JPWO2018110366A1 - pH応答性ポリマー及び薬物送達システム - Google Patents
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Abstract
Description
[1]7を超えるpH環境下で電気的に中性でありpH7以下でカチオン性に変化する基が結合した生体適合性ポリマーからなる、pH応答性ポリマー。
[2]7を超えるpH環境下で電気的に中性でありpH7以下でカチオン性に変化する前記基が、pH7.2〜7.6の環境下で電気的に中性でありpH6.0〜6.6の環境下でカチオン性に変化する基である、[1]に記載のpH応答性ポリマー。
[3]7を超えるpH環境下で電気的に中性でありpH7以下でカチオン性に変化する前記基が下記式(a)で表される基を含む、[1]又は[2]に記載のpH応答性ポリマー。
[4]7を超えるpH環境下で電気的に中性でありpH7以下でカチオン性に変化する前記基が、カルボキシル基、スルホ基又はホスホン基を含む、[1]〜[3]のいずれかに記載のpH応答性ポリマー。
[5]前記カルボキシル基を含む基が下記式(1)で表される基であり、前記スルホ基を含む基が下記式(2)で表される基であり、前記ホスホン基を含む基が下記式(3)で表される基である、[4]に記載のpH応答性ポリマー。
[6]前記生体適合性ポリマーが生体分解性である、[1]〜[5]のいずれかに記載のpH応答性ポリマー。
[7]前記生体適合性ポリマーが、ポリアミノ酸、ポリエステル、ポリヌクレオチド及び多糖類からなる群より選択される、[6]に記載のpH応答性ポリマー。
[8]前記生体適合性ポリマーがポリアミノ酸である、[7]に記載のpH応答性ポリマー。
[9]前記ポリアミノ酸がポリグルタミン酸又はポリアスパラギン酸である、[8]に記載のpH応答性ポリマー。
[10]下記式(b)で表される繰り返し単位を含む、[9]に記載のpH応答性ポリマー。
[12]重量平均分子量が1,000〜200,000である、[1]〜[11]のいずれかに記載のpH応答性ポリマー。
[13]重量平均分子量が10,000〜50,000である、[12]に記載のpH応答性ポリマー。
[14]前記生体適合性ポリマー1モルあたり、7を超えるpH環境下で電気的に中性でありpH7以下でカチオン性に変化する前記基が4〜800モル結合した、[1]〜[13]のいずれかに記載のpH応答性ポリマー。
[15]薬物送達システム用である、[1]〜[14]のいずれかに記載のpH応答性ポリマー。
[16]薬物と、[1]〜[15]のいずれかに記載のpH応答性ポリマーとが結合した、薬物送達システム。
1実施形態において、本発明は、7を超えるpH環境下で電気的に中性でありpH7以下でカチオン性に変化する基が結合した生体適合性ポリマーからなる、pH応答性ポリマーを提供する。
側鎖に保護基で保護されたカルボキシル基を有する生体適合性ポリマーの場合、当該ポリマーとジエチレントリアミンとの反応、あるいは当該ポリマーを脱保護することで得られたカルボン酸に対して、公知の縮合剤等を用いてジエチレントリアミンを導入することにより、エチレンジアミン構造を有する基が導入された生体適合性ポリマー(アミン体ポリマー)を得ることができる。
マイケル付加反応や求核置換反応により、アミン体ポリマーに前記式(4)又は前記式(5)を含む基を導入することができる。
1実施形態において、本発明は、薬物と、上述したpH応答性ポリマーとが結合した、薬物送達システムを提供する。
実施例1、比較例1及び比較例2のポリマーを合成した。
まず、ポリ(β−ベンジルL−グルタミン酸)(PBLG)を合成した。5.0gのBLG−N−カルボキシアンヒドリド(BLG−NCA)をアルゴン雰囲気下で25mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、更に75mLのジクロロメタン(DCM)を加えた。
PBLGの側鎖のベンジル基に対するアミノリシス反応により、PGlu(EDA)、PGlu(DET)及びPGlu(DPT)を合成した。
PGlu(EDA)、PGlu(DET)、PGlu(DPT)の側鎖の一級アミンに対し、アクリル酸とのマイケル反応によりカルボキシル基を導入した。まず、100mgのPGlu(EDA)を30mLの0.5M炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、8.5mLのアクリル酸を加えた。5M水酸化ナトリウム水溶液を用いて、反応溶液のpHを9〜10に調整した後、室温にて1週間撹拌した。得られた反応溶液を0.01M塩酸、続けて純水に対して透析処理し、凍結乾燥することにより、比較例1のポリマー(以下、「PGlu(EDA−Car)」という場合がある。)を乳白色の固体として得た(95mg、収率95%)。
(ポリマー及びアニオン性糖鎖の相互作用試験)
