならびにシスプラチン(0.5μM Pt)およびカルボプラチン
(2.4μM Pt)のそれらが、同じ低マイクロモル濃度範囲に入ることを示
す。これは、このインビトロアッセイにより示されるように、これらの試薬のす
べてが類似の細胞障害性能力を提示してB16F10メラノーマ細胞の増殖を阻
害することを示す。このアッセイはさらに、このポリマーの分子量が実質的に増
加するとき、この細胞障害性能力が保持されることを示す。なぜなら、45kD
aのO,O−Ptキレート(1.0μM)および90kDaのO,O−Ptキレ
ート(0.9μM)もまた、この低範囲内に入るからである。従って、対応する
より大きな分子量アナログのN,O−Ptキレートは、それらの高いインビトロ
細胞障害性を保持し得ることが予測される。対照的に、このアッセイは、より大
きな分子量の非白金化ポリマーの細胞障害性は非常に低い(大きさでコントロー
ル値に匹敵する)ことを示す。これらのデータは、新たに産生されたアナログを
、インビボ評価により関与させる前に、高細胞障害性能力を保持することに対し
て慣用的にスクリーニングするための、このインビトロ系の有用性を示す。
する置換されたHPMAキャリアへの白金の結合は、代表的な哺乳動物腫瘍細胞
系において、従来の抗腫瘍白金薬剤により所有される細胞障害性に等しいか、ま
たはそれより大きい、実質的な細胞障害性活性を、これらキャリアに与える(表
3)。対照的に、これもまた分子量における広範な分布をカバーする置換された
HPMAは、そのような細胞障害性活性はない(表3)。本発明の1つの好適な
局面は、このような上記細胞障害性活性が、所望のように、部分的には、上記広
範な分子量分布を有する代表的な置換されたHPMAへの、O,O−、N,O−
、およびDACH連結白金成分からなる、広範な種類の白金複合体により与えら
れるという点でさらにより広範に証明される。
N,O−Ptキレートへの変換は、予期されないように、かつ所望のように上記
代表的なN,O−Ptキレートに、顕著な耐性の増大を付与し、それによって、
所望されるように、顕著により高い用量の治療的抗腫瘍白金成分の全身投与を可
能にする(表4)。
)と比較して、顕著に有利な治療指標は、ポリマーキャリアへの代表的な白金複
合体の結合により達成される(17.5mgPt/kgで投与されるN,O−P
t複合体の実質的により低い全身障害性)。ここで、両方の治療養生法は、生理
食塩水コントロール群の増殖と比較して同程度の腫瘍増殖減少を与える(図12
)。
、抗腫瘍活性が、ポリマーキャリアに連結された治療的白金複合体から得られる
ことが広く期待される。この例では、代表的なO,O−Ptキレートの活性が、
生理食塩水コントロール群の腫瘍増殖に対して腫瘍増殖阻害を生じることが示さ
れる。上記O,O−Ptキレートにより与えられるこの増殖阻害は、従来のシス
プラチン療法のそれより有意により明白ではない。図12に示されるN,O−P
tキレートにより与えられるより好ましい腫瘍増殖阻害活性をともに考慮すると
、O,O−Ptキレートのそれに対するN,O−Ptキレートの予期せぬ明白な
活性が強力に示される。
阻害活性において、毎日の×5(qd×5)養生法について、代表的な従来の白
金薬剤(シスプラチン)に対する比較により(両者は、最大許容用量で投与され
る)、上記N,O−Ptキレートによって付与される(図14)。
図12−15)の実質的に異なるB16メラノーマモデルに対して、ヒト扁平上
皮乳頭腫瘍細胞異種移植片における広範かつ予期せぬ範囲の腫瘍増殖活性を与え
ることが強力に示された(図15)。この代表的なヒト異種移植片モデルでは、
上記N,O−Ptキレート65または400mgPt/kgで、等張グルコース
コントロール群の腫瘍増殖に対し、従来の白金薬剤(カルボプラチン)により与
えられる強力な活性に相当する活性を与えた。本発明のさらなる好適な局面では
上記N,O−Ptキレートの65mgPt/kgの用量で、65mgPt/kg
のカルボプラチンの投与から生じる障害性、またはより高い用量400mg P
t/kgの上記N,O−Ptキレートの投与から生じるそれより実質的に少ない
全身障害性が観察される。
し、しかも反応物質、白金以外の金属のキレート、副産物、塩、遊離リガンド、
および/または分解産物(もしあれば)のようなその他の所望されない物質が、
全体の1%(wt/wt)を超えないように低減され、そしてここで、このよう
な不純物の任意の1つが0.5%より多くない複合体をいう。癌を治療する目的
に、動物またはヒト被験体にこの精製された白金複合体を投与するために、この
精製された白金複合体は、この精製された白金複合体の安定かつ薬学的に受容可
能な処方物を提供するために安全と一般にみなされる認可された薬学的賦形剤お
よび材料と処方され得る。
g〜1gm/kg体重であると考えられる。
ミドを含む。
mine)」は、NH3、1級、2級、3級アミンを含み、それらは、脂肪族、
芳香族、および/または異環であり得る。
ネートをいう。用語「アミドマロネート」は、2−アミノマロン酸のアミドをい
う。それは、酸または塩形態であり得る。
瘍に活性薬物のより多くを送達するものである。このような標的化は、EPRに
より得られる受動的標的化、または抗体、レクチン、葉酸などへの接合により示
されるような能動的標的化を含む。
」は、ポリマーに共有結合している本発明の複合体をいう。請求項4の「カチオ
ン」は、H+、アルカリ、アルカリ土類、およびアンモニウムカチオンをいう。
用語「アミノ酸」は、天然および非天然αアミノ酸、ならびにβアラニン、4−
アミノ酪酸、6−アミノカプロン酸、p−アミノ安息香酸などのようなアミノ酸
を含む。
チドリンカーの端部をいう。
る。葉酸アナログは、メトトレキセート、アメトプテリン、およびプテリンカル
ボキシレートのような葉酸の近縁化学的関連物の部分である。
はアミドマロネートへの連結の部分として有用な官能基をいう。当業者にとって
、カルボキシレート、アミンおよびヒドロキシ基でさえ、アミドマロネートを付
着すめために用いられ得る。1つ以上の白金複合体が、この側鎖により各ポリサ
ッカライドに結合され得る。
ョン(すなわち15%)のみがAma−diEt基により置換されたポリマーを
示す。同様に、用語「ポリ(Glu)−Ama=Pt(NH3)2」は、すべて
または大部分のAma基がcis−ジアミン白金(II)に配位しているO,O
−またはN,O−アミドマロネート白金キレートを示す。
ma−diEt基により置換されたポリマーをいう。用語「ポリ(Glu−Am
a)=Pt(NH3)2」は、Ama基のほんの一部分(すなわち10%)がc
is−ジアミン白金(II)種に配位しているO,O−またはN,O−アミドマ
ロネート白金キレートを示す。
; AP5280、は、ポリ(HPMA)−GFLG−Ama=Pt(NH3)2N
,O−キレート 25kDa物質である; DACH、ジアミノシクロヘキサン; DCC、ジシクロヘキシルカルボジイミド; DMAP、N,N−ジメチルアミノピリジン; DMF、ジメチルホルムアミド; EDC、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドハイ
ドメロクロライド; FID、自由誘導減衰; HOBt、ヒドロキシベンゾトリアゾール; HPA、(2−ヒドロキシプロピルアミン); MA、メタクロイル; MTD、最大許容用量、薬物誘導障害性から生じる死滅がない評価された最高の
用量; N,O−Pt、アミド、カルボキシキレート; O,O−Pt、ジカルボキシキレート; ONp、p−ニトロフェノールエステル; ポリ(HPMA)−GFLG、HPMAおよびgly−Phe−leu−gly
のメタクリルアミドのコポリマー; RCF、相対的遠心力、 TFF、タンジェンシャルフロー濾過; (材料および方法) (I.化学品) シスプラチン、ピリジン、エタノール、エチルアセテート、ジエチルエーテル
、ジエチルアミノマロネートHCl塩、ジエチルN−アセトアミドマロネート、
AgNO3、NaOH、1R,2R−ジアミノシクロヘキサン、ポリグルタメー
トNa塩、KI、PBS混合物は、Sigma−Aldrich USAにより
供給された。溶媒は、HPLCグレードおよびACSグレードの試薬またはより
良好な品質であった。イオン交換樹脂AG501−X8(D)H+、HO−形態
、AG50W−X8H+、およびChelex 100 Biotechグレー
ドは、Bio−Rad Laboratoriesにより供給された。クラス1
の水は、Milli−Qウォーターシステムから自家調製した。K2PtCl4 は、All−Chemie Ltd.Mt.Pleasant,SCにより供給
された。フィルターエイド289ポンプは、Schleicher and S
chuellからであった。ポリ(HPMA)−GFLG−Ama−diEt
45kDa、およびポリ(HPMA)−GFLG−Ama−diEt 351k
Daは、Polymer Laboratories、Shropshire、
UKにより合成された。アミノ酸分析およびMALDI−TOF−MSは、Pe
ptide Technologies Corp.Gaithersburg
,MDにより実施された。
/XPVDFシリンジフィルター、MilliporeからのGP Expre
