TW438792B - 4,9-ethanobenzo [f] isoindole derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents
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A7 89. 8. ft B7 14 3 87 9-1：: s 第85108158號專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月） 五、發明説明（彳） 發明背景 蛋白質法呢基轉換酶係一種酶，其催化法呢基由法呢基 焦磷酸鹽（FPP)轉移至某些蛋白質（特別是p21Ras蛋白 質，表現ras致癌基）之四肽序列CAAX之末端半胱胺酸殘 基。 ras ( H-，N- or K-ras )致癌基因已知在細胞傳遞訊號路徑及 細胞分化過程中.扮演重要角色。ras致癌基因之突變或其 過度表現常與人類癌症有關。在許多人類癌症，特別是超 過50%結腸癌與90°/。胰臟癌中發現突變p21 Ras蛋白質（kohl 等人，Science，260，1834-1837，1993 )。 法呢基轉換酶之抑制作用與隨後p21 Ras蛋白質之法呢基 化作用阻斷經突變p21Ras蛋白質誘使細胞增生及讓正常細 胞變成癌細胞之能力。 此外，已證實法呢基抑制劑在有關不表現突變或過度表 現ras但卻呈現致癌基因之突變或致癌蛋白質之過度表 現，用蛋白質之法呢基之訊號路徑（例如正常ras)之腫瘤 細胞系中亦有活性（Nagasu等人，Cancer Research 55, 53 10-5314,1995; Sepp-Lorenzino 等人，Cancer Research 55, 5302-5309，1995 )。蛋白質法呢基轉換酶之抑制劑係細胞 增生之抑制劑與抗轉瘤劑與抗白血病劑。WO 95/12612揭 示當作法呢基轉換酶'抑制劑之肽。 美國專利5 5 3 2 3 5 9號係關於當作r a s法呢基抑制劑之苯并 二。丫吁衍生物’用於治療許多包括贅瘤及增生疾病之蛋白 轉移酶。 -4 - 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公瘦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印衮 SO. 8. 〇| 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J i v.y .i 第85108158號專利申請案 中文說明書修正頁(89年8月） 五、發明説明（彳a ) 美國專利5523456號係關於當作法呢基抑制劑之芸龙+ V %或四 氫莕取代肽，其例如用於癌症治療。 美國專利5523430號係關於當作法呢基轉移酶抑制劑、 膦、幾酸衍生物，其例如用於當作抗癌劑》 美國專利5510371號係關於當作法呢基轉移酶抑制劑之聚 卡肽（polyketicle)類似物，其例如甩於癌症治療。 美國專利5491 1 64號係關於當作法呢基轉移酶抑制劑之本 環狀胺的二肽類似物，用於癌症治療。 美國專利546873 3號係關於當作法呢基轉移酶抑制劑以四 肤為主化合物，其不具p塞吩部份，該化合物用於癌症 療。 美國專利5436263號係關於當作非肽法呢基轉移酶抑制劑 之經取代苯類似物，用於癌症治療。 美國專利5420334號係關於當作非肽法呢基轉移酶抑制劑 之經取代苯類似物，用於癌症治療》 WO 95/ 3 4 5 3 5號係關於當作法呢基轉移酶抑制劑之審基 .肽衍生物，用於癌症治療。
Cancer Res，（2000)，60(7)，1871- 1877，Adjei等人報告 第一期試驗，以評估非肽三環法呢基轉移酶抑制劑於活體 外抑制法呢基轉移I，之最大容忍劑量、毒性及生物有.效 性。用於法呢基轉移酶抑制劑成功治療20位有固體腫瘤之 病患11
Curr. Opin. Cell Biol (2000), 12(2 ), 166-173,
Prendergast描敘抗贊瘤機制及討論法呢基轉移酶抑制劑 -4a - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央樣準局员工消費合作社印裝 438792 ^ 第85108Ϊ58號專利申請案 3S. 3. !}】 中文說明書修正頁（89年8月） ^ " 五、發明説明（讣） 抑制癌細胞增生之臨床觀點。 J. Clin Oncol (2000)，18(4)，927-941，Zujewsk;等人 討論法呢基轉移酶經取代p奎琳酮抑制劑之第1期與藥物動 力學研究。該研究係對27位遭受癌症病患進行。 發明敘述 本發明係有關如下通式之化合物，
其製備，以及含彼等之醫藥組合物。 通式（I)中， R代表： -通式為-(CHd^XyCHA-Z基，其中 -X〖代表單一鍵或氧或硫原子，m代表〇或1且η代表0， 1或2 ’亞甲基係未經取代或是經羧基取代，烷氧羰基， 其中烷基部份含〖到4個碳原子，胺羰基，烷基胺羰基， 其中燒基部份含1到4個碳原子，二烷基胺羰基，其中每 個燒基部份含1到4個碳原子，胺基，含1到4個碳原子的 -4b- 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（2丨〇>;297公策） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^438792. 第85108158號專利中請案 ％ 中文說明書修正頁（89年8月） A7 + & & — ------B7 五、發明説明（〗C) 烷胺基或是二烷胺基，其中每個烷基部份含i到4個碳原 子，以及 -Z代表 -致基， •COOR4 ,其中h代表含丨到3個碳原予的直鏈或支鍵 烷基，或 -CON(R5)(R6)基，其中只_件本客π； 5 升r K5代表氣原予或含1到ό個 II -- - - nn ^^1 n \ J I {請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
4C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） 翅濟部中央標毕局員工消費合作社印^ ：：；,3 〇 7 9 2 1 '^第85108158號專利申請案 Α7 & -a 中文說明書修正頁（89年8月） B7 五、發明説明（2 ) 碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R6代表氫原子或含1到6個 破原子的直鏈或支鏈恍基，視情況經胺基取代，含1到4 個碳原子的烷胺基，二烷胺基’其中每個烷基部份含1到 4個碳原子，經基，含1到4個碳原子的燒氧基，氫硫基， 含1到4個破原子的挽硫基，燒基氧幾基（其中燒基部份含 1到4個破原子）’致基，氰基，苯基，視情況經一或數個 相同或不同的原子或基取代，選自鹵原子以及含1到4個 竣原子的燒基，含1到4個碳原子的燒氧基，二燒_胺基， 其中每個燒基部份含1到4個碳原子，三氟甲基或氣基， 1-或2 -審基’ 2 -或3 -咬p南基’ 2 -或3 -p塞吩基，4 -或5 -味 唑基，2-，4-或5 -〃塞唑基，2-，4 -或5-四氫噻唑基或2_ ’ 3 -或4 -吡啶基，或R6為二氫茚基或硫代苯并二氫毗喃 基’抑或代.表風原子或含1到6個碳原予的直鏈或支鏈 娱·基’且R6代表經基’胺基，或含1到6個.直鏈或支鏈碳 原手的烷氧基，視情況經苯基取代，或 -自由基PCKOR7)2其中R?代表氫原子或含1到6個碳原 —CH2—N〆 _ 子的直鏈或支鏈烷基，或基 、，其中 —~夂較 佳代表吡錠基， ^和及2可相同或不同’代表氫或_原子或含1到4個碳原 子的燒基’含丨到4個碳原予的燒氧基’视情況經二烷基胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4洗格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
3 8 7 9 p A7 &7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 基取代’其中每個烷基部份含1到4個碳原子，或與氮原子 行成含5到6個竣原子的飽合雜環，含〗到4個竣原子的境 硫基，或烷氧羰基，其中烷基部份含1到4個碳原子，或是 相互間爲鄰位的Ri和尺2形成含1或2個選自氮和氧之雜原 子的飽合或不飽合雜環’視情況經_原子或含1到4個殘原 子的烷基或含1到4個碳原子的烷氧基取代，或是R ]代表 氫或圍原子，或含I到4個碳原子的烷基，抑或含1到4個 碳原子的烷氧基，視情況經二烷基胺基取代，其中每個乾 基部份含1到4個碳原子’含1 ϊι] 4個碳原子的烷硫基，或 烷氧羰基，其中烷基部份含1到4個碳原子，而R 2代表含玉 到4個碳原子的硫代烷基，可幕解地是該情況下，通式（1) 產物以透過二硫化物橋的孿生產物形式存在， R 3代表氫或鹵（碘）原子’或含1到4個碳原子的烷基，含2 到4個碳原子的烯基，含1到4個碳原子的烷氧基，或含1 到4個碳原子的烷硫基，羧基或烷氧羰基，其中烷基部份 含1到4個碳原子，X代表氧或硫原子或-n Η -，- C 0 -，亞 甲基’伸乙基’亞燒基，如亞乙缔基，或含3到6個碳原子 的1，1 -環燒基，以及 . Υ代表氧或硫原子， 呈消旋形式，以及通式（I)產物的光學異構物。 根據本發明’通式（1)化合物，其中R，R,，^和心定 義如上’ γ代表氧或硫原子，冶X代表-C 〇 -，亞甲基，伸 乙基’亞烷基’或1 , 1 -環烷基者可經由如下通式的酸，該 酸的甲基酯或衍生物（如_化物或酸酐）： _- 6 - 本纸張尺度 標準（cNS) Α4&格（2!gx297^楚）-- ----------抽衣------.玎------ί. fy f請先閲讀背面之注意事項一^智'^-本頁} 2 4 51!;4j. A7 B7 五 、發明説明（4
(Π) 其中，R2和X定義如上且Y代表氧或硫原子，與如下通 式之化合物反應而獲得：
m 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 其中R和Rs定義如上且G!代表氫原子（其可由通式（ΠΙ)化 合物獲得，其中Gi代表胺官能基的保護基，如芊基，爷氧 羧基或第三-丁氧羰基，當表芊基或苄氧羰基時，於 譬如撑載於炭上的鈀觸媒存在下行氫解，或是當〇1代表第 二-丁乳幾·基或竿氧幾·基或時，於酸媒介中行氫解），當反 代表或包含-COOR4或-PCKOR7)2時，其中汉4和汉7代表故基 ’接著可視情況皂化所得產物，以獲得其中R代表或包含 羧基的通式（I )產物’或利用旎核試劑轉化所得產物，以 獲得其中R代表或包含-Ρ03Η2的通式（I)化合物。 大抵上’呈酸形式的通式（II)化合物與通式（III)化合物的 -7- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） .u... 澈’:6: 年月曰 SI 58號專利申請案 琍書修正頁(88年6月） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明说明（5 ) 反應在有機溶劑中（諸如画化脂族烴，像是二氯甲烷），偶 合劑和/或活化劑存在下（諸如丨_乙基_ 3 - [ 3 -(二甲基胺基） 丙基]碳化一亞胺氫氣化物，經基苯并三岐，1,3-二環己 基碳化二亞胺或苯并三唑-丨_基氧叁（二甲基胺基）鳞六氟 磷酸鹽）’溫度介於〇和5 〇。(：間之下進行。 大抵上’呈甲基酯形式的通式（Π)化合物與通式（ΙΠ)化合 物的反應在有機溶劑中（諸如二噁烷或齒化脂族烴，像是 二氯甲燒）’ 0 °C和反應混合物迴流溫度間的溫度下進行。 大抵上，呈鹵化物形式的通式（H)化合物與通式（ΙΠ)化合 物的反應係於有機溶劑中（諸如_化脂族烴，像是二氯甲 垸），驗存在下（諸如三級脂族胺），溫度介於〇和50°C之間 而進行。 大抵上，呈鹵酸形式的通式化合物與通式（m)化合物 的反應係於有機溶劑中（諸如南化脂族烴，像是二氯甲烷） ’驗存在下（諸如三級脂族胺，吡啶，或4 -二甲基胺基吡 啶）’溫度介於0和5 0 °C之間而進行。 大抵上’其中R代表或包含通式為_c〇〇R4酯類的通式（J ) 化合物轉換成其中尺代表或包含羧基的通式化合物的皂 化反應係利用無機驗（諸如氫氧化納或氫氧化奸或碳酸銷） ’於有機溶劑（如醇，例如曱醇或乙醇）中進行。* / 大抵上’其中R代表或包含！>〇(〇尺7)2基的通式（J)化合物 變成其中R代表或包含P〇3H2基的通式（][)化合物的轉換反 應的進行係利用親核試劑（諸如三烷基肀矽烷基（三甲基甲 發燒基）_化物（碘化物）或自化鈉或商化鋰（碘化鈉的作 ----... __ - 8 - 本紙^家標準（CNS )·Α4規格（21〇><297公缝）- (請先閲讀背面之注意事項森本頁) 訂 1 A7 B7 ^ΜΛ^> 8 7 11)第>51^8：1|58號專利申請案 書修正頁(88年6月） 五、發明説明（6 ) 用，三烷基自代矽烷（三甲基氯代矽烷或三甲基溴代矽烷） 存在下，極性溶劑（四氯化碳或乙腈）中，溫度介於〇和5 0 °C間，抑或用驗金屬商化物（破化納）加熱，接著行水解而 進行。 根據本發明，其中Y代表氧或硫原子且X代表氧原子的通 式（I)化合物可經由如下通式之卣代甲酸酯或齒代硫代甲 酸酯：
其中Y代表氧或硫原子，和Κ·2定義如上且Hal代表鹵原 子，與通式（III)化合物反應而得，接著視情況當R代表或 包含-COOR4或-PO(OR7)2基時，將所得化合物皂化，以獲 得其中R代表或包含羧基的通式（I)化合物，或利用親核試 劑將所得化合物轉化為R代表或包含-Ρ03Η2基的通式（I)化 合物。 大抵上，通式（IV)的鹵化物與通式（III)化合物的反應係 於有機或水性/有機媒介中（如二哼烷/水的混合物），無機 鹼（氫氧化鈉）或有機鹼（三乙胺）存在下，溫度介於0和50 °C間而進行。 根據本發明，其中Y代表氧或硫原子且X代表基團NH的 通式（I)化合物可經由如下通式的異氰酸鹽或異硫代氰酸 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------7—装------ΐτ------J (請先閲讀背面之注意事項#,-r^本頁) - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7
Wile A 年月β襄bl辟458號專利申請案 書修正頁(SS年6月） 五'發明説明（7 ) 鹽：
其中Y代表氧或硫原子，且R ,和R 2定義如上，與通式（III) 化合物反應而得，接著視情況當R代表或包含自由基 -COOR4或-P〇(OR7)2時，其中尺4或尺7代表烷基，將所得產 物皂化，以獲得其中R代表或包含羧基的通式（I)化合物， 或利用親核試劑轉化所得化合物，以獲得其中彳R代表或包 含自由基-Ρ03Η2的通式（I)化合物。 大抵上，通式（V)化合物與通式（III)化合物的反應係於惰 性有機溶劑（如四氫吱喃或甲苯）中，偶合劑（如4 -二甲基 胺基吡啶或4 -吡咯啶基吡啶）存在下，溫度介於〇和5 〇 間而進行。 於上述條件下進行自由基-COOR4和p〇(〇r7)2分別經幾 基和自由基po3h2的視情況取代作用。
根據本發明’通式（I)化合物，其中Ri，R2*R3定義如 上，X代表氧或硫原子或-Ν Ή -，-CO-，亞甲基，伸乙基 ，亞烷基，或1，1 -環烷基，且Y代表氧或硫原子且R代表 通式為-(CHJm-XHCHA-Z基’其中\ , m和η定義如上 ’而Ζ代表- COOR4基，其中R_4代表含1到3個碳原子 的直鏈或支鏈烷基，可經由其中尺 尺,R 1 2 八3 *久 i -10- 本紙張適用中ϋ ϋ家標华（CNS ) 210 X 297公釐） --I — I---7^莱-- (請先閲讀背面之注^一^項再^:^本頁} 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Β 8S. 6:n -年月號專利中請案 五 修正頁(8S年6月）發明説明（8) A7 B7 ，γ，Xi，m和η定義如上且Z代表羧基的通式（1)化 合物行酯化作用而得。 大抵上’該酯化作用係利用通式為R4_〇h的醇，其中R 定義如上，於酸性媒介中，或利用通式為心^心的烷基齒 ’其中Hal代表南（碘）原子’於鹼性媒介（鹼金屬或鹼土金 屬碳酸鹽’如碳酸铯）中，有機溶劑（如二甲基甲醯胺）中 ’溫度介於0和5 0 °C間而進行" 根據本發明’通式（I)化合物’其中，r2*R3定義如 上’ X代表氧或硫原子或- NH-，- C〇 -，亞甲基，伸乙基 ’亞燒基，或1，1 -環烷基，且γ代表氧或硫原子且r代表 通式為基-(CHOm-XHCHA-Z，其中X,，定義如上 ’而Z代表CON(R5)(R6)基’其中R5代表氫原子或含^,“ 個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R6代表氫原子或含1到6 個碳原子的直鏈或支鍵燒基，視情況經胺基取代，含1到4 個碳原子的烷胺基，二烷胺基’其中每個烷基部份含1到4 個碳原子，含1到4個破原子的燒氧基，含1到4個碳原子 的燒硫基，烷基氧数基，其中烷基部份含1到4個碳原子， 叛基，氰基，苯基，視情況經一或數個相同或不同的基取 代，選自含1到4個碳原子的烷氧基或三氟甲基，1 -或2 - 苯基，2 -或3-吱哺基，2 -或3-1»墓吩基，4 -或5』咪吐基， > 4 -或5 -β塞峻基或2- ’ 3 -或4 -α比硬基’或為二氯印基或硫 代豕并二氫ρ比喃基，抑或R 5代表氫原子或含1到6個碳原 子的直鏈或支鏈烷基，且R 6代表羥基，胺基，或含1到6 個直鏈或支鏈碳原子的烷基氧，视情況經苯基 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2I〇x297公釐） f請先閲磧背面之注意事項再^\本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------- 87 9 ρ C Α7 ----_ B7 五、發明説明（9 取代，可經由其中R 5和R $係定義如上的通式HN(R5)(j^)產 物與其中, R2, R3, X，γ，X!，m和η定義如上且z 代表羧基的通式（I)化合物反應而得。 當R5和R g代表氫原子時，其對反應銨尤其有利，視情況 於有機溶劑（如醇（乙醇））溶液中，偶合劑（如N，N _ _裂基二 咪咬’ 1,1-二環已基碳化二亞胺，丨_乙基_3_[3_(二甲基 胺基）丙基]碳化二亞胺氫氣化物，羥基苯并三唑或笨幷三 嗅-1-基氧叁-(二曱基胺基）鱗六氟碑酸鹽存在下，溫度介 於0和5 0 °c間。 — 當Rs和各自代表氫原子時，其對反應通式爲 HN(R5)(Rfi)的胺尤其有利，係荼禍合劑和/或活化劑（如卜 乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基;)碳化二亞胺氫氯化物.，羥基 奉幷二唑，1，1-二環.己基碳化二亞胺或苯幷三唑-丨·基氧 叁_( 一甲基胺基）鱗六氟靖酸鹽存在下，有機溶劑（如鹵代 月曰族烴（一氯甲貌））中’溫度介於〇和5 〇 間下。 當符號和Rs至少其一經胺基取代時，在偶合通式爲 HN(RS)(R6)的胺爲適當酸之前，其經_保護基（如第三-丁 氧羰基、苄基氧羰基或苄基）保護下爲尤其有利，然後用 氫原子置換保護基，例如於觸媒（如撑載於炭上的鈀）存在 下利用氫行氫解，或是當其代表第三_丁氧羰基或苄基氧 狻基時，於酸媒介中行氫解。 當符號Rs和％至少其一經痦基取代時，在偶合通式爲 HN(R5)(R6)的胺|適當酸之前n保護基（如視情況 經苯基取代的虎基）保護下爲尤其有I然後用氫原子置 私紙張尺度適用中国國家操準（CNS ) A4規格（21〇χ^^： (請先閎讀背面之注$項|球寫本頁) -裝.
11T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -12 利申請案 月栖大1¾¾¾修 ( ι〇) 換保護基’例如於觸媒（如免/碳）存在下利用氫行I解’ 或是在上述條件下行皂化作用。 當通式（I)化合物中，R5代表氫原子或含1到6個碳原子 的燒基’且R6代表經苯基取代的燒基氧時，經苯基取代的 烷基氧以羥基取代的取代作用例如可於觸媒（如鈀/碳）存 在下行氫解而進行’使能獲得其中R 5代表氫原子或含1到 4個碳原子的烷基且R 6代表羥基的通式（I )化合物。 根據本發明，通式（I)化合物，其中, R2*R3定義如 上’ X代表承j或硫原子或- NH-，-CO· ’亞甲基，伸乙 ’亞捉基’或1,1-環貌基’且Y代表氧或硫原子且R代表 通式為-NHCO-T基，其中τ代表氫原子或（1到玫個碳原子） 視情況經胺基’羧基’烷氧羰基，羥基，烷基氧，氫硫基 或烷基硫取代的烷基，可經由其中T係定義如上，通式為 T-CO-OH的酸與如下其中Ri，r2，R3，X和γ定義如上的 通式化合物反應而得：
經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 ^曰t書修正頁(88年6月） 接著視情況在上述條件下分別用羧基或胺基置換經保護的 _ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇x297公楚）
經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 酯官能基或攜有T之經保護的胺官能基。 大抵上呈酸形式，通式為T-CO-OH的酸與通式（VI)化合 物的反應的進行係於有機溶劑（如商代脂族烴，如（二氯甲 烷））中’偶合劑和/或活化劑（如1 -乙基_ 3 - ( 3 -二甲基胺基 丙基）破化二亞胺氫氯化物，經基苯并三峻，二環己 基碳化二亞胺或苯并三唑-I-基氧叁·（二甲基胺基）燐六氟 鱗酸鹽存在下，溫度介於〇和5 0 °c間下。 大抵上呈鹵化物形式’通式為T-CO-OH的酸與通式（VI) 化合物的反應的進行係於有機溶劑（如齒代脂族烴，如二 氯甲燒）中’酿(如三級脂族胺）存在下，溫度介於〇和5〇它 間下。 \ 大抵上主版干形式’通式為T-CO-OH的酸與通式（VI)化 合物的反應的進行係於有機溶劑（如_代脂族烴，如二氯 甲烷）中’臉（如三級脂族胺，吡攻或4 _二甲基胺基吡遠） 存在下，溫度介於〇和5 0 °C間下。 當T被胺基取代時’在偶合通式為t_c〇_〇h的酸為適當 胺之前’其經一保護基（如苄基氧羰基或第三-丁氧羰基） 保護下為尤其有利’然後用氫原子置換保護基，例如於觸 媒（如把/碳）存在下利用氫行氫解，或是在酸媒介中行水 解作用。 / , 當T被羧基取代時，在偶^通式為t_c〇_〇h的酸為適當 胺之丽，其經一保護基（如甲基，乙基或苄基）保護下為尤 其有利’然後用氫原子置換保護基，例如於觸媒（如撐载 於炭上的鈀）存在下利用氫行氳解，或是在上述條件下行 -14， 本紙張纽適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ^^^1 ^—^1 ^^^1 mr 1^— -1 • / ί 1 (請先閲讀背面之注意事項再价&本頁) I f片曰^雜1讲158 二·^______ 號專利申請案 划#修正頁(88年6月） A7 B7 五、發明説明（12) 皂化作用 根據+本發明，通式（1)化合物，其中R代表化學式 為
-CH2—N % 基可經由過量的三級胺和強酸或該酸的衍生物 與如下其中R!，R2，R3，X和γ定義如上的通式化合物反 應而得：
7—^-- (請先閲讀背面之注意事項再垆5···本頁) -5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 忒二級胺較佳為p比喊，而強酸較佳為三氟甲燒橫酸，视 情況呈酸干形式。 根據本發明’其中γ代表硫原子的通式（J)化合物可經由 Y代表氧原子的通式（I)化合物行硫化作用而獲得。 大把上，该硫化作用係於一般條件下進行，利用於有機 溶劑（如四氫呋喃）中的五硫化二磷，溫度介於〇和5 〇 t間 下。 , 根據本發明’通式（I )化·#物，其中符號R 1和R 2之一代 表紀氧羰基者可經由其中符號Rl和之一代表經基的通 式（Ϊ)化合物’於一般酯化條件下行醯化作用而獲得，利 用脂族酸或該酸的衍生物，如由化物或酸干。 通式（ΙΪΙ)化合物’其中R代表瘦基或通式為c〇〇r4基可 15 尽..氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 紙δ.碭號專利中請案 年月申修正頁(88年6月） 玉了明（13) 經由在如下通式化合物上以三氟甲氧磺酸之作用而得
經濟部中央標窣局貝工消費合作社印製 其中R3定義如上，〇1代表苄基，且R4代表含丨.到3個碳原 子的烷基，接著视情況令所得產物行息化反應，並接著依 情況而疋’以氫原子取代苄基，於上述條件下行氫解，爾 後依情況而定’以第三-丁氧羰基取代氫原子，利用與溶 於有機溶劑中的二-第三-丁基二碳酸鹽反應，或經由苄基 氧羰基’利用與溶於有機溶劑中的氣甲酸苄基酯的反應。 通式（VIII)化合物可經由攜有胺官能基保護基（如芊基， 如N -三甲基甲矽烷基甲基-N-(正-丁氧甲基）苄基胺）的N-三烷基甲矽烷基甲基-N-(烷氧甲基）胺（其可在Chem. Pharm. Bull.，276 (1985)所述4件下製得），與如下通式的 環己二烯衍生物反應而得： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 29"?公楚） t8s·
玟3
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中R3和R4定義如上11 大抵上，該反應的進行係於有機溶劑（如_ k脂族煙， 如二氯甲烷）中，強酸（如三氟甲烷磺酸）存在下，溫度介 於0和5 0 °C間下。 通式（III)化合物，其中R代表（CH2)m-Xr(CH2)n-Z基，其 中m等於〇 ’ Χι代表一個鍵，η等於〇，而Z代表-(：00114或 -CON(R5)(R6)基者可於上述條件下，由其中R代表羧基的 通式（VIII)化合物行酯化和醯胺化作用而獲得。 通式（IX)化合物可以1，4 -二苯基丁二缔（其苯基之一視情 況經定義如上的R 3自由基取代）和丙決酸間的狄-阿反應經 加熱得’視情況存在有氫酿..，接著令所得產物行醋化作用 i> 〇 通式（III)化合物，其中m等於1，Xi代表一個鍵，η等於 〇 ’ 而Ζ代表-COOR4，-CON(R5)(R6)或 p〇(〇R7)2基可由如 下通式化合物而獲得： -17- ^紙張尺ϋ用中國國家標华（CNS > A4規格（2]0X297公釐
丨8號專利申請案 修正頁(88年6月） A7B7 五、發明説明（15)
其中R3定義如上且Gi代表胺官能基的保護基（芊基’芊氧 嚴基或第主-丁氧羰基），且代表脫離基，如三氟甲基磺 驢基氧。 較特定而言，欲獲得其中Z代表羧基，_c〇OR4，其中r4 代表烷基或-CON(R5)(R6)基的通式（III)化合物，通過對應 腈的中間體為尤其有利f其可於極性有機溶劑（如二甲颯） 中’溫度介於0和50°c間，經由鹼金屬氰化物與通式（X) 化合物反應而得’其經水解成對應酸，其於一般條件下可 被酯化或醯胺化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項异r^本萸) 較特定而言，欲獲得其中z代表p〇(〇r7)2基的通式（in) 化合物’尤其有利者為令三烷基亞磷酸鹽與通式（X )化合 物反應，然後視情況將所得膦酸酯轉化成對應膦酸·而得。 通式（III)化合物’其中R代基，其 > 中m等於1 ’ Χι代表氧或硫原子，η等於1或2，G,代表胺 官能基的保護基且Ζ代表羧基，-CO〇R4，其中114代表燒基 或-CON(R5)(R6)基者可令醋或如下通式的醯胺： -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 X 297公釐） "3 87 9 2 a第、gi够lj58號專利命請案 書修正頁(88年6月） A7B7 土、發明説明（16) Η-Χ,^ΟΗ^η-Ζ (XI) (請先聞讀背面之注意事項再本頁) 其中X i，η和Z定義如上’與溶於無水有機溶劑（如二β惡燒 )中的通式（X)化合物反應而得’其中存在有驗金屬氫化物 ，接著依情況而定，令由此而得之通式（III)化合物行息化 反應。 通式（III)化合物，其中m等於1，X!代表一個鍵，η等於 1 ’對亞甲基而言’其可能經羧基或烷氧羰基或胺基曱醯 基或規基胺基甲醯基或二燒基胺基甲醯基取代，（J,代表胺 官能基的保護基且ζ代表羧基，-coor4，其中r4代表烷 基’或-con(r5)(r6)自由基者可令事先經陰離子化的丙二 酸或丙二酸的衍生物*較佳為二酯，與溶於無水有機溶劑 (如二呤烷）中的通式（X)化合物反應而得，其中存在有鹼 金屬氫化物（如氫化鈉），溫度介於0 °c和反應混合物之迴 流溫度間，接著依情況而定，令由此而得之通式（III)化合 物行皂化，酯化，醯胺化或脫瘢反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 通式（III)化合物，其中R代表-NH-CO-T基，其中T定義 如上者’可經由通式（III)化合物，其中R3定義如上，Gt 代表胺官能基的保護基且R代表胺基，於如上通式（VI)化 合物的醯胺化作用條件下經醯胺化而得，利用；通式為T-CO-OH的酸，其中T定義如ί。 通式（III)化合物，其中R代表胺基，或通式（VI)化合物 可根據該方法而得，其可使羧基轉化成胺基’不影響为子 的其它部份。 大抵上，通式（III)或（I )化合物的藏官能基可經由異氰酸 -19- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 ,,,.^143 8 7 9.?· 瑪^丨1 如號專利申請案 _ 修正頁(88年6月） 五、發明説明（17) 酯轉化成胺基，異氰酸酯可藉酸疊氮化物熱解而得，其本
身可經鹼金屬疊氮化物與對應的醯基氣反應而得.D + / -CH2—N、 通式（III)化合物，其中R代表通式為 夂基可經 由過量的三級胺和強酸或該酸的衍生物與如下其中r 3定義 如上且G |代表胺官能基的保護基的通式化合物反應而得：
通式（VII)或通式（ΧΠ)化合物可分別利用還原通式（〖）或 通式（III)化合物而得’其中R代表通式為_c〇〇R4的自由基 ’其中％較佳代表含1到3個碳原子的燒基。 大抵上’该這原作用係於有機溶劑（如醚，例如四氫唉 喃）中’溫度介於0和5 0間，利用氫化鋁鋰而進行。 通式（III)化合物’其中R 3代表碘原子且G ι代表辟官能基 的保護基可利用通式（III)化合-物（其中r3代表氫^子且G i 代表胺官能基的保護基）的^化作用而得。 大抵上，破化作用係使用碘，利用溶於有機溶劑（如鹵 代脂族烴，例如二氣甲烷）中的雙（三氟乙酸基）碘苯存在 下，溫度介於0和5 0 °c間，藉溶於乙酸或甲醇中之硝酸高 I市錄的存在下與碘反應而進行’抑或在三氟乙酸銀的存在 -20- 本紙張尺度適财關家標牟TEns ) M規格（2似297公瘦1 -- (讀先閱讀背面之注意事項再r'+為本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 ΜΑ特 8.7 ^ 〇
經濟部中央標準局—工消費合作社印裝 下與碘反應而進行’或是藉溶於甲醇中之羥基（甲苯磺醯 基氧）碘苯（K〇Ser，s試劑）的存在下與N_碘琥始醯亞胺反應 而進行，或是藉溶於乙酸之氣化鋅的存在下與苄基三甲基 二氯化碘酸銨反應而進行。 通式（III)化合物，其中R3代表烷基，婦基，烷基氧，烷 基硫，羧基或烷基氧羰基者可根據以知方法獲得，可以烷 基，烯基，烷基氧，烷基硫，羧基或烷基氧羰基取代碘原 子。 通式（III)化合物，其中R3代表烷基者可藉鹼金屬烷基化 物與通式（III)化合物，其中R 3代表碘原子，於惰性溶劑（ 如酸）中反應而得。 ' 通式（III)化合物’其中R3代表烯基者可藉通式為 R3_B(〇H)2的硼或通式為R3_Sn(R’）3的錫規類，其中ri代 表含1到3個碳原子的娱•基’於觸媒（如此結合配位子（三苯 基膦））存在下’芳族溶劑（如苯，甲苯，二甲苯）中，溫度 介於0和100°C間’與其中R 3代表;ί典原子的通式（III)化合物 反應而得。 通式（III)化合物’其中R3代表烷基氧或烷基硫者可藉鹼 金屬烷氧化物或硫醇鹽與其中R 3代表碘原子的通式（ΙΠ)化 合物反應而得。 / ί 通式（III)化合物，其中R3代表敌基者可例如利用高棚酸 鈉氧化其中R3代表甲醯基者而得’其本身可由臭氧分解其 中R 3代表烯基的通式（III)化合物而得。 -21 - 本紙張國國家標準（CNS >八4娜（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再广Η本頁) *-a ： L 58號專利中請案 mm 書修正頁(S8年6月） 五、發明説明（19) A7 B7 通式（III)化合物，其中代表烷基氧羰基者可藉酿化其 中R3代表羧基的通式（III)化合物而得。 通式（I)化合物的異構物可根據平常的分離方法由對應的 消旋化合物獲得。使用改良Pirkle型態的掌性靜止相，用 適當溶劑進行溶析’以高效液相層析術進行分離為尤其有 益者。 .八 較佳為使用其中掌性選擇器（其較佳為（3，5 _二硝基苯曱 罐基）-苯基苯胺）作為掌性靜止相，藉含3到1 4個碳原子與 胺基丙基矽石的胺官能基連接的胺烷基臂與矽石保持距離 ，其自由矽烷醇官能基被三烷基甲矽烷基所封閉。 掌性相可以如下結構定義： —0-Si(R〇3 , —°、 . ；Si—(CH2)3-NHCO —(CH2)n-NHC〇-CH-NH-G3
—0 、0-Si(R")3 1 —0-S'i(Rw)3 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 其中符號R t ’可相同或不同，和符號R，，，可相同或不同 ，代表含1到1 〇個碳原子的严基，G 3代表拉電子基且η代 表3到1 3 (含）間的整數，其多孔性在1〇〇埃附近。 掌性相可藉胺基丙基矽石與含4到丨4個碳原子的胺基鏈 烷酸反應，其中的胺基經保護基（如第三_丁氧羰基）保護 ，接著一部份的矽烷醇官能基被定義如上的Si(R,)3基所封 -22- 本紙張家標準（CNS) A4規格（2削297公爱）— --------™—
L5S號專利申請案 書修正頁(8S年6月） 勹 遵 五、發明説明（20) A7 B7 閉’爾後移除胺官能基的保護基後，藉醯胺化如下通式的 胺基酸： HO—CO—CH—NH-G3 ch2 c2h5 其中G 3定義如上，最後以定義如上的si(R,,)3基封閉殘存 的矽燒醇官能基。 、大抵上’經保護的胺基鏈烷酸與胺基丙基矽石的反應係 於無水有機溶劑（如二氣甲烷）中’ 2{rc附近的溫度下進行 ° . 以定義如上的Si(R，）3基團封閉矽烷醇官能基係於有機溶 劑（如二氣甲烷）中，鹼性試劑（如吡啶）存在下，利用i代 —烷基矽烷與胺基丙基矽石（其業經胺基烷醯殘基 應而進行。 從胺基燒殘基將保護基移除的動作，當保護基為第三 :丁氧羰基時’―般係於有機溶劑(如二氣甲烷）中，藉三 氣乙酸之作用而進行。 藉由其中胺官能基經保護 傜八如γ』 定本卷半如的醞胺化作用係於 偶合劑（如N-乙氧羰基_2-乙氧A 卜 Y乳秦-1，2 -二氫醌y存在下， 热水有機溶劑（如二甲基甲醯胺）中進行。 以定義如上的si(R”）3基封閉殘餘: 機溶劑(如二氣甲烷)中，利 k醇““係於有 。 ；和用—燒基甲石夕燒基味吐而進行 請 先 閲 讀 背 面 之 注 項
頁 丁 經濟部中央橾準局負工消費合作社印^ -23-
^-43 8 79 2 A7 B7 五、發明説明（21 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基丙基碎石可利用胺基丙基三乙氧基硬燒與其中多孔 性在100埃附近的矽石，在溶於無水有機溶劑（如芳族煙， 例如甲苯）中的咪唑存在下反應而製得。 有關實例中N M R數據中各符號代表之意義，兹說明如 下：s (單峰）、d (雙峰）、t (叁峰）、mt (多 辛）、字尾s為複數（如mts代表數個多峰）、字首廿為 雙數（例如d t代表二個参峰）、m f (寬頻）。 於藥理實驗中提及之DMEM係Dulbecco氏最基本培養-基(Dulbecco's Minimium Essential Medium )之 縮寫，而D TI為二硫醇（d i t h i ο 1 )之縮寫。 實例1 450克（2.2莫耳）的斤3)-1，4-二苯基丁二烯，210克（3 莫耳）的丙炔酸和12.1克（0.11莫耳）的氫醌於2.5升二甲烷 的氮氣壓下迴流加熱2 4小時。過濾冷却形成的結晶，用二 甲苯然後用石油醚清洗，並於減壓下乾燥。由此獲得454 克（76%)呈淡灰黃色粉末形式的順_3,6 -二苯基-1，4 -環己 二烯羧酸，其特性如下：
-熔點=179°C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -lH N.M.R.光譜（250 MHz，（CD3)2SO，5 以ppm計）：4.40 (mt，2H，CHAr)，5.78 和 6.92 (2 dmt，J= 9 Hz,每個 1H， CH = CH)} 7.02(mt，1H，CH = )，從 7.15 到 7.50 (mt，10H，兩 個苯基的芳族H)，12.35(未解析峰，1H，COOH)。 7.15克（ 0.0 73莫耳），1.5升甲醇中，96%的硫酸存在 下’迴流加熱200克（0.73莫耳）的順-3,6-二苯基-1,4-環 -24- 本i張尺度適用中（CNS > ( 210x197^^ )" 87 9 2 A7 _____B7________ 五、發明説明（2la) 己二缔羧酸2 4小時。冷却後，減壓下濃縮甲醇。於2升的 二氣甲烷中取出殘餘物並用750 cm3的碳酸氫鈉飽和水溶液 清洗，以及爾後用水清洗至中性。有機相置於硫酸鎂上乾 燥，然後與2公斤的矽膠（70-230篩目）攪拌30分鐘〇濾掉 矽石以及於減壓下濃縮後，獲得呈橘-黃油狀物形式的順-3，6 -二苯基-1，4 -環己二烯羧酸的甲基酯，其特性如下： 質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 291 (MH+)。 經濟部_央標準局員工消費合作社印製 4a CN /IV 準 標 家 國 國|时 用 I適 格 規 A4 釐 公 7 9 2 A7 B7 五、發明説明（22 ) ’將116.2克（0.4莫耳）順-3，6 -二苯基-1,4 -環己二烯羧酸 的甲基醋和9.12克（0.08莫耳）.的三氟乙酸置於600 cm3的二 氣甲烷中迴流加熱°爾後於迴流下逐滴添加可根據Chem. Ph arm. Bull.，276 (1985)獲得之 335‘4 克（1.2 莫耳）的 N -三 甲基曱矽烷基.甲基-N-(正-丁氧甲基）芊基胺歷時約2小時 。隔夜持續攪拌，讓溫度降到2 0 °C附近。用2 N的鹽酸水 溶液攪拌反應混合物，直到水相的p Η値達1。有機相置於 硫酸鎂上乾燥並於減壓下濃縮。自400 cm3甲苯中取出殘 餘的棕色油。靜置4 8小時後，濾掉形成的晶體。獲得呈淡 灰棕色粉末形式2 -芊基-4,7 -二苯基-2,3, 3a,4,7,7a -六 氫-1 Η -異吲哚-3 a -羧酸的甲，其特性如下：
•熔點=208-2 12°C 」H N.M.R.光譜（250 MHz，CDC13，cT 以 ppm計）：從 2.55 到2_80(1^，31〇1位於1處且11位於7&處），2,87和3.20(2(1， J=10 Hz,每個 1H，CH2位於 3處），3.30 (mt，1H，Η 位於 7處）， 3.38 (s, 3Η，COOCH3) ’ 3.6Ό (mt，1Η，Η位於 4處），3.68 (S， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2H，NCH2Aι:)，6.08(限制AB,2H，CH=CH)’從7.20到745 (mt，15Η,位於4和7處之兩個苯基的芳族Η以及位於2處之 芊基的芳族Η)。 溶於1.4升無水二氣甲烷中，92克（0.22莫耳）的2-辛基- 4,7 -二苯基-2,3, 3a，4,7,7a -六氫-1Η-異啕哚- 3a -羧酸 的曱基酯溶液（冷却至0 - 5 °C )中逐滴添加200 cm3的三象曱 烷磺酸歷時約2小時，同時維持溫度在5 以下。添加完畢 後’讓反應混合物的溫度回到2 0 °C附近並攪拌反應混合物 _ -25- ^張尺度適用中國國家標準(CNS}aT^ ( 210^^F)---------- U438792五、發明説明（23 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 0小時。冷却至0 °C後，用130 cm3的水，爾後用460 cm3 ，4 N的曼氧化納水解該混合物《沉降分離後’用一氧曱 烷萃取水相，然後用水清洗結合的有機相至中性。濃縮二 氣甲烷所得橘色殘餘物攪拌下於800 cm3的戊烷中結晶。 過濾後，晶體置於2公斤的矽勝（15-40mM)上行高壓色層分 析予以純化，用環己烷/乙酸乙酯（9 8 / 2體積比）的混合物 進行溶析。由此獲得呈淡灰棕色粉末形式之（3aRS,4SR, 9SR，9aRS)-2-苄基- 4,9-乙醇基-9-笨基- 2,3,3a,4,9, 9 a -六氫-1 Η -笨并[f]異μ丨哚-3 a -羧酸的甲基酯，其特性 如下： -熔點=125°C N.M.R·光譜（300 MHz，CDCl3，<y 以 ppm 計）·· 1.45,1.73 和 2.50(3 11^，分別爲11^，111和21^112(：112)，2.38和3.25(分別 爲 dd和 d，J=ll和 9Hz和 J=llHz，每個 1H, CH2位於 1處），3.3 0 (寬 d，J = 9Hz，lH，Η位於 9a處），3·35 和 3.70 (2d，J=12.5Hz,每 個 1H，NCH2Ar)，3.42 (mt，1H, Η位 ^^4)，3.58 (s，3H，COOCH3) ’ 6.58 (寬 d，J = 7.5Hz，1H, H位於 8處），6.95到 7.15 (mt，3H, Η位於5處，Η位於6處且Η位於7處），7.20到7.50 (mt, 10H, 位於9處之苯基的芳族η以及位於2處之芊基的芳族η) ^ _一 5.1克5%(重量/重量）撑載於炭上的鈀存在下，用662克 的曱酸銨，經迴流加熱3小時還原溶於36〇 cm3曱醇溶液中 之 15 克（35 毫莫耳）（3aRS，4SR;9SR,9aRS)-2-苄基 _ 4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,3&，4,9,9&-六氧-1^苯幷.口]異 口51嗓 羧酸的甲基酯。冷却後，藉過濾分離觸媒並於減 26 本紙張尺度適用中國國家標率（CMS ) A4· ( 2!〇x^^· 請 先 閏 讀 背 之 注 項 1¾ 訂 A7 B7 五、發明説明（24 ) 壓下濃縮甲醇。所得油狀物攪拌下於2 0 0 c m 3的戊烷中結 晶。過濾後，獲得呈白色結晶形式之（3 aRS, 4 SR， 9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-9-苯基- 2,3,3a，4,9,9a-六氫-1 Η -苯并[f]異屮哚-3 a -羧酸的曱基酯，其特性如下：