一般に、細胞膜の表面はアニオン性の糖鎖で覆われている。そこで、実施例1及び比較例1のポリマーと、アニオン性糖鎖とのpH依存的な相互作用を検討した。アニオン性糖鎖としてへパリンを用いた。
(ポリマーの細胞への取り込みの検討)
ヒト肺癌細胞であるA549に、様々なpH条件下で実施例1及び比較例1のポリマーを接触させ、細胞に取り込まれるか否かを検討した。
(細胞膜傷害試験)
カチオン性物質は、しばしば細胞膜と強く相互作用することにより細胞膜を破壊し、細胞毒性を示す場合がある。そこで、実施例1、比較例1及び比較例2のポリマーの細胞膜傷害試験を行った。具体的には、ヒト肺癌細胞であるA549に、様々なpH条件下で各ポリマーを接触させ、乳酸脱水素酵素(LDH)活性試験を行った。
(細胞毒性試験)
実施例1、比較例1及び比較例2のポリマーの細胞毒性試験を行った。具体的には、ヒト肺癌細胞であるA549の培地に、様々なpH条件下で様々な濃度の各ポリマーを添加して1日間培養し、細胞生存率を測定した。
(血中滞留性試験及び腫瘍集積試験)
実施例1、比較例1及び比較例2のポリマーでコーティングしたナノ粒子を用いて、インビボにおける血中滞留性及び腫瘍への集積を検討した。
実施例2のポリマーを合成した。実施例2のポリマーは、平均重合度75のPGlu(DET−Car)であった。
まず、ポリ(β−ベンジルL−グルタミン酸)(PBLG)を合成した。5.0gのBLG−N−カルボキシアンヒドリド(BLG−NCA)をアルゴン雰囲気下で10mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、更に40mLのジクロロメタン(DCM)を加えた。
PBLGの側鎖のベンジル基に対するアミノリシス反応により、PGlu(DET)を合成した。まず、660mgのPBLGと1.4gの2−ヒドロキシピリジンを48mLのN−メチルピロリドン(NMP)に溶解した。得られた溶液に対し、15.4gのジエチレントリアミン(DET)を加え、4日間室温で攪拌した。反応溶液を0.3M塩酸による透析により中和し、続けて0.01M塩酸に対して透析し、更に純水に対して透析した。透析処理を行った水溶液を凍結乾燥することにより生成物となる白色固体(PGlu(DET))を得た(0.64g、収率97%)。得られたPGlu(DET)は、1H NMR解析により目的の構造であることを確認した。
PGlu(DET)の側鎖の一級アミンに対し、アクリル酸とのマイケル反応によりカルボキシル基を導入した。まず、200mgのPGlu(DET)を60mLの0.5M炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、2.2mLのアクリル酸を加えた。5M水酸化ナトリウム水溶液を用いて、反応溶液のpHを9〜10に調整した後、室温にて1週間撹拌した。得られた反応溶液を0.01M塩酸、続けて純水に対して透析処理し、凍結乾燥することにより、PGlu(DET−Car)(以下、「実施例2のポリマー」という場合がある。)を乳白色の固体として得た(210mg、収率82%)。1H NMR解析により目的の構造であることを確認した。
実施例3のポリマーを合成した。実施例3のポリマーは、平均重合度112のPGlu(DET−Car)であった。
まず、ポリ(β−ベンジルL−グルタミン酸)(PBLG)を合成した。3.0gのBLG−N−カルボキシアンヒドリド(BLG−NCA)をアルゴン雰囲気下で6mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、更に24mLのジクロロメタン(DCM)を加えた。
PBLGの側鎖のベンジル基に対するアミノリシス反応により、PGlu(DET)を合成した。まず、500mgのPBLGと1.0gの2−ヒドロキシピリジンを14mLのN−メチルピロリドン(NMP)に溶解した。得られた溶液に対し、12.4gのジエチレントリアミン(DET)を加え、4日間室温で攪拌した。反応溶液を0.3M塩酸による透析により中和し、続けて0.01M塩酸に対して透析し、更に純水に対して透析した。透析処理を行った水溶液を凍結乾燥することにより生成物となる白色固体(PGlu(DET))を得た(0.49g、収率86%)。得られたPGlu(DET)は、1H NMR解析により目的の構造であることを確認した。
PGlu(DET)の側鎖の一級アミンに対し、アクリル酸とのマイケル反応によりカルボキシル基を導入した。まず、200mgのPGlu(DET)を25mLの0.5M炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、3.2mLのアクリル酸を加えた。5M水酸化ナトリウム水溶液を用いて、反応溶液のpHを9〜10に調整した後、室温にて1週間撹拌した。得られた反応溶液を0.01M塩酸、続けて純水に対して透析処理し、凍結乾燥することにより、PGlu(DET−Car)(以下、「実施例3のポリマー」という場合がある。)を乳白色の固体として得た(213mg、収率83%)。1H NMR解析により目的の構造であることを確認した。