ssメンブレンを備えたSteritop媒体ボトルフィルター、またはMil
liporeからのPVDFメンブレンを備えたMillipakインラインフ
ィルターのいずれかを用いて実施した。UV光を備えた層流フードを滅菌操作に
用いた。pHは、4および10で校正されたゲル電極を備えたBeckman
Phi−34pHメーターで測定した。凍結乾燥固体中の静電気は、SIMCO
,Hatfield,PAからの静電場メーターによりガイドされるように、A
ldrichからのZerostat銃により中和した。白金は、3%HNO3 中30−60ppmに希釈されたサンプルおよび標準に対し、Jobin Yv
onJY24分光計を用いるICP−OESにより分析した。水分は、EM S
cienceからのAquastar C2000を用いるKarl Fish
er滴定により測定した。Na、ClおよびPの元素分析は、Desert A
nalytics,Tucson,AZにより実施した。1H NMRスペクト
ルは、Varian,Inc.からの400MHz Unity/Inovaシ
ステム上で得た。195PtNMRスペクトルは、Varianからの300M
Hz Mercuryシステム上で得た。凍結乾燥は、VirtusからのFr
eezemobile 12EL上で実施した。
) 反応混合物の時限アリコート中のO,O−およびN,O−キレートのパーセン
トは、195Pt NMRスペクトル分析のみを行うべき場合、約100mg、
または%Ptおよび%水分が測定されるべき場合、約200mgを生じるよう十
分な反応混合物(濃度に依存して4−15mL)を取り出すことにより測定した
。このアリコートは、Milliporeからの5kDa Biomaxメンブ
レンを備えたCentricon Plus−20遠心フィルターを用いる限外
濾過により精製した。充填されたデバイスを、推奨されたRCFで約0.5mL
未満が残存するまで回転した。アリコートについて報告された時間は、最初の遠
心分離が開始した瞬間である。濾液を棄て、保持液を15−18mlの水で希釈
し、そしてこのサンプルを先のように遠心分離した。これをもう1回繰り返し、
そして保持液を凍結乾燥し、分析用のサンプルを得た。この技法はまた、アミド
マロネート基をもつポリマーを含む0.1−2gの反応物の精製のために用いた
。
体を正確に秤量し、そして15mLのリン酸緩衝化生理食塩水(10mMリン酸
、123mM Cl−)中に溶解することにより測定し、そして37℃の水浴中
でインキュベートした。示された時間で、2.0mLのアリコートを、3kDa
の公称分子量カットオフをもつ遠心フィルター(MilliporeからのCe
ntricon YM−3)にトランスファーし、そして即座に1.5mlより
多い濾液が蓄積するまで回転した。これらの時限濾液および当初の溶液は、IC
P−OESによって白金を分析した。所定時間に存在する小白金種のパーセント
は、式:(濾液中のPt ppm/ストック溶液中のPt ppm)*100に
より決定した。
gel−OH混合型の8μmカラム(Polymer Labs製)およびRI
検出器を備えるHPLC装置から構成されるSECシステムにおいて分析した。
移動相(これは、MeOH/H2Oと10.0mMのLiClO4との35/6
5混合物からなる)を、1.0mL/分の流速でポンプ注入した。各分析に30
分を必要とした。カラムをPEO/PEG標準を用いてキャリブレートし、そし
て結果を保持時間の逆数の関数としてlog(Mp)の4次多項式にフィットさ
せた。MwおよびMnについて記録した値は、移動相に溶解した2mg/mLの
サンプルの100μlの、3回の測定の平均を示す。O,O−Ptキレートおよ
びポリ(HPMA)−GFLG−Ama−diEtを、Mendichiら、1
996の方法に従って分析した。
レートのポリマーを、5kDの見かけの分子量のカットオフ値を有するBiom
axポリエーテルスルホンから作製した0.05〜0.1m2の面積を有する膜
を用いるタンジェンシャルフローフィルトレーション(TFF)により精製した
。濾過の前に、この系を洗浄し、そして推奨される流速で30〜60分間0.1
N NaOHをポンプ注入することにより消毒した。腐食物質を取り出し、そし
て新鮮な1型水(Milli−Q水)を、保持液(retentate)および
浸透液(permeate)のpHが中性(pH<8)になるまで循環させた。
浸透液の流速を、2.0バールのインレット圧および0.35バールのアウトレ
ット圧で測定した。Milli−Q系由来の新鮮な1型水を、補給水として用い
た。 (VI.NMR分析) 195Pt NMRスペクトルを、Bancroftら、1990の方法に従
って、5mmチューブ内の、93/7H2O/D2O中の0.70mLの濾過し
た溶液から得た。十分なサンプル(80〜120mg)を用いて、白金が約50
mM以上である溶液を得た。プローブを、各サンプルについて調製する。90°
のパルス幅、5.12ミリ秒の取り込み時間、100kHzのスペクトルウィン
ドウ(spectral window)、および遅延なし、を用いた。トラン
スミッタ(transmitter)を、O,O−キレートとN,O−キレート
との中間(−1896ppm)に置いた。50,000〜250,000の間の
遷移(20〜90分)が、代表的に、35/1を越える十分なs/n比を獲得す
るために必要とされた。得られたFIDを、平坦なベースラインが得られるまで
漸増的に左にシフトさせ、100Hzの線の広幅化を適用し、そして2048を
満たすフーリエ変換を適用した後、処理した。積分領域を設定し、そしてスペク
トルのベースラインを、VNMRソフトウェアv6.1によるスプラインフィッ
トに供した。サンプルは、95/5H2O/D2O、100mMHCl中のK2 PtCl4の100mMのサンプル(−1624ppm)を外部標準とした。こ
れを用いて、90°のパルス幅およびT1もまた測定した。90°のパルス、2
T1の取り込み時間および3T1の遅延を用いると、128の遷移は、「ges
tn」命令を用いる標準サンプルについて、30/1を越えるs/nを与えた。
について獲得した。0.50秒の取り込み時間、3.0秒の遅延、約70°のパ
ルス幅、および5000〜10000の遷移を、3.5Hzの線の広幅化を適用
して、収集した。100を越えるs/nを代表的に得た。水性サンプルは、93
/7D2O中の1,4−ジオキサン(67.19ppm)を外部標準とした。他
のサンプルは、溶媒ピークを標準とした。
パラメーターを用いて獲得した。HODシグナルの前飽和を頻繁に用いた。カッ
プリング定数(J)は、ヘルツである。
の実施形態をさらに例示する;しかし、これらの例は、本発明の限定と解釈され
ない。
a)を装着し、そして減圧下で冷却した。一旦、冷却した後、窒素を導入し、隔
壁を取り出し、そして29.79g(140.8mmol)のジエチルアミノマ
ロネートHCl塩を添加した。隔壁を再び置き、そして800mLの無水ピリジ
ンをフラスコに挿管注入(cannulate)した。溶解後、50gのポリ(
HPMA)−GFLG−ONp(米国特許第5,965,118号の化合物I、
図1A)の3分の1を添加した。ほぼ溶解したときに、50gのONp−ポリマ
ーの、次ぎの3分の1を、上記のように導入した。この手順を、50gのONp
−ポリマーの全てが添加されるまで繰り返した。
eCN移動相を用いて、遊離および総量のp−ニトロフェノールについて、HP
LCアッセイによりモニターした。アリコートを、塩基加水分解(pH=12、
5分)の後、遊離のONpおよび総量について分析した。約23℃で攪拌をしな
がら20〜24時間後、反応が図6に示されるように完了したことを見出した。
ピリジンを40℃未満で、減圧除去した。残渣を、無水EtOHに溶解して、2
5%wt/vol.の溶液を得た。粗精製物を、2.5Lの乾燥EtOAcおよ
び0.5Lのジエチルエーテルを用いて沈殿させた。混合物を、3〜5時間攪拌
して、次いで、中目のガラスフリット(medium glass frit)
を介して濾過した。残渣を、100mL未満のエーテルを用いて3回洗浄し、そ
してラバーダム下で乾燥して、57〜59gの淡黄色固体を得た。この固体を、
500mLのEtOHに溶解し、そして1gのろ過ケーキあたり3.1gのAG
501−X8(D)IX樹脂(H+および−OH形態)を添加した。混合物を2
.5時間穏やかに攪拌し、次いで、ろ過して、樹脂を取り除いた。EtOHの容
量を、25%(wt/vol.)溶液まで減少させ、そして上記のように沈殿さ
せた。純粋な生成物を収集し、そして上記のように洗浄して、45〜46g(約
90%)の淡黄色固体を得た。この物質の1H NMRスペクトルは、Ama−
diEt基に特徴的なピークを含み、1%未満のEtOHおよびEtOAcの各
々を除いて低分子は無かったことを示した(Pinciroliら、1997)
:アミノ酸分析(gly:HPA:leu:pheのモル比):3.1:7.1
:1.0:1.2;1H NMR(D20)δ7.2−7.4(br s,5,
ArH),4.66(br s,1,α−H−phe),4.31(br s,
5,α−H leu,&OCH2CH3),4.1−3.8(高いおよび低いm
,約13,−NHCH2CH(OH)CH3および−NHCH2CO2−)3.