-熔點=129-3 0°C -4 N.M.R.光譜（200 MHz，（CD3)2SO, 以 ppm計）：1.36， 1.64和 2.15到 2.45(3 mts，分別爲 1H，1H和 2H,CH2CH2)，2.65 和 2.77(2dd，分別爲 J=11.5和 3Hz和 J=11.5和 7.5Hz,每個 1H， CH2位於 1處），2.92和 3.3 5(2d，ϊ"=11.5Ηζ,每個 1H，CH2位於 3 處），3.10到3.25(1^，1?1，11位於9&處），3.45(1^，111,11位於 4)，3.52(s，3H，COOCH3)，6.ϊΓ(.ϊ一d, J = 7‘5Hz,lH, Η位於 8處） ，7.04(dt，J = 7.5和 2Ηζ，1Η，Η位於 7處），7.05到 7.20(mt，2H， Η位於5處，Η位於6處），7.3 0到7_60(mt，6H,位於9處之苯基 的芳族Η以及N Η)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氮大氣下，1-27克（6.6毫莫耳）的1-乙基-3-[3-(二甲基 胺基）丙基]碳化二亞胺氫氯化物和0.16克（1.2毫莫耳）的羥 基苯并三唑存在下，經由攪拌偶合溶於50 cm3溶於二氣曱 烷溶液中之2克（6毫莫耳MSaRSJSRJSRjaHsptg-乙醇基-9 -苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H -苯幷[f]異峭哚 -3 a -羧酸的甲基酯歷時I 8小時。藉沉降分離，用40 cm3的 水清洗兩次後，有機相置於硫酸錢上乾燥然後並於減壓下 蒸發出二氣曱烷。在矽膠（70-230篩目）上行急驟色層分析 純化殘餘物，用環己烷/乙酸乙酯（7 0 / 3 0體積比）的混合物 進行溶析，獲得2.18克（7 5%)呈淡灰棕色粉末形式之 _____-27- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
______B7五、發明説明（25 ) 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基- 2-(2-甲氧苯基） 乙醯基-9 -苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H -苯幷[f]異Θ丨哚 -3 a -羧酸的甲基酯，其特性如下： -熔點=152-3°C N‘M‘R_ 光譜（400 MHz, (CD3)2SO, 393K溫度下，d 以 ppm 計）：1.41，1.66,1.94*2.09(4mts，#，lH，CH2CH2)，3.3(^J 3.65(mt, 6H，CH2位於 1處，COCH2Ar，位於 3之 CH2t 1H及位 於 9a處之 H)，3.48(mt，lH,位於 4之 H)，3.55(s,3H,COOCH3) ，3.70(未解析峰，3心〇(：^，4.1；8(<1，：[=12.5^12,114,位於3之 CH2之另一 Η)，6.43(寬 d，J = 7.5Hz,lH, Η位於 8處），6.90(寬 t, J=7.5Hz，lH,OCH# 對径一乏—芳族 Η)， 6.96(寬 d， J = 7.5Hz,lH，與 OCH3呈鄰位之芳族 Η)，7.06(dt, J=7.5和 2Ηζ，1Η, Η位於 7處），7.10到 7,25(mt，4H, Η位於 5處，Η位於 6處及與〇CH3呈間位之芳族Η)，），7.39(mt，3Η,位於9處之 苯基之鄭和對位的芳族H)，7.50(t J=7.5〇Hz，2H,位於9處 之苯基之間位的芳族Η )。 實例2 於27 cm3曱醇和45 cm3的1 Ν氫氧化鈉中迴流加熱2_ 1克(4.35毫莫耳）（3&115,4511，9311，9珏113)-4,9-乙醇基-2- (2 -曱氧革·基）乙酿基-9-苯基-2,3, 3a，4,9,9a -六氫-1H· 私并[異丨嗓-3 a -幾酸的甲基醋1 8小時。冷却後，；慮出 形成的晶體，爾後於200 cm3 1 N的鹽酸中取出並用1 〇〇 cm3的乙酸乙酯萃取兩次。減壓下濃縮溶劑後，自5〇 cm3 的異丙醚中再結晶以純化所得固體。由此獲得呈白色結晶 _______ - 28 - 本紙展乂度適i中囤國家裙準(CNS )八4祕.（之獻297公楚） "·----- (請先閱讀背面之注意事項#·"^寫本頁) .裝--- 訂 —旅. … - A7 __E___________ 五、發明説明（26 ) 形式之 1.36 克（67%)的（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-& 醇基- 2- (2 -甲氧苯基）乙醯基-9 -苯基-2,3，3a ,4,9,9a -六 氫-1 Η -苯幷[f]異峭哚-3 a -羧酸，其特性如下：
-熔點= 242-4°C ,装- 」Η N.M.R.光譜（400 MHz, (CD3)2SO, 396K溫度下，ό' 以 pPm 計）：1.41，1.66,1.94和2.09(41!^，每個1反(：112〇^2)，3.30到 3.65(mt，6H, CH2位於 1處；COCH2Ar,位於 3之 CH2t 1H及拉 於 9a處之 H)，3.48(mt，lH，位於 4之 H)，4_18(d, 位於3之（：％之另一印，3.70(未1|析峰，3氐〇(^3)，6.42(寬 d，J=7.5Hz，lH，Η位於 8處），6.90(寬 t，ji=7.5Hz，lH，與 〇CH3 呈對位之芳族11)，6.96(寬(!，1^7：31^，1^[，與0(：只3呈鄰位之 芳族 Η)，7.06(dt, J = 7.5和 2Ηζ,1Η，Η位於 7處），7·1〇刻 7.25(mt 4Η，Η位於5處，Η位於6處及與〇CH3呈間位之芳族 H)，），7.39(mt，3H，位於9處之苯基之鄰和對位的芳族H) ’ 7,5 0(t，J=7.5Hz，2H，位於9處之苯基之間位的芳族H)。 實例3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 467 毫克（1 毫莫耳）的（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基-2-(2-甲氧苯基）乙醯基-9-苯基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H -苯弁[f]異吲哚-3a-羧酸和200毫克（l2毫莫洚） 的N，N '-羰基二咪唑溶於20 cm3的無水二氣曱烷中。爾猿 添加10 cm3溶於乙醇之0.5 N的銨溶液中，並在2 (TC附近 的溫度下攪拌該混合物1 6小時。用5 0 cm3二氣甲垸稀釋後 ，藉沉降分離，連續用50 cm3 4 N的鹽酸溶液以及爾後用 25 cm3的氯化鈉飽和溶液清洗該反應混合物，置於硫酸鐵 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 腊438792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（27 上乾燥並於減壓下濃縮。自13 c m3的乙酸乙酿中再結晶獲 得殘餘物。由此獲得呈白色結晶形式之350毫克（75%)的 (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基- 2-(2-甲氧苯基） 乙醯基-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a-六氫-1H -苯幷[f]異 < 哚 -3 a -棱SS；胺，其特性如下：
-熔點= 262-4T -ιΗ N.M.R.光譜（250 MHz，（CD3)2SO, 3 83Κ溫度下，β 以 ppm 計）：1.36，1.60，1.88和2.05(411^5，每個1仏(：112(：112)，3.20到 3.65(mt, 7H, CH2位於 1處，COc52Ar,位於 3之 CH2t 1H,位於 4之Η及位於9a處之H)，3.67(未解析峰，3H，OCH3)，4.22(d, J=12.5Hz, 1H,位於 3之 CHfH - Η)， ，6.37(寬 d， J = 7.5Hz，lH，H位於 8處），6.75(未解析峰，2H,CONH2)， 6.88(寬 t，J=7.5Hz,lH,與 OCH3呈對位之芳族 Η)，6.94(寬 d， J=7.5Hz，lH,與 〇CH3呈鄰位之芳族 Η)，7.02(dt, J=7.5和 2Ηζ，1Η，Η位於 7處），7.〇5到 7.3〇(mt，4H,H位於 5處，Η位於 6 處及與OCH3呈間位之芳族Η)，.），7,39(mt，3Η，位於9處之 苯基之鄰和對位的芳族H)，7.48(t，J=7.5Hz，2H,位於9處之 苯基之間位的芳族Η )。 實例4 由30 cm3二氣曱烷溶液中之500毫克（1.07毫莫耳）的 (3aRS，4SR，9SR,9aRS)-439 -乙 §?基-2-(2 -曱氧基苯某） 乙臨基-9-苯基2,3,33,4,9,9&-7^虱-1!'1-苯幷[1^]異1^丨味_ 3a-羧酸，113毫克（1.28毫莫耳）的N，N-二甲基伸乙二胺 ，246毫克（I.28毫莫耳）的1-乙基_3-(3-二甲基胺基丙基） -30 - 表紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） I---------$------^------A (請先閲讀背面之注意事項^填寫本瓦) 腊43 87 9 2 at B7 --~~~—----- 五、發明説明（28 ) % - 碳化二亞胺氫氯化物，和1 4亳克（0.1莫耳）的羥基苯并三 唑中，20。(：附近的溫度下攪拌18小時，並從1〇⑽3環己 烷/乙酸乙酯（4 〇/6〇體積比）混合物中再結晶粗產物後獲得 530毫克（92%)，呈淡灰棕色結晶形式的（3aRS，4SR 9SFL，9aRS)-N-(2-二甲基胺基乙基）_4 9” 乙醇基 曱氧基苯基）-乙醯基苯基 苯弁,[f ]異°5丨朵-3 a -複酿胺’其特性如下：
-熔點=9 9 °C -質譜：（D.C.I. : NH3) m/z = 53? (MH+) 實例5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由3〇 cm3二氯甲烷溶液中—U〇0毫克（1.07毫莫耳）的 (3aRS，4SR，9SR’9aRS)-4,9-乙醇基_2_(2_ 甲氧基苯基) 乙醮基-9-苯基-2,3,〇汪，4,9,93-7^氣_11^-苯幷[£']異1!5丨>)朵 -3a -羧酸，95毫克（1_28毫莫耳）的N-甲基伸乙二胺， 246毫克（1.28毫莫耳）的1-乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基）碳 化二亞胺氫氯化物，和14毫克（0.1毫莫耳）的羥基苯幷三 峻中，20 °C附近的溫度下檀掉18小時，並從1〇 cm3環己 院/乙酸乙酯（5 0 / 5 0體積比）混合物中再結晶粗產物後獲得 525毫克（95%) ’呈淡黃色結晶形式的（3aRS，4SR, 9SR，9aRS)-N-(2 -曱基胺基乙基）-4,9 -乙醇基- 2- (2 -曱 氧基苯基）-乙61基-9-苯基- 2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H -苯 幷[f]異啕哚-3 a-羧醯胺，其特性如下：
-熔點= 107°C -質譜：（D.C‘I. : NH3) m/z = 524 (MH+) ____-31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS_) A4規格（210X297公釐） ~ -- A7 B7 五、發明説明（2g 實例6 由cm 一氣曱烷溶液中之5〇〇毫克（丨〇7毫莫耳）的 (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基 _2-(2·甲氧基笨基 乙醯基-9-苯基-2,3,3ai4,9,9a-六氫_1H-苯并[f]異吲哚 酸，735毫克（1 5毫莫耳）天冬胺羧二芊基酯的對— 甲苯磺酸鹽，290毫克（1_5毫莫耳）的卜乙基_3_(3_二甲基 胺基丙基）碳化二亞胺氫氣化物，14毫克（〇1毫莫耳）的羥 基苯幷三唑和152毫克（15毫莫耳）的三乙胺中，2〇<>c附= 的咖度卜攪拌1 8小時，然後在矽膠（7〇_23 〇篩目）上對所得 祖產物仃色層分析，以環己烷/乙酸乙酯（7 〇 / 3 〇體積比）混 合物中進行溶析後獲得490毫—^(—67%)，Π8τ瑢化，呈白 色粉末形式的1[(33!^，4^，9511，9&1^)_4,9_乙醇基_ 2-(2-曱氧基苯基）-乙醯基_9_苯基_2,3,3&，4,9,9卜六氫 -1 Η -苯幷[f]異4哚-3 a -羰基]天冬胺羧的二苄基酯。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 15 cm3乙醇溶液中之470毫克（〇 63毫莫耳）KN_[(3aRs, 4SR’9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -甲氧基苯基）乙醯基 -9-苯基-2,3,3 3,4,9,9&-六氫-111_笨幷[£]異吲哚_3卜羰 基j天冬胺幾的一 +基酷於大氣壓下，利用氫的作用予以 原還歷時5小時’其間存在50毫克，20%(重量/重量）撑載 於炭上的氫氧化鈀。減壓下濾掉觸媒並濃縮己醇後，自甲 苯中再結晶出殘餘物。由此獲得310毫克（83%)，呈白色 結晶形式的N-[(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4,9-乙醇基-2-(2-甲氧基苯基）-乙醯基-9苯基-2)3,3a，4,9,9a-六氣_ 1 Η -苯幷[f ]異^丨嗓基-3 a -毁基]天冬胺羧，其特性如下： ____ -32- 本紙張尺度適用中國國家操準（〇奶）八姑1^(210父297公釐） ή 0 五、發明説明（3〇 ) Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -熔點=194°C -質謂（E.1.) m/z = 582 (ΙνΓ) 實例7 由30 cm3二氯甲烷溶液中之5〇0毫克（107毫莫耳）的 (3aRS’4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -曱氧基苯基） 乙酿基-9 -苯基-2,3,3&，4,9,9&_六氫-111-笨并[{]異啕哚 -3a-幾酸’ 750毫克（1.5毫莫耳）麩胺羧二芊基酯的對-甲 苯磺酸鹽，290毫克（1.5毫莫耳）的1 -乙基 3 - (3 ·二甲基胺 基丙基）碳化二亞胺虱氣化物，14毫克（0.1毫莫耳）的超基 苯幷三唑和152毫克（1_5毫莫耳）的三乙胺中，2(TC附近的 溫度下攪拌1 8小時，然後在—ϋ|Γ( 70-230篩目）上對所得粗 產物行色層分析，以環己烷/乙酸乙酯（8 0/20體積比）混合 物中進行溶析後獲得750毫克（9 6 % )，約於3 0 °C固化，呈 油狀物形式的N-[(3aRS，4SR,9SR，9aRS)-4,9-乙醇基_ 2-(2-甲氧基苯基）-乙醯基_9_苯基__2,3,3a，4,9,9a-六氫 -1 Η -苯幷[f]異啕哚基_ 3 a -羰基]夫胺羧的二苄基酯。 自 730 毫克（0.96 毫莫耳）的 N-[(3aRS，4SR，9SR，9aRS) -4,9 -乙醇基-2-(2 -甲氧基笨基）乙醯基-9-苯基-2, 3,3a, 4,9,9a -六氫-1H -苯并[f]異，5]哚基- 3a -羰基]麩胺羧的二 芊基酯，其間存在100毫克、20 % (重量/重量）撑載於炭上 的氫氧化鈀，自曱醇/戊烷（5 0 / 5 0體積比）混合物中再結晶 ，獲得200毫克（3 5 % )呈白色結晶形式的N - [ ( 3 a R S , 4 S R， 9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基- 2- (2 -甲氧基苯基）-乙酿’基.9· 笨基-2,3,3&，.4,9,9&-六复-111-苯弁[€]異'15丨嗓基-3&-藏 -33- 表紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 寫. 本1) .裝· -^° 經濟部中夬標準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明说明（31 基J越胺截，其特性如下：
-熔點=168°C -質譜（E.I.) m/z = 596 (1VT) 實例8 由70 cm3二氣甲烷溶液中之57〇毫克（〗2毫莫耳）的
(3aHS，4SR;9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -甲氧基苯基) 乙醯基-9 -苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H -苯幷[f]異丨哚 -3 a-複酸’ 370毫克（1.54毫莫耳）组胺羧甲基酯的二氫氯 化物，300宅克（1.54毫莫耳）‘丨_乙基_3 _(3 _二甲基胺基 两基）碳化二亞胺氫氯化物，18毫克（〇12毫莫耳）的羥基 笨并三吐和28〇毫克（2.8毫莫一茸)¾三乙胺中，20ec附近的 溫度下攪拌1 8小時，並在矽膠（7〇_23〇篩目）上對所禕粗產 物行色層分析’以二氣曱烷/曱醇/乙酸（96/2/2體積比）混 合物中進行溶析後獲得660毫克（8 9 % )，呈白色粉末形式 的]^-[(331^，4511，9511，931^)-4,9-乙醇基-2-(2-曱氧 基苯基）-乙醯基-9 -苯基- 2,3,3a,4,9,9a -六氫-1H-苯幷 [f]異4哚基-3 a -羰基]组胺羧的曱基酯，其特性如下： -熔點=200-204°C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 619 (MH + ) 自1.3 cm3的1 N氫氧化鈉和30 cm3乙醇中之640毫克 (1.06毫莫耳）的 N-[(3aRS，4SR,9SR，9aRS)-4s9 -乙醇 基- 2- (2 -甲氧基苯基）乙酿基-9-苯基-2,3,3a，4，9，9a-六 氫-i Η -苯幷[f]異吲哚基-3 a -羰基]组胺羧的甲基酯，迴 流加熱1 8小時，並自〇·25 N鹽酸水溶液中兩次再結晶粗產 ---- --34- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再兮寫本頁)
m3 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（32 物後獲得2〇0毫克（29%)呈白色結晶形式的N_[(3aRs 4SR39SR，9aRS)_4,9_乙醇基_2_(2_甲氧基苯基）_乙駿 基-9 -苯基- 2,3,3a，4,9,9a -六氫，1H_苯并[f]異喇哚基-3 a -羰基]組胺羧的氫氣化物，其特性如下： -熔點= 245°C . -質譜（Ε.Ϊ.) m/z = 604 (M + ) 實例9 由10 cm3二氣曱烷溶液中之2〇〇毫克（〇 42毫莫耳）的 (3&11$，4311’9511，93及5)-4,9-乙醇基_2-[2-(2-曱氧基 苯基）-2-亞曱基乙醯基]_9_苯基_2,3,3a，4,9,9a-六氫_ 1 Η -苯并[f]異唢哚-3 a _羧酸岛五旋鏡像異構物，6 〇毫克 (0.5毫莫耳）的（R)-l-苯基乙胺，96毫克（0.5毫莫耳）的 乙基- 3- (3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氣化物和6毫克 (0.045莫耳）的羥基笨并三唑中，2 〇。。附近的溫度下攪拌 1 8小時，並在準備好的矽石板上對所得粗產物行色層分析 ’以環己烷，乙酸乙酯（5 0 / 5 0體積比）混合物中進行溶析後 獲得17〇毫克（？1%)，呈白色粉末形式的（3aRS，4SR, 9SR，9aRS)-N-[(R)-卜苯基乙基]-4,9-乙醇基-2-[2-(2-甲氧基苯基）-2-亞甲基乙醯基]-9 -苯基-2,3, 3a, 4，9，9 a -六氫-I Η -苯幷[f]異呻哚-3 a -羧醯胺，其特性如 下：
-熔點= 23 5°C -質譜（E.I，）m/z = 582 (M + ) -35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ί請先聞讀背面之注意事項再备寫本頁} •裝. -訂 A7 B7 把 438792 五、發明説明（33 實例1 〇_ 將470毫克的碳酸铯加入溶於5 cm3二甲基甲醯胺中3 00 毫克（〇‘64 毫莫耳）的（3&118,4511,9511，93115)-4,9-乙醇 基-2-(2 -甲氧苯基）乙醯基-9-苯基- 2,3,3a，4,9,9a-六氫 -1 Η -苯并[f]異巧P朵-3 a -羧酸中。2 0 °C附近的溫度下攪拌 3 0分鐘後，添加820毫克（5毫莫耳）溶於2.5 c m 3二甲基甲 醯胺中的乙基碘’並在2 0 eC附近的溫度下攪拌該混合物 1 S小時。用〗⑽cm3的水稀釋後，用5〇 cm3的乙酸乙酯進 行萃取兩次。減®下濃縮溶劑後，在矽膠（7〇_23〇篩目）上 行急驟色層分析純化所得殘餘物，用環己貌/乙酸乙醋 (7 0 / 3 0體積比）的混合物進行溶»，由此獲得呈白色粉末 形式之 170 毫克（54%)(3aRs，4SR,9SR 9aRS) _4,9_ 乙 醇基- 2- (2 -甲氧苯基）乙醯基_9_苯基_2,3,3a，4,99a_六 氫-I Η -苯弁[f]異嘀哚-3 a -羧酸的乙基酯’其特性如下： -熔點=196-7Ό -質譜（E.I.) m/z = 495 (Μ，） 實例1 1 于溶於2〇 cm3丙酮和6 cm3水的3 43克（7 4毫莫耳）的 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基- 2-(2-曱氧笨 '、 乙酿基-9-苯基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H，笨幷[f]異叫丨 -3a-羧酸溶液（其業已被冷却至〇_2χ：並維持在氮大氣下 中’連續添加溶於40 cm3丙酮中之〇 9克（8 9毫莫耳 乙胺與1.085克（1〇毫莫耳）的氣代甲酸乙酯。〇·5 π下: 3〇分鐘後’逐滴添加0.77克（7.4毫莫耳）溶於ΐ5吻3 -36- 本纸張尺度適财_ 蹈43 87 9 a at -—----------B7 五、發明説明（34 ) 疊亂化鈉；容液，然後維持於〇 _ 5 °C下攪拌1小時。將反應混 合物傾入200 cm3的水中，並用4〇 的乙酸乙酯萃取該醯 基盤氮五次。用水清洗結合的有機相，然後置於硫酸鎂上 乾燥。減壓下蒸發出乙醚後，添加5〇 cm3的甲笨。然後將 混合物逐漸加熱至8 5 _ 9 〇 1，並在氣體暫停釋出後迴流1 小時.。濾出冷却下形成的晶體’爾後用石油醚清洗。由此 獲得呈白色粉末形式之2 98克（88〇/。）的（3aIlSi4SR， gSilJaRS)^ -乙醇基_3a-異氰酸根合-2-(2 -甲氧苯基) 乙驢基-9 -苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H -苯幷[f]異η卜朵 ，其特性如下： -熔點= 185 °C .—一― -質譜（E.I.) m/z = 4·64 2.95克（6.5毫莫耳）的（33115,43尺，95尺，931^)-4,9-乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醇基- 3a -異氰酸根合- 2- (2 -甲氧基苯基）乙醯基-9-苯基-2，3,3 a, 4,9,9 a -六氫-1 H -苯弁[f]異吲哚和溶於100 cm3 甲苯中之760毫克（7毫莫耳）的芊基醇與123毫克（0..65毫莫 耳）的對-甲苯績酸.一齊在6 0 °C下加熱1 2小時。由此獲得 3.63克（100%)，呈白色粉末形式的（3aRS，4SR，9SR， 9aRS)-：>a —fr基乳裁_基胺基-4，9 -乙酵基-2-(2 -甲氧基笨 基）乙隨基-9-苯基- 2,3,3a,4,9,9a -六氫-1H -笨并[f]異 吲哚，其特性如下：
-熔點=1 14°C -質譜（D.C.I，： NH3) m/z = 573 (MH + ) 0.3克5 %(重量/重量）撑載於炭上的免存在下，藉大氣恩 -37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央擦準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) 下氫的作用還原溶於3 0 cm3二氯曱烷/甲醇（1/2體積比）混 合物溶液中之3.6克（6.48毫莫耳）（3aRS，4SR，9SR， 9旺尺8)-3狂-:^:基氧後基胺基-4,9-乙醇基_；2-(2-甲氧果苯 基）乙醯基-9-苯基-2,3,3&，4,9,93-六氫_111-苯幷}^]異 啕哚。過濾出觸媒並於減壓下濃縮溶劑，在矽膠（7〇_23〇 篩目）上行急驟色層分析純化殘餘物，用二氣甲炉/乙醇 (9 / 1體積比）的混合物進行溶析後，由此獲得呈白色粉末 形式的（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-胺基-4,9-乙醇基-2-(2-甲氧基苯基）乙醯基-9-苯基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-lH-笨幷[f]異'^fl哚，其特性如下： -熔點= 9 2°C —— - -1^1]^.1\4.11.光譜（300 1\/1112，（〇〇3)28〇，<3'以卩卩111計）：室溫下 ，觀察到比例爲5 0 / 5 0之兩種旋轉異構物的混合物。i3 〇 到 2.05(mts，6H，CH2CH2和 NH2) ’ 2.35(加，1H，Η位於 9a處） ’ 2.85到 3.75(mt，6H，CH/i:於 1處，COCH2Ar，位於 3之 <^2的 11'1和位於4的11)’3.55和3.80(23,總計有31^,〇(：1'13)，4.10和 4.17(d，J=12‘5Hz，總計有 1H,位於 3之 CH2的另一 H)6.38和 6.43(2 寬 d，J=7,5Hz，總計有 1H，位於 8之 H)，6.85到 7.55(mt， 12H，Η位於5處，Η位於6處及Η位於7處，與OCH3呈鄰，間和 對位之芳族Η和位於9處之苯基之的芳族Η )。 于3 c m 3濃縮曱酸中，低於1 〇 °C溫度下逐滴添加1 c m 3 的乙酸酐，然後於5 0 °C下加熱該混合物1小時。冷却後， 添加 438 克（1 毫莫耳）的（3 aRS，4S R，9SR, 9aRS)-3 a-胺 基-4,9-乙醇基-2-(2 -甲氧基苯基）乙醯基-9-苯基- __ - 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇χ 297公澄） (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 裝· 訂 , A 7 _ B7_ 五、發明説明（36 ) 2,3,3a,4,9,9a -六氫-1H -苯幷[f]異4丨p朵，攪拌維持在 2 0 °C附近的溫度下歷時1 2小時。自50 cm3的水和50 cm3二 氯甲競中取出反應混合物。藉沉降分離有機相，用水清並 置於硫酸鎂上乾燥。濾掉因添加5 〇 cm3異丙酸而形成的結 晶。由此獲得呈白色結晶形式之215毫克（46%)的（3 aRS， 4311，9511,9&1^)-33-甲酿胺基-4,9-乙醇基-2-(2，甲氧 苯基）乙醯基-9 -苯基-2,3,33,4,9,93-六氫-111-苯弁[£] 異巧哚，其特性如下： -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 429 (li/IH十）
-熔點= 236aC 實例1 2 —一 經濟部中夬播準局員工消費合作社印製 由20 cm3二氯甲烷溶液中之4〇〇毫克（0.91毫莫耳）的 (331^，4511，9311，9&1^)-3乱-胺基-4,9-乙醇基-2-(2-甲 氧基苯基）乙醯基-9-苯基-2,3,3&，4,9393“六氫-1^苯幷 [f]異4哚，200毫克（〇·91毫莫耳）的N-(苄基氧羰基）甘胺 酸，200毫克（1_ 05毫莫耳）的1-乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙 基）碳化二亞胺氫氣化物和14毫克（0」毫莫耳）的羥基苯幷 三唑中，2 0 °C附近的溫度下攪拌I 8小時，並在矽石（TOSS 0 篩目） 上行色 層分析 以純化 所得粗 產物， 用乙酸 乙酯進 行溶析後獲得350毫克（62%)，呈白色粉末形式的（3aRS, 4SR，9SR，9aRS)-3a-[N-(芊基氧羰基）甘胺醯基]胺基_
4，9-乙醇基-2-(2-甲氧基苯基）乙醯基]_9_苯基-2,3 , 3 a，4，9,9 a -六氫-丨Η -苯幷[f]異吲哚，其特性如下： -这點=11 8 °C -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格U〖0X297公釐） ^438792 A7 B7 五、發明説明（37 -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 630 (MH+) 大氣壓下，用氫處理5 cm3甲醇溶液中之100毫克（0.16 毫莫耳）的（3&118,4511，9511,9&1^)-33-[1^-(苄基氧羰基） 甘胺醯基]胺基-4,9 -乙醇基- 2- (2 -甲氧基苯基）乙醯基-9-苯基-2,3,3a,4,9,9a -六氫-1H -苯幷[f]異吲嗓歷時4小時 ，其間存在1 0毫克、1 0 % (重量/重量）撑載於炭上的鈀。
利用過濾作用分離觸媒並蒸發溶劑後，在準備好的矽石板 上行色層分析以純化殘餘物，用乙酸乙酯/甲醇（9 8 / 2體積 比）混合物進行溶析。由此獲得4 2毫克（5 1 % )呈白色粉末 形式的（3aRS，4SR,9SR，9aRS)-3a-甘胺醯基胺基-4,9-乙醇基-2-(2-甲氧基¾Γ表）乙醯基-9-笨基· 2,3,3a，4,9,9a-六氫-lH-苯幷[f]異<^5丨嗓，其特性如下： -稼點=2 10°C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 496 (MH+) 實例1 3 由30 cm3二氣甲燒溶液中之600毫克（1.37毫莫耳）的 (3吐1^，4311，9311，9&11$)-3&-胺基-4,9-乙醇基-；2-(2-甲 經濟部令央搮準扃舅工消費合作社印製 氧基苯基）乙酿基-9 -苯基-2,3, 3a, 4,9,9a -六氫-1H -苯幷 [f]異蜊哚，400毫克（1.60毫莫耳）的N-(第三-丁氧幾基） 曱硫胺酸，3 03毫克（1.60毫莫耳）的1·乙基_3„ (3 -二曱基 胺基丙基）碳化二亞胺氫氣化物和20毫克（0J4毫莫耳）的 輕基苯并三唑中’ 2 0 °C附近的溫度下攪拌〖8小時，並在 矽膠（70-230篩目）上行色層分析以純化所得粗產物，用環 己燒/乙酸乙酯（3〇/*70體積比）進行溶析後獲得6*70毫克 40- 私紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^438792 Α7 Β7 五、發明説明（38 (73/〇)，呈白色粉末形式的（3aRS，4SR，9SR，9aRS)_ 3a-[N-(第三-丁氧羰基）甲硫胺醯基]胺基-4,9_乙醇基— 2-(2 -甲氧基苯基）乙醯基-9_苯基_2,3,3a，4,9>9a_六氣_ 1 Η -苯弁[f]異吲哚，其特性如下：
-熔點=9 2 °C 4_(D.C.I.:NH3)m/z = 670 (MH+). 於40 cm3甲醇和4 cm3的4N鹽酸中，5 (TC下加熱400毫 克（0.6 毫莫耳;)的（3&1?^，4311,9511，93113)-3&-[!^(第三 _丁乳故基）甲硫胺酿基]胺基· 4，9 -乙醉基- 2- (2 -甲氧基笨 基）乙醯基-9-苯基-2,3, 3a，4,9,9a -六氫-1H -苯幷[q異 17弓丨嗓°用100 cm3的水稀釋，4 N的氫氧化鋼中和至ρ η = 8 ，用l〇〇cm3的乙酸乙酯萃取2次，置於硫酸鎂上乾燥，並 濃縮至無水後，經於矽膠（70-230篩目）上行急驟色層分析 予以純化，用二氣曱烷/乙醇（9 2 / 8體積比）混合物進行溶 析獲得一油狀物。由此獲得80毫克（22%)呈白色粉末形式 的（33115,4511，9811,9杜1^)-33-甲硫胺醯基胺基-4,9-乙 醇基- 2- (2 -甲氧基苯基）乙醯基-9 -苯基-2,3 ,3a, 4,9,9a-六氫-1 Η -苯幷[f]異啕哚，其特性如下： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
•熔點大於260°C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 569 (MH + ) 實例1 4 由20 cm3二氣甲烷溶液中之500毫克（1.14毫莫耳）的 (3&1?^,45尺，9$11,9&113)-3&-胺基-4,9-乙醇基-2-飞2-甲 氧基苯基）乙醯基·9·苯基-2,3,3&，4;9,9&-六氫-1!1-苯幷 -41 - 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 * 一 --—___— ——--______ 五、發明説明（39 ) [f]異吲哚，280毫克（1.37毫莫耳）的N-(第三丁氧羰基) 絲胺酸，262毫克（1.37毫莫耳）的1-乙基-3-(3-二曱基胺 基丙基）碳化二亞胺氫氯化物和15.5毫克（〇.114毫莫耳）的 羥基笨幷三唑中，2 0 °C附近的溫度下攪拌1 8小時並在石夕 膠（ 70-230篩目）上行色層分析以純化所得粗產物，用乙酸 乙酉旨進行溶析後獲得2 0 0耄克（2 8 % )，呈白色粉末形式的 (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-[N-(第三-丁氧羰基）絲胺 酷基]胺基-4:9 -乙鮮基-2-(2 -甲氧基+基）乙驢基_9_苯兵 -2，3 , 3 a，4，9，9 a -六氫-1 H -苯幷[f ]異呻嗓，其特性如下
熔點=110°C -質譜（D.C_I.: NH3) m/z = 626 (MH + ) 實例1 5 由20 cm3二氯甲烷溶液中之600毫克（ι·37毫莫耳）的 (：>&尺5,48&,9$1?_，9&尺8)-3&-胺基-4,9-乙醇基_<7，（2-甲 經濟部中央標毕局員工消費合作社印製 乳基苯基）已酿基-9-豕基-2,3, 3a，4,9,9a -六氫_iH -苯幷 [f]異吲哚，220毫克（1.60毫莫耳）的丙二酸的乙基單醋， 300毫克（1.60毫莫耳）的1-乙基-3-(3_二曱基胺基丙基）碳 化二亞胺氫氣化物和2 0毫克（0‘ 14毫莫耳）的羥基苯并三吐 中，2 (TC附近的溫度下攪拌1 8小時並自甲笨行再結晶以 純化所得粗產物後獲得680毫克（9 i % )，呈白色粉末形式 的（：^115,4811,9511,9&11$)-4,9-乙醇基-；5&-乙氧歲基乙 醯基胺基·2-(2 -甲氧基苯基）乙酿基求某· 2, j，3a，4,9,9a-六氫-1Η-苯弁[f]異4丨味，其特性如下： ___-42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 見格（2ί〇χ297公潑] ~"" ------ A7 B7 五、發明説明（4〇 -熔點=litre 質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 553 (ΜΗ。 實例1 6
於0.9 cm3的1 Ν氫氧化鋼和1 〇 crn3乙醇中迪流490毫克 (0.89毫莫耳）的（331^，4511，9511,9&113)-4,9-乙醇基· 3a -乙氧羰基乙醯基胺基-2-(2 -甲氧基苯基）乙醯基-9 -苯 基-2,3,3 a，4,9,9a -六氫-1 H -苯幷[f]異呻哚歷時5小時， 自9 0 %乙醇再結晶後獲得320毫克（7 〇 % )，呈白色結晶形 式的（33]^，4511，9511，931^)-4,9-乙醇基-3&-乙氧羰基 乙龜基胺基-2-(2-甲氧基笨基）乙醯基-9-苯基-2,〇,33,4,9,9&-六氫-111-苯弁丨£1]異<^丨《»朵，其特性如下： -熔點= 22 8 °C 質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 539 (MH + ) 實例1 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將9 〇愛克（0_9毫莫耳）的丁二酸酐加入溶於20 cm3二氯 甲燒中310毫克（〇.7毫莫耳）的（3aRS4SR，9SR9aRS)· 3a-胺基-4,9 -乙醇基- 2-(2 -甲氧苯基）乙醯基_9-苯基_ 2,3’3&54,9,93-六氫-139：-苯幷[£]異吲哚中，並于20^： 附近的温度下攪拌該混合物3小時。減壓下濃縮溶劑後， 將所得殘餘物溶於50 cm3、〇· in的氫氧化鈉中並用20 cm3 的乙酸乙醋清洗水相。藉添加0 5 N的鹽酸酸化至p Η = 2之 後’滤掉形成的沉澱物，然後自5 〇 %的乙醇中再結晶e由 此獲得呈灰棕色結晶歩式之2〇〇毫克（5 3 % )的a R S 4已1119511，9&113)-4,9-乙醇基-3&-(3-羧基丙醯基）胺基- -43-
木紙張尺度適用中國國家標準（CNS A7 B7 五、發明説明（41 ) 2_(2-甲氧本基）乙醯基-9-苯基_2,3,3&，4,9’9&_六氫_ 1H-苯并[f]異4哚，其特性如下：
-熔點= 140°C M sf-(D.C.I. - NH3) m/z = 4Bl [(M-COO -i- H) + ] 實例1 8 溶於200 cm3無水四氫呋喃中之I23克（32毫莫耳）氬化鋁 鋰的懸浮液中逐滴添加（俾使溫度維持在4 〇。〇以下）根據奮 例1條件所得浴於13 0 cm3四氬吱喃中之137克（32毫莫耳 )(3&115,4511，9511，93115)-2-苄基_4,9-乙醇基-9-苯基_ 2,3，ja，4,9,9a-/、氣-1H -苯并[f]異4卜朵- 3a-羧酸的甲基 酯溶液，爾後混合物於4 0 續攪拌1小時。冷却後， 經濟部中央標隼局貝工消費合作·杜印製 緩慢添加12 cm3 1 N的氫氧化鈉及爾後的硫酸鎂。過濾掉無 機鹽並濃縮至無水後，所得殘餘物於矽勝（70-230篩目）上 純化，用環己虎/乙酸乙酯（3 0 / 7 〇體積比）的混合物進行溶 析。獲得12.15克（9 6 % )呈白色泡沫形式的（3 a R s，4 s R， 9511，9&115)-2-苄基-4,9-乙醇基-9_苯基-2,3,3&，4, 9,93-六氬-1^1-苯幷[£]異>^丨11朵_3&_甲醇，其特性如下： -1^1]^.1\/[卫，光譜（300乂1^2，〇〇€!13，(5'以口卩111計）：1.43，1.80和 2,35到2.55(3 11^，分別爲1仏111和2^1,<^20112)，2.25到2.45 和2.62(分別爲mt和dd，J=9.5和8Hz，2H和1H，CH2位於1處，Η 位於93處），2.65到2.83(2(1，了=10112，每個11(：1^2位於3處）》 2.87(mt，1Η，Η位於 4處）’ 2.95到.3.15(寬的未解析 +，ιη,ΟΗ: ，3.3C^3‘32(2d，J=10.5Hzj—lH，CH2O)，3.5(^3.60(2d J=13.5Hz,每一 lH，NCH2Ar)，6.52(寬 d，J = 7.5Hz，lH，Η 位於 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（42 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
處）’ 6.95到7,20(mt，3Η, Η位於5處，Η位於6處及Η位於7處） ’ 7.20到7.60(mt, 10Η，位於9處之苯基的芳族Η和位於2處 之芊基的芳族Η)。 自溶於50 cm3曱醇中之3.1克（7.8毫莫耳）（3 aRS34SR， 95及，93115)-2-苄基-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,3&,4,95 9 a -六氫-1 Η -苯并[f]異吲哚_ 3 a -甲醇中，300毫克2 0 % ( 重量/重量）的氫氧化鈀存在下，大氣壓下環繞氫氣中2小 時，過濾掉觸媒並於減壓下濃縮至無水後，獲得2 26克 4,9 -乙醇基-9 -苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H -苯幷[f]異 吲11果-3 a -曱醇，其特性如下： 質譜（E.I.) m/z = 305 (M_) 由60 cm3二氣曱烷溶液中之2.25克（7.4毫莫耳）的（3 aRS， 4$尺，9$11，9&1^)，4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,3汪，4,9,9&-六氫-1H-苯幷[£]異，5丨哚_3a_申醇，123克（7.4毫莫耳）的 (2 -曱氧苯基）乙酸，142克（7 4毫莫耳）的丨_乙基_3_(3_ 二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氟化物和1〇〇毫克（0.74毫 莫耳）的經基苯幷三岐中，2 0 °C附近的溫度下攪拌1 8小時 ，並自甲苯/異丙醚（1/1體積比）混合物中再結晶所得粗產 物後獲得2.57克（9Ό%)，呈淡灰棕色結晶形式的（3 aRS， 4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -甲氧基苯基）乙醯基 -9 -苯基-2,3,33,4,9,98-六氫-1^1-苯幷[£]異1^丨嘴-33-甲 醇，其特性如下： -熔點= 208°C -45 私紙張尺度適用中_家標準（CNS )以祕（训心7公楚） {請先閎讀背面之注意事項奔.填〖寫本頁〕 •裝. 訂 i4： 〆、： i4： 〆、： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43 ) ^HN.M.R.光譜（250 MHz，（CD3)2SO,添加若干滴的 CD3COOD，393K溫度下，Θ 以 ppm計）：1.35,1.68,1.90到 2.15(3mts,分別爲 1H，1H和 2H,CH2CH2)，2.35(mt, 1H，位於 9a處之H)，2.95(限制AB，J=10Hz，2H，CH2O)，3.10(mt，lH， 位於 4 之 Η)，3.20 到 3.50(mt，2H，位於 1 之 CH2)，3.58(寬 s，2H， COCH2Ar)，3.55到 3.75(mt，1H，位於 3之 CH#1H)，3.70(未 解析峰，3H，OCH3)，3.90(d，J=12.5Hz,lH，位於 3之 CH2 的另 一 Η)，6.41(寬 d，J=7.5 Hz, 1H,位於 8處之 Η)，6.85到 7.00(mt， 2H，與〇CH3呈對和鄰位之芳族Η)，7.05(dt，J=7.5和2Ηζ，1Η， 位於7處之Η)，7.10到7.30(mt，4H，位於5處之H，位於6處之Η 及與OCH3呈間位之芳族H)到7.55(mt, 5Η，位於9處之 苯基的芳族H) a 氮大氣，20°C附近的溫度下，將500毫克（1.1毫莫耳）的 (3aRS，4SR,9SR,9aRS)-4,9 -乙醇基- 2- (2 -甲氧基苯基） 乙酷基-9 -笨基-2,3, 3a, 4,9,9a -六氫-1H -苯并[f]異4嗓 -3 a -曱醇溶於1 〇 cm3業已於氫氧化鉀上乾燥的吡啶中，然 後添加336毫克（1.2毫莫耳）的三氟甲龙磺酸酐。20 °C附近 的溫度下攪拌3小時，添加25 cm3的水並用25 cm3的二氣 甲烷進行萃取三次。用0.1N的鹽酸，然後用水清洗結合的 有機相，置於硫酸鎂上乾燥，並在減壓下濃縮至乾燥。殘 餘物自甲醇/異丙醚（6 0 / 4 0體積比）的混合物再結晶予以純 化。獲得3 10毫克（4 2 % )，呈淡灰棕色結晶形式的卜 [(3aRS，4SR，9SR,9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2-曱氧基苯 基）乙醯基-9-苯基-2,3, 3a，4,9,9a -六氫-1H -苯幷[f]異 - — - 46 - ____ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4说格（210.乂2们公釐） (請先閲讀背面之注意事項#'4..寫本頁) 裝. 訂 A7 B-7 五 '發明説明（44 ) 吲哚基-3 a -甲基]吡錠三氟甲烷磺酸鹽，其特性如下：
