TW454088B - Method for identifying and quantifying polymers utilizing immunoassay techniques - Google Patents
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Description
454 08 8 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背暑 本發明傜有關一種利用免疫分析技術鑑定並定量水性 条統中之^聚合物的方法。特別是構築對應於下述物質之單 株抗體（MAb)彼等物質為：用於起始聚合物製程的引發劑（ 或其Η段）；使用於聚合反應過程，以製備預檢測之聚合 物的鏈轉移劑；或可後缠地粘附於鏈轉移劑的官能基。本 發明亦有關表現此等H Ab之新穎融合瘤（永生化細胞条）。 本發明在測定使用於水處理應用之聚合物濃度上特別有效 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 水溶性聚合物使用於多數水性条統，例如：作為礦物 質分散劑；作為鍋爐水、冷却塔、逆滲透應用、製糖、造 紙、地熱處理及油井用的水處理添加劑；及用作清潔劑添 加劑之增滌劑、抗薄膜形成劑、分散_、多價螯合劑、水 垢抑制劑。於此等應用類型中，例如使聚合物與水中所合 的礦物質或其他物質形成錯合物而將之自水中去除，以防 止水處理應用上之腐蝕及礦物質沈澱（水垢）。經過一段時 間後，當聚合物上的錯合位置變成飽和時，則聚合物會變 得不活化或分解，必需添加更多活性聚合物。此點在水處 理應用上特別重要，而活性聚合物不足時，常使水處理（ 条統）為已溶解的礦物質所壓制著，造成嚴重的腐蝕或水 垢沈澱，但當維持高於所需的活性聚合物濃度時，又造成 浪費且無效率。因此期待能夠隨時敏銳地檢測条統中之聚 合物濃度，以便決定是否應該添加額外的聚合物。 關於檢测水性糸統中之聚合物的問題之一，偽傳統的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 91349 Λ 454 08 8 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 檢測方法如色度或螢光度分析缺乏靈敏度，此乃由於聚合 物通常以極低量[自每百萬份含500份至低於5份（ppm)]存 在。關於檢測水溶液中之聚合物的另一個問題偽彼等檢測 方法通常缺乏選擇性，且對水性糸統中聚合物以外之成分 可能提供錯誤結果。 為克服此等問題而嘗試進行者包含製造對應於産品聚 合物部分之MAb,再利用免疫分析技術，以此等MAb檢测産 品聚合物之存在或濃度的方法。此等方法掲示並討論於例 如 EP540314A1 (Wetegrove等），EP5353.4 7A2 (Wetegrove等） ，及EP559249 Al(Weatherby等）。在此等方法中，MAb鍵結 於聚合物的選擇位置，但由於聚合物鏈中大量的重複單元 ，使MAb與特殊的聚合物鏈間之一對一配合未必能成功； 再者，由於聚合物具有各種鏈長，將使得結合於各聚合物 上之MAb的數目不同。因此，MAb對聚合物濃度比例的測定 將為批次依賴型（即其比例將依所製備之聚合物的特別批 次而異），且此等測量值之精確度可能有極大的差異性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) PCT US94/09264(Garner等）掲示一種供晚期鑑定而標 幟産物的方法。此方法包含製造一種低分子量的半抗原， 使該半抗原共價性地結合於載體化合物上，並使此半抗原 標記的化合物與産物連結，如此該半抗原扮演一種可利用 免疫分析技術而於晚期檢測得之標幟。該載體化合物可以 是一種聚合物，如此，半抗原粘附於已形成之聚合物上， 或是半抗原可於聚合反應前粘附於單體。