3−2.9(m,−NHCH2CH(OH)CH3およびphe−CH2),2
.25−1.2(m,−CH2−(ポリマー骨格),CH2&CH(leu))
,1.20(br s,約31,−NHCH2CH(OH)CH3,および−O
CH2CH3),0.99(s,CH3−(ポリマー骨格)),0.93および
0.87(shおよびs,6,leu−CH3)。 (実施例2) (シス−ジアミンジアクア白金(II)ジニトレートの調製) シスプラチン(8.996g、29.98mmol)、AgNO3(9.95
9g、58.62mmol)、3−5滴の5%HNO3、および190mLの水
を、ホイルで覆った低化学作用性メディウム瓶中で約23℃で一晩攪拌し、次い
で60〜65℃で3.5時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を0.22μm
フィルターを介してろ過した。pHは約2であった。PtおよびAg分析(IC
P−OES)は、代表的に、約15,000〜25,000ppmのPtおよび
4〜14ppmのAgを含むことを示した。各調製物を、Ptについて分析し、
そして使用の直前に55℃にて5分間過熱し、次いで、室温まで冷却した。
プチドマーの調製は、195PtNMRの−1582ppmのトリプレットを示
した。これは、Appletonら、1989により報告された−1580pp
mの文献値に厳密に一致する。 (実施例3) (ポリ(HPMA)−GFLG−Ama=Pt(NH3)2O,O−キレートの
調製) (1.ポリ(HPMA)−GFLG−Ama−diEtの加水分解) 攪拌子を有する1Lメディウム瓶において、45gのポリ(HPMA)−GF
LG−Ama−diEt(19.35mmol Ama−diEt残基)を20
0mLの水に添加した。激しい攪拌の後、135mlの水を添加して、12〜1
3%(wt/v)混合物を得た。1〜2時間の溶解の際、27mL(54mmo
l)の2N NaOHを添加して、pHを12.5〜12.7に上昇させた。p
Hを30分間、この範囲に維持し、次いで、45gのAG501−X8(D)I
X樹脂(H+および−OH)を添加した。pH7未満のとき、樹脂を滅菌ろ過に
より取り出した。濾液のpHを2N NaOHを用いて7.6に上昇させて、ポ
リ(HPMA)−GFLG−Ama−(Co2 −Na+)の溶液を得た。 (2.ポリ(HPMA)−GFLG−Ama=Pt(NH3)2、O,O−キレ
ートの調製) 実施例3のポリ(HPMA)−GFLG−Ama−(Co2 −Na+)2のp
H=7.6溶液に、実施例2に従って調製したシス−[Pt(NH3)2(H2 O)2]2+・2NO3 −の、199mLの590.9mM(22,940pp
m Pt)溶液を一度に加えて、5.0±0.1のpHを有する反応混合物を得
た。一晩の攪拌の間、pHを約4.2まで下げ、そして少量の沈殿を形成させた
。16〜18時間後、17gのChelex 100樹脂を添加し、そして1.
5時間攪拌した。ろ過の前に、約0.5gのフィルター助剤パルプを添加し、そ
して分散させた。混合物を粗目のガラスフリット介してろ過した。約125mg
を含むこの濾液のアリコートを取り出し、0.2μmの膜を介してろ過し、そし
て遠心分離限外濾過により精製した。保持液を凍結乾燥して、約110mgを得
た。あるいは、反応混合物を、実施例4に記載されるように、TFFにより精製
してもよい。1H NNM(D2O)δ7.6および7.55(br s,交換
,NH),7.4および7.3(br s,5,ArH),5.9(br s,
部分的に交換,0.2,NH−Ama)4.65(br s,1,α−H−ph
e),4.37(br s,1,α−H−leu),4.05(sh,NH3ま
たはCH2(gly)),4.1−3.8(高いおよび低い,約13,−NHC
H2CH(OH)CH3,−NHCH2CO2−)3.35−2.9(brm,
−NHCH2CH(OH)CH3およびphe−CH2),2.25−1.2(
m,−CH2−(ポリマー骨格),CH2&CH(leu)),1.20および
1.19(s,約27,−NHCH2CH(OH)CH3),0.99(s,C
H3−(ポリマー骨格),0.9(sh,6,leu−CH3);13C NM
R(93/7 H2O/D2O)δ180.1,179.8,179.6,17
5.0,174.2,173.3,171.5,171.1,170.7,13
6.6,129.8,129.4,127.8,66.5,66.3,59.6
,55.6,54.7,53.0,47.9,46.7,46.0,45.6,
43.1,40.5,37.8,24.9,23.1,21.6;195Pt
NMR(93/7 H2O/D2O)δ−1587,−1733,−2020,
および−2056(それぞれ、1:38:1:4の面積比を有する)。分析は、
この物質が、約9%のPt、5〜10%の水、および0.02%Naを含むこと
を示す。 (実施例4) (ポリ(HPMA)−GFLG−Ama=Pt(NH3)2、N,O−キレート
(AP5280)の調製) (1.O,O−キレートからN,O−キレートへの転換) 実施例3からのChelex100のろ過により約1Lの濾液を得た後、溶液
を、NaClおよび75mM リン酸(pH7.4)中で、5.85g(100
mmol)のNaCl、16.35g(61mmol)のNaHPO4・7、お
よび1.93g(14mmol)のNaH2PO4を添加することにより100
mMにした。pHを、1N NaOHまたは5%HNO3を用いて7.4に調整
した。この溶液をろ過し、そして0.22μmの滅菌膜を介して、滅菌メディウ
ム瓶へと、同じ濃度の緩衝液を用いて洗浄して、1.5Lの溶液を得、そして0
.22μm膜スクリューキャップを用いてキャップした。この溶液を水浴で37
〜38℃に温め、次いで、オーブン中で22時間、37℃に置いた。この時点で
の、限外濾過により精製したアリコートの195Pt NMR分析は、白金キレ
ートが、95%以上のN,O−キレートおよび5%未満のO,O−キレートであ
ることを示した(図7を参照のこと)。 (2.N,O−キレートのTFF精製および凍結乾燥) 上記からの1.2LのN,O−キレートを、TFFにより方法の節に記載のよ
うに精製した。保持液(透明な暗赤色溶液)を、滅菌ろ過し、そして凍結乾燥し
て、41.4g(92%)の赤褐色の固体を得た:%Pt=7.9±0.15%
,5.6%,1.07%Na,<.05%P,0.07%Cl;1H NMR(
D2O)δ7.4および7.3(br s,5,ArH),5.23(br s
,部分的に交換,CH(Ama)),4.65(br s,1,α−H−phe
),4.37(br s,l,α−H−leu),4.05(sh,NH3また
はCH2(gly)),4.1−3.8(高いおよび低いm,約13,−NHC
H2CH(OH)CH3,−NHCH2CO2−)3.35−2.9(m,−N
HCH2CH(OH)CH3およびphe−CH2),2.25−1.2(m,
−CH2−(ポリマー骨格),CH2&CH(leu)),1.20および1.
19(s,約27,−NHCH2CH(OH)CH3),0.99(s,CH3 −ポリマー骨格),0.93および0.87(shおよびs,6,leu−CH3 );13C NMR(93/7 H2O/D2O)δ186.5,185.0
,180.1,179.9,179.6,176.3,175.2,175.0
,174.6,174.4,174.0,173.9,173.2,171.4
,171.0,136.6,129.8,129.4,127.8,71.0,
66.5,66.3,55.6,54.7,52.8,47.9,46.0,4
5.6,41.8,40.5,37.9,24.8,23.1,21.5,20
.9,20.7,18.7,17.3;195Pt NMR(93/7 H2O
/D2O,64.4MHz)δ−1733(v br s,O,O−キレート)
,−2056(s,N,O−キレート),O,O−対N,Oの比は、それぞれ、
<5:>95;SEC Mp=24.5,MW=24.3kDa,M=15.7
kDa、およびMw/Mn=1.55;Pt放出(PBS中、37℃,0.6
%(3h),2.0%(24h))。
tキレートの形成を、上記に記載されるアリコート精製および195Pt分析を
用いて研究した。このような研究の1つからのデータのプロットを、図8に示す
。示されるように、反応は、最大量の、90%のO,O−キレート(1時間)を
用いて、迅速に進行した。反応が進行した場合、O,O−キレートの量は減少し
、そしてN,O−キレートの量は増加し、その結果、20時間で、80%のO,
O−キレートおよび20%のN,O−キレートが存在する。従って、O,O−キ
レート物質を必要とする場合、TFF精製(実施例4)は、シス−ジアミンジア
クア白金(II)カチオンの添加の約1時間後に開始するべきである。
転換の時間経過) 実施例4に記載のキレート転換の間、アリコートを、種々の時間間隔で得た。
これを、遠心分離限外濾過で直ぐに精製し、そして凍結乾燥した。これらを引き
続いて、93/7H2O/D2O中に新たに溶解し、そして195Pt NMR
分析により分析した。ピーク面積比を、各時間点でのスペクトルから獲得した。
これを、次いで、%N,O−キレートに変換し、そして図9にプロットした。ア
リコートの組成は、少なくとも24時間安定であった。
ス−ジアミンアクア白金(II)カチオンの当量を変化させた場合に観察した。
各反応A〜Cは、2.0gのポリ(HPMA)−GFLG−Ama−diEtを
用いて開始した。Ptの数が等しい場合を除いて、反応を実施例3のように行っ
た。反応混合物を凍結乾燥し、そして同じSephadex G−10カラム(
2.5x60cm)を用いてSECにより精製した。表1に示すように、1当量
未満のPtを用いた場合、2当量の白金処理剤を用いた場合よりも、より高い比
率のO,O−キレートを見出した。
ートおよびN,O−キレートの形成の%)
液の効果) 実施例3に記載される調製物から単離し、そしてTFFまたはSECにより精
製した有意なO,O−キレート物質を、実施例4において用いた温度、緩衝液、
およびpHから変更した温度、緩衝液、およびpHに供した。代表的には、10
mg/mLの濃度のポリ(HPMA)−GFLG−Ama=Pt(NH3)2の
有意なO,O−Ptキレートを用いた。結果を表2に示す。
する温度、緩衝液、およびpHの研究からの結果)
および2.7mMのKClであった (実施例9) (PBS中でのO,O−キレートからM,O−キレートへの転換:Cl−濃度
の効果) O,O−キレートからM,O−キレートへの転換の割合に対する種々の塩化物
濃度が有し得る効果を調べ、そしてこれらの結果を図10に示す。約1gのポリ
(HPMA)−GFLG−Ama=Pt(NH3)2主要O,O−キレートを、
10mMリン酸塩緩衝液(pH=7.4)に、10mg/mLで溶解し、そして
37℃で放置した。1:05時間後、アリコート(10mM Phos.)を取