-熔點=244°C -1!! N.M_R.光譜（250 MHz, (CD3)2SO, 393K溫度下，Θ g,ppm 計）：1.37,1.67,1_98和2.12(411^，每個11(：«；2(：112)，2.80(11^， 111，位於9&處之印，3.20(1^，111，位於4處之11)，3.3 8(限制 AB，2H，位於 1處之 CH2)，3.52(寬 s,2H，COCH2Ar)，3.56到 4.02(2d，J=12.5Hz，每個 1H，位於 3之 CH2)，3.68(未解析峰 ，3H，OCH3)，4.38和4.50(2(1,】=12_5112，每個111，(：112：^ + )， 6.51(寬 Μ=7·5 Hz，1H，位於 8處""之 H)，6.88(寬 t，J = 7.5 Hz, 1H,與OCH3呈鄰位之芳族Η)，7.15(dt, J=7.5和2Ηζ，1Η,位於 7處之扣，7.20到7.45(1^，4仏1£'5^5處之1"1,位於6處之11及與 〇CH3呈間位之芳族η)，7.35到7.60(mt, 5H，位於9處乏苯基 的芳族H)，8.15(寬t, J=7 Hz, 2H，位於3處之Η與位於5處之 吡啶基的Η)，8.65(寬t，J=7 Ηζ，1Η，位於4處之吡啶基的Η) ，8.91(寬t，J=7 Hz, 2Η，位於2處之Η與位於6處之吡啶基的⑴
Q 實例I 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氮大氣，20 °C附近的溫度下，將9克（23毫莫耳）的 (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-¥ 基-4,9 -乙醇基-9-苯基-2,3,38,4,9,9&-六氫-1!1-苯并[【]異钊哚-31甲醇溶於 100 cm3的無水二噁烷和2 53毫克（25毫莫耳）的三乙胺中 ，然後添加7.05克（2 5毫莫耳）的三氟甲烷磺酸酐。2 0 °C附 近的溫度下揽拌3小時，用200 cm3的水進行稀釋並'用250 cm·1的乙酸乙醋進行萃取三次。用水清洗有機相，置於硫 -47 表紙張尺度制中關家榡準（CNS) A4祕（21GX297公楚） 143 87 9 2 A 7 B7 五、發明説明（45 ) 酸鎂上乾燥，然後並在減壓下濃縮。由此獲得12_5克 (95%)，呈無色油形式的（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2 -宇 基-4,9 -乙醇基-9-苯基- 3a-(三氟甲基績g|；基氧）甲基_ 2,3,3a，4,9,9a-六氫-1H-苯幷[f]異吲哚，其特性如下： -賀譜（E.I.) m/z = 527 (M+) 2 0°C附近的溫度下，20 cm3的二甲亞颯中搜拌870毫克 (1.65毫莫耳）的（3&115,45尺，9311，93115)-2-芊基-4,9_乙 醇基-9 -苯基-3a-(三氟甲基績醯基氧）甲基_ 2,3,3a，4,9,9a-六氫-IH-苯并[f]異 <哚和 3 2 3 毫克（6 6 毫莫耳）的氰化鈉1 8小時。用1〇〇 cm3的水稀釋後，用50 cm3的乙酸乙酯進行萃取三次。用水清洗結合的有機相， 置於硫酸鎂上乾燥，並在減壓下濃縮至無水《由此獲得 640毫克（96%) ’呈白色樹脂形式的（3aRS，4SR，9SR， 9&1?^)-2-苄基-3&-氰甲基-4,9-乙醇基-9-苯基-2，），'3&，4，9，9&-六鼠-11"1-豕弁[{']異》15丨味，其特性如下： -質籍（E.I.) m/z = 495 (M+) 將 970 毫克（2.4毫莫耳）的（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2- 經濟部中夬標隼局員工消費合作杜印製 苄基-3a-氰甲基-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a-六 氫-1 Η -苯并[f]異峭哚於4 cm3、5 0 %的含水硫酸中迴流加 熱5小時。冷却後，將反應混合物傾入5〇 cm3的冰水中。 滤掉形成的沉澱物，用1 〇 cm3的冰水清洗兩次並在5 0 °C、 減壓下乾燥，爾後於i cm3的濃硫酸存在下，于2〇 的水 中取出’並隔夜再迴流加熱。蒸發甲醇，用2〇 cm3 A水稀 釋殘餘物，並用h cm3的乙酸乙酯萃取兩次。用水清洗有 -48- 私紙張尺度賴中關家辟（CNS ) Α4·(训χ297公爱 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（46 ) 機相’置於硫酸鎂上乾燥，透過1 0克的矽石過濾並在減壓 下濃縮至無水。由此獲得6〇〇毫克（5 9 %)呈白色粉末形式 之（3&115,4511，9511，9&1^)-2-芊基-4,9-乙醇基-9-苯基 -2,3, 3a, 4,9,9a -六氫·ιη_苯幷[f]異》3丨哚- 3a -乙酸的甲 基酯，其特性如下：
-熔點= 84-8 6°C -質譜（E.I.) m/z = 437 (ΙνΓ) i 〇〇毫克、2 Ο % (重量/重量）氫氧化鈀存在下，自20 cm3 甲醇溶液中之800毫克（η毫莫耳）（3aRS，4SR，9SR, 9迂1^)-2-苄基-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,3&,4,9,93-六 氫-1 Η -苯并[f]異啕哚_ 3 a _ 甲基酯中，大氣壓及4 〇 C下’氫氣下攪拌2小時，濾掉觸媒並於減壓下濃縮至無 水後’獲得520毫克（8 3%)呈白色粉末形式的（3 aRS， 4SR39SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-9 -苯基- 2,3,3a，4,9,9a- 六氫-1 Η -苯弁[f]異峭哚_ 3 a _乙酸的甲基酯，其特性如下
溶點=7 1 - 7 3 °C -質譜（E.I.) m/z = 347 (M+) 由12 cm3二氣甲燒溶液中之5〇〇毫克（144毫莫耳）（33115, 4SR，9SR，9aRS)-479 -乙醇基-9-笨基-2,3,3a，4,9,9a， 六氫 I 苯弁[f]異钊哚_3a_乙酸的曱基酯，26〇毫克 (1.6毫莫耳）的（2_曱氧苯基）乙酸，290毫克（16毫莫耳） 的1j乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氣仡物和 2 〇毫克（0· 14毫莫耳）的羥基苯并三唑中，2 (TC附近的溫度 } ( 210X 297^ ) -~~~— (請先閱讀背面之注^^項|4''寫本頁) -裝·
，1T A7 B7 五、發明説明（47 下攪拌18小時，並在矽膠（70_230篩目）上行急驟色層分析 予以純化，用環己烷/乙酸乙酯（1 / 1體積比）混合物進行容 析後獲得430毫克（61%)，呈白色粉末形式之= 4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基—2-(2-甲氧基苯基）乙駿基’ -9 -苯基·2,3,3合，4,9,93-六氫-1只-苯并[£]異峭嘴_33_乙 酸的甲基酯，其特性如下：
-溶點=9 5 〇C -質譜（E.I·) m/z = 495 (M+) 自 394 毫克（0.8 毫莫耳）（3aRS，4SR，9SR，9aRS)，4,9- 乙醇基-2-(2-甲氧基苯基）乙醯基-9-苯基-2,3,3n 9, 9a -六氫-1H -苯并[f]異。5厂嗓- 3a -乙酸的曱基酯，8 cm3 ' 1N的氫氧化鈉和4 cm3的甲醇中迴流4小時後，由異丙驗 中再結晶予以純化後獲得200毫克（5 2 % )，呈白色粉末形 式的（33115,4511，9311,9&115)-4,9-乙醇基-2-(2-甲氧基 苯基）乙醯基-9-苯基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-111-苯幷[£] 異吲哚-3 a -乙酸，其特性如下：
-馆點=17 1 C -1^ N.M.R.光譜（25 0 MHz，（CD3)2SO, 3 93K溫度下，Θ 以 ppm 計）：1.37,1.64，1,85到2.15(311^，各別爲111，111和2扎<：112(：只2) ,2‘0〇和 2.14(2d, J=15.5Hz，每個 1H,CH2C00)，2.50(mt，1H， 位於9a處之Η)，3.20(mt，1Η，位於4處之Η) ’ 3‘20到 3.50(mt,2H，位於 1 之 CH2)，3.55 到 3.70(mt,lH,位於 3 之 <：%的 1H)，3.56(寬 s, 2H，COCH2Ar) ’ 3.71(未解析峰，3H，〇CH3) ，4.12(d，J=12.5Hz，1H,位於 3之 CH2的另一 Η)，6.43(寬 -50- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4現格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項务填寫本頁) 裝· •訂 經濟部中央檫準局員工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明説明（48 ) d，J=7.5 Hz，1H，位於 8 處之 H)，6.90(t, J=7,5 Hz, 1H，與 OCH3 呈對位之芳族Η)，6.95(d，J=7.5Hz，1H，與OCH3呈鄰位之芳 族Η)，7‘05到7.3 0(mt, 5H,位於5處之H，位於6處之Η,位於7 處之Η及與OCH3呈間位之芳族Η)，7.30到7.55(mt，5Η，位於 9處之苯基的芳族 實例2 0 由10 cm3二氯曱烷溶液中之300毫克（〇 6毫莫耳）的 (3aRS’4SR，9SR，9aHS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -甲氧基苯基） 乙酷基-9 -苯基-2,3,33,4,9,93-六氫-111-苯幷[£]異啕哚 -3 a -乙酸，U2.5毫克（0.9毫莫耳）甘胺酸的甲基酯，18〇 毫克（0‘9毫莫耳）的：!_乙基-3—：Y*3T二甲基胺基丙基）碳化二 亞胺氫氣化物，8毫克（〇.〇6毫莫耳）的羥基苯并三磕和i〇i 毫克（1毫莫耳）的三乙胺中，2 0 °C附近的溫度下攪拌1 8小 時，並在矽膠（70-230篩目）上行急驟色層分析以純化所得 粗產物，用環己烷/乙酸乙酯（4 / 6體積比）混合物進行溶析 後獲得1 50毫克（1 5 % )，呈白色粉末形式的N _ [ ( 3 ^ r s， 4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -甲氧基苯基）乙醯基 -9-苯基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-1]^-苯并[€]異嘀哚-3&-基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙醯基]甘胺酸的甲基酯，其特性如下.：
-熔點=9 5 aC -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 553 (MH + ) 於10 cm3的IN氫氧化納和5 cm3甲醇中迴流加熱290毫克 (0,525 毫莫耳）的>^[(3&113,4511，9511，93115)-4,9_乙醇 基-2-(2 -甲氧基苯基）乙醯基_9-苯基·2,3,33,4,9,9&_α 1 ______ -51 - 本紙張尺度適财關㉟iTcNS ) Α4規格（210X297公釐} ~~-- 把43 87 9 2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（49 ) 氮-1 _本并[f]異4丨噪- 3a -基乙醯基]甘胺酸的甲基酯歷 時4小時，自異丙醚中再結晶予以純化後獲得丨8〇毫克 (64/〇)王白色粉末形式的 N-[(3aRS，4SR，9SR，9aRS)_ 4,9-乙醇基_2_(2_甲氧基笨基）乙醯基-9_苯基-2,3,3a，4,9,9a-六氫-1H-笨幷[f]異吨哚_3a-基乙醯基] 甘胺酸，其特性如下：
-熔點= 172°C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 539 (MH + ) 實例2 1 — 由l〇cm 一氣甲燒溶液中之300毫克（0.6毫莫耳）的 (3aRS,4SR，9SR，9aRS)-4Tf 乙醇基-2-(2 -甲氧基苯基） 乙醯基-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H -笨并[f]異吲哚 -3a -乙酸’ 190毫克（0,9毫莫耳）甲硫胺酸的曱基酯，180 毫克（0.9毫莫耳）的1-乙基-3-(3 -二曱基胺基丙基）碳化二 亞胺氫氣化物，8毫克（0.06毫莫耳）的經基苯幷三也和ιοί 毫克（1毫莫耳）的三乙胺中，2 0 °C附近的溫度下攪拌1 8小 時，並在矽膠（70-230篩目）上行急驟色層分析予以純化， 用環己烷/乙酸乙酯（4 / 6體積比）混合物進行溶析後獲得 200毫克（53%)，呈白色粉末形式的N-[(3aRS, 4SR，9SR,9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -甲氧基笨基）乙醯基 -9 -苯基-2,3,3a,4,9,9a -六氫-1H -苯幷[f]異啕哚- 3a -基 乙醯基]甲硫胺酸的甲基酯，其特性如下： •熔點=9 61 -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 627 (MH + ) ____-52-_______ 本纸法尺度適用中國國家標準（CNS ΰ4規格（210X297公釐) ' 一
A7 B7 五、發明説明（ 於28 cm的IN氫氧化鈉和14 cm3甲醇中迴流加熱860毫 克（1.4 毫莫耳）的 ^[(3&115,45}1，9311，9^5)-4,9-乙醇 基- 2- (2 -甲氧基苯基）乙醯基”9-苯基_2,3,3a,4,9,9a_々 氣-1 Η -苯并[f]異啕嘴_ 3 a _基乙醯基]甲硫胺酸的曱基酯 歷時1 2小時，自乙醚中結晶予以純化後獲得59〇毫克 (69%)呈白色粉末形式的1^_[(3“343尺，9311,9&1^)_ 4,9-乙醇基_2-(2_甲氧基苯基）乙醢基_9_笨基， 2,3,3&，4,9,9&-六氫-1只-苯幷[£]異呻哚_3&-基乙醯基] 甲硫胺酸，其特性如下： —
-熔點=135°C ^ s#(D.C.I. ： NH3) m/z = 613 (MH+) 實例2 2 緩慢加熱溶於5 0 cm3亞磷酸三曱酯中之5克（9.5毫莫耳 )(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2 -罕基-4,9-乙醇基-9-苯基- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 3a-(三氟甲基磺醯基氧）甲基_2,3,3a，4,9,9a_六氫_1H_ 笨并[f]異'^5丨嗓的溶液至100。C。此時，使發生劇烈攪拌並 使内部溫度達145- 150X：。持續攪拌丨小時，讓溫度維持於 10 0和110 C間，然後歷時丨8小時，讓溫度降到2 〇 t附近 。自100 cm3的水和2〇〇 em3的乙酸乙酯中取出反應混合物 。經沉降分離出的有機相用水清洗，置於硫酸鎂上乾燥， 显在減壓下濃縮至無水。所得殘餘物於矽膠（7〇_23 〇篩目） 上行急驟色層分析予以純化，用環己烷，乙酸乙酯（丨/丨體 積比）的混合物進行溶析。由此獲得丨4 6克（2 9 % )皇灰黃 色油狀物形式之[(3aRS，4SR,9SR，9aRS)-2-芊基-4,9- p________ -53- _ 本紙法尺度適用中國國家標準（) A4規格（210X297公發） 0 Α7 R7 五、發明説明（51 ) 乙醇基-9 -苯基-2,3,33,4,9,9&-六氫-1只-苯并[^異啕哚 -3 a -基]甲基腾酸的二乙基g旨，其特性如下： -質譜（E.I.) m/z = 515 (1VT) 100毫克、2 0%(重量/重量）氫氧化鈀存在下，自20 cm3 乙醇溶液中之460毫克（0.9毫莫耳）[(3aRS,4SR，9SR， 9狂115)-2-芊基-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,33,4,9,93-六 氫-1H -苯弁[f]異丨嗓- 3a-基]甲基膦酸的二乙基醋中， 大氣壓及60 °C下，氫氣下攪拌6小時，濾掉觸媒並於減壓 下濃縮至無水後，獲得3 7 0毫克（9 7 %)呈無色沽狀物形式 之[(33}15,4311，9511，9&115)-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3, •ia，4,9，9a-：ri風-1H -私幷[f]異4丨-p朵- 3a-基]甲基鱗酸的 二乙基酯，其特性如下： •質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 425 (M+) ^HN.M.R.光譜（400 MHz，（CD3)2SO,添加若干滴的 CD3COOD3 403K溫度下，3 以 ppm計）：1.23和 1.25(2t，J=7Hz， 6H，乙基的 CH3)， 1·37，1·64，1·90和 2,05(4mts，每個 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 1H,CH2CH2)，1.55到 1.85(mt, 2H，CH2P)，2.62(mt，lH，Η位 於 9a處），3.28(mt，lH，Η 位於 4處），3.30 到 3.50(mt，2H，位於 1 的 CH2)，3.58(寬 s，2H，COCH2Ar)，3.65到3.80(11^，111，位於3 之 CH^i/lH)，3.70(未解析峰，3H,OCH3)，3.85 到 4.10(mt，4H， 乙基的 OCH2)，4.09(d，J=13Hz，lH，位於 3之 CH2的另一 Η)， 6.44(寬 d，J = 7.5 Hz, 1Η,位於 8處之 Η)，6.88(t, J = 7.5 Hz, 1Η， 與OCH3呈對位之芳族H)，6.93(d, J=7.5Hz,lH，與〇(：4呈鄰 位之芳族 Η)，7.07(dt，J = 7.5和 1.5Hz，IH，位於 7處之 Η)， ____-54-______ 本紙張尺度通用中國國家操準（CMS ) A4洗格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 --------B7 五 '發明説明（52 ) - — 7.15到7.35(mt，4H，位於5處之H，位於6處之只及與此化呈間 位1芳族H) ’ 7.3 5(mt，3H，位於9處之苯基之鄰和對位的芳 族叫’7.47(1，：=7.5：«2,21"1，位於9處之苯基之間位的芳族11) 〇 實例2 3 將 8:>0 毫克（1.5 毫莫耳）[(3aRS4SR, 9SIl,9aRS)_4,9_ 乙醇基- 2- (2 -曱氧基苯基）_乙醯基_9_苯基_2,3,3a，4,9, 氫-1H -苯幷[f]異啕哚_3a_基]甲基膦酸的二乙基酯 溶於10 cm3的無水四氯化碳中 '然後進行冷卻至約—2 並添加600毫克（3毫莫耳）的三甲基甲矽烷基碘。歷時2到 3小時讓溫度逐漸升到2 〇 °C if近一，然後進行攪拌又！小時 。爾後添加2 cm3的水和2 cm3、〇· 1N的硫代硫酸鈉永溶液 並使用醚進行萃取。用水清洗有機相，置於硫酸鎂上乾燥 ’並在減壓下濃縮至無水。所得殘餘油狀物結晶自2〇 cm3 、80%(體積計）的含水乙醇中，爾後於25 cm3乙醇中行迴 流予以研製成粉末。由此獲得230毫克（3 0%)呈白色粉末 形式的[(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -甲 氧基苯基）乙醯基-9 -苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H-苯弁 [f ]異嗓-3 a -基]甲基膦酸，其特性如下：
-熔點大於26CTC -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 5 18 (MH + ) 實例2 4 溶於20 cm3無水二噁烷之160毫克（3.3毫莫耳）氫化鈉（油 中爲5 0 %)的懸浮液中逐滴添加溶於丨0 cm3無水二噁烷中 ___ - 55 - 本紙張尺度適用中關家標率（CNS ) ( 21G X 297公釐')~ ~ ~~ (請先聞讀背面之注意事項I填寫本頁) .裝· 訂 A7 B7 賠438 五、發明説明（53 之436毫克（3，3毫莫耳）的丙二酸甲酯溶液。氫之釋出已停 土後’于20C附近的溫度下揽摔處合物3 0分鐘，然後緩 慢添加溶於20 cm3無水二噁烷中，實例1 9條件下所得j 52 克（2.9毫莫耳）的（3&1^，4511,9511，93115)-2-苄基_4,9_ 乙酵基-9-苯基-3a-(三乾甲基續_：基氧）曱基-2,3ja 4 9，9 a -六氫-1 Η -苯幷[f]異吲哚的溶液。迴流下加熱反應 物1小時，然後在2 (TC附近的溫度下攪拌1 8小時。用1〇〇 cm3的水稀釋後，用50 cm3的乙酸乙酯進行萃取三次。用 水清洗有機相，置於硫酸鎂上長燥，透過1 0克的矽石過據 ，然後並在減壓下濃縮至無水。.由此獲得1.2 1克（8 2 % )， 呈無色油形式之2-[(3aR ffi S—R，9SR，9aRS)-2 -羊基、 4,9 -乙醇基-9 -苯基-2,3,3a,4,9,9a -六氫-1H-苯幷[f]異 喵哚· 3 a -基甲基]丙二酸的二甲酯，其特性如下： -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 510 (MH + ) 25 0毫克、20 % (重量/重量）氫氧化鈀存在下，自20 cm3 甲醇溶液中之1.2克（2.3毫莫耳）2-[(3aRS，4SR，9SR， 9aRS)-2 -苄基-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,3&，4,9,9&-六 氫-1H-苯幷[f]異峭哚-3a-基甲基]丙二酸中，大氣壓及 6 0 °C下，氫氣下攪拌6小時，濾掉觸媒並於減壓下濃縮至 無水後，獲得930毫克（9 6 % )呈無色油狀物形式之2-[(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基-9-苯基- 2,3,3a， 4,9,9a -六氫-1H -苯幷[f]異Μ丨哚- 3a -基甲基]丙二酸的二 甲酯，其特性如下： - -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 420 (M + ) ____- 56- 本紙張尺度適财ϋ國家辟（CNS ) A4規格（21GX297公釐） '- I ^ ----- 二 f請先閲讀背面之注$項|%、罵本耳〉 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 N?43 87 9 2 五、發明説明（54 ) 由20 cm二氣甲燒溶液中之530毫克（1 27毫莫耳）2_ [(3&115,45尺，9511，9&11$)-4,9，乙醇基_9_苯某〇3， 4,9,9a-六氫-1H-笨幷[f]異吲哚_3a基甲基]丙二酸的二 甲酯，232毫克（1‘4毫莫耳）的（2 -甲氧苯基）乙酸，27〇毫 克（1.4毫莫耳）的1-乙基·3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞 胺氫氯化物和17毫克（0.13毫莫耳）的羥基苯幷三唑中， °C附近的溫度下攪拌1 8小時，並在矽膠（7〇_23〇韩目）上行 急驟色層分析純化所得粗產物，用環己烷/乙酸乙醋（丨/9 體積比）混合物進行溶析後獲得3 5 〇毫克（4 7 % )，呈白色 粉末形式之 2-[(3&115,4511，9511，93113)-4,9-乙醇晨_2_ (2-甲氧基本基）乙酿基-9-苯基- 2,3,3a,4,9,9a -六气 1 Η -苯并[f]異喵哚-3 a -基甲基]丙二酸的二甲酯，其特性 如下：
•熔點=7 5 °C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 568 (MHT) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印装
於10 cm3的1 N氫氧化鈉和5 cm3甲醇中迴流加熱2S〇毫克 (〇.5愛莫耳）2-[(3&!15,4811，9511，9冱115)-4,9-乙醇基_ 2-(2 -曱氧基苯基）乙醯基-9-笨基-2,333&，4,9,9狂-六氫-1 Η -苯幷[f]異⑸哚-3 a -基甲基]丙二酸的二甲酯歷時4小 時，自異丙醚中結晶予以純化後獲得1 10毫克（4 1 %)呈白 色粉末形式的 2-{(3&113,4511,9311，93113)-4,9-乙醇基_ 2-(2 -甲氧基苯基）乙醯基]-9 -苯基-1,2,3, 3a，9,9a -六氫 -1H -笨并[f]異啕哚-3 a-基甲基}丙二酸，其特性如下： •熔點=200°C _____ — - 57-____二 本紙弦尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) —~~~ ^43 87 92 A7 ____ B7 五、發明説明（55 ) -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 539 (MH+) 實例2 5 19.6毫克（〇.14毫莫耳）氧化亞鋼存在下，約8〇_9〇°(：下 加熱溶於20 cm3乙腈之770毫克（1.4毫莫耳）的2 - [(3 aRS, 4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -甲氧基苯基）乙醯基 -9-苯基-2,333a，4,9,9a -六氩-1H -苯并[f]異啕哚-3a-基 甲基]丙二酸溶液直到二氧化碳放出爲止。當氣體放出暫 停時，持續加熱2分鐘，然後快速冷却混合物。用50 cm3 的乙酸乙酯和2 cm3、IN的氨石溶液進行稀釋。依續通過 矽藻土和矽石過濾所得凝膠β溶劑移除後，自2〇 cm3的二 氯甲烷中取出殘餘物。用水鹽酸清洗有機相，置 於硫酸鎂上乾燥，並在減壓下濃縮至無水。自異丙醚中結 晶後獲得220毫克（3 2%)，呈白色粉末形式之3-[(3aRS， 4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -甲氧基苯基）乙醯基 -9 -苯基-2,3, 3a, 4,9,9a -六氬-1H -苯幷[f]異峭哚-3a-基] 丙酸，其特性如下：
•熔點= 200°C JH N.M.R.光譜（250 MHz，（CD3)2SO, 393K溫度下〆以 ppm 計）：1.25和1.38(2mts,每個1H，丙醯基氧的CH2)， 1.38,1.67,1‘90 和 2‘06(4mts,每個 1H,CH2CH2)， 2·20 和 2.35(2mts，每個 1Η，丙醯基氧的 CH2COO)，2.38(mt,lH3 Η位 於 9a處）’ 3.06(mt,lH, Η位於 4處），3.30到3.55(11^，29：,位於1 的 CH2)，3_40到 3.70(mt,lH,位於 3之 CH/的 1Η)，3.58(寬 s,2H,COCH2Ar) ，3.70(未解析峰，3H,OCH3)，4.00(d， -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0χ297公釐） 請 先 閲 面 之 注 意 事 項
經濟部中央標準局员工消費合作社印製
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（56 ) J=12.5Hz,lH,位於 3之 CH2的另一 H)，6.44(寬 d，J=7.5 Hz, IH， 位於8處之Η) ’ 6.90(t，J=7.5 Hz，1H，與OCH3呈對位之芳族η) ’ 6.95(d，J = 7.5Hz，1H，與 OCH3呈鄰位之芳族 Η)，7.〇7(dt， JU和 l‘5Hz，1H，位於 7處之 Η)，7‘15到 7.35(mt，4H，位於 5 處之H，位於ό處之Η及與OCH3呈間位之芳族Η)，7.35(mt, 3H，位於9處之苯基之鄰和對位的芳族η)，7_48(寬t J = 7.5Hz，2H，位於9處之苯基之間位的芳族η)。 實例2 6 自溶於〗0 cm3無水二噁烷中之43 6毫克（3,3毫莫耳）3 -氩 硫基丙酸的甲基醋，溶於2〇 cm3無水二》惡燒中之160毫克 (3.3毫莫耳）的氫化鈉（油中及溶於20 cm3無水二噁 坑中，實例I9條件下所得1.52克（2.9毫莫耳）的（3a RS， 4511，9511，93115)-2-苄基-4,9-乙醇基-9-苯基-33-(三氟 曱基磺醯基氧）甲基-2,3,314,9,93-六氫-1^苯并[【】異 Θ丨哚中，迴流下加熱1小時，然後在2 〇 °C附近的溫度下擾 拌18小時，獲得丨.34克（93%)，呈灰黃色油形式之3-[(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基·4,9-乙醇基，9_苯基-2,3,33,4,9,9&-六氫-11^-苯幷1^]異4哚-33_基甲基硫] 丙酸的曱基酯，其特性如下： -質譜（E_I.) m/z = 497 (ΓνΓ) 氮大氣下，於600毫克（L2毫莫耳），已冷却至—1 0 °C ’ 溶於10〇1113無水二氣甲烷中之3_[(3玨115,4511，9511， 9丑115)-2-芊基-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,33,4,9,9&-六 氫-1 Η -笨幷[f]異4哚_ 3 a _基甲基硫]丙酸的甲基酯溶液 __ —.__ - 59 - _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (请先閱讀背面之注意事項务壤寫本頁) 裝· -訂 ο A7 B7 五、發明説明（57 中逐滴添加溶於5 cm3無水二氯甲烷中之257亳克的氣代甲 酸1-氣代乙酯。0°C下攪拌3 0分鐘，然後在2〇。(：附近的溫 度下攪拌1小時後，濃縮反應混合物至乾燥，並自1〇 cm3 無水甲醇中取出殘餘_物，迴流加熱2小時，然後在n附 近的溫度下攪拌1 8小時。減壓下濃縮甲醇後，自的 二氯甲抗中取出殘餘物。用水清洗有機相，置於朽酸錢上 乾燦’並濃縮至無水。由此獲得400毫克（§ 2 % )，呈：炎黃 色油形式之3-[(3&亿8,4$尺，95尺，9以3)-4,9-乙醇基_9、 笨基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-15-苯弁[幻異吲哚__31基甲 基硫]丙酸的曱基酯a. a 由20 cm3二氣曱烷溶液fI3_9〇毫克（〇 %毫莫耳 [(33118,4511，93尺，9&11$)，4,9-乙醇基_9-苯其9 ^ 4,9,9a-六氫-1Η-苯并[f]異喵哚-3a基甲基硫]丙酸的曱 基酯，190毫克（1·丨毫莫耳）的（2_曱氧笨基）乙酸，2扣毫 克（1.1毫莫耳）的1-乙基_3·(3_二甲基胺基丙基）碳化二= 胺氫氯化物和14毫克（〇_i毫莫耳）的羥基苯幷三哇中， 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 °C附近的溫度下攪拌1 8小時，並在矽膠（7〇_23〇篩目）上行 急驟色層分析純化所得粗產物，用環己烷/乙酸乙酿（6/4 體積比）混合物進行溶析後獲得210毫克（39%)，呈白色樹 脂形式之 3-[(3&1^，4511，9511，9&115)-4,9-乙醇基_2_ (2 -甲氧基苯基）乙醯基-9-苯基- 2,3,3a，4,9,9a-六氣-1 Η -苯并[f]異吲哚_ 3 a -基甲基硫]丙酸的甲基酯，其特性 如下： -
-熔點=3 0 - 3 5 °C -60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐 A7 ---__ϋ____ 五、發明説明（53 ) -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 555 (iMH+) 於6 ·4 cm3的in氫氧化鈉和3.2 cm3甲醇中迴流加熱1 8 0 毫克（0.32 毫莫耳）3-[(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-6· 基-2-(2 -甲氧基苯基）乙醯基_9_苯基_2,3,3a，4,9,9a -六 氫-1 Η -苯幷[f]異吲哚_ 3 a _基甲基硫]丙酸的甲基酯歷時4 小時，自異丙醚中結晶予以純化後獲得120毫克（6 9 %)呈 白色粉末形式的3-[(3日113,45反，9511，9&115)-4,9-乙醇 基-2- (2 ”甲氧基苯基）乙醯基-9 -苯基-1，2,3,3a,9,9a -六 氫-1 Η -苯幷[f ]異吲哚-3 a -基+基硫]丙酸，其特性如下 -熔點= 12(TC ——— JH N.M.R.光譜（250 MHz, (CD3)2SO, 393K溫度下，〆以 ppm 計）’· 1.3&，1_67和 1.85到 2.15(3mts，各別爲 1H，1H和 2H,CH2CH2) » 2.26和 2.4l(2d, J= 12 Hz,每個 1H，CH2S)， 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 2.40(t，J = 7Hz，2H，CH2COO)，2.54(mt,lH, H位於 9a處）， 2.66(^，1 = 7 112,21(：1123)，3.16(11^，111，^1位於4處），3.30到 3.75〇匕311,位於1的（^2和位於3之（：只2的1只），3,58(寬 s，2H，COCH2Ar)，3.72(未解析峰，3H，〇CH3)，4 〇0(d， J=I2.5Hz，lH，位於 3 之 CH2的另一Η)，6.44(寬 d，J=7.5 Hz, 1H, 位於8處之H)，6.90(t，J = 7.5 Hz, 1H，與〇CH3呈對位之芳族H) ’ 6.95(d, J = 7.5Hz，lH,與 OCH3呈鄰位之芳族 h)，7.〇9(dt， >7.5和1.5队1^1，位於7處之14)’7.15到7.3 5(11^,仙，位於5 處之H，位於6處之H及與OCH3呈間位之芳族h)，7 35到 7,45 (mt，3H，位於9處之冬基之鄭和舞位的芳族η)，7.49(寬t, -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐〉 B243 87 92 A7 B7 五、發明説明（羽 經濟部中央標準局β：工消費合作社印製 J-7,5Hz,2H，位於9處之笨基之間位的芳族η)。 實例2 7 (〇6 cm的2 N氫氧化鈉和36 cm3乙醇中迴流加熱根據實 例1條件所得1.2克（3.6毫莫耳）的（3aRS，4SR，9SR hRS)_4,9_ 乙醇基 _9-苯基-2,3,3a，4,9,9a-六氩 _1H- 苯幷[f]兴啕哚-3 a -羧酸的甲基酯歷時4小時，純化利用溶 解於1 N氧氧化鈉加以濃縮以及用N的鹽酸溶液中和至 pH = 6.5予以再沉澱後所得粗產物後獲得ι Ίι2克（97%)呈 白色粉末形式的（3aRS4SR—9SR，9aRS)49_乙醇基_ 9-苯基-2,3,33,4,9,93-六氫_111-苯幷[”異吲哚_31羧 酸，其特性如下： — -熔點大於260°C -質歸（E‘I.) m/z = 3 19 (Μτ) 利用加熱至60°C將500毫克（1.56毫莫耳）的（3aRS 4511，9511，9&115)-4,9-乙醇基_9-苯基-2,3,33,4,9,93-”氨-1 H -苯幷[f]異吲味_3卜幾酸溶於5〇 cm3的〇 1N氫氧 化鈉和50 cm3二噁烷中。冷却至2(rc附近的溫度〒後，添 加5 80毫克（3.12毫莫耳）的氣甲酸（2_甲氧基笨基）甲基酯 ，然後在2 0。(：附近的溫度下攪拌該皞合物4天，濃縮至乾 燥後，在準備好的矽石板上行色層分析以純化殘餘物，用 二氯曱烷/甲醇/乙酸（9〇/6/4體積比）混合物進行溶析。由 此獲得Π5毫克（24%)呈白色粉末形式的（3aRS，4SR, 9SR’9aRS)-4,9_乙醇基_2_(2_甲氧基苯基）氧羰基_9_苯 基-2,3,3&，4,9,93-六氫-1]^-苯幷[£]異吲哚_33_羧酸， -62- 私紙張又度適用中国國家裙準（CNS)以雜（2iox:297公麓 (請先閲讀背面之注意事項—^窝本頁} η 裝. 訂 i43 87 9 2 A7 B-7 經濟部中夬標準局貝JC.消費合作杜印製 五、發明説明（60 ) 其特性如下：-炫，點=2 5 1 C N.M.R.光譜（300MHz，（CD3)2SO, β 以 ppm計）.：室溫下 ，觀察到比例爲50/50之旋轉異構體的混合物β 1 ‘47，1 ·78 和2.00到2,50(311^5，分別爲11111和2只，0^20：1^2)’3.25到3.65(mts，5H，（：112位於1處，位於3之CH# 1Η，位於4的Η和位 於 9a的 Η)，3.75和 3.77(2s，總計有 3H，OCH3) ’ 4.10和 4.25(2d， J=li_5Hz,總計有1H，位於3之CH2的另一 H)，6.40(寬 d，J=7.5Hz，lHjK8tH)，6.93(dt，J=7.5*2Hz,lHjM7 的11)，6.90到7.65(11^，11111位於5處，11位於6處，與〇(：1 呈鄰，間和對位之芳族Η和位ΐΓ9產之苯基之芳族Η )。 實例2 8 由100 cm3二氣甲烷溶液中之3克（9毫莫耳）的（3 a R S， 45尺，95!1，9&115)-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,33,4,9,9&-六氫-1H-苯并[f]異》?丨哚-3a-羧酸，2.32克（10.8毫莫耳） (2~溴苯基）乙酸，2.〇7克（1〇.8毫莫耳）的1-乙基_3-(3-二 曱基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物和i21毫克（0.9毫莫耳） 的羥基苯弁三唑中，2 0。(：附近的溫度下攪拌1 8小時，並 在矽膠（70-230篩目）上行急騍色層分析純化所得粗產物， 用環己烷/乙酸乙酯（5 / 5體積比）混合物進行溶析後獲得 286毫克（60%)，呈白色粉末形式的（SaRSjSRJSR, 9aRS)-4,9-乙醇基- 2- (2-溴苯基）乙醯基-9-苯基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-；^-苯并[幻異峭哚-3&-羧酸的曱基 酯，其特性如下： - _______ - 63 ~_____ 本紙張尺度適用中國國家標羋（CNS > Μ規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再irr本頁) -裝· -訂_ —k 五、發明説明（Μ ) -熔點=128-130X： -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 530 (MH，） 於36 cm3的1 N氫氧化鈉和36 cm3乙醇中迴流加熱1克 (1.82毫莫耳）的（3&113,43尺，9511，9&115)-4,9-乙醇基-2- (2 -溴笨基）-乙醯基-9 -苯基_2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H -苯 弁[f ]異e?丨嗓-3 a -幾酸的甲基酿歷時4小時，在;ε夕膠（7 0-23.0篩目）上行急驟色層分析予以純化，用二氯曱烷/甲醇/ 乙酸（9 5/4/1體積比）混合物進行溶析後獲得43〇毫克 (4 4%)呈白色粉末形式的（3&【8,48!1，9$11，93115)-4,9-乙醇基-2-(2 -溴苯基）乙醯基-9 -苯基_2,3,3a，4,9,9a-六 氫-1 Η -苯幷[f]異蚓哚-3 a -複Μ，其特性如下··
-熔點=167eC -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 516 (MtT) 實例2 9 將根據如下實例6 0條件所得200毫克（〇.44毫莫耳）的 (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基 _2_(2_羥基苯基) 經濟部十央樣準局員工消費合作社印衆 乙酿基-9 -苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氣_1Η_苯并[f]異4啤 -3a-複酸’ 106毫克（1.32毫莫耳）的吡啶和η毫克（〇〇9毫 莫耳）的4 -二曱基胺基吡啶溶解於30 cm3的二氣甲娱^中， 爾後添加225毫克（2.2毫莫耳）的乙酸酐。2 〇。〇附近的溫度 F痕摔1 8小時後’藉添加1 N的水<|生氫氡化納中和過量的 乙酸酐。經沉降分離出的有機相用水，0 1N的鹽酸溶液， 再用水連續清洗，置於硫酸鎮上乾燥，並在減壓下滚縮至 無水3在準備好的秒石板上行色層分析以純化所 _ ______- 64 - 本紙張尺度適用中國國家椟牟（CNS ) M規格⑺0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 一ι· - A7
___BJ 五、發明説明（62 ) ’用二氯曱烷/曱醇/乙酸（95/4.5/0.5體積比）混合物進行溶 析》由此獲得7 8毫克（3 6 %)呈白色粉末形式的（3 a R S， 45汊，95及，9&115)-4,9-乙醇基-2-(2-乙氧苯基）乙醯基- 9 -苯基- 2,3, 3a，4,9,9a -六氫-1H -苯并[f]異啕哚-3a -羧 酸，其特性如下：
-熔點=157-15 8°C -質譜（E.I.) m/z = 496 (NT) 實例3 Ο
由30 crrr二氣甲坑溶液中t901毫克（2.7毫莫耳）（3 a RS 45尺，9511，9&115)-4,9-乙醇基-9-苯基_2,3,33,4,9,9冱-六氫-1 Η -苯并[f]異叫丨嘴-3 a -題酸的甲基醋，.600毫克 (3.3毫莫耳）的（2-甲基硫代苯基）乙酸，其可·根據j.