此方法欲有效， 則半抗原標記之化合物（標幟化合物）需為對産品無害、對 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4 91349 ^ 5 4 08 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 3 ) 1 | 産 品 呈 惰 性 ί 且 並 非 早 已 連 接 於 産 物 者 0 該標幟化合物通 I 常 藉 由 使 標 幟 化 合 物 與 産 物 混 合 而 與 産 物 相 連 » 但 其 可 於 1 ** 1 « I 産 物 包 裹 或 標 記 中 存 在 0 /·—S 請 先 閱 讀 1 1 I 雖 然 Ga r η e r 等 掲 示 • 此種對未經標籤化 (U n t a g g e d)之 1 1 化 合 物 呈 固 定 比 例 之 經 標 籤 化 (t a g g e d)的化合物的使用 • 背 Λ 1 I 之 1 1 使 經 標 籤 化 的 化 合 物 之 追 dtb 變 得 可 能 9 但 是 當 産 物 為 聚 合 注 意 1 | 事 1 物 時 » 該 方 法 的 本 質 阻 礙 對 産 物 濃 度 之 快 速 且 便 利 的 測 定 項 再 4 裝 I 0 Garner 等 教 示 半 抗 原 可 粘 附 於 已 形 成 的 聚 合 物 上 » 或 聚 寫 本 頁 '—^ 合 反 應 前 之 早 展 • 然 而 在 任 一 情 形 下 > 該 方 法 未 能 絶 對 地 1 1 1 測 定 半 抗 原 與 聚 合 物 的 比 例 9 此 傺 由 於 各 聚 合 物 鍵 之 長 度 1 1 不 一 致 9 且 半 抗 原 粘 附 至 各 特 殊 聚 合 物 鍵 之 數 巨 亦 有 不 同 1 1 0 因 此 9 半 抗 原 與 聚 合 物 之 比 例 將 為 批 次 依 賴 型 9 使 得 聚 訂 1 合 物 m 痕 度 之 檢 测 困 難 • 因 其 標 準 濃 度 曲 線 需 隨 標 記 之 聚 合 1 1 物 的 各 批 次 劃 定 添 加 至 条 統 中 之 聚 合 物 未 必 是 如 先 刖 添 1 I 加 之 聚 合 物 般 來 白 相 同 批 次 9 此 可 能 影 響 分 析 之 計 量 度 及 1 ,4V 1 I 精 確 度 1 且 % 統 中 之 總 聚 合 物 濃 度 可 能 由 不 同 批 次 而 非 單 一 批 次 之 聚 合 物 組 成 9 此 亦 可 能 影 響 分 析 之 計 量 度 及 精 確 1 度 〇 1 1 明 ρ 陳 沭 1 本 發 明 % 有 篇窗 關 一 種 鑑 定 及 定 量 水 性 % 統 中 之 聚 合 物 的 1 1 方 法 9 於 本 方 法 中 t 至 少 一 部 分 之 聚 合 物 含 有 選 白 鏈 轉 移 1 劑 9 引 發 劑 或 引 發 劑 Η 段 或 粘 附 於 鍵 轉 移 劑 之 基 的 可 檢 測 1 I 之 末 端 1 此 方 法 包 括 下 列 步 驟 ： a)製造 一 種 對 應 於 該 可 檢 1 1 I 測 之 末 端 的 單 株 或 多 株 抗 體 b)製得欲試驗之水性条 統 的 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 91349 454088 A7 B7 五、發明説明（4 ) 樣品，並使該樣品與該單株或多株抗體同時培養；及c)檢 測並計算單株或多株抗體之結合度，以鑑定聚合物，並測 定水性条統中聚合物的濃度。 _式之館塱説明 第1圖係描繪聚合物濃度Ug/ral)相對於反應性抑 制）之座標圖，並說明在TNT-Tag免疫分析中各種聚合物的 反應性。座標圖中之說明如下：-♦- = TNT-CYS-PAA; =CYS-PAA; 及-X-=Acusol® 445N。 發明夕註細描沭 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用於本説明書之下列用詞，除非另於本文中明確指 出，否則具有下述定義。”免疫性抗原”或”免疫性分子”偽 指當以官能性免疫条統引入動物體時，誘發出免疫反應， 而産生免疫狀態的物質。”抗原決定因素”或”表位（ e P i t 〇 p e )"像指特定抗體辨識之免疫性分子的一部分。"半 抗體”偽指一種不具真正的免疫性，但可作為免疫性分子 上之抗原決定因素之一部分的低分子量分子；亦即，若此 等半抗原先與免疫性抗原偶合，則抗體可對應於該複合物 之不同部分形成（包含某些將專一地結合於該半抗原者）。 ” Tag"偽指聚合物鏈上之可檢測的末端，且該末端業已發 展出單株或多株抗體者，其中，該可檢测之末端傷選自鍵 轉移劑、引發劑（或其片段）、或粘附於鏈轉移劑之基；及 所用之關於聚合物之”經標籤化（Tagged)"傜指所參照之聚 合物含有Tag。