CZ291620B6 - Benzoperhydroindoly, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto benzoperhydroindoly obsahující - Google Patents

Abstract

eÜen se t²k nov²ch benzoperhydroindol obecn ho vzorce I, ve kter m jednotliv obecn symboly maj specifick v²znamy, zp sob jejich p° pravy a farmaceutick²ch kompozic, kter tyto benzoperhydroindoly obsahuj jako · inn l tky. Uveden benzoperhydroindoly jsou inhibitory farnesyl-transfer zy.\

Description

Benzoperhydroindoly, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto benzoperhydroindoly obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká nových benzoperhydroindolů, způsobů jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto benzoperhydroindoly obsahují jako účinnou látku. Uvedené benzoperhydroindoly jsou inhibitory famesyl-transferázy.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou benzoperhydroindoly obecného vzorce I

ve kterém jeden ze symbolů

Ri a R₂ znamená atom vodíku a druhý z těchto symbolů znamená alkyloxy skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

R₃ znamená atom vodíku,

X znamená methylenovou skupinu,

Y znamená atom kyslíku a

R znamená skupinu obecného vzorce -(CH₂)_m-Xi-(CH₂)_n-Z, ve kterém m znamená 0 nebo 1,

Xi znamená vazbu, n znamená 0 a

Z znamená

- karboxylovou skupinu,

- skupinu -COOR4, ve které R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo

- skupinu CON(R₅)(R6), ve které R5 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 a Rj znamená atom vodíku nebo přímou nebo

-1 CZ 291620 B6 rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituovaná aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkyloxykarbonylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, fenylovou skupinou, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu a kyanoskupinu, 1-naftylovou skupinou, 2-naftylovou skupinou, 2-furylovou skupinou, 3-fůrylovou skupinou, 2-thienylovou skupinou, 3-thienylovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinu, 5-imidazolylovou skupinou, 2-thiazolylovou skupinou, 5-imidazolylovou skupinou, 2-thiazolylovou skupinou, 4-thiazolylovou skupinou, 5-thiazolylovou skupinou, 2-thiazolidinylovou skupinou, 4-thiazolidinylovou skupinou, 5-thiazolidinylovou skupinou, 2-pyridylovou skupinou, 3-pyridylovou skupinou, 4-pyridylovou skupinou, indanylovou skupinou nebo thiochromanylovou skupinou, nebo také R₅ znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a R^ znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alkyloxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, která je případně substituovaná fenylovou skupinou, v racemické formě, jakož i optické izomery produktu obecného vzorce I.

Výhodnými benzoperhydroindoly podle vynálezu jsou sloučeniny zvolené z množiny zahrnující

- pravotočivý enantiomer kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)prop2-en-l-oyl]-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]izoindol-3a-karboxylové, případně ve formě esteru obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,

- (3aS,4R,9R,9aS)-N-[(S)-terc.butylfenylglycinoyl)]-4,9-ethano-2-[(2-methoxyfenyl)prop-2en-l-oyI]-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]izoindol-3a-karboxamid

-(3aS,4R,9R,9aS)-N-[(3-pyridyl)methyl]^4,9-ethano-2-[(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl]9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-l H-benzo[f]izoindol-3 a-karboxamid a

-(3aS,4R,9R,9aS)-N-[(2-pyridyl)methyl]-4,9-ethano-2-[(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl]9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]izoindol-3a-karboxamid.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy benzoperhydroindolu obecného vzorce I, ve kterém R, R_b R₂, R₃, X a Y mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se kyselina obecného vzorce Π

Y R, ve kterém Ri, R₂, X a Y mají výše uvedené významy, nebo její methylester nebo derivát této kyseliny, jakým je halogenid nebo anhydrid, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ

-2CZ 291620 B6

N-G (ΠΙ) ve kterém R a R₃ mají výše uvedené významy a Gi znamená atom vodíku, načež se případně, když R znamená nebo obsahuje skupinu -COOR4, ve které R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, získaná sloučenina zmýdelní za vzniku benzoperhydroindolu obecného vzorce I, ve kterém R znamená nebo obsahuje karboxylovou skupinu.

Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy benzoperhydroindolu obecného vzorce I, ve kterém Ri, R₂, R_3j X a Y mají výše uvedené významy a R znamená skupinu -(CH₂)_m-X₁-(CH2)n-Z, ve které X_b man mají výše uvedené významy a Z znamená skupinu -COOR4, ve které R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, jehož podstata spočívá vtom, že se esterifíkuje benzoperhydroindol obecného vzorce I, ve kterém R_b R₂, R₃, X a Y mají výše uvedené významy a R znamená skupinu -(CH₂)_m-Xi-(CH₂)_n-Z, ve které X_b m a n mají výše uvedené významy a Z znamená karboxylovou skupinu.

Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy benzoperhydroindolu obecného vzorce I, ve kterém Ri, R₂, R₃, X a Y mají výše uvedené významy a R znamená skupinu -(CH₂)_m-Xi-(CH₂)n-Z, ve které X_b m a n mají výše uvedené významy a Z znamená skupinu -CON(R₅)(R«), ve které R₅ a Ré mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce HN(R₅)(R6), ve které R₅ a R_é mají výše uvedené významy, uvede v reakci benzoperhydroindolem obecného vzorce I, ve kterém R_b R₂, R₃, X a Y mají výše uvedené významy a R znamená skupinu -<CH₂)_m-Xi-(CH₂)_m-Z, ve které X_b m a n mají výše uvedené významy a Z znamená karboxylovou skupinu.

Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden benzoperhydroindol výše definovaného obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou, které jsou inertní nebo biologicky účinné.

Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce Π ve formě kyseliny se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ provádí v organickém rozpouštědle, jakým je halogenovaný alifatický uhlovodík, jakým je dichlormethan, v přítomnosti kondenzačního nebo/a aktivačního činidla, jakým je 1 -ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimid-hydrochlorid, hydroxybenzotriazol, 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo benzotriazol-1 -yloxytris(dimethylammo)fosfoniumhexafluorfosfát, při teplotě mezi 0 a 50 °C.

Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce Π ve formě methylesteru se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ provádí v organickém rozpouštědle, jakým je dioxan nebo halogenovaný alifatický uhlovodík, jakým je dichlormethan, při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce Π ve formě halogenidu se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ provádí v organickém rozpouštědle, jakým je halogenovaný alifatický uhlovodík, jakým je dichlormethan, v přítomnosti báze (terciární alifatický amin), při teplotě mezi 0 a 50 °C.

Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce Π ve formě anhydridu se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ provádí v organickém rozpouštědle, jakým je halogenovaný alifatický uhlovodík,

-3CZ 291620 B6 jakým je dichlormethan, v přítomnosti báze, jakou je například terciární alifatický amin, pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin, při teplotě mezi 0 a 50 °C.

Obecně se zmýdelnění sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená nebo obsahuje esterovou skupinu obecného vzorce -COOR4, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R znamená nebo obsahuje karboxyskupinu, provádí za použití minerální báze, jakou je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo uhličitan sodný, v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol jako methanol nebo ethanol.

Obecně se esterifikace benzoperhydroindolu obecného vzorce I, ve kterém R_b R₂, R₃, X a Y mají výše uvedené významy a R znamená skupinu -(CH₂)_m-Xi-(CH₂)n-Z, provádí za použití alkoholu obecného vzorce R4-OH, ve kterém R4 má výše uvedený význam, v kyselém prostředí nebo za použití alkylhalogenidu obecného vzorce Rp-Hal, ve kterém Hal znamená atom halogenu, zejména jodu, v alkalickém prostředí, například v prostředí uhličitanu alkalického kovu nebo uhličitanu alkalických zemin, zejména v přítomnosti uhličitanu česného, a v organickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, při teplotě mezi 0 a 50 °C.

V případě, že R5 a R$ každý znamená atom vodíku, potom v rámci reakce sloučeniny obecného vzorce HN(Rs)(R6) s benzoperhydroindolem obecného vzorce I, jde o obzvláště výhodnou reakci s amoniakem, případně v roztoku v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, například ethanol, v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, 1,1-dicyklohexylkarbodiimid, l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimid-hydrochlorid, hydroxybenzotriazol nebo benzotriazol-l-yloxytris-dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát, při teplotě mezi 0 a 50 °C.

V případě, že R_; a Rj neznamenají každý atom vodíku, potom je obzvláště výhodná reakce s aminem obecného vzorce HN(R₅)(Ré) v přítomnosti kondenzačního činidla nebo/a aktivačního činidla, jakým je l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimid-hydrochlorid, hydroxybenzotriazol, 1,1-dicyklohexylkarbodiimid nebo benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát, a v organickém rozpouštědle, jakým je halogenovaný alifatický uhlovodík, například dichlormethan, při teplotě mezi 0 a 50 °C.

V případě, že alespoň jeden ze symbolů R₅ a R$ je substituován aminoskupinou, potom je obzvláště výhodné chránit tuto skupinu ochrannou skupinou, jakou je terc.butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo benzylová skupina, a to ještě před kondenzací aminu obecného vzorce HN(Rs)(R6) a příslušnou kyselinou a potom nahradit ochrannou skupinu atomem vodíku, například hydrogenolýzou za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, v případě, že uvedenou skupinou je benzylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina, nebo hydrolýzou v kyselém prostředí v případě, že uvedenou ochrannou skupinou je terc.butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina.

V případě, že alespoň jeden ze symbolů R₅ a R^ je substituován karboxyskupinou, potom je obzvláště výhodné chránit tuto skupinu ochrannou skupinou, jakou je alkylová skupina případně substituovaná fenylovou skupinu, jakou je benzylová skupina, a to ještě před kondenzací aminu obecného vzorce HN(R₅)(R_Í) s příslušnou kyselinou a potom nahradit ochrannou skupinu atomem vodíku, například hydrogenolýzou za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, nebo zmýdelněním za výše uvedených podmínek.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R znamená karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce COOR4, mohou být získány reakcí kyseliny trifluormethansulfonové se sloučeninou obecného vzorce VHI

-4CZ 291620 B6

N-G

COOR, (VIII) ve kterém R₃ má výše uvedený význam, Gi znamená benzylovou skupinu, R, znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, případně následovanou zmýdelněním získané sloučeniny a případně následovanou podle okolností nahrazením benzylové skupiny atomem vodíku hydrogenolýzou za výše popsaných podmínek a potom případně podle okolností nahrazením atomu vodíku terc.butoxykarbonylovou skupinou působením anhydridu kyseliny terc.butoxykarbonylové v organickém rozpouštědle, nebo benzyloxykarbonylovou skupinou působením benzyloxykarbonylchloridu v organickém rozpouštědle.

Sloučenina obecného vzorce Vin může být získána reakcí N-trialkylsilylmethyl-N-alkoxymethylaminu nesoucího ochrannou skupinu aminové funkce, jakou je benzylová skupina, například N-trimethylsilylmethyl-N-n-butoxymethylbenzylaminu, který může být připraven za podmínek popsaných v Chem. Pharm. Bull., 276 (1985), s cyklohexadienovým derivátem obecného vzorce IX

COOR .

(IX) ve kterém R₃ a R4 mají výše uvedené významy.

Obecně se uvedená reakce provádí v organickém rozpouštědle, jakým je halogenovaný alifatický uhlovodík, jakým je dichlormethan, v přítomnosti silné kyseliny, jakou je kyselina trifluormethansulfonová, při teplotě mezi 0 a 50 °C.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R znamená skupinu (CH2)_m-Xi-(CH2)n-Z, ve které m znamená 0, Xi znamená vazbu, n znamená 0 a Z znamená skupinu -COOR4 nebo skupinu -CON(R₅)(R₆), mohou být získány ze sloučeniny obecného vzorce VHI, ve kterém R znamená karboxyskupinu, esterifikací a amidací za výše popsaných podmínek.

Sloučenina obecného vzorce IX může být získána Diels-Alderovou reakcí 1,4-difenylbutadienu, jehož jedna z fenylových skupin je případně substituována skupinou R₃ jehož význam byl uveden

-5CZ 291620 B6 výše, s kyselinou propiolovou, provedenou za zahřívání a případně v přítomnosti hydrochinonu a následovanou esterifikací získané sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém m znamená 1, Xi znamená vazbu, n znamená 0 a Z znamená skupinu -COOR4, -CON(R₅)(R6) nebo PO(OR₇)2, mohou být získány ze sloučeniny obecného vzorce X

(X) ve kterém R₃ má výše uvedený význam, Gi znamená ochrannou skupinu aminové funkce (benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo terc.butoxykarbonylová skupina) a G₂ znamená odštěpitelnou skupinu, jakou je trifluormethylsulfonyloxyskupina.

Za účelem získání sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém Z znamená karboxyskupinu, skupinu -COOR4, ve které R4 znamená alkylovou skupinu, nebo skupinu -CONfRsXRe), je obzvláště výhodné postupovat přes meziprodukt odpovídajícího nitrilu, který může být získán reakcí kyanidu alkalického kovu se sloučeninou obecného vzorce X v polárním organickém rozpouštědle, jakým je dimethylsulfoxid, při teplotě mezi 0 a 50 °C, a kteiý se hydrolyzuje na odpovídající kyselinu, která může být potom zase esterifikována nebo amidována za obvyklých podmínek.

Za účelem získání sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve které Z znamená skupinu -PO(OR₇)₂, je obzvláště výhodné provést reakci trialkylfosfítu se sloučeninou obecného vzorce X a potom případně převést získaný fosfonát na odpovídající fosfonovou kyselinu.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R znamená skupinu (CH^-Xi-ÍCH^X-Z, ve které m znamená 1, Xi znamená atom kyslíku nebo atom síry, n znamená 1 nebo 2, Gi znamená ochrannou skupinu aminové funkce a Z znamená karboxyskupinu, skupinu -COOR4, ve které R4 znamená alkylovou skupinu, nebo skupinu -CONÍRsXRé), mohou být získány reakcí esteru nebo amidu obecného vzorce XI

H-XHCH^-Z (XI) ve kterém X_b n a Z mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce X v bezvodém organickém rozpouštědle, jakým je dioxan, v přítomnosti hydridu alkalického kovu, jakým je hydrid sodný, případně následovanou podle okolností zmýdelněním takto získané sloučeniny obecného vzorce ΠΙ.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém m znamená 1, Xi znamená vazbu, n znamená 1, přičemž methylenová skupina může být substituována karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou nebo alkylkarbamoylovou skupinou nebo dialkylkarbamoylovou skupinou, G] znamená ochrannou skupinu aminové funkce a Z znamená karboxyskupinu, skupinu -COOR4, ve které R4 znamená alkylovou skupinu, nebo skupinu -CON(R₅)(Ré), mohou být získány reakcí předběžně anionizované kyseliny malonové nebo derivátu kyseliny malonové, jakým je výhodně diester, se sloučeninou obecného vzorce X v bezvodém organickém rozpouštědle, jakým je dioxan, v přítomnosti hydridu alkalického kovu,

-6CZ 291620 B6 jakým je hydrid sodný, při teplotě mezi 0°C a teplotou zpětného toku reakční směsi, následovanou podle okolností zmýdelněním, esterifikací, amidací nebo dekarboxylací sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kteiý byl takto získán.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R znamená skupinu -NH-CO-T, ve které T má výše uvedený význam, mohou být získány amidací sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R₃ má výše uvedený význam, Gi znamená ochrannou skupinu aminové funkce a R znamená aminoskupinu, za použití kyseliny obecného vzorce T-CO-OH, ve které T má výše uvedený význam, a reakčních podmínek, které byly popsané výše pro amidaci sloučeniny obecného vzorce VI.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R znamená aminoskupinu, nebo sloučeniny obecného vzorce VI mohou být získány metodami, které umožňují převést karboxyskupinu na aminoskupinu a to bez vlivu na zbytek molekuly.

Obecně se karboxyskupina sloučeniny obecného vzorce ΙΠ nebo I převede na aminoskupinu tak, že se postupuje přes izokyanát, kteiý může být získán pyrolýzou azidu kyseliny, který může být zase získán reakcí azidu alkalického kovu s odpovídajícím halogenidem kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce + /

-CH— N , mohou být získány působením přebytku terciárního aminu a silné kyseliny nebo derivátem takové kyseliny na sloučeninu obecného vzorce ΧΠ

(XII) ve kterém R₃ má výše uvedený význam a Gi znamená ochrannou skupinu aminové funkce.

Sloučeniny obecného vzorce VII nebo obecného vzorce ΧΠ mohou být získány redukcí sloučeniny obecného vzorce I resp. sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterých R znamená skupinu obecného vzorce -COOR4, ve kterém R4 výhodně znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.

Obecně se uvedená redukce provádí za použití lithiumaluminiumhydridu v organickém rozpouštědle, jakým je ether jako tetrahydrofuran, při teplotě mezi 0 a 50 °C.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R₃ znamená atom jodu a Gj znamená ochrannou skupinu aminové funkce, mohou být získány jodací sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R₃ znamená atom vodíku a G₃ znamená ochrannou skupinu aminové funkce.

Obecně může být jodace provedena buď za použití jodu v přítomnosti bis-(trifluoracetoxy)jodbenzenu v organickém rozpouštědle, jakým je halogenovaný alifatický uhlovodík jako dichlormethan, při teplotě mezí 0 a 50 °C, nebo působením jodu v přítomnosti dusitanu ceritoamonného v kyselině octové nebo methanolu, nebo působením jodu v přítomnosti trifluoroctanu stříbrného,

-7CZ 291620 B6 nebo působením N-jodsukcinimidu v přítomnosti hydroxytoxyloxyjodbenzenu (Koserovo činidlo) v methanolu, nebo působením benzyltrimethylamoniumdichloijodidu v přítomnosti chloridu zinečnatého v kyselině octové.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R₃ znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkyloxyskupinu, alkylthioskupinu, karboxyskupinu nebo alkyloxykarbonylovu skupinu, mohou být získány známými metodami, které umožňují nahradit atom jodu alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkyloxyskupinou, alkylthioskupinou, karboxyskupinou nebo alkyloxykarbonylovou skupinou.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R₃ znamená alkylovou skupinu, mohou být získány reakcí alkylidu alkalického kovu se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R₃ znamená atom jodu, v inertním organickém rozpouštědle, jakým je ether.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R₃ znamená alkenylovou skupinu, mohou být získány působením kyseliny boru obecného vzorce R₃-B(OH)2 nebo cíničitanu obecného vzorce R₃-Sn(R')₃, ve kterém R' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium vázané k trifenylfosfinovému ligandu, v organickém aromatickém rozpouštědle (benzen, toluen, xylen) při teplotě mezi 0 a 100 °C na sloučeninu obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R₃ znamená atom jodu.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R₃ znamená alkyloxy skupinu nebo alkylthioskupinu, mohou být získány reakcí alkoxidu nebo sulfenátu alkalického kovu se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ, ve kterém R₃ znamená atom jodu.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R₃ znamená karboxyskupinu, mohou být získány oxidací, například za použití perboritanu sodného, sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R₃ znamená formylovou skupinu, která může být zase získána ozonolýzou sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R₃ znamená alkenylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R₃ znamená alkyloxykarbonylovou skupinu, mohou být získány esterifikací sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterém R₃ znamená karboxyskupinu.

Izomery sloučenin obecného vzorce I mohou být získány obvyklými separačními postupy z odpovídající racemické sloučeniny. Obzvláště výhodné je provést separaci vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií za použití modifikované chirální stacionární fáze typu Pirkle a eluce provedené vhodným rozpouštědlem.

Jako uvedená chirální stacionární fáze může být výhodně použita fáze, jejíž chirální selektor, kterým je výhodně 3,5-dinitrofenylalanin, je oddálen od siliky prostřednictvím aminoalkylového ramene obsahujícího 3 až 14 uhlíkových atomů a fixovaného na aminových funkcích aminopropylsiliky, přičemž jeho volné silanolové funkce jsou blokované trialkylsilylovými skupinami.