り、そしてこの溶液の残りを、十分なNaClを含む4つの容器に分配して、6
0mM、123mM、250mM、および500mMのNaClを得た。1.5
時間後(10mMリン酸塩緩衝液に溶解して2;35時間後)、これらのアリコ
ートを、遠心限外濾過によって精製し、そしてN,O−キレートの%を、195 Pt NMR分光法によって決定した。
ンの効果) 塩化物アニオンは、白金(II)に対する非常に弱いかまたは非常に強いリガ
ンドのいずれでもないので、塩化物より弱いかまたは強いリガンドのO,O−キ
レートからM,O−キレートへの転換に対する効果を調べた。実施例9で使用さ
れたO,O−キレートの同じ10mMのリン酸塩(pH=7.4)溶液を使用し
て、NaNO3、NaOAc、およびNaIの123mMの溶液を作製した。こ
れらのリガンドは、各々、白金(II)種に対して非常に弱いリガンド、強いリ
ガンド、および非常に強いリガンドである(Appletonら、1984)。
の調製) (1.シス−ジアクア−1R,2R−DACH白金II(シス−(H2O)2 Pt−lR,2R−DACH)の調製) Gandolfi(Gandolfiら、1987)の方法を使用して、シス
−ジアクア−1R,2R DACH白金(II)を調製した。125mLのEr
l.フラスコ(3.65g(8.79mmol)のK2PtCl4および37m
Lの水を含む)を加温して、赤茶色の溶液を得、これに6mLの水中の5.84
g(35.2mmol)のKIの溶液を添加して、暗赤色の溶液を得た。周囲温
度に冷却する際に、0.962gの1R,2R−ジアミノシクロヘキサンを添加
し、そして黄色沈澱が直ちに形成された。25℃での3時間の攪拌後、この混合
物を4℃で一晩放置した。この沈澱を回収し、そして冷水、EtOH、およびエ
ーテルで洗浄して、4.98g(97%)の(シス−I2Pt−1R,2R−D
ACH))を得た。次に、1.00g(1.776mmol)のシス−I2Pt
−1R,2R−DACH、0.5898g(3.472mmol)のAgNO3 、および16mLの水を、遮光された容器内で組合せ、そして周囲温度で一晩攪
拌し、次いで60〜65℃で3.5時間攪拌した。周囲温度への冷却の際に、A
gClを濾過によって除去し、そして少量の水で1回洗浄した。濾液のICP−
OESによる分析は、それが、13,500ppmのPt(69.1mM)シス
−(H2O)Pt−1R,2R−DACHを含むことを示した。
ートの調製) 出発物質である2.80gのポリ(HPMA)−GFLG−Ama−diEt
(1.232mmolのAma−diEt基)を加水分解し、そして中和して、
実施例3に記載されるようなポリ(HPMA)−GFLG−Ama−(CO2N
a)2のpH=7.6の溶液を得た。この溶液に、1.48mmolのシス−(
H2O)2Pt−1R,2R−DACHジニトレート塩を上記からの水溶液とし
て添加し、そして周囲温度で一晩攪拌した。この反応混合物は沈澱を含み、この
沈澱を、0.1gのフィルター補助パルプの添加の後に滅菌濾過によって除去し
た。次いで、この反応系の1/3を、上記のように、0.3gのChelex樹
脂で90分間処理し、滅菌濾過し、次いで遠心限外濾過によって精製した。この
サンプルを凍結乾燥して、0.71グラムの赤茶色の固体を得た。8.7%のP
t、4.2%のH2O;1H NMR(D2O,400MHz)7.7および7
.6(br s,〜5,NH),7.4および7.3(br s,5,ArH)
,5.86(s,1.6),4.65(br s,1,αH−phe),4.3
9(br s,1,αH−leu),4.1−3.8(br m,4,−NHC
H2CO2−)3.95(br s,9,NHCH2CH(OH)CH3,),
3.35−2.9(m,20,NHCH2CH(OH)CH3およびphe−C
H2),2.6−2.3.(br s,N−CH−DACH),2.25−1.
2(m,ポリマー骨格の−CH2−,leuのCH2&CH,およびDACH)
,1.45−0.8(br sおよびm,〜97,−NHCH2CH(OH)C
H3,ポリマー骨格のCH3−,leu−CH3,およびDACH);13C
NMR(H2O/D2O 93/7)δ180.0,175.2,174.1,
173.3,171.8,170.7,136.8,129.9,129.5,
128.6,128.0,66.5,66.3,63.4,55.5,54.7
,52.8,47.9,46.7,46.0,45.6,43.5,40.5,
37.4,32.4,24.8,23.2,21.5,20.9,20.8,1
8.6,17.6,および17.2;195Pt NMR(H2O/D2O 9
3/7)δ約−1900(v br s,かろうじて認知可能,O,O−Pt=
DACH,−);PBS中でのPt放出,37C:3時間で6.0%,24時間
で10.9%。
の調製) 実施例11からの反応混合物の残りの2/3を0.6gのChelex樹脂と
共に、90分間攪拌し、そして次いで滅菌濾過した。この透明な溶液を、110
mMのNaClおよび80mMのリン酸塩、ならびにpH=7.4にした。これ
を、37〜38℃に22時間維持し、次いで遠心限外濾過によって精製し、そし
て凍結乾燥して、1.33gの赤茶色の固体を得た。8.1%のPt、7.1%
のH2O;1H NMR(D2O,400MHz)7.4および7.3(br
s,5,ArH),5.17(s,0.3),4.65(br s,1,αH−
phe),4.38(brs,l,αH−leu),4.1−3.8(br m
,4,−NHCH2CO2−)3.95(br s,9,−NHCH2CH(O
H)CH3,),3.35−2.9(m,20,NHCH2CH(OH)CH3 およびphe−CH2),2.6−2.2.(br m,N−CH−DACH)
,2.25−1.2(m,ポリマー骨格の−CH2−,CH2,leuのCH,
およびDACH),1.45−0.8(br sおよびm,〜100,−NHC
H2CH(OH)CH3,ポリマー骨格のCH3−,leu−CH3,およびD
ACH);13C NMR(H2O/D2O 93/7)δ186.8,185
.3,180.0,175.1,174.6,174.1,173.5,171
.5,171.1,136.7,129.9,129.5,127.9,70.
2,66.5,66.3,64.2,63.3,61.0,55.6,54.7
,52.9,47.9,56.7,46.0,45.6,44.2,43.3,
41.2,40.5,37.9,32.7,24.8,24.6,23.1,2
1.5,20.9,20.7,18.6,17.3;195Pt NMR(H2 O/D2O 93/7)δ −2293,−1900にピークなし,および他の
ピークなし。PBS中でのPt放出,37℃:3時間で2.0%、24時間で2
.1%。
キシレートの約15%を置換した。0.5g(3.29mmolの−CO2基)
のポリグルタメートおよび攪拌子を含むボトルに、104mg(0.493mm
ol)のジエチルアミノマロネートHCl塩、3mgのDMAP、および10m
Lの無水DNM(HPLCグレード、4Aシーブスで>48時間)を、ドライボ
ックス中で添加し、そして攪拌して、濁った混合物を得た。次いで、315mg
(1.36mmol)のDCCを添加し、ボトルの口に隔壁を挿入し、エーテル
中の1.0M HClの2mLを添加し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩攪
拌した。その後、約15mLのCHCl3を添加し、そしてこの濁った混合物を
、3850RCFで15分間遠心分離した。上清を破棄し、そして白色のゲル物
質を2.5%のNaHCO3と共に30分間攪拌した。この混合物を前のように
遠心分離し、そして上清を凍結乾燥して、1.91gの白色固体を得、この固体
の1H NMRは、DMF、EtOH、DCC/DCUの存在、ならびにポリグ
ルタメートおよびジエチルアミドマロネート、ならびにジエチルアミノマロネー
トのピークを示した。(4.3ppm(gluのα−CHおよび−OCH2CH3 )および2.4ppm(gluのCH2)でのピーク面積は、約1:1であり
、ここでポリグルタメートにおけるのと同様に、それらは各々、1:2である。
)この物質を水に溶解し、そして遠心限外濾過によって精製して、216gの白
色固体を得、この固体の1H NMRスペクトルは、DCC/DUCの存在を示
した。また、D2O中の溶液へのNaODの添加は、ポリ(glu)−Ama−
diEt 1gあたり0.67mmolのAma−diEt基に対応するEtO
Hを遊離する。さらに精製することなく、これを実施例14において使用した。
びN,O−キレートの調製) (1.ポリ(グルタメート)−Ama=Pt(NH3)2のO,O−キレート
の調製) 攪拌子を含む20mLのバイアル中の4mLの水に、実施例13からの188
mg(0.126mmol Ama−diEt当量)のポリ(glu)−Ama
−diEtを添加した。一旦溶解した後、pHを12.4〜12.8に20分間
上昇させ、次いで0.2gのAG−50W−X8 H+ IX樹脂を添加した。
2分以内にpHが6に下がった。この樹脂を、粗ガラスフリットを通す濾過によ
って除去し、次いで濾液を滅菌濾過した。濾液のpHを、新しい2NのNaOH
で7.1に上昇させ、そして実施例2に従って調製した、1.3mLの、シス−
ジアンミンジアクア白金(II)2NO3 −の19,000ppmのPt溶液(
0.126mmol)を添加した。これを35分間攪拌し、次いで、上記のよう
に遠心限外濾過によって精製した。18mLに濃縮し、そして各々15mLの水
での3回の洗浄の後、この保持液(retentate)を凍結乾燥して、18
2mgの白色固体を得、この白色固体の195Pt NMRスペクトルは、各々
、約1:4の比の2つのピーク、−1595ppmおよび−1732ppmを示
した。−1732での主ピークは、シス−ジアンミン白金(II)のO,O−ア
ミドマロネートキレートである。この物質をさらに精製する試みにより、おそら
くシス−ジアンミンPtによるグルタメートカルボキシレートの架橋に起因する
ゼラチン状塊を得、このため、この物質は、実施例4および関連する実施例のキ
レート転換条件に供された。
の調製) 上のポリ(グルタメート)−Ama=Pt(NH3)2,O,O−キレートを
、110mMのNaCl、85mMのリン酸塩、pH=7.4にされたサンプル
を用いて、実施例4のO,O−キレートからN,O−キレートへの転換条件に供
した。38℃で約22時間の後、これを遠心限外濾過によって精製し、そして保
持液を、凍結乾燥して、163mgの白色固体を得、この固体は、15.5%の
Pt(0.77mmol Pt/gポリマー)、0.035%のPを含んだ;1
86.9,183.6,182.8,182.1(p−glu),180.0,
175.3,174.2(p−glu),173.6,172.5,171.0
,170.7,155.7,72.1,63.6,62.7,60.4,25.