実施例4のポリマー(以下、「PGlu(DET−Sul)」という場合がある。)を合成した。
実施例3と同様にして合成したpGlu(DET)(平均重合度112)の側鎖の一級アミンに対し、ビニルスルホン酸とのマイケル反応によりスルホ基を導入した。まず、200mgのPGlu(DET)を25mLの0.5M炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、6.1gのビニルスルホン酸ナトリウムを加えた。5M水酸化ナトリウム水溶液を用いて、反応溶液のpHを9〜10に調整した後、室温にて2週間撹拌した。得られた反応溶液を0.01M塩酸、続けて純水に対して透析処理し、凍結乾燥することにより、PGlu(DET−Sul)(以下、「実施例4のポリマー」という場合がある。)を淡橙色の固体として得た(213mg、収率78%)。1H NMR解析により目的の構造であることを確認した。
(実施例1のポリマーのpKa測定)
実施例1のポリマーのpKaを測定した。上述したように、実施例1のポリマーは平均重合度100のPGlu(DET−Car)であった。
(実施例4のポリマーのpKa測定)
実施例4のポリマーのpKaを測定した。上述したように、実施例4のポリマーは平均重合度112のPGlu(DET−Sul)であった。
(実施例3のポリマー及びアニオン性糖鎖の相互作用試験)
実験例1において上述したように、一般に、細胞膜の表面はアニオン性の糖鎖で覆われている。そこで、実施例3のポリマーと、アニオン性糖鎖とのpH依存的な相互作用を検討した。アニオン性糖鎖としてへパリンを用いた。上述したように、実施例3のポリマーは平均重合度112のPGlu(DET−Car)であった。
(実施例3のポリマーの細胞への取り込みの検討)
マウス大腸がん細胞であるCT26に、様々なpH条件下で実施例3のポリマーを接触させ、細胞に取り込まれるか否かを検討した。上述したように、実施例3のポリマーは平均重合度112のPGlu(DET−Car)であった。
(実施例4のポリマー及びアニオン性糖鎖の相互作用試験)
実験例1において上述したように、一般に、細胞膜の表面はアニオン性の糖鎖で覆われている。そこで、実施例4のポリマーと、アニオン性糖鎖とのpH依存的な相互作用を検討した。アニオン性糖鎖としてへパリンを用いた。上述したように、実施例4のポリマーは平均重合度112のPGlu(DET−Sul)であった。
(実施例4のポリマーの細胞への取り込みの検討)
マウス大腸がん細胞であるCT26に、様々なpH条件下で実施例4のポリマーを接触させ、細胞に取り込まれるか否かを検討した。上述したように、実施例4のポリマーは平均重合度112のPGlu(DET−Sul)であった。
Claims (16)
- 7を超えるpH環境下で電気的に中性でありpH7以下でカチオン性に変化する基が結合した生体適合性ポリマーからなる、pH応答性ポリマー。
- 7を超えるpH環境下で電気的に中性でありpH7以下でカチオン性に変化する前記基が、pH7.2〜7.6の環境下で電気的に中性でありpH6.0〜6.6の環境下でカチオン性に変化する基である、請求項1に記載のpH応答性ポリマー。
- 7を超えるpH環境下で電気的に中性でありpH7以下でカチオン性に変化する前記基が、カルボキシル基、スルホ基又はホスホン基を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のpH応答性ポリマー。
- 前記生体適合性ポリマーが生体分解性である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のpH応答性ポリマー。
- 前記生体適合性ポリマーが、ポリアミノ酸、ポリエステル、ポリヌクレオチド及び多糖類からなる群より選択される、請求項6に記載のpH応答性ポリマー。
- 前記生体適合性ポリマーがポリアミノ酸である、請求項7に記載のpH応答性ポリマー。
- 前記ポリアミノ酸がポリグルタミン酸又はポリアスパラギン酸である、請求項8に記載のpH応答性ポリマー。
- 重量平均分子量が1,000〜200,000である、請求項1〜11のいずれか一項に記載のpH応答性ポリマー。
- 重量平均分子量が10,000〜50,000である、請求項12に記載のpH応答性ポリマー。
- 前記生体適合性ポリマー1モルあたり、7を超えるpH環境下で電気的に中性でありpH7以下でカチオン性に変化する前記基が4〜800モル結合した、請求項1〜13のいずれか一項に記載のpH応答性ポリマー。
- 薬物送達システム用である、請求項1〜14のいずれか一項に記載のpH応答性ポリマー。
- 薬物と、請求項1〜15のいずれか一項に記載のpH応答性ポリマーとが結合した、薬物送達システム。
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