Tato chirální fáze může být definována následující strukturou:

-8CZ 291620 B6

O-SÍ(R')₃ ^Si- (CH_ ) ,NHCO- (CH /1 ^{2 3} O^o-si(R)₃

O-Si(R)-j

_) -NHCO-CH-ŇH-G, z n i J

CHL ^Α6^Η5 ve které symboly R', které jsou stejné nebo odlišné, a symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylové skupiny obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, G₃ znamená elektrofílní skupinu a n znamená celé číslo mezi 3 a 13 včetně, přičemž pórozita této fáze je blízká 100 A.

Uvedená chirální fáze může být připravena působením na aminopropylsiliku anhydridu kyseliny aminoalkanové obsahující 4 až 14 uhlíkových atomů, přičemž aminová funkce této kyseliny je chráněna ochrannou skupinou, jakou je terc.butoxykarbonylová skupina, následným blokováním části silanolových funkcí výše definovanými skupinami Si(R')₃ a po odstranění ochranných skupin aminové funkce následnou amidací za použití aminokyseliny obecného vzorce

HO-CO-CH-NH-G,

I ³

CH_ i H ^C6^H5 ve kterém G₃ má výše uvedený význam, a konečně blokováním zbývajících silanolových funkcí výše definovanými skupinami Si(R)₃.

Obecně se reakce anhydridu chráněné aminoalkanové kyseliny se aminopropylsilikou provádí v bezvodém organickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid, při teplotě blízké 20 °C.

Blokování silanolových funkcí skupinami -Si(R'₃), které byly definované výše, se provádí působením halogentrialkylsilanu na aminopropylsiliku roubovanou aminoalkanoylovými zbytky v organickém rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, v přítomnosti bazického činidla, jakým je pyridin.

Odstranění ochranných skupin z aminoalkanoylových zbytků se obecně provádí v případě, že ochrannou skupinou je terc.butoxykarbonylová skupina, působením kyseliny trifluoroctové v organickém rozpouštědle, jakým je methylenchlorid.

Amidace za použití fenylalaninu, jehož aminová funkce je chráněna, se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin, v bezvodém organickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid.

Blokování zbytkových silanolových funkcí skupinami -Si(R)₃, které byly definované výše, se provádí za použití trialkylsilylimidazolu v organickém rozpouštědle, jakým je methylenchlorid.

-9CZ 291620 B6

Aminopropylsilika může být připravena reakcí aminopropyltriethoxysilanu se silikou, jejíž poréznost je blízká 100 A, v přítomnosti imidazolu a vbezvodém organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík jako toluen.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

450 g (2,2 mol) (E,E)-l,4-difenylbutadienu, 210 g (3 mol) kyseliny propionové a 12,1 g (0,11 mol) hydrochinonu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou a ve 2,5 litru xylenu. Krystaly vyloučené ochlazením se odstředí, promyjí xylenem a potom petroletherem a vysuší za sníženého tlaku. Takto se získá 454 g (76 %) kyseliny cis-3,6-difenyl-l-4-cyklohexadienkarboxylové ve formě světle béžového prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání =179 °C,

- Η'-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDsjíSO d6, delta v ppm)

4,40 (mt, 2H : CHAr); 5,78 a 6,92 (2 dmt, J = 9 Hz, 1H každý : CH=CH); 7,02 (mt, 1H : CH=); od 7,15 do 7,50 (mt, 10H : H aromatické obou fenylů); 12,35 (mf, 1H : COOH).

200 g (0,73 mol) enantiomeru kyseliny cis-3,6-difenyl-l-4-cyklohexandien karboxylové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin v 1,5 litru methanolu v přítomnosti 7,15 g (0,073 mol) 96% kyseliny sírové. Po ochlazení se methanol zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 2 litry dichlormethanu, promyje 750 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou až do neutrální reakce. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a potom míchá po dobu 30 minut se 2 kg silikagelu (70-200 pm). Po odfiltrování silikagelu a zahuštění za sníženého tlaku se získá 185 g (88 %) methylesteru kyseliny cis-3,6-difenyl-l-4-cyklohexadienkarboxylové ve formě žlutooranžového oleje, který má následující charakteristiky:

- hmotové spektrum (D. C. I.: NH₃) M/Z = 291 (MET).

116,2 g (0,4 mol) methylesteru kyseliny cis-3,6-difenyl-l-4-cyklohexandienkarboxylové a 9,12 g (0,08 mol) kyseliny trifluoroctové se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem v 600 cm³ dichlormethanu. Potom se přidá po kapkách v průběhu 2 hodin a při zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem 335,4 g (1,2 mol) N-trimethylsilylmethyl-N-n-butoxymethylbenzylaminu, který může být získán podle Chem. Pharm. Bull., 276 (1985). V míchání se pokračuje po dobu noci, přičemž se teplota ponechá klesnout na asi 20 °C. Reakční směs se potom míchá 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové až do okamžiku, kdy pH vodné fáze dosáhne hodnoty 1. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Zbylý hnědý olej se vyjme ve 400 cm³ toluenu. Po 48 hodinách ponechání v klidu se vyloučené krystaly odstředí. Získá se 123 g (67 %) hydrochloridu methylesteru kyseliny 2-benzyl-4,7-difenyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-izoindol-3a-karboxylové ve formě světlebéžového prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 208 - 212 °C,

- Η’-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

-10CZ 291620 B6

Od 2,55 do 2,80 (mt, 3H : CH₂ v 1 a H v 7a); 2,87 a 3,20 (2 d, J = 10 Hz, 1H každý : CH₂ v 3); 3,30 (mt, 1H : H v 7); 3,38 (s, 3H : COOCH₃); 3,60 (mt, 1H : H v 4); 3,68 (s, 2H : NCH₂Ar); 6,08 (AB limit, 2H : CH=CH); od 7,20 do 7,45 (mt, 15H : H aromatické obou fenylů v 4 a v 7 a H aromatické benzylu v 2).

K roztoku 92 g (0,22 mol) methylesteru kyseliny 2-benzyl—4,7-difenyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-izoindol-3a-karboxylové v 1,4 litru bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 až 5 °C, se po kapkách přidá v průběhu dvou hodin 200 cm³ kyseliny trifluormethansulfonové, přičemž se udržuje teplota nižší než 5 °C. Po ukončení tohoto přídavku se teplota reakční směsi ponechá klesnout do blízkosti 20 °C, načež se reakční směs míchá po dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu 0 °C se reakční směs hydrolyzuje 130 cm³ vody a potom 460 cm³ 4N roztoku hydroxidu sodného. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje dichlormethanem, načež se sloučené organické fáze promyjí vodou až do neutrální reakce. Oranžový zbytek získaný po zahuštění dichlormethanu se ponechá vykrystalizovat mícháním v 800 cm³ pentanu. Po filtraci se krystaly přečistí vysokotlakou chromatografií na 2 kg silikagelu (15 až 40 mM), přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 98:2. Takto se získá 44 g methylesteru kyseliny 2-benzyl-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo/f/izoindolkarboxylové s konfigurací (3aRS,4SR,9SR,9aRS) ve formě světlebéžového prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 125 °C,

- H*-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,45 - 1,73 a 2,50 (3 mts, resp. 1H - 1H a 2H : CH₂CH₂); 2,38 a 3,25 (2 d, J = 10 Hz, 1H každý: CH₂ v 3); 2,36 a 2,75 (resp. dd a d, J = 11 a 9 Hz a J = 11 Hz, 1H každý : CH₂ v 1); 3,30 (d šir., J = 9 Hz, 1H : H v 9a); 3,35 a 3,70 (2 d, J = 12,5 Hz, 1H každý : NCH₂Ar); 3,42 (mt, 1H : H v 4); 3,58 (s, 3H : COOCH₃); 6,58 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 8); od 6,95 do 7,15 (mt, 3H: H v 5 - H v 6 a H v 7); od 7,20 do 7,50 (mt, 10H : H aromatické fenylu v 9 a H aromatické benzylu v 2).

g (35 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9-fenyl2,3,3,a4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové v roztoku v 360 cm³ methanolu se redukuje 6,62 g mravenčanu amonného v přítomnosti 5,1 g 5% palladia na uhlí, přičemž se hydrogenační směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení se hydrogenační katalyzátor oddělí filtrací a methanol se zahustí za sníženého tlaku. Získaný olej vykrystalizuje mícháním ve 200 cm³ pentanu. Po filtraci se získá 11,3 g (97 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 129 - 130 °C,

- rf-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, (CD₃)₂SO d6, delta v ppm)

1,36 - 1,64 a od 2,15 do 2,45 (3 mts, resp. 1H - 1H a 2H : CH₂CH₂); 2,65 a 2,77 (2 dd, resp. J= 11,5 a 3 Hz a J= 11,5 a 7,5 Hz, 1H každý : CH₂ v 1); 2,92 a 3,36 (2 d, J= 11,5 Hz, 1H každý : CH₂ v 3); 3,10 až 3,25 (mt, 1H : H v 9a); 3,45 (mt, 1H : H v 4); 3,52 (s, 3H : COOCH₃);

6,41 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 8); 7,40 (dt, J = 7,5 a 2Hz, 1H : H v 7); 7,05 až 7,20 (mt, 2H : H v 5 a H v 6); od 7,30 až 7,60 (mt, 6H : H aromatické fenylu v 9 a NH).

g (6 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo/f/karboxylové a 1 g (6 mmol) kyseliny 2-methoxyfenyloctové v roztoku v 50 cm³ dichlormethanu se kondenzuje mícháním v přítomnosti 1,27 g (6,6 mmol) l-ethyl-3-/3-(dimethylamino)propyl/karbodiimid-hydrochloridu a 0,16 g (1,2 mmol) hydroxybenzotriazolu po dobu 18 hodin pod dusíkovou atmosférou. Po promytí dekantaci dvakrát vždy 40 cm³ vody se

-11 CZ 291620 B6 organická fáze vysuší nad síranem sodným, načež se dichromethan odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30. Takto se získá 2,18 g (75%) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě světlebéžového prášku, který má následující charakteristiky:

-teplotatání = 152-153 °C,

- Η'-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, (CD₃)₂SO d6, při teplotě 393 K, delta v ppm)

1,41 - 1,66 - 1,94 a 2,09 (4 mts, 1H každý : CH₂CH₂); od 3,30 do 3,65 (mt, 6H: CH₂ v 1 - COCH₂Ar - 1H od CH₂ v 3 a H v 9a); 3,48 (mt, 1H : H v 4); 3,55 (s, 3H : COOCH₃); 3,70 (mf, 3H: OCH₃); 4,18 (d, J = 12,5 Hz, 1H : druhý H od CH₂ 3); 6,43 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 8); 6,90 (t šir., J = 7,5 Hz, 1H : aromatický v para k OCH₃); 6,96 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H aromatický v ortho k OCH₃); 7,06 (dt, J = 7,5 a 2 Hz, 1H : H v 7); od 7,10 do 7,25 (mt, 4H: H v 5 - H en 6 v H aromatické v meta k OCH₃); 7,39 (mt, 3H : H aromatické v ortho a para fenylu v 9); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H aromatické v meta fenylu v 9).

Příklad 2

2,1 g (4,35 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxyIové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin ve 27 cm³ methanolu a 45 cm³ IN roztoku hydroxidu sodného. Po ochlazení se vyloučené krystaly odstředí a potom vyjmou 200 cm³ IN kyseliny chlorovodíkové a extrahují dvakrát vždy 100 cm³ ethylacetátu. Po zahuštění rozpouštědla za sníženého tlaku se získaný pevný produkt přečistí krystalizací v 50 cm³ izopropyletheru. Takto se získá 1,36 g (67%) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2methoxyfenyl)acetyl-9-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 242 - 244 °C

- H^nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

((CD₃)₂SO d6, při teplotě 396 K, delta v ppm)

1,41-1,66 -1,94 a 2,09 (4 mts, 1H každý : CH₂CH₂); od 3,30 do 3,65 (mt, 6H; CH₂ v 1 - COCH₂Ar - 1H od CH₂ v 3 a H v 9a); 3,48 (mt, 1H : H v 4); 4,18 (d, J = 12 Hz, 1H : další H od CH₂ 3); 3,70 (mf, 3H : OCH₃); 6,42 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 8); 6,90 (t šir., J = 7,5 Hz, 1H : H aromatický v para od OCH₃); 6,96 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H aromatický v ortho od OCH₃); 7,06 (dt, J = 7,5 a 2 Hz, 1H : H v 7); od 7,10 do 7,25 (mt, 4H :H v 5 - H v 6 a H aromatické v meta od OCH₃); 7,39 (mt, 3H : H aromatické v ortho a para fenylu v 9); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H: H aromatické v meta fenylu v 9).

Příklad 3

467 mg (1 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové a 200 mg (1,2 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu se rozpustí ve 20 cm³ bezvodého dichlormethanu. Potom se přidá 10 cm³ 0,5N roztoku amoniaku v ethanolu a směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C. Po zředění 50 cm³ dichlormethanu se reakční směs postupně promyje dekantací za použití 50 cm³ 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom dvakrát vždy 25 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rekrystalizuje ve 13 cm³ ethylacetátu. Takto se získá 350 mg (75 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9

-12CZ 291620 B6 ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3akarboxamidu ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 262 - 264 °C,

- Η'-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, (CD^SO d6, při teplotě 383 K, delta v ppm)

1,36 - 1,60- 1,88 a 2,05 (4 mts, 1H každý : CH₂CH₂); od 3,20 do 3,65 (mt, 7H : CH₂ v 1 - COCH₂Ar - 1H od CH₂ v 3 - H v 4 a H v 9a); 3,67 (mf, 3H : OCH₃); 4,22 (d, J = 12,5 Hz, 1H : další H od CH₂ en 3); 6,37 (d, šir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 8); 6,75 (mf, 2H : CONH₂); 6,88 (t šir., J = 7,5 Hz, 1H: H aromatický v para od OCH₃); 6,94 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H: H aromatický v ortho od OCH₃); 7,02 (dt, J = 7,5 a 2 Hz, 1H : H v 7); od 7,05 do 7,30 (mt, 4H H v 5 - H a 6 v H aromatické v meta od OCH₃); 7,39 (mt, 3H : H aromatické v ortho a para fenylu v 9); 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H aromatické v meta fenylu v 9),

Příklad 4

Z 500 mg (1,07 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)-acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 113 mg (1,28 mmol) N,N-dimethylendiaminu, 246 mg (1,28 mmol) l-ethyl-3-(3-dimetiiylaminopropyl)arbodiimidhydrochloridu a 14 mg (0,1 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 30 cnr dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a rekiystalizací získaného surového produktu z 10 cm³ směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 40:60 530 mg (92 %) (3aRS,4SR,9SR, 9aRS)-N-(2-dimethylaminoethyl)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu ve formě světlebéžových krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 99 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C. NH₃) M/Z = 538 (MH⁴).

Příklad 5

Z 500 mg (1,07 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 95 mg (1,28 mmol) Nmethylethylendiaminu, 246 mg (1,28 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 14 mg (0,1 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 30 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a rekrystalizaci surového získaného produktu při teplotě blízké 20 °C a rekrystalizaci získaného surového produktu z 10 cm³ směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50 525 mg (95 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)N-(2-methylaminoethyl)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxamidu ve formě světležlutých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání =107 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C. :NH₃) M/Z = 524 (MH⁴).

Příkladů

Z 500 mg (107 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 735 mg (1,5 mmol) p-toluensulfonátu benzylidesteru kyseliny asparagové, 290 mg (1,5 mmol) 1—ethyl—3—(3—dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu, 14 mg (0,1 mmol) hydroxybenzotriazolu a 152 mg (1,5 mmol) triethylaminu v roztoku ve 30 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C a následné chromatografii získaného surového produktu na

-13CZ 291620 B6 silikagelu (70 - 200 pm), při které se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, 490 mg (67 %) benzyldiesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-{2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo/f/-izoindol-3a-karbonyl/asparagové ve formě bílého prášku, majícího následující charakteristiku:

- teplota tání = 118 °C.

470 mg (0,63 mmol) benzyldiesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-l H-benzo/f/izoindol-3 a-karbonyl/asparagové v roztoku v 15 cm³ ethanolu se redukuje působením vodíku za atmosférického tlaku a v přítomnosti 50 mg 20% hydroxidu palladnatého na uhlí po dobu 5 hodin. Po odfiltrování katalyzátoru a zahuštění ethanolu za sníženého tlaku se zbytek rekrystalizuje z toluenu. Takto se získá 310 mg (83%) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fZizoindolyl-3a-karbonyl/asparagové ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 194 °C,

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 582 (NT).

Příklad 7

Z 500 mg (1,07 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3ar-karboxylové, 750 mg (1,5 mmol) p-toluensulfonátu dibenzylesteru kyseliny glutamové, 290 mg (1,5 mmol) 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu, 14 mg (0,1 mmol) hydroxybenzotriazolu a 152 mg (1,5 mmol) triethylaminu v roztoku ve 30 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C a následné chromatografii získaného surového produktu na silikagelu (70 - 200 pm), při které se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20, 750 mg (96 %) dibenzylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolyl-3a-karbonyl/glutamové ve formě oleje, který při teplotě blízké 30 °C tuhne.

Ze 730 mg (0,96 mmol) dibenzylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/-izoindolyl-3a-karbonyl/glutamové se v přítomnosti 100 mg 20% hydroxidu palladnatého na uhlí získá po rekiystalizaci ze směsi methanolu a pentanu v objemovém poměru 50:50 200 mg (35 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fZizoindolyl-3a-karbonyl/glutamové ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 168 °C,

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 596 (M⁺).

Příklad 8

Z 570 mg (1,2 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 370 mg (1,54 mmol) hydrochloridu methylesteru histidinu, 300 mg (1,54 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu, 18 mg (0,12 mmol) hydroxybenzotriazolu a 280 mg (2,8 mmol) triethylaminu v roztoku v 70 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následné chromatografii získaného surového produktu na silikagelu (70200 pm), při které se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 96:2:2, 660 mg (89 %) methylesteru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexa-14CZ 291620 B6 hydro-lH-benzo/fZizoindolyl-3a-karbonyl/histidinu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 200 - 204 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.:NH₃) M/Z = 619 (MET).

Z 640 mg (1,06 mmol) methylesteru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolyl-3a-karbonyl/histidinu v 1,3 cm³ 1N roztoku hydroxidu sodného a 30 cm³ ethanolu se získá po zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a dvou rekrystalizacích získaného surového produktu z 0,25N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 200 mg (29 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolyl-3a-karbonyl/histin-hydrochloridu ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 245 °C,

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 604 (M⁺).

Příklad 9

Z 200 mg (0,42 mmol) pravotočivého enantiomeru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano2-/(2-methoxyfenyl)-2-methylenylacety/l-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fi'izoindol-3a-karboxylové (příklad 40), 60 mg (0,5 mmol) l(R)-fenylethylaminu, 96 mg (0,5 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 6 mg (0,045 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 10 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C a následné chromatografii získaného surového produktu na preparativní silikagelové desce, při které se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, 170 mg (71%) pravotočivého enantiomeru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/l(R)-fenylethyl)/4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)-2-methylenylacetyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 235 °C,

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 582 (M^1-).

Příklad 10

K roztoku 300 mg (0,64 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové v 5 cm³ dimethylformamidu se přidá 470 mg uhličitanu česného. Po 30 minutovém míchání při teplotě blízké 20 °C se přidá roztok 820 mg (5 mmol) ethyljodidu ve 2,5 cm³ dimethylformamidu, načež se reakční směs míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 18 hodin. Po zředění 100 cm³ vody se směs dvakrát extrahuje 50 cm³ ethylacetátu. Po zahuštění rozpouštědla za sníženého tlaku se získaný zbytek přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30. Takto se získá 170 mg (54 %) ethylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-l H-benzo/f/izoindol-3 akarboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 196-197 °C,

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 495 (M⁺).