4,54.2(p−glu),53.5,51.6,34.2(p−glu),
32.1,31.4,30.8,28.6(p−glu),26.0,25.5
,25.0;195Pt NMR(93/3 H2O/D2O)δ 1595
(v br s,22%,(NH3)2Pt(RCO2)および(RCO2,H2 Oおよび/またはHO))および−2053(br s,78%,アミドマロ
ネートのN,O−キレート)。
適合して、ポリグルタメートの全てのカルボキシル基を置換した。0.5g(3
.29mmolの−CO2Na基)のポリグルタメートおよび攪拌子を含むボト
ルに、1.39g(6.58mmol)のジエチルアミノマロネートHCl塩、
1.89g(9.862mmol)のEDC、0.503g(3.287mmo
l)のHOBtおよび20〜25mLの無水DMF(HPLCグレード、4Aシ
ーブスで>48時間)をドライボックス中で添加し、そして攪拌して、濁った混
合物を得た。周囲温度で一晩攪拌した後、この混合物を150mLの水に注いで
、白色固体の沈澱を得た。(4.3ppm(gluのα−CHおよび−OCH2 CH3)および2.4ppm(gluのCH2)でのピーク面積は、約1:1で
あり、ここでポリグルタメートにおけるのと同様に、それらは各々、1:2であ
る。)この物質を、水に溶解し、濾過によって回収し、そして水で洗浄した。減
圧下で3日間乾燥した後、0.79g(84%)の固体物質を得た。1H NM
R(CDCl3)δ 8.25(v br s,1,NH−glu),7.24
(br s,1,NH−Ama),5.16(d,1,J=5.7,CH−A
ma),4.22および4.1(mおよびbr s,OCH2CH3およびCH
−gly)2.65,2.33,および2.18(br s,4,CH2CH2 −glu),ならびに1.26(br t,6,OCH2CH3);13C N
MR(CDCl3)δ 175.9,171.9,166.5,62.4,56
.8,56.4,32.5,26.3,および13.9。さらに精製することな
く、これを実施例16で使用した。
N,O−Ptキレートの調製) 0.79g(2.75mmolのAma−diEt基)のポリ(gluAma
diEt)の、約30mLのEtOHスラリーを、新たな40mM NaOHと
合わせた。pHを12.3−12.6に維持し、そして混合物を、加温し、そし
て30分間超音波処理した。この混合物は多少濁っていた。pHを、1.8gの
H+ IX樹脂を用いて、7.26に減少させ、滅菌濾過して、かすかに黄色の
溶液を得た。容積を、約30mLに減圧下で減少させ、4.2mLの、シス−ジ
アンミンジアクア白金(II)ジニトレートの18,400ppm Pt(0.
39mmol)溶液を添加して、pH=5.97の溶液を得た。これを、5%
HNO3を用いて5.0に減少させ、そして周囲温度で1時間攪拌した。
単離) 1時間の攪拌後、ポリ(glu−Ama)=Pt(NH3)2反応混合物のサ
ンプルを凍結乾燥して、90mgの白色固体を得、この固体の1H NMRスペ
クトルは、67%のみのエチルエステルが加水分解されたことを示した:10.
3%のPt;1H NMR(D2O)δ 5.93(s,0.1交換された,C
H−ama),4.4−4.1(m,3.4,CH−glu,OCH2CH3、
およびNH3?),2.46(br s,2,CH2CH2),2.07(br
s,2,CH2CH2),および1.25(br q,2,OCH2CH3)
;13C NMR(H2O/D2O 93/7)δ 175.1,175.0,
174.8,174.5,173.8,171.1,171.0,170.8,
170.5,63.6,60.7,60.4,60.0,53.7,31.9,
27.8,および14.0;195Pt NMR(H2O/D2O 93/7)
δ −1734(O,O−Pt,86%)および−2034(N,O−Pt,1
4%)。
glu−Ama)=Pt(NH3)2,N,O−Ptキレートの単離) 残り32mLのポリ(glu−Ama)=Pt(NH3)2,O,O−Ptキ
レート溶液を、207mgのNaCl、76mgのNaH2PO4 1H2O、
および588mgのNa2HPO4 7H2Oを添加することによって、110
mM NaCl、85mMリン酸塩にした。pHを7.4に調節し、この溶液を
滅菌濾過し、そして42℃で16時間インキュベートした。この溶液は、多少濁
っていた。次いで、これを再濾過し、次いで遠心限外濾過によって精製した。保
持液を凍結乾燥して、約600mgの明るい黄色の固体を得た:11.4%のP
t,1H NMR(D2O)δ 5.2(br s,0.1交換された,CH−
ama),4.59 (br s,0.2),4.4−4.1(m,2.5,C
H−glu,およびOCH2CH3)、4.00および3.85(br s,0
.25),2.47(br s,2,CH2CH2),2.06(br s,2
,CH2CH2)、および1.25(br q,2,OCH2CH3);13C
NMR(H2O/D2O 93/7)δ 175.1,174.8,174.
4,173.7,171.0,170.8,170.5,63.5,63.1,
62.7,53.7,32.2,31.8,27.9,14.0;195Pt
NMR(H2O/D2O 93/7)δ −1730(O,O−Pt,8%)お
よび−2053(N,O−Pt,92%)。
N,O−キレートの調製) 20mLのバイアル中で、800mg(3.68mmol)のN−アセトアミ
ドマロネートを、8mLの水および2.0mLの2N NaOHとともに攪拌し
た。3分以内に、pH=12.6のかすかに黄色の溶液を得た。30分後、H+
IX樹脂を添加し、そしてpHを7.0に下げた。この樹脂を濾過によって除
去し、pHを7.5に上げ、そして23.5mLの、シス−ジアンミンジアクア
白金(II)ジニトレートの28,375ppmのPt(3.63mmol)溶
液。pHを4.4に下げた。2滴の2N NaOHの添加の際に、白色固体を形
成した。この混合物を濾過し、そしてサンプルをD2Oにおいて10%にし、そ
して195Pt NMR分光法によって分析した。−1734のピークのみが明
確であった。
、そして滅菌濾過した。そのpHは、7.7〜7.9であった。これを、40℃
で18時間放置した。形成した橙色の沈澱を濾過によって除去し、そして濾液を
減圧下でストリッピングした。残渣を、20mLのアセトンと共に、1時間攪拌
した。一部分を濾過し、7%D2Oにし、そして195Pt NMR分光法によ
って分析した。−2057ppmの1つのピークのみが明確であった。
kDa)の調製) 1.MA−GFLG−Ama−diEtの調製 約25gのMA−GFLG−ONpを、DMF溶液中1.2当量のジエチルア
ミノマロネートHCl塩、3当量TEA、1当量HOBtで50℃で約16時間
処理した。DMFを真空中で除去し、そして残渣をジエチルエーテルでスラリー
とし、一晩4℃まで冷却した。生成物を濾過によって採集し、エーテルで洗浄し
、そして真空中で乾燥し、MA−GFLG−Ama−diEtを得た。この正体
および純度を1H NMRスペクトル法およびHPLCによって確認した。1H
NMR(DMSO−d6)δ8.74(d,1,J=7.3,NH−Ama)
,8.14(t,1,J=5.9,CH2−gly),8.11(d,1,J=
8.2,αCH leu),8.03(t,1,J=8.2,CH2gly),
8.01(d,1,J=8.2,NH−phe),7.3−7.0(m,5,A
rH),5.70(s,1, =CH2),5.37(t,1,J=1.6,
=CH2),5.09(d,1,J=7.3,CH−Ama−diEt),4.