所指之範圍，除非另有特殊定義外，否則 指全數包括（inclusive)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 91349 A7 B7 經濟部中央標準局I工消費合作社印製 五、 發明説明（5 ) 於 白 由 基 聚 合 反 應 過 程 中 » 當 使 用 鏈 轉 移 劑 時 » 聚 合 反 應 傺 受 鏈 轉 移 劑 所 終 止 0 如 此 生 成 的 白 由 基 成 為 新 聚 合 鏈 之 起 始 0 當 僅 有 有 限 量 之 聚 合 物 分 枝 時 [通常， 在此情 形 下 » 具 有 低 分 子 量 (少於50 , 000 ) 之 聚 合 物 — 逋 常 偽 用 於 抗 鍋 垢 (a n t ♦ 1 - S C a 1 a η t S )] f 鏈 轉 移 劑 對 聚 合 物 鍵 之 比 例 約 為 1 比 1 ; 因此， 檢測經標籤化之聚合物濃度的方法將獲 致 % 統 中 聚 合 物 總 濃 度 之 直 接 测 定 0 本 發 明 方 法 提 供 一 種 利 用 敏 感 性 及 選 擇 性 免 疫 分 析 技 術 9 藉 由 檢 測 Ta s而可簡 易 且 有 效 地 檢 測 聚 合 物 濃 度 之 途 徑 〇 使 用 於 水 性 % 統 中 之 所 有 聚 合 物 皆 可 以 經 標 籤 化 或 者 聚 合 物 的 特 定 部 分 亦 可 經 標 籤 化 〇 以 Ta g僅占糸統中聚 合 物 之 少 許 百 分 比 較 宜 當 僅 部 分 聚 合 物 傺 經 標 籤 化 時 未 經 標 籤 化 之 聚 合 物 不 需 與 經 標 籤 化 之 聚 合 物 相 同 * 但 較 好 是 条 統 中 未 經 標 籤 化 與 經 標 籤 化 之 聚 合 物 為 相 似 者 9 如 此 使 經 標 籤 化 之 聚 合 物 的 消 耗 fcb 例 精 確 地 反 映 出 整 個 % 統 之 消 耗 比 例 0 本 發 明 之 經 標 籤 化 的 聚 合 物 可 為 與 鏈 轉 移 劑 (- -般指 乙 烯 基 聚 合 反 應 )可聚合的任何形式者。 當本發明之經標 籤 化 的 聚 合 物 使 用 於 檢 測 水 處 理 聚 合 物 時 9 其 一 具 體 實 例 較 佳 為 使 用 聚 耧 酸 之 聚 合 物 或 共 聚 物 9 尤 其 是 丙 烯 酸 酯 聚 合 物 及 其 衍 生 物 〇 特 別 有 用 的 丙 烯 酸 酯 聚 合 物 包 含 由 每 莫 耳 含 有 3 至 5 個 硪 原 子 之 乙 烯 条 不 飽 合 單 羧 酸 f 及 毎 莫 耳 含 有 4 至 8 個 磺 原 子 之 乙 烯 糸 不 飽 和 二 羧 酸 9 及 其 鹸 金 颶 塩 及 銨 塩 t 以 及 順 式 二 羧 酸 酐 之 act 早 體 Μ •οίζ 得 的 聚 合 物 及 共 聚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45408 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（6 ) 物 0 CK9 単 羧 酸 之 貫 例 包 含 但 不 限 於 丙 |>a< 稀 酸 N 甲 基 丙 烯 酸 乙 烯 基 乙 酸 、 巴 豆 酸 及 丙 烯 醯 氧 基 丙 酸 0 此 等 之 中 以 丙 烯 酸 與 甲 基 丙 烯 酸 為 較 佳 〇 適 宜 的 二 羧 酸 單 am 體 之 實 例 包 含 但 不 限 於 順 丁 烯 二 酸 > 伊 康 酸 中 康 酸 酸 反 丁 烯 二 酸 檸 康 酸 酸 、 四 氫 酞 酸 四 氫 酞 酸 酐 及 順 丁 烯 二 酸 酐 〇 於 此 等 二 羧 酸 單 體 中 9 以 順 丁 烯 二 酸 酐 為 較 佳 〇 起 始 聚 合 物 又 可 由 高 達 70 重 量 % (V t % ) 之 不 含 酸 的 單 乙 烯 % 不 飽 和 tarn 早 體 組 成 9 只 要 聚 合 物 維 持 水 溶 性 即 可 0 此 等 其 餘 之 單 體 包 含 但 不 限 於 丙 m 酸 或 甲 基 丙 烯 酸 之 焼 酯 9 如 丙 烯 酸 甲 酯 丙 烯 酸 乙 酯 > 丙 烯 酸 丁 酯 N 甲 基 丙 烯 酸 甲 酯 甲 基 丙 烯 酸 乙 酯 甲 基 丙 