Přikladli

K roztoku 3,43 g (7,4 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové ve 20 cm³

-15CZ 291620 B6 acetonu a 6 cm³ vody, ochlazenému na teplotu 0 až 2 °C a udržovanému pod atmosférou dusíku, se postupně přidá 0,9 g (8,9mmol) triethylaminu a 1,085 g (lOmmol) ethylchlorformiátu v roztoku ve 40 cm³ acetonu. Po 30 minutách míchání při teplotě 0 až 5 °C se po kapkách přidá roztok 0,77 g (7,4 mmol) azidu sodného v 15 cm³ vody, načež se směs míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom nalije do 200 cm³ vody a acylazid se extrahuje pětkrát vždy 40 cm³ ethyletheru. Sloučené organické fáze se promyjí vodou a potom vysuší nad síranem hořečnatým. Po odpaření etheru za sníženého tlaku se přidá 50 cm³ toluenu. Směs se postupně zahřeje na teplotu 85 - 90 °C, načež se směs po ukončení vývoje plynu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Krystaly vyloučené po ochlazení se odstředí a potom promyjí petroletherem.

Takto se získá 2,98 g (88 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-3a-izokyanáto-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 185 °C

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 464 (M^4-).

2,95 g (6,5 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-3a-izokyanáto-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 12 hodin se 760 mg (7 mmol) benzylalkoholu a 123 mg (0,65 mmol) kyseliny p-toluensulfonové ve 100 cm³ toluenu. Takto se získá 3,63 g (100 %) (3áRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-benzyloxykarbonylamino-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydrolH-benzo/f/izoindolu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 114 °C,

- hmotové spektrum: (D. I. C.: NH₃) M/Z = 573 (ΜΗ⁴).

3,6 g (6,48 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-benzyloxykarbonylamino-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu v roztoku ve 30 cm³ směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 1:2 se redukuje působením vodíku za atmosférického tlaku v přítomnosti 0,3 g 5% palladia na uhlí po dobu 5 hodin. Po odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru a zahuštění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 μτη), při které se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 9:1.

Takto se získá 2,42 g (88 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-amino-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 92 °C,

-Η'-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

((CD₃)₂SO d6, delta v ppm, při okolní teplotě lze pozorovat směs obou rotamerů v poměru 50:50) od 1,30 do 2,05 (mts, 6H: CH₂C1₂ a NH₂); 2,35 (mt, 1H : H v 9a); od 2,85 do 3,75 (mt, 6H : CH₂ v 1 - COCH₂Ar- 1H od CH₂ v 3a H v 4); 3,55 a 3,80 (2s, 3H celkem : OCH₃); 4,10 a 4,17 (d, J = 12,5 Hz, 1H celkem: další H od CH₂ v 3); 6,38 a 6,43 (2d šir., J = 7,5 Hz, 1H celkem : H v 8); od 6,85 do 7,55 (mt, 12H:Hv5-Hv6-Hv7-H aromatické v ortho, meta a para od OCH₃ a H aromatické fenylu v 9).

Po kapkách se při teplotě nižší než 10 °C přidá 1 cm³ anhydridu kyseliny octové ve 3 cm³ koncentrované kyseliny mravenčí, načež se směs zahřívá na teplotu 50 °C po dobu jedné hodiny.

Po ochlazení se přidá 438 g (1 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-amino-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindolu a směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se potom vyjme 50 cm³ vody a 50 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se oddělí dekantací, promyje vodou a potom vysuší nad síranem sodným. Krystaly vyloučené po přidání 50 cm³ izopropyletheru se odstředí.

-16CZ 291620 B6

Takto se získá 215 mg (46 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-formylamino-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 429 (ΜΗ*),

- teplota tání = 236 °C.

Příklad 12

Ze 400 mg (0,91 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-amino-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu, 200 mg (0,91 mmol) N-benzyloxykarbonylglycinu, 200 mg (1,05 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyI)karbodiimidhydrochloridu a 14 mg (0,1 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 20 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a přečištění získaného surového produktu chromatografíí na silikagelu (70 - 200 pm), při které se eluce provádí za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem, 350 mg (62 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-(N-benzyloxykarbonylglycyl)amino-(4,9-ethano-2-(2-metiioxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-l Hbenzo/f/izoindolu, ve formě bílého prášku, kteiý má následující charakteristiky:

- teplota tání = 118 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 630 (Μ1Γ).

100 mg (0,16 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-(N-benzyloxykarbonylglycyl)amino-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu v roztoku v 5 cm³ methanolu se vystaví účinku vodíku za atmosférického tlaku v přítomnosti 10 mg 10% palladia na uhlí po dobu 4 hodin. Po oddělení hydrogenačního katalyzátoru filtrací a odpaření rozpouštědla se zbytek přečistí chromatograficky na preparativní silikagelové desce, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 98:2.

Takto se získá 42 mg (51 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-glycylamino-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 210 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 496 (MH*).

Příklad 13

Z 600 mg (1,37 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-amino-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyI-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu, 400 mg (1,60 mmol) N-terc.butoxykarbonylmethioninu, 303 mg (1,60 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 20 mg (0,14 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 30 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění získaného surového produktu chromatografíí na silikagelu (70 - 200 pm), při které se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 30:70, 670 mg (73 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-(N-terc.butoxymethionyl)amino-/4,9-ethano-2-(2methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fZizoindolu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 92 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 670 (ΜΗ^4-).

400 mg (0,6 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-(N-terc.butoxykarbonylmethionyl)amino-/4,9ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu tří hodin ve 40 cm³ methanolu a 4 cm³ 4N kyseliny

- 17CZ 291620 B6 chlorovodíkové. Po zředění 100 cm³ vody, neutralizaci na pH 8 4N roztokem hydroxidu sodného, extrakci dvěma 100 cm³ podíly ethylacetátu, vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění k suchu se získá olej, který se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 92:8.

Takto se získá (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-methionylamino-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/í7izoindolu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = vyšší než 260 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 569 (ΜΗ^4-).

Příklad 14

Z 500 mg (1,14 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-amino-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu, 280 mg (1,37 mmol) N-terc.butoxykarbonylserinu, 262 mg (1,37 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethyIaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 15,5 mg (0,114 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 20 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění získaného surového produktu chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční činidlo použije ethylacetát, 200 mg (28 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-(N-terc.butoxykarbonylseryl)amino-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo/f/izoindolu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 110 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 626 (MH*).

Příklad 15

Z 600 mg (1,37 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-amino-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu, 220 mg (1,60 mmol) monoethylesteru kyseliny malonové, 300 mg (1,60 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 20 mg (0,14 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 20 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění získaného surového produktu rekrystalizací z toluenu 680 mg (91 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-3a-ethoxykarbonylacetylamino-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 110 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 553 (MH⁺).

Příklad 16

Z 490 mg (0,89 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-3a-ethoxykarbonylacetylamino-2(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izomdolu v 0,9 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 10 cm³ etanolu zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin se získá po rekrystalizací z 90% ethanolu 320 mg (70 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-3a-karboxyacetylamino-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 228 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 539 (MH⁺).

-18CZ 291620 B6

Příklad 17

K roztoku 310 mg (0,7 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-amino-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu ve 20 cm³ dichlormethanu se přidá 90 mg (0,9 mmol) anhydridu kyseliny jantarové, načež se získaná směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 20 °C. Po zahuštění rozpouštědel za sníženého tlaku se získaný zbytek rozpustí v 50 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného a vodná fáze se promyje dvakrát vždy 20 cm³ ethylacetátu. Po okyselení na hodnotu pH 2 přidáním kyseliny chlorovodíkové (0,5N) se vyloučená sraženina odstředí a potom rekrystalizuje z ethanolu o koncentraci 50 %.

Takto se získá 200 mg (53 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-3a-(3-karboxypropionyl)amino-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu ve formě surových krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 140 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 481/(M-COO+H)7.

Příklad 18

K suspenzi 1,23 g (32 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 200 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu, se po kapkách přidá tak, aby teplota byla udržována pod 40 °C, 13,7 g (32 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo/f/izoindoi-3a-karboxylové, získané za podmínek popsaných v příkladu 1, ve 130 cm³ tetrahydrofuranu, načež se získaná směs míchá při teplotě 40 °C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se pozvolna přidá 12 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a potom síran hořečnatý. Po odfiltrování minerálních solí a zahuštění k suchu se získaný zbytek přečistí na silikagelu (70 - 230 mesh), přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 30:70.

Takto se získá 12,15 g (96%) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/-izoindol-3a-methanolu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

- H^-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,43 - 1,80 a od 2,35 do 2,55 (3-mts, resp. 1H - 1H a 2H : CH₂CH₂); od 2,25 do 2,45 a 2,62 (resp. mt a dd, J = 9,5 a 8 Hz, 2H a 1H : CH₂ v 1 a H v 9a); 2,65 a 2,83 (2 d, J = 10 Hz, 1H každý: CH₂ v 3); 2,87 (mt, 1H : H v 4); od 2,95 do 3,15 (mf rozl., 1H : OH); 3,03 a 3,3ě (2 d, J = 10,5 Hz, 1H každý : CH₂O); 3,50 a 3,60 (2 d, J = 13,5 Hz, 1H každý : NCH₂Ar); 6,52 (d šir„ J = 7,5 Hz, 1H : H v 8); od 6,95 do 7,20 (mt, 3H : H v 5 - H v 6 a H v 7); od 7,20 do 7,60 (mt, 10H : H aromatické fenylu v 9 a H aromatické benzylu v 2).

Z 3,1 g (7,8 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-methanolu v roztoku v 50 cm³ methanolu a v přítomnosti 300 mg 20% hydroxidu palladnatého se získá po dvou hodinách pod atmosférickým tlakem vodíku, odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru a zahuštění za sníženého tlaku 2,26 g (95 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3amethanolu ve formě bezbarvého oleje velmi viskózní konzistence, který má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 305 (M⁴)·

Z 2,25 g (7,4 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo/f/izoindol-3a-methanolu, 1,23 g (7,4 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 100 mg (0,74 mmol) hydroxybenzotriazolu v 60 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C a následné rekrystalizaci získaného

-19CZ 291620 B6 surového produktu ze směsi toluenu a izopropyletheru v objemovém poměru 1:1 2,57 g (90 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-methanolu ve formě světlebéžových krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 208 °C,

- Η'-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, (CD^SO d6 s přídavkem několika kapek CD3COOD d4, při teplotě 393 K, delta v ppm)

1,35 - 1,68 - od 1,90 do 2,15 (3 mts, resp. 1H - 1H a 2H : CH₂CH₂): 2,35 (mt, 1H: H v 9a); 2,95 (AB limit., J = 10 Hz, 2H : CH₂O); 3,10 (mt, 1H : H v 4); od 3,20 do 3,50 (mt, 2H : CH₂ v 1); 3,58 (s šir., 2H : COCH₂Ar); od 3,55 do 3,75 (mt, 1H : 1H od CH₂ v 3); 3,70 (mt, 3H : OCH₃); 3,90 (d, J = 12,5 Hz, 1H : další H od CH₂ v 3); 6,41 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 8); od 6,85 do 7,00 (mt, 2H : H aromatické v para a v ortho od OCH₃); 7,05 (dt, J = 7,5 a 2 Hz, 1H : H v 7); od 7,10 do 7,30 (mt, 4H:Hv5-Hv6aH aromatické vmetá od OCH₃); od 7,30 do 7,55 (mt, 5H: H aromatické fenylu v 9).

Při teplotě blízké 20 °C a pod atmosférou dusíku se rozpustí 500 mg (1,1 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo/f/izoindol-3a-methanolu v 10 cm³ pyridinu vysušeného nad hydroxidem draselným, načež se k získanému roztoku přidá 336 mg (1,2 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Po 3 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C se přidá 25 cm³ vody a směs se extrahuje třikrát vždy 25 cm³ dichlormethanu. Sloučené organické fáze se promyjí 0,lN kyselinou chlorovodíkovou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí rekiystalizací ze směsi methanolu a izopropyletheru v objemovém poměru 60:40.

Takto se získá 310 mg (42%) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-l H-benzo/f/izoindol-3 a-methyl/pyridinium-trifluormethansulfonátu ve formě světležlutých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 244 °C,

- Η’-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: ((CD₃)₂SO d6, při teplotě 393 J, delta v ppm)

1,37 - 1,67 - 1,98 a 2,12 (4 mts, 1H každý : CH₂CH₂); 2,80 (mt, 1H : H v 9a); 3,20 (mt, 1H: H v 4); 3,38 (AB limit., 2H : CH₂ v 1); 3,52 (s šir., 2H : COCH₂Ar); 3,56 a 4,02 (2 d, J = 12,5 Hz, 1H každý : CH₂ v 3); 3,68 (mf, 3H : OCH₃); 4,38 a 4,50 (2 d, J = 12,5 Hz, 1H každý : CH₂N⁺); 6,51 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 8); 6,88 (t šir., J = 7,5 Hz, 1H : H aromatický v para od OCH₃); 6,95 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H aromatický v ortho od OCH₃); 7,15 (dt, J = 7,5 a 2 Hz, 1H: H v 7); od 7,20 do 7,45 (mt, 4H:Hv5-Hv6aH aromatické v meta od OCH₃); od 7,35 do 7,60 (mt, 5H : H aromatické fenylu v 9); 8,15 (t šir., J = 7 Hz, 2H:Hv3aHv5 pyridylu); 8,65 (t šir., J = 7 Hz, 1H : H v 4 pyridylu); 8,91 (d Šir., J = 7 Hz, 2H:Hv2aHv6 pyridylu).

Příklad 19

Při teplotě blízké 20 °C a pod dusíkovou atmosférou se rozpustí 9 g (23 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-methanolu ve 100 cm³ bezvodého dioxanu a 2,53 mg (25 mmol) triethylaminu, načež se k získanému roztoku přidá 7,05 g (25 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Po 3 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí vodou (200 cm³) a potom třikrát extrahuje vždy 250 cm³ ethylacetátu. Organické fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku.

-20CZ 291620 B6

Takto se získá 12,5 g (95 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9-fenyl-3a-(trifluormethylsulfonyloxy)methyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu ve formě bezbarvého oleje, který má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 527 (M⁴).

870 mg (1,65 mmol) (3aRS,4SR9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9-fenyl-3a-(trifluormethylsulfonyloxy)methyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu a 323 mg (6,6 mmol) kyanidu sodného se míchá po dobu 18 hodin při teplotě blízké 20 °C ve 20 cm³ dimethylsulfoxidu. Po zředění 100 cm³ vody se směs extrahuje třikrát vždy 50 cm³ diethyletheru. Sloučené organické fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku.

Takto se získá 640 mg (96 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-3a-kyanomethyl-4,9-ethano9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu ve formě bílého laku, který má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 495 (M⁴).

970 mg (2,4 mmol) (3aRS,4SR9SR,9aRS)-2-benzyl-3a-kyanomethyl-4,9-ethano-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin ve 4 cm³ 50% vodného roztoku kyseliny sírové. Po ochlazení se reakční směs nalije do 50 cm³ ledové vody. Vyloučená sraženina se odstředí, dvakrát promyje vždy 10 cm³ ledové vody a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 50 °C, načež se vyjme 20 cm³ methanolu v přítomnosti 1 cm³ koncentrované kyseliny sírové a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem přes noc. Methanol se potom odpaří a zbytek se zředí 20 cm³ vody a směs se extrahuje dvakrát vždy 25 cm³ ethylacetátu. Organické fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes siliku a zahustí k suchu za sníženého tlaku.

Takto se získá 600 mg (59 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-octové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 84-86 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 437 (M⁴).

Z 800 mg (18 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fZizoindol-3a-octové v roztoku ve 20 cm³ methanolu a v přítomnosti 100 mg 20% hydroxidu palladnatého se získá po 2 hodinách míchání pod atmosférickým tlakem vodíku při teplotě 40 °C, odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru a zahuštění k suchu za sníženého tlaku 520 mg (83 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR9SR9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-octové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 71 - 73 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 347 (M⁴).

Z 500 mg (1,44 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-octové, 260 mg (1,6 mmol) kyseliny 2-methoxyfenyloctové, 290 mg (1,6 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 20 mg (0,14 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 12 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C a následným přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, 430 mg (61 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-octové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 95 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 495 (M⁴).

-21 CZ 291620 B6

Z 394 mg (0,8 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-octové zahřívané na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin v 8 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 4 cm³ methanolu se získá po rekrystalizaci z izopropyletheru 200 mg (52 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-octové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 171 °C,

- H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, (CD₃)₂SO d6, při teplotě 393 K, delta v ppm)

1,37 -1,64-od 1,85 do 2,15 (3 mts, resp. 1H - 1H v 2H : CH₂CH₂); 2,00 a 2,14 (2 d, J = 15,5 Hz, 1H každý : CH₂COO); 2,50 (mt, 1H : H v 9a); 3,20 (mt, 1H : H v 4); od 3,20 do 3,50 (mt, 2H : CH₂ v 1); od 3,55 do 3,70 (mt, 1H : 1H od CH₂ v 3); 3,56 (s šir„ 2H : COCH₂Ar); 3,71 (mf, 3H : OCH₃); 4,12 (d, J = 12,5 Hz, 1H : další H od CH₂ v 3); 6,43 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : Hv8); 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatický v para od OCH₃); 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatický v ortho od OCH₃); 7,05 až 7,30 (mt, 5H:Hv5-Hv6-Hv7aH aromatické v meta od OCH₃); od 7,30 do 7,55 mt, 5H : H aromatické fenylu v 9).

Příklad 20

Z 300 mg (0,6 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-octové, 112,5 mg (0,9 mmol) methylesteru glycinu, 180 mg (0,9 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu, 8 mg (0,06 mmol) hydroxybenzotriazolu a 101 mg (1 mmol) triethylaminu v roztoku v 10 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění získaného surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:6, 150 mg (45 %) methylesteru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/í7izoindol-3a-/acetyl-glycinu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 95 °C

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 553 (MH⁺).

Z 290 mg (0,525 mg methylesteru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-74,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-yl/acetyl-glycinu zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin v 10 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 cm³ methanolu se získá po přečištění rekrystalizaci z izopropyletheru 180 mg (64 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl/acetyl-glycinu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání =172 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 539 (MH*).

Příklad 21

Z 300 mg (0,6 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-octové, 190 mg (0,9 mmol) methylesteru methioninu, 180 mg (0,9 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 8 mg (0,06 mmol) hydroxybenzotriazolu a 101 mg (1 mmol) triethylaminu v roztoku v 10 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a po následném přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije

-22CZ 291620 B6 směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:6, 200 mg (53 %) methylesteru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-2,3,3a,4,9,9a-hexahydrolH-benzo/f7izoindol-3a-yl/acetyl-methioninu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 96 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 627 (MH¹).

Z 860 mg (1,4 mmol) methylesteru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyI)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl/acetyl-methioninu zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin ve 28 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 14 cm³ methanolu se získá po přečištění krystalizací z diethyletheru 590 mg (69 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-74,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl/acetyl-methioninu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 135 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 613 (MřT).

Příklad 22

Roztok 5 g (9,5 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9-fenyl-3a-(trifluormethylsulfonyloxy)methyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindolu, získaného za podmínek popsaných v příkladu 19, v 50 cm³ triethylfosfitu se pozvolna zahřeje na teplotu 100 °C. V tomto okamžiku proběhne intenzivní reakce a vnitřní teplota reakční směsi dosáhne 145 — 150 °C. V míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny, přičemž se udržuje teplota mezi 100 a 110 °C, a potom ještě po dobu 18 hodin, přičemž v průběhu této doby se ponechá klesnout teplota reakční směsi na teplotu blízkou 20 °C. Reakční směs se potom vyjme 100 cm³ vody a 200 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se oddělí dekantací, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1.