Organomet. Chem.，178, 800 (1979)獲得，630 毫克（3.3 毫莫 耳）的1-乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物 和36¾克（0.27¾莫耳）的赵基苯弁三唾中，2〇 t附近的溫 度下擺拌18小時’並在5夕膠（70,230篩目）上行急踩色層分 析纯化所得粗產物，用環己烷/乙酸乙酯（7 / 3體積比）混合 物進行溶析後獲得1 . 2 5克（9 2 °/。），呈白色粉末形式的 (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基 _2-(2·曱基硫代苯 基）乙酿基-9-表基-2,3,3&，4,9,9&-六氫_1；^_苯幷1^]異 β引11朵-3 a -致酸的甲基黯，其特性如下：
-熔點=155°C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 498 (MtT) 於3 1.5 cm。的1 N氫氧化鈉和3 1.5 cm3乙醇中迴流加熱 -65 - 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS } A4規格（210X297公釐）
I J— 裝 I 訂 ί ί (請先閱讀背面之注意事項再'填寫本頁J 1438792 1
A7 BJ 五、發明説明（63 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 1.25 克（2.5 毫莫耳）的（3aRS，4SR,9SR，9aRS)-4,9 -乙醇 基- 2- (2 -甲基硫代笨基）乙醯基-9 -苯基-2,3,3a，4,9，9a-六氫-1 Η -苯并[f]異吲哚-3 a -羧酸的甲基酯歷時4小時， 自異丙醚中結晶予以純化後獲得780毫克（6 4 %)呈白色結 晶形式的（3&113,4511，9811,93118)-4,9-乙醇基-2-(2-甲 基硫代各基）乙酿基-9-苯基-2,3,3a: 4,9,9a -六氮- lH -私 并[f]異哬哚-3 a -羧酸，其特性如下： -熔點= 23 7°C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 484 (1/ΙΗ + ) 實例3 1 將 774 毫克（1.6 毫莫耳）^r(3_aIlS，4SR，9SR’9aRS)- 4,9-乙醇基- 2- (2_甲基硫代苯基）乙醯基_9_苯基- 2,3: 3a，4,9,9a -六氫-1H -苯并[f]異峭哚- 3a-羧酸置於搞有 (-5 > ^ ~ —確基+酿基）苯基丙胺酸的掌性珍石官'柱上’用 氯甲烷/異丙醇/正-庚烷（8 5 /1 〇 / 5體積比）混合物進行溶析 。收集溶析出的第二餾份（滯留時間=15.4分钂），獲得J J 〇 毫克呈白色結晶形式的（331^,4511，9511，93尺5)-4,9_乙 醇基- 2- (2-甲基硫代苯基）乙醯基-9 -苯基-2,3,3a’4: 9，9 a -六氫-1 Η -苯并[f]異吨哚-3 a -羧酸的右旋鏡像兴構 物，其特性如下： -熔點=133°C -旋光度= +187.2。± 3 (c = 0.5，二氯甲烷） -質譜（D.C.I.:簡3) m/z = 484 (ΜΪΓ) 掌性矽石可以下列方式製備： 66 - ‘紙張Α度適用中國國家標準（CNS )以^格（210Χ 297公釐） (婧先聞讀背面之注意事項再'填寫本頁) :装. 訂
Α7 BJ 3 8 7 ·9 2 五、發明説明（64 ) 於6升的三頸燒瓶中將948克的胺基丙基矽石（100埃， 1 0微米，NH2 ; Macherey-Nagel)懸浮於3升的二甲基甲醯 胺中。添加180克N-(第三-丁氧羰基）·11-胺基十一烷酸 的酸酐，並於2 0 °C附近的溫度下攪拌反應混合物1 8小時 。以過濾方式分離矽石，並依績用2500 cm3的二氯曱烷和 爾後2500 cm3的二甲基甲磕胺清洗兩次。將經此清洗之矽 石再度懸浮於3升的二甲基甲醯胺中，並添加180克N -(苐 三-丁氧凝基）-1 1 -胺基十一烷酸的酸酐，然後於2 0 °C附 近的溫度下4覺掉反應混合物1 8小時。以過滤方式分離發石 ，依續用2500 cm3的二氣甲競*，2500 cm3的四氫啥喃， 2500 cm3的甲醇，2500 cm3的—2Γ乙-醚清洗兩次，於2 0°C府 近的溫度及減壓下乾燥°由此獲得97 1克呈白色粉末形式 的矽石，以” BOC-Cn-C3 -矽石”表示，其結構經紅外線先 譜確認，且其元素分析（實驗値）爲：C%= 9.85，H% = 2.05 ，N% = 1.05。 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 6升的三頸燒瓶中將971克的11 BOC”Cu-C3-矽石11矽石懸 浮於2.5升的二氣曱燒和4 7 0克的味嗅中。逐滴添加8 5 〇 cm3的二甲基辛基氣基矽烷，並於2 0 °C附近的溫度下攪掉 反應混合物1 6小時。以過濾方式分離所得固體，.並依續用 ? - 5升的_一氣曱燒*，2 _ 5升的甲醇’ 2.5升的四氮咬喃，2 5 升的二氯曱烷，2.5升的二乙醚清洗兩次，然後於2 0°C附 近的溫度及減壓下乾燥。由此獲得1179克呈白色粉末形式 的矽石’以”B〇C-Cn-C3-矽石-0-Si(CH3)2(CH2)7CH3” 表示 ，其結構經紅外線光譜確認，且其元素分析（實驗値）爲： -67- - 衣紙浪尺度適用令國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐
經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（65 ) C%= 13.9，H% = 2.83，N% = 1.16 〇
6升的三頸燒瓶中將1178克的"B0C_Cii-c3-矽石-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3 "矽石懸浮於 2500 cm3、5 體積 ％ 溶於二 氯甲烷的三氟乙酸溶液中3 2 〇。〇下攪拌反應混合物。以過 濾方式分離矽石，並依續用2.5升的二氣曱燒，2.5升的二 氣甲烷/二異丙基乙基胺（70/30體積比）的混合物，2.5升 的二氯甲烷，2.5升的四氫呋喃，2升的甲醇和2升的二乙 醚清洗兩次，然後於5 〇。(：附近的溫度及減壓下乾燥。由此 獲得1080.5克呈白色粉末形式的矽石，以”cn-C3-矽石-〇-Si(CH3)2(CH2)7CH3"表示，其結構經紅外線光譜確認，JL 其元素分析（實驗値）爲·· d=—12.6，H% = 2.44，N% = 1.05 〇 於6升的三頸圓底燒瓶中將1080克的"cn-C3-(矽石）-0-Si(CH3)2(CH2)7CH3，’石夕石懸浮於2500 cm3的二甲基曱醯胺（ 其已於4埃的分子篩上乾燥）中。添加108克的N-(3,5 -二 硝基苯甲醯基）-L -苯基苯胺和75克的N -乙氧羰基-2-乙氧 基-1，2 -二氫醒。隔夜授;拌反應混合物。以過滤方式，於 燒結玻璃上分離矽石，然後並用2500 cm3的二氯甲烷， 2500 cm3的四氫呋喃，2500 cm3的二甲基甲醯胺和2500 cm3的二氣甲競1清洗兩次。將經此清洗之s夕石再度懸浮於 2500 cm3的二甲基甲醯胺中。依續添加108克的N-(3，5 -二硝基苯甲醯基）-L -苯基苯胺和75克的N -乙氧羰基-2-乙 氧基-1,2 -二氫醌並於2 0 °C下隔夜攪拌反應混合物1以過 濾方式於燒結玻璃上分離ί夕石，並依續用25 00 cm3的二氣 ______ -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再敗·寫本頁) 裝·
、1T
BJ 五、發明説明（66 ) 曱烷，2500 cm3的四氫呋喃，2500 cm3的甲醇及2500 cra3 的二乙醚清洗兩次。減壓（2 0毫米汞柱）及6 0 °C下乾燥， 獲得1093.6克呈灰黃色粉末形式的矽石，以"DNB-L-Phe-Cn-C3-(矽石）-0-Si(CH3)2(CH2)7CH3”表示，其結構經紅外 線光譜確認，且其元素分析（實驗値）爲：C%= 14.5，H% == 2.4，N% = 1.68。 於4升的三頸圓底燒瓶中將5 19克的"DNB-L-Phe-Cn-C3 -(矽石）-0-Si(CH3)2(CH2)7CH3 "矽石懸浮於 3000 cm3 的二曱 基甲醯胺（其已於4埃的分子篩王乾燥）中。添加450 cm3的 三甲基甲矽烷基咪唑歷時1 5分鐘，並隔夜攪拌反應混合物 。以過滤方式分離梦石’並用50Ό cm3的四氫咬喃，1500 cm3的甲醇，1500 cm3的丙酮和1500 cm3的二氣甲蜣清洗 兩次。減壓（2.7 kPa)及6 0 °C溫度下乾燥後獲得5 19克呈灰 黃色粉末形式的矽石，以”DNB-L-Phe-Cu-C3-(矽石）-[0-Si(CH3)2(CH2)7CH3]-[0-Si(CH3)3] ” 表示，其結構經紅外線 光譜確認，且其元素分析（實驗値）爲：C%= 15·3，H% = 1.8，N% = 2.6。 可以下列方式製備N-(第三-丁氧毁基）_ι卜胺基--挽 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳 酸的酸奸： 將30.1克的N-(第三-丁氧羰基）-U_胺基十一烷酸溶於 480 cm3的乙酸乙酯中。溶液冷却至5 X：，同時維持在該溫 度下，添加1 0.63克溶於120 cm3乙酸乙醋中的二環己基碳 化二亞胺的溶液歷時1 〇分鐘。5 °C下攪拌反應混合物！小 時，然後於2 CTC附近的溫度下攪拌1 6小時。以過滤方式 _ — __ -69- 本紙張尺度適用中國Ϊ家標準（CNS ) A4規格(li〇x297公釐）*- 五、發明説明（67 ) 分離所形成的沉澱物，並用30 cm3的乙酸乙酯清洗。減鑒 (2 〇毫米汞柱，2.7 kPa)及3 0 °C下乾燥以濃縮濾液。減譽 (20毫米汞柱，2.7 kPa)及20 Ό下乾燥所得固體。由此筏 得31克N-(第三·丁氧羰基）-11-胺基十一烷酸的酸酐，產 率在100%附近。 可以下列方式製備N-(第三-丁氧羰基）_u-胺基十一蚝 酸： 4升配備有機械攪拌器和迴流冷凝器的三頸圓底燒瓶中 依績導入16〇克的11-胺基十一貌酸，2升的二*惡棱*，1,3 升的蒸餾水，208克的碳酸鈉和173克的二碳酸二-第三丁 基酯。沸點下加熱反應混合福ΐϋ時。由此獲得一澄清溶 液。2 0 C冷却後’將反應·;昆合物傾入§ 〇 〇克的冰中，然後 藉由添加4 Ν的鹽酸酸化至ρ Η = 3 - 4。由此獲得一白色沉擬 物’以過濾方式分離，用300 cm3的水清洗，並於減壓（2 〇 窀米水柱，2,7kPa)及20°C下乾燥。由此獲得232克的Μ-( 第二-丁氧羰基）-11-胺基Η 烷酸，產率爲95%，其熔點 (6 8 °C )與 J. 〇rg. Chem，41，135〇 (1976)中所示一致。 實例3 2 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 由20 cm3二氯曱烷溶液中之1克（3毫莫耳）（3aRs，4SR， 95 11，9&1^)_4,9_乙醇基_9_苯基_2,3,3^4,9,91六氫_ 1H -苯幷[f]異吲哚_3 3_羧酸的甲基酯，947毫克6毫莫 耳）的2-(3-咐洛虎基丙基氧）苯基乙酸，其可根據歐州專 利EP-0,514,275獲得，690毫克（3.6毫莫耳）的卜乙―基小 〇 一曱基胺基丙基）碳化二亞胺氫氣化物和40毫克（0.3毫 — ----~—_________ - 70 本紙張尺度適用巾軸家擦M規格21GX297公楚） ~~~~-~~~— --- H?43 87 9 2 A7 B.7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 '發明説明（68 ) 莫耳）的羥基苯并三唑中，2 CTC附近的溫度下攪拌】8小時 後經沉澱獲得一粗產物。濾出所形成的沉澱物並用水;先， 爾後再懸浮於25 cm3的水以及25 cm3的乙酸乙酯中。籍由 添加1 N的氫氧化鈉使懸浮液的p Η = 8。經沉降分離出的有 機相後，用20 cm3的乙酸乙酯萃取水相兩次e用水清洗結 合的有機相，置於硫酸鎂上乾燥，益在減壓下濃縮至無水 。由此獲得1,63克（94 %)，呈白色粉末形式的（3aRs， 45尺；9511，93115)-4,9-乙醇基_2-[2-(3-毗咯烷基丙基氧） 苯基]乙醯基-9-苯基-2,3,33,4,9,98-六氫-1只-苯幷[£] 異吲哚-3 a -羧酸的甲基酯，其特性如下·· -熔點= 118Τ -——— -質譜（D.C‘1. : NH3) m/z = 579 (ΜΙΓ) 於5 5 cm3的1 N氫氧化鈉和5 5 cm3乙醇中迴流加熱1.60克 (2.77毫莫耳）的（331^,4511，9311，9&115)-4,9-乙醇基-2-[2-(3-吡咯烷基丙基氧）苯基]乙醯基-9-笨基_ 2,3,3&，4,9,9&-六氳-1>1-苯并[£]異嘀哚-3&-羧酸的曱基 酯歷時4小時，獲得一殘餘物，減壓下濃縮至無水後，於 10 cm3冰水和5 cm3、1N鹽酸中取出殘餘物。用50 cm3的 .二氣甲烷萃取因此而形成的氫氣化物3次。用5 cm3的冰水 清洗結合的有機相兩次，置於硫酸鎂上乾燥，並在減壓下 濃縮至無水。自二氣甲燒/乙謎（丨/丨體積比）混合物中再結 晶下獲得1.24克（75%)呈白色結晶形式的（3aRS，4SR， 95尺，93115)-4,9-乙醇基-2-[2-(3-吡咯坑基丙基氧）苯基] 乙醯基-9 -苯基”2,3, 3a，4,9,9a-六氫-1H -苯并[f]異呻哚 71 - 私紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) ( 210><297公楚 (請先聞讀背面之注意事項#.,後寫本頁) 裝· 訂
A7 BJ 艘438792 五、發明説明（69 ) -3 a -羧酸，其特性如下：
-嫁點=13 5 °C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 565 (MIT) 實例3 3 由20 cm3二氯曱烷溶液中之1.67克（5毫莫耳）（3aRS， 4511，9511，9&115)-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-1H-苯幷[f]異W哚-3a-羧酸的甲基酯，1.08克（6毫 莫耳）的（R)-2-(2 -甲氧基本基）丙酸’其可根據欧州專利 EP-0,430,771獲得，1.15克（6毫—莫耳）的1-乙基-3-(3-二曱 基胺基丙基）碳化二亞胺氮氯化物和68毫克（0.5毫莫耳）的 羥基苯幷三唑中，2 0 °C附近—药Ί直"度下攪拌1 8小時後，於 1 2微米矽膠上利用高壓液態層析術（9巴）分離非鏡像異構 物，用環己烷/乙酸乙酯（8 / 2體積比）混合物進行溶析。由 此依續獲得下列產物： 670毫克（27%)，呈白色粉末形式的（3aRS,4SR，9SR, 9aRS)-4,9 -乙醇基-2-[(R)-2-(2 -甲氧基苯基）丙醯基卜 9 -笨基·2,3,3&，4,9,9&-六氫-11^-笨幷[£]異叫]嗓_3&_複 酸的曱基酯的A非鏡像異構物，其特性如下：
-熔點=8 2 °C -旋光度= -20.3o±0.6(c=0.5，二氣曱燒） -質譜（E.I.) m/z = 495 (ΜΓ) 690毫克（30%)，呈白色粉末形式的（3aRS，4SR，9sR， 9aRS)-4:9 -乙醇基- 2- [(R)-2-(2 -曱氡基苯基）丙醯基]_ 9-苯基-2,3,3a，4,9,9a-六氫_1H-笨幷[f]異峭哚_3&_羧 -72- 本紙張;^度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -------^--裝------訂------康 ' V {請先閲讀背面之注項再棟寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 14 五、發明説明（7〇 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 酸的甲基酯的B非鏡像異構物，其特性如下： -熔點=162°C-旋光度喊5 = -48〇.5。±3.9(。=〇5，二氣甲跪）。 其製備的進行如實例2般，於14 4咖3的〇 m氨氧化納和 14.4 cm乙醇中迴流加熱57〇毫克（丨15毫莫耳）的（3 aRs， 4SH’9SH，9aRS)-4’9_ 乙醇基·2_[(Ιι)_2_(2_ 曱氧基苯基） 丙醯基]-9 -苯基-2,3,3^4,9,9&-六氫-19-苯幷[以異啕 哚-3a-羧酸的甲基酯的八非鏡像異構物，自異丙缒中結晶 後獲得4丨0毫克（76%)呈白色一結晶形式的（3aRS，4sR， 9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基 _2-[(R)_2_(2_ 甲氧基笨基）丙 醯基]-9-苯基-2,3,3&，4,9,9|^天氫_11苯并卩]異峭哚· 3a-羧酸的A非鏡像異構物，其特性如下： •熔點= 231°C-旋光度= -28.4。±0.7 (C=〇.5，二氣曱烷）-質邊（D.C.I. : NH3) m/z = 482 (MH十） 實例3 4 由20 cm3二氣甲烷溶液中之丨24克（3 7毫莫耳）（3aIls， 4SR，9SR，9aRS)-4,9-:.S_9-$*-2,3,3a,4,9,9a- 六氫-1H -苯幷[f]異引哚- 3a -羧酸的甲基酯，800毫克 (4·44毫莫耳）的（s；)-2-(2-曱氧基苯基）丙酸，其可根據歐 州專利£?-〇,430,771獲得，85〇毫克（4.44毫莫耳）的1-乙基 -3-(3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氬氣化物和5〇毫克 ((L37毫莫耳）的羥基苯幷三唑中，2 〇 附近的溫度下攪拌 1 8小時後，於1 2微米矽膠上利用高壓液態層析術（9巴）分 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再' f '.裝
eT -73- 本紙張尺度適用中國國家操翠（CNS ) A4規格（210X297公疫 A7 &7 五、發明説明（π ) 離非鏡像異構物，用環己烷/乙酸乙酯（8 / 2體積比）混合物 進行溶析。由此依續獲得下列產物： 880毫克（48%)，呈白色粉末形式的（3&1^，4$11，9511， 9aRS)-4,9·乙醇基- 2- [(S)-2-(2 -甲氧基苯基）丙酿基]-9 -苯基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-1^[-苯幷[£]異吲哚-33-羧 酸的甲基酯的A非鏡像異構物，其特性如下：
-熔點= 78-80 °C -旋光度= +19.7。± 0.7 (c = 0.5，二氯甲烷） -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 496 (1νΙΗ + ) 860毫克（47%)，呈白色粉末形式的（3aRS,4SR,9SR， 9aRS)-4,9 -乙醇基- 2- [(S)-2-(2 -甲氧基苯基）丙酿基]_ 9-苯基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-：^-苯幷[£]異吲哚_33-羧 酸的甲基酯的B非鏡像異構物，其特性如下：
-熔點=16(M 62°C -旋光度=+478.3。土 4.1 (c=0.5，二氣甲烷） 於18 cm3的0.1N氫氧化鈉和18 cm3乙醇中迴流加熱72〇 毫克（1.45 毫莫耳）的（3压115,4311，9511，9&115)-4,9-乙醇 基-2-[(S)-2-(2-甲氧基苯基）丙酿基]-9 -笨基-2 3 經濟部t央標孪局員工消費合作社印製 3&,4,9,9?.-六氫_1^1-苯弁[€]異吲哚-3&-羧酸的甲基酿的 B非鏡像異構物，自異丙醚中結晶後獲得5 10毫克（7 6 % ) 呈白色結晶形式的（3压115,451^，93汉，93115)-4,9-乙醇基 -2-[(S)-2-(2-甲氧基笨基）丙酿基]-9 -苯基- 2,3,3a 4，9，9 a 六氫· 1 η -苯并[f]異Μ丨哚-3 a -羧酸的B非鏡像異 構物，其特性如下： -74- 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21 〇 X撕公釐） 五、發明説明（72 ) -熔點=1 6 0 °C · -旋光度= +448。± 4.5 (c=0.5，二氯曱提） -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 482 (MH+) 實例3 5 由100 cm3二氯甲烷溶液中之920毫克（2 s毫莫耳）（3aRs 4511，95尺，9&1^)-4,9-乙醇基-9_苯基—2,3,3&，4,9,91 六氫-1 H-苯并[f]異朵_3 3_羧酸的甲基酯，854毫克 (3.36毫莫耳）的5-溴吲哚-3-^酸，644毫克（3 36毫莫耳） 的卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙i)碳化二亞胺氫氯化物和 4 0毫克（〇·28耄莫耳）的羥基苯幷三唑中，2 〇。〇附近的溫度 下攪拌1 8小時後獲得結晶物广•一經過濾並用2 的冰冷 二氯甲烷清洗兩次，由此獲得1 · 13克（7 1 〇/0 )，呈白色粉末 形式的（33115,45尺，9311，9&1^)-4,9-乙醇基_2_(5_溴_3 p朵基）乙醯基-9 -苯基-2,3, 3a，4,9,9a -六氫-1H -苯并[f] 異吲哚-3 a -羧酸的曱基酯，其特性如下：
-熔點=23 0°C -質譜（E.I.) m/z = 569 (M+) 於13.2 cm3的1 N氫氧化鋼和13 _ 2 cm3乙醇中迴流加熱600 毫克（1.05 毫莫耳）的（3&115,4511，9811，9&113)-4,9-乙醇 基-2-(5 -溴-3吲哚基）乙醯基-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a·六 氫-1 Η -苯幷[f]異叫丨哚-3 a -羧酸的曱基酯歷時i 8小時，自 乙酸乙酯中再結晶後獲得15 0毫克（2 6 % )呈白色結晶形式 的（3&1?^，43尺，9511，9&115)-4,9-乙醇基-2-(5-溴-3吲哚 基）乙醢基-9 -苯基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-1^苯幷[£]異 ___-75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） i438792 A7 B7 五、發明説明（73 p?丨嗓-3a-羧酸，其特性如下：
-溶點=2 6 2 °C 請 先 閲 背 之 注 意 事 項 再 I 本 頁 -質譜（E.I‘）m/z = 555 (ίνΤ) 實例3 6 由20 cm3二氣甲烷溶液中之5〇〇毫克（15毫莫耳）（3aRs， 4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-9 -苯基- 2,3,3a，4,9,9a- 六氫_1H-笨并[Π異吲哚- 3a -羧酸的甲基酯，328毫克 (I.65毫莫耳）的（2,3-二曱基苯基）乙酸，其可根據j. 〇rg. Chem.，53, 548 (1949)製備，3元毫克（1.65毫莫耳）的卜乙 基- 3- (3 -二曱基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物和2〇毫克 (0.15毫莫耳）的羥基苯弁三屜不了 2 〇 °C附近的溫度下攪拌 1 8小時，並在矽膠（70_23〇篩目）上行急驟色層分析予以純 化’用環己烷/乙酸乙酯（4 / 6體積比）混合物進行溶析後獲 得640毫克（83%)，呈白色粉末形式的（331?^，4511，9511, 9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2,3-二甲氧基苯基）乙醯基-9-苯 基-2,3, 3a9,9a -六氫-1H -苯幷[f]異Μ丨哚- 3a -羧酸的 甲基醋，其特性如下：
-熔點=196-197°C 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 -質譜（E.I.) m/z = 511 (M + ) 於12.5 cm3的1 N氫氧化鈉和12.5 cm3乙醇中迴流加熱320 毫克（0.625 毫莫耳）的（3已113,4311，9511，931^)-4,9-乙醇 基- 2- (2,3 -二甲氧基苯基）乙醢基-9-苯基- 2,3,3a，4, 9,9 a -六氫-1 Η -苯幷[f]異吲哚-3 a-羧酸的甲基酯歷·時6小 時，自異丙醚中結晶後獲得150毫克（50%)呈白色結晶形 -76- 本紙張尺度適用中國囷家標準（CN，S ) A4規格（210X297公釐） A7 R.7 ^438792 五、發明説明（74 ) 式的（3&115,4511，9811，93{^)-4,9-乙醇基-2_(2,3-二甲 氧基苯基）乙醯基·9 -苯基-2,3, 3a,4,9, 9a -六氫- IH -苯并 [f ]異4丨嗓-3 a -幾酸，其特性如下：
-溶點=23 0°C -質譜（E.I.) m/z = 497 (Μτ) 實例3 7 將40 cm3的濃鹽酸（溫度維持低於5 SC )十分緩慢地加入 3.2克（19¾莫耳）的（2 -甲基年^基）乙酸和〇·9克（30毫莫耳） 多聚甲醛冷卻至〇 °c的懸浮辣f。讓溫度上升至2 0 ec附近 並攪拌反應混合物1 s小時。將反應混合物傾入200克的冰 中並用乙酸乙酯萃取3次。用來清洗結合的有機相，置於 硫酸鎂上乾燥，並在減壓下濃縮至無水。在梦膠（"70-230 篩目）上行急驟色層分析予以純化，用環己烷/乙酸乙酯混 合物進行溶析後獲得2.5克（6 1 % )，呈灰黃色粉末形式的 (2 -甲氧基- 5- (氣甲基）苯基）乙酸，其特性如下：
-熔點=7 5 - 7 8 °C 由溶於20 cm3二氣甲烷溶液中之2克（6毫莫耳）（3aRS, 4511，9311，93115)-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,33,4,9,93-六氫-1H-苯幷[f]異丨哚-3a-羧酸的甲基酯，1.54克（7.2 毫莫耳）的（2 -甲氧基- 5- (氣甲基）苯基）乙酸，138克（7.2 愛:莫耳）的1-乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯 化物和81毫克（0.6毫莫耳）經基笨幷三吐中，；2〇 °C附近的 溫度下攪拌1 8小時，於矽膠（70-230篩目）上行急躁色層分 析予以純化，用環己烷/乙酸乙酯（3 / 7體積比）的混合物進 ______- 77 -_ 本紙張尺度賴中關家辟（CNS )峨格（21Qx297公瘦） ---— (請先閱讀背面之注意事項再^-寫本頁) -裝- -訂 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印裳 A7
SJ 經濟部中夫樣準局男工消費合作社印製 五、發明説明（75 ) 行溶析後，獲得 2.92 克（92%)(3aRS,4SR，9SR,9aRS)-4,9-乙醇基-2-(2-甲氧基-5-(氣甲基） 苯基） 乙醯基-9-苯 基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H -苯幷[f]異吲哚- 3a-羧酸的 甲基酷，該產物包含少量的5 -經曱基化衍生物。 將960毫克（6毫莫耳）的乙基黃原酸針加入2.9克（〜5.4毫 莫耳）上文所得，溶於25 cm3二甲基甲醯胺和25 cm3二噁烷 (3aRS,4SR,9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -甲氧基- 5-( 氣曱基）苯基）乙醯基-9 -苯基·2,3,3a，4,9,9a-六氫-lH· 苯并[f]異'1?丨哚-3a-羧酸的甲：C酯溶液中，爾後並於20βC 附近溫度下攪拌反應混合物2 4小時。減壓下濃縮至無水後 ，將殘餘物傾入100 cm3的。濾掉形成的淡灰棕色 沉澱物，然後再溶於1 〇〇 cm3的乙酸乙酯中。用水清洗有 機相直到含水洗液爲全然澄清。置於硫酸鎂上乾燥，並在 減壓下濃縮至無水後獲得2.73克（9 6%)的粉末，該粉末基 本上含呈二硫化物形式之（3aRS,4SR，9SR，9aRS)_4,9 乙醇基-2-(2-甲氧基-5-(氫硫基甲基）_苯基）乙酿基_9-苯 基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-1«[-笨幷[£]異呻哚-3&-複酸的 甲基酯。 由上文所得2‘72克（2.6毫莫耳）（3aRS，4SR,9SR， 9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2-甲氧基- 5- (氫硫基甲基）苯基） 乙酿基-9-苯基-2,3,3&，4,9,9狂-六氫-1^{-苯幷[：^1]異11|丨嗓 -3 a -羧酸的曱基酯的二硫化物，於5.2 cm3 1 N氫氧化納和 25 cm3乙醇中迴流加熱1 2小時下，在矽膠（70-230带目）上 行急驟色層分析予以純化，用二氣甲烷/乙酸乙酯（i /丨體 -78- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί0χ297公澄） 裝-- X)/ t : (請先閱讀背面之注意事項I,續^'本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 !--— — R7 __ __ —. — _ 五、發明説明（7β ) 積比）的混合物進行溶析，然後在準備好的矽石板上行色 層分析，用二氯甲烷/乙酸乙酯/乙酸（1 9 / 8 0 / 1體積比）混 合物進行溶析後’獲得i 8〇毫克（7。/〇)呈白色粉末形式的 (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2-平氧基- 5- ( 氫硫基甲基）苯基）乙醯基_9_苯基-2,3,3a,4,9,9a -六氫-
1 Η ·苯幷[f]異吲哚_ 3 a _羧酸的二硫化物，其特性如下： -炼點=14 0 °C -紅外光譜（K B r片）：主要特徵吸收帶，以cm-1表示，位 於 3056和 3022處（芳族 n CH) 一，2952 和 28 74(na#nasCH2) ，2387(OCH3 的 n CH)，3000-2300(酸的 n OH)，1732 ( 酸的 n C = 0)，1646和 1610「，藤的 n C = 0)，1610，1503, 1457和 1444(芳族環的振動），1254(醚的 nasC-0)，1031( 醚的nsC-0)，788(三取代苯基的g CH)，754(二取代苯基 的g CH)，701(單取代苯基的g CH)。 實例3 8 將13.5 cm3的亞硫醯二氣緩慢地加入2 5克（0.15毫莫耳） 溶於無水乙醇的（2 -曱氧基苯基）乙酸的溶液中。迴流下攪 拌混合物3小時。濃縮至無水後，獲得3 0克（100%)，呈液 體形式之（2 -甲氧苯基）的乙基酯，其特性如下： -質譜（E.I.) m/z = 180 (M —) 甲苯中迴流加熱24克（0.12莫耳）（2 -曱氧基笨基）的乙基 酯，5.2克（0.17莫耳）的多聚甲醛，0.68克（1_84莫耳）的四 丁基碘化銨和28,9克（0.21莫耳）的碳酸鉀2 0小時，用蒸错 水清洗後，溶劑藉濃縮至無水予以移除。獲得1 9克（9 〇 〇/。) __ -79 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐丁 ~ '— - (请先閲讀背面之注意事項斗本頁) .裝. 訂
M 五、發明説明（77 ) ，呈液體形式之2-(2 -甲氧苯基）丙烯酸的乙基酯，其特性 如下： -質譜（E.I.) m/z = 192 (M_) 自6克（29毫莫耳）2-(2-甲氧基苯基）丙缔酸的乙基酯中（ 於5 8 cm3 ( 5 8毫莫耳）的1 N氫氧化鈉甲苯中迴流加熱4小時) ’酸化反應混合物以及過遽沉殿物後獲得3.4克（6 6 % )的 2-(2 -曱氧苯基）丙歸酸，其特性如下：
溶點=_144°C -質譜（E.I.) m/z = 178 (WT) — 由溶於二氯甲烷中之4，1克（12.3毫莫耳）（3aRS，4SR， 95尺，931^)-4,9-乙醇基_9：^：墓：-2,3,3&，4,9,9 1六氮_ 1H-苯幷[f]異啕嗓- 3a -幾酸的甲基酯，2克（ΐι·2毫莫耳） 的2-(2 -甲氧基苯基）丙稀酸，2_36克（12‘3毫莫耳）的^•乙 基- 3- (3 -一甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氣化物和〇 η克 (1.12毫莫耳）羥基苯幷三唑中，室溫下攪拌24小時，於石夕 膠（70-230篩目）上行急驟色層分析予以純化，用環己姨/乙 酸乙酯（6 0 / 4 0體積比）的混合物進行溶析後，獲得3 i克 (56%)，呈泡沫形式之（3aRS，4SR,9SR，9aRS)-4,9-6 經濟部中央梯準局負工消費合作社印製 鮮基_2-[2-(2-甲氧本基）丙-2 -歸' -1-g鱼基]苯某 2,3,33,4,9,93-六氫-111-苯并|^]異吲哚-33-羧酸的甲1 gg，其特性如下：
-惊點=8 0 - 8 5 °C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 494 (MHT) 自 3 克（6.08毫莫耳）（3&113,4511，9511，9&118)-4,9-乙醇 _____" 80 - 本紙張尺度顧f關家鮮（CNS ) Α视格（21GX297公着)~ —- 船43 87 9 2 A7
BJ 五、發明説明（78 ) 基-2-[2-(2-甲氧苯基）丙-2 -烯-1-醯基]-9-苯基-2,3,3&,4,9,93-六氫-111-苯并[^異钥哚-33-羧酸的甲基 酯中（於7·5 cm3 (7.3 0毫莫耳）的1 N氫氧化納和乙醇中適流 加熱），用1 N的鹽酸酸化反應混合物後獲得一油狀物，係 經鹽析並用乙酸乙酯萃取。用蒸餾水清洗有機相，乾燥， 並在減壓下濃縮至無水。由此獲得2.5克（86%)的（3 a RS, 4511，9311，9&11$)-4,9-乙醇基-2-[2-(2-甲氧笨基）丙-2-細-1 -酸基]-9 -本基- 2，3，3a，4，9，9a -穴風-1H -萃开[f]異 Θ丨嗓-3 a -複酸，其特性如下：
-惊點=10 2 -10 8 °C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -5H N.M.R.光譜（250 MHz，（CD^SO, 3 93K温度下，β 以 ppm 計）：1_41，1.66,和 1.95到 2.25(3mts，個別爲 1H，1H和 2H，CH2CH2)，3.25到 3.65(mt，3H，CH2位於 1處及位於 9a處 之H)，3.43(mt，lH，位於4處之H)，3.60和4.05(分別爲d和寬 d, J=12.5Hz,每個 1H，CH2 位於 3處），3.72(s,3H，OCH3)，5.53 和5.66(2寬3，每個1只，=<：112)，6_42(寬(1)了 = 7.5]^，111，位於8處 之 H)，6.90(寬 t, J=7.5Hz，lH，與 OCH3呈對位之芳族 H)， 7.00到7.10(加，211,與0(：4呈鄰位之芳族11及位於7處之11) ，7.10到7.60(mt, 9H,與OCH3呈間译之芳族H,位於5處之H, 位於6處之Η和位於9處之苯基的芳族H)。 實例3 9 將5.2克（10.84毫莫耳）的（33115,4311，9511，93118)-4,9-乙醇基-2-[2-(2-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-醯基]-9· 苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1Η -苯幷[f]異啕哚-3a -羧酸 _ ___- 81 - 本紙張尺度適用'^國國家標準（〇阳〉六4規格（2[0父297公釐) ~ ' — A7
RJ 五、發明説明（79 ) 置於攜有（3，5 -二硝基爷酿基）_苯基丙胺酸的掌性珍石管柱 上，用二氣曱烷/異丙醇/正-庚烷（85/1()/5體積比）混合物 進行溶析。收集溶析出的第二餾份（滯留時間=2丨.8分鐘) ’獲得2.25克呈白色結晶形式的（3aRS，4SR，9SR， 9aRS)-4,9-乙醇基-2-[2-(2-甲氧基苯基）丙-2_晞-ΐ·醯 基]-9 -苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H -苯并[f]異吲哚- 3a-羧酸的右旋鏡像異構物，其特性如下：
-熔點= 155°C -旋光度=+7〇mi.3 (c=〇.5，二氣甲貌） ••質諸（D.C.I. : ΝΗ3) ιη/·ζ = 480 (MH+) —一-.一 將8.25 cm3(0.04莫耳）的二異丙基偶氮二羧酸鹽，1〇 82 克（0.04莫耳）的三笨基膦和3.1 cm3 (〇_〇4莫耳）的異丙醇加 入1 〇克（0.04莫耳）溶於四氫呋喃之（2 -羥基苯基）乙酸的芊 基醋溶液中=迴流下加熱該混合物3小時，然後用蒸餾水 清洗。有機相置於硫酸鎂上乾燥。過濾後，減壓下蒸發溶 劑。將所得殘餘物置於矽膠上行色層分析，用環己烷/乙 fe乙醋（99/1體積比）混合物進行溶析。獲得4,6克（40%) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ’呈液態形式的（2-異丙氧基笨基）乙酸的笮基酯，其特性 如下: -質 If (E.I.) m/z = 284 (M+) 於100 cm3(0，l莫耳）的1N氫氧化鈉溶液中迴流加熱2.8 克（9.86毫莫耳）的（2 -異丙氧基笨基）乙酸的芊基酯歷時i 5 小時。酸化後’用乙酸乙酯萃取反應混合物，置於硫酸鎂 __ -82- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2「OX 297公嫠) " --
五、發明説明（80 ) 上乾燥然後過濾。減壓下蒸發溶劑後，獲得176克（92%) ’呈沽狀物形式的（2 -異丙氧基笨基）乙酸.，其特性如下： -質譜（E.I.) m/z = 194 (M+) 自 1,5 克（4.5毫莫耳）（3aRS,4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙 醇基-9-笨基-2,3,33,4,9,93-六氫-11^-苯幷[£]異4丨哚-3a -幾酸的甲基醋和1克（5.4毫莫耳）溶於二氣曱跪中的（2 — 異丙氧基苯基）乙酸中，獲得〇.97克（42〇/〇)呈白色固體形 式的（38115,4511，9511，9&1^)-4,9-乙醇基-2-(2-異丙臬 -氧苯基）乙趨基]-9 -苯基-2,3, 3a，4,9,9a -六氫-1H -苯幷 [f]異4哚_ 3 a -羧酸的曱基酯，其特性如下：
-熔點=135- 136°C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 510 (MHT) .¾濟部中夬榇準局員工消費合作杜印製 自溶於3 8 cm3 (3,8毫莫耳）1N氫氧化鈉溶液中之97〇毫 克（1，9毫莫耳）（331?^，4311,9311，931^)-4,9-6醇基_9_ (2-異两基-氧苯基）乙§|1基-9-笨基-2,3,3&，4,9,93-二·^ -1H-苯并[f]異朵-3a-幾酸的曱基醋中，獲得真声 (94%)的（3&尺3,4511,95尺，9&1^)-4,9-乙醇基„2_(2.至 丙基-氧笨基）乙醯基-9-各基-2,3,3a，4,9,9a -六氣 笨并[f]異啕哚-3 a-羧酸，其特性如下：
-熔點二 260°C -質譜（L.S.I.M.S.) m/z = 496 (MH + ) 實例4 1 氬氣下逐部份添加1.22克（4 2 · 7毫莫耳）的氫化胡至9 克（42.7毫莫耳）溶於二曱颯之三甲基風碘化物的懸浮液中 -83 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} A7 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 .__ .______ 五、發明説明（81 ) 。然後添加8克（38.8毫莫耳）溶於二甲颯之2_(2 -曱氧苯基） 丙烯酸的乙基醋溶液。20 °C附近的溫度下摺;拌該反應混合 物2小時3 0分鐘。用蒸餾水水解後，用乙酸乙酯萃取，置 於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發溶劑，將所得殘餘物置於 石夕據^ (70-230篩目）上行色層分析，用環己貌/乙酸乙g旨 (95/5體積比）混合物進行溶析。獲得4.8克（5 6%)，呈油 狀物形式的1-(2-甲氧基苯基）環丙;ί充-1-幾酸的繪乙基醋 ，其特性如下： -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 221 (ΜΗ + ) 於33<：1113(32.7毫莫耳）的1?^氫氧化鈉溶液中加熱4.8克 (21.8毫莫耳）1-(2-甲氧基萃:基"p展丙烷-卜羧酸的乙基自旨 歷時4小時。反應混合物酸化並過;慮所得沉澱物後；獲得 3.2克（76%)的1-(2 -曱氧基苯基）環丙烷-1-羧酸，其特 性如下： ，
-熔點=135°C -質譜（Ε·Ι·) m/z = 192 (M+) 自 2,6 克（7‘8毫莫耳）（3aRS，4SR，9SR，9aRS)h4,9 -乙 醇基-9-苯基- 2,3,3a，4,9,9a-六氫-lH-苯幷[f]異ΪΓ5丨哚_ 3a-羧酸的甲基酯和l·5克（7.8毫莫耳）溶於二氯曱烷中的 1-(2-甲氧基苯基）環-丙烷-1-羧酸中，獲得2.5克（63%) 呈白色固體形式的（331^，4511，9511，9&尺5)-4,9-乙醇基 -2-[卜（2 -曱氧基苯基）環丙基-1·羰基-9-苯基-2,3,3a，4, 9,9&-六氫-1^1-苯幷[£']異'15丨11朵-33-叛酸的甲基@旨_，其特 性如下 ： -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX 297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項#.楨寫本頁) 裝· 訂 _ R.7 ___ 五、發明説明（82 )
-溶點=16 2 °C _ 質譜（E.I_) m/z = 5 07 (M+) 自 1克（1.9 毫莫耳）（3&115,4511，951139&115)-4,9-乙醇 基- 2-[l-(2 -甲氧基苯基）環丙基-1-羰基]-9-苯基- 2,3S 3&，4,9,9&-六氫-1只-苯并[£]異吲哚-3&-羧酸的甲基酯中 ，獲得 800 毫克（82%)的（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基-2-[l-(2-甲氧基苯基）環丙基-卜羰基]-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a-六氫-lH-苯弁[f]異呌哚-3a-羧酸，其特 性如下： —
-熔點= 146°C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 494ΧΜΉ+) 實例4 2 -7 5 °C下將臭氧流噴霧至1克（5.62毫莫耳）溶於二氣甲烷 的2-(2 -甲氧苯基）丙烯酸溶液（依實例38所述條件而獲得） 中歷時3小時3 0分鐘。添加1.66 cm3 (22.5毫莫耳）的二甲 基硫化物並持續攪拌，讓溫度上升至2 0 Ό附近。濃縮混合 物至無水後，獲得〇. 7克（6 9 % )，呈結晶形式的（2 -甲氧基 苯基）氧代乙酸，其特性如下： 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 •質譜（E.I.) m/z = 180 (ΝΓ) 自 1.26克（3.78毫莫耳）（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基-9-苯基·2,3,3a，4,9,9a-六氫-lH-苯并[f]異吲哚 -3 a-羧酸的甲基酯和620毫克（3.44毫莫耳）溶於二氣甲烷 中的（2,甲氧基苯基）氧代乙酸中，獲得1.3克（76%)呈白 色固體形式的（33115,4$11,9811，93115)-4,9-乙醇基-2- --*85- 本紙張尺度賴 ( CNS ) A4^m ( 210 x797^^ )' i43 B7 9 2 A7 B-7 五、發明説明（83 ) [2-(2 -甲氧基苯基）-2-氧代乙醯基卜9_苯基_2,3,3a，4, 9，9 a -六氫-1 Η -苯幷[f]異吲〃朵-3 a -羧酸的甲基酯，其特 性如下：
-熔點=15 6°C -質譜（E.I.) m/z = 495 (M+) 自 500 毫克（1.0毫莫耳）（3aRS,4SR，9SR，9aRS)-4,9- 乙醇基-2-[2-(2-曱氡基苯基）-2-氧代乙醯基]-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a-六氫·lH-苯幷[f]異吲哚_3a_羧酸的曱基 酯和1 ·6 cm3 ( 1.6毫莫耳）的1 N氫氧化鈉溶液中，獲得168 毫克（35%)的（3 3113,4511，9511，9乱1^)-4,9-乙醇基-2-[2-(2·曱氧基苯基）-2-氧If乙一醯基]-9-苯基-2,3,3&， 4,95 9 a-六氫-1 Η-苯并[f]異啕哚_3 a_羧酸，其特性如下 -熔點大於260Ό -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 482 (MH+) 實例4 3 經濟部中央標準局買工消費合作社印装 20°C附近之温度下攪拌2克（6毫莫耳）（3aRS，4SR，9SR， 9&118)-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,3&,4,9,9&-六凰-111-苯并[f]異4哚- 3a -羧酸的甲基酯和6克（6毫莫耳）溶於二 氯甲烷中的二-第三-丁基二竣酸鹽溶液歷時1小時° Γ终發 溶劑後，所得殘餘物自石油醚中結晶。獲得2.3克（8 7 % ) 呈結晶形式的（3aRS，4SRί9SR，9aRS)-4,9-乙醇基-9-笨基-2-(第三-丁氧基羰基）-2,3,3a，4,9,9a-六乳-1H-苯 幷[f]異4丨哚-3 a -羧酸的甲基酯，其特性如下： __- 86 - _____ 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2丨0X297公釐） A7 EL7 P4 3 87 五、發明説明（84 )
-熔點=142 C -質譜（D.C‘1. : NH3) m/z = 434 (MH + ) 2(TC附近之溫度下攪拌2.2克（5毫莫耳）（3&!13,4311， 9SR，9aRS)-4,9-乙醇基-9-苯基-2-(第三-丁氧羰基）_ 2,3，：>a,4,9,9a-7T氨-1H-各并[f]異0ί丨嗓- 3a -幾酸的甲基 酯和1.29克（5毫莫耳）溶於二氣甲烷中的碘。〇 °C下添加 2.29克（5.25毫莫耳）的雙三氟乙醯氧基碘苯，並讓混合物 保持在0 °C下1小時。用蒸餾水水解後，用乙酸乙酯萃取， 置於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發溶劑，將所得殘餘物置 於矽膠（70-230篩目）上行色層分析，用環己烷/乙酸乙酯 (9〇/10體積比）混合物進行了容一街_。由此獲得〇,9克（31,6%) ，呈白色泡沫形式的（3&尺5,4511，93反，9汪1^)-4,9-乙醇 基·7-換-9-苯基-2-(第三-丁 氧羰基）-2,3,3a，4,9,9a-A 氫-1 Η -苯并[f]昇吲哚-3 a ·羧酸的甲基酯，其特性如下： 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -1¾ N.M.R.光譜（250 MHz, (CD3)2SO, 3 83K溫度下，ό' 以 ppm 計）· 1.47(s，9H, C(CH3)3)，1.45，1.78,2.00到2.20(311^3，各別 爲111,111和2氏(^2(^112)，3.20到3.40(1111:,31^，位於1的（2117和 位於9&的印，3.48和4.01(2(1，11=12.51^，每個1比位於3的€只2) ，3.52(mt，lH，Η 位於 4處），3.60(寬 s，3H，COOCH3)，6.72(寬 s，1H，位於 8 處之 H)，7.07(寬 d, J = 7.5Hz，1H，位於 5 處之 H)， 7.45(mt，3H，位於9處之苯基之鄰和對位的芳族H)，7.57(mt, 3Η,Η位於6處和位於9處之苯基之間位的芳族Η)，以及0.8 克（28%)，呈白色泡沫形式之（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙 醇基-6-碘-9-苯基-2-(第三-丁氧羰基）-2,3,3&，4,9,9&-六氫- -87- 本紙張·尺度適用中國國家標李（CNS ) A4规格（2丨〇><29"7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B.7 五、發明説明（85 ) 11^-苯幷[€]異峭哚-3&-羧酸的曱基酯，其特性如下： -1!! N.M.R,光譜（400 MHz，（CD3)2SO, 3 93K溫度下，π 以 ppm 計）：1.42(s，9H，C(CH3)3)’ 1.45丄73,2.00到2.20(311^,各別 爲1氏111和2}1，(：^[2(：112)，3.20到3.60(111〇1^位於1的（^2，位 於3的（：112的11^11位於4處和位於9&的11)，3.58 (s，3H，COOCH3)，3.98(d, J=12.5Hz，位於 3處之 CH2的另 一 Η)，6,25(寬 d，J=7.5Hz，1H，位於 8處之 Η)，7.25 到 7.60(mt， 7H，Η位於5處，Η位於7處和位於9處之苯基的芳族Η)。 2〇sC附近之溫度下攪拌23厂毫克（0.42毫莫耳）（;3aRS， 4SR，9SR,9aRS)-4,9 -乙醇基-7_碘-9-苯基- 2- (第三-丁 氧羰基）-2,3,33,4,9,93-六1厂111-苯并[€]異峭哚_31羧 酸的曱基酯溶液和過量容於甲醇的5 N鹽酸溶液歷_ 2 4小 時。蒸發溶劑後，獲得200毫克（100%)呈白色固體形式的 (3冱115,4511，9 511，93115)-4,9-乙醇基-7-破-9-苯基-2, 3，3 a，4,9,9a -六氫-1 H -苯幷[f]異啕哚-3 a-羧酸的曱基 酯的氫氯化物，其特性如下： -質譜（D.C‘1. : NH3) m/z = 560 (MH + ) 自 0-4 克（〇_8毫莫耳）（3aRS，4SR,9SR，9aRS)_4,9 -乙 醇基-7-碘-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H -苯并[f]異 吲哚-3 a-羧酸甲基酯的氫氣化物和〇.丨6克（〇_96毫莫耳）容 於二氣甲烷的（2 -甲氧苯基）乙酸中，獲得0.26克（5 3 % )呈 白色固體形式的（331^，4311，9511，93115)-4,9-乙醇基_ 7-碘-2-(2 -甲氧基苯基）乙醯基-9-苯基-2,3,3a,4,9,9a--*、或' 1 Η -表幷[f ]異4丨p朵-3 a -複酸的甲基§旨，其特性如下 ----- --88- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21£}；)< 297公楚 (請先閱讀背面之注意事項#’填"'本頁) 〔裝. B7 五、發明説明（86 ) -質譜（D.C.I.:則3) m/z = 60S (ΜΪΤ) 自 260 毫克（0.43 毫莫耳）（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基-7-碘-2-(2-甲氧基苯基）乙醯基-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a-六氫-lH-苯幷[f]異'^5|哚-3a-羧酸的甲基 §旨和〇.42咖3 ( 0.42毫莫耳）的1 Ν氫氧化鈉溶液中，獲得 200 毫克（80%)的（3aRS,4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基-7-破-2-(2-曱氧基苯基）乙醯基·9-苯基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1 Η ·笨并[f ]異β哚_ 3 a _泰酸，其特性如下： -溶點大於260。〇 ^ΗΝ.Μ.ΕΙ.光譜（250 MHz,添加若干滴的 CD3C00D, 383K溫度下，d 以 ppm計）：1,40,1.65,1.80到 2.20(311^，分別爲11^，11^和21(：%〇1)，3.30到3.65(11^，711, 位於1之CH2, C0CH2Ar，位於3之（:〜的1H,位於4之Η和位於 9a 處之 Η) ’ 3.72(s,3H，OCH3)，4.18(d, J=12.5Hz，lH,位於 3 之 〇%的另一扣，6.72(寬5，1氏位於8處之11)，6.85到7.00(加, 2H,與0CH3呈鄰和對位之芳族H)，7.07(寬d，J = 7.5Hz, 1H,位 於5處之扣，7.15到7.35(1!^，2^，與0〇113呈間位之芳族11)， 娌濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再，填"本頁} 7_35到7.70(mt，6H,位於9處之苯基的芳族H)。 實例4 4 將66.5毫克（〇.80毫莫耳）的曱氧胺氫氣化物，I”毫克 (0_ 69毫莫耳）的乙基- 3- (3-二甲基胺基丙基）碳化二亞 胺氫氣化物，10.6毫克（0.069毫莫耳）的羥基苯幷三唑和 0.1 cm3 (0.80毫莫耳）的三乙胺加入322毫克（0.69毫莫耳） __—_ -89- _ 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公慶) ' ~~- ίί0/ί^ 87 9 2
A7 BJ 五、發明说明（87 ) 溶於二氣甲烷之（3玨115,4311，9311，9&&3)-4,9-乙醇基-2-[2-(2-曱氧笨基）丙-2 -烯-1-瞌基]-9 -苯基- 2,3,3a. 4,9,9&-六氫-11'1-苯幷[1']異<1?丨嗓-33-幾酸的右旋鏡像異 構物。2 (TC附近之溫度下攪拌反應混合物2 4小時，並用 0.1N的鹽酸，然後用蒸餾水清洗3乾燥有機相並將其濃縮 至無水後，粗產物可自戊烷和甲醇混合物中再結晶而得。 由此獲得63毫克（I8 %)，呈白色固體形式的（3aRS, 43尺，95!1，9&1^)-4,9-乙醇基-2-[2-(2-甲氧苯基）丙-2_ 烯-I-醯基]-9 -苯基-2,3, 3a，4「9,9a -六氬- IH -苯幷[f]異 β 3朵-3 a -複醯胺，其特性如下： -熔點= 160-162°C 一^一 -質譜（D.C.L : NH3) m/z = 509 (ΜίΤ) 實例4 5 將0.41克（2.6毫莫耳）的Ο-芊基羥基胺氫氯化物，〇48克 (2.6毫莫耳）的1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 氫氣化物，29毫克（0.214毫莫耳）的羥基苯并三唑和〇 % (請先閲讀背面之注意事項再亦尊本頁) "裝.