烯 酸 丁 酯 及 甲 基 丙 烯 酸 異 丁 酯 丙 烯 酸 或 甲 基 丙 烯 酸 之 羥 烷 m 9 如 丙 烯 酸 羥 乙 酯 N 丙 烯 酸 羥 丙 酯 甲 基 丙 烯 酸 羥 乙 酯 及 甲 基 丙 烯 酸 羥 丙 酯 其 他 丙 烯 酸 酯 或 甲 基 丙 烯 酸 酷 之 類 型 如 (甲基） 丙 烯 酸 2- 磺 醒 基 乙 酯 N (甲基）丙 酸 3- 磺 m 基 丙 酯 (甲基） 丙 烯 酸 2- 硫 酸 基 乙 酯 tan 丙 烯 酸 二 甲 胺 基 乙 醋 及 甲 基 丙 烯 酸 磷 乙 酯 9 丙 烯 m 胺 及 經 烷 基 取 代 之 丙 烯 醒 胺 如 甲 基 丙 烯 ^0» * 醯 胺 第 三 丁 基 丙 烯 醯 胺 Ν- 第 三 丁 基 丙 烯 醯 胺 N- 甲 基 丙 烯 醯 胺 N , N- 二 甲 基 丙 烯 醒 胺 及 3- N, N- 二 甲 胺 基 丙 基 丙 烯 醯 胺 • 丙 烯 腈 如 甲 基 丙 烯 腈 烯 丙 醇 9 烯 丙 基 磺 酸 » 9 烯 丙 基 勝 酸 乙 烯 基 隣 酸 » 2- 乙 烯 基 吡 9 4 _ 乙 烯 基 吡 啶 * 參 N- 乙 烯 基 吡 咯 酮 » N- 乙 烯 基 甲 醒 胺 1 N- 乙 烯 基 眯 唑 * t Η - 丙 烯 醯 基 嗎 啉 t 丙 烯 m 二 丙 烯 酸 乙 二 醇 酯 • t 三 丙 烯 酸 三 甲 醇 丙 院 酯 • 酞 酸 二 烯 丙 酯 1 乙 酸 乙 ΙώΚ 筛 酯 • 苯 乙 烯 • 乙 烯 基 磺 酸 、 對 -苯乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 4 08 8 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 烯基磺酸及2-丙烯醯胺基-2-甲基丙烷磺酸；磺酸甲基烯 丙酯及磺酸1-烯丙氧基-2-羥丙酯（COPS®);丙烯醯胺基 羥基乙酸；及彼等之塩為適宜者。 起始聚合物最宜為聚丙烯酸或丙烯酸與順丁烯二酸或 順丁烯二酸酐之共聚物。此外，起始聚合物或共聚物之數 目平均分子量（Μη)較宜在500至100,000的範圍内，更宜為 1000至50,000,最宜為 2000至25000。 任何可用於控制聚合物組成物之分子量的鏈轉移劑皆 可使用作為本發明之Tag。此等鏈轉移劑包含但不限於硫 醇類、次膝酸塩類、瞵酸塩類、亞磺酸類（如苯基亞磺酸 及對-甲苯亞磺酸）及胺-硫醇類。適宜之次滕酸塩包含彼 等掲示於U.S. 5,294,371(Clubley等）中式1(第1槲）之化 合物，及彼等掲示於U.S. 5,376,731(1^^等）中式111(第 4欄）之化合物，而適宜的胺-硫醇類包含掲示於U.S. 5,298,585(McCallum等）中之類型者。將此三件專利案中 關於描述鏈轉移劑之該等類型及彼等之製備方法的範圍併 入本文中，以作為參考。較宜為使用半胱胺酸（"CYS”）， 胺基乙硫醇（AET)或苯基次膦酸（"PPA")作為鏈轉移劑。 任何可用於起始自由基加成聚合反應之引發劑或引發 劑片段皆可使用作為本發明中的Tag。此等引發劑或引發 劑Η段包含但不限於過氣化酯類，如過氧苯甲酸第三丁基 酯及過氧苯甲酸第三戊基酯；二烷基過氣化物如二異丙苯 過氧化物；二醯基過氧化物如苯甲醯基過氣化物；氫過氣 化物類如枯烯氫過氧化物；偶氮化合物如2-苯基偶氮-4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） g 91349 45408 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 甲氣基-2,4 -二甲基戊醯腈，2,2 '-偶氮雙-2-甲基-N-笨基 丙醯脒二塩酸塩，2,2’-偶氮雙-2-(11-(4-氣苯基）-2-甲基 丙醯脒）二塩酸塩，2, 2’-偶氮雙（2-(5 -甲基-2 -眯唑啉-2-基）丙垸）二塩酸塩，及2,2·-偶氮雙（2-(2-眯唑啉-2-基） 丙烷）二塩酸塩。 當Tag為粘附於鍵轉移劑之基時，所選擇之鏈轉移劑 為胺-硫醇類，特別是CYS或AET。可粘附於此等鏈轉移劑 之基為彼等將與所欲基行特異性反應，而不與聚合物的其 他部分反應者。