Takto se získá 1,46 g (29 %) diethylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-(2-benzyl-4,9ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl)methylfosfonové ve formě světležlutého oleje, který má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 515 (M^1-).

Z 460 mg (0,9 mmol) diethylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-(2-benzyl-4,9-ethano-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-yl)methylfosfonové v roztoku ve 20 cm³ ethanolu a v přítomnosti 100 mg 20% hydroxidu palladnatého se získá po 6 hodinovém míchání pod atmosférickým tlakem vodíku při teplotě 60 °C, odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru a zahuštění k suchu 370 mg (97 %) diethylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)(4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl)methylfosfonové ve formě bezbarvého oleje, který má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 425 (MH ).

Z 600 mg (1,41 mmol) diethylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-(4,9-ethano-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-yl)methylfosfonové, 260 mg (1,56 mmol) kyseliny 2-methoxyfenyloctové, 300 mg (1,56 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 19 mg (0,14 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 20 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění získaného surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:9, 350 mg (43 %) diethylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-(4,9-ethano-2-(2-methoxy-23CZ 291620 B6 fenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-yl)methylfosfonové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 130 °C,

- H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, (CD₃)₂SO d6 s přídavkem několika kapek CD₃COOD d4, při teplotě 403 K, delta v ppm)

1,23 a 1,25 (2 t, J = 7 Hz, 6H : CH₃ ethylu); 1,37 - 1,64 -1,90 a 2,05 (4mts, 1H každý: CH₂CH₂); od 1,55 do 1,85 (mt, 2H : CH₂P); 2,62 (mt, 1H : H v 9a); 3,28 (mt, 1H : H v 4); od 3,30 do 3,50 (mt, 2H : CH₂ v 1); 3,58 (s šir., 2H : COCH₂Ar); od 3,65 do 3,80 (mt, 1H : 1H od CH₂ v 3); 3,70 (mf, 3H : OCH₃); od 3,85 do 4,10 (mt, 4H : OCH₂ ethylu); 4,09 (d, J = 13 Hz, 1H : další H od CH₂ v 3); 6,44 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 8); 6,88 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatický v para od OCH₃); 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatický v ortho od OCH₃); 7,07 (dt, J = 7,5 a 1,5 Hz, 1H : H v 7); od 7,15 do 7,35 (mt, 4H : Hen 5 - H v 6 a H aromatické v meta od OCH₃); 7,35 (mt, 3H : H aromatické v ortho a v para fenylu v 9); 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H aromatické v meta fenylu v 9).

Příklad 23

850 mg (1,5 mmol) diethylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-(4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-yl)methylfosfonové se rozpustí v 10 cm³ bezvodého tetrachlormethanu, načež se získaný roztok ochladí na teplotu blízkou -20 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá 600 mg (3 mmol) trimethylsilanjodidu. Teplota se potom ponechá vystoupit na teplotu blízkou teplotě 20 °C v průběhu 2 až 3 hodin, načež se roztok ještě míchá po dobu jedné hodiny. Potom se přidají 2 cm³ 0,lN vodného roztoku simatanu sodného a směs se potom extrahuje etherem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbylý olej se ponechá vykrystalizovat z 20 cm³ 80% vodného ethanolu, načež se rozmíchá ve 25 cm³ ethanolu zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem.

Takto se získá 230 mg (30 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-(4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl)methylfosfonové ve formě bílého prášku, kteiý má následující charakteristiky:

- teplota tání = vyšší než 260 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 518 (MlT).

Příklad 24

K suspenzi 160 mg (3,3 mmol) hydridu sodného (50% v oleji) ve 20 cm³ bezvodého dioxanu se po kapkách přidá roztok 436 mg (3,3 mmol) methylmalonátu v 10 cm³ dioxanu. Směs se potom míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 30 minut po ukončení vývoje vodíku, načež se pozvolna přidá roztok 1,52 g (2,9 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9-fenyl-3a-(trifluormethylsulfonyloxy)methyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-l H-benzo/f/izoindolu, získaného za podmínek popsaných v příkladu 19, ve 20 cm³ bezvodého dioxanu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se míchá po dobu 18 hodin při teplotě blízké 20 °C. Po zředění 100 cm³ vody se směs třikrát extrahuje vždy 50 cm³ ethylacetátu. Organické fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují přes 10 g siliky a zahustí k suchu za sníženého tlaku.

Takto se získá 1,21 g (82 %) dimethylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-(2-benzyl-4,9ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl)methylmalonové ve formě bezbarvého oleje, který má následující charakteristiku:

-24CZ 291620 B6

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 510 (MlT).

Z 1,2 g (2,3 mmol) dimethylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-(2-benzyl-4,9-ethano-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl)methylmalonové v roztoku ve 20 cm³ methanolu a v přítomnosti 250 mg 20% hydroxidu palladnatého se získá po 6 hodinách pod atmosférickým tlakem vodíku při teplotě 60 °C, odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru a zahuštění k suchu za sníženého tlaku 930 mg (96 %) dimethylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-(4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl)methylmalonové ve formě bezbarvého oleje, který má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 420 (MH⁺).

Z 530 mg (1,27 mmol) dimethylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-(4,9-ethano-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl)methylmalonové, 232 mg (1,4 mmol) kyseliny 2-methoxyfenyloctové, 270 mg (1,4 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 17 mg (0,13 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 20 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění získaného surového produktu mžikovou chromatografií, při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:9, 350 mg (47%) dimethylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyI)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl/methylmalonové, ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 75 °C,

-hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 568 (MH⁺).

Z 280 mg (0,5 mmol) dimethylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-/4,9-ethano-2-(2methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/í7izoindol-3a-yl/methylmalonové, zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin v 10 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného se získá po přečištění krystalizací v izopropyletheru 11 mg (41 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-/4,9-ethano-((2-methoxyfenyl)acetyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a/-methylmalonové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 200 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 539 (MH⁺).

Příklad 25

Roztok 770 mg (1,4 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl/methylmalonové ve 20 cm³ acetonitrilu se zahřívá v přítomnosti 19,6 mg (0,14 mmol) oxidu měďného na teplotu blízkou 80 až 90 °C až do okamžiku započetí uvolňování oxidu uhličitého. Když vývoj tohoto plynu ustane, směs se zahřívá ještě po dobu 2 minut, načež se rychle ochladí. Reakční směs se potom zředí 50 cm³ ethylacetátu a 2 cm³ IN vodného roztoku amoniaku. Získaný gel se postupně zfiltruje přes celit a potom přes siliku. Po odstranění rozpouštědel se zbytek vyjme 20 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se promyje 0,5N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Po krystalizací z izopropyletheru se získá 220 mg (32 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-yl/propionové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 200 °C,

- H^nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, (CD₃)2SO d6, při teplotě 393 K, delta v ppm)

-25CZ 291620 B6

1,25 a 1,38 (2 mts, 1H každý : CH₂ od propionyloxy); 1,38- 1,67-1,90 a 2,06 (4mts, 1H každý: CH₂CH₂); 2,20 a 2,35 (2 mts, 1H každý : CH₂COO od propionyloxy); 2,38 (mt, 1H : H v 9a); 3,06 (mt, 1H : H en 4); od 3,30 do 3,55 (mt, 2H : CH₂ v 1); od 3,40 do 3,70 (mt, 1H : 1H od CH₂ v 3); 3,58 (s šir., 2H : COCH₂Ar); 3,70 (mf, 3H : OCH₃); 4,00 (d, J = 12,5 Hz, 1H : další H od CH₂ v 3); 6,44 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 8); 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatický v para od OCH₃); 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatický v ortho od OCH₃); 7,07 (dt, J = 7,5 a 1,5 Hz, 1H : H v 7); od 7,15 do 7,35 (mt, 4H:Hv5-Hv6aH aromatické v meta od OCH₃); 7,35 (mt, 3H : H aromatické v ortho a v para fenylu v 9); 7,48 (t šir., J = 7,5 Hz, 2H : H aromatické v meta fenylu v 9).

Příklad 26

Z 436 mg (3,3 mmol) methylesteru kyseliny 3-merkaptopropanové v 10 cm³ bezvodého dioxanu, 160 mg (3,3 mmol) hydridu sodného (50% v oleji) ve 20 cm³ bezvodého dioxanu a 1,52 g (2,9 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9-fenyl-3a-(trifluormethylsulfonyloxy)methyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindolu, získaného za podmínek popsaných v příkladu 19, ve 20 cm³ bezvodého dioxanu se po jednohodinovém zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem a potom míchání po dobu 18 hodin při teplotě blízké 20 °C získá 1,34 g (93 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3-(2-benzyl-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl)methylthiopropanové ve formě světležlutého oleje, který má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 497 (M⁺).

K roztoku 600 mg (1,2 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3-(2-benzyl-4,9ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a^iexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl)methylthiopropanové v 10 cm³ bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu -10 °C se po kapkách přidá pod dusíkovou atmosférou a při udržování teploty nižší než 0 °C roztok 257 mg 1-chlorethylchlorformiátu v 5 cm³ bezvodého dichlormethanu. Po 30 minutovém míchání při teplotě 0 °C a jednohodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zahustí k suchu, vyjme 10 cm³ bezvodého methanolu, zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin a potom míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 18 hodin. Po zahuštění methanolu za sníženého tlaku se zbytek vyjme 20 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu.

Takto se získá 400 mg (82 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3-(4,9-ethano-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a~yl)methylthiopropanové ve formě světležlutého oleje.

Z 390 mg (0,96 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3-(4,9-ethano-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fi'izoindol-3a-yl)methylthiopropanové, 190 mg (1,1 mmol) kyseliny 2-methoxyfenyloctové, 220 mg (1,1 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 14 mg (0,1 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 20 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění získaného surového produktu mžikovou chromatografíí na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 6:4, 210 mg (39 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fZizoindol-3a-yl/methylthiopropanové ve formě bílého laku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 30-35 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 555 (MH⁺).

Ze 180 mg (0,32 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3-/4,9-ethano-2-(2methoxyfenyI)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/i7izoindol-3a-yl/methylthiopropanové zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin v 6,4 cm³ 1N

-26CZ 291620 B6 vodného roztoku hydroxidu sodného a 3,2 cm³ methanolu se získá po přečištění krystalizací v izopropyletheru 120 mg (69 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-l H-benzo/f/izoindol-3 a-yl/methylthiopropanové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 120 °C,

- H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, (CD₃)₂SO d6, při teplotě 393 K, delta v ppm)

1,38 - 1,67 a od 1,85 do 2,15 (3 mts, resp. 1H - 1H a 2H : CH₂CH₂); 2,26 a 2,41 (2 d, J = 12 Hz, 1H každý : CH₂S); 2,40 (t, J = 7 Hz, 2H : CH₂COO); 2,54 (mt, 1H : H v 9a); 2,66 (t, J = 7 Hz, 2H : CH₂S); 3,16 (mt, 1H : H v 4); od 3,30 do 3,75 (mt, 3H : CH₂ v 1 a 1H od CH₂ v 3); 3,58 (s šir., 2H : COCH₂Ar); 3,72 (mf, 3H : OCH₃); 4,00 (d, J = 12,5 Hz, 1H : další H od CH₂ v 3); 6,44 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 8); 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatický v para od OCH₃); 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatický v ortho od OCH₃); 7,09 (dt, J = 7,5 a 1,5 Hz, 1H : H v 7); od 7,15 do 7,35 (mt, 4H:v5-Hv6aH aromatické v meta od OCH₃); od 7,35 do 7,45 (mt, 3H : H aromatické v ortho a v para fenylu v 9); 7,49 (t šir., J = 7,5 Hz, 2H : H aromatické v meta fenylu v 9).

Příklad 27

Z 1,2 g (3,6 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-l H-benzo/f/izoindol-3 a-karboxylové, získaného za podmínek popsaných v příkladu 1, zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin ve 36 cm³ 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a 36 cm³ ethanolu se získá po přečištění získaného surového produktu po zahuštění rozpuštěním v 1N vodném roztoku hydroxidu sodného a opětovným vysrážením neutralizací na hodnotu pH 6,5 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové 1,12 g (97 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = vyšší než 260 °C,

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 319 (M^4-).

500 mg (1,56 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové se rozpustí v 50 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 cm³ dioxanu zahříváním na teplotu 60 °C. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se přidá 580 mg (3,12 mmol) (2-methoxyfenyl)methylchlorformiátu, načež se směs míchá po dobu 4 dnů při teplotě blízké 20 °C. Po zahuštění k suchu se zbytek přečistí chromatograficky na preparativní silikagelové desce, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 90:6:4.

Takto se získá 175 mg (24 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(methoxyfenyl)oxykarbonyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 251 °C,

- Η’-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, (CD₃)₂SO d6, delta v ppm, při okolní teplotě lze pozorovat směs rotamerů v poměru 50:50)

1,47 - 1,78 a od 2,00 do 2,50 (3 mts, resp. 1H - 1H a 2H : CH₂CH₂); od 3,25 do 3,65 (mt, 5H : CH₂ v 1 - 1H od CH₂ v 3 - H v 4 a H v 9a); 3,75 a 3,77 (2 s, 3H celkem : OCH₃); 4,10 a 4,25 (2 d, J = 11,5 Hz, 1H celkem : další H od CH₂ v 3); 6,40 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 8); 6,93 (dt, J = 7,5 a 2 Hz, 1H : H v 7); od 6,90 do 7,65 (mt, 11H : H v 5 - H v 6 - H aromatické v ortho, meta a para od OCH₃ a H aromatické fenylu v 9).

-27CZ 291620 B6

Příklad 28

Z 3 g (9 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 2,32 g (10,8 mmol) kyseliny 2-bromfenyloctové, 2,07 g (10,8 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 121 g (0,9 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 100 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění získaného surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 5:5, 286 g (60 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-bromfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 128 - 130 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 530 (ΜΗ*).

Z 1 g (1,82 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-bromfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové zahřívané na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin v 36 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného se získá po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 95:4:1, 430 mg (44%) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-bromfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 167 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 516 (MH⁺).

Příklad 29

200 mg (0,44 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-hydroxyfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fi'izoindol-3a-karboxylové, získané za podmínek popsaných v příkladu 60, 106 mg (1,32 mmol) pyridinu a 11 mg (0,09 mmol) 4-dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 30 cm³ dichlormethanu, načež se k získanému roztoku přidá 225 mg (2,2 mmol) anhydridu kyseliny octové. Po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C se přebytek anhydridu kyseliny octové neutralizuje 1N vodným roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze oddělená dekantací se postupně promyje vodou, 0,lN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatograficky na preparativní silikagelové desce, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 95:4,5:0,5.

Takto se získá 78 mg (36 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-acetoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 157 - 158 °C,

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 496 (M⁺).

Příklad 30

Z 901 mg (2,7 mmol) methylesteru kyseliny (9aRS, 4SR, 9SR, 9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 600 mg (3,3 mmol) kyseliny (2-methylthiofenyl)octové, která může být získána podle J. Organomet. Chem., 178, 800(1979),

-28CZ 291620 B6

630 mg (3,3 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 36 mg (0,27 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 30 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění získaného surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3, 1,25 g (92 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methylthiofenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání =155 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 498 (MřT).

Z 1,25 g (2,5 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methylthiofenyl)acetyl-9~fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin v 31,5 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 31,5 cm³ ethanolu se získá po přečištění kiystalizací z izopropyletheru 780 mg (64 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methylthiofenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 237 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 484 (MlT).

Příklad 31

774 mg (1,6 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methylthiofenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové se štěpí na sloupci chirální siliky nesoucí (3,5-dinitrobenzyI)fenylalaninové rouby, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu, izopropanolu a n-heptanu v objemovém poměru 85:10:5. V případě, že se jímá druhý eluovaná frakce (čas retence: 15,4 minuty), získá se 330 mg pravotočivého enantiomeru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-H(2-methylthiofenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání =133 °C,

- optickou otáčivost /alfa/₃65²⁰ = +187,2±3 (c = 0,5, dichlormethan),

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 484 (ΜΡΓ).

Chirální silika může být připravena následujícím způsobem.

Do tříhrdlé baňky o obsahu 6 litrů se zavede suspenze 948 g aminopropylsiliky (100 Á- 10 pm -NH₂, Macherey-Nagel) ve 3 litrech dimethylformamidu. Přidá se 180 g anhydridu kyseliny N-terc.butoxykarbonylamino-ll-undekanové a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě blízké 20 °C. Silika se potom oddělí filtrací a postupně promyje dvakrát vždy 2500 cm³ dichlormethanu a potom ještě dvakrát vždy 2500 cm³ dimethylformamidu. Takto promytá silika se resuspenduje ve 3 litrech dimethylformamidu, načež se kní přidá 180 g anhydridu kyseliny N-terc.butoxykarbonylamino-ll-undekanové a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě blízké 20 °C. Silika se potom oddělí filtrací, postupně promyje dvakrát vždy 2500 cm³ dichlormethanu, dvakrát vždy 2500 cm³ tetrahydrofuranu, dvakrát vždy 2500 cm³ methanolu a konečně dvakrát vždy 2500 cm³ diethyletheru, načež se vysuší za sníženého tlaku při teplotě blízké 20 °C.

Takto se získá 971 g siliky označené jako „BOC-Cn-C₃-silika“ a mající formu bílého prášku, jehož struktura je potvrzena infračerveným spektrem a který má následující výsledky elementární analýzy (nalezeno): C% = 9,85, H% = 2,05, N% = 1,05.

-29CZ 291620 B6

Do tříhrdlé baňky o obsahu 6 litrů se zavede suspenze 971 g siliky „BOC-Cn-C₃-silika“ ve 2,5 litru dichlormethanu a 470 g imidazolu. Po kapkách se přidá 850 cm³ dimethyloktylchlorsilanu a získaná směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C. Získaný pevný podíl se oddělí filtrací a postupně promyje dvakrát vždy 2,5 litru dichlormethanu, dvakrát vždy 2,5 litru methanolu, dvakrát vždy 2,5 litru tetrahydrofiiranu, dvakrát vždy 2,5 litru dichlormethanu a dvakrát vždy 2,5 litru diethyletheru, načež se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 20 °C.

Takto se získá 1179g siliky označené jako ,JBOC-Cn-C₃-silika-O-Si(CH₃)2(CH2)7CH₃“ ve formě bílého prášku, jehož struktura byla potvrzena infračerveným spektrem a který má následující výsledky elementární analýzy (nalezeno): C% = 13,9, H% = 2,83, N% = 1,16.

Do tříhrdlé baňky o obsahu 6 litrů se zavede suspenze 1178 g siliky „B0C-Cn-C₃-silika-O-Si(CH₃)2(CH2)-CH₃“ ve 2500 cm³ 5% roztoku (obj.) kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě 20 °C. Silika se potom oddělí filtrací a postupně promyje dvakrát vždy 2,5 litru dichlormethanu, dvakrát vždy 2,5 litru směs dichlormethanu a diizopropylethylaminu v objemovém poměru 70:30, 2,5 litru dichlormethanu, dvakrát vždy 2,5 litru tetrahydrofuranu, dvakrát vždy 2 litry methanolu a dvakrát vždy 2 litry diethyletheru a potom vysuší za sníženého tlaku při teplotě blízké 50 °C.

Takto se získá 1085,5 g siliky označené jako „Cn-silika-O-Si(CH₃)₂(CH2)7-CH₃“ ve formě bílého prášku, jehož struktura je potvrzena infračerveným spektrem a která má následující výsledky elementární analýzy (nalezeno): C% = 12,6, H% = 2,44, N% =1,05.