'1T cm3(2.6毫莫耳）的三乙胺加入1克（2. 1毫莫耳）溶於 氣甲 泉 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 烷之（33尺3,4311，9311，9&115)-4,9-乙醇基-2-(2-审甚# T乳幕 基）乙酸基·9 -苯基-2,3,3&，4,9,93-六氫-11^笨弁|^]異 呻朵-3 a -叛酸的溶液中。進行如實例4 4的製法，獲得〇 81 克（68%)，呈白色固體形式的（33尺5,4311，9511>9&115) +基氧-4,9 -乙醇基- 2- (2 -甲氧苯基）乙酿基笨基 2,3:3£1,4,9,91六氫-；^-苯幷[£]異喇哚-3 3-羧酶胺，其 特性如下： . ’ -90- 私紙張尺度適用中囡國家標準（CN'S ) A4規格（210 X 297公釐） 1
87S2I A7 a7 五、發明説明（88 )
-熔點=188eC -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 573 (MH + ) 實例4 6 2〇°C、大氣壓下，攪拌實例45條件下所得〇75克（13毫 莫耳）（3&1^，4511，9511，9&115)-1亨基氧-4,9-乙醇基_ 2-(2 -曱氧苯基）乙醯基-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a-六氫. 1 Η -苯并[f]異吲哚-3 a，羧醯胺的溶液與氫歷時2小時，其 間存在溶於40 cm3乙醇中之7 5毫克1 〇 % (重量/重量）撑載 於炭上的鈀。過濾並用乙醇清洗觸媒後，於減壓下濃縮渡 液達乾燥。於矽膠（70-230篩目）上行急驟色層分析予以純 化後，用二氣甲烷/甲醇（90/ΤΤΓ體:積比）混合物進行溶析。 自異丙醚/乙醇混合物中再結晶後獲得〇 · 3 4克（5 4 % )呈白 色固體形式的（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基-2-(2-曱乳本基）乙酿基-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a-六氫-lH-苯幷[f]異吲哚-3a-羰氧肟酸，其特性如下：
-熔點= 234°C -質譜（L.S.I.M.S.) m/z = 483 (MH + ) 實例4 7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 將實例2條件下所得3.7克的（3 a R S , 4 S R, 9 S R，9 a R S )-4, 9 -乙醇基-2-(2 -曱氧基苯基）乙醯基-9 -苯基-2，3,3a，4 9，9 a -六氫-1 Η -苯丼[f]異4哚-3 a -羧酸置於攜有（3，5 -二 硝基芊醯基）苯基丙胺酸接枝物的掌性矽石管柱上行色層 分析作解析，該接枝物於類似歐洲專利ΕΡ-0,625,153所述 條件下製得，用二氣曱烷/ 2 -丙醇/正-庚烷（3 0 / 5 / 6 5體積 91 - 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2【0X297公釐） A7 E7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 - 3FIgi 糖438792 五、發明説明（89 混合物進行溶析。濃縮溶析出含第二產物的餾份，獲 得 1.4 克的（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基 _2_(2_ 甲氧基笨基）乙酿基-9 -苯基-2,3, 3a，4,9,9a -六氫_1H -苯 并[f]異呻哚-3 a-羧酸，其特性如下：
-熔點=115°C -旋光度[α]ϊ>° = +55.1 〇 (c = l，甲醇） •質譜（DCI : NH3) m/z = 468 (MH+)。 實例4 8 由5 cm3二氣甲烷溶液中之20"〇毫克（0·43毫莫耳）（3^δ, 4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基-2-(2-曱氧基苯基）乙醯基 -9 -苯基-2,3,3&，4,9,93-六€-1^1-苯幷[£]異吲哚-33_羧 酸’ 6 2毫克（0_49毫莫耳）甘胺酸鹽甲基酯的氫氯化物， 0.068 cm3(0.4毫莫耳）的二乙胺，1〇〇毫克（ο.;】毫莫耳）的 1-乙基- 3- (3 -二曱基胺基丙基）碳化二亞胺氫氣化物和6毫 克（0.04毫莫耳）的羥基苯幷三唑中，2〇 °C附近的溫度下攪 拌2 0小時後，經沉降分離’用10 cm3的鹽酸清洗有機相兩 次以及用10 cm3的水清洗三次，置於硫酸錢上乾澡，並在 減壓下濃縮，可獲得200毫克（87%)，呈黃色油狀物形式 的 N-[(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2-甲氧 苯基）乙醯基-9 -苯基-2,3,33,4,9,9日-六氫-111-苯并[【] 異吲哚-3 a -基羰基]甘胺酸的甲基酯。 於 S.6 cm3 的水，1 8.6 cm3 乙醇和 0.22 cm3 ' 3 0 % (重量 / 重量）的氫氧化鈉中迴流加熱200毫克（0.37毫莫界）1^- —[(3aRS,4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基-2-(2-曱氧苯基） % _ __-92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐"j ~
i4 3 87 9 2 五、發明説明（90 ) 乙臨基-9 -苯基-2, 3, 3a，4,9,9a -六氫-笨并[f]異4卜朵 -3a -基裁_基]甘胺酸的甲基酯歷時3小時。減塾下移除乙醇 後’用0‘3 cm3的鹽酸（密度=1.18 )酸化溶液，然後用30 cm3的二氯甲烷萃取2次。沉降分離並用1〇 cm3的水清洗3 次後’將有機相置於硫酸鎮上乾燥，並在減壓下濃縮。在 準備好的矽石板上行色層分析以純化所得殘餘物，用二氣 曱彼·/曱醇（8 0 / 2 0體積比）混合物進行溶析。由此獲得8 5 毫克（45%)呈白色粉末形式的N-[(3aRS,4SR，9SR, 9aRS)-4,9-乙醇基- 2- (2 -甲氧笨基）乙醯基-9_苯基_ 2,3,3&，4,9,93-六氫-11苯幷[|']異吲哚_33_基凝基]甘 胺酸，其特性如下： —一―
-熔點= 150aC -旋光度[»哲=+90〇 (c=l，甲醇） -質譜（DCI : NH3) m/z 二 525 (MH + )。 實例4 9 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 甴4〇 cm3二氣甲烷溶液中之1.5克（3,2毫莫耳）（3aRS, 4SR，9SR,9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -曱氧基苯基）乙醯基 -9，苯基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-1只-苯并[£]異4哚-3&-叛 酸，0.7克（.3.85毫莫耳）N-甲基甘胺酸的第三丁基酯的氫 氣化物’ 0.5 cm3 (3.85毫莫耳）的三乙胺，〇·74克（3.85毫 莫耳）的1-乙基-3-(3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氣化 物和0.04克（0.3毫莫耳）的羥基苯并三唑中，2(TC附近的 溫度下擺拌1 8小時後，經沉降分離，用1〇〇 cm3的水清洗 有機相兩次，置於硫酸鎮上乾燥，並在減墨下濃縮，於石夕 ---------------- 93 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^38792 ..· J / i ' ... · — 4 .·.·
A7 BJ 五、發明説明（91 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 膠（70-230篩目）上行急驟色層分析純化所得殘餘物後，用 二氯甲烷/甲醇（9 9 / 1體積比）混合物進行溶析。獲得1克 (50%)，呈白色粉末形式的N-[(3aRS，4SR，9SR， 931?^)-4,9-己醇基-2-(2-甲氧苯基）乙醯基-9_苯基_ +2,3,33,4,9,9&-六氫-11"1-苯弁[£]異屮哚-33_基羰基]_ N-甲基甘胺酸的第三丁基酯。 於12 cm3乙醇和1T5 cm3、〇.：^的氫氧化鈉中迴流加熱 700 毫克（1.18 毫莫耳）N-[(3aRS，4SRί9SR，9aRS)-4,9- 乙醇基-2_(2-甲氧苯基）乙醯‘^9-苯基_2,3,3a，4,9,9a-六氫-1H -苯幷[f]異吲哚-3a -基羰基]_N_甲基甘胺酸的第 三丁基醋歷時4小時。減壓·下移乙醇後，用1 n的鹽酸酸 化溶液，然後用50 cm3的乙酸乙酯萃取。用2〇 cm3的水清 洗、沉降分離後，將有機相置於硫酸鎂上乾燥，並在減壓 下濃縮。在20 cm3石油酿中將所得殘餘物研磨成粉末。由 此獲得455毫克（72%)呈白色粉末形式的^ [(3及115,4$11，9$11，93115)-4,9-乙醇基_2_(2_甲氧苯基） 乙酸基-9 -苯基-2,3,3&，4,9,9冱-六氫-1只-苯幷[£']異115卜果 -3a-基羰基]-N -曱基甘胺酸，其特性如下： -熔點=198°C -質譜（LSIMS) m/z = 539 (ΜΗ‘）。 實例5 0 由30 cm3二氣甲烷溶液中之880毫克（us毫莫耳）的 (33尺8,45尺，9311，9&1^)-4,9-乙醇基-2_(2_甲氧基苯基) 乙醯基-9 -苯基-2,3,33,4,9,9&-六氫_1]^-苯幷[门異4嗓 -94 - 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再
ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公爱 ^438792 A7 B7 經濟部中決標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（92 -3a-叛酸’ 316毫克（2.26毫莫耳）3-胺基丙酸甲酯的氫氯 化物’0.32<；1^(2.26毫莫耳）的三乙胺’440毫克（2.26毫 莫耳）的1-乙基- 3- (3 -二曱基胺基丙基）硬化二亞胺氫氣化 物和2 5毫克（〇· 188毫莫耳）的羥基苯幷三唑中，2 0 °C附近 的溫度下攪拌1 8小時後，作沉降分離，用3〇 cm3的水清洗 有機相兩次，置於硫酸鎂上乾燥該有機相，並在減壓下濃 縮該有機相，自乙酸乙酯中再結晶純化獲得一固態殘餘物 。獲得540毫克（50%) ’呈白色粉末形式的N-[(3aj^s 4511，9519&115)-4,9-乙醇基—-2-(2-甲氧苯基）乙醯基/ 9-苯基-2,3,33,4,9,9$-六氫-111-苯幷[£]異吲哚-33_基 凝基]-3 -胺基丙酸甲|旨。 於2〇 cm3乙醇和9.8 cm3、0.1N的氩氧化鈉中迴流加熱 540 毫克（〇·98毫莫耳）N-[(3aRS，4SR,9SR，9aRS)-4,9. 乙醇基-2-(2 -甲氧苯基）乙醯基-9 -苯基-2,3,3a,4,9 六氫-1H -苯幷[f]異W哚-3a·基羰基]-3 -胺基丙酸甲酷歷 時6小時。減壓下移除乙醇後，用1 n的鹽酸酸化溶液，然 後用20 cm3的乙酸乙酯萃取。沉降分離後用20 cm3的水清 洗，將有機相置於硫酸鎂上乾燥，並在減壓下濃縮。自乙 醇中再結晶純化獲得一固體物。由此獲得23 0毫克（4 5 % > 呈白色粉末形式的 N-[(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9_c 醇基-2-(2 -甲氧苯基）乙醯基-9 -苯基-2,3, 3a，4,9,9a —六 氫-1 Η -苯弁[f]異峭哚-3 a -基羰基]-3 -胺基丙酸，其特性 如下：
-熔點=150°C 95 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------y裝------訂------.故 ' N. i. _ (請先閣讀背面之：这^1^項再¥%本頁} 腊43 879 2 .1 A7 ___ B.7 五、發明説明（93 ) -質譜（DCI : NH3) : m/z = 539 (MH + )=> 由50 cm3二氣甲烷溶液中之ι·5克（3 2毫莫耳）的（3 aRS , 4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基- 2- (2 -甲氧基苯基）乙醯基 -9 -笨基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-1只-苯并[【]異吲味-33-致 酸，0.76克（3.85毫莫耳）L_曱硫胺酸甲酯的氫氯化物’ 0.54毫升（3.85毫莫耳）的三乙胺，〇74克（3.85毫莫專）的 卜乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物和 0.043克（0.32毫莫耳）的羥基笨—并三唑中，2 0 °C附近的溫 度下授拌；1 8小時後，作沉降分離，用5 0 c m3的水清洗I機 相兩次，置於硫酸鎂上乾燥最一看癥相，並在減壓下濃縮該 有機相，於矽膠（70-230篩目）上行急騍色層分析予以純化 獲得一殘餘物，用二氣甲烷/甲醇（9 9 / 1體積比）混合物進 行溶析。由此獲得0.86克（45 %)，呈白色粉末形式的^1-[(3aRS，4SR,9SR，9aRS)-4,9-乙醇基-2-(2-曱氧赛暮） 乙醯基-9 -笨基-2,3,3a，4,9, 9a -六氫-1H -苯弁[f]異β咕 -3 a -基羰基]-L -甲硫胺酸的甲基酯。
-熔點=192°C 於16 cm3乙醇和21.5 cm3、0.1N的氫氧化鈉中迴流加熱 0.86 克（1.4 毫莫耳）N-[(3aRS，4SR,9SR，9aRS)-4,9 -乙 醇基- 2- (2 -曱氧苯基）乙醯基-9 -苯基-2,3,3a，4,9,9a -六 氫-1 Η -苯幷[f]異4哚-3 a -基羰基]-L -曱硫胺酸的曱基酿 歷時3小時。減壓下移除乙醇後，用i N的鹽酸酸化落液’ 然後用100 cm3的乙酸乙酯萃取。沉降分離用50 cm3的水清 —_ - 96 - — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閒讀背面之注意事項再壤"本莧) :装- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 R7 五、發明説明（94 ) 洗有機相後，將有機相置於硫酸鎂上乾燥，並在減壓下濃 縮孩有機相s狻得〇. 54克（6 0 % )呈白色粉末形式的>1- [(3aRS，4SR,9SR，9aRS)-4,9-乙醇基 _2-(2-甲氧苯基） 乙醱基-9 -苯基-2,3,3&，4,9,93-六氫-1^1-苯弁[£]異1；?丨哚 -3 a -基羰基]-L -甲硫胺酸，其特性如下：
-这點=1 9 6 aC _ 質晴（DCi : NH3) : m/z = 599 (MH + )。 實例5 2 由60 cm3二氯曱烷溶液中一之1 5克（3 2毫莫耳）的 (3aRS,4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -甲氧基苯基） 乙醯基-9-苯基_2,3,3&，4,9^厂六氫-1^苯并[£]異4味 -3a -羧酸，1克（3.8毫莫耳）S -芊基半胱胺酸甲酯的氫氯化 物，0·53毫升（3·8毫莫耳）的三乙胺，0.73克（3.8毫莫耳） 的卜乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物和 0.043克（0.32毫莫耳）的羥基苯幷三唑中，2(TC附近的溫 度下揽拌1 8小時後，作沉降分離，用50 cm3的水清洗有機 相兩次，置於硫酸鎂上乾燥該有機相，並在減壓下濃縮该 有機相，於矽膠（70-230篩目）上行急驟色層分析予以純化 獲得一殘餘物，用乙酸乙酯進行溶析。由此獲得〇.72克 (33%)’呈白色泡沫形式的N-[(3aRS，4SR，9SR， 9巴113)-4,9-乙醇基-2内(2-甲氧苯基)乙醯基-9-苯基-2, 3, 3a，4,9,9a -六氫-1H -苯幷[f]異《^哚- 3a-基羰基]S-罕基-L半耽胺酸。 於20 cm3乙醇和12.5 cm3、〇. in的氫氧化鈉中迴流加熱 _ - 97 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4現格（210X 297公釐）. (請先閱讀背面之注意事項再填¾.本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ms 92
A7 W 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（95 ) 0.5 克（0.74毫莫耳）N-[(3aRS，4SR,9SR，9aRS)-4,9 -乙 醇基- 2- (2 -甲氧苯基）乙醯基-9 -苯基- 2,3, 3a,4,9,9a -六 氫-1H-苯幷[f]異啕哚-3a -基羰基]-S -苄基-L半胱胺酸的 甲基酯歷時3小時。減壓下移除乙醇後，用1 N的鹽酸酸化 落液’然後用100 cm3的乙乙醋萃取。沉降分離用50 cm3 的水清洗有機相後，將有機相置於硫酸鎂上乾燥，並在減 壓下濃縮該有機相，於矽膠（70-230篩目）上行急驟色層分 析予以純化獲得一殘餘物，用二氣曱烷/甲醇/乙酸 (9 6/2/2體積比）混合物進行溶而。自乙腈中再結晶獲得一 固體產物。由此獲得0.24克（50%)呈白色粉末形式的]^-[(3aRS,4SR,9SR，9aRS) - 4 厂ί.-_乙醇基- 2- (2 -曱氧苯基） 乙醯基-9 -苯基-2,3,33,4,9,9&-六氫-11^-苯并[^異啕哚 -3a-基羰基]-S-苄基-L半胱胺酸，其特性如下：
-溶點=190°C -質譜（DCi : NH3) : m/z = 661 (MH+)。 實例5 3 由100 cm3二氣甲烷溶液中之1.35克（2.9毫莫耳）的 (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基- 2-(2 -甲氧基苯基） 乙醯基-9 -苯基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-1^1-苯丼[^異"5丨哚 -3a-羧酸，1.31克（3.47毫莫耳）S-三苯基甲基-L-半胱胺 酸（其可根據 Liebigs Ann. Chem.，1563 (1984)獲得），0-66 克（3.47毫莫耳）的1-乙基-3-(3 -二曱基胺基丙基）碳化二 亞胺氫氯化物和0.039克（0.29毫莫耳）的羥基苯并三唑中’ 2 0。(：附近的温度下攪拌4 8小時後，作沉降分離，用75 -98 - 木纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再'镇寫本S·} 裝 丁 -5 R7 五、發明説明（96 ) c m的水清洗有機相兩次’置於硫酸鎂上乾燥該有機相， 並在減壓下濃縮該有機相，於矽膠（7〇_23〇篩目）上行夸银 色層分析予以純化獲得一殘餘物，用環己烷/乙酸乙酿 (8 0 / 2 0體積比）進行溶析6由此獲得i · 72克（7 2 % ),呈灰 黃色固體形式的^[(33尺3,4311，91311,93尺3)-4,9-乙醇 基-2-(2_曱氧苯基）乙醯基—9 -苯基_2,3,33,4,9,9&_六氣 -1H -苯并[f]異吲哚-3a -基羰基]S -三苯基曱基-L-半胱胺 酸的曱基酯，其特性如下： -質譜（LSIMS) : m/z = 827 (MH+1。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於50 cm3曱醇和20 cm3、0.1N的氫氧化纳中迴流加熱 1.66 克（2 毫莫耳）N - [(3 aRSTlSR, 9SR，9aRS)-4,9 -乙醇 基- 2- (2 -曱氧革基）乙酿基-9-苯基-2,3, 3a，4,9,9a -六氫 -1H -苯幷[f]異峭哚- 3a -基羰基]-S -三苯基甲基-L-半光 胺酸的甲基酯。減壓下移除乙醇後，用i N的鹽酸酸化溶 液，之後攪拌1小時，然後用50 cm3的乙酸乙酯萃取。沉 降分離、用30 cm3的水清洗有機相兩次後，將有機相置於 硫酸鎂上乾燥，爾後並在減壓下濃縮該有機相，用異丙醚 清洗所得於殘餘物，然後在Sephadex膠上行色層分析予以 純化’用甲醇進行溶析。由此獲得0.3克（2 〇。/0 )呈灰黃色 固體形式的 N-[(3aRS,4SR,9SR，9aRS)-4,9-乙醇基-2-(2-甲氧苯基）乙醯基-9-苯基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-lH-表弁[f]異^^5丨B木-oa-基藏基]-L半耽胺酸，其特性如下： -質譜（LSIMS) : m/z = 571 (MH + )。 . -99- 本紙張尺度適用中國國冬標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）
碑43 87 92 S A7 EL7 五、發明説明（97 ) " 實例5 4 由25 cm3二氯甲烷懸浮液中之75〇毫克（i 6毫莫耳）的 (3aRS’4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -甲氧基苯基) 乙癒基 9 -苯基-2，3，3 a·，4，9，9 a -六氫-1 Η -苯幷[f]異喵哚 -3a -羧酸’ 130毫克（1.9毫莫耳）甲基胺的氫氯化物，〇27 毫升（1.9毫莫耳）的三乙胺，37〇毫克（19毫莫耳）的卜乙 基- 3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物和21 5毫 克（〇. 16毫莫耳）的羥基苯幷三唑中，2 0 °C附近的溫度下授 拌1 8小時後，添加5 20毫克（3 3毫莫耳）的碳酸鉀，2 0 °C 附近的溫度下攪拌2 4小時獲得一懸浮液。作沉降分離，用 20 cm3的水清洗兩次後，有襪$ |於硫酸鎂上乾燥，並在 減壓下濃縮3於矽膠（70-230篩目）上行急驟色層分析予以 純化獲得一殘餘物，用二氣甲烷/甲醇（9 8 / 2體積比）混合 物進行溶析》獲得540毫克（7 0 % )，呈白色粉末形式的 (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-N-甲基-4,9-乙醇基-2-(2·曱 氧苯基）乙醯基-9 -苯基-2,3,33,4,9,9&-六氫-111-苯弁|^] 異°5丨嗓-3 a -幾酸胺。其特性如下：
-熔點= 216°C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -質譜（DCI : NH3) : m/z = 48 1 (MH + )。 實例5 5 由30 cm3二氣甲烷懸浮液中之5〇〇毫克（1 i毫莫耳）的 (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙酵基-2-(2 -曱氧基苯基) 乙醯基-9 -苯基-2,3,3日，4,9,9&-六氫_1只-苯并[£]異吲哚 -3a-羧酸，105毫克（1.3毫莫耳）二甲胺的氫氯化物，0.18 __-100 - ______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 14 3 87¾ A7 B7 _— 五、發明説明（98 ) cm3 (1.3毫莫耳）的三乙胺，246毫克（丨.3毫莫耳）的1-乙基 -3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物和14.4毫克 (0· 11毫莫耳）的羥基苯并三唑中，2 Ο T：附近的温度下攪拌 2 0小時後，沉降分離，用25 cm3的水清洗有機相兩次後， 將有機相置於硫酸鎂上乾燥，並在減壓下濃縮镇有機相， 於矽膠（70-23 0篩目）上行急驟色層分析予以純化獲得一殘 餘物，用二氯曱烷/曱醇（9 9 / 1體積比）混合物進行溶析。 由此獲得225毫克（4 0 % )，呈白色粉末形式的（3 a R S，4 S R， 9SR,9aRS)-N，N-二甲基- 4，L乙醇基- 2- (2 -甲氧苯基） 乙醯基-9 -苯基-2,3,33,4,959&-六氫-1^苯并[以異吲哚 -3 a -叛癒胺a其特性如下：
-熔點=138°C -質譜（DCI : NH3) : m/z = 495 (MKT)。 實例5 6 由8.5 cm3二氯甲烷懸浮液中之467毫克（1毫莫耳）的 (3aRS，4SR，9SR,9aRS)-4,9-乙醇基-2-(2 -曱氧基苯基) 乙醯基-9 -苯基- 2,3,3a，4:9,9a -六氫-1H -苯幷[f]異吲哚 -3a-羧酸，96毫克（1.15毫莫耳）0 -甲基羥基胺的氫氣化 物，0. 16 cm3( 1.15毫莫耳）的三乙胺，230毫克（1.2毫莫耳） 的1-乙基- 3- (3 -二曱基胺基丙基）碳化二亞胺氫氣化物和 1 3毫克（0.1毫莫耳）的羥基苯幷三唑中，2 0 Ό附近的溫度 下攪拌2 0小時後，沉降分離，用1〇 cm3的水清洗有機相兩 次後，將有機相置於硫酸鎂上乾燥，並在減壓下濃縮，自 乙醇，爾後曱苯中依續再結晶後獲得一殘餘物。由此獲得 _________-101 -______ 張尺i適i中國囷家操隼（CNS ) A4規格（210/297公瘦1 " ~ I---------私衣—— {請先閲讀背面之注意事項#,填爲本頁) 、17 λ 五、發明説明（99 ) 3 00毫克（60%)，呈白色粉末形式的（3£11^,4311，9511， 9aRS)-N -甲氧基- 4,9·乙醇基_2-(2-甲氧苯基）乙醯基-9-苯基2,3,3a，4,9,9a-六氫·1H-苯幷[f]異4哚-3a-羧 醯胺，其特性如下：
-熔點=217°C -質譜（DCI : NH3) : m/z = 497 (MH + )。 實例5 7 由100 cm3二氣曱烷溶液中之4.2克（10毫莫耳）的 (3&118,4311，9311，9&1^)-4,9了乙醇基-2-苄基-9-笨基- 2,3, 3a，4,9, 9a-六氫-1H-苯并[f]異 4 哚-3a-羧酸，1.41 經濟部中央標準局員工消費合作社印黎 克（11.5毫莫耳苯基―乙一备厂，2.25克（11.5毫莫耳）的 卜乙基- 3- (3 -二曱基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物和 〇. 13克（1毫莫耳）的羥基苯并三唑中，2 〇 附近的溫度下 攪拌2 0小時後，沉降分離，用25 cm3的水清洗有機相兩次 後’將有機相置於硫酸鎂上乾燥，並在減壓下濃縮該有機 相’自異丙醚中再結晶純化後獲得一殘餘物。由此獲得 4.5克（90%)，呈白色粉末形式的（3&1^，4811，9511，9&113) ->^[(11)-1-苯基乙基-4,9-乙醇基-2-芊基-9-苯基-2,3,3&，4,9,93-六氫-111-苯幷[£]異吲哚-3&-羧醯胺，其 特性如下：
-熔點=125°C -質譜（DCI : NH3) : m/z = 513 (MH + )。 自 4.5 克（3&11$，45尺，9511，9&115)-1[(11)-1-苯基乙基] -4,9-乙醇基 _2_ 苄基-9-苯基-2,3, 3a,4,9,9a-六氫-1H- —______ - 102 -_ 本紙張尺；1朗t ϋ目家標準（CNS )八4雜（210';<297公爱) — ~ ' 經濟部中央標率局員工消費合作衽印製 -103- A7 E7 五、發明说明（) 苯弁[f]異Η卜朵_3 a-幾酿胺’ 2.77克甲酸銨和1 5克5%(重 量/重量）撑載於厌上的赵’迴流下加熱3小時，冷却並於 減壓下濃縮甲醇後過遽出觸媒，獲得溶於1〇〇 cm3二氣甲 烷中的殘餘物。沉降分離，用30 cm3的1 N氫氧化鈉並用30 cm3的水清洗三次後’置於硫酸鎂上乾燥，並在減壓下濃 縮，獲得2.7克（7 5 %)呈泡沫形式的（3 a R s，4 s R，9 s R， 9aRS)-N-[(R)-l-苯基乙基]-4,9_乙醇基-9_苯基-2,3,3a，4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚_3a-羧醯胺。 由70 cm3二氣曱奴溶液中之2.7克（6.4毫莫耳）的 (331^，4511，9311，9&&5)->1-[(11)_1_苯基乙基]_4,9_乙 醇基-9-苯基-2,3,3&，4,9,91-六氫_11^-苯幷[£']異〇5丨味-3a-羧醯胺，1‘24克（7.35毫莫耳）（2_甲氧基苯基）乙酸， 1.47克（7.66毫莫耳）的卜乙基- 3- (3 -二曱基胺基丙基）複 化二亞胺氫氯化物和0.086克（0.64毫莫耳）的羥基苯幷三唑 中’ 2 0 °C附近的溫度下攪拌2 0小時後，沉降分離，用2 5 cm3的水清洗有機相兩次，將有機相置於硫酸鎂上乾燥， 並在減壓下濃縮該有機相，於矽膠（70_23〇篩目）上行急驟 色層分析予以純化獲得一殘餘物，用二氣曱規^甲醇（98/2 體積比）混合物進行溶析。在準備好的矽石膠板上行色層 分析以分離非鏡像異構物’用氯仿/乙酸乙酯（6 〇 / 4 0體積 比）混合物進行溶析。自乙醇中再結晶後，獲得丨克（3 3 %) ，呈白色粉末形式的（3&1^,43反，9511，9玨113)-：^-[(1〇· 私基乙基]-4,9 -乙醇基- 2- (2 -甲氧苯基）乙酿基_9:苯基 _2,3,3&，4,9,9.3-六氣-111-苯并[；{']異1^|嗓_33-獲酿胺， 表紙張尺度適用t國國家標牟（CMS ) A4規格（21〇Χ 297公费） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部令央標隼局員工消費合作社印製 143 8792 .1 A7 —------ B-7 五、發明説明（101) ~~--- 其特性如下：
-熔點= 250°C '旋光度[α: = +114。（c=0.5，氯仿） -質瓒（DCI : NH3) : m/z = 571 (MH + )。 實例5 8 由40 Cm3二氣曱烷溶液中之750毫克（1.6毫莫耳）的 (32115,4 511’9311,931^)-4,9-乙醇基-2-(2-曱氧基苯基） 乙I基-9-尽基-2,：?，33,4,9,93-六氫-111_苯并[£]異11?丨咳 ^-羧酸^“⑽^们毫吳耳”并水合物’^毫克 (1.93毫莫耳）的1_乙基_3_(3_二甲基胺基丙基）碳化二亞 胺氫氣化物和22毫克（〇.丨-耳）的羥基苯幷三唑中’ 2 0°C附近的溫度下攪拌2〇小時後，沉降分離，用25 的水清洗有機相兩次’將有機相置於硫酸鎂上乾燥，並在 減壓下濃縮該有機相，於矽膠（7〇_23〇篩目）上行急驟色層 分析予以純化獲得一殘餘物，用二氣甲烷/曱醇（9 5 / 5體積 比）混合物進行溶析。由此獲得3 85毫克（5 0 % )，呈白色粉 末形式的（3311$，4311，9311，$^113)-4,9-乙醇基-2-(2-甲 氧琴基）乙驢基-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H -苯幷[f] 異朵-3 a -瘦酸，其特性如下： -溶點=2 4 31 -[H N.M.R.光譜（250 MHz, (CD3)2SO, 393K溫度下以 ppm 計）：1.37，1.63和1.85到2.15(311115,每個11^,：^和2^1,(^2(^2) ，3‘25到 3.70(mt, 6H,位於 1處之 CH2, COCH2Ar,位於 3.之 CH2 的1H，位於9a處之Η)，3.60(mt，1H，位於4處之Η)，3.70(未解 -104 本紙乐尺度適用申國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------7^衣------11------.泉 (請先閱讀背面之注意事項再4¾本頁) A7
143079P !__ ________ &7__ 五、發明説明（Ί〇2) 析峰，2Η，ΝΗ2)，4.22 (d, J=：12.5Hz,1H，位於3之 CHW 另一1Η) (請先閲讀背面之注意事項I"寫本頁) ，6.39(寬 d，J=7.5 Hz，1H，位於 8處之 Η)，6,90(寬 t, J=7.5 Hz， 1H，與 OCH3呈對位之芳族，6 95 (寬t，J:=7 5Hz1H 與 〇CH3 呈鄰位之芳族Η)位於7處之η)，7.02(dt，J=7,5和2Hz，11位 於7處之11)，7.05到7,30(如，4扎位於5處之]^，位於6處之11和 與沉心呈間位之芳族^^了^到了^㈣一扎位於續之苯 基的芳族H)，8.70(未解析峰，^η,ΟΟΝΗ)。 實例5 9 於實例1所述條件下製備呈白—色結晶形式的（3 aRS，4SR, 9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基_2-(2 -甲氧基苯基）丙醯基-9-苯 基-2,3,3&，4,9,93-六氫-1只二装一并[【]異喵哚-3&-叛酸， 其特性如下：
-熔點=171eC -質譜（DCI : NH3) : m/z = 496 (MH + )。 於實例2所述條件下製備呈白色結晶形式的（3aRS，4SR， 9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -甲氧基苯基）丙醯基-9 -苯 基-2,3,3&，4,9,93-六_氫-1只-苯幷[【]異'7?卜朵-3&-瘦酸， 其特性如下： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-熔點=202°C JHN.M.R.光譜（250 MHz，（CD3)2SO,添加若干滴的 CD3COOD, 403K溫度下，β 以 ppm計）：1.39,1.66,1.85到 2.15(3mts，分別爲 1H, 1H和 2H，CH2CH2)，2.50(mt，2H，COCH2) ’2.85〇，！ = 7.51^12艮<：^12八〇,3.25到3.50(11^，311，位於1之 CH2 和位於 9a 之.H)，3.48(mt, 1H，位於 4 之 Η)，3.58 和 4.10(2d, _______- 105- _ 本纸張尺度適用中國国家標準（CMS ) A4規格（210X：297公釐） 經濟部中央標隼局男工消費合作社印製 —--~E__ 五、發明説明（103 ) --- J=12‘5Hz，每個 H，位於 3 之 Ch2)，3 75(s3H，〇CHj，6 42(寬 d， J=7.5Hz，lH，位於 8處之 H)，6 85(寬 t, J=7 5Hz ，與 〇cH3 王對位之芳族11)，6.92(寬1；[=7.5以，1氐與0(：只3呈鄰位之 芳族 Η)，7.04(dt，J=7.5和 2Hz1H，位於 7之 η)，7 1〇到 7.25(mt, 4H,位於：)之H，位於6之H和與〇CH3呈間位之芳族Η) ，7.35到7.60(11^，511，位於9處之苯基的芳族印。 實例6 0 於實例1所述條件下製備呈灰棕色結晶形式的 (3aRS;4SR，9SR，9aRS)-4,9 7乙醇基- 2- (2-羥基苯基） 乙醯基-9 -苯基-2,3,33,4,9,93-六氫-：^-苯幷[|']異》5丨哚 -3 a -幾酸，其特性如下： —
-熔點=205°C 於實例2所述條件下製備呈白色結晶形式的 (3aRS，4SR，9SR，9aRs)-4,9-乙醇基- 2- (2-羥基苯基） 乙醯基-9 -苯基-2,3,3&54,9,93-六氫-1^苯弁[£]異4哚 -3 a -叛酸，其特性如下：
-溶點=15 1 °C -質譜（DCI ; NH3) : m/z = 454 (ΜΗΓ)。
實例6 I 於實例1所述條件下製備呈白色結晶形式的 (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2-氣苯基）乙 醯基-9-苯基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-1^1-苯幷[£]異4丨11朵-3 a -羧酸的甲基酯，其特性如下：
-熔點= 147eC -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（OX297公釐） (锖先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂
-X A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __E7_ 五、發明説明（104 ) -質譜（DCI ; NH3) : m/z = 486 (MH+)。 於實例2所述條件下製備呈白色結晶形式的（3 a R S , 4$11，95尺，9?.115)-4,9-乙醇基-2-(2-氯苯基）乙醯基-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H-苯并[f]異⑷哚-3a -羧酸 ，其特性如下：
-熔點=223°C -質譜（DCI ; NH3) : m/z = 472 (MH〇。 實例6 2 於實例1所述條件下製備I白色結晶形式的（3 a R S， 48尺，95尺，9&尺3)-4,9-乙醇基-2-(2-曱基苯基）乙酿基-9 -笨基-2,3, 3a, 4,9,9a -六 ΙΓ-Ί Η -苯弁[f]異蚓哚-3 a -羧 酸的曱基酯，其特性如下： 熔點=130°C。 於實例2所述條件下製備呈白色結晶形式的（3 a R S， 45尺，9$尺，9&尺5)-4,9-乙醇基-2-(2-甲基苯基）乙醯基-9 -苯基-2,3,3&,4,9,9&-六氫-111-苯幷[【]異吲哚-3&-羧 酸，其特性如下：
-熔點=188°C -質譜（DCi ; NH3) : m/z = 452 (MH + )。 實例6 3 於實例1所述條件下製備呈白色結晶形式的（3 a R S， 4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -氟苯基）乙醯基-9-苯基-2, 3,3a，4,9,9a-六氫-1H-苯幷[f]異⑷哚-3 a-羧酸 的甲基醋，其特性如下： -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2m X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再",鸟本頁)
.Μ A7 蹈43 87 9 2 五、發明説明（1〇5)
-溶點=13 2 °C -質譜（DCI ; NH3) : m/z = 470 (MH + )。 (請先閲讀背面之注意事項再填蹲本頁) 於實例2所述條件下製備呈白色結晶形式的（3aRS， 4SR，9SR，9ailS)_4,9-乙醇基-2-(2_ 氟笨基）乙醯基 _9_’ 笨基-2,3,3a，4,9,9a-六氣苯幷[以異^丨哚_3a_羧酸 ，其特性如下：
-熔點=25 1°C -質譜（LSIMS) : m/z = 456 (MtT)。 實例6 4 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 于實例58所述條件下製得之^ (3aRS,4SR，9SR， 9aRS)-4,9-乙醇基-2_(2-，Γ1厂苯基）乙醯基_9_笨基_ 2,3,3&,4,9;93-穴虱-111-苯并[€]異4丨味_33-幾酸的甲基 酯溶液，650毫克的碳酸鉀和S毫克溶於2〇 乙腈中的礎 化鉀中，2 0 °C附近的溫度下添加28〇 cm3的芊基溴。8 5。〇 附近的溫度下加熱反應混合物3小時3 〇分鐘，並在4 〇乇減 壓（2.7 kpa)下濃縮至無水。添加1 〇〇 cm3的乙酸乙醋和5〇 cm3的水。沉降分離有機相，置於硫酸鎂上乾燥，過濾並 在減整（ 2.7 kpa)下濃縮至無水。自異丙醚中結晶獲得1克 的產物’過滤後，獲得S37毫克呈白色结晶形式之（3&115, 4SH，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基- 2- (2-芊基氧笨基）乙醯基 -9-苯基-2,3,3a，4,9,9a_六氫_ 1H-苯并[f]異啕哚_3&_羧 酸的曱基酯，其特性如下：
•熔點=146°C 于W例2所述條件下製備呈白色結晶形式之（3 a R S，4 S R, J：> Q u ? 2 A7 达7 五、發明説明（106) 9SR，9aRS)-4,卜乙醇基-2-(2-苄基氧苯基）乙醯基-9-苯 基-2,3，：>汪，4,9，93-穴氨-111-苯并[£]異1?|丨。朵_33-幾酸， 其特性如下：
-熔點= 229°C ••質 i晋（D‘C.1. : NH3) m/z = 544 (MH + )。 實例6 5 于實例1所述條件下製得溶於1 〇 cm3四氫嗅喃中之243毫 克（33尺5,4511，9511，93113)-4,9-乙醇基-2-(2-甲氧苯基） 乙醯基-9 -苯基-2,3,3已，4,9,9'^-六氫-11{-苯幷[£]異弓丨哚 -3 a -羧酸的甲基酯溶液中，2 〇。(：附近的溫度下添加1 〇1毫 克的Lawesson’s試劑。2 (TC附龙的溫度下攪拌丄7小時後， 添加20 cm3的水。用50 cm3的乙酸乙酯萃取水相三次。用 30 cm·’的氣化鈉飽和水溶液清洗結合的有機相，置於硫酸 鎂上乾燥’過濾並在40 °C減塵^(2.7 kpa)下濃縮至無水。獲 得220毫克的產物，該產物於厚度爲〇·2毫米矽石板上行色 層分析予以純化’用乙酸乙酯/環己烷（5 〇 / 5 〇體積比）的混 合物進行溶析。獲得18.2毫克呈白色結晶形式之（3 aRS, 4SR，9SRs9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -甲氧苯基）硫代乙醯 基-9 -苯基- 2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H -苯并[f]異噌哚- 3a- 致酸的曱基g旨，其特性如下：
-培點=16 5 °C 于實例2所述條件下製備呈白色結晶形式之（3 3 r s，4 s R， 9SR,9aRS)-4,9 -乙醇基·2-(2-甲氧苯基）硫代乙酿基-9- 尽基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-11^-苯幷|^]異吲哚_3&-幾酸 ---一— - 109- 本紙張尺度通用τ阁國豕標準（CNS } Α4規格（210Χ297公慶） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1〇7) ，其特性如下： -熔點= 224°c , JHN.M.R.光譜（300MHz, (CD3)2SO,添加若干滴的 CD3COOD，以ppm計）· ··室溫下，觀察到比例爲65/35之旋 轉異構體的混合物。1.30和1.60到2.00(2mts，總計有 4H，CH2CH2)，3.30到 4.20(mts，10H，CH2位於 1處，CSCH2Ar， 位於3之（：112的1H,位於4的Η,位於9a的Η)，4.48和 4.70(2(1，]^14以，總計有1扎位於3之0^2的另一1{)，6.3 0和 6.35(2 寬 d，J=7.5Hz,總計有 1Η，莅於 8之 Η)，6.85 到 7.55(mt， 12H，Η位於5處，Η位於6處，Η位於7處，與OCH3呈鄰，間和對位 之芳族Η和位於9處之苯基之芳m)。 實例6 6 于實例1所述條件下製得之1克（3 a R S，4 S R，9 S R， 9压115)-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-1只-苯幷[f]異吲哚-3 a -羧酸的曱基酯和溶於15 cm3四氫呋喃 中1 〇毫克的4 -二甲基胺基吡啶溶液中，2 0。(：附近的溫度 下添加400 cm3的異氰酸2 -甲氧苯基酯。2 0 °C附近的溫度 下攪拌反應混合物1小時，然後並添加50 cm3的乙酸乙酯 和50 cm3的水。藉沉降分離出有機相，用3〇 cm3的氣化鈉 飽和水溶液清洗，置於硫酸鎂上乾燥，過濾並在4 0 °C減壓 (2.7 kpa )下濃縮至無水。獲得2.3克的產物，該產物自異 丙醚中結晶。過濾後獲得1.2克，呈白色結晶形式之 (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基- 2-(2-甲氧-笨基） 胺基談基-9-笨—基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H -苯并[f]異π弓1 -110 - 本紙伖尺度適用中國國家標李（CNS 規格（2丨ΟΧ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項畀填"本頁)
A7 BJ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（108) p衣-j a -幾酸的甲基g旨，其特性如下：
-熔點=15 6°C -質譜（DCI ; NH3) : m/z = 483 (ΜΗ — )。 于實例2所述條件下製備呈白色結晶形式之（3aRS，4SR， 95尺，9&1^卜4,9-乙醇基_2_(2_甲氧苯基）胺基羰基_9_苯 基-2,3,33’4,9,9&-六氬-1^1-笨弁[£]異吲哚_33_羧酸， 其特性如下：