當鏈轉移劑含有懸垂胺（pendant am_ine), 較宜為將胺反應性基粘附其上而作為Tag,較佳的胺反應 性基包含，但不限於1-(二甲胺基）-5 -蔡磺酸及其鹵化物（ dansyl); 4-二甲胺基偶氮苯-4-磺酸及其鹵化物（dabsyl) ;2,4,6 -三硝基苯磺酸及其塩（TNT); 3-苯甲醯基of啉-2-羧醛；3-[2-糠醯基（furfoyl)]Df咐-2-駿醛；2,4-二硝基 氣苯[山格氏（Sanger's)試劑];及茚滿三酮（ninhydri'n) 。特佳之基包含dansyl, dabsyl及THT。 本發明之簞株及多株抗體可由熟習該項技藝人士已知 習用之技術製得。有多種用以製造多株抗體的技術，包含 彼等由B.A.L. Hurn及S. M. Chantler於酵素璺方法. 70:104-142(1980)中之"試劑抗體之製造（Production of Reagent Antibodies)”記載之彼等技術。製造MAb之技術 首先由G. Kohler及C. Milstein記載於自然· 26 5:49 5 ( 1 9 75 )。較宜係使用本發明免疫分析技術中之MAb。 為製造專一性對應於Tag之MAb,首先使Tag與免疫性 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V裝. 訂 —4_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10 91349 4 54 08 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 9 ) 載 體 之 免 疫 性 結 合 體 於 經 該結 合 am 皚 接 種 之老鼠 中 製 造。 在 1 至 300天或300天 以 上 的 期間 内 進 行 多 次接種 0 接 種可 利 用 任 rtis. 之 各 種 途 徑 包 含 腹 膜内 f 靜 脈 内 或皮下 注 射 ,以 每 次 注 射 5 至 50徹 克 (Mg) 結 合體 之 劑 量 進 ίΐ*。結 合 猶 展 可單 獨 注 射 或 與 其 他 物 質 合 併 注 射， 以 增 加 結 合體的 免 疫 性。 在 免 疫 期 間 結 束 後 > 白 脾 臓 收集 淋 巴 球 並與骨 髄 瘤 腫瘤 細 胞 融 合 9 形 成 融 合 瘤 〇 此 等融 合 瘤 接 箸 再經分 離 ， 培養 及 試 驗 9 以 测 定 出 對 Ta g具有所需之專- -性與親和力的融合 瘤 0 得 白 此 等 選 取 出 之 融 合瘤 的 MAb再依熟習該項技藝人 士 已 知 習 用 之 技 術 於 試 管 内或 體 内 生 長 0 本 發 明 之 融 合 瘤 包 含 彼等 經 設 計 之 由 S i s s或B alb/ C 小 鼠 免 疫 作 用 獲 得 的 Hy b r id 1 9 Hy b r id 2及Hy b r id 3〇 由 此 等 融 合 瘤 與 單 獨 之 PPA^ 2-羧丙基（苯 基）次隣酸（特別 是 PPAMl 單位之AA) 或 經 標 籤化 之 聚 合 物 (PPA-PAA)反應製 得 之 MAb的濃度低至1 P P m , 但其對未經標籤化之聚合物（ P AA) 僅 有 少 許 或 幾 乎 jfnr m 親 和力 〇 此 等 MAb適用於本發明之 免 疫 分 析 檢 測 方 法 9 該 方 法包 含 直 接 夾 層式（S an d v i c h ) 間 接 夾 層 式 及 競 爭 性 ELSIA分析。 較佳傺使用直接夾層式 EL ISA〇 於 競 爭 性 分 析 中 9 首 先使 抗 原 吸 附 於塑膠 擔 體 上， 接 著 加 入 游 離 的 (未鍵結的） 抗原 (抗原通常來自檫準溶液） $ 接 著 添 加 抗 體 $ 然 後 培 養 此溶 液 0 當 溶 液於培 養 期 間結 束 而 被 沖 洗 流 失 時 » 只 有 粘 附於 經 鍵 結 之 抗原上 的 抗 體存 留 負 並 -¾½ 攸 檢 測 出 0 殘 存 之 抗 體濃 度 與 樣 品 中半抗 原 的濃度 呈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21.0X297公釐） 11 91349 4 54 08 8 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（10) 反比。 