Do tříhrdlé baňky o obsahu 6 litrů se zavede suspenze 1800 g siliky „Cn-C₃-(silika)-O-Si(CH₃)2(CH2)7CH₃“ v 2500 cm³ dimethylformamidu vysušeného na molekulárním sítu 4Á. Přidá se 108 g N-benzoyl-3,5-dinitro-L-fenylalaninu a 75 g N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu. Reakční směs se potom míchá přes noc. Silika se oddělí filtrací přes skleněnou fritu a potom promyje dvakrát vždy 2500 cm³ dichlormethanu, dvakrát vždy 2500 cm³ tetrahydrofuranu, 2500 cm³ dimethylformamidu a 2500 cm³ dichlormethanu. Postupně se přidá 108 g N-benzoyl-3,5-dinitro-L-fenylalaninu a 75 g N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu a směs se potom míchá přes noc při teplotě 20 °C. Silika se oddělí filtrací přes skleněnou fritu a potom postupně promyje dvakrát vždy 2500 cm³ dichlormethanu, dvakrát vždy 2500 cm³ tetrahydrofuranu, dvakrát vždy 2500 cm³ methanolu a dvakrát vždy 2500 cm³ diethyletheru. Po vysušení při teplotě 60 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získá 1093,6 siliky označené jako ,JDNB-L-Phe-Cn-C₃-(silika)-O-Si(CH₃)2(CH2)7CH₃“ ve formě světležlutého prášku, jehož struktura je potvrzena infračerveným spektrem a který má následující výsledky elementární analýzy (nalezeno): C% = 14,5, H% = 2,4, N% = 1,68.

Do tříhrdlé baňky o obsahu 4 litrů se zavede suspenze 519 g siliky ,J)NB-L-Phe-Cn-C₃(silika)-O-Si(CH₃)2(CH2)7CH₃“ ve 3000 cm³ dimethylformamidu vysušeného na molekulárním sítu 4Á. Potom se přidá 450 cm³ trimethylsilylimidazolu v průběhu 15 minut a směs se míchá přes noc. Silika se oddělí filtrací a postupně promyje dvakrát vždy 1500 cm³ tetrahydrofuranu, dvakrát vždy 1500 cm³ methanolu, dvakrát vždy 1500 cm³ acetonu a dvakrát vždy 1500 cm³ dichlormethanu. Po vysušení při teplotě 60 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získá 619 g siliky označené jako „DNB-L-Phe-Cn~Č3-(silika)-/O-Si(CH₃)2-(CH2)7Ch₃/-/C)-Si(CH₃)₃/“ ve formě světležlutého prášku, jehož struktura je potvrzena infračerveným spektrem a který má následující výsledky elementární analýzy (nalez.): C% = 15,3, H% = 1,8, N% = 2,6.

Anhydrid kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-11-aminoundekanové může být připraven následujícím způsobem.

30,1 g kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-11-aminoundekanové ve 480 cm³ ethylacetátu ve formě roztoku se ochladí na teplotu 5 °C, načež se při udržování této teploty přidá v průběhu 10 minut 10,63 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 120 cm³ ethylacetátu. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 5 °C a potom ještě po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C.

-30CZ 291620 B6

Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a promyje 30 cm³ ethylacetátu. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 30 °C. Získaný pevný podíl se vysuší při teplotě 20 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa).

Takto se získá ve výtěžku blízkém 100 % 31 g anhydridu kyseliny N-terc.butoxykarbonyl-11aminoundekanové.

Kyselina N-terc.butoxykarbonyl-11-aminoundekanová může být připravena následujícím způsobem.

Do tříhrdlé baňky o obsahu 4 litrů, opatřené mechanický míchadlem a chladičem, se postupně zavede 160 g kyseliny 11-aminoundekanové, 2 litry dioxanu, 1,3 litru destilované vody, 208 g uhličitanu sodného a 173 g di-terc.butyldikarbonátu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu po dobu 16 hodin. Takto se získá čirý roztok. Po ochlazení na teplotu 20 °C se reakční směs nalije do 800 g ledové vody a potom okyselí na hodnotu pH 3 a 4 přidáním 4N kyseliny chlorovodíkové. Takto se získá bílá sraženina, která se oddělí filtrací, promyje 300 cm³ vody a vysuší při teplotě 20 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Takto se získá ve výtěžku 95 %, 232 g kyseliny Nterc.butoxykarbonyl-11-aminoundekanové, jejíž teplota tání (68 °C) je v souladu s údajem popsaným v J. Org. Chem., 41,1350(1976).

Příklad 32

Z 1 g (3 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-octové, 947 mg (3,6 mmol) hydrochloridu kyseliny 2-(3-pyrrolidinylpropyl)oxyfenyloctové, který může být získán postupem popsaným v evropském patentovém dokumentu EP 0 514 275, 690 mg (3,6 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 40 mg (0,3 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 20 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C surový produkt, který se vyloučí ve formě sraženiny. Tato vyloučená sraženina se odstředí a promyje vodou, načež se resuspenduje ve 25 cm³ vody a 25 cm³ ethylacetátu, pH suspenze se upraví na hodnotu 8 přidáním 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po dekantaci organické fáze se vodná fáze extrahuje dvakrát vždy 20 cm³ ethylacetátu. Sloučené organické fáze se promyjí vodou, vysuší na síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku.

Takto se získá 1,63 g (94 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/2-(3pyrrolidinylpropyl)oxyfenyl/acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3akarboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 118 °C,

- hmotové spektrum (D.I.C.: NH₃) M/Z = 579 (MH⁴).

Z 1,60 g (2,77 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-(3-pyrrolidinylpropyl)oxyfenyl/acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-octové zahřívané na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin v 55 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného se získá po zahuštění k suchu za sníženého tlaku zbytek, který se vyjme 10 cm³ ledové vody a 5 cm³ 1N kyseliny chlorovodíkové. Takto vytvořený hydrochlorid se extrahuje třikrát vždy 50 cm³ dichlormethanu. Sloučené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 5 cm³ ledové vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Rekrystalizaci ze směsi dichlormethanu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1 se získá 1,24 g (75 %) hydrochloridu kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/2-(3-pyrrolidinylpropyl)oxyfenyl/acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání =135 °C,

- hmotové spektrum (D.I.C.: NH₃) M/Z = 565 (MH⁴).

-31 CZ 291620 B6

Příklad 33

Z 1,67 g (5 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 1,08 g (6 mmol) kyseliny (R)-2-(2methoxyfenyl)propanové, která může být připraveny postupem popsaným v evropském dokumentu EP-0 430771, 1,15 g (6 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 68 mg (0,5 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 20 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě 20 °C směs diastereoizomerů, které se oddělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (0,9 MPa) na silikagelu (12 pm), přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2. Takto se postupně získá:

670 mg (27 %) diastereoizomerů A methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2(R)-2-(2-methoxyfenyl)propanoyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/í7izoindol-3akarboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 82 °C,

- optická otáčivost (alfa/₃6₅ ²⁰ = -20,3±0,6 (c = 0,5, methanol),

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 495 (M⁺), a

690 mg (30 %) diastereoizomerů B methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2(R) -2-(2-methoxyfenyl)propanoyl-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-l H-benzo/f/izoindol-3 akarboxylové ve formě bílého prášku, kteiý má následující charakteristiky:

- teplota tání =162 °C,

- optická otáčivost /alfa/₃6₅ ²⁰ = -480,5±3,9 (c = 0,5, dichlormethan).

Postupuje se stejně jako v příkladu 2, přičemž se 570 mg (1,15 mmol) diastereoizomerů A methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(R)-(2-methoxyfenyl)propanoyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin ve 14,4 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného a 14,4 cm³ ethanolu. Po krystalizaci v izopropyletheru se získá 410 mg (76 %) diastereoizomeru A kyseliny 4,9-ethano-2-(R)-2-(2-methoxyfenyl)propanoyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 231 °C,

- optická otáčivost /alfa/₃65²⁰ = -28,4±0,7 (c = 0,5, dichlormethan),

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 482 (MH⁺)·

Příklad 34

Z 1,24 g (3,7 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 800 mg (4,44 mmol) kyseliny (S) -2-(2-methoxyfenyl)propanové, která může být získána podle evropského patentu EP0 430 771, 850 mg (4,44 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 50 mg (0,37 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 20 cm³ dichlormethanu se získají po 18 hodinách při teplotě blízké 20 °C diastereoizomery, které se oddělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (1,5 MPa) na silikagelu 12 pm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2. Získá se postupně:

880 mg (48 %) diastereoizomerů A methylesteru kyseliny-4,9-ethano-2-(S)-2-(2-methoxyfenyl)propionyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 78-80 °C,

- optická otáčivost /alfa/₃65²⁰ = +19,7±0,7 (c = 0,5, dichlormethan),

-32CZ 291620 B6

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 496 (MET).

860 mg (47 %) diastereoizomeru B methylesteru kyseliny—4,9-ethano-2-(S)-2-(2-methoxyfenyl)propionyl-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-l H-benzo/f/izoindol-3 a-karboxylové ve formě bílého prášku, kteiý má následující charakteristiky:

- teplota tání = 160-162 °C,

- optická otáčivost /alfa/₃65²⁰ = +478,3±4,1 (c = 0,5, dichlormethan).

Ze 720 mg (1,45 mmol) diastereoizomeru B methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9ethano-2(S)-2-(2-methoxyfenyl)propionyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3 a-karboxylové zahřívaného po dobu 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem v 18 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného a 18 cm³ ethanolu se získá po krystalizaci v izopropyletheru 510 mg (76 %) diastereoizomeru B kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9ethano-2-(S)-2-(2-methoxyfenyl)propionyl-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání =160 °C,

- optická otáčivost /alfa/₃₆₅ ²⁰ = +448±4,5 (c = 0,5, dichlormethan),

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 482 (MET).

Příklad 35

Z 920 mg (2,8 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové, 854 mg (3,36 mmol) kyseliny 5-bromindol-3-octové, 644 mg (3,36 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 40 mg (0,28 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 100 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C krystaly, které se oddělí filtrací a promyjí dvakrát vždy 2 cm³ ledového dichlormethanu.

Takto se získá 1,13 g (71 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(5brom-3-indolyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-l H-benzo/f7izoindol-3 a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 230 °C,

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 569 (M⁺).

Z 600 mg (1,05 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(5-brom-3indolyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin ve 13,2 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného a 13,2 cm³ ethanolu se získá po rekrystalizaci z ethylacetátu 150 mg (26 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(5-brom-3-indolyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3 a, 4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3 a-karboxylové ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 262 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 555 (M*).

Příklad 36

Z 500 mg (1,5 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindo 1-3a-karboxylové, 328 mg (1,65 mmol) kyseliny (2,3—dimethoxyfenyljoctové, připravené podle J. Org. Chem. 53, 548 (1949), 320 mg (1,65 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 20 mg (0,15 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 20 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 230 mesh), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:6,

-33CZ 291620 B6

640 mg (83 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2,3-dimethoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

-teplotatání = 196 - 197 °C,

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 511 (M⁴).

Z 320 mg (0,625 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2,3-dimethoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin ve 12,5 cm³1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 12,5 cm³ ethanolu se získá po krystalizaci z izopropyletheru 150 mg (50%) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2,3-dimethoxyfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 230 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 497 (M⁴).

Příklad 37

K suspenzi 3,2 g (19 mmol) kyseliny (2-methoxyfenyl)octové a 0,9 g (30 mmol) p-formaldehydu, ochlazené na teplotu 0 °C, se přidá velmi pomalu a při udržování teploty nižší než 5 °C 40 cm³ koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Teplota se potom ponechá vystoupit na teplotu blízkou 20 °C a směs se míchá po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom nalije na 200 g ledu a třikrát se extrahuje vždy 200 cm³ ethylacetátu. Sloučené organické fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu, se získá 2,5 g (61 %) kyseliny (2-methoxy-5-chlormethylfenyl)octové ve formě světležlutého prášku, který má následující charakteristiku:

- teplota tání = 75-78 °C.

Z 2 g (6 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fZizoindol-3a-karboxylové, 1,54 g (7,2 mmol) kyseliny (2-methoxy-5-chlormethylfenyl)octové, 1,38 g (7,2 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 81 mg (0,6 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 20 cm³ dichlorethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:7, 2,92 g (92 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxy-5-chlormethylfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, který obsahuje trochu 5-hydroxymethylovaného derivátu.

K roztoku 2,9 g (asi 5,4 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2methoxy-5-chlormethylfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fi'izoindol3a-karboxylové, která byla získána výše uvedeným způsobem, v 25 cm³ dimethylformamidu a 25 cm³ dioxanu se přidá 960 mg (6 mmol) ethylxantátu draselného, načež se směs míchá po dobu 24 hodin při teplotě blízké 20 °C. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek nalije do 100 cm³ ledové vody. Vytvořená světlebéžová sraženina se odstředí a potom opětovně resuspenduje ve 100 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou až do okamžiku, kdy jsou promývací vody dokonale čiré. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 2,73 g (96 %) prášku obsahujícího v podstatě methylester kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxy-5-merkaptomethylfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fZizoindol-3a-karboxylové ve formě disulfidu.

Z 2,72 g (2,6 mmol) disulfidu methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2methoxy-5-merkaptomethylfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izo

-34CZ 291620 B6 indol-3a-karboxylové, získaného výše uvedeným způsobem, zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin v 5,2 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 25 cm³ ethanolu se získá po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, a chromatografii na preparativní silikagelové desce, při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu, ethylacetátu a kyseliny octové v objemovém poměru 19:80:1, 180 mg (7 %) disulfidu kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxy-5-merkaptomethylfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání =140 °C,

- infračervené spektrum (tableta s KBr):

základní charakteristické absorpční pásy vyjádřené v cm^-1:

3065 a 3022 (n CH aromatické),

2952 a 2874 (n_a a η_ω CH₂),

2387 (n CH od OCH₃),

3000-2300 (n OH kyseliny),

1732 (n C=O kyseliny),

1646 a 1610 (n C=O amidu),

1610, 1503,1457 a 1444 (vibrace aromatických jader),

1254 (n_a C-O etheru),

1031 (n_s C-O etheru),

788 (g CH trisubstituovaného fenylu),

754 (g CH disubstituovaného fenylu),

701 (g CH monosubstituovaného fenylu).

Příklad 38

K roztoku 25 g (0,15 mol) kyseliny 2-methoxyfenyloctové v absolutním ethanolu se pozvolna přidá 13,5 cm³ (0,18 mol) thionylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění k suchu se získá 30 g (100 %) ethylesteru kyseliny 2-methoxyfenyloctové ve formě kapaliny, která má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 180 (M⁺).

g (0,12 mol) ethylesteru kyseliny 2-methoxyfenyloctové, 5,2 g (0,17 mol) paraformaldehydu, 0,68 g (1,84 mmol) tetrabutylamoniumjodidu a 28,9 g (0,21 mol) uhličitanu draselného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v toluenu po dobu 20 hodin. Po promytí destilovanou vodou se rozpouštědlo odežene zahuštěním k suchu. Získá se 19 g (90 %) ethylesteru kyseliny 2-(2-methoxyfenyl)akrylové ve formě kapaliny, která má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 192 (M^1-).

Z 6 g (29 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(2-methoxyfenyl)akrylové zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem v 58 cm³ (58 mmol) 1N vodného roztoku hydroxidu sodného se získá po okyselení reakční směsi a odfiltrování vyloučené sraženiny 3,4 g (66 %) kyseliny 2-(2-methoxyfenyl)akrylové, která má následující charakteristiky:

- teplota tání =144 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 178 (M⁺).

Z 4,1 g (12,3 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 2 g (11,2 mmol) kyseliny 2-(2-methoxyfenyl)akrylové, 2,36 g (12,3 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 0,17 g (1,12 mmol) hydroxybenzotriazolu v dichlormethanu, míchaných po dobu 24 hodin při okolní teplotě se získá po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (70 -200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu

-35CZ 291620 B6 v objemovém poměru 60:40, 3,1 g (56 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9ethano-2-/2-(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 80-85 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 494 (MfT).

Z 3 g (6,08 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/2-(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/17izoindol-3a-karboxylové zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem v 7,5 cm³ (7,30 mmol) IN vodného roztoku hydroxidu sodného a ethanolu se získá po okyselení reakční směsi IN kyselinou chlorovodíkovou olej, který ztuhne a který se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje destilovanou vodou, vysuší a potom zahustí za sníženého tlaku.

Takto se získá 2,5 g (86 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/2-(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3akarboxylové, která má následující charakteristiky:

- teplota tání = 102-108 °C,

- rf^iukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, (CD₃)2SO d6, při teplotě 393 K, delta v ppm)

1.41 - 1,66 a od 1,95 do 2,25 (3 mts, respektive 1H- 1H a 2H: CH₂CH₂), od 3,25 do 3,65 (mt, 3H:CH₂ v 1 a H v 9a),

3,43 (mt, 1Η):Ην4),

3,60 a 4,05 (respektive d a d šir., J = 12,5 Hz, 1H každý: CH₂ v 3), 3,72 (s, 3H: OCH₃),

5,53 a 5,66 (2 s šir., 1H každý: = CH₂),

6.42 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H:H v 8),

6,90 (t šir., J = 7,5 Hz, 1H:H aromatický v para od OCH₃), od 7,00 do 7,10 (mt, 2H:H aromatický v ortho od OCH₃ a H v 7), od 7,10 do 7,60 (mt, 9H:-H aromatické v meta od OCH₃ - Hv5-Hv6aH aromatické fenylu v 9).

Příklad 39

5,2 g (10,84 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/2-(2-methoxyfenyl)prop-2en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fi'izoindol-3a-karboxylové se štěpí na sloupci chirální siliky nesoucí (3,5-dinitrobenzyl)fenylalaninové rouby, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu, izopropanolu a n-heptanu v objemovém poměru 85:10:5. Jímá se druhá eluovaná frakce (doba retence = 21,8 minut) a získá se 2,25 g kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/2-(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové ve formě pravotočivého enantiomeru, kteiý má formu bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 155 °C,

- optická otáčivost /alfa/₃6₅ ²⁰ = +70,l±l,3 (c = 2,5, dichlormethan),

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 480 (MH⁺).

Příklad 40

K roztoku 10 g (0,04 mol) benzylesteru kyseliny (2-hydroxyfenyl)octové v tetrahydrofuranu se přidá 8,25 cm³ (0,04 mol) diizopropylazodikarboxylátu, 10,82 g (0,04 mol) trifenylfosfinu a

3,1 cm³ (0,04 mol) izopropanolu. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se promyje destilovanou vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromato-36CZ 291620 B6 grafuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 99:0,1. Získá se 4,6 g (40 %) benzylesteru kyseliny (2-izopropyl)octové ve formě kapaliny, která má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 284 (M^4-).

2.8 g (9,86 mmol) benzylesteru kyseliny (2-izopropoxyfenyl)octové ve 100 cm³ (0,1 mol) IN vodného roztoku hydroxidu sodného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Po okyselení se reakční směs extrahuje ethylacetátem, vysuší nad síranem hořečnatým a potom zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 1,76 g (92 %) kyseliny (2-izopropoxyfenyl)octové ve formě oleje, kteiý má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 194 (M^4-).

Z 1,5 g (4,5 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fZizoindol-3a-karboxylové a 1 g (5,4 mmol) kyseliny (2-izopropoxyfenyl)octové v dichlormethanu se získá 0,97 g (42 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého pevného produktu, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 135-136 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 510 (MET).

Z 970 mg (1,9 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-izopropyloxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve

3.8 cm³ (3,8 mmol) IN vodného roztoku hydroxidu sodného se získá 891 mg (94 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-izopropyloxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, která má následující charakteristiky:

- teplota tání = 260 °C,

- hmotové spektrum (L.S.I.M.S.) M/Z = 496 (MET).