-熔點大於260°C JHN.M.R·光譜（3〇〇MHZ，（C03)2SO,添加若干滴的 CD3COOD，β 以 ppm計）：1.41，1.69和2.05到2.30(311^，分別 爲 IH, 1H和 2H，CH2CH2)，3:5^3.65(mt，5H，位於 I之 CH2, 位於3之（：％的lHf位於4之Η和位於9a處之Η), 3‘80(s，3H，OCH3)，4.20(d，J=12Hz，lH#；jf3tCH2&3—H) ，6.40(寬£1，尸7.5142，111，位於8處之印，6.90(此：[=7.5和 2112,1^1，位於7處之11)，6.90到7.00〇〖，211,位於5處之1位 於6處之H)，7.07(寬t，J=7.5Hz,1H，與OCH3呈對位之芳族H) ’ 7.15到7.3 0(mt, 2H,與〇CH3呈鄰位之芳族Η和與CONH呈 對位之芳族^1)，7.35到7.60〇1511，位於9處之笨基的芳族]^) ，7.65(寬d, J = 7.5Hz，與CONH呈鄰位之芳族Η)。 實例6 7 溶於40 cm3二氯甲烷溶液中之2克（3aRS，4SR，9SR, 9aRS)-4,9 -乙醇基- 2- (2 -甲氧苯基）乙醯基-9 -苯基_2-( 第三-丁氧羰基）-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H-苯并[f]異！r弓丨 哚-3 a -羧酸的懸浮液中，2 0 °C附近的溫度下逐滴添加2 -111 - 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公瘦} ,1T (請先閲讀背面之注意事項再^-¼本頁)
A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1〇9) cm。的亞硫醯氯。4 3 Ό附近的溫度下加熱反應混合物4小 時，爾後ϋ於2 0 °C附近的溫度下攪拌歷時1 5小時。爾後 足應混合物於減壓（2.7 kpa)下蒸發至無水。自20 cm3異丙 醚中結晶後獲得一油狀物。過濾後，獲得1.9克呈白色結 晶形式的（331^，45尺，93!1,93尺5)-4,9-乙醇基-2-(2-甲 氧+基）乙酿基-9 -苯基-2,3,33,4,9,9&-六氩-】1^-本幷[£] 異吲哚-3 a -複酸，其特性如下：
-熔點=140°C 溶於1 0毫升碳酸氫鈉飽和水每液中之450毫克的甘胺酸 第三-丁基酯的溶液中，2(TC附近的溫度下添加1·4克溶於 10 cm3 二氣曱烷中（3aRS,4 S R,9aRS)-4,9 -乙醇基 _ 2-(2 -曱氧苯基）乙醯基-9-笨基_2,3 ,3a,4,9,9a-六氫-1 Η -苯并[f ]異丨嗓-3 a -致酸的氣化物。2 0 °C附近的‘度 下攪拌反應混合物4小時後，並添加50 cm3的二氯甲娱*和 50 cm3的水。藉沉降分離出有機相，用50 cm3的水清洗’ 然後置於硫酸鎂上乾燥，過濾並在4 (TC減壓（2·7 kPa)下濃 縮至無水。由此獲得2.05克的白色泡沫，該泡沫於異两酿/ 石油醚混合物中研磨成粉末，過濾後結晶產生1.54克’真 白色結晶形式之 N-CpaRSJSRJSIUaRS)-、^^^ 基-2-(2 -曱氧笨基）乙醯基-9-笨基-2,3,3a，4,9,9a-六氮 -1H-苯并[f]異吲哚-3a-基羰基]甘胺酸的第三-丁基醋’ 其特性如下： -熔點= 213°C ' -質譜（DCI ; NH3) : m/z = 581 (ΜίΓ)。 112 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再^'象本頁) 訂. . A7 _____57__ 五、發明説明（110) 溶於25 cm3二氯甲烷溶液中之K5克N-[(3aRS，4SR， 9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-2-(2 -甲氧苯基）乙醯基-9-苯基 -2,3,3&，4,9,9&-六氫-11^-苯幷[£]異喵哚-33-基羰基]甘 胺酸的第三-丁基酯的溶液中，2 0 °C附近的溫度下添加2 cm3的三氟乙酸。2 0 °C附近的溫度下隔夜攪拌反應混合物 ，然後並添加20 cm3的二氣甲垸和50 cm3的水。藉沉降分 離出有機相，用50 cm3的水清洗並置於硫酸鎂上乾燥，過 濾並在40aC減壓（2.7 kpa)下濃縮至無水。由此獲得1.4克 的產物，該產物自熱乙醇中再1#晶而得，過濾後產生35〇 毫克，呈白色結晶形式之>^-[(3&113,4311，9 5 11，93115)-4，9 -乙醇基-2-(2 -曱氧苯基）tT藏基-9-苯基-2,3, 3a，4,9, 9a -六氫-1H -苯并[f]異4哚-3a-基羰基]甘胺酸，其特拉 如下：
-熔點= 262°C N.M.R.光譜（250 MHz, (CD3)2SO, 383K溫度下，以 pp饵 計）：1.39，1.66,1.85和2.10(411^，每個111，(：^12(^2)，3.25到 3.75(mt，9Η，位於 1處之 CH2, COCH2Ar,NCH2COO,位於 3之 CH2的 1H,位於 4之 CH和位於 9a處之 H)，3.72(s，3H，OCH3)， 4.28 (d，J=13Hz，lH，位於 3 之 CH2的另一 1H)，6.38(寬 d，J = 7.5 Hz，1H，位於 8處之 Η)，6.90(寬 t，J = 7.5 Hz, 1H，與 OCH3 呈對 位之芳族Η)，6.95(寬d, J = 7.5Hz, 1 Η,與〇CH3呈鄰位之芳族 H)，7.02(dt，：T = 7-5 和 2Hz，1H,位於 7處之 Η)，7.05到7.30(11^， 4Η，位於5處之Η,位於6處之Η和與OCH3呈間位之芳族Η)， 7_35到7.55 (mt，.5H，位於9處之苯基的芳族Η)，7.63(未解析 -113 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) ' " ~ ^ (請先閱讀背面之注意事項鼻痕於本
經濟部中央標準局貝工消贵合作社印製 14 3 8 7 9；'; A7 aj 五、發明説明（111) 峰，1H，C0NH)= 實例6 8 (請先閱讀背面之注意事項再4"'-本頁) 溶於I5 cm3二氣甲坑溶液中之340毫克的（3aRS,4SR, 9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基- 2- (2 -甲氧苯基）乙醯基_9 -苯基 -2-(第三-丁 氧羰基）-2,3,33,4,9,9&-六氫-1^-苯并[1·] 舟c?f V j a -致酸’ 9 1愛克N，〇 -二甲基窥基胺之氫氣化物 和130 cm3的三乙胺的溶液中，20χ：附近的溫度下添加n 毫克的卜羥基苯幷三唑水合物和15〇毫克的丨_乙基-3 - ( 3 -二曱基胺基丙基）碳化二亞胺氫氣化物。2 (TC附近的溫度 下隔夜搜掉反應混合物’並添加5 〇 c m3的二.氣甲跪和5 0 cm3的水。沉降分離’置於硫_:鎂上乾燥，過濾並在4 0 i 減壓（2.7 kpa)下濃縮至無水。獲得300毫克的白色固體， 該固體於異丙醚中研磨成粉末，過濾後結晶產生180毫克 ，呈白色結晶形式之（3&1?^，4811，9311,9狂113)-心甲氧基 -N -甲基-4,9 -乙醇基- 2-(2 -曱氧苯基）乙醯基-9-苯基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-111-苯并[£]異4哚-3&-羧醯胺，其 特性如下：
-熔點= 124°C 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 N.M.R.光譜（300MHz，（CD3)2SO, 以 ppm計）.：20°C 附 近溫度下·，比例約爲1Π之旋轉異構體的混合物：1.20到 1.95(mts，4H，CH2CH2)，3.02(s，3H，NCH3)，3.25 到 3.85 (mts， 7H，CH2位於1處，COCH2Ar,位於3之1H，位於4的Η,位 於 9a的 Η)，3.78和 3.82(2s，總計有 3H，NOCH3)，4.26(mt，lH, 位於 3之 CH2的另一 Η)，6.35(寬 d，J = 7.5Hz，lH，位於 8之 Η)， -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 __—_a? 五、發明説明（112) 6.95到7_60(mt，1；3H，Η位於5處，Η位於6處，Η位於7處，爷基之 芳族Η和位於9處之苯基的芳族Η)。 實例6 9 於實例6 6所述條件下製備呈白色結晶形式的ν - [( 3 a R S， 48反，98尺，9&115)-4,9-乙醇基-2-(2-甲氧笨基）乙酿基-9 -苯基-2,3,33,4,9,9&-六氫-111-笨并[£]異115丨哚_3&-基 羰基]甘胺酸的甲基酯，其特性如下：
-熔點= 227°C -質譜（D.C.I. : NH3) : m/z = 539—(MH + )。 實例7 0 氬大氣下，溶於二甲基_申1昼胺之1.1克（1.97毫莫耳 )(3 aRS, 4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-7-碘基-9-苯基 -2-(第三-丁 氧藏基）-2,3,3&，4,9;>9&-六氫-1^^-笨弁[^'] 異吲哚-3 a-羧酸的甲基酯（如實例43所得）溶液中，添加使 用時所製得4 cm3，5 Μ的甲醇鈉溶液和8 7毫克（0.97毫莫 耳）的氣化銅。6 0 °C下攪拌1小時3小時，爾後于2 0 °C附近 的溫度下攪拌2 0小時後，添加過量的氣化銨直到形成深藍 色，然後攪拌反應混合物1小時並於減壓下蒸發出甲醇。 鲮濟部中夬標率局員工消費合作社印裂 (請先閲讀背面之注意事項再4备本1) 沉降分離，用水清洗達中性，置於硫酸鎮上乾燥，並在減 壓下濃縮溶劑，矽膠（230-400篩目）上行急驟色層純化棕 色油狀殘餘物，用二氯甲烷和曱醇（9 9 / 1體積比）的混合物 進行溶析後，由此獲得0.7克（79.5%)，呈部份結晶油形式 之（33115,4511,95尺，931^)-4,9-乙醇基-7-曱氧基、9-苯 基- 2-(第三-丁氧羰基）-7 -乙烯基-2,3,33,4,9,9&-六氫- —______- 115^__一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） A7 &7 五、發明説明（113) 1 Η -苯并[f]異吲哚-3 a -羧酸的甲基酯’其特性如下： N.M.R.光譜（400 MHz, (CD3)2SO, 383°K 溫度下 d 以 ppm計）：I.45(s，9H，〇C(CH3)3),1.45，l‘75>2.〇{^j2 2〇 (3mts，個另|J 爲 1H，1H和 2H,CH2CH2)，3.20到 3.35(mt，3H,位 於1處之CH2和位於9a處之Η)，3.45(mt，1H,位於4之Η)， 3.45和 3.98(2d，J=12.5 Ηζ，每個 1Η，位於 3處之 CH2)，3.55 s，3H，COOCH3)，3.60(s，3H，〇CH3)，6.0〇(么了=1扭111，位於8 之 Η)，6.75(dd,J=8和 1 Hz, 1H，位於 6之 H)，7 09(d，J=8Hz， 111,位於5之1^)，7.42(寬1:,] = 7.5^12,111，位於9之苯基對位之 芳族闳，7.45(寬(1，卜7.5?12,2艮位於9之苯基鄰位之芳族抝 ，7.53(寬t，J=7.5Hz，2H,位於9芝，笨'基間位的芳族H)。 從溶於過量曱酸鹽酸中之0.58克（1_2〇毫莫耳）（3aRS, 4SR，9SR,9aRS)-4,9 -乙醇基-7 -甲氧基-9 -苯基-2-(第 三-丁氧羰基）-2,3,3a,4,9,9a -六氫_1H_苯并[Π異吲哚-3a-羧酸的甲基酯中，獲得0.49克（98%)呈白色粉末形式 之（33118,4811，9311，9&113)-4,9-乙醇基-7-甲氧基-9-笨 基-2,3,33,4,9,9&-六氫-111-苯幷[[]異钊戍-33-羧酸的 曱基酯的氬氣化物，其特性如下： 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝
-溶點：大於2 6 0 eC -質譜（D.C_I. : NH3) m/z = 363 (MFT)。 由溶於20 cm3二氯甲烷溶液中之0.79克（丨·97毫莫耳） (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-7-甲氧基-9-苯基 -又一一往^^”玨-六氫-:^-苯并丨^異巧丨哚-“-羧酸的甲 基酯的氫氣化物和0.39克（2.37毫莫耳）的（2-f氧苯基）乙 _-116- 本紙張尺度適用中囷国家標準（CNs ) μ规格（210X297公釐） 暇438792 Α7 Β7 五、發明説明（114) 鉍中，0.2克（1.97毫莫耳）三乙胺，0.45克（2 37毫莫耳）的 1- 乙基- 3- (3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物和μ 笔克（0.2毫莫耳）羥基笨并三唑存在下’於矽膠（23 筛
目）上行急驟色層分析予以純化，用二氯甲烷和甲醇（9 8 / 2 體積比）的混合物進行溶析，自5 0 %含水乙醇中再結晶後 ’獲得147毫克（15%)，呈白色粉末形式之（3aRS4SR 9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-7 -曱氧基-2-(2 -曱氧苯基）乙醯 基-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-IH -苯并[f]異啕哚_3a_ 複酸的甲基酯，其特性如下：—
-馆·點=14 6 °C •質 if (D.C.I· : NH3) m/z = 5 11〜(MH+) 〇 自溶於1 cm3的1 N氫氧化釣和30 cm3乙醇中之0.49克 (0.96毫莫耳）（331^，4511，9511，9&115)-4,9-乙醇基-7-甲 氣墓-2- (2 -甲乳各基）乙酿基-9-豕基-2,3,3a，4,9,9a -六 氫-1H-苯幷[f]異吲ρ朵- 3a-複酸的曱基醋中，自80%含水 乙醇中再結晶純化後，獲得16 5毫克（3 5 % )，呈白色粉末 形式的（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基-7-曱氧基- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 2- (2-曱氧苯基）乙醯基-9-苯基-2,373a，4,9,9a-六氫-lH-苯幷[f]異^^5丨'^果-3a-叛酸，其特性如下：
-熔點= 226°C N.M.R.光譜（300MHz, (CD3)2SO, β 以 ppm計），393°K溫 度下，觀察到比例兩個旋轉異構體的50/50混合物·· 1.30到 2.30(mts，總計有 4H,CH2CH2)，3.10到 3.90(mts，7H, CH2位於 1處，NCOCH2，位於3之匚3^的1H，位於4的Η,位於9a的Η) ’ __ -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2[0Χ297公釐) 143 87 '9 2 A7 B.7 五、發明説明（115) 3·52,3·55,3.6〇 和 3_80(4s，總計有 6HAr〇c 4.22(2f 5Hz，總計有m，位於3之％的另:5二 6 5.92以剛2;總計有1H，位於8之.6 75(如i f = 處），6·9〇 到 7.60(mU0H，芳族 H)。 ’ ，位於 實例7 1 由10 cm3二氣甲烷溶液中夕 夂宁心150毫克（0.312毫莫 (3aS，4R,9R,9aS)-4,9-乙醢 | 0 μ μ 勺 乙醇基-2-[2-(2-甲氧基苯基） 2，-卜酷基苯基-2,3,3a;4,9,9a_六氣_仏苯-幷)丙 異㈣-34酸（實例39)，4〇-毫克（〇 375毫莫耳）] ’ 72毫克（ 0,375毫莫耳）的i Γ其。… ' D乙基-> (ο -二曱.基胺基丙基 碳化二亞胺氫氯化物和4.2毫·χΤ0: 〇 3毫莫耳）的羥基苯并: 啥中，2〇r附近的溫度下搜拌18小時後，在準備好的： 石板上對所得粗產物行色層分析，用環己烷和乙酸乙酯 (5 0/5 0體積比）的混合物進行溶析，獲得16〇毫克（94%) ，呈白色粉末形式的（3以，411，911，9?3)-：^-苄基-4,9_乙 醇基- 2- [2-(2 -甲氧苯基卜2-亞甲基乙醯基]_9_苯基— 2,3>3&，4,9,91六氫-1^苯幷[11異4哚_31羧醯胺^其 特性如下： 經濟部中央標準局員工消费合作社印掣
-熔點=235°C -質譜（E.I,)m/z = 568 (M_)。 實例7 2 自10 cm3二氣甲烷溶液中之300毫克（0 625毫莫耳）的 (3aS，4R，9R，9aS)-4,9 -乙醇基-h[2-(2 -甲氧基暮基）丙 -2-晞-1-醢基]__9-苯基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-1^1-笨幷[|·] -118 私纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） t.x - ''•••'•'Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R7 -----1--- ''------ ' 五 '發明説明（116) 異吲哚-3 a -羧酸（實例3 9 )，15 1毫克（0.75毫莫耳）（S )-苯 基甘胺酸曱基酯的氩氣化物，144毫克（0.75毫莫耳）的1-乙基- 3- (3 -二曱基胺基丙基）碳化二亞胺氫氣化物，7毫克 (0.065毫莫耳）的羥基苯幷三唑和76毫克（0.75毫莫耳）的三 乙胺中，2 0 °C附近的溫度下攪拌1 8小時後，在準備好的 矽石板上對所得粗產物行色層分析，用環己烷和乙酸乙酯 (6 0 /4 0體積比）的混合物進行溶析，獲得230毫克（5 9 %) ，呈白色粉末形式的1^-[(3&5,4尺，911，9&8)-4,9-乙醇基 -2-[2-(2-曱氧苯基）-2-亞甲1乙醯基卜9-苯基-2,3,3&， 4,9,9&-六氫-111-苯幷1^]異峭哚-3&-基羰基]-(5)-苯基 甘胺酸的甲基g旨，其特性如卞T —
-熔點=214-215°C -質譜（E.i.) m/z = 626 (IvF) ° 實例7 3 氬大氣下，溶於l〇cm3二曱基甲醯胺之0.3克（0.53毫莫 耳）（3aRS，4SR，9SR,9aRS)-4,9_ 乙醇基-7 -碘基-9 -笨 基-2-(弟二-丁氧截_ 基）-2,3,3达，4,9,9&-六鼠-1Η‘·^ 并[f] 異4哚-3 a -羧酸的曱基酯（如實例4 3所得）溶液中，連續添 加0.2 cm3 ( 0.67毫莫耳）的三（正-丁基）乙烯基錫烷類和5 0 毫克（0,05毫莫耳）的四（三苯基瞵）鈀。90 X：下攪拌3小時 ，爾後于2 0 Ό附近的溫度下攪拌2 〇小時後，添加5〇 cm3 ，1 〇 %的氨水溶液和50 era3的二氯曱烷，並劇烈捷掉反應 混合物3 0分鐘。沉降分離，用水清洗達中性，置於後酸缓 上乾燥，並在減壓下濃縮溶劑，矽膠（230-400薛目）上行 ____-119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Μ規格（210X297公~~·~~~~~~ - (請先閱讀背面之注意事項再"寫本頁)
，1Τ
A A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -120 五、發明説明（117) 急驟色層純化黑色油狀殘餘物，用環己虎和乙酸乙醋 (9 9 / 1到9 0 / 1 0體積比）的混合物進行溶析後，由此獲得 〇· 1 克（40.5%)，呈無色油形式（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基-9-苯基-2-(第三-丁氧敍基）-7-乙晞基_ 2,3,3a,4,9,9a-六氫-lH-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸的甲基 酯，其特性如下： JH N.M.R.光譜（400 MHz, (CD3)2SO，J 以 ppm計）：.l_45(s， 91(：(<：113)3),1.46，1.75，和2.05到2.20(311^5，個別爲111，11^和 2H，CH2CH2)，3.20到 3.40(mt, 3H，位於 1處之 CH2和位於 9a處 之 H)，3.47 和 4.00(2d, J=12.5 Hz,每個 1H,位於 3 處之 CH2)， 3.50(mt，iH，位於 4處之 H)，53^(i，3H，COOCH3)，5.10(寬 d, J=iIHz，lH，= CH2之順式位置的 Η)，5.45(寬 d，J=17 Hz, 1H, =CH2之反式位置的Η)，6.49(d，1H，位於8之Η)， 6.57(dd，J=17和 11Hz，1Η，ArCH=)，7.17(d，J=8Hz，lH，位於 5之印，7.26((1(1，】=8和11^，11位於6之11)，7.35到 7.50(11^，311，位於9之苯基鄰和對位的芳族出，7.56(寬1，>8 Hz, 2H，位於9之苯基間位的芳族H)。 從溶於過量甲酸鹽酸中之0.7克（1·5〇毫莫耳）（3aRS， 4SR59SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-9-笨基_2-(第三-丁氧羰 基）-7 -乙烯基-2,3,3a，4,9,9a-六氫-lH-苯幷[f]異τί5丨哚-3a-羧酸的甲基酯中，獲得0.44克（73%)呈白色粉末形式 的（3压115,4$11，9811，93115)-4,9-乙醇基_9-苯基-7-乙烯 基- 2,3,3a，4,9,9a-TT氫-1H -私幷[f]異η丨噪_3a_複酸的 甲基酯的氫氣化物，其特性如下： 泰紙張尺度適用中國國家標牟（cns ) A4规格（2〗0x 297公缝） (讀先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（118) N.M.R.光譜（300 MHz，（CD3)2SO, β 以 ppm計）： .1.48，1.82，和2.15到2.40(311^，個別爲1只，111和211，(：1^2(^2) ，2.80到3.80(mt，6H，位於1處之CH2，位於3處之CH2，位於4 處之 Η和位於 9a處之 H)，3.55(s，3H，COOCH3)，5.10(寬山 J=11Hz，1H，= CH2之順式位置的 Η)，5.45(寬 d，J=17Hz, 1H， =CH2之反式位置的Η) ’ 6.42(d，J=iHz，1H，位於8之Η)， 6.55(dd，J=17和 11Hz，1Η，ArCH=)，7.15(d，J=8Hz，lH，位於 5之 H) ’ 7.29(dd, J = 8和 1Hz, 1H，位於 6之 H)，7.35到 7.50(mt，3H，位於9之苯基的鄰；對位的芳族η)，7.56(寬t， J = 8 Hz，2H，位於9之苯基間位的芳族Η)。 由50 cm3二氣甲烷溶液中之Ul克（1.3〇毫莫耳）（3 aRS， 4311:95尺，9£1115)-4,9-乙醇基-9-苯基-7-乙烯基_ 2,3，ja，4,9,9a-7? JL-1H -苯幷[f]異4丨1»朵_3应-幾酸的甲基 酯的氫氯化物和0_26克（1.50毫莫耳）的（2 -甲氧苯基）乙酸 中’ 0.1j2克（1.30¾莫耳）二乙胺’ 〇.3〇克（1‘5〇毫莫耳）的 卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氣化物和2〇 毫克（0.13毫莫耳）羥基苯幷三唑存在下，於矽膠（23〇_4〇〇 篩目）上行急驟色層分析予以純化，用.二氯甲烷和甲醇 (9 8 / 2體積比）的混合物進行溶析後，獲得23〇毫克（4 8 % ) ，呈白色粉末形式的（33115,4511,9311,9&115)-乙醇基_2_ (2 -甲乳冬基）乙醯基-9 -苯基-7-乙稀基-2,3,3a,4,9 六氫-1 Η -苯幷[f ]異吲哚_ 3 a -羧酸的甲基酯，其特性如下
-熔點=4 5 - 5 0 °C ____- 121 -_ 本紙張尺度賴t酬家標ϋπ ) A4规格（210X297公盞) ---- ---------------1Τ------λ \ 一 (請先閱讀背面之注意事項再4-¾本頁) A7 这7 腔43 87 9 2 -------- 五、發明説明（119) -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 507 (Mtr)。 自溶於0.65 cm3的IN氫氧化鈉和40 cm3乙醇中之〇·32克 (0.63毫莫耳）（3&113,4511，9311，9&115)-4,9，乙醇基-2-(2 -曱氧苯基）乙醯基-9 -苯基-7 -乙烯基-2,3,3a，4,9,9a-六氫-i Η -苯并[f]異丨哚-3 a -羧酸的甲基酯中’於 "Hyperprep" C1S-接枝的$夕膠上行高效液態色屢分析予以純 化，用含0.05%三氟乙酸之乙腈/水（5 0 / 5 0體積比）的混合 物進行溶析後，獲得1 3 8毫克（4 6 % )，呈白色粉末形式的 (3aRS，4SR，9SR，9aRS) -乙箨基- 2-(2 -甲氧苯基）乙醯 基-9-苯基-7-乙烯基-2,3,3a, 4,9,9a -六氫-1H -苯幷[f] 異吲哚-3 a -羧酸，其特性如下一「—
-熔點= 220°C N.MR.光譜（400 MHz, (CD3)2SO,383°K溫度下，ό' 以 ppm 計）：丄40，1.68，1.95和2.10(411^，每個把，(^2<：112)，3.30到 3.65(mt，5H，位於 1處之 CH2，NCOCH2,位於 3處之（：112的 1H和 位於 9a 處之 H)，3.48(mt，lH，位於 4 之 H)，3.72(寬 s，3H,OCH3) ，4.18(d, J=12.5Hz，1H，位於 3處之 CH2的另一η)，5·08(寬 d, J=llHz，lH，=CH2之順式位置的 Η)，5.42(寬 d，J=17Hz，1H， = CH2·^ 反式位置的 H) ’ 6.47(d，J=IHz，1H，位於 8之 H)， 6.57(dd, J=17和 11Hz，1H，ArCH=) ’ 6.90(寬 t, J = 7.5Hz，1 H， 與〇(：札呈對位的芳族印，6.96(寬(1，：[=7.5^,出，與0(^3呈 鄰位的芳族Η)，7.15到7.30(mt,4H,位於5之H，位於6之H和 位於9之苯基的鄰和對位的芳族Η)，7.:54(寬t, J = 8 Hz, 2H, 位於9之苯基間位的芳族η)。 -122 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4現格（210 X 297公釐） 請 先 聞 讀 背 & 之 注
I 訂 經濟部中央榡率局員工消t合作杜印製 143879^ A7 五、發明説明（.120) 實例7 4 由30 cm3二氣甲烷溶液中之0.93克（2.S亳莫耳）（3aRS 4$11，93尺，9&115)-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,3&，4,9,9压- 7T虱-1H -苯幷[f]異4丨嘴- 3a -致酸’ 0.51克（2·8毫莫耳）的 (2 -乙氧基笨基）乙酸，0‘64克（3.3毫莫耳）的1_乙基_3_ (3 -二甲基胺基-丙基）竣化二亞胺氫氣化物和37毫克（0.27 毫莫耳）的羥基苯并三唑中，2 0 °C附近的溫度下攪拌1 8 ,!、 時，於2夕膠（23〇·4〇〇篩目）上行急骤色層分析純化所得叙 產物，用環己烷/乙酸乙酯（7 0厂3 0體積比）的混合物進彳〒& 析後，獲得1.18克（8 6 % )，呈白色粉末形式的（3 a 4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇—基二 2"-( 2 -乙氧苯基）乙 9-苯基- 2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H-苯幷[f]異啕哚、 醯基、 a - 羧 ----------^1¾-- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酸的曱基酯，其特性如下： -熔點=142-144Ό 質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 495 (MH + )。 於3 0 cm3的1 N氫氧化鈉和3 0 cm3乙醇中迴流加無 (2.4 毫莫耳）（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9-乙醇基 (2 -乙氧苯基）乙醯基-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氣 苯幷[f]異啕哚-3 a -羧酸的甲基酯歷時4小時’自9 〇 〇/。乙醇 中再結晶純化後獲得890毫克（8 6 %)呈白色粉末形式的 (33115,4311，9511，9&115)-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3：5 ，j a，4 9，9 a -六氫-1 Η -苯幷[f]異吲哚-3 a -羧酸，其特性如下. -熔點=25 1-25 3°C - -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 481 (ΜΗΓ)。 -123 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） .訂· 、灰，
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（121 ) Z_ii2_5_ 將 460 毫克（0.96毫莫耳）的（33尺3,4811，9$11，93115)-9 -乙醇基-2-(2 -乙氧基苯基）乙感基苯基_2 3 3a 4,9,9&-六乳-1^-表幷[：^]異'?5丨11朵-3日-幾酸置於攜有（3,5-—石肖基字Si基）苯基丙胺故接枝物.（製備如實例3者）的掌性 5夕石管柱上作解析，用二氣甲烷/異丙醇/正-庚烷 (7 5 / 2 0 / 2 · 5體積比）ϊ昆合物進行溶析。收集溶析出的第二 餾份（滯留時間= 17.2分鐘）’獲得210毫克呈白色結晶形式 (3aS，4R,9R，9aS)-4,9-乙醇基-2-(2-乙氧基苯基）乙醯 基-9-笨基_2,3,3a，4,9,9a-六氫-1H-笨幷[f]異啕哚-3a- 羧酸的右旋鏡像異構物，其特^£如下··
-熔點= 221-223°C -旋光度[α]二=+53‘6〇± 1 (c = 0_5，二氣曱烷） 質譜（DC1 : NH3) m/z = 48i (MH + )。 實例7_^_ 由30 cm3二氯甲烷溶液中之1.04克（3.12毫莫耳）（3aRS， 4$11，9511，93]^)-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,；3玨，4,9,93-六氫-1H-笨幷[f]異4哚-3a-羧酸的曱基酯，0.60克（3.12 毫莫耳）的8-苯幷二氫吡喃基乙酸，0.72克（3.75毫莫耳）的 1-乙基- 3- (3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物和40 毫克（0.38毫莫耳）的羥·基苯幷三峻中，20 °C附近的溫度Γ 攪拌1 8小時，於矽膠（230-400篩目）上行急驟色層分析純 化所得粗產物，用環己烷/乙酸乙酯（8 0 / 2 0體積比）的混合 物進行溶析後，獲得〖.4 1克（8 9 % )，呈白色粉末形式的 -124- __- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（2ί〇Χ2Η公釐) ^1¼— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 經濟部中央襟準局負工消費合作社印製 腔4 3 87 9 2 A7 ______B7 五、發明説明（Ί22 ) (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-(8 -苯并二氮？比喃基）乙酸基 -4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,3杜，4,9,9&-六氫-111-苯弁[£] 異吲哚-3 a -羧酸的曱基酯，其特性如下··
-熔點=176-178aC -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 507 (MH + )。 如 Synth. Comm·，12，763-70 (1982)之説明，8 -苯并二氛 吡喃基乙酸可由苯弁二氫哌喃以三階段製得，總產率爲 6 0 %。用正-丁基鋰處理，然後用溶於四氫呋喃的二甲基 甲酸胺處理，苯幷二氫ΪΤ底咕導致生成苯幷二氫喊喃酿，然 後在溶於二氣甲烷的碘化鋅存在下，用三曱基甲矽烷基氰 化物處理之。由此而得之三甲一基矽坑基化的氰醇用溶於 乙酸和鹽酸混合物中的二氣化錫處理以提供8 _苯幷二氫峨 喃基乙酸。 於2.3 cm3的1N氫氧化鈉和30 cm3乙醇中迴流加熱〇 92克 (1_8毫莫耳）（3&115,43尺，95尺，9&1^)-2-(8_苯弁二氫(1比 喃基）乙醯基-4,9 -乙醇基-9 -苯基-2,3,3a，4,9,9a -六氯_ 1 Η -苯并[f ]異p?卜朵-3 a -叛酸的甲基酯歷時4小時，自9 〇 % 乙Sf·中再結晶純化後獲得500¾克（56%)呈白色粉末形式 的（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2_(8-苯幷二氫吡喃基）乙酿 基-4,9 -乙醇基-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a-六氫_1H_苯幷[f] 異β哚-3 a -羧酸，其特性如下：
-熔點= 265-266°C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 493 (MH + )。 . 實例7 7 ______- 125 ~ 本纸殊尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4规格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填容本頁) 、11 1438792 A7 B7- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（123) 溶於25 cm3二乙醚中，1.86克（5毫莫耳）的三苯基磷鏘基 乙基溴的溶液（冷却至約0 °C )中連續添加2.6 cm3 ( 5.2毫莫 耳）2 Μ的二異丙基酿胺溶液和1. 〇4克（5毫莫耳）溶於1 〇 cm3二乙醚中之（2 -曱氧苯基）氧代乙酸的乙基酯3 20 °C附 近温度下撥拌2 0小時後，添加30 cm3的水β沉降分離後， 用1 0 %的連二亞硫酸鈉溶液清洗有機相，置於硫酸鎂上乾 燥並在減壓下濃縮β <5夕膠（230-400篩目）上行急驟色層 分析予以純化’用環己烷和乙酸乙酯（9 0 / 1 〇體積比）的混 合物進行溶析後獲得0 · 5克（4 6 % )，呈無色治形式，包含ε 和Ζ異構物8 0/2 0混合物的2-(2-甲氧苯基）_2_ 丁埽酸的乙 基酯，其特性如下： _ —一 — -JH N.M.R.先譜（300 MHz, CDCl3，d 以 ppm計）（比例爲 80/20 的£和Z異構物混合物）·_ 1.23和1.25(2t, J=7Hz，總計3個H,兩 個異構物乙基的CH3), 1.70和2.10(2d，J=6.5 Hz，總計3個H, 各別爲主要異構物和次要異構物的CH3)，3.78(s, 3Η,兩個 異構物的（：〇〇(：1'13)，4.20和4.22(2 9，1=7只2，總計2個11,各別 爲主要異構物和次要異構物的CH2)，6.12和7.10 (2q, J=6.5 Hz,總計1個Η,各別爲主要異構物和次要異構物的：=CH)，從 6‘80到 7.3 5 (mt，4H，芳族 H)。 根據 Synth. Comm.，20，1781-91(1990)可獲得（2-甲氧苯 基）乳代乙的乙基自旨。 從溶於13 cm3 1N氫氧化鈉和13 cm5乙醇中之0.3克（1.3 毫莫耳）的2 - ( 2 -甲氧苯基）-2 - 丁烯酸的乙基酯中，·獲得 0.24克（9 6 % )’.呈白色粉末形式的2 - ( 2 -甲氧苯基）-2 - 丁 ____ -126- 張尺度適用中觸家（⑽ > 六規格（21DX297公逢) ' ^裝------ir------J (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 蹈 438792( A7 -------- 五、發明説明（124 ) 烯酸，其特性如下：
熔點= 205-206°C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 192 (MH-)。 由2〇 era3二氣曱烷溶液中之0 π克（】％毫莫耳aRS 45及，9511，93115)-4,9-乙醇基-9-苯基-2,3,3&，4>9,91’ 7T氫-1H-苯并[f]異<^_3a-複酸的甲基酯，0.25克（1)6 毫莫耳）的2-(2-曱氧苯基）-2-丁烯酸，0.25克（1 26毫莫 耳）的1-乙基- 3- (3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺氫氣化物 和17毫克（0.126毫莫耳）的幾基苯幷三攻中，2〇 °c附近的 溫度下攪拌18小時，於矽膠（230_400篩目）上行急驟色層 分析純化所得粗產物，用環f境了乙酸乙酯（4〇/6〇體積比） 的混合物進行溶析後，獲得0.39克（61%)，呈白色粉末形 式的（3&1^，4311，9511，93115)-4,9-乙醇基_2_[2(£)-(2- 甲氧苯基）-2 -丁烯基]-9 -苯基- 2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H-苯幷[f]異吲哚-3a-羧酸的甲基酯，其特性如下：
-熔點=177-178°C N.M.R·光譜（400 MHz, (CD3)2SO,393°K溫度下，j 以 ppm !丁）：.1.37,1.60，1.88和2.02(411115，每個11^(1；112(1!1^2)，3.30到 3.65(mt，5H，位於1處之CH2，NCOCH2,位於3處之ch2的1H和 位於 9a 處之 H)，3‘48(mt，lH,位於 4之 H)，3.72(寬 s 3H OCH3) ’ 4.18(d，】=12.5Ηζ，1Κ·2·於 3處之 CH2的另—h)，5.08(寬 d， J=i 1Hz，1H，=CH2之順式位置的 Η) ’ 5.42(寬 d，J=17Hz, 1H， = CH2之反式位置的Η)，6.47(d，J=lHz，1H，位於8之Η)， 6.57(dd，J=17 和.ΠΗζ, 1Η, ArCH=) ’ 6,90(寬 t，j = 7.5Hz，1H, [___-127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填㉟本頁) 、va 輕438 9 A7 五、發明説明（125 ) 與OCH3呈對位的芳族H)，6_96(寬d, J=7.5Hz，lH，與〇CH3呈 _位的芳族Η)，7.15到7_30(mti4H，位於5之Η,位於6之Η和 位於9之苯基的鄰和對位的芳族H)，7.54(寬t，J = 8 Hz, 2Η， 位於9之苯基間位的芳族Η)。 實例7 8 從溶於7 cm3 1Ν氫氧化鈉和7 cm3乙醇中之0.35克（0.69 毫莫耳）（3扛115,4511，9811，931^)-4,9-乙醇基-2-[2(£)-(2 -甲氧苯基）-2-丁烯基]-9 -苯基-2,3,3a,4,9,9a -六氫_ IH -苯幷[f]異4丨嗓- 3a-幾酸的曱基醋中，自二氯甲炫>和 戊烷的混合物中再結晶獲得0.18克（5 2 %)呈白色粉末形式 的（33113,4511，9811，9311$):4「9二乙醇基-2-[2(£)-(2-甲 氧苯基）-2 -丁烯基]-9 -苯基-2,3, 3a，4,9,9a -六氫-1H -苯 幷[ιΊ異4哚-3 a -羧酸，其特性如下··
-熔點=190-193°C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事頃再填寫本頁) N.M.R·光譜（400 MHz, (CD3)2SO, 403°K溫度下，β 以 ppm計）：1.37,1.60，1.88和2.05(411^5，每個111，(：112(：112)， i.60(d，J = 6.5Hz, 3H，CH3)，3.25和 3.35(分別爲 dd和寬 d， 和 8Hz以及 J=12 Hz，每個 1H，位於 1之 CH2)，3.44(mt，2H， 幵位於93處，11位於4處），3.55和4.15(2£1,1=12.5112,每個1仏 位於；5之 CH2)，3.65(s，3H, OCH3)，6.19(q，J = 6.5Hz, 1H, =<：9)，6.39(6，； = 7,5^12,111，11位於8處），6.95(寬11=7.5 Hz, 1H，與〇CH3呈對位之芳族H)，7.00(寬（1,1=7.5以，1只，與 〇CH3呈鄰位之芳族Η)，6.95到7.45(mt，5H，位於5處之H，位 於6處之H，位於_7處之Η及與OCH3呈間位之芳族Η)，7.30到 128 - 本紙張尺度適用中國园家標準（CNS ) Α4規格f 210X297公釐）
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（126 ) 7.45(mt，3H，位於9處之苯基之鄰和對位的芳族Η)，7.52(寬t， J=8HZ,2H，位於9處之苯基之間位的芳族扪。 _實例7 9 由2.16克（5毫莫耳）溶於25 cm3二乙酸的三苯基壤鐵（異-丙基）碘溶液，2.6 cm3 (5.2毫莫耳）的2M二異丙基醯胺鋰 溶液和1 04克（5毫莫耳）溶於10 cm3二乙謎的（2 -甲氧笨基） 氧代乙酸的乙基酯中，於矽膠（230-400篩目）上行急驟色 層分析予以純化，用環己烷/乙酸乙酯（9 0 / 1 0體積比）的混 合物進行溶析後.，獲得0.3 1克（3 5 %)，呈無色油狀物形式 的2-(2 -甲氧苯基）-3 -甲基-2-丁締酸的乙基S旨’其特性如 下： 一― -質譜（D‘C.1. : NH3) m/z = 234 (MH。。 由0.3克（1.28毫莫耳）溶於13 cm3、IN氫氧化鈉和13 cm3 乙醇中的2-(2 -甲氧苯基）-3 -甲基-2-丁烯酸的乙基酯，獲 得0.21克（80%)，呈白色粉末形式的（2 -曱氧苯基）-3 -甲 基-2 - 丁烯酸，其特性如下：
-熔點=142-144°C -質譜（D.C，I. : NH3) m/z = 206 (MH + )。 由 0.32 克（0.9 毫莫耳）（33115,4811，9511，931^)-4,9-乙 醇基-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a-六氫-1H -苯并[f]異吲哚-3 a-羧酸的曱基酯，0.21克（0.9毫莫耳）的2-(2 -曱氧苯基 )-3 -曱基-2-丁烯酸，0.19克（0.9毫莫耳）的卜乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物和13.5毫克（〇.·1毫莫 耳）溶於20 cm3二氯甲跪的經基笨幷三峻溶液中，2 0 °C附 129 卜紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） -------II振------,w (#先閱讀背面之注意事項-S-.填寫本K) ㈣3 87 9 2 A7 ---------B7 五、發明説明（127 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 近的温度下攪拌1 8小時，並於矽膠（230-400篩目）上行急 驟色層分析純化所得粗產物，用環己規/乙酸乙酯（丨〇 / 9 〇 體積比）的混合物進行溶析，然後自戊烷中再結晶後，獲 得0.29克（62。/〇)，呈白色粉末形式的（3aRs，4SR，9SR， 9aRS)-4,9 -乙醇基-2_[2_(2·曱氧笨基）·3_曱基_2-丁烯 蜒基]-9-笨基-2,3,33,4,9,93-六氫-1只-苯并[£]異啕哚- 3 a -幾酸的曱基酿，其特性如下：
-熔點=132-134°C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 521 (ΊνίίΤ)。 由0.20兄（0.38毫莫耳）溶於4 cm·、1 Ν氫氧化納和8 cm3 乙醇中（3 31?^，4511，9511，9瓦1〇丁-4,9-乙醇基_2-[2-(2-甲氧苯基）-3 -甲基_2_ 丁烯醢基]-9 -苯基-2,3,3a,4,9, 9a -六氫-1H -苯幷[f]異4丨啤- 3a-幾酸的甲基|旨，自二氣 曱虎和戊燒的混合物中再結晶後，獲得0.16克（8 3 % )，呈 白色粉末形式的（33115,4511,9511，9&1^)-4,9-乙醇基-2-[2-(2 -曱氧苯基）-3 -甲基-2-丁烯醯基]_9_苯基― 2,3,3&,4,9,9&-六氫-111-苯弁1^]異吲嗓-33-幾酸，其特 性如下： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
-熔點=170-1 72°C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 507 (MH + )。 實例8 0 由 0,69 克（2.1 毫莫耳）（3&尺5,45尺，9$11，9玨115)-4,9-乙 醇基-9-苯基-2,3,3&，4,9,91六氫-1只-苯幷[【]異4丨哚-3a -羧酸的甲基酯，0.40克（2.1毫莫耳）的（2 -正-丙氧苯基） -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 捋 β 〇 q 7 Q 〇 A7 B.7 五、發明説明（128 ) 乙酸，0.47克（2.47毫莫斗）的1-乙基·3-(3-二甲基胺基丙 基）碳化二亞胺氫氯化物和30毫克（0,29毫莫耳）溶於20 cm3二氣曱烷的羥基苯幷三吐溶液中’ 2 0 °C附近的溫度下 搅拌1 8小時，並於梦膠（23 0~400篩目）上行急驟色層分析 純化所得粗產物’用環己貌/乙配乙酷（8 〇 / 2 0體積比）的混 合物進行溶析後，獲得〇·95克（9 1 % )，呈白色粉末形式的 (3&尺5,4$11，9311，9汪115)-4,9-乙醇基-9-苯基-2-(2-正-丙氧苯基）乙醯基-2,3,33,4,9,9&-六氫-111-苯并[幻異峭 哚-3 a -羧酸的甲基酯，其特性茹下：