53(m,1, pheのαCH),4.32(m,4,OCH 2CH3),3
.9−3.7(m,3,CH2−gly).3.63および3.59(dd,1
,J=16,3,5.8),3.1−3.0および2.83−2.73(m,2
,CH2−phe),2.51,(m,3,J=1.7,CH 3−C=CH2)
,1.59(m,1,J=6.5,CH2CH(CH3)2,1.49(t,2
,J=7.5,CH 2CH(CH3)2),1.216および1.214(2
t,6,J=7.2,OCH2CH 3),0.88(d,3,J=6.6,CH2 CH(CH 3)2),および0.84(d,3,J=6.5,CH2CH(C H 3 )2)。
FLG−Ama−diEtモノマー(90/10比)のそれぞれ、0.6wt%
純粋AIBN、10mol% p−ニトロフェノール(全モノマーのうち)、お
よび86wt%アセトンを加えた。混合物を、窒素バブルを用いて30分以上の
間脱気し、次いで50℃で65時間加熱した。固体生成物ポリ(HPMA)−G
FLG−Ama−diEtを濾過によって採集し、そしてエーテルで洗浄した。
これを約25%wt/volのabs.EtOH中で再溶解し、次いで8容量の
EtOAcで沈殿させた。得られた固体を濾過によって採集し、エーテルで洗浄
し、そして真空中で乾燥し、約20gのオフホワイト色の粉末を得た。これの1 H NMRスペクトルは、25kDa型と非常に類似していた。Mw=44.5
kDa、PDI=1.76、バイモーダル(nimodal)。アミノ酸分析:
(11mol/mgポリマー)2.7:8.1:0.9:0.9のgly:2−
ヒドロキシプロピルアミン:leu:phe(それぞれ);MALDI−TOF
−MS(NBAマトリックス) m/z M+40−45kDa、M+2 14
−16kDa。
製) ポリ(HPMA)−GFLG−Ama−diEtの45kDバッチの手順を、
p−ニトロフェノールを省いたことを除いて繰り返した。約25gの白色粉末が
得られた。これの1H NMRスペクトルは、ピークはより広いものであったが
、25kDa型と非常に類似していた。Mw=351kDa、PDI=3.95
、トリモーダル(trimodal)。
ト 45kDaの調製) 攪拌子を含む250媒体ボトルに、72mLの水および15.5g(6.82
mmol Ama−diEt基)のポリ(HPMA)−GFLG−Ama−di
Etをそれぞれ添加した。力強い攪拌が確立されると、48mLの水をさらに添
加し、そして混合物を約1時間攪拌し、淡紫色の溶液を得た。この溶液に12m
Lの新鮮な2M NaOHを添加し、そしてpHは12.6に上昇した。pHを
30分間12.4〜12.8に維持し、次いで15.4gの混合床IX樹脂(A
G 501−X8(D)、H+形態、−OH形態)を添加した。3分後、pHは
5.0に低下し、この樹脂を滅菌Steritop 150mLフィルタによる
濾過によって除去した。濾液のpHを新鮮な2N NaOHで7.60にまで上
げ、そして8.14mmol(64mL、24,200ppm Pt)の新たに
調製したジアミン−ジアクア白金(II)溶液を1つ分添加した。添加後、pH
は5.1であり、そして一晩攪拌した。その後、pHは、4.42であり、そし
て5.10g Chelex 100樹脂を添加した。pHは5.33に上昇し
、そして混合物を90分間攪拌した。樹脂を粗ガラスフリットによる濾過によっ
て除去し、460mLの溶液を得た。濾液を、2.96g NaCl、1.08
g NaH2PO4 H2O、および7.66g Na2HPO4 7H2Oの
添加により、NaCl中110mM、ホスフェート中80mMとした。2N N
aOHおよび5% HNO3を用いてpHを7.4に調整し、次いでSteri
topフィルタを通して滅菌した媒体ボトルに滅菌濾過し、生物学的安全フード
内でメンブレンキャップをかぶせた。これを39℃湯浴中に20分間置き、次い
でインキュベータオーブン中に37〜38℃で置いた。
wt/volに濃縮し、7容量の透過液を採集し、次いでこの透過液がわずかに
色づいたときに保持液を8〜10%に濃縮した。保持液を、Millipak
20フィルタを通して滅菌した凍結乾燥フラスコに滅菌濾過した。凍結乾燥後、
11.2g(66%)のオフホワイト色の固体を得た:8.89% Pt、5.
4% H2O、1.03% Na、0.05% Cl、<0.05% P;1H
NMR(D2O)δ7.4および7.3(br s,5,ArH),5.23
(br s,部分交換,AmaのCH),4.66(br s,1,α−H−p
he),4.37(br s,1,α−H−leu),4.05(sh, gl
yのNH3またはCH2),4.1−3.8(高いsおよび短いm,〜13,−
NHCH2CH(OH)CH3,−NHCH 2CO2−)3.35−2.9(m
,18,−NHCH 2CH(OH)CH3およびphe−CH 2),2.25−
1.2(m,ポリマーバックボーンの−CH 2−,leuのCH 2およびCH)
,1.20および1.19(s,〜27,−NHCH2CH(OH)CH 3),
0.99(s,ポリマーバックボーンのCH 3),0.93および0.87(s
hおよびs,6,leu−CH 3);13C NMR(H2O/D2O 93/
7)δ186.7,71.0,および他のピークは全て実施例4について報告の
とおり;196Pt NMR(H2O/D2O 93/7)δ−2055(10
0%)。
ート >351kDaの調製) 攪拌子を備えた500mL媒体ボトルに、120mL水および20g(8.8
0mmol Ama−diEt)ポリ(HPMA)−GFLG−Ama−diE
t(351kDa)をそれぞれ添加した。力強い攪拌が確立されると、100m
Lの水を添加し、そして全てのポリマーが溶解したときに混合物を2時間攪拌し
、無色の溶液を得た。pH電極を挿入し、そして14mLの新鮮な2N NaO
Hを添加した。pHは12.74に上昇し、これを30分間12.4〜12.8
の間に保持した。その後、19.9gの混合床(H+形態、−OH形態)IX樹
脂(AG501−X8(D))を添加し、そして3分以内に、pHは6に低下し
た。この混合物をSteritopボトルトップフィルタを通して滅菌濾過し、
そしてそのpHを2N NaOHおよび5%HNO3で7.63に調整した。1
つ分において、85.5mLの新たに調製したジアミンジアクア白金(II)溶
液の24,200ppm Pt溶液(10.6mmol)を添加し、5.02の
pHを得た。この溶液は、粒子の大きさに起因してわずかに曇っているようであ
った。これを室温で一晩攪拌した。この間にpHは、4.25に低下し、そして
6.77g Chelex 100樹脂を添加した。pHは5.33に上昇し、
そして90分の攪拌後、0.2gのフィルタ補助パルプを添加した。混合物を粗
ガラスフリットを通して滅菌濾過した。この溶液725mLを、4.661g(
79.8mmol)NaCl、12.24g(45.7mmol)Na2HPO4 12H2O、1.703g(10.1mmol)NaH2PO4 1H2O
のそれぞれの添加により、NaCl中110mMおよびホスフェート中85mM
とした。pHを7.4に調整し、次いでSteritopフィルタを通して1L
媒体ボトルに通過させた。このボトルをメンブレンキャップで封鎖し、そして湯
浴中に40℃で20分間置き、次いでインキュベータオーブン中に37〜38℃
で置いた。約22時間後、内容物を上記のようにTFFによる精製に供した。N
MR分光法を約50mgで実施した。これは、より濃縮した溶液では粘性であり
すぎたからである。保持液の凍結乾燥により、19.9gの白色固体を得た:7
.95%Pt,7.0%H2O,1.03%Na,0.09%Cl,<0.05
%P;1H NMR(D2O)δ7.4および7.3(br s,5,ArH)
,5.23(br s,部分交換,AmaのCH),4.65(br s,1,
α−H−phe),4.38(br s,1,α−H−leu),4.05(s
h, glyのNH3またはCH2),4.1−3.8(高いsおよび短いm,
〜13,−NHCH2CH(OH)CH3,−NHCH 2CO2−)3.35−
2.9(m,18,−NHCH 2CH(OH)CH3およびphe−CH 2),
2.25−1.2(m,ポリマーバックボーンの−CH2−,leuのCH 2お
よびCH),1.20および1.19(s,〜27,−NHCH2CH(OH)
CH 3),0.99(s,ポリマーバックボーンのCH 3),0.93および0
.87(shおよびs,6,leu−CH 3);13C NMR(H2O/D2 O 93/7)δ186.7,71.0,および他のピークは全て実施例4につ
いて報告のとおり;196PtNMR(H2O/D2O 93/7)δ−205
5(100%).;SECトリモーダル,Mp=468kDa,147kDa
Mn=66.3kDa,PDI=13.8;Pt放出:0.68%(3h)、2
.28%(24h)。
相対的細胞傷害性活性を、B16F10メラノーマ細胞の組織培養物を用いるク
ロノジェニック(clonogenic)(コロニー形成)アッセイによってイ
ンビトロで評価した。このようにして、アナログの活性をシスプラチンおよびカ