Příklad 41

K suspenzi 9,4 g (42,7 mmol) trimethylsulfoxoniumjodidu v dimethylsulfoxidu se po částech přidá pod argonovou atmosférou 1,22 g (42,7 mmol) hydridu sodného. Potom se přidá roztok 8 g (38,8 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(2-methoxyfenyl)akrylové v dimethylsulfoxidu. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu dvou hodin a 30 minut. Po hydrolýze destilovanou vodou, extrakci ethylacetátem, vysušení nad síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na silikagelu (70 - 200 pm), přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5.

Takto se získá 4,8 g (56 %) ethylesteru kyseliny l-(2-methoxyfenyl)cyklopropan-lkarboxylové ve formě oleje, který má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 221 (ΜΗ^4-).

4.8 g (21,8 mmol) ethylesteru kyseliny l-(2-methoxyfenyl)cyklopropan-l-karboxylové ve 33 cm³ (32,7 mmol) IN vodného roztoku hydroxidu sodného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po okyselení reakční směsi a odfiltrování vyloučené sraženiny se získá 3,2 g (76 %) kyseliny l-(2-methoxyfenyl)cyklopropan-l-karboxylové, která má následující charakteristiky:

- teplota tání = 135 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 192 (M^4-).

Z 2,6 g (7,8 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové a 1,5 g (7,8 mmol) kyseliny l-(2-methoxyfenyl)cyklopropan-l-karboxylové v dichlormethanu se získá 2,5 g (63 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/l-(2-methoxyfenyl)cyklopropan-l-oyl/

-37CZ 291620 B6

9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/í7izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého pevného produktu, který má následující charakteristiky:

- teplota tání =162 °C,

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 507 (M⁺).

Z 1 g (1,9 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/l-(2-methoxyfenyl)cyklopropan-l -oyl/-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-I H-benzo/f/izoindol-3 a-karboxylové a 3,8 cm³ (3,8 mmol) IN vodného roztoku hydroxidu sodného se získá 800 mg (82 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/l-(2-methoxyfenyl)cyklopropan-l-oyl/-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého pevného produktu, která má následující charakteristiky:

- teplota tání = 146 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 494 (MH⁺).

Příklad 42

Do roztoku 1 g (5,62 mmol) kyseliny 2-(2-methoxyfenyl)akrylové, získané za podmínek popsaných v příkladu 38, v dichlormethanu se zavádí při teplotě -75 °C proud ozonu po dobu tří hodin a 30 minut. Přidá se 1,66cm³ (22,5 mmol) dimethylsulfidu a vmíchání se pokračuje, přičemž se teplota ponechá stoupnout na 20 °C. Po zahuštění k suchu reakční směsi se získá 0,7 g (69 %) kyseliny (2-methoxyfenyl)oxooctové ve formě krystalů, které mají následující charakteristiku:

- hmotové spektrum (E.I) M/Z =180 (M*).

Z 1,26 g (3,78 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové a 620 mg (3,44 mmol) kyseliny (2-methoxyfenyl)oxooctové v dichlormethanu se získá 1,3 g (76 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/2-(2-methoxyfenyl)-2-oxoacetyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého pevného produktu, který má následující charakteristiky:

- teplota tání =156 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 495 (M⁺).

Z 500 mg (1,0 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/2-(2methoxyfenyl)-2-oxoacetyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové a 1,6 cm³ (1,6 mmol) IN vodného roztoku hydroxidu sodného se získá 168 mg (35 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/2-(2-methoxyfenyl)-2-oxoacetyl/-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové, která má následující charakteristiky:

- teplota tání = vyšší než 260 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 482 (ΜΡΓ).

Příklad 43

Při teplotě blízké 20 °C se 2 g (6 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové a 6 g (6 mmol) di-terc.butyldikarbonátu v roztoku v dichlormethanu míchá po dobu jedné hodiny. Po odpaření rozpouštědla se získaný zbytek ponechá vykrystalizovat z petroletheru. Získá se 2,3 g (87 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS>-4,9-ethano-9-fenyl-2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 142 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 434 (ΜΗ*^-).

-38CZ 291620 B6

2,2 g (5 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové a 1,29 g jodu (5 mmol) v dichlormethanu se míchá při teplotě blízké 20 °C. Potom se při teplotě 0 °C přidá 2,29 g (5,25 mmol) bis-trifluoracetoxyjodbenzenu a získaná směs se udržuje při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Po hydrolýze destilovanou vodou, extrakci ethylacetátem, vysušení nad síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu (70 - 200 pm), přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10. Takto se získá 0,9 g (31,6%) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-7-jod-9-fenyl-2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

- rf-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, (CD₃)₂SO d6, při teplotě 383 K, delta v ppm)

1.47 (s, 9H:C(CH₃)₃,

1.45 - 1,78 od 2,00 až 2,20 (3 mts, respektive 1H - 1H a 2H: CH₂CH₂),

3,20 až 3,40 (mt, 3H:CH₂ v 1 a H v 9a),

3.48 až 3,40 (mt, 3H: CH₂ v 1 a H v 9a),

3,48 a 4,01 (2d, J = 12,5 Hz, 1H každý: CH₂ v 3),

3,52 (mt, 1H:Hv4),

3,60 (s, 3H:COOCH₃),

6,72 (s. šir., lH:Hv8),

7,07 (s. šir., J = 7,5 Hz, 1H:H v 5),

7.45 (mt, 3H:H aromatické v ortho a para fenylu v 9),

7,57 (mt, 3H:H v 6 a H aromatické v meta fenylu v 9), a 0,8 g (28 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-6-jod-9-fenyl-2(terc.butoxykarbonyl}-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

-H^nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, (CD₃)₂SO d6, při teplotě 393 K, delta v ppm)

1,42 (s, 9H:C(CH₃)₃,

1.45 - 1,73 - od 2,00 do 2,20 (3 mts, respektive 1H - 1H a 2H:CH₂CH₂), od 3,20 do 3,60 (mt, 5H:CH₂ v 1 - 1H od CH₂ v 3 - H v 4 a H v 9a), 3,98 (d, J = 12,5 Hz, lH:další H od CH₂ v 3),

6,25 (d, šir., J = 7,5 Hz, 1H:H v 8), od 7,25 do 7,60 (mt, 7H:H v 5-H v 7 a H aromatické fenylu v 9).

Roztok 235 mg (0,42 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-7-jod-9fenyI-2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové s velkým přebytkem 5N methanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 24 hodin. Po odpaření rozpouštědla se získá 200 mg (100 %) hydrochloridu methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-7-jod-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého pevného produktu, který má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 560 (MH⁺).

Z 0,4 g (0,8 mmol) hydrochloridu methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-7jod-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové a 0,16 g (0,96 mmol) kyseliny (2-methoxyfenyl)octové v dichlormethanu se získá 0,26 g (53 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-7-jod-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého pevného produktu, který má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 608 (ΜΤΓ).

-39CZ 291620 B6

Z 260 mg (0,43 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-7-jod-2-(2methoxyfenyl)-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové a

0,42 cm³ (0,42 mmol) 1N vodného roztoku hydroxidu sodného se získá 200 mg (80 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-7-jod-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, která má následující charakteristiky:

- teplota tání = vyšší než 260 °C,

- Η'-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, (CD₃)₂SO d6 s přídavkem několika kapek CD₃COOD d4, při teplotě 383 K, delta v ppm)

1,40 - 1,65 a od 1,80 do 2,20 (3 mts, respektive 1H-1H a 2H: CH₂CH₂), od 3,30 do 3,65 (mt, 7H:CH₂ v 1 -COCH₂Ar-lH od CH₂ v 3-H v 4 a H v 9a), od 3,72 (s, 3H:OCH₃),

4,18 (d, J = 12,5,1H: další H od CH₂ v 3),

6,73 (s šiř., 1Η:Ην8), od 6,85 do 7,00 (mt, 2H:H aromatické v ortho a para od OCH₃),

7,07 (d šiř, J = 7,5 Hz, 1H:H v 5), od 7,15 až 7,35 (mt, 2H:aromatické v meta od OCH₃), od 7,35 do 7,70 (mt, 6H:H v 6 a H aromatické fenylu v 9).

Příklad 44

K roztoku 332 mg (0,69 mmol) pravotočivého enantiomeru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9ethano-2-/2-(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové v dichlormethanu se přidá 66,5 mg (0,80 mmol) methoxylaminhydrochloridu, 133 mg (0,69 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu, 10,6 mg (0,069 mmol) hydroxybenzotriazolu a 0,1 cm³ (0,80 mmol) triethylaminu. Reakční směs se potom míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 24 hodin, promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a potom destilovanou vodou. Po vysušení k suchu organické fáze se získaný surový produkt rekrystalizuje ze směsi pentanu a methanolu.

Takto se získá 63 mg (18%) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/2-(2-methoxyfenyl)prop2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9ar-hexahydro-lH-benzo/i7izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého pevného produktu, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 160-162 °C,

-hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 509 (MH⁺).

Příklad 45

K roztoku lg (2,1 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové v dichlormethanu se přidá 0,41 g (2,6 mmol) O-benzylhydroxylamin-hydrochloridu, 0,48 g (2,6 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu, 29 mg (0,214 mmol) hydroxybenzotriazolu a 0,36 cm³ (2,6 mmol) triethylaminu. Postupuje se jako v příkladu 44 a získá se 0,83 g (68 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-benzyloxy-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenylacetyl)-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fZizoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého pevného produktu, který má následující charakteristiky:

- teplota tání =188 °C,

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 573 (MH⁺).

-40CZ 291620 B6

Příklad 46

Roztok 0,75 g (1,3 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-benzyloxy-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenylacetyl)-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-l H-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu, získaného za podmínek popsaných v příkladu 45, ve 40 cm³ ethanolu se míchá v přítomnosti 75 mg 10% palladia na uhlí pod atmosférickým tlakem vodíku při teplotě 20 °C po dobu 2 hodin. Po filtraci a promytí hydrogenačního katalyzátoru ethanolem se filtrát zahustí k suchu za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10, a po rekiystalizaci ze směsi izopropyletheru a ethanolu se získá 0,34 g (54 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9ethano-2-(2-methoxyfeny lacetyl)-9-feny 1-2,3,3 a, 4,9,9a-hexahydro-l H-benzo/f/izoindol-3 akarbohydroxamové ve formě pevného bílého produktu, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 234 °C,

- hmotové spektrum (L.S.I.M.S.) M/Z = 483 (MET).

Příklad 47

3,7 g kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-benzyloxy-4,9-ethano-2-((2-methoxyfenyl)acetyl/-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fZizoindol-3a-karboxylové, získané v příkladu 2, se štěpí chromatografií na sloupci chirální siliky nesoucí 3,5-dinitrobenzylfenylalaninové rouby a připravené za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v evropském patentu EP-0 625 153, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu, 2-propanolu a n-heptanu v objemovém poměru 30:5:65. Zahuštěním frakcí obsahujících druhý eluovaný produkt se získá 1,4 g kyseliny 4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-9-fenyl-2,3,3a,(S),4(R),9(R),9a(S)-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové, která má následující charakteristiky:

- teplota tání = 115 °C,

- optická otáčivost /alfa/₃₆₅ ²⁰ = +55,1 (c = 1, methanol),

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 468 (MH⁺).

Příklad 48

Z 200 mg (0,43 mmol) kyseliny 4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a(S),4(R),9(R),9a(S)-hexahydro-lEI-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové, 62 mg (0,49 mmol) hydrochloridu methylglycinátu, 0,068 cm³ (0,48 mmol) triethylaminu, 100 mg (0,52 mmol) l-ethyl-3(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 6 mg (0,04 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 5 cm³ dichlormethanu se získá po 20 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C, dekantaci, promytí organické fáze dvakrát vždy 10 cm³ kyseliny chlorovodíkové, třikrát vždy 10 cm³ vody, vysušení nad síranem hořečnatým a potom zahuštění za sníženého tlaku 200 mg (87 %) methylesteru N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a(S),4(R),9(R),9a(S)-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl/karbonylglycinu ve formě žlutého oleje.

200 mg (0,37 mmol) N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a(S),4(R),9(R),9a(S)-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karbonylglycinu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin v 8,6 cm³ vody, 18,6 cm³ ethanolu a 0,22 cm³ 30% vodného roztoku hydroxidu sodného. Po odehnání ethanolu za sníženého tlaku se roztok okyselí 0,3 cm³ kyseliny chlorovodíkové, načež se extrahuje dvakrát vždy 30 cm³ dichlormethanu. Po dekantaci a promytí třikrát vždy 10 cm³ vody se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na přeparativní silikagelové desce, při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 80:20.

-41 CZ 291620 B6

Takto se získá 85 mg (45 %) N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a(S),4(R),9(R),9a(S)-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karbonylglycinu ve formě bílého produktu, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 150 °C,

- optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +90 (c = 1, methanol),

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 525 (MH*).

Příklad 49

Z 1,5 g (3,2 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 0,7 g (3,85 mmol) hydrochloridu terc.butylesteru N-methylglycinu, 0,5 cm³ (3,85 mmol) triethylaminu, 0,74 g (3,85 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 0,44 g (0,3 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 40 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C, dekantaci, promytí organické fáze dvakrát vždy 100 cm³ vody, vysušení nad síranem hořečnatým a potom zahuštění za sníženého tlaku zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1.

Takto se získá 1 g (50 %) terc.butylesteru-(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-yl/karbonyl-Nmethylglycinu ve formě bílého prášku.

700 mg (1,18 mmol) terc.butylesteru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N/—4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-yl/karbonyl-N-methylglycinu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin ve 12 cm³ ethanolu a 17,5 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Po odehrání ethanolu za sníženého tlaku se roztok okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou, načež se extrahuje 50 cm³ ethylacetátu. Po promytí dekantaci s 20 cm³ vody se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozetře s 20 cm³ petroletheru.

Takto se získá 455 mg (72 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N/—4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo/f/izoindol-3 a-yl/karbonyl-N-methylglycinu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání =198 °C,

- hmotové spektrum (L.S.I.M.S.): M/Z = 539 (MH*).

Příklad 50

Z 880 mg (1,88 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 316 mg (2,26 mmol) hydrochloridu methyl-3-aminopropanoátu, 0,32 cm³ (2,26 mmol) triethylaminu, 440 mg (2,26 mmol) l-ethyl-3-(3-dimetiiylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 25 mg (0,188 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 30 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C, promytí dekantaci dvakrát vždy 30 cm³ vody organické fáze a potom zahuštění za sníženého tlaku se pevný zbytek přečistí rekrystalizací z ethylacetátu.

Získá se 540 mg (50 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-methyl-N/-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-yl/karbonyl-3-aminopropanoátu ve formě bílého prášku.

540 mg (0,98 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-methyl-N/-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo/f/izoindol-3 a-yl/karbonyl-3-aminopropanoátu se

-42CZ 291620 B6 zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin ve 20 cm³ ethanolu a 9,8 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Po odehnání ethanolu za sníženého tlaku se roztok okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou, načež se extrahuje 20 cm³ ethylacetátu. Po promytí dekantací 20 cm³ vody se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým, načež se zahustí za sníženého tlaku. Získaný pevný zbytek se přečistí rekrystalizaci z ethanolu.

Takto se získá 230 mg (45 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N/-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-yl/karbonyl-3-aminopropanové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 150 °C,

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 539 (ΜΗ*).

Příklad 51

Z 1,5 g (3,2 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-/karboxylové, 0,76 g (3,85 mmol) hydrochloridu methylesteru L-methioninu, 0,54 ml (3,85 mmol) triethylaminu, 0,74 g (3,85 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 0,043 g (0,32 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 50 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C, promytí organické fáze dekantací dvakrát vždy 50 cm³ vody, vysušení organické fáze nad síranem hořečnatým a potom zahuštěním za sníženého tlaku se získaný zbytek přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1.

Takto se získá 0,86 g (45 %) methylesteru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N/-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl/karbonyl-Lmethioninu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiku:

- teplota tání = 192 °C.

0,86 g (1,4 mmol) methylesteru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N/—4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl/karbonyl-L-methioninu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin v 16 cm³ ethanolu a 21,5 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Po odehnání ethanolu za sníženého tlaku se roztok okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a potom extrahuje 100 cm³ ethylacetátu. Po promytí dekantací organické fáze 50 cm³ vody se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým a potom se zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá 0,54 g (60 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N/-4,9ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo/f/izoindol-3 ayl/karbonyl-L-methioninu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání =196 °C,

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 599 (MlT).

Příklad 52

Z 1,5 g (3,2 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 1 g (3,8 mmol) hydrochloridu methylesteru S-benzylcysteinu, 0,53 cm³ (3,8 mmol) triethylaminu, 0,73 g (3,8 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylammopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 0,043 g (0,32 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 60 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C, promytí organické fáze dekantací dvakrát 50 cm³ vody, vysušení organické fáze nad síranem hořečnatým a potom zahuštění za sníženého tlaku zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 230 mesh), při které se jako eluční činidlo použije ethylacetát.

-43CZ 291620 B6

Takto se získá 0,72 g (33 %) methylesteru-(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N/-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyI-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl/karbonyl-Sbenzyl-L-cysteinu ve formě bílého křehkého produktu.

0,5 g (0,74 mmol) methylesteru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N/-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl/karbonyl-S-benzyl-Lcysteinu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin ve 20 cm³ ethanolu a 12,5 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Po odehrání ethanolu za sníženého tlaku se roztok okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a potom extrahuje 100 cm³ ethylacetátu. Po promytí organické fáze dekantací 50 cm³ vody se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá zbytek, kteiý se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a kyseliny octové v objemovém poměru 96:2:2. Získaný pevný produkt se potom rekrystalizuje z acetonitrilu.

Takto se získá 0,24 g (50 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N7-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-yl/karbonyl-S-benzyl-cysteinu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 190 °C,

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 661 (MHf).

Příklad 53

Z 1,35 g (2,9 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 1,31 g (3,47 mmol) methylesteru S-trifenylmethyl-L-cysteinu, který může být získán podle Liebigs Ann. Chem. 1563 (1984), 0,66 g (3,47 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 0,039 g (0,29 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 100 cm³ dichlormethanu se získá po 48 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C, promytí organické fáze dekantací vždy dvakrát 75 cm³ vody, vysušení organické fáze nad síranem hořečnatým a následném zahuštění za sníženého tlaku zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (70-200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20.

Takto se získá 1,72 g (72 %) methylesteru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N/-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-yl/karbonyl-S-trifenylmethyl-L-cysteinu ve formě světležlutého pevného produktu, který má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum (L.S.I.M.S.): M/Z = 827 (ΜΕΤ’).

1,66 g (2 mmol) methylesteru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N/-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fi'izoindol-3a-yl/karbonyl-S-trifenylmethyl-L-cysteinu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin v 50 cm³ methanolu a 20 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného. Po odehnání ethanolu za sníženého tlaku se roztok okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou, míchá se po dobu jedné hodiny a potom extrahuje 50 cm³ ethylacetátu. Po promytí organické fáze dekantací dvakrát vždy 30 cm³ vody se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá zbytek, který se promyje izopropyletherem a potom přečistí chromatografií na gelu Sephadex, při které se jako eluční činidlo použije methanol.

Takto se získá 0,3 g (20 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N/-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-yl/karbonyl-L-cysteinu ve formě světležlutého pevného produktu, který má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum (L.S.I.M.S.): M/Z = 571 (MHf).

-44CZ 291620 B6

Příklad 54

Ze 750 mg (1,6 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové, 130 mg (1,9 mmol) methylaminhydrochloridu, 0,27 ml (1,9 mmol) triethylaminu, 370 mg (1,9 mmol) l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 21,5 mg (0,16 mmol) hydroxybenzotriazolu ve formě suspenze ve 25 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a přidání 520 mg (3,9 mmol) uhličitanu draselného suspenze, která se míchá po dobu 24 hodin při teplotě blízké 20 °C. Po promytí dekantací dvakrát vždy 20 cm³ vody se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2).

Takto se získá 540 mg (70 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-methyl-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 216 °C,

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 481 (ΜΗ^1-).