就非競爭性分析而言，使用兩種不同之各別作用於抗 原上的不間表位的抗鼸，其中一種抗體結合於粘附在固醱 模型上的抗體，而第二種抗體則用於檢測抗原並計量其濃 度。於直接夾層式中，可檢拥之標記直接粘附於第二抗體 ;而於間接夾層式中，第二抗體則利用經標記之抗免疫球 蛋白自行計畫。 由對Tag具有所需之專一性及選擇性之融合瘤細胞表 現的M Ab(抗-Tag MAb)可用於本發明之免疫分析檢测法。 通常，選取適宜的融合瘤条，並依熟習該項技藝人士已知 習用之技術，使用由此等融合瘤条表現的MAb作為試劑並 使之適於特定的免疫分析。 下列缩寫换用於下述資例者：L =公升；mL =毫升； =撖升；g =克·，=徹克；M =奠耳；_mM =毫莫耳；rpm =毎 分鐘轉數，及nm =奈米。KLH =栓孔蜮血藍質（keyh.ole limpet henocyanin); BSA =牛血淸白蛋白；0VA =卵白蛋白 ;及AP = _性磷酸»。CFA =完全富蘭氏佐劑（Complete Freund’s Adjuvant);及IFA:"不完全”富蘭氏佐劑。此 外，使用下列試剤於下述實例中。PBS: 13.8«M NaCl+2.7 bM KC 1 , pH 7.4· 10 x PBS (10L) ： 138nM NaC 1 ( 800g)+2.7 mM KCl(20g)+4.28mM=鹹式 HaP〇4 7H2〇(115g)+1.46mM KP〇4(2〇g), pH 7.2〇 PT(20L)：l〇xPBS(2L)+5ii Tween© 20(200mL) +水（適量）。PCTUL): PBS(990mL) +酿胺酸（1〇s )+5%Tween®20(10mL), pH 7.2。組嫌培養培養基（1L): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 91 349 . (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) --1-I：-----------rc^------IT------f,fcl!------1.---- 4 5 4 08 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（η) 胎牛血清（10% )+L-谷胺酸（1% ) +乙硫醇（mercapthanol)( 6% )+艾斯考改質之杜貝谷氏培養基（Iscove’s modified Dulbecco's medium(適量）。ΤΜΒ: 3,3'，5,5·-四甲基聯苯 胺（0.4g/L)溶於酸性緩衝劑。此段落中所有的％皆以體積 計。. 管例1:免疼件結会體（Immunocionjugat. e)之製備 A . TNT-酵袤結会鵲（DNP-AP)：>餺備 藉由將不同比例（w/w)之THT(二硝基苯磺酸）衍生物添 加至鹺性磷酸酶（AP)中，製得THT-酵素結合體，未反應之 半抗原藉由緩衝液大量透析予以去除。 B . PPA-PAA-蒂白皙結会鵲，餺備 以不同奠耳比之羰化二亞胺活化經苯基次隣酸（PP A) 改質之聚合物的丙烯酸部分（其中PPA像使用作為鏈轉移劑 )，接著，將此等經活化的聚合物以不同比例加至載體蛋 白質（選自KLH、BSA、0VA或AP),以生成適宜之PPA-PAA-蛋白質結合體。以PBS大量透析去除未反應之半抗原。為 達比較目的，P P A -蛋白質結合體亦依相同方法製備。 奮例2: MAb：>魁備 各組5隻小鼠，依下述之免疫作用法則，以三値月為 一期，注射實例1B的免疫性結合體之其中一種。 在出生約兩個月後，將五隻Swiss小鼠放血（由尾靜脈 放血），收集血液，並分析血清。約兩週後，將乳化於0.1 mL CFA(溶於塩液）中之O.lmL抗原（免疫性結合體）注入各 小鼠的腹腔中。在其後約三個月内，毎隔兩週，將乳化於 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 91349 4 54 08 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) O.lmL IFA中之含於塩液的O.lnL抗原之混合物，經腹膜注 射至小鼠中。每隔一傾月以及於免疫期結束時抽取血液樣 本，以便監測抗缉量。 在免疫期結束時，自脾臓收取過敏化的淋巴球，並與 骨髓瘤細胞融合，形成融合瘤。