ルボプラチン(活性のある従来の白金剤)の活性と比較した。N,O−Ptキレ
ートへの変換の効果もまた評価した。簡潔に述べると、細胞を培養皿に播種し、
そして付着させた。この培養物を、所望の濃度の試験剤を含有する培地中で7日
間インキュベートした。固定後、50より多い細胞を含む細胞塊の数をコロニー
として記録した。各濃度の試験剤を三連でアッセイした。三連の皿のにおけるコ
ロニーの平均数を、コントロール(試験剤なし)の皿におけるコロニーの平均数
で割り、各濃度の試験剤について生存値%を得た。試験剤の各々のIC50(増
殖の50%阻害を生じる濃度)を、50%生存点をすぐ上回るおよび下回るデー
タ値を用いて、直線回帰分析を行うことによって決定した。
トについてのクロノジェニックアッセイからの細胞傷害性結果)
る単回用量IV研究は、マウスにおける最大耐用量(MTD)がそれぞれ、O,
O−Ptキレートについては80〜100mg Pt/kg、N,O−Ptキレ
ートについては400mg Pt/kgであることを示し、これは、安全性領域
の増大がポリマー結合N,O−Ptキレートにより与えられることを示す。これ
らの研究のために、MTDを、マウスの死亡が薬物誘導傷害性から生じなかった
、評価した最も高い用量であると定義した。
メラノーマ腫瘍を有する10匹のマウスの群の最大平均体重損失によって表され
る)を、表1に示す。これらのデータはまた、N,O−PtキレートがO,O−
Ptキレートの等価用量(17.5mgPt/kg)で傷害性がないこと、およ
び等価の平均重量損失を生じるためには、N,O−Ptキレートは、実質的によ
り高い用量(>240mgPt/kg)が必要であることを示す。
およびN,O−Ptキレート、25kDaの毎日5回投与について体重減少平均
パーセントとして表されるAP5280の寛容化)
ート) ポリ(HPMA)−GFLG−Ama=Pt(NH3)2,N,O−Ptキレ
ート,25kDa(N,O−Pt)対シスプラチンおよび生理食塩水コントロー
ルの腫瘍増殖阻害を、雌C57BL/6マウスにおいて評価した。N,O−Pt
キレートおよびシスプラチンをそれぞれ17.5mg Pt/kgおよび3mg
/kgで、qd×5のスケジュールで投与した。このN,O−キレート用量は、
そのMTDを十分に下回る。一方、シスプラチン用量は、そのMTDの近傍であ
る。処置群当たり10匹の動物に対し、106のB16F10マウスメラノーマ
細胞を右側の背部の横腹にs.c.接種した。移植後6日目を始めとして、毎日
、腫瘍の大きさを軽いメトフラン(Methfurane)麻酔下でカリパスに
よって測定した。生じた腫瘍の重さ(mg)を、式(W2×L)/2(ここで、
Wは、短い方の腫瘍寸法の長さであり、そしてLは、長い方の寸法の長さである
(mm))によって概算した。腫瘍が50mgより大きな大きさであったとき、
各動物において処置を開始した。各研究動物は個々に従い、各動物についての処
置の1日目は、腫瘍の大きさが投与の開始を示した日に対応した。全ての試験化
合物を、尾静脈を介してIV投与し、そして体重20g当たり0.2〜0.3m
Lの容量で投与した。投与容量を確立するために投与前に毎日、およびその後研
究の終了まで毎日、動物を観察し、そしてその体重を量った。結果を図12に示
す。
ート) ポリ(HPMA)−GFLG−Ama=Pt(NH3)2,O,O−Ptキレ
ート,25kDa(O,O−Pt)対シスプラチンおよび生理食塩水コントロー
ルの腫瘍増殖阻害を、雌C57BL/6マウスにおいて評価した。O,O−Pt
キレートおよびシスプラチンをそれぞれ17.5mg Pt/kgおよび3mg
/kgで、qd×5のスケジュールで投与した。このO,O−キレート用量は、
シスプラチン用量と同様に、そのMTDの近傍である。本研究を実施例23に記
載のとおり実施した。結果を図13に示す。
ート) ポリ(HPMA)−GFLG−Ama=Pt(NH3)2,N,O−Ptキレ
ート,25kDa(N,O−Pt)対カルボプラチンおよび生理食塩水コントロ
ールの腫瘍増殖阻害を、雌C57BL/6マウスにおいて評価した。N,O−P
tキレートおよびカルボプラチンをそれぞれ200mg Pt/kgおよび65
mg/kgで、qd×5のスケジュールで投与した。このN,O−キレート用量
は、カルボプラチン用量と同様に、そのMTDの近傍である。それ以外には、本
研究を実施例23に記載のとおり実施した。結果を図14に示す。
キレート) ポリ(HPMA)−GFLG−Ama=Pt(NH3)2,N,O−Ptキレ
ート,25kDa(N,O−Pt)対カルボプラチンおよびビヒクルコントロー
ル(等張グルコース)の腫瘍増殖阻害を、処置群当たり7匹のBALB/c n
u/nuマウスの群において評価した。ヒト扁平上皮腫瘍細胞(UMSCC10
b)を4つの部位(左側および右側の肩ならびに左側および右側の横腹)に移植
した(1部位当たり106細胞)。N,O−Ptキレートおよびカルボプラチン
をそれぞれ400mg Pt/kgおよび65mg/kgで単回IP注射として
投与した。このN,O−キレート用量は、カルボプラチン用量と同様に、そのM
TDの近傍である。腫瘍が50mgの群平均に達したとき、全てのマウスに試験
レジメを行った。結果を図15に示す。
おいて、または本明細書中に記載の方法の工程もしくは工程の順序においては、
上記の特許請求の範囲において定義されるような本発明の精神および範囲を逸脱
することなく、変更がなされ得る。
用する。
ミドマロネート−シス−ジアンミン白金(II)(amidomalonate
−cis−diammineplatinum(II))のO,O−キレートお
よびN,O−Ptキレートの基本的構造を示す(注意:シスプラチンはまた、c
DDPおよびシス−ジクロロジアンミン白金(II)(cis−diammin
edichlorocplatinum(II))として公知である)。
レートの構造を示す。
レートの構造を示す。
レートの構造を示す。
レートの構造を示す。
Y=ONpまたはAma−diEtである。Y=ONpの場合、より狭い部分で
の多分散を有する下位の分子量ポリマーが形成される。ONp基または添加した
p−ニトロフェノールがない場合、より上位の分子量ポリ(HPMA)ポリマー
が見い出される。この351kDaの物質は、任意のONpエステル、および任
意の添加したp−ニトロフェノールなしの反応系から生じる。ONpエステルな
しに、p−ニトロフェノールが重合のために添加される場合、より小さいHPM
Aポリマーは、より狭くそしてより均一な分子量分布を有して得られる。
レートを調製するために用いられる工程を示す。例において得られる多数のこれ
らの同様な工程および状態は、小さな分子であるか、またはポリマーに結合した
アミドマロネート−シス−ジアミン白金(II)種の他のN,O−キレートの形
成に適応可能である。
トロフェノールの放出を示す。これは、置換反応が小さな分子を用いてモニター
された1つの方法を示す。
キレートおよびN,O−キレートの構造と共に、それらに対応する195PtN
MRスペクトルを示す。これらのスペクトルは、2つのキレートのピーク位置に
おけるキレート転換および差異を図解的に示す。O,O−キレートのスペクトル
は、このスペクトルが約85%のO,O−キレートおよび15%のN,O−キレ
ートからなることを示す。N,O−キレートのスペクトルは、このスペクトルが
約10%のO,O−キレートおよび90%のN,O−キレートからなることを示
す。より高温、またはより長い反応時間が用いられた場合、O,O−キレートは
検出不可能である。
セントのプロットを示す。これは、O,O−キレート形成が1〜2時間以内で完
了することを示す。
間における、O,O−キレートのN,O−キレートへの転換のプロットを示す。
これは、これらの状態において、100%の白金がN,O−キレートとして存在
することを示す。
ン濃度の影響を示す。約60mMのNaCl濃度におけるキレート転換率は、同
じである。
セテートおよびヨウ化物の影響を示す。3つの陰イオンの全てが、キレート転換
に影響を与えるが、異なる割合である。
示し、ここで生理食塩水は、コントロールとして用いられ、シスプラチンは、そ
のMTDの近位に投薬され、そしてポリ(HPMA)−GFLG−Ama=Pt
(NH3)2のN,O−キレートは、そのMTDの十分下位に投薬された。
示し、ここで生理食塩水は、コントロールとして用いられ、シスプラチンは、そ
のMTDの近位に投薬され、そしてポリ(HPMA)−GFLG−Ama=Pt
(NH3)2のO,O−キレートは、そのMTDの近位に投薬された。
示し、ここで生理食塩水は、コントロールとして用いられ、カルボプラチンは、
そのMTDの近位に投薬され、そしてポリ(HPMA)−GFLG−Ama=P
t(NH3)2のN,O−キレートは、そのMTDの近位に投薬された。
示し、ここで等浸透圧性グルコースは、コントロールとして用いられ、カルボプ
ラチンは、そのMTDの近位に投薬され、そしてポリ(HPMA)−GFLG−
Ama=Pt(NH3)2のN,O−キレートは、そのMTDの十分に下部、お
よび近位に投薬された。
Claims (37)
- 【請求項1】 精製されたN,O−アミドマロネート白金ジアミン錯体。
- 【請求項2】 ポリマー結合N,O−アミドマロネート白金ジアミン錯体。