Příklad 55

Z 500 mg (1,1 mmol) kyseliny(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 105 mg (1,3 mmol) dimethylamin-hydrochloridu, 0,18 cm³ (1,3 mmol) triethylaminu, 246 mg (1,3 mmol) 1-ethyl3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 14,4 mg (0,11 mmol) hydroxybenzotriazolu ve formě suspenze ve 30 cm³ dichlormethanu se získá po 20 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a promytí organické fáze dekantací dvakrát vždy 25 cm³ vody, vysušení organické fáze nad síranem hořečnatým a zahuštění za sníženého tlaku zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (70-200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1.

Takto se získá 225 mg (40 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N,N-dimethyl-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 138 °C,

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 495 (MET).

Příklad 56

Z 467 mg (1 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/frizoindol-3a-karboxylové, 96 mg (1,15 mmol) O-methylhydroxylamin-hydrochloridu, 0,16 cm³ (1,15 mmol) triethylaminu, 230 mg (1,2 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu-hydrochloridu a 13 mg (0,1 mmol) hydroxybenzotriazolu ve formě suspenze v 8,5 cm³ dichlormethanu se získá po 20 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C, promytí organické fáze dekantací dvakrát vždy 10 cm³ vody, vysušení organické fáze nad síranem sodným a zahuštění za sníženého tlaku zbytek, který se přečistí následnými rekrystalizacemi z ethanolu a toluenu.

Takto se získá 300 mg (60 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-methoxy-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

-45CZ 291620 B6

- teplota tání = 217 °C,

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 497 (MET).

Příklad 57

Z 4,2 g (10 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-benzyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 1,41 g (11,5 mmol) l(R)-fenylethylaminu, 2,25 g (11,5 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 0,13 g (1 mmol) hydroxybenzotriazolu ve formě roztoku ve 100 cm³ dichlormethanu se získá po 20 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C, promytí organické fáze dvakrát vždy 25 cm³ vody, vysušení organické fáze nad síranem hořečnatým a zahuštění za sníženého tlaku zbytek, který se přečistí rekrystalizací z izopropyletheru. Takto se získá 4,5 g (90 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N/(R)-l-fenylethyl/-4,9-ethano-2-benzyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání =125 °C,

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 513 (MH⁺).

Z 4,5 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/(R)-l-fenylethyl/-4,9-ethano-2-benzyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu, 2,77 g mravenčanu amonného, 1,5 g 5% palladia na uhlí ve formě suspenze v 75 cm³ methanolu se získá po zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem, odfiltrování katalyzátoru po ochlazení a zahuštění za sníženého tlaku zbytek, který se převede do roztoku ve 100 cm³ dichlormethanu. Po promytí dekantací 30 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a potom třikrát vždy 30 cm³ vody, vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění za sníženého tlaku se získá 2,7 g (75 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/(R)l-fenylethyl/-4,9-ethano-2-benzyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3akarboxamidu ve formě křehkého produktu.

Z 2,7 g (6,4 mmol) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/(R)-l-fenylethyLM,9-ethano-2-benzyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxamidu, 1,24 g (7,35 mmol) kyseliny (2-methoxyfenyl)octové, 1,47 g (7,66 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 0,086 g (0,64 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 70 cm³ dichlormethanu se získá po 20 hodinách míchání při teplotě blízké teplotě 20 °C, promytí organické fáze dekantací dvakrát vždy 25 cm³ vody, vysušení organické fáze nad síranem hořečnatým a zahuštění za sníženého tlaku zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Diastereoizomery se oddělí chromatografií na preparativní silikagelové desce, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 1 g (33 %) N-/(R)-1fenylethyl-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a(S),4(R),9(R),9a(S)-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 250 °C,

- optická otáčivost /alfa/_D ²⁰ = +114 (c = 0,5, chloroform),

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 571 (MEf).

Příklad 58

Ze 750 mg (1,6 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 0,094 cm³ (1,93 mmol) hydrazinhydrátu, 370 mg (1,93 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 22 mg (0,16 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 40 cm³ dichlormethanu se získá po 20 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C, promytí organické fáze dekantací dvakrát vždy 25 cm³ vody, vysušení organické fáze nad síranem hořečnatým a potom zahuštění za

-46CZ 291620 B6 sníženého tlaku zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (70 - 200 pm), při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5.

Takto se získá 385 mg (50 %) hydrazidu kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 243 °C,

- Η'-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, (CD₃)₂SO d6, při teplotě 393 K, delta v ppm)

1,37 - 1,63 a od 1,85 do 2,15 (3 mts, respektive 1H-1H a 2H:CH₂CH₂), od 3,25 do 3,70 (mt, 6H:CH₂ v l-COCH₂Ar-lH od CH₂ v 3 a H v 9a), 3,60 (mt, 1Η:Ην4),

3.70 (mf, 3H:OCH₃),

4,00 (mf, 2H:NH₂),

4,22 (d, J = 12,5 Hz, lH:další H od CH₂ v 3),

6,39 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H: H v 8),

6,90 (t šir., J = 7,5 Hz, 1H:H aromatický v para od OCH₃),

6,95 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H:H aromatický v ortho od OCH₃),

7,02 (dt, J = 7,5 a 2 Hz, 1H:H v 7), od 7,05 do 7,30 (mt, 4H:H v 5-H v 6 a H aromatické v meta od OCH₃), od 7,30 do 7,55 (mt, 5H:H aromatické fenylu v 9),

8.70 (mf, 1H:CONH).

Příklad 59

Připraví se methylester kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)propionyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové za podmínek popsaných v příkladu 1 ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky: -teplota tání =171 °C,

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 496 (MH⁺).

Připraví se kyselina (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)propionyl-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fi'izoindol-3a-karboxylová za podmínek popsaných v příkladu 2 ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 20 °C,

- Η'-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, (CD₃)₂SO d6 s přídavkem několika kapek CD₃COOD d4, při teplotě 403 K, delta v ppm)

1,39 - 1,66 - od 1,85 do 2,15 (3 mts, respektive 1H-1H a 2H:CH₂CH₂),

2,50 (mt, 2H:COCH₂),

2.85 (t, J = 7,5 Hz:CH₂Ar), od 3,25 do 3,50 (mt, 3H:CH₂ v 1 a H v 9a),

3,48 (mt, 1H:Hv4),

3,58 a 4,10 (2d, J = 12,5 Hz, 1H každý:CH₂ v 3),

3,75 (s, 3H:OCH₃),

6,42 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H:H v 8),

6.85 (t šir., J = 7,5 Hz, 1H:H aromatický v para od OCH₃),

6,92 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H:H aromatický v ortho od OCH₃),

7,04 (dt, J = 7,5 a 2 Hz, 1H:H v 7),

-47CZ 291620 B6 od 7,10 do 7,25 (mt, 4H:H v 5-H v 6 a H aromatické v meta od OCH₃), od 7,35 do 7,60 (mt, 5H:H aromatické fenylu v 9).

Příklad 60

Připraví se methylester kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-hydroxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové za podmínek popsaných v příkladu 1 ve formě béžových krystalů, které mají následující charakteristiku:

- teplota tání = 205 °C.

Připraví se kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-hydroxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylová za podmínek popsaných v příkladu 2 ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 151 °C,

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 454 (MH⁴).

Příklad 61

Připraví se methylester kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-chlorfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové za podmínek popsaných v příkladu 1 ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 147 °C,

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 486 (MH⁴).

Připraví se kyselina (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-chlorfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylová za podmínek popsaných v příkladu 2 ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 223 °C,

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 472 (MH⁴).

Příklad 62

Připraví se methylester kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methylfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/frizoindol-3a-karboxylové za podmínek popsaných v příkladu 1 ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiku:

- teplota tání = 130 °C.

Připraví se kyselina (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methylfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylová za podmínek popsaných v příkladu 2 ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání =188 °C,

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 452 (MH⁴).

Příklad 63

Připraví se methylester kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-fluorfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové za podmínek popsaných v příkladu 1, ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 132 °C,

- hmotové spektrum (D.C.I.: NH₃) M/Z = 470 (MH⁴).

-48CZ 291620 B6

Připraví se kyselina (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-fluorfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylová za podmínek popsaných v příkladu 2 ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 251 °C,

- hmotové spektrum (L.S.I.M.S.): M/Z = 456 (MET).

Příklad 64

K roztoku 1 g methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-hydroxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-l H-benzo/fZizoindol-3 a-karboxylové, připravené za podmínek popsaných v příkladu 58, 680 mg uhličitanu draselného a 8 mg jodidu draselného ve 20 cm³ acetonitrilu se přidá při teplotě blízké 20 °C 280 cm³ benzylbromidu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu blízkou 85 °C po dobu 3 hodin a 30 minut, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Přidá se 100 cm³ ethylacetátu a 50 cm³ vody. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 1 g produkt, který se ponechá vykrystalizovat z izopropyletheru. Po filtraci se získá 837 mg methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-benzyloxyfenyl)acetyl9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiku:

- teplota tání = 146 °C.

Připraví se kyselina (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-benzyloxyfenyl)acetyl-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylová za podmínek popsaných v příkladu 2 ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 229 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 544 (ΜΡΓ).

Příklad 65

K roztoku 243 mg methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové, připravené za podmínek popsaných v příkladu 1, v 10 cm³ tetrahydrofuranu se přidá při teplotě blízké 20 °C 101 mg Lawessonova činidla. Po 17 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C se přidá 20 cm³ vody. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 50 cm³ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí 30 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 220 mg produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na silikagelové desce o tloušťce vrstvy 0,2 mm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50.

Takto se získá 18,2 mg methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)thioacetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiku:

-teplotatání = 165 °C.

Připraví se kyselina (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)thioacetyl-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylová za podmínek popsaných v příkladu 2 ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 224 °C,

- fť-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

-49CZ 291620 B6 (300 MHz, (CD₃)₂SO d6 s přídavkem několika kapek CD₃COOD d4, delta v ppm, při okolní teplotě, lze pozorovat směs rotamerů v poměru 65:35)

1.30 a od 1,60 až 2,00 (2 mts, 4H celkem:CH₂CH₂), od 3,30 do 4,20 (mt, 10H:CH₂ v l-CSCH₂Ar-lH od CH₂ v 3-H v 4-H v 9a od OCH₃),

4,48 a 4,70 (2 d, J = 14 Hz, 1H celkem: další H od CH₂ v 3),

6.30 a 6,35 (2 d šiř., J = 7,5 Hz celkem:H v 8),

6,85 až 7,55 (mt, 12H:H v 5-H v 6-H c 7-H aromatické vortho, meta a para od OCH₃ a H aromatické fenylu v 9).

Příklad 66

K roztoku 1 g methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, připravené za podmínek popsaných v příkladu 1, a 10 mg 4-dimethylaminopyridinu v 15 cm⁵ tetrahydrofuranu se přidá při teplotě blízké 20 °C 400 cm³ 2-methoxyfenylizokyanátu. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidá 50 cm³ ethylacetátu a 50 cm³ vody. Organická fáze se dekantuje, promyje 30 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 2,3 g produktu, který se ponechá vykrystalizovat z izopropyletheru. Po filtraci se získá 1,2 g methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)aminokarbonyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fZizoindol-3a-karboxylové ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 156 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 483 (ΜΗ*).

Připraví se kyselina (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)aminokarbonyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fi'izoindol-3a-karboxylová za podmínek popsaných v příkladu 2 ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = vyšší než 260 °C,

- rf-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, (CD₃)₂SO d6 s přídavkem několika kapek CD₃COOD d4, delta v ppm)

1,41 -1,69 a od 2,05 do 2,30 (3 mts, respektive 1H-1H a 2H:CH₂CH₂), od 3,25 do 3,65 (mt, 5H:CH₂ v 1-1H od CH₂ v 3-H v 4 a H v 9a),

3,80 (s, 3H:OCH₃),

4,20 (d, J = 12 Hz, 1H: další H od CH₂ v 3),

6,40 (dšir., J = 7,5, 1Η:Ην8),

6,90 (dt, J = 7,5 a 2 Hz, 1H:H v 7), od 6,90 do 7,00 (mt, 2H:H v 5 a H v 6),

7,07 (t šir., J = 7,5 Hz, 1H:H aromatický v para od OCH₃), od 7,15 do 7,30 (mt, 2H:H aromatický v ortho od OCH₃ a H aromatický v para od CONH), od 7,35 do 7,60 (mt, 5H:H aromatický fenylu v 9),

7,65 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H aromatický v ortho od CONH).

Příklad 67

K suspenzi 2 g kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve 40 cm³ dichlormethanu se po kapkách přidá při teplotě blízké 20 °C thionylchlorid v množství 2 cm³. Reakční směs se potom

-50CZ 291620 B6 zahřívá na teplotu blízkou 43 °C po dobu 4 hodin, načež se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se potom odpaří k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa).

Takto se získá olej, který se ponechá vykrystalizovat z 20 cm³ izopropyloxidu. Po filtraci se získá

1,9 g chloridu kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiku:

- teplota tání =140 °C.

K roztoku 450 mg terc.butylglycinátu v 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se přidá roztok 1,4 chloridu kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové v 10 cm³ dichlormethanu při teplotě blízké 20 °C. Po 4 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C se přidá 50 cm³ dichlormethanu v 50 cm³ vody. Organická fáze se dekantuje, promyje 50 cm³ vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 2,05 g bílého křehkého produktu, který po rozetření ve směsi izopropyletheru a petroletheru vykrystalizuje, přičemž se po filtraci získá 1,54 g terc.butylesteru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl/karbonylglycinu ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 213 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 581 (MH⁴).

K roztoku 1,5 g terc.butylesteru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl/karbonylglycinu ve 25 cm³ dichlormethanu se přidá při teplotě blízké 20 °C kyselina trifluoroctová v množství 2 cm³. Reakční směs se míchá po dobu nočních hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 20 cm³ dichlormethanu a 50 cm³ vody. Organická fáze se dekantuje, promyje 50 cm³ vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 1,4 g produktu, který se rekrystalizuje z horkého ethanolu, přičemž se po filtraci získá 350 mg (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-yl/karbonylglycinu ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 262 °C,

- iť-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, (CD₃)₂SO d6, při teplotě 383 K, delta v ppm)

1,39 - 1,66 - 1,85 a 2,10 (4 mts, 1H každý: CH₂CH₂), od 3,25 do 3,75 (mt, 9H:CH₂ v l-COCH₂Ar-NCH₂-COO-lH od CH₂ v 3-H v 4 a H v 9a),

3,72 (s, 3H:OCH₃),

4,28 (d, J = 13 Hz, lH:další H od CH₂ v 3),

6,38 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H:H v 8),

6,90 (t šir., J = 7,5 Hz, 1H:H aromatický v para od OCH₃),

6,95 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H:H aromatický v ortho od OCH₃),

7,02 (dt, J = 7,5 a 2 Hz, 1H:H v 7), od 7,05 do 7,30 (mt, 4H:H v 5-H v 6 a H aromatické v meta od OCH₃), od 7,35 do 7,55 (mt, 5H:H aromatické fenylu v 9),

7,63 (mt, 1H:CONH).

-51 CZ 291620 B6

Příklad 68

K roztoku 340 mg kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 91 mg N,O-dimethylhydroxylaminchloridu a 130 cm³ triethylaminu v 15 cm³ dichlormethanu se přidá 11 mg

1- hydroxybenzotriazolu ve formě hydrátu a 150 mg l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom míchá přes noc při teplotě blízké 20 °C, načež se kní přidá 50 cm³ dichlormethanu a 50 cm³ vody. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 300 mg bílého pevného produktu, který po rozetření v izopropyletheru vykrystalizuje, přičemž se získá po filtraci 180 mg (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-methoxy-N-methyl-4,9-ethano-

2- (2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 124 °C,

- Η'-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, (CD₃)₂SO d6, delta vppm, při teplotě blízké 20 °C: směs rotamerů v přibližném poměru 1:1) od 1,20 do 1,95 (mts, 4H:CH₂CH₂),

3,02 (s, 3H:NCH₃), od 3,25 do 3,85 (mt, 7H:CH₂ v 1-COCH₂At-1H od CH₂ v 3-H v4-H v 9a), 3,78 a 3,82 (2s, 3H celkem:NOCH₃), 4,26 (mt, 1H, další H od CH₂ v 3), 6,35 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H:H v 8), od 6,95 do 7,60 (mt, 13H:H v 5-H v 6-H v 7-H aromatické benzylu a H aromatické fenylu v 9).

Příklad 69

Připraví se methylester (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karbonylglycinu za podmínek popsaných v příkladu 66 ve formě bílých krystalů, které mají následující charakteristiky:

- teplota tání = 227 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 539 (MH⁺).

Příklad 70

Pod dusíkovou atmosférou se k roztoku 1,1 g (1,97 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-7-jod-9-fenyl-2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo/f/izoindol-3a-karboxylové, získaného za podmínek popsaných v příkladu 43, v dimethylformamidu přidají 4 cm³ 5M roztoku, připraveného bezprostředně před použitím, methoxidu sodného v methanolu a 87 mg (0,97 mmol) chloridu měďného. Po jedné hodině a 30 minutách míchání při teplotě 60 °C po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C se přidá přebytek chloridu amonného až k dosažení silného modrého zbarvení, načež se směs míchá po dobu jedné hodiny a následně se odežene methanol za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme vodou a ethylacetátem. Po dekantaci, promytí vodou až do neutrální reakce, vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění rozpouštědla za sníženého tlaku se olej ovitý zbytek přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1.

-52CZ 291620 B6

Takto se získá 0,7 g (79,5 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)~4,9-ethano-7methoxy-9-fenyl-2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3akarboxylové ve formě oleje, který částečně vykrystalizuje a který má následující charakteristiky:

- Η'-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, (CD₃)₂SO d6, při teplotě 383 °K, delta v ppm)

1,45 (s, 9H:OC(CH₃)₃),

1.45 - 1,75 a od 2,00 do 2,20 (3 mts, respektive 1H-1H a 2H: CH₂CH₂), od 3,20 do 3,35 (mt, 3H:CH₂ v 1 a H v 9a),

3.45 (mt, 1Η:Ην4),

3.45 a 3,98 (2d, J = 12,5 Hz, 1H každý:CH₂ v 3),

3,55 (s, 3H:COOCH₃),

3,60 (s, 3H:OCH₃),

6,00 (d, J=lHz, 1Η:Ην8),

6,75 (dd, J = 8 a 1 Hz, 1H:H v 6),

7,09 (d, J = 8Hz, 1Η:Ην5),

7,42 (t, šir., J = 7,5 Hz, 1H:H aromatický v para fenylu v 9),

7.45 (d šir., J = 7,5 Hz, 2H:H aromatické v ortho fenylu v 9),

7,53 (t šir., J = 7,5 Hz, 2H:H aromatické v para fenylu v 9).

Z 0,58 g (1,20 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-7-methoxy-9fenyl-2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové v přebytku roztoku chlorovodíku v methanolu se získá 0,49 g (98 %) hydrochlorídu methylesteru kyseliny (3 aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-7-methoxy-9-feny 1-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = vyšší než 260 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z - 363 (ΜΤΓ).

Z 0,79 g (1,97 mmol) hydrochlorídu methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-

7-methoxy-9-fenyI-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové a 0,39 g (2,37 mmol) kyseliny 2-methoxyfenyloctové v přítomnosti 0,2 g (1,97 mmol) triethylaminu, 0,45 g (2,37 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 26 mg (0,2 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 20 cm³ dichlormethanu se získá po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (230-400 mesh), při které se jako eluční činidlo použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, a následné rekrystalizaci z 50% vodného roztoku methanolu 147 mg (15 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9ethano-7-methoxy-9-fenyl-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání =146 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 511 (ΜΗ^4-).