•熔點=140-145°C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 493!：ΜΐΓ)。 (2-正-丙氧苯基）乙酸可由（2 -羥基笨基）乙酸以兩階段製 得，總產率爲8 6 %，在溶於二甲基的甲醯胺存在下用正-丙基碘處理，接著用1 N溶於乙醇的氫氧化鈉皀化所得酯 類0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於2.3 cm3的1N氫氧化納和30 cm3乙醇中迴流加熱0.9 5克 (1-8毫莫耳）（3社尺8,45尺，95尺，9&1^)-4,9-乙醇基-9-苯 基- 2- (2 -正-丙氧苯基）乙醯基-2,3,3a，4,9,9a-六氫-lH-苯并[f]異啕哚-3a-羧酸的甲基酯歷時4小時，自90%乙醇 中再結晶純化後獲得260毫克（3 6 % )呈白色粉末形式的 (3aRS’4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基 _9·•苯基- 2- (2 -正-两氧苯基）乙醯基-2,3, 3a, 4,9,9a -六氫_iH -苯并[Π異4 哚-3 a -致酸，其特性如下： -
-熔點= 243-246°C I紙張尺度適用中國國家榇‘（CNS ) (21〇>^1釐~~~~~~-_ -- /r' ' A7 _ _____ 五、發明説明（129 ) -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 509 (MH+)。 實例8 1 由 350 毫克（0.73 毫莫耳）（3&$，411，911，9&5)-4’9-乙醇 基-2-[2-(2-曱氧苯基）丙-2-晞·卜醯基]_9-苯基_ 2，3，3 a，4，9，9 a -六氫-1 Η -苯弁[f]異4哚-3 a -羰酸（貫例 39)，214毫克（0.87毫莫耳）（S) -苯基甘胺酸第三丁基醋的 氫氯化物，168毫克（0.87毫莫耳）的1-乙基-3-(3-二甲基 胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物和1 0毫克（0.07毫莫耳）溶 於10 cm3二氣甲烷的裎基苯幷唑中，2 0 °C附近的溫度下 攪拌1 8小時並於矽膠（23 0-400篩目）上行急驟色廣分析予 以純化，用環己烷/乙酸乙酯ΤΤδ 7*2 0體積比）的混合物進行 溶析後，獲得470毫克（94%)，呈白色泡沫形式的N-[(3aS，4R，9R，9aS)-4,9-乙醇基-2-[2-(2-甲氧苯基）丙-2 -烯-1-醯基]-9 -苯基-2,3, 3a,4,9,9a -六氫-1Η -苯弁[Π 異啕哚-3 a -基羰基]-S -苯基甘胺酸的第三-丁基酯，其特 性如下··
-熔點=170-175°C -質譜（E_I_) m/z = 668 (M‘）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 460 毫克（0.6S7 毫莫耳）N-[(3aS,4R，9R，9aS)-4,9 -乙 醇基-2 - [ 2 - ( 2 -曱氧苯基）丙-2 -烯-1 -醯基]-9 -苯基-2,3,3&，4,9,93-六氫-11^苯并[以異吲哚-33-基羰基]-S -苯基甘胺酸的第三-丁基酯和1.63 cm3 (2.06毫莫耳）溶於 10 cm3二氣甲烷的三氟乙酸溶液，於2 0 °C附近的溫度下攪 拌4 8小時。減壓下濃縮後，殘餘物於10 cm3的石油醚中取 ______ -132 - _ 本紙法尺度適用中國國家標毕（CNS ) A4C格（210Χ]97公釐） " ' ~ A7 a7 經濟部中央標準局！*貝工消費合作社印製 -133- 五、發明説明（130 出。遽掉形成的沉殿物，然後自9 0 %的乙醇中再结晶。由 此獲得330毫克（7 9 %)，呈白色粉末形式的N - [( 3 a S 4R，9R,9aS)-4,9 -乙醇基-2-[2-(2 -甲氧笨基）丙-2·烯-1-禮基]-9 -苯基-2,3, 3a,4, 9,9a -六氫-1H -苯并[f]異 4 哚-3 a -基羰基]-S -苯基甘胺酸，其特性如下：
-熔點= 205-2 10°C -質譜（E.I.) m/z = 612·(Μ + )。 實例8 2 由 200 毫克（0.417毫莫耳）（3&，411,911，9£13)-4,9-乙醇 基-2-[2-(2-甲氧苯基）丙-2 -晞-1-醯基]-9-苯基-2,3，3 a，4，9，9 a -六氫 i Η乂笨If Tf ]異吲哚-3 a -羧酸（實例 39)，69毫克（0.5毫莫耳）2 -甲氧芊基胺，96毫克（0.5毫 莫耳）的1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺氮氣化 物和6毫克（0.045毫莫耳）溶於10 cm3二氣、曱烷的羥基苯并 三唑中，2 0 °C附近的溫度下攪拌1 8小時並於矽膠（23 0-400篩目）上行急驟色層分析予以純化，用環己烷/乙酸乙 酯（ 5 0/5 0體積比）的混合物進行溶析後，獲得210毫克 (84%)，呈白色泡沫形式的（3aS,4R,9R，9aS)-N-(2 -甲 氧苄基）-4,9 -乙醇基-2-[2-(2 -曱氧苯基）丙-2-烯-1-醯 基]-9-苯基-2,3,3&,4,9,9&-六氫-111-苯幷[【]異吲哚-3 a -羧醯胺，其特性如下： -熔點=114-116X： -質譜（E.I，）m/z = 598 (1VT)。 … 春紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寒本頁)
^43 879 2 at __________B7 五、發明説明（131 ) 實例8 3 由200毫克（0_417毫莫耳）（3&5,4只，911，9“卜4,9_乙醇 基-2-[2-(2-甲氧苯基；)丙-2_烯-^醯基]_9_苯基_ 2,3’3&，4,9,9&-六氫-：^-苯并[£]異巧哚-3&-羧酸（實例 39)，89毫克（0.5毫莫耳）的（r)_i_(i_葚基）乙胺，96毫 克（0.5毫莫耳）的卜乙基_3_(3 _二甲基胺基丙基）碳化二亞 胺氫氣化物和6毫克（0.045毫莫耳）溶於1〇 cm3二氯甲烷的 羥基苯幷三唑中，2 0 °C附近的溫度下攪拌1 8小時並於矽 勝（23 0-400篩目）上行急驟色層分析予以純化，用環己娱^ 乙酸乙酯（5 0 / 5 0體積比）的混合物進行溶析後，獲得2〇〇 毫克（7 7%)，呈白色粉末形Ί的（3aS，4R，9R，9aS)-N-[(R)-〖-(l -莕基）乙基]-4,9-乙醇基-2-[2-(2-甲氧苯基） 丙- -醯基]-9 -苯基-2,3,3&，4,9,93-六氫-11^-笨 并[f]異β哚-3 a-羧醯胺，其特性如下： -熔點=139-143°C -質譜（E.I.) m/z = 632 (M + )。 實例8 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由 250 毫克（0.52 毫莫耳）的（3aS，4R，9R,9aS)-4,9 -乙 Sf·基- 2- [2-(2-甲乳私基）两-2 -婦-1-酿基]-9-苯基· 2,3,3&，4,9,9&-六氫-1^1-苯弁[£]異°?丨噪-33-叛酸（實例 3 9)，8 3毫克（0.625毫莫耳）的（R, S) - 1 -胺基1，2 -二氫化 茚，120毫克（0.625毫莫耳）的1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙 基）碳化二亞胺氣化物和7¾兄（0.045¾莫耳）溶於1〇 cm3二氣甲規•的經基苯幷三峻中，2 0 °C附近的溫度下搅拌 _-134 -_ 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 ο ο I υ c： Α7 S7 I---—--- " --—_____ 五、發明説明（132 ) 1S小時並於梦膠（230-400篩目）上行急驟色層分析予以純 化，用含0.25%曱醇的二氣乙烷進行溶析後，獲得27〇毫 克（90%) ’ 主白色粉 + 形式的（3as，4R，9R,9aS)-N·* [(R，S)-；l-2,3-二氫化茚基卜4,9_乙醇基_2_[2_(2_甲氧 苯基）丙-2-晞-1-醯基]-9 -苯基- 2,3,3a，4,9,9a-六氫_ 1 Η-苯并[f]異蚓哚-3a-羧醯胺，其特性如下：
-熔點=174-175°C -質譜（E.I.) m/z = 594 (M + )。 f 例 8 5 — 由 250 毫克（0.52 毫莫耳）（3&5,411,911，93 5)-4,9-乙醇 基-2-[2-(2-曱氧苯基）丙-泛-埽_i_g备基]_9_苯基_ 2,3,3&，4’9,9&-7^氫-1^^-苯弁[£]異_'13丨嗓-3&-鼓酸（實例 j9) ’ 70¾克（0.52¾莫耳）的（S)-2 -苯基甘胺醇，120毫 克（0.625¾莫耳）的1-乙基- 3- (3 -二曱基胺基丙.基）破化二 亞胺氫氣化物和7毫克（0.045毫莫耳）溶於10 cm3二氣甲烷 的羥基苯并三唑中，2 0 °C附近的溫度下攪拌1 8小時並於 石夕膠（23 0-400篩目）上行急驟色層分析予以純化，用環己 烷/乙酸乙酯（8 0 / 2 0體積比）的混合物進行溶析後，獲得 170毫克（55%)，呈白色粉末形式的（3aS,4R,9R，9aS)-N-[(S)-1-苯基_2_羥基乙基]_4,9_乙醇基‘2_[2-(2 -甲氧 苯基）丙-2-烯-1-醯基]-9-苯基-2,3,3a，4,9,9a-六氫-lH-苯幷[f]異w哚_3a_羧醯胺，其特性如下： -熔點=230-23ΓC - -質諸（E.I_) m/z. = 598 (M + )。 —--------- 135- 本紙張尺度適财glU家轉（CNS ) A4規格（21QX297公爱） (靖先閱讀背面之注意事項再嗔寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 … ‘ .一 A7 ___ 这7_ 五、發明説明（133 ) '~~~~' —~ 實例8 6 由240毫克（〇_5毫莫耳）的（3&3,411，9反，9以）_49乙醇 基- 2- [2-(2 -甲氣私基）丙-2-烯-1-酿基]笨基2， 3a，4,9,9a-六氮-1H-苯幷[f]異4噪羧酸（實例3’^ ，81毫克（0.6.毫莫耳）的茴香基胺，U5毫克（〇6毫莫耳） 的1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物和 13毫克（0.1毫莫耳）溶於10 cm3二氣甲燒的趣基苯并三峻 中，20°C附近的溫度下攪拌〖8小時並於矽膠（23〇·4〇〇薛 目）上行急驟色層分析予以純化，用環己烷/乙酸乙酷 (9 5 / 5，而後爲8 0 / 2 0體積比）的混合物進行溶析後，獲得 69毫克（23%)’呈白色粉東袷式的（3aS，4R，9R,9aS) N-(l,l -二甲基爷基）·4,9 -乙醇基- 2- [2-(2 -甲氧苯基）丙 -2 -烯-1-醯基]-苯基-2,3, 3a ,4,9,9a -六氩-1H -笨并[f] 異4哚-3 a -羧醯胺，其特性如下· 熔點=142-ld 質譜（E.I.) m/z = 596 (M+)。 實例8 7 由 250 毫克（〇·52 毫莫耳）的（3aS，4R，9R，9aS)-4,9-6 醇基- 2- [2-(2 -甲氧苯基）丙-2 -烯-1-醯基]·9 -笨基_ 2,3，3 a，4,9,9a -六氫-1Η -笨幷[f]異⑸哚_3 a_羧酸（實例 39)，84毫克（0.52毫莫耳）的（r，s)_2 -苯基甘胺基腈， 115毫克（0.6毫莫耳）的1-乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基）碟 化二亞胺氫氯化物和1 〇毫克（0.075毫莫耳）溶於10'cm3二 氣甲烷的羥基笨并三唑中，2 0 °C附近的溫度下攪拌1 8小 ----------------------r_136 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) μ規格（--" --- I . I . -- ^ J (諳先閱讀背面之注意事項#填寫本頁)
-、1T •上
五、發明説明（134) 時並於矽膠（230-400篩目）上行急驟色層分析予以純化， 周環己烷/乙酸乙酯（80/20，而後爲50/50體積比）的混合 物進行溶析後，獲得7 0毫克（2 3 % ),呈白色粉末形式的 (3&35411，911，9&5)-1^[(11，5)-1_氰基-1_苯基曱基）_ 4，9 -乙醇基-2-[2-(2 -甲氧苯基）丙-[烯-卜醯基卜9_苯 基-2,3,33,4,9,9&-六氫-1^1-苯幷[£]異，?丨哚_3£1-羧醯胺 ，其特性如下：
-熔點= 98-100eC -質譜（E.I.) m/z = 593 (ΙνΓ)。— 實例8 8 由 200 毫克（0.42 毫莫耳）^〜(3Ss,4R，9R，9aS)-4,9 -乙 醇基- 2- [2-(2-甲氧苯基）丙-2 -晞-i_酿基]-9-苯基_ 2,3,3&，4,9,9&-六氫-111-苯并[£]異引哚_33_羧酸（實例 39) ’ 100毫克（0.5毫莫耳）的（R，s)-4 -胺基苯弁[b]硫代 11 比喃氫氣化物，96毫克（0.5毫莫耳）的卜乙基_.3-(3 -二肀 基胺基丙基）碳化二亞胺氫氣化物和6毫克（0.042毫莫尋） 溶於10 cm 3二氣甲烷的羥基苯幷三唑中，2 〇 °C附近的溫度 下攪拌1 S小時並於矽膠（230-400篩目）上行急驟色層分析 予以純化，用環己烷/乙酸乙酯（6 0 / 4 0體積比）的混合物進 行溶析後，獲得170毫克（65%)，呈白色粉末形式的 (3aS，4R，9R，9aS)-N-[(R，S)-4 -笨并[b]硫代毗喃基]_ 4,9-乙醇基-2-[2-(2-甲氧苯基）丙-2-烯-1-醯基]-9_笨 基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-111-苯幷[1']異叫丨哚_33-羧醯胺 ，其特性如下：. ____- 137- ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ni极-- (請先閱讀背面之注^P項再填貧本頁)
,1T 經濟-那中央標孪局員工消費合作社印製 ' … A7 ~~--- BJ __ 五、發明説明（135 )
-’溶點=143-146°C -質 1普（E.I.) m/z = 626 (M + )。 實例8 9 由 200 毫克（0,42 毫莫耳）的（3aSf4R，9R，9aS)-4,9 -乙 醇基- 2- [2-(2 -曱氧苯基）丙-2-晞-i-醯基]-9 -苯基_ 2,3,33,4,9,93-六氳-1^苯幷[[]異喵味-3&-致酸（實例 3 9)，88毫克（0‘5毫莫耳）的3 -(三氟甲基）芊基胺，96毫 克（0.5毫莫耳）的1-乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基）凌化二亞 胺氫氣化物和6毫克（〇. 〇42毫莫耳）溶於15 cm3二氯甲燒的 羥基苯并三唑中，2 0 °C附近的溫度下攪拌1 8小時並於矽 膠（23 0-400篩目）上行急驟色—^ 析予以純化，用環己烷/ 乙酸乙酯（5 0 / 5 0體積比）的混合物進行溶析後，獲得2 1 7 毫克（81%)，呈灰黃色粉末形式的（3aS，4R，9R，9aS)-N-[3-(三氟甲基）芊基]_4,9-乙醇基-2_[2-(2-甲氧苯基）丙· 2-烯-l-醯基]-9-苯基-4,9,9^ι-六氫_1H-苯幷[f]異吲哚-3 a -羧醢胺，其特性如下： -熔點=118-120°c -質譜（Ε_Ι·) m/z = 636 (M+)= 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實例9 Q 由 200 毫克（0.42毫莫耳）的（3aS，4R，9R，9aS)-4,9·乙 醇基_2-[2-(2 -曱氧苯基）丙-烯-1·醯基-苯基_ 2,3,3&，4,9,9&-六氫-111-苯并[£]異吲哚-3&-羧酸（實例 3 9)，84毫克（0.5毫莫耳）的3,4_二曱氧苄胺，96毫克 (0.5毫莫耳）的.1-乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 ____-138^- 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨〇X297公座） A7
—___ BJ 五、發明説明（136 ) 氫氣化物和6毫克（〇. 042毫莫耳）溶於15 cm 3二氣甲貌的声( 基苯并三咬中，2 0 °C附近的溫度下揽拌1 8小時並於梦勝 (230-400篩目）上行急驟色層分析予以純化，用環己燒/乙 乙s旨（8 0 / 2 0體積比）的！昆合物進行溶析後，獲得1 〇毫 克（73%)，呈白色粉末形式的（3aS，4R，9R，9as)-N_ [3,4-二甲氧苄基）-4,9-乙醇基-2-[2-(2-曱氧苯基）丙_ 2-缔- Ι-g產基]-9 -苯基- 4,9,9a-TT氫-1H -苯并[f]異4丨味_ 3 a -羧醯胺，其特性如下：
-熔點=102-105°C -質譜（E.I.) m/z = 628 (Μ’）° 實例9 1 由 200 毫克（0.42毫莫耳）的（3aS，4R,9R,9aS)-4,9 -乙 醇基- 2- [2-(2-曱氧苯基）丙-2-埽-1-醯基卜9_苯基_ 2,3,33,4,^93-六氫-1^苯幷[€]異》5!'1朵-33-叛酸（實例 39) ’ 54毫克（0.5毫莫耳）的3 -吡啶甲基胺，96毫克（0.5 毫莫耳）的1-乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯 化物和6毫克（0.042毫莫耳）溶於15 cm3二氣甲烷的羥基笨 幷三唑中，20 °C附近的溫度下搜拌18小時並於矽膠（230-400篩目）上行急驟色層分析予以純化，用乙酸乙酯/曱醇 (9 0 / 1 〇體積比）的混合物進行溶析後，獲得176毫克（7 4 % ) ，呈白色粉末形式的（3&5,4民，911，9&3)-^[-[(3-吡啶基） 甲基]-4,9 -乙醇基_2-[2-(2 -曱氧笨基）丙-2-歸-1-酿基 ]-9 -苯基-4,9,9&-六氫-1^苯幷[£]異4哚_33_羧磕胺， 其特性如下： _- 139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公產) fr^— n^i Ilf I _ 1 w裝-- ('ί (請先聞讀背面之注意事項秦，填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
經濟部中央標準局員工消費合作.社^$L _ 87 9 2 A7 A7 ---- B-7 -— -—------------— ------- 五、發明説明（137)
-熔點=150-154°C 質譜（E.I.) m/z = 569 (M + )。 由 200 毫克（0.42 毫莫耳）的（3aS，4R，9R，9aS)-4,9 -乙 知基-2- [2-(2 -甲氧苯基）丙-2 -晞- l-g蠢基]-9 -苯基-2，3，3 a，4，9，9 a -六氫-1 Η -苯# [ f]異啕哚-3 a -羧酸（實例 39)，88毫克（0.5毫莫耳）的4-(三氟曱基）苄基胺’ 90毫 克（〇·5毫莫耳）的1_乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞 胺氫氯化物和6毫克（0.042毫莫—耳）溶於15 cm3二氣甲烷的 題基苯并三唑中，2 0。(：附近的溫度下攪拌1 8小時並於矽 膠（23 0-4 00篩目）上行急騍色析予以純化，用環己烷/ 乙酸乙酯（6 0 / 4 0體積比）的混合物進行溶析後，獲得200 毫克（77%)，呈灰黃色粉末形式的（3aS，4R，9R，9aS)-N-[4-(三氟甲基）苄基]_4,9_乙醇基_2_[2_(2_甲氧苯基）丙_ -缔酿基]私基_4,9，9a-7T 致-ΙΗ -本并[f]異1^丨嗓_ 3 a -羧酿胺，其特性如下：
-溶點=M9-15 1°C -質譜（E.I.) m/z = 636 (NT)。 實例9 3 由 2〇〇 毫克（0.42 毫莫耳）的（3aS，4R，9R，9aS)-4,9 -乙 醇基-2- [2-(2 -甲氧苯基）丙-2-烯-1-醯基卜9 -苯基-2，3，3 a，4，9，9 a -六氫-1 Η -苯并[f]異⑼哚-3 a -羧酸（實例 3 9)，54毫克（〇.5毫莫耳）的3 _吡啶甲基胺，96毫克（0.5 當旲耳）的1-乙基_3-(3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氣 本纸張尺度it财關請準（CNS ) M胁（2]()χ297公瘦） 3! (请先閱讀背面之注意事項^:填寫本育)
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經濟部中央椁準局員工消贽合作社印製 五、發明説明（138 ) 化物和6毫克（0.042毫莫耳）溶於15 cm3二氣甲規的經基苯 幷三唑中，2 0 °C附近的溫度下授拌1 8小時並於矽膠（230-400篩目）上行急驟色層分析予以純化，用乙酸乙酯/甲醇 (9 5 / 5，爾後9 0 / 1 0體積比）的混合物進行溶析後，獲得 210毫克（91%)，呈白色粉末形式的（3aS，4R,9R，9aS)-N-[(2-吡啶基）-甲基]-4,9-乙醇基-2-[2-(2-曱氧苯基） 丙-2-烯-1-醯基]-9 -苯基-4,9,9a -六氫- IH -苯并[f]異… 嗓-3 a -致醯胺，其特性如下：-熔點=137-139°C — -質譜（E.I.) m/z = 569 (M+)。實例9 4 — 由 200 毫克（0.42 毫莫耳）的（3aS，4R,9R，9aS)-4,9 -乙 醇基-2 -[2-(2-甲氧苯基）丙-2_烯-卜醯基〕-9-苯基_ 2，3，3 a，4,9，9 a -六氫-1 η -苯幷[f]異4哚-3 a -羧酸（實例 3 9)，49毫克（0‘5毫莫耳）的糠基胺，96毫克（0.5毫.莫耳） 的卜乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氣化物和6 毫兄（0.042¾:莫耳）;容於15 cmJ二氯甲拔*的經基笨幷三兮中 ’ 20Ό附近的溫度下攪拌丨8小時並於矽膠（230-400篩目） 上行急驟色層分析予以純化，用環己烷/乙酸乙酯（5 〇 / 5 〇 體積比）的混合物進行溶析後，獲得2〇〇毫克（S 7 % )，呈橘 黃色粉末形式的（3aS，4R>9R，9aS)-N-[(2-糠基）-甲基]-4,9-乙醇基·2-[2-(2-曱氧苯基）丙-2_烯-レ醯基]-9-苯 基- 4’9,9a -六氫-1H -苯幷[f]異吲哚_3a_羧醯胺，其特性 如下·· 本紙佚尺反通用宁囷國豕標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再'¾寫本頁) -β •hr/
K 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ν ' Α7 ^_ — ^'發明説明（139)
、熔點=170-17 rC -質譜（E.I.) m/z = 558 (Μ )。 由 200 毫克（0.42Ϊ 莫耳）的（3aS,4R，9R，9aS)-4,9 -乙 踔基- 2- [2-(2 -甲氧笨基）丙-2 -烯酿基]-9 -苯基_ 2>3,33,4,9,93-六氬-11^苯弁|^]異°5丨嗓'3&-幾酸（實例 39)，56毫克（0.5毫莫耳）的2-(胺基曱基）嘍吩，96毫克 (〇‘5毫莫耳）的卜乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 氧氣化物和6毫克（〇‘〇42毫莫耳）溶於15 cm3二氣曱烷的經 基笨幷三唑中，20 °C附近的溫度下攪拌18小時並於矽勝 (2 3 〇 - 4 〇 〇筛目）上行急骤色層分）斤予以純化，用環己跪/乙 酸乙酯（5 0 / 5 0體積比）的混合物進行溶析後，獲得1 80毫 克（75%)，呈灰棕色粉末形式的（3aS,4R，9R，9aS)-N-[(2-喵吩基）-曱基]-4,9-乙醇基-2-[2-(2-甲氧苯基）丙-2-埽-l-醯基]-9-苯基-4,9,9a-六氫-IH-笨幷l；f；}異'^5|哚-3 a -羧醯胺，其特性如下： ”熔點=133-135T： -質譜（E.I.) m/z = 574 (M + )。 實例9 6 由 200 毫克（0,42 毫莫耳）的（3aS，4R，9R，9aS)-4;9·^ 醇基- 2- [2-(2 -甲氧苯基）丙-2 -烯-1-醯基]-9 -苯基-2，3,3 a，4，9，9 a -六氫-1 Η -苯并[f]異嘀哚-3 a -羧酸（實例 39)，56毫克（ο」毫莫耳）的4_(胺基甲基塞唑，96毫克 (0.5¾莫耳）的】_乙基_3-(3_二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇><297公幻 (請先閲讀背面之注意事項再资寫本頁) -訂 4 3 87 9 2 A7 B.7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -143- 五、發明説明（14〇 ) 氫氣化物和6毫克（〇.〇42毫莫耳）溶於15 cm3二氯甲烷的羥 基苯弁三峻中，2〇°C附近的度下搜掉1 8小時益於碎勝 (23 0-400篩目）上行急驟色層分析予以純化，用環己烷/乙 酸乙酯（60/40體積比）的混合物進行溶析後’獲得115毫 克（48%)，呈灰棕色粉末形式的（3aS，4R，9R，9aS)-N-[(4-嘍唑基）-甲基]-4,9-乙醇基-2-[2-(2-曱氧苯基）丙-2-晞-l_醯基]_9·苯基-4,9,9a-六氫-lH-苯并[f]異蚓哚-3 a -幾醯胺，其特性如下： -熔點=136-138°C -質讚（E.I.) m/z = 573 (Μ )。 4-(胺基甲基塞唑可根據Obschei. Khim.，31，1356-1361 (1961)製得。 實例9 7 由 2克（3.6毫莫耳）（33115,4511，9311，9&115)-4,9-乙醇 基-6-碘基-9-苯基- 2- (第三-丁氧羰基）-2,3，3a,4,9,9a-六氫-1 Η -苯弁[f]異4哚-3 a -羧酸的甲基酯（如實例4 3所 得），1.3 cm3的妻（正-丁基）乙缔基錫酸鹽和310毫克（0.27 毫莫耳）溶於65 cm3二甲基甲醯胺的四（三苯基膦）-鈀中， 如實例7 3般進行此製法，於攻膠（23 0-400篩目）上行急驟 色層分析予以純化，用環己坑/乙酸乙酯（9 5 / 5體積比）的 混合物進行溶析後，獲得740毫克（4 5 %)，呈灰黃色泡沫 形式的（33115,4511，9511，931^)-4,9-乙醇基-9-笨基_2_ (第三丁氧羰基）-6_乙埽基_253,33ί4,9,9& -六氫_；^_苯 并[f]異喵哚-3 a -羧酸的甲基酯，其特性如下： t紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閣讀背面之注意事項再填容本頁) -¾
A7 BJ 裡43 8.7 9 五、發明説明（141 ) -質譜（E.I.) m/z = 459 (Μ—)。 由280毫克（〇_62毫莫耳）溶於甲醇中過量鹽酸.之（3 aR S， 4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-9-苯基- 2- (第三-丁氧鐵 基）-6 -乙烯基-2,3,3 a，4,9,9a-六氫-1H -苯# [f]異啕哚-3a -羧酸的甲基酯中，獲得235毫克（98%)，呈白色粉末形 式的（3aRSs4SR，9SR，9aRS)-4,9 -乙醇基-9-苯基-6-乙 烯基-2，3，3 a，4，9,9 a -六氫-1 η -苯并[f ]異< 11朵-3 a -複酸 的曱基酯，其特性如下·· -質語（E.I.) m/z = 395 (M + )。 由 230 毫克（0‘58 毫莫耳）（3aRS，4SR,9SR，9aRS)-4ί9-乙醇基-9-苯基-6-乙晞基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-苯幷 [f]異啕哚-3a-羧酸的甲基酯，116毫克毫莫耳）的（2-曱氧苯基）乙酸，137毫克（0.7毫莫耳）的卜乙基- 3- (3 -二 曱基胺基丙基）碳化二亞胺氫氣化物和8毫克（0.06毫莫耳） 溶於350 cm3二氣甲烷的羥基苯幷三唑溶液中，2 0°C附近 的溫度下攪拌1 8小時並於矽膠（23 0-400篩目）上行急驟色 層分析純化所得粗產物，用二氣甲烷進行溶析後，獲得 260毫克（88%)，呈白色粉末形式的（3&113,4$11，9311， 9aRS)-4,9 -乙醇基-2-[2-(2 -曱氧苯基）乙醯基]-9 -苯基-6 -乙烯基-2,3,3a，4,9,9a -六氫-1H -苯并[f]異吲哚 羧酸的甲基酯，其特性如下：
-熔點=5 4 - 5 6 °C -質譜（D.C.I. : NH3) m/z = 507 (MIT)。 將 350 毫克（0_69 毫莫耳）（3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4,9 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再'成貧本頁)
、1T 經濟部中央橾準扃員工消費合作社印製 a - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________ 五、發明説明（142) 乙醇基-2-[(2-甲氧苯基）_乙醯基卜9_苯基-6_乙烯基— 2,3,〇3,4,9,9&-六氫_11苯幷[£]異115卜果_3压-羧酸的甲基 酷落於j5 cm3置於與一臭氧化發生器連接的cm3三頸燒 瓶中的二氯甲奴中，然後添加3 5 cm3的甲醇，並將混合物 冷却至-7 0 °C。然後在· 7 〇 °C下將臭氧噴進該反應混合物 中歷時約1小時4 5分鐘，直到安定的藍色出現。該溫度下 攪拌又一小時後，用壓縮空氣進行噴霧以驅離過多的臭氧 ，爾後添加170毫克（2.8毫莫耳）的二甲基硫醚，並讓反應 遙合物回到室溫。減壓下濃縮彳^，自乙酸乙酯中取出油狀 殘餘物並用水洗至呈中性3置於硫酸鎂上乾燥並在減壓下 濃縮後’所得黃色的油置於系赫^( 230-400篩目）上行急躁 色層分析予以純化，用環己烷/乙酸乙酯（8 〇 / 2 〇體積比）的 混合物進行溶析。由此獲得6 8毫克（1 9 % )，呈白色粉末形 式的（3&113,4511，9511,93113)-4,9-乙醇基-6-甲醯基-2-[(2 -甲氧苯基）乙醯基]_9-苯基-2,3,3a ,4,9,9a-六氫-1 Η -苯幷[f]異啕哚-3 a -羧酸的甲基酯，其特性如下：
-熔點=109-1 I〇°C -質譜（D.C.I· : NH3) m/z = 509 (ΜΉ+)。 關於法呢基轉換酶的抑制活彳生和.r a s蛋白質的法呢化作 用可以下列試驗證明： 法呢基轉換酶的活性由（3H)焦磷酸法呢酯[(3H) FPP]轉移 至P2 1 H-ras蛋白質之（3H)法呢基的量決定。以6 0毫升的終 體積而言，標準反應混合物由50 mM的Tris-HCl，5 ηιΜ的 MgCU，5 mM的二硫蘇糖醇，0.2%功辛基- D p比喃葡糖 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公爱） (请先閱讀背面之注意事項再ίΛ寫本頁) -訂 五、發明説明（143)
A7 BJ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 甞，200微微莫耳的P21 H-ras，4.5微微莫耳的（3H) FPP( 活性6 10 0 0 dpm /微微莫耳）所組成。反應由添加約5毫微克 純化自THP 1細胞培養種菌的人類法呢基轉換酶而引發。 於每平皿（Titer Plate®，Beckman )含96 1-cm3井的微量滴 定ja中，3 7 °C下培育2 0分鐘後，該反應藉於〇 °C下添加 0.4 cm3、0.1%溶於甲醇中的SDS而停止a混合物爾後用 0.4 cm3 ' 3 0 %溶於甲醇中的三氯乙酸（TCA)處理。平皿留 置於冰中歷時1小時。然後將沉殿的内含物置於Filtermat® ’Pharmacia ’ 具有過；慮單元（Combi Cell Harvester®， Skatron)的玻璃纖維膜上，並用6 %溶於蒸餾水中的三氣乙 酸漂洗。薄膜置於微波爐中—範— '桌，然後在熱空氣下經由 Meltilex® (Pharmacia)之熔化用閃爍介質浸潰，最後於—卢 -Plate計數器® (LKB)中以cpm計數。每一試驗重覆3次。 活性單位定義爲2 0分鐘内轉移至P2 1 H-ras的1微微莫耳 的（3H) FPP 。 藉比較空白試驗之演繹後，含與不含抑制劑之試驗獲得 抑制百分比値，利用Enzfitter®或Grafit®軟體，使用九個 不同的濃度所得抑制作用爲基準下測量ic5Q値。 所得結果收集於表I中。 -146- 表紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） ---------U衣-- (請先閱讀背面之注意事項#--填寫本頁) -訂 ..k. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 3 8 7 9 2 A7 κι 五、發明説明（144)
表I 產物 活體外抑制活性 IC5〇 (UM) 實例1 0.41 實例2 0.3 1 實例3 4.70 實例4 _ 9.40 實例5 7.0 實例6 一 一—— 1.10 實例7 0.5 8 實例8 0.19 實例9 0.19 實例10 4.35 實例11 6.95 實例12 7.50 實例13 8.80 實例14 8.70 實例15 9.0 實例16 3.03 實例1 7 4.90 .實例18 10.0 I---------------ST------^ (請先閲讀背面之注意事項#..镇寫本頁) -147- 本紙张尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局一貝工消費合作社印製 A7 ____fi7 五、發明説明（145) 實例19 5.60 實例20 4.80 實例2 1 3.75 實例22 10.0 實例23 2.60 實例24 4.20 實例25 2.60 實例26 - 2.30 實例27 5.80 實例28 - 一一 3.05 實例29 2.30 實例30 0.60 實例3 1 . 0,62 實例32 1 〇 ^ 1, J ^ 實例33 2.03 實例3 4 0.59 實例35 2.15 實例3 6 3.70 實例3 7 7.40 實例3 8 0.10 實例39 0.05 .實例4 0 2.95 (请先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -11
Ik. -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
A7 E 五、發明説明（146 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例41 1.10 實例42 8.45 實例43 0.70 實例44 0.11 實例45 1.27 實例46 1.25 實例47 0.14 實例48 - 0.74 實例49 1.10 實例5 0 - 一— 1.30 實例5 1 0.15 實例52 0.44 實例53 0.59 實例5 4 4.70 實例5-5 3.90 實例56 8.40 實例5 7 0.86 實例5 8 5.05 實例59 5.00 實例60 1.80 實例6 1 4.70 實例62 1.15 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B-7 五、發明説明（147) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 實例63 7.00 實例64 0.75 實例65 0.41 實例66 9.20 實例67 0.95 實例68 2.25 實例69 9.10 實例70 - 2.85 實例71 0.50 實例72 - 一一 0.69 實例73 3.15 實例74 0.19 實例75 0.3 7 實例76 3.65 實例77 6.70 實例78 0.65 實例79 5,05 實例80 0.80 實例8 1 0.09 實例82 0.21 實例83 5.15 .實例84 0.33 -150· (請先閲讀背面之注意事項耳填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ㈣叫9之， A7 一 S'-------- ΚΙ 五、發明説明(148) 實例85 0.26 實例8 6 4.85 實例87 0.25 實例8 8 2.50 實例89 0.78 實例90 0.97 實例91 0.16 實例92 — 4.80 _ 實例93 0.45 實例94 — 一— 0.43 實例95 0.27 實例96 0.36 實例97 3.95 (諳先閲讀背面之注意事項一填寫本頁}
-S1T 經濟部中央標準局員工消賢合作社印製 杈細胞之活性可以下列方式測定： 根據 Κ. Seuwen 等人，ΕΜΒΟ J.，7(1) 161-168 (1988)，細 胞株爲THAC株（被經活化Ha-ras轉變感染的CCL 39細胞） 3於直徑爲6公分，含DMEM介質，5% foetal排腸血清和 1 % G4〖8的Petri確皿中培育諸細胞。 培頁2 4小時後，變換培育介質（含或不含血清），並於 DTT (DMF中的最終濃度爲0.5%，而DTT中爲0.1 mM)存 在或不存在下將待研究產物加入二甲基曱醯胺（DMF)的溶 液中=3 7 °C下培育2 4小時後，將細胞溶解於1 cm3的溶化 ______ - 151 - 本纸張尺度it用}國國家標準（CNS ) Μ規格（2I0X297公费） " ~~ i438 "—7 广、： 3d A7 R7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（149 ) 缓衝液中（20 mM 的 Tris-HCl，1 % 的 Triton X114，5 mM 的 MgCl2，7 mM 的 DTT，150 mM 的 NaCl，pH = 7.4 )。以 4000 轉/分鐘的速度離心1 0分鐘使溶解產物澄清。用Triton X 1 14萃取使法呢化的ras蛋白質和未法呢化的ras蛋白質分 離（C. Bordier，J. Biol. Chem·，256 (4)，1604-1607 (1981))。 較具疏水性的法呢化ras蛋白質被發現於清潔劑相中，然 而未法呢化的ras蛋白質則見於水相中。樣品置於電泳用 之變性緩衝液中，9 5 °C下加熱而變性，並沉積於1 4 %的聚 丙烯醯胺凝膠上。當染料到達聂膠底部時，該凝膠的蛋白 質被轉移至PVDF膜上。利用Western污點滲開技術（用抗 ras.之特定單.無性系抗體（pan-ras Ab3，OncogSne Science) ，爾後用經125I標記之蛋白質A培育此薄膜）可看見此r a s 蛋白質。自體放射照相術之後，鑑別能帶，切去並於r計 數器中計數。對應法呢化ras和非法呢化ras之能帶的放射 性可決足r a s蛋白質法呢化作用的抑制百分比= 根據本發明之化合物在濃度介於1 〇〇 nM和100 μΜ間下可 抑制ras蛋白質法呢化作用達5 〇 %。 通式（I )之新穎化合物可呈非毒性及藥學上可接受鹽形式 。此等非毒性鹽包括含無機酸（氫氣酸’硫酸，氫溴酸， 磷酸和硝酸）或有機酸（乙酸，丙酸，丁二酸，順式丁烯二 酸’羥基順式丁烯二酸，苯甲酸，反式丁烯二'酸，甲烷磺 酸，二氣乙酸或草酸）或無機驗（氫氧化鈉，氫氧化_，氫 氧化裡’氫氧化鈣）或有機驗（三級胺，如三乙胺，旅啶， 芊基胺）的鹽類.，视構成通式（丨）化合物之胺基酸的本性而 _____ -152- f請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁)
張
Ψ I = T S 釐 公 m a 〇 , r~ Α7 Β7 五、發明1 兑明（150) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
定。 根據本發明之新穎化合物（可抑制法呢基轉換酶和ras蛋 白質的法呢化作用）為顯著的抗癌試劑，可兼抗固態與非 固態之腫瘤。 通式（I)化合物，其中R^*R2之一代表氫原子而另一代 表含1到4個碳原子的烷基氧，R 3代表氫原子，χ代表亞甲 基’ Y代表氧原子且R代表通式為·（CHJm-XycHJn-Z基， 其中m等於0或1，X】代表—個鍵而n等於〇，且2代表羧基 或-COOR4基，其中h代表含1到6個碳原子的烷基或 C〇N(Rs)(R6)基，其中^和反6定義如上，為極其特別有利 者。 .. ' 特別提及者有（3aS，4R，9R，9aS)-4,9-乙醇基-2-[2-(2_甲氧苯基）丙_2-烯-l_醯基]_9_苯基_2,3,3a4,9,9a_ 六氫-IH-苯并[f]異屮哚·3ει-羧酸，醯胺或]^_經取代醯胺 的右旋鏡像異構物，视情況呈含丨到3個碳原予的酯類形式 ，以及]^1：(3&5,411，911，9£15)-4,9-乙醇基_2_[2_(2-甲 氧苯基）丙-2-烯-1-醯基]_9_苯基·2,3,33,4,9,93_六氫_ 1Η-苯并[f]異峭哚_3卜基羰基]_(s)_苯基甘胺酸。 本發明亦有關醫藥組合物，其包含至少一種通式（1)化合 物並連同一或數種醫藥上可产-受稀釋劑或佐藥“其可為惰 性或生理上為活性者。 ； 此寺砠合物可經口服，不經腸或經直腸投藥。 經口服投藥之組合物包括錠劑’藥丸，粉末或顆粒。此 等组合物t，根據本發明之活性產品與一或數種惰性稀釋 -153· 本紙張尺度刺悄财縣（CNS)罐格（2mx297^} (請先閲讀背面之注意事項养νΐτ本頁)
五、發明説明（151) 經濟部中央榇準局員工消費合作.社印製 刻（如蔗糖’乳糖或澱粉）混合。這些 釋劑的物質，例如硬酯酸鎂的潤滑劑 可使用含情性稀釋劑（如水或液態鏈燒經）供口服投藥』 溶液，懸浮液，糖漿，酏劑和醫藥上可接受乳液的液態名 合物。此等组合物也包含不爲稀釋劑的物質，例如濕式 甜味或加味產物。 ，根據本發明之不經腸投藥的組合物可爲懸浮液，乳液； 水性或非水性無菌溶液。可使用丙二醇，聚乙二醇，乒， 治，特別是橄欖油’或可注射有機酯，例如油酸乙醋二 或:某液。這些組合物也可包含佐藥，特別是濕式’ H可以若干方^^于殺菌作用，例如使用命 囷學濾器’經由于組合物中混入殺菌劑或加埶之方式^ 以殺菌固態組合物的形式製備，其於使用時；溶; 万；择囷水或任何其它的無菌可注射介質中。
.«V直腸投藥〈纽合物爲可包含（活性產物 可可油)的栓劑。 ％除外)賦型劑㈠I 根據本發明之組合物特別適合於人類 治療方面。 以各種起端癌症纪 有關人類治療τ方面，劑量尋求效 定之治心療對象所與 就男性而言，經腹膜内途徑之劑量一 20毫克/公斤之間。 I母天〇‘1土 本紙張ϋ中國國 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本κ ) ' m. II - ·1 ι^ϋ
Claims (1)