- 【請求項3】 白金感受性新形成を処置する方法であって、有効量の精製さ
れたN,O−アミドマロネート白金ジアミン錯体を患者に投与する工程を包含す
る、方法。 - 【請求項4】 腫瘍の処置における使用のための組成物であって、以下の式
: 【化1】 のシスジアミンN,O−アミドマロネート白金種を含み、 ここで、R1は、H、アルキル、水可溶化基、担体または該白金種を腫瘍に標
的化するのに有用な標的化基であり;R2およびR3は、アミンであり;R4は
、Hまたはカチオンであり;そして該白金種が、抗腫瘍活性を有するか、または
インビボで変換されて抗腫瘍活性を有する、組成物。 - 【請求項5】 請求項4に記載の組成物であって、ここで、前記カチオンが
、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である、組成物。 - 【請求項6】 請求項4に記載の組成物であって、ここで、前記カチオンが
、ナトリウムである、組成物。 - 【請求項7】 請求項4に記載の組成物であって、ここで、R1が、分子量
1〜5000キロダルトンのN−アルキルメタクリルアミド単位の合成ポリマー
であり、そして以下の式: 【化2】 であり、 ここで、m=0およびn=100またはm:nの比が0.1〜99.9であり
;R5が、HまたはCH3であり;R6が、C1〜C6ヒドロキシアルキル基で
あり、そしてR7が、Gly−(W)p−Glyの配列を有する、生理学的条件
下で切断可能なオリゴペプチド鎖であり、ここで、pが0〜3であり、Wがアミ
ノ酸または任意のアミノ酸の組み合わせであり、C末端が請求項1に記載のアミ
ドマロネート基のアミドである、組成物。 - 【請求項8】 請求項4に記載の組成物であって、ここでR2およびR3が
、NH3である、組成物。 - 【請求項9】 請求項4に記載の組成物であって、ここでR2およびR3が
、1,2−ジアミノシクロヘキサンの一級アミン窒素である、組成物。 - 【請求項10】 請求項4または7に記載の組成物であって、ここで、前記
白金が、+2の酸化状態である、組成物。 - 【請求項11】 請求項4または7に記載の組成物であって、ここで、前記
白金が、+4の酸化状態である、組成物。 - 【請求項12】 請求項4に記載の組成物であって、ここでR1が、Hまた
はアルキルである、組成物。 - 【請求項13】 請求項4に記載の組成物であって、ここでR1が、ステロ
イドである、組成物。 - 【請求項14】 請求項4に記載の組成物であって、ここでR1が、葉酸レ
セプターを標的化するのに有用である葉酸誘導体または葉酸アナログである、組
成物。 - 【請求項15】 請求項4に記載の組成物であって、ここでR1が、ポリグ
ルタミン酸の側鎖である、組成物。 - 【請求項16】 請求項4に記載の組成物であって、ここでR1が、モノサ
ッカリドまたはポリサッカリドの側鎖である、組成物。 - 【請求項17】 白金ジアミン化合物の安定性を改善するための方法であっ
て、白金化合物の精製されたN,O−アミドマロネート錯体を形成する工程を包
含する、方法。 - 【請求項18】 腫瘍の処置における使用のための組成物であって、以下: ポリマー−白金錯体であって、該ポリマー−白金錯体が、腫瘍部位に蓄積する
ように設計され、そして白金化合物を錯体化するためにポリマーに沿って間隔を
開けて配置された側鎖を有するN−アルキルアクリルアミドポリマーを含み、該
側鎖が、(i)一端において該ポリマーに結合され、他端において少なくとも主
にN,O−アミドマロネート錯体を介して該白金化合物に結合されたオリゴペプ
チドを含み、そして(ii)選択された生理学的条件下で切断されて、抗腫瘍活
性を有するかまたはインビボで変換されて抗腫瘍活性を有する白金化合物を生じ
るように設計された少なくとも1つの連結を含む、ポリマー−白金錯体、 を含む、組成物。 - 【請求項19】 請求項18に記載の組成物であって、前記N−アルキルア
クリルアミドポリマーが、約1,000ダルトンと約5,000,000ダルト
ンとの間の分子量を有するホモポリマーである、組成物。 - 【請求項20】 請求項18に記載の組成物であって、前記N−アルキルア
クリルアミドポリマーが、1,000ダルトンと約5,000,000ダルトン
との間の分子量を有するコモポリマーであり、該コポリマーが、約0.1と約9
9.9との間の比m:nで2つの繰り返し単位mおよびnを含む、組成物。 - 【請求項21】 請求項20に記載の組成物であって、ここで、前記繰り返
し単位が、N−アルキルアクリルアミド単位および前記オリゴペプチド側鎖を保
持する単位を含み、該オリゴペプチドが、前記白金化合物に結合し得る近位末端
基で終わっている、組成物。 - 【請求項22】 請求項18に記載の組成物であって、ここで、前記ポリマ
ーが、以下の式: 【化3】 のコポリマーであり、 ここで、R1が、HまたはCH3であり、R2が、低級アルキル基または低級
ヒドロキシアルキル基であり、そしてR3が、オリゴペプチド側鎖である、組成
物。 - 【請求項23】 請求項22に記載の組成物であって、ここで、前記オリゴ
ペプチドが、Gly−(W)p−Glyであり、ここで、pが0〜3であり、W
がアミノ酸または任意のアミノ酸の組み合わせである、組成物。 - 【請求項24】 請求項22に記載の組成物であって、ここで、前記オリゴ
ペプチドの近位末端が、アミドマロネートである、組成物。 - 【請求項25】 請求項22に記載の組成物であって、ここで、R1がCH3 であり、R2が、2−ヒドロキシプロピルであり、そしてR3がGly−Ph
e−Leu−Gly−AmaまたはGly−Gly−Amaである、組成物。 - 【請求項26】 請求項18に記載の組成物であって、ここで、前記ポリマ
ー−白金化合物が、非経口投与に適した水性媒体中に溶解される、組成物。 - 【請求項27】 被験体の固形腫瘍を白金化合物で処置するための方法であ
って、該方法が、ポリマー−白金錯体を調製する工程および薬学的に有効な量の
該化合物を該被験体に非経口的に投与する工程を包含し、該ポリマー−白金錯体
が、白金化合物を錯体化するためにポリマーに沿って間隔を開けて配置された側
鎖を有するN−アルキルアクリルアミドポリマーを含み、該側鎖が、(i)一端
において該ポリマーに結合され、他端においてN,O−アミドマロネート錯体を
介して該白金化合物に結合されたオリゴペプチドを含み、そして(ii)選択さ
れた生理学的条件下で切断されて、抗腫瘍活性を有するかまたはインビボで変換
されて抗腫瘍活性を有する白金化合物を生じるように設計された少なくとも1つ
の連結を含む、方法。 - 【請求項28】 請求項27に記載の方法であって、ここで、前記N−アル
キルアクリルアミドポリマーが、約1,000ダルトンと約5,000,000
ダルトンとの間の分子量を有するホモポリマーである、方法。 - 【請求項29】 請求項27に記載の方法であって、前記N−アルキルアク
リルアミドポリマーが、1,000ダルトンと約5,000,000ダルトンと
の間の分子量を有するコモポリマーであり、該コポリマーが、約0.1と約99
.9との間の比m:nで2つの繰り返し単位mおよびnを含む、方法。 - 【請求項30】 請求項29に記載の方法であって、ここで、前記繰り返し
単位が、N−アルキルアクリルアミド単位および前記オリゴペプチド側鎖を保有
する単位を含み、該オリゴペプチドが、前記白金化合物に結合し得る近位末端基
で終わっている、方法。 - 【請求項31】 請求項27に記載の方法であって、ここで、前記オリゴペ
プチドが、Gly−(W)p−Glyであり、ここで、pが0〜3であり、Wが
アミノ酸または任意のアミノ酸の組み合わせである、方法。 - 【請求項32】 請求項27に記載の方法であって、ここで、前記オリゴペ
プチドが、Gly−Phe−Leu−GlyまたはGly−Glyである、方法
。 - 【請求項33】 白金ジアミン化合物を、該化合物を含む薬学的に受容可能
な溶液を被験体に非経口的に投与することによって腫瘍を処置するために使用す
る場合に、該白金ジアミン化合物の治療指数を高める方法であって、以下: 該投与の前に、該白金化合物を、N−アルキルアクリルアミド第1繰り返し単
位およびN,O連結を介して該白金化合物を錯体化するアミドマロネート末端基
を有するオリゴペプチド側鎖を有する第2繰り返し単位を含むコポリマーで錯体
化する工程、 を包含する、方法。 - 【請求項34】 白金ジアミン化合物の安定性を改善する方法であって、以
下: 該化合物を、N−アルキルアクリルアミド第1繰り返し単位およびO,N連結
を介して該白金化合物を錯体化するアミドマロネート末端基を有するオリゴペプ
チド側鎖を有する第2繰り返し単位を含むコポリマーで錯体化する工程、 を包含する、方法。 - 【請求項35】 ポリグルタメートまたは別の天然または合成ポリマーに結
合された、O,O−アミドマロネート白金ジアミン錯体。 - 【請求項36】 請求項35に記載の組成物であって、ここで、前記白金が
、+2の酸化状態である、組成物。 - 【請求項37】 請求項35に記載の組成物であって、ここで、前記白金が
、+4の酸化状態である、組成物。
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