Z 0,49 g (0,96 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-7-methoxy-2(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové a 1 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného ve 30 cm³ ethanolu se získá po přečištění rekrystalizaci z 80% vodného roztoku ethanolu 165 mg (35 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-

4,9-ethano-7-methoxy-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-l Hbenzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 226 °C,

- Η’-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, (CH₃)₂SO d6, delta v ppm, při teplotě 393 °K, lze pozorovat směs obou rotamerů v poměru 50:50) od 1,30 do 2,30 (mts, 4H celkem:CH₂CH₂),

-53CZ 291620 B6 od 3,10 do 3,90 (mt, 7H:CH₂ v 1-NCOCH₂-1H od CH₂ v 3-H v 4 a H v 9a),

3,52 - 3,55 - 3,60 a 3,80 (4s, 6H celkem:ArOCH₃),

4,12 a 4,22 (2d, J = 12,5 Hz, 1H celkem:další H od CH₂ v 3),

5,90 a 5,92 (2d, J = 1 Hz, 1H celkem:H v 8),

6,75 (mt, 1H v 6), od 6,90 do 7,60 (mt, 10:H aromatické).

Příklad 71

Ze 150 mg (0,312 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové (příklad 39) 40 mg (0,375 mmol) benzylaminu, 72 mg (0,375 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 4,2 mg (0,03 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 10 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následné chromatografii získaného surového produktu na preparativní silikagelové desce, při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, 160 mg (94 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-N-/benzyl)/-/4,9-ethano-2-(2--methoxyfenyl)-2-methylenylacetylacetyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 235 °C,

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 568 (M⁺).

Příklad 72

Z 300 mg (0,625 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové (příklad 39), 151 mg (0,75 mmol) hydrochloridu methylesteru (S)-fenylglycinu, 144 mg (0,75 mmol) l-ethyl-3-(3-dÍmethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu, 7 mg (0,065 mmol) hydroxybenzotriazolu a 76 mg (0,75 mmol) triethylaminu v roztoku v 10 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následné chromatografii získaného surového produktu na preparativní silikagelové desce, při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40, 230 mg (59 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)N-/(S)-methylfenylglycinoyl)/-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)-2-methylenylacetyl/-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 214-215 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 626 (M⁺).

Příklad 73

K roztoku 0,3 g (0,53 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-7-jod9-fenyl-2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylovém získaného v příkladu 43, v 10 cm³ dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou přidá postupně 0,2 cm³ (0,67 mmol) tri-n.butylvinyl-ciničitanu a 50 mg (0,05 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia. Po 3 hodinách míchání při teplotě 90 °C a potom po 20 hodinách při teplotě blízké 20 °C se přidá 50 cm³ 10% roztoku amoniaku a 50 cm³ dichlormethanu a směs se intenzivně míchá po dobu 30 minut. Po dekantaci, promytí vodou až do neutrální reakce, vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění rozpouštědla za sníženého tlaku se černý olejovitý zbytek přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu (37-70 |xm), při které se jako eluční soustava použije gradient směsi cyklohexanu a ethylacetátu od objemového poměru uvedených složek 99:1 do objemového poměru uvedených složek 90:10.

-54CZ 291620 B6

Takto se získá 0,1 g (40,5 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9fenyl-2-(terc.butoxykarbonyl)-7-vinyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3akarboxylové ve formě bezbarvého oleje, který má následující charakteristiky:

- rf-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, (CD₃)₂SO d6, delta v ppm)

1.45 (s,9H:C(CH₃)₃),

1.46 - 1,75 a od 2,05 do 2,20 (3 mts, respektive 1H-1H a 2H:CH₂CH₂), od 3,20 do 3,40 (mt, 3H:CH₂ v 1 a H v 9a),

3.47 a 4,00 (2d, J = 12,5 Hz, 1H každý:CH₂ v 3),

3,50 (mt, 1Η:Ην4),

3,58 (s, 3H:COOCH₃),

5,10 (d šir., J = 11 Hz, 1H:H v cis od =CH₂),

5,45 (d šir., J = 17 Hz, 1H:H v trans od =CH₂),

6,49 (d, J=lHz, 1Ην8),

6,57 (dd, J = 17 a 11 Hz, lH:ArCH=),

7,17 (d, J = 8 Hz, 1Η:Ην5),

7,26 (dd, J = 8 a 1 Hz:H v 6), od 7,35 do 7,50 (mt, 3H:H aromatické v ortho a para pro fenyl v 9),

7,56 (t šir., J = 8 Hz, 2H:H aromatické v meta pro fenyl v 9).

Z 0,7 g (1,50 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl“2“ (terc.butoxykarbonyl)-7-vinyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové ve velkém přebytku roztoku chlorovodíku v methanolu se získá 0,44 g (73 %) hydrochloridu methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano—9-fenyl-7-vinyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- H^!-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, (CD₃)2SO d6, delta v ppm)

1.48 - 1,82 a od 2,14 do 2,40 (3 mts, respektive 1H-1H a 2H: CH₂CH₂), od 2,80 do 3,80 (mt, 6H:CH₂ v 1-CH₂ v 3-H v 4 a H v 9a),

3.55 (s, 3H:COOCH₃),

5,10 (d šir., J = 11 Hz, 1H:H v cis od =CH₂),

5,45 (d šir., J = 17 Hz, 1H:H v trans od =CH₂),

6,42 (d, J = 1 Hz, 1H:H v 8),

6.55 (dd, J = 17 a 11 Hz, lH:ArCH=),

7,15 (d, J = 8Hz, 1H:Hv5),

7,29 (dd, J = 8 a 1 Hz, 1H:H v 6), od 7,35 do 7,50 (mt, 3H:H aromatické v ortho a para pro fenyl v 9),

7.56 (t šir., J = 8 Hz, 2H:H aromatické v meta pro fenyl v 9).

Z 0,51 g (1,30 mmol) hydrochloridu methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano7-vinyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové a 0,26 g (1,50 mmol) kyseliny 2-methoxyfenyloctové v přítomnosti 0,132 g (1,30 mmol) triethylaminu, 0,30 g (1,50 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 20 mg (0,13 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 50 cm³ dichlormethanu se získá po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), 230 mg (48 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-7-vinyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 40-50 °C,

-55CZ 291620 B6

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 507 (MET).

Z 0,32 g (0,63 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-7-vinyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové a 0,65 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného ve 40 cm³ ethanolu se získá po přečištění vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií na silikagelu roubovanou Cu „Hyperprep“, při které se jako eluční soustava použije směs acetonitrilu a vody v objemovém poměru 50:50, obsahující 0,05 % kyseliny trifluoroctové, 138 mg (46 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9ethano-2-(2-methoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-7-vinyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 220 °C,

- rf-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, (CD₃)2SO d6, při teplotě 383 °K, delta v ppm)

1,40 - 1,68 - 1,95 a 2,10 (4 mts, 1H každý:CH₂CH₂), od 3,30 do 3,65 (mt, 5H:CH₂ v 1-NCO CH₂-1H od CH₂ v 3 a H v 9a), 3,48 (mt, 1H:Hv4), 3,72 (s šir., 3H:OCH₃),

4,18 (d, J = 12,5 Hz, 1H: další H od CH₂ v 3),

5,08 (d šir., J = 11 Hz, 1H v cis od =CH₂),

5.42 (d šir., J = 17 Hz, 1H:H v trans od =CH₂),

6,47 (d, J = 1 Hz, 1Η.Ή v 8),

6,57 (dd, J = 17 a 11 Hz, lH:ArCH=),

6,90 (t šir., J - 7,5 Hz, 1H:H aromatický v para od OCH₃),

6,96 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H:H aromatický v ortho od OCH₃), od 7,15 do 7,30 (mt, 4H:H v 5-H v 6 a H aromatické v meta od OCH₃),

7.42 (mt, 3H:H aromatické v ortho a para pro fenyl v 9),

7,54 (t šir., J - 8 Hz, 2H:H aromatické v meta pro fenyl v 9).

Příklad 74

Z 0,93 g (2,8 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol~3a-karboxylové, 0,51 g (2,8 mmol) kyseliny 2-ethoxyfenyloctové, 0,64 g (3,3 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-4iydrochloridu a 37 mg (0,27 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 30 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění získaného surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu (230-400 mesh), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, 1,18 g (86%) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-ethoxyfenyl)acetyl-9-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/frizoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 142 - 144 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 495 (MET).

Z 1,17 g (2,4 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-ethoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin ve 30 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 30 cm³ ethanolu se získá po přečištění rekiystalizací z 90% ethanolu 890 mg (86 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-ethoxyfenyl)acetyl-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fi'izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 251- 253 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 481 (MET).

-56CZ 291620 B6

Příklad 75

460 mg (0,96 mmol) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-ethoxyfenyl)acetyl-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové se štěpí na sloupci chirální siliky nesoucí (3,5-dinitrobenzyl)fenylalaninové rouby a připravené postupem popsaným v příkladu 31, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a izopropanolu a n-heptanu v objemovém poměru 75:20:2,5. Jímá se druhá eluovaná frakce (doba retence = 17,2 minuty) a získá se 210 mg kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-ethoxyfenyl)acetyl-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě pravotočivého enantiomerů, mající vzhled bílých krystalů s následujícími charakteristikami:

- teplota tání = 221-223 °C,

- optická otáčivost /alfa/365²⁰ = +53,6±1 (c= 0,5, dichlormethan),

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 481 (MET).

Příklad 76

Z 1,04 g (3,12 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 0,60 g (3,12 mmol) kyseliny

8-chromanyloctové, 0,72 g (3,75 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 40 mg (0,38 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 30 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění získaného surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20, 1,41 (89 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-(8-chromanyl)acetyl-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 176-178 °C,

-hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 507 (MET).

Kyselina 8-chromanyloctová může být připravena ve třech stupních zchromanu v celkovém výtěžku 60 % analogicky jako podle Synth. Comm., 12, 763-70(1982) působením n-butyllithia a potom dimethylformamidem v tetrahydrofuranu, přičemž chroman vede k 8-chromanalu, který se potom uvede v reakci s trimethylsilankyanidem v přítomnosti jodidu zinečnatého v dichlormethanu. Takto získaný trimethylsilylovaný kyanhydrin se potom uvede v reakci s chloridem cínatým ve směsi kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkové za vzniku 8-chromanyloctové kyseliny.

Z 0,92 g (1,8 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-(8-chromanyl)acetyl-4,9ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové zahřívané na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin ve 2,3 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 30 cm³ ethanolu se získá po přečištění rekrystalizací z 90% ethanolu 500 mg (56 %) kyseliny 2-(8-chromanyl)acetyl-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 265 - 266 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 493 (MET).

Příklad 77

K roztoku 1,86 g (5 mmol) trifenylfosfinoethanbromidu ve 25 cm³ diethyletheru, ochlazenému na teplotu blízkou 0 °C, se postupně přidá 2,6 cm³ (5,2 mmol) 2M roztoku lithiumdiizopropylamidu a 1,04 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny (2-methoxyfenyl)oxooctové v 10 cm³ diethyletheru. Po

-57CZ 291620 B6 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C se přidá 30 cm³ vody. Po dekantaci se organická fáze promyje 10% roztokem dithioničitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10, přičemž se získá 0,5 g (46 %) ethylesteru kyseliny 2-(2-methoxyfenyl)-buten-2-ové ve formě bezbarvého oleje obsahujícího směs izomerů E a Z v poměru 80:20 a majícího následující charakteristiky:

-Η’-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, CDC1₃, delta v ppm, směs izomerů E a Z v poměru 80:20)

1,23 a 1,25 (21, J = 7 Hz celkem:CH₃ od ethylu obou izomerů),

1,70 a 2,10 (2 d, J = 6,5 Hz, 3H celkem: respektive CH₃ majoritního izomerů a CH₃ minoritního izomerů),

3,78 (s, 3H:COOCH₃ obou izomerů),

4,20 a 4,22 (2q, J = 7 Hz, 2H celkem:respektive CH₂ majoritního izomerů a CH₂ minoritního izomerů),

6,12 a 7,10 (2 q, J = 6,5 Hz, 1H celkem:respektive =CH minoritního izomerů a =CH majoritního izomerů), od 6,80 do 7,35 (mt, 4H:H aromatické).

Ethylester kyseliny (2-methoxyfenyl)oxooctové může být získán postupem popsaným v Synth. Comm., 20,1781-91(1990).

Z 0,3 g (1,3 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(2-methoxyfenyl)buten-2-ové ve 13 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 13 cm³ ethanolu se získá 0,24 g (96 %) kyseliny 2-(2-methoxyfenyl)buten-2-ové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 205 - 206 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 192 (MH⁺).

Z 0,42 g (1,26 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 0,25 g (1,26 mmol) kyseliny 2—(2— methoxyfenyl)buten-2-ové, 0,25 g (1,26 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 17 mg (0,126 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 20 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění získaného surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu (230-400 mesh), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 40:60, 0,39 g (61 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/2(E)-(2-methoxyfenyl)buten-2-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fiizoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 177 - 178 °C,

- Η’-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, (CD₃)₂SO d6, při teplotě 393 °K, delta v ppm)

1,37 - 1,60 - 1,88 a 2,02 (4 mts, 1H každý:CH₂CH₂),

1,58 (d, J = 6,5 Hz, 3H:CH₃),

3,28 a 3,36 (respektive dd a d šir., J=lla8HzaJ=ll Hz, 1H každý:CH₂ v 1),

3,42 (mt, lH:Hv9aaHv4),

3,55 a 4,15 (2 d, J = 12,5 Hz, 1H každý:CH₂ v 3),

3,55 (s, 3H, COOCH₃),

3,63 (s, 3H:OCH₃),

6,19 (q, J = 6,5 Hz, 1H:=CH),

6,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H v 8),

6,95 (t šir., J = 7,5 Hz, 1H:H aromatický v para od OCH₃),

7,00 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H:H aromatický v ortho od OCH₃),

-58CZ 291620 B6 od 7,00 do 7,45 (mt, 5H:H v 5-H v 6-H v 7 a H aromatické v meta od OCH₃), od 7,30 do 7,45 (mt, 3H:H aromatické v ortho a para pro fenyl v 9),

7,53 (t šir., J = 8 Hz, 2H:H aromatické v meta pro fenyl v 9).

Příklad 78

Z 0,35 g (0,69 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/2(E)-(2methoxyfenyl)buten-2-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové v 7 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného v 7 cm³ ethanolu se získá po rekrystalizaci ze směsi dichlormethanu a pentanu 0,18 g (52 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-

4,9-ethano-2-/2(E)-(2-methoxyfenyl)buten-2-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 190-193 °C,

- ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, (CD₃)2SO d6, při teplotě 403 °K, delta v ppm)

1,37 - 1,60 - 1,88 a 2,05 (4 mts, 1H každý: CH₂CH₂),

1,60 (d, J = 6,5 Hz, 3H:CH₃),

3,25 a 3,35 (respektive dd a d šir., J = 12 a 8 Hz a J = 12 Hz, 1H každý:CH₂ v 1),

3,44 (mt, 2H:H v 9a a H v 4),

3,55 a 4,15 (2 d, J = 12,5 Hz, 1H každý:CH₂ v 3),

3,65 (s, 3H:OCH₃),

6,19 (q, J = 6,5 Hz, 1H:=CH),

6,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H:H v 8),

6,95 (t šir., J = 7,5 Hz, 1H:H aromatický v para od OCH₃),

7,00 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H:H aromatický v ortho od OCH₃), od 6,95 do 7,45 (mt, 5H:H v 5-H v 6-H v 7 a H aromatické v meta od OCH₃), od 7,30 do 7,45 (mt, 3H:H aromatické v ortho a para pro fenyl v 9),

7,52 (t šir., J = 8 Hz, 2H:H aromatické v meta pro fenyl v 9).

Příklad 79

Z roztoku 2,16 g (5 mmol) trifenylfosfonio-i-propanjodidu ve 25 cm³ diethyletheru, 2,6 cm³ (5,2 mmol) 2M roztoku lithiumdiizopropylamidu a 1,04 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny (2methoxyfenyl)oxooctové v 10 cm³ diethyletheru se získá po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (230-400 mesh), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10, 0,31 g (25%) ethylesteru kyseliny 2-(2-methoxyfenyl)-3-methylbuten-2-ové ve formě bezbarvého oleje, který má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 234 (MH⁴).

Z 0,3 g (1,28 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(2-methoxyfenyl)-3-methylbuten-2-ové ve 13 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 13 cm³ ethanolu se získá 0,21 g (80 %) kyseliny 2-(2methoxyfenyl)-3-methylbuten-2-ové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání =142-144 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 206 (MH⁴).

Z 0,32 g (0,9 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 0,21 g (0,9 mmol) kyseliny

2-(2-methoxyfenyl)-3-methylbuten-2-ové, 0,19 g (0,9 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 13,5 mg (0,1 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 20 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném

-59CZ 291620 B6 přečištění získaného surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu (230-400 mesh), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 10:90 a rekrystalizaci z pentanu 0,29 g (62 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-

4,9-ethano-2-/2-(2-methoxyfenyl)-3-methylbuten-2-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydrolH-benzo/frizoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 132-134 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 521 (ΜΗ*).

Z 0,20 g (0,38 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/2-(2methoxyfenyl)-3-methylbuten-2-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol3a-karboxylové ve 4 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 8 cm³ ethanolu se získá po rekrystalizaci ze směsi dichlormethanu a pentanu 0,16 g (83 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)~ 4,9^ethano-2-/2-(2-methoxyfenyl)-3-methylbuten-2-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydrolH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 170 - 172 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 507 (MET).

Příklad 80

Z 0,69 g (2,1 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 0,40 g (2,1 mmol) kyseliny 2-npropoxyfenyloctové, 0,47 g (2,47 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 30 mg (0,29 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 20 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění získaného surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20, 0,95 g (91 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2-(2-n-propoxyfenyl)acetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexáhydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 140 - 145 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 495 (MET).

Kyselina 2-n-propoxyfenyloctová může být připravena ve dvou stupních z methylesteru kyseliny 2-hydroxyfenyloctové v celkovém výtěžku 86 % působením n-propyljodidu v přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu a následným zmýdelněním získaného esteru 1N roztokem hydroxidu sodného v ethanolu.

Z 0,95 g (1,8 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2-(2-npropoxyfenyl)acetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin ve 2,3 cm³1N hydroxidu sodného a 30 cm³ ethanolu se získá po přečištění rekrystalizaci z 90% ethanolu 260 mg (36 %) kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2-(2-n-propoxyfenyl)acetyl-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 243 - 246 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 509 (MET).

Příklad 81

Z 350 mg (0,73 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-enl-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fi'izoindol-3a-karboxylové (příklad 39),

-60CZ 291620 B6

214 mg (0,87 mmol) hydrochloridu terc.butyl-(S)-fenylglycinátu, 168 mg (0,87 mmol) 1-ethyl-

3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 10 mg (0,07 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 10 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografii na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20, 470 mg (94 %) (3aS,4R,9R,9aS)-N-/(S)-terc.butylfenylglycinoyl)/-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 170-175 °C,

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 668 (M*).

460 mg (0,687 mmol) (3aS,4R,9R,9aS)-N-/(S)-terc.butylfenylglycinoyl)/-/4,9-ethano-2-(2methoxyfenylprop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindo!-3akarboxamidu a 1,6 cm³ (2,06 mmol) kyseliny trifluoroctové v roztoku v 10 cm³ se míchá po dobu 48 hodin při teplotě blízké 20 °C. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek vyjme 10 cm³ petroletheru. Vyloučená sraženina se odstředí a potom rekrystalizuje z 90% ethanolu.

Takto se získá 330 mg (79 %) (3aS,4R,9R,9aS)-N-/(S)-fenylglycinoyl)/-4,9-ethano-2-/(2methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/fZizoindol-3akarboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 205 - 210 °C,

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 612 (M ).

Příklad 82

Z 200