- 第8510S15S號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（9〇年2月）籍 A8 B8 年月 丨.丨爹正補充.Ri 六、申請專利範圍 1. 一種如下通式之化合物 (Γ) 其中： R代表： -通式為-(CHDm-XHCHA-Z基，其中 -X!代表單一鍵或疏原子，m代表〇或1且η代表〇，1 或2 ’亞甲基’該基係未經取代或是經幾基取代， -Ζ代表 -COOR4 ’其中R4代表含1到3個碳原子的直鏈或支 鍵;fe基，或 -CON(R5)(Re)基’其中尺5代表氫原子或含1到6個 碳原子的直鏈或支鏈烷基，且&6代表氫原子或含1到6 個碳原子的直鍵或支鏈燒基，视情況經下列基取代： 含1到4個碳原子的坑胺基，經基，含1到4個硬原子的 坑氧基’虱硫基’含1到4個碳原子的規硫基，燒基氧 幾基（其中燒基部伤含1到4個碳原子），窺基，氰基， 苯基’視情況經下列基取代：含1到4個碳原子的燒氧 基’及二鼠甲基’ 1·秦基’ 2 -咬喃基，2 -b塞吩基，4_ 本紙琅尺度適用中國国家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） / ^^1 - - - 1 —^^1 < ]^i _ 一*^^ m -- - - - I I— v,v (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袋 i4 3 87 9 2 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 咪吨基’ 4 -嘍吐基，2 -或3 -吡啶基，或r6為二氫茚 基’抑或R 5代表氫原子，且R 6代表含！到6個直鏈或支 鏈碳原子的烷氧基，视情況經苯基取代，或 -ΡΟ(ΟΚ_7)2基其中R 7代表氫原子或含1到6個碳原子 + 一 CH厂 Ν: + -Ν； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 的直鏈或支鏈燒基 佳代表吡錠基， 〆 R!和R 2可相同或不同’代表氫或鹵原子或含1到4個碳 原子的燒基’羥基，苄氧基’含1到4個碳原子的烷氧 基’梘情沉經二烷基胺基取代，其與氮原子行成含5到 6個碳原子的飽合雜環，含丨到4個碳原子的烷硫基， 或規氧藏基’其中燒基部份含1到4個碳原子，或是相 互間為鄰位的^和尺2形成含1或2個選自氮和氧之雜原 子的飽合··或不飽合雜環，或是R i代表含1到4個碳原子 的烷氧基，而R2代表含1到4個碳原子的硫代烷基，須 知在該情況下’通式（U產物以透過二硫化物橋的孿生 產物形式存在， R 3代表氫或鹵原子’含2到4個碳原子的烯基，含i到4 個碳原子的烷基氧，或甲醯基， X代表-NH-，_C0_，亞甲基，伸乙基，亞烷基，如 亞乙埽基’或含3到6個碳原子的1，1 _環燒基，以及 Y代表氧或硫原子，呈消旋形式」以及通式（丨）產物的 光學異構物。 2.根據申請專利範園第1項之化合物，其中R i和R 2之一 代表氫原子而另一代表含i到4個碳原子的烷基氧，R 或 基，其中 % 較 (请先閱讀背面之注意事項异填寫本貢) 2- 本紙张尺度適用中囷國家揉準（CNS ) A4規格（2〗ox297公釐） 14 3 8 7 Q A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印«. 六、申請專利範圍 代表氫原子’ X代表亞甲基’ Y代表氧原子JLR代表通 式為-(CDm-KCHA-Z基’其中m為〇或1，X|代表 —個鍵而η為〇，且Z代表羧基或_c〇〇R4|，其中尺4代 表含1到3個碳原子的烷基或c〇n(R5)(R6)基，其中r5 和1^6定義如上。 3·根據申請專利範園第i項之化合物，其係（3 a s , 4 R，9 R， 9aS)-4,9 -乙醇基_2_[2_(2_甲氧苯基）丙-八烯“·醯 基]-9 -苯基-2,3,3&，4,9,9&-六氫-111-苯并[£]異啕 噪-3a-羧酸或其右旋鏡像異構物，視情況呈含I到3個 碳原子的酯形式。 4.根據申請專利範園第1項之化合物，其係n _ [ ( 3 a s，4 R， 9Rs9aS)-4,9 -乙醇基_2-[2-(2 -甲氧苯基）丙-2-烯- 1-縫基]-9> 苯基 _2,3,3&，4,9,9&-六氫-111-苯并[£] 異卜朵-3 a -基羰基]„( s )-苯基甘胺酸的第三-丁基酯。 5-根據申請專利範圍第1項之化合物，其係（3 a $，4尺，9 R， 9aS)-N-(3,4-二甲氧基苄基）·4,9_ 乙醇基 _2_[2_(2_ 甲氧苯基）丙-2-烯-1-醯基]_9_苯基-2,3, 3a,4,9,9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚_3a-羧醯胺。 6.根據申請專利範園第1項之化合物，其係（3 a s，4 r，9 R， 9aS)-N-[(2 -吡啶基）—甲基]_4,9_ 乙醇基 _2-[2i_(2_ 甲氧苯基）丙-2-烯-1-醯基]-9,苯基_2,333a，4,9,9a· 六氫-1 Η 苯并[f]異啕哚_ 3 a 羧醢胺。 7·—種製備根據申請專利範園第1至6項中任一項化合物 之方法’其中R ’ Ri ’ R2*r3定義如上’ Y代表氧或 * 3 - 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公衆） (請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁) 訂 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 硫原子且X代表_co_，亞甲基，伸乙基，亞烷基或 1，1 - %烷基，該方法包括令如下通式的酸，其甲基酯 或其付生物，如鹵化物或酸奸：其中R!，R2和X定義如上且Y代表氧或硫原子，與如 下通式之化合物反應： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)N—G\ 〇Π) 訂 經濟部中央標芈局员工消費合作社印製 其中R和Ra定義如上，且G,代表氫原子，爾後當尺代 表或包含-COOR4或·Ρ〇(〇Κ7)2基時，其中％和反7代表 坑基’視情況皂化由此所得產物，以獲得其中R代表 或包含幾基的通式（I)化合物，或利用親核試劑將由此 所得產物轉化成其中R代表或包含_Ρ〇3Η2基的通式（工） 化合物。 8.—種製備根據申請專利範園第1或2項化合物之方法， 其中Υ代表氧或硫原子且X代表氧原子，該方法包括令 如下通式的_代甲酸酿或鹵代硫代甲酸g旨： -4 _ 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍$中Υ代表氧或硫原子，R i和R2定義如申請專利範園 第1或2項且Hal代表鹵原子，與通式（ΙΠ)化合物反應， 並接著視情沉當R代表或包含_c〇〇R4或 -P〇3(R7)2基時，其中L和代表烷基，將由此所得產 物皂化，以獲得其中尺代表或包含羧基的通式化合 物，或利用親核試劑將由此所得產物轉化為R代表或 包含-P〇3H2基的通式（！）化合物。 9. 一種製備根據申請專利範圍第1或2項化合物之方法， 其中Y代表氧或硫原子且x代表基圈N Η，該方法包括 令如下通式的異氰酸鹽或異硫代氰酸鹽： —^i^v ^^^^1 «^1^1 ^，言 1. (請先閱讀背面之注##'項再填寫本頁} Υ=〇Ν· JT7\ (V) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其中Y代表氧或硫原子，且R t和R 2定義如申請專利範 圍第1或2項，與通式（ΙΠ)化合物反應，以及爾後視情 況當R代表或包含_C〇〇R4 ii;-P〇3(R7)2基時，其中R4或 R 7代表烷基，將由此所得產物琶化，以獲得其中R代 表或包含羧基的通式（I)化合物·，或利用親核試劑轉化 由此所得產物，以獲得其中R代表或包含-Ρ03Η2基的 通式（I )化合物 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 IMS 87 q 夂、申請專利範圍 Ί'.. I^n n tm 1— (ml 【SJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 10.—種製備根據申請專利範園第1或2項化合物之方法， 其中R!，R2和R3定義如申請專利範園第1或2項，X代 表氧或疏原子或- NH-，-CO-，亞甲基，伸乙基，亞 烷基，或1，1 -環烷基，且Y代表氧或硫原子且R代表通 式為-(CH2)m-Xi -(CH2)n-Z基’其中Xi ’ m和η定義如申 請專利範圍第1或2項，而Ζ代表-COOR4基，其中R4代 表含1到3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該方法包括酯 化其中Ri，R2，R3，X，Y，Xi，m和η定義如上， 且Ζ代表羧基的通式（I)化合物。 經濟.坪中央標準局貝工消費合作社印装 U. —種製備根據申請專利範園第1項化合物之方法，其中 R I，R2和R3定義如申請專利範圍第1項，X代表氧或 硫原子或- NH-，-CO-，亞曱基，伸乙基，亞烷基或 1,1-環烷基，且Y代表氧或硫原子且R代表通式為 ~(CH2)m-Xi-(CH2)n-Z基’其中Xi ’ m和η定義'如申請專 利範圍第1項，而Ζ代表CON(R5)(R6)基，其中R5代表 氫原子或含1到6個碳原子的直鏈或支鏈競1基，且及6代 表氫原子或含1到6個碳原子的直鍵或支鏈燒基，未經 取代或經胺基取代，含1到4個碳原子的烷胺基，二烷 胺基，其中每個烷基部份含1到4個碳原子，含1到4個 碳原子的烷氧基，含1到4個碳原子的烷硫基，烷基氧 羰基，其中烷基部份含I到4個碳原子，羧基，氰基， 苯基，未經取代或經一或數個相'同或不同的基取代， 選自含1到4個碳原子的烷氧基或三氟甲基，1-或2-葚 基’ 2 -或3 -p夫喃基.’，2 -或3 -η塞吩基，4 -或5 -味峻基， -6 - 本紙張尺度逍用亡國國家榇準（〇奶）八4規格（210父297公釐） 143879 AS B8 C8 D8 、申請專利範圍 4_或5 -嘧唑基或2-，3_或4 -吡啶基，或為二氫茚基或 硫代苯并二氫P比喃基，抑或R 5代表氫原子或含1到6個 碳原子的直鏈或支鏈烷基’且％代表羥基，胺基，或 含1到6個直鏈或支鏈碳原子的烷基氧，未經取代或經 苯基取代’該方法包含令其中尺5和尺6係定義如上通式 為HN(R5)(R6)的化合物與其中Ri，，尺3，X，γ， Xi，m和η定義如上且2代表羧基的通式（1)化合物反 應.。 I2. —種製備根據申請專利範園第！項化合物之方法，其中 + / 、 -CH2—"N、 R代表化學式為 \基，該方法包含令過量的 三級胺和強酸或該酸的衍生物與如下其中R ^, K·3 ’ X和Y定義如申請專利範圍第1項的通式化合物反 應：* - / 111 n^i n In I - i 1 - - -1 I ^in n^·^ai (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社中製Rl (νπ) 13. —種製備根據申請專利範園第1項化合物之方法，羊 Υ代表硫原子’該方法包含硫化-申請專利範圍第1 化合物，其中γ代表氧原子。 14. 一種用於治療需法呢基（farnesyi )轉換酶抑制劑之連 之醫藥组合物，包含至少一種根據申請專利範圍第 -7- 本紙張尺度適财關緖準（ci^^72_10x297公釐 r’o 3 4 i ABCD 六經濟部辛央標率局员工消費合作社印策 、申請專利税園 6項中任一项之化合物，命 . ，、—或多種醫藥上可接受稀釋 劑或佐劑，其可為惰性或具生物活性者。 15.根據申請專利範園第1 4項+ &人π 闺矛1 4員疋組合物，用於治療癌症或 白血病。 -8 - 本紙浪尺度逋用中國國家橾準（CMS ) Α4坑格（210X：W公嫠） - 11 - I . I— In I . 1^1 I - —II I I - I I 1 I ·-' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乂告 申請曰期 85. 7. 5. —— 案 號 85108158 類 別 l· Hjeill438792 正頁） 經濟部f^3r4:?:M工消費合作社印製 II 專利一 發明Α …新型名稱 中文 用作法呢基轉換酶抑制劑之4 , 9-乙烷苯并[q異啕哚衍生 —物，、被等泛梨法及含牯箬夕罄華细合物 " 英文 4,9-ETHANOBENZO [f] ISOINDOLE DERIVATIVES FOR USE AS FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSliTTONS ΟΟΛ4Ρ1ΐΙ^ΙΝΓί THFM -發明+ 一、創作Α 姓 名 國 籍 住1居所 1.艾倫.柯莫肯 2.艾儉.雷伯恩 3.派崔克麥利特 4.俊-法蘭柯斯.培洛尼爾 一 5.法比恩.桑尼哥 6.艾儉.魯仲 7.瑪丁 ·儒科 均法國 1. 法國維利蘇赛恩市查爾斯弗洛奎特路雙 2. 法國維奈克斯市亨利克拉隆路6號 3. 法國逢特奈索保伊斯市達雷拉克路87號 4. 法國巴賴希歐市狄多班維爾路7號 5. 法國巴黎市柯洛尼爾伯根街10號 6. 法國里昂市保羅伯特路268號 7. 法國狄亞斯市亞德里恩泰瑟路24號 姓 名 (名稱） 法商隆寶蘭洛爾公司 國 藉 法國 /· 三、申請人 住、居所 (事務所） 法國安東尼市雷蒙阿諾大道2〇號 代表人 姓 名 賈奎斯·沙維那 _ 1 - 訂 裝 A7 89. 8. ft B7 14 3 87 9-1：: s 第85108158號專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月） 五、發明説明（彳） 發明背景 蛋白質法呢基轉換酶係一種酶，其催化法呢基由法呢基 焦磷酸鹽（FPP)轉移至某些蛋白質（特別是p21Ras蛋白 質，表現ras致癌基）之四肽序列CAAX之末端半胱胺酸殘 基。 ras ( H-，N- or K-ras )致癌基因已知在細胞傳遞訊號路徑及 細胞分化過程中.扮演重要角色。ras致癌基因之突變或其 過度表現常與人類癌症有關。在許多人類癌症，特別是超 過50%結腸癌與90°/。胰臟癌中發現突變p21 Ras蛋白質（kohl 等人，Science，260，1834-1837，1993 )。 法呢基轉換酶之抑制作用與隨後p21 Ras蛋白質之法呢基 化作用阻斷經突變p21Ras蛋白質誘使細胞增生及讓正常細 胞變成癌細胞之能力。 此外，已證實法呢基抑制劑在有關不表現突變或過度表 現ras但卻呈現致癌基因之突變或致癌蛋白質之過度表 現，用蛋白質之法呢基之訊號路徑（例如正常ras)之腫瘤 細胞系中亦有活性（Nagasu等人，Cancer Research 55, 53 10-5314,1995; Sepp-Lorenzino 等人，Cancer Research 55, 5302-5309，1995 )。蛋白質法呢基轉換酶之抑制劑係細胞 增生之抑制劑與抗轉瘤劑與抗白血病劑。WO 95/12612揭 示當作法呢基轉換酶'抑制劑之肽。 美國專利5 5 3 2 3 5 9號係關於當作r a s法呢基抑制劑之苯并 二。丫吁衍生物’用於治療許多包括贅瘤及增生疾病之蛋白 轉移酶。 -4 - 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公瘦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印衮 SO. 8. 〇| 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J i v.y .i 第85108158號專利申請案 中文說明書修正頁(89年8月） 五、發明説明（彳a ) 美國專利5523456號係關於當作法呢基抑制劑之芸龙+ V %或四 氫莕取代肽，其例如用於癌症治療。 美國專利5523430號係關於當作法呢基轉移酶抑制劑、 膦、幾酸衍生物，其例如用於當作抗癌劑》 美國專利5510371號係關於當作法呢基轉移酶抑制劑之聚 卡肽（polyketicle)類似物，其例如甩於癌症治療。 美國專利5491 1 64號係關於當作法呢基轉移酶抑制劑之本 環狀胺的二肽類似物，用於癌症治療。 美國專利546873 3號係關於當作法呢基轉移酶抑制劑以四 肤為主化合物，其不具p塞吩部份，該化合物用於癌症 療。 美國專利5436263號係關於當作非肽法呢基轉移酶抑制劑 之經取代苯類似物，用於癌症治療。 美國專利5420334號係關於當作非肽法呢基轉移酶抑制劑 之經取代苯類似物，用於癌症治療》 WO 95/ 3 4 5 3 5號係關於當作法呢基轉移酶抑制劑之審基 .肽衍生物，用於癌症治療。 Cancer Res，（2000)，60(7)，1871- 1877，Adjei等人報告 第一期試驗，以評估非肽三環法呢基轉移酶抑制劑於活體 外抑制法呢基轉移I，之最大容忍劑量、毒性及生物有.效 性。用於法呢基轉移酶抑制劑成功治療20位有固體腫瘤之 病患11 Curr. Opin. Cell Biol (2000), 12(2 ), 166-173, Prendergast描敘抗贊瘤機制及討論法呢基轉移酶抑制劑 -4a - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}經濟部中央樣準局员工消費合作社印裝 438792 ^ 第85108Ϊ58號專利申請案 3S. 3. !}】 中文說明書修正頁（89年8月） ^ " 五、發明説明（讣） 抑制癌細胞增生之臨床觀點。 J. Clin Oncol (2000)，18(4)，927-941，Zujewsk;等人 討論法呢基轉移酶經取代p奎琳酮抑制劑之第1期與藥物動 力學研究。該研究係對27位遭受癌症病患進行。 發明敘述 本發明係有關如下通式之化合物，其製備，以及含彼等之醫藥組合物。 通式（I)中， R代表： -通式為-(CHd^XyCHA-Z基，其中 -X〖代表單一鍵或氧或硫原子，m代表〇或1且η代表0， 1或2 ’亞甲基係未經取代或是經羧基取代，烷氧羰基， 其中烷基部份含〖到4個碳原子，胺羰基，烷基胺羰基， 其中燒基部份含1到4個碳原子，二烷基胺羰基，其中每 個燒基部份含1到4個碳原子，胺基，含1到4個碳原子的 -4b- 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（2丨〇>;297公策） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)^438792. 第85108158號專利中請案 ％ 中文說明書修正頁（89年8月） A7 + & & — ------B7 五、發明説明（〗C) 烷胺基或是二烷胺基，其中每個烷基部份含i到4個碳原 子，以及 -Z代表 -致基， •COOR4 ,其中h代表含丨到3個碳原予的直鏈或支鍵 烷基，或 -CON(R5)(R6)基，其中只_件本客π； 5 升r K5代表氣原予或含1到ό個 II -- - - nn ^^1 n \ J I {請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） 翅濟部中央標毕局員工消費合作社印^ ：：；,3 〇 7 9 2 1 '^第85108158號專利申請案 Α7 & -a 中文說明書修正頁（89年8月） B7 五、發明説明（2 ) 碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R6代表氫原子或含1到6個 破原子的直鏈或支鏈恍基，視情況經胺基取代，含1到4 個碳原子的烷胺基，二烷胺基’其中每個烷基部份含1到 4個碳原子，經基，含1到4個碳原子的燒氧基，氫硫基， 含1到4個破原子的挽硫基，燒基氧幾基（其中燒基部份含 1到4個破原子）’致基，氰基，苯基，視情況經一或數個 相同或不同的原子或基取代，選自鹵原子以及含1到4個 竣原子的燒基，含1到4個碳原子的燒氧基，二燒_胺基， 其中每個燒基部份含1到4個碳原子，三氟甲基或氣基， 1-或2 -審基’ 2 -或3 -咬p南基’ 2 -或3 -p塞吩基，4 -或5 -味 唑基，2-，4-或5 -〃塞唑基，2-，4 -或5-四氫噻唑基或2_ ’ 3 -或4 -吡啶基，或R6為二氫茚基或硫代苯并二氫毗喃 基’抑或代.表風原子或含1到6個碳原予的直鏈或支鏈 娱·基’且R6代表經基’胺基，或含1到6個.直鏈或支鏈碳 原手的烷氧基，視情況經苯基取代，或 -自由基PCKOR7)2其中R?代表氫原子或含1到6個碳原 —CH2—N〆 _ 子的直鏈或支鏈烷基，或基 、，其中 —~夂較 佳代表吡錠基， ^和及2可相同或不同’代表氫或_原子或含1到4個碳原 子的燒基’含丨到4個碳原予的燒氧基’视情況經二烷基胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4洗格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁).u... 澈’:6: 年月曰 SI 58號專利申請案 琍書修正頁(88年6月） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明说明（5 ) 反應在有機溶劑中（諸如画化脂族烴，像是二氯甲烷），偶 合劑和/或活化劑存在下（諸如丨_乙基_ 3 - [ 3 -(二甲基胺基） 丙基]碳化一亞胺氫氣化物，經基苯并三岐，1,3-二環己 基碳化二亞胺或苯并三唑-丨_基氧叁（二甲基胺基）鳞六氟 磷酸鹽）’溫度介於〇和5 〇。(：間之下進行。 大抵上’呈甲基酯形式的通式（Π)化合物與通式（ΙΠ)化合 物的反應在有機溶劑中（諸如二噁烷或齒化脂族烴，像是 二氯甲燒）’ 0 °C和反應混合物迴流溫度間的溫度下進行。 大抵上，呈鹵化物形式的通式（H)化合物與通式（ΙΠ)化合 物的反應係於有機溶劑中（諸如_化脂族烴，像是二氯甲 垸），驗存在下（諸如三級脂族胺），溫度介於〇和50°C之間 而進行。 大抵上，呈鹵酸形式的通式化合物與通式（m)化合物 的反應係於有機溶劑中（諸如南化脂族烴，像是二氯甲烷） ’驗存在下（諸如三級脂族胺，吡啶，或4 -二甲基胺基吡 啶）’溫度介於0和5 0 °C之間而進行。 大抵上’其中R代表或包含通式為_c〇〇R4酯類的通式（J ) 化合物轉換成其中尺代表或包含羧基的通式化合物的皂 化反應係利用無機驗（諸如氫氧化納或氫氧化奸或碳酸銷） ’於有機溶劑（如醇，例如曱醇或乙醇）中進行。* / 大抵上’其中R代表或包含！>〇(〇尺7)2基的通式（J)化合物 變成其中R代表或包含P〇3H2基的通式（][)化合物的轉換反 應的進行係利用親核試劑（諸如三烷基肀矽烷基（三甲基甲 發燒基）_化物（碘化物）或自化鈉或商化鋰（碘化鈉的作 ----... __ - 8 - 本紙^家標準（CNS )·Α4規格（21〇><297公缝）- (請先閲讀背面之注意事項森本頁) 訂 1 A7 B7 ^ΜΛ^> 8 7 11)第>51^8：1|58號專利申請案 書修正頁(88年6月） 五、發明説明（6 ) 用，三烷基自代矽烷（三甲基氯代矽烷或三甲基溴代矽烷） 存在下，極性溶劑（四氯化碳或乙腈）中，溫度介於〇和5 0 °C間，抑或用驗金屬商化物（破化納）加熱，接著行水解而 進行。 根據本發明，其中Y代表氧或硫原子且X代表氧原子的通 式（I)化合物可經由如下通式之卣代甲酸酯或齒代硫代甲 酸酯：其中Y代表氧或硫原子，和Κ·2定義如上且Hal代表鹵原 子，與通式（III)化合物反應而得，接著視情況當R代表或 包含-COOR4或-PO(OR7)2基時，將所得化合物皂化，以獲 得其中R代表或包含羧基的通式（I)化合物，或利用親核試 劑將所得化合物轉化為R代表或包含-Ρ03Η2基的通式（I)化 合物。 大抵上，通式（IV)的鹵化物與通式（III)化合物的反應係 於有機或水性/有機媒介中（如二哼烷/水的混合物），無機 鹼（氫氧化鈉）或有機鹼（三乙胺）存在下，溫度介於0和50 °C間而進行。 根據本發明，其中Y代表氧或硫原子且X代表基團NH的 通式（I)化合物可經由如下通式的異氰酸鹽或異硫代氰酸 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------7—装------ΐτ------J (請先閲讀背面之注意事項#,-r^本頁) - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 Wile A 年月β襄bl辟458號專利申請案 書修正頁(SS年6月） 五'發明説明（7 ) 鹽：其中Y代表氧或硫原子，且R ,和R 2定義如上，與通式（III) 化合物反應而得，接著視情況當R代表或包含自由基 -COOR4或-P〇(OR7)2時，其中尺4或尺7代表烷基，將所得產 物皂化，以獲得其中R代表或包含羧基的通式（I)化合物， 或利用親核試劑轉化所得化合物，以獲得其中彳R代表或包 含自由基-Ρ03Η2的通式（I)化合物。 大抵上，通式（V)化合物與通式（III)化合物的反應係於惰 性有機溶劑（如四氫吱喃或甲苯）中，偶合劑（如4 -二甲基 胺基吡啶或4 -吡咯啶基吡啶）存在下，溫度介於〇和5 〇 間而進行。 於上述條件下進行自由基-COOR4和p〇(〇r7)2分別經幾 基和自由基po3h2的視情況取代作用。 根據本發明’通式（I)化合物，其中Ri，R2*R3定義如 上，X代表氧或硫原子或-Ν Ή -，-CO-，亞甲基，伸乙基 ，亞烷基，或1，1 -環烷基，且Y代表氧或硫原子且R代表 通式為-(CHJm-XHCHA-Z基’其中\ , m和η定義如上 ’而Ζ代表- COOR4基，其中R_4代表含1到3個碳原子 的直鏈或支鏈烷基，可經由其中尺 尺,R 1 2 八3 *久 i -10- 本紙張適用中ϋ ϋ家標华（CNS ) 210 X 297公釐） --I — I---7^莱-- (請先閲讀背面之注^一^項再^:^本頁} 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Β 8S. 6:n -年月號專利中請案 五 修正頁(8S年6月）發明説明（8) A7 B7 ，γ，Xi，m和η定義如上且Z代表羧基的通式（1)化 合物行酯化作用而得。 大抵上’該酯化作用係利用通式為R4_〇h的醇，其中R 定義如上，於酸性媒介中，或利用通式為心^心的烷基齒 ’其中Hal代表南（碘）原子’於鹼性媒介（鹼金屬或鹼土金 屬碳酸鹽’如碳酸铯）中，有機溶劑（如二甲基甲醯胺）中 ’溫度介於0和5 0 °C間而進行" 根據本發明’通式（I)化合物’其中，r2*R3定義如 上’ X代表氧或硫原子或- NH-，- C〇 -，亞甲基，伸乙基 ’亞燒基，或1，1 -環烷基，且γ代表氧或硫原子且r代表 通式為基-(CHOm-XHCHA-Z，其中X,，定義如上 ’而Z代表CON(R5)(R6)基’其中R5代表氫原子或含^,“ 個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R6代表氫原子或含1到6 個碳原子的直鏈或支鍵燒基，視情況經胺基取代，含1到4 個碳原子的烷胺基，二烷胺基’其中每個烷基部份含1到4 個碳原子，含1到4個破原子的燒氧基，含1到4個碳原子 的燒硫基，烷基氧数基，其中烷基部份含1到4個碳原子， 叛基，氰基，苯基，視情況經一或數個相同或不同的基取 代，選自含1到4個碳原子的烷氧基或三氟甲基，1 -或2 - 苯基，2 -或3-吱哺基，2 -或3-1»墓吩基，4 -或5』咪吐基， > 4 -或5 -β塞峻基或2- ’ 3 -或4 -α比硬基’或為二氯印基或硫 代豕并二氫ρ比喃基，抑或R 5代表氫原子或含1到6個碳原 子的直鏈或支鏈烷基，且R 6代表羥基，胺基，或含1到6 個直鏈或支鏈碳原子的烷基氧，视情況經苯基 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2I〇x297公釐） f請先閲磧背面之注意事項再^\本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 利申請案 月栖大1¾¾¾修 ( ι〇) 換保護基’例如於觸媒（如免/碳）存在下利用氫行I解’ 或是在上述條件下行皂化作用。 當通式（I)化合物中，R5代表氫原子或含1到6個碳原子 的燒基’且R6代表經苯基取代的燒基氧時，經苯基取代的 烷基氧以羥基取代的取代作用例如可於觸媒（如鈀/碳）存 在下行氫解而進行’使能獲得其中R 5代表氫原子或含1到 4個碳原子的烷基且R 6代表羥基的通式（I )化合物。 根據本發明，通式（I)化合物，其中, R2*R3定義如 上’ X代表承j或硫原子或- NH-，-CO· ’亞甲基，伸乙 ’亞捉基’或1,1-環貌基’且Y代表氧或硫原子且R代表 通式為-NHCO-T基，其中τ代表氫原子或（1到玫個碳原子） 視情況經胺基’羧基’烷氧羰基，羥基，烷基氧，氫硫基 或烷基硫取代的烷基，可經由其中T係定義如上，通式為 T-CO-OH的酸與如下其中Ri，r2，R3，X和γ定義如上的 通式化合物反應而得：經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 ^曰t書修正頁(88年6月） 接著視情況在上述條件下分別用羧基或胺基置換經保護的 _ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇x297公楚）經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 酯官能基或攜有T之經保護的胺官能基。 大抵上呈酸形式，通式為T-CO-OH的酸與通式（VI)化合 物的反應的進行係於有機溶劑（如商代脂族烴，如（二氯甲 烷））中’偶合劑和/或活化劑（如1 -乙基_ 3 - ( 3 -二甲基胺基 丙基）破化二亞胺氫氯化物，經基苯并三峻，二環己 基碳化二亞胺或苯并三唑-I-基氧叁·（二甲基胺基）燐六氟 鱗酸鹽存在下，溫度介於〇和5 0 °c間下。 大抵上呈鹵化物形式’通式為T-CO-OH的酸與通式（VI) 化合物的反應的進行係於有機溶劑（如齒代脂族烴，如二 氯甲燒）中’酿(如三級脂族胺）存在下，溫度介於〇和5〇它 間下。 \ 大抵上主版干形式’通式為T-CO-OH的酸與通式（VI)化 合物的反應的進行係於有機溶劑（如_代脂族烴，如二氯 甲烷）中’臉（如三級脂族胺，吡攻或4 _二甲基胺基吡遠） 存在下，溫度介於〇和5 0 °C間下。 當T被胺基取代時’在偶合通式為t_c〇_〇h的酸為適當 胺之前’其經一保護基（如苄基氧羰基或第三-丁氧羰基） 保護下為尤其有利’然後用氫原子置換保護基，例如於觸 媒（如把/碳）存在下利用氫行氫解，或是在酸媒介中行水 解作用。 / , 當T被羧基取代時，在偶^通式為t_c〇_〇h的酸為適當 胺之丽，其經一保護基（如甲基，乙基或苄基）保護下為尤 其有利’然後用氫原子置換保護基，例如於觸媒（如撐载 於炭上的鈀）存在下利用氫行氳解，或是在上述條件下行 -14， 本紙張纽適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ^^^1 ^—^1 ^^^1 mr 1^— -1 • / ί 1 (請先閲讀背面之注意事項再价&本頁) I f片曰^雜1讲158 二·^______ 號專利申請案 划#修正頁(88年6月） A7 B7 五、發明説明（12) 皂化作用 根據+本發明，通式（1)化合物，其中R代表化學式 為 -CH2—N % 基可經由過量的三級胺和強酸或該酸的衍生物 與如下其中R!，R2，R3，X和γ定義如上的通式化合物反 應而得：7—^-- (請先閲讀背面之注意事項再垆5···本頁) -5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 忒二級胺較佳為p比喊，而強酸較佳為三氟甲燒橫酸，视 情況呈酸干形式。 根據本發明’其中γ代表硫原子的通式（J)化合物可經由 Y代表氧原子的通式（I)化合物行硫化作用而獲得。 大把上，该硫化作用係於一般條件下進行，利用於有機 溶劑（如四氫呋喃）中的五硫化二磷，溫度介於〇和5 〇 t間 下。 , 根據本發明’通式（I )化·#物，其中符號R 1和R 2之一代 表紀氧羰基者可經由其中符號Rl和之一代表經基的通 式（Ϊ)化合物’於一般酯化條件下行醯化作用而獲得，利 用脂族酸或該酸的衍生物，如由化物或酸干。 通式（ΙΪΙ)化合物’其中R代表瘦基或通式為c〇〇r4基可 15 尽..氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 紙δ.碭號專利中請案 年月申修正頁(88年6月） 玉了明（13) 經由在如下通式化合物上以三氟甲氧磺酸之作用而得經濟部中央標窣局貝工消費合作社印製 其中R3定義如上，〇1代表苄基，且R4代表含丨.到3個碳原 子的烷基，接著视情況令所得產物行息化反應，並接著依 情況而疋’以氫原子取代苄基，於上述條件下行氫解，爾 後依情況而定’以第三-丁氧羰基取代氫原子，利用與溶 於有機溶劑中的二-第三-丁基二碳酸鹽反應，或經由苄基 氧羰基’利用與溶於有機溶劑中的氣甲酸苄基酯的反應。 通式（VIII)化合物可經由攜有胺官能基保護基（如芊基， 如N -三甲基甲矽烷基甲基-N-(正-丁氧甲基）苄基胺）的N-三烷基甲矽烷基甲基-N-(烷氧甲基）胺（其可在Chem. Pharm. Bull.，276 (1985)所述4件下製得），與如下通式的 環己二烯衍生物反應而得： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 29"?公楚） t8s·玟3經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中R3和R4定義如上11 大抵上，該反應的進行係於有機溶劑（如_ k脂族煙， 如二氯甲烷）中，強酸（如三氟甲烷磺酸）存在下，溫度介 於0和5 0 °C間下。 通式（III)化合物，其中R代表（CH2)m-Xr(CH2)n-Z基，其 中m等於〇 ’ Χι代表一個鍵，η等於〇，而Z代表-(：00114或 -CON(R5)(R6)基者可於上述條件下，由其中R代表羧基的 通式（VIII)化合物行酯化和醯胺化作用而獲得。 通式（IX)化合物可以1，4 -二苯基丁二缔（其苯基之一視情 況經定義如上的R 3自由基取代）和丙決酸間的狄-阿反應經 加熱得’視情況存在有氫酿..，接著令所得產物行醋化作用 i> 〇 通式（III)化合物，其中m等於1，Xi代表一個鍵，η等於 〇 ’ 而Ζ代表-COOR4，-CON(R5)(R6)或 p〇(〇R7)2基可由如 下通式化合物而獲得： -17- ^紙張尺ϋ用中國國家標华（CNS > A4規格（2]0X297公釐丨8號專利申請案 修正頁(88年6月） A7B7 五、發明説明（15)其中R3定義如上且Gi代表胺官能基的保護基（芊基’芊氧 嚴基或第主-丁氧羰基），且代表脫離基，如三氟甲基磺 驢基氧。 較特定而言，欲獲得其中Z代表羧基，_c〇OR4，其中r4 代表烷基或-CON(R5)(R6)基的通式（III)化合物，通過對應 腈的中間體為尤其有利f其可於極性有機溶劑（如二甲颯） 中’溫度介於0和50°c間，經由鹼金屬氰化物與通式（X) 化合物反應而得’其經水解成對應酸，其於一般條件下可 被酯化或醯胺化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項异r^本萸) 較特定而言，欲獲得其中z代表p〇(〇r7)2基的通式（in) 化合物’尤其有利者為令三烷基亞磷酸鹽與通式（X )化合 物反應，然後視情況將所得膦酸酯轉化成對應膦酸·而得。 通式（III)化合物’其中R代基，其 > 中m等於1 ’ Χι代表氧或硫原子，η等於1或2，G,代表胺 官能基的保護基且Ζ代表羧基，-CO〇R4，其中114代表燒基 或-CON(R5)(R6)基者可令醋或如下通式的醯胺： -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 X 297公釐） "3 87 9 2 a第、gi够lj58號專利命請案 書修正頁(88年6月） A7B7 土、發明説明（16) Η-Χ,^ΟΗ^η-Ζ (XI) (請先聞讀背面之注意事項再本頁) 其中X i，η和Z定義如上’與溶於無水有機溶劑（如二β惡燒 )中的通式（X)化合物反應而得’其中存在有驗金屬氫化物 ，接著依情況而定，令由此而得之通式（III)化合物行息化 反應。 通式（III)化合物，其中m等於1，X!代表一個鍵，η等於 1 ’對亞甲基而言’其可能經羧基或烷氧羰基或胺基曱醯 基或規基胺基甲醯基或二燒基胺基甲醯基取代，（J,代表胺 官能基的保護基且ζ代表羧基，-coor4，其中r4代表烷 基’或-con(r5)(r6)自由基者可令事先經陰離子化的丙二 酸或丙二酸的衍生物*較佳為二酯，與溶於無水有機溶劑 (如二呤烷）中的通式（X)化合物反應而得，其中存在有鹼 金屬氫化物（如氫化鈉），溫度介於0 °c和反應混合物之迴 流溫度間，接著依情況而定，令由此而得之通式（III)化合 物行皂化，酯化，醯胺化或脫瘢反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 通式（III)化合物，其中R代表-NH-CO-T基，其中T定義 如上者’可經由通式（III)化合物，其中R3定義如上，Gt 代表胺官能基的保護基且R代表胺基，於如上通式（VI)化 合物的醯胺化作用條件下經醯胺化而得，利用；通式為T-CO-OH的酸，其中T定義如ί。 通式（III)化合物，其中R代表胺基，或通式（VI)化合物 可根據該方法而得，其可使羧基轉化成胺基’不影響为子 的其它部份。 大抵上，通式（III)或（I )化合物的藏官能基可經由異氰酸 -19- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 ,,,.^143 8 7 9.?· 瑪^丨1 如號專利申請案 _ 修正頁(88年6月） 五、發明説明（17) 酯轉化成胺基，異氰酸酯可藉酸疊氮化物熱解而得，其本 身可經鹼金屬疊氮化物與對應的醯基氣反應而得.D + / -CH2—N、 通式（III)化合物，其中R代表通式為 夂基可經 由過量的三級胺和強酸或該酸的衍生物與如下其中r 3定義 如上且G |代表胺官能基的保護基的通式化合物反應而得：通式（VII)或通式（ΧΠ)化合物可分別利用還原通式（〖）或 通式（III)化合物而得’其中R代表通式為_c〇〇R4的自由基 ’其中％較佳代表含1到3個碳原子的燒基。 大抵上’该這原作用係於有機溶劑（如醚，例如四氫唉 喃）中’溫度介於0和5 0間，利用氫化鋁鋰而進行。 通式（III)化合物’其中R 3代表碘原子且G ι代表辟官能基 的保護基可利用通式（III)化合-物（其中r3代表氫^子且G i 代表胺官能基的保護基）的^化作用而得。 大抵上，破化作用係使用碘，利用溶於有機溶劑（如鹵 代脂族烴，例如二氣甲烷）中的雙（三氟乙酸基）碘苯存在 下，溫度介於0和5 0 °c間，藉溶於乙酸或甲醇中之硝酸高 I市錄的存在下與碘反應而進行’抑或在三氟乙酸銀的存在 -20- 本紙張尺度適财關家標牟TEns ) M規格（2似297公瘦1 -- (讀先閱讀背面之注意事項再r'+為本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 ΜΑ特 8.7 ^ 〇經濟部中央標準局—工消費合作社印裝 下與碘反應而進行’或是藉溶於甲醇中之羥基（甲苯磺醯 基氧）碘苯（K〇Ser，s試劑）的存在下與N_碘琥始醯亞胺反應 而進行，或是藉溶於乙酸之氣化鋅的存在下與苄基三甲基 二氯化碘酸銨反應而進行。 通式（III)化合物，其中R3代表烷基，婦基，烷基氧，烷 基硫，羧基或烷基氧羰基者可根據以知方法獲得，可以烷 基，烯基，烷基氧，烷基硫，羧基或烷基氧羰基取代碘原 子。 通式（III)化合物，其中R3代表烷基者可藉鹼金屬烷基化 物與通式（III)化合物，其中R 3代表碘原子，於惰性溶劑（ 如酸）中反應而得。 ' 通式（III)化合物’其中R3代表烯基者可藉通式為 R3_B(〇H)2的硼或通式為R3_Sn(R’）3的錫規類，其中ri代 表含1到3個碳原子的娱•基’於觸媒（如此結合配位子（三苯 基膦））存在下’芳族溶劑（如苯，甲苯，二甲苯）中，溫度 介於0和100°C間’與其中R 3代表;ί典原子的通式（III)化合物 反應而得。 通式（III)化合物’其中R3代表烷基氧或烷基硫者可藉鹼 金屬烷氧化物或硫醇鹽與其中R 3代表碘原子的通式（ΙΠ)化 合物反應而得。 / ί 通式（III)化合物，其中R3代表敌基者可例如利用高棚酸 鈉氧化其中R3代表甲醯基者而得’其本身可由臭氧分解其 中R 3代表烯基的通式（III)化合物而得。 -21 - 本紙張國國家標準（CNS >八4娜（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再广Η本頁) *-a ： L 58號專利中請案 mm 書修正頁(S8年6月） 五、發明説明（19) A7 B7 通式（III)化合物，其中代表烷基氧羰基者可藉酿化其 中R3代表羧基的通式（III)化合物而得。 通式（I)化合物的異構物可根據平常的分離方法由對應的 消旋化合物獲得。使用改良Pirkle型態的掌性靜止相，用 適當溶劑進行溶析’以高效液相層析術進行分離為尤其有 益者。 .八 較佳為使用其中掌性選擇器（其較佳為（3，5 _二硝基苯曱 罐基）-苯基苯胺）作為掌性靜止相，藉含3到1 4個碳原子與 胺基丙基矽石的胺官能基連接的胺烷基臂與矽石保持距離 ，其自由矽烷醇官能基被三烷基甲矽烷基所封閉。 掌性相可以如下結構定義： —0-Si(R〇3 , —°、 . ；Si—(CH2)3-NHCO —(CH2)n-NHC〇-CH-NH-G3—0 、0-Si(R")3 1 —0-S'i(Rw)3 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 其中符號R t ’可相同或不同，和符號R，，，可相同或不同 ，代表含1到1 〇個碳原子的严基，G 3代表拉電子基且η代 表3到1 3 (含）間的整數，其多孔性在1〇〇埃附近。 掌性相可藉胺基丙基矽石與含4到丨4個碳原子的胺基鏈 烷酸反應，其中的胺基經保護基（如第三_丁氧羰基）保護 ，接著一部份的矽烷醇官能基被定義如上的Si(R,)3基所封 -22- 本紙張家標準（CNS) A4規格（2削297公爱）— --------™—L5S號專利申請案 書修正頁(8S年6月） 勹 遵 五、發明説明（20) A7 B7 閉’爾後移除胺官能基的保護基後，藉醯胺化如下通式的 胺基酸： HO—CO—CH—NH-G3 ch2 c2h5 其中G 3定義如上，最後以定義如上的si(R,,)3基封閉殘存 的矽燒醇官能基。 、大抵上’經保護的胺基鏈烷酸與胺基丙基矽石的反應係 於無水有機溶劑（如二氣甲烷）中’ 2{rc附近的溫度下進行 ° . 以定義如上的Si(R，）3基團封閉矽烷醇官能基係於有機溶 劑（如二氣甲烷）中，鹼性試劑（如吡啶）存在下，利用i代 —烷基矽烷與胺基丙基矽石（其業經胺基烷醯殘基 應而進行。 從胺基燒殘基將保護基移除的動作，當保護基為第三 :丁氧羰基時’―般係於有機溶劑(如二氣甲烷）中，藉三 氣乙酸之作用而進行。 藉由其中胺官能基經保護 傜八如γ』 定本卷半如的醞胺化作用係於 偶合劑（如N-乙氧羰基_2-乙氧A 卜 Y乳秦-1，2 -二氫醌y存在下， 热水有機溶劑（如二甲基甲醯胺）中進行。 以定義如上的si(R”）3基封閉殘餘: 機溶劑(如二氣甲烷)中，利 k醇““係於有 。 ；和用—燒基甲石夕燒基味吐而進行 請 先 閲 讀 背 面 之 注 項頁 丁 經濟部中央橾準局負工消費合作社印^ -23-m a 〇 , r~ Α7 Β7 五、發明1 兑明（150) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製定。 根據本發明之新穎化合物（可抑制法呢基轉換酶和ras蛋 白質的法呢化作用）為顯著的抗癌試劑，可兼抗固態與非 固態之腫瘤。 通式（I)化合物，其中R^*R2之一代表氫原子而另一代 表含1到4個碳原子的烷基氧，R 3代表氫原子，χ代表亞甲 基’ Y代表氧原子且R代表通式為·（CHJm-XycHJn-Z基， 其中m等於0或1，X】代表—個鍵而n等於〇，且2代表羧基 或-COOR4基，其中h代表含1到6個碳原子的烷基或 C〇N(Rs)(R6)基，其中^和反6定義如上，為極其特別有利 者。 .. ' 特別提及者有（3aS，4R，9R，9aS)-4,9-乙醇基-2-[2-(2_甲氧苯基）丙_2-烯-l_醯基]_9_苯基_2,3,3a4,9,9a_ 六氫-IH-苯并[f]異屮哚·3ει-羧酸，醯胺或]^_經取代醯胺 的右旋鏡像異構物，视情況呈含丨到3個碳原予的酯類形式 ，以及]^1：(3&5,411，911，9£15)-4,9-乙醇基_2_[2_(2-甲 氧苯基）丙-2-烯-1-醯基]_9_苯基·2,3,33,4,9,93_六氫_ 1Η-苯并[f]異峭哚_3卜基羰基]_(s)_苯基甘胺酸。 本發明亦有關醫藥組合物，其包含至少一種通式（1)化合 物並連同一或數種醫藥上可产-受稀釋劑或佐藥“其可為惰 性或生理上為活性者。 ； 此寺砠合物可經口服，不經腸或經直腸投藥。 經口服投藥之組合物包括錠劑’藥丸，粉末或顆粒。此 等组合物t，根據本發明之活性產品與一或數種惰性稀釋 -153· 本紙張尺度刺悄财縣（CNS)罐格（2mx297^} (請先閲讀背面之注意事項养νΐτ本頁)*=4 3 P I 弟於ft)8作8號專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月） 89. 8. 01 A5 B5 四、中文發明摘要（發明之^稱：用作法呢基轉換酶抑制劑之4，9-乙乾苯并 異啕哚衍生物、彼等之製法及含彼等之醫 组合物 ^ 揭示通‘式（I )之化合物，XR2 γ Ri (D 其中R，Ri，R2，R3，X和Y定義於本文中。 此等化合物為法呢基轉換前抑制劑，表現顯著的抗腫瘤 和抗白血病症性質。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) /_裝 英文發明摘要（發明之名稱 4,9-ETHANOBENZO [f] ISOINDOLE DERIVATIVES FOR USE AS FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM A compound of general formula (iV is disclosed. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製wherein R, Rlt R3/ R3, X and Y are defined herein. (D The compounds are famesyl transferase inhibitors' which exiiibit notable antitumour and antileukaemic properties . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公疫） 第8510S15S號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（9〇年2月）籍 A8 B8 年月 丨.丨爹正補充.Ri 六、申請專利範圍 1. 一種如下通式之化合物 (Γ) 其中： R代表： -通式為-(CHDm-XHCHA-Z基，其中 -X!代表單一鍵或疏原子，m代表〇或1且η代表〇，1 或2 ’亞甲基’該基係未經取代或是經幾基取代， -Ζ代表 -COOR4 ’其中R4代表含1到3個碳原子的直鏈或支 鍵;fe基，或 -CON(R5)(Re)基’其中尺5代表氫原子或含1到6個 碳原子的直鏈或支鏈烷基，且&6代表氫原子或含1到6 個碳原子的直鍵或支鏈燒基，视情況經下列基取代： 含1到4個碳原子的坑胺基，經基，含1到4個硬原子的 坑氧基’虱硫基’含1到4個碳原子的規硫基，燒基氧 幾基（其中燒基部伤含1到4個碳原子），窺基，氰基， 苯基’視情況經下列基取代：含1到4個碳原子的燒氧 基’及二鼠甲基’ 1·秦基’ 2 -咬喃基，2 -b塞吩基，4_ 本紙琅尺度適用中國国家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） / ^^1 - - - 1 —^^1 < ]^i _ 一*^^ m -- - - - I I— v,v (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袋
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