任何大量的骨醣瘤細胞条 皆有用，但較好的細胞糸為P3X 63Ag8.6 53。此等融合法 則為熟習該項技藝人士已知者；例如，由Kear*ney等載述 於免炼蜃期刊（h lmmUnol.), 123: 1548(1979)者。簡言 之，使淋巴球及谞髄瘤細胞於聚乙二醇存在下結合一段時 間，培養，並測試對抗原之不同部分的専一性。 奮例3 : 測試M A h 惠一性_ 使用經各種末端基標籤化之聚合物進行競爭性分析。 藉由使半胱胺酸改質之聚合物的胺基末端與TNBS反應 ，製備TNT-CYS -聚合物（經標疲化之聚合物）。使用 Ami cron©撤濃縮器以隔膜過濾方式去除未反應之TNBS。 此半胱胺酸改質之聚合物（其中，半胱胺酸像使用作為鏈 轉移劑），參考前文McCallum等所述者。
Ifflaulon-2培養盤以用量為㈧L/孔之溶於0.1M碩酸 塩緩衝液（pH 9.6)中的5pg/mL之純化的抗-TNT MAb被覆培 養盤於4*0培養隔夜，或於37¾培養1小時。培養後，使 培養盤於180。旋轉下以PT洗滌3次，再B以PT洗滌3次 。此時，加人125mL /孔之PCT,並使培養盤於設定為 120rpn的培養盤振遨器上培餐1小時。培養後，使培餐盤 於180。旋轉下，以PT洗滌3次，再另以PT洗滌3次。製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） 1 4 9 1 349 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
\裝 .~I I /1·月 88.年
4 54 08 8 五、發明説明（13) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 附件三 備不同濃度之THT-CYS-聚合物-CYS-PAA、PPA-PAA及 Acusol®之抑制溶液，將此等抑制溶液各別與1:75倍稀釋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之DNP-AP同時添加至一孔中。培養盤接著於設定在120rpm 之培養盤振盪器中，於室溫下培養1小時。培養後，K P T 洗滌三次，使培養盤旋轉180° ,再另MPT洗滌三次。然 後於各孔中加入100K稀釋於二乙醇胺基質嬢衝液中之磷 酸對-硝基笨酯（PNPP)。接著使培養盤於室溫下，在設定 於120rpm之培養盤振通器上再培養15分鐘。最後，培養盤 Μ設於405n m的螢光計譲值。 第一圖顯示實驗結果。所繪數據明顯證實TNT-CYS- / PAA在0.1至l〇Mg/mL的濃度範画內時可被輕易地檢測出， 而相似濃度之CYS-PAA、PPA-PAA及Acusol® 445H則顯規極 小的反應。再者，第一圖的數據顯示，至少在試驗濃度範 圍内，反應性與聚合物濃度間圼線性關係。 第1圖中所示之數據槪略如下表。 'Run A Run,B Run C TNT-CYS- PAA TNT-CYS- ΡΑΑ (pg/ml) PCT-fnt 抑制率％ η TNT-CYS- PAA 抑制率％ TNT-CYS- PAA •抑制率％ · 平均抑制 STDev 10.00 94.0 84.5 86.5 38,3 5.0 5.00 91.9 73.5 81.8 &2A 9.2 2.50 86.3 58.6 71.8 72,3 13.8 1,25 71.8 43.0 56,4 57.1 14.4 0.63 53.1 26.4 39.2 39.6 13.3 0.31 32.9 17.5 26.4 25.6 7.7 0.16 18.5 10.9 15.5 15.0 3.8 0.00 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公《 ) 91349 1M修正頁） S4088 Λ，
Aj Η1 五、發明説明（13_1) 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印裝
Run A Run S CYS-PAA I TNT^YS- PAA (pg/mi) CYS-PAA 抑制率％ π CYS-PAA 抑制率％ 平均抑制 Wc STDev 10.00 16.4 5.4 10.9 7.8 5.00 19.5 11.3 15.4 5.8 2.50 16.0 9.1 12.6 4.9 1.25 .14.4. ； 3.6 9.0 7.6 0.63 ' '12.4 . .1.8 7.1 7.5 0.31 9,8. 0.5 5.1 6*6 0,16 7.3 0.2 3.7 5.0 0,00 0.0 0.0 0.0 0.0
Run A Run Β PPA-PAA TNT-CYS- PAA (pg/m〇 PPA-PAA 抑制率 η PPA-PAA 抑制率％ 平均抑制/ 释％ STDev 10.00 -16.3 8.1 12.2 5.8 5.00 12.9 11.8 12.3 0.8 2.50 13.6 7.0 10.3 .4,7.. 1.25 12.8 7,7 10.2 3.6 0.63 7.7 6.5 7.1 0.8 0.31 7.1 3.6 5.4 2.5 0.16 2.6 2.0 2.3 0.4 0.00 0.0 0.0 0.0 0.0
Run A Run Β Acusol TNT-CYS- PAA (pg/m!) Acusol 抑制率 % π Acusol 抑带摔％ c .- 平均抑制 率％ STDev 10.00 23.3 16.5 19.9 4.9 5.00 20.4 10.9 15.6 6.8 2.50 15.6 5.4 10.5 7.2. 1.25 .11.0 -1.5 4.7 8.8 0.6<3. 7.6 .. '2,5 5.0 3.6 0.31 6.6 3.1 4.8 2.5 0.16 4.3 -1.6 1.3 4.2 ο.αο 0.0 0.0 0.0 0.0 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) 規招（2丨0X297公垃）15 - 1 (修正頁） ,¾ 丨—. /i , (請先閱讀背面之注意事項再填葙本頁) 丁 <=
Claims (1)
- I 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 «54 08 8第86104286號專利申請 申請專利範圍修正本(88年1月13日） 一種鑑定並定量水性系統中之聚合物的方法，此方法 中至少一部份聚合物含有選自鏈轉移劑、引發劑（或其 片段）、或粘附於胺-硫醇之胺反應基的可檢测之末端， 類 醇 硫 由 4ΤΠ 選 係 劑胲 移、 轉類 鏈酸 該磺 中亞 其 、 類 酸 膦 類 酸 膦 次 中 其 者 擐 群 的 成 而 等 塩 其 及 類 醇 硫 基 合 是 烷化或 二氮 ， 、 偶 酸 類及烯 酿物丙 化化聚 ， 氧氧括物 過過包聚 由氫物共 自 、合之 選物聚酐 係化中酸 段氧其二 片 過及丙 劑基 ，或 發醯者酸 引 二 體二 或、群丙 ffl物之與 發化成酸 引 氧而烯 該過物丙 驟 步 列 下 括 包 法 方 此 當 適養 由培 與時 品同 樣體 使抗 並株 , 多 品或 樣株 的單 統之 系現 性表 水系 之胞 試细 測瘤 欲含 得融 製的 \17 3 物 合 聚 的 定 鑑 經 於 合 结 擐 抗 株 多 或 株 單 量 計 並 測 及檢 b 製 端 末 測 〇 檢 度於 濃括 物包 合又 聚 ， 的法 中方 統之 糸項 性 1 水第 定 圍 測範 並利 ，專 量請 之申 如 2 括 包 劑 移 轉 si ^ 該 中 〇 其 驟 ， 步法 的方 體之 抗項 株 1 多第 或圍 株輅 單利 的專 合請 適申 造如 3 具 0 醇 硫- 胺 由 係 基 應 反 胺 該 中 其 法 方 之 項 1X 第 圍 範 利 專 請 Φ 如 基 胺 甲二 物 化 鹵 其 及 酸 磺 萘 氮 09 0 基 胺 甲二 物 化 鹵 其 及 酸 硝- 4 一 苯 塩 其 及 酸 磺 苯 基 硝 三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4规格（210 X 297公楚) 4 54 08 8 _；_ H3_ 3 -苯甲醯基Df啉-2 -羧醛；3-(2 -糠醯基）〇f啉-2-羧醛； 2,4 -二氟硝基苯；及茚滿三嗣而成之群體選出者。 5.如申請專利範圍第1項之方法，其中係使用ELISA分析 檢測並計量單株或多株抗體之结合量者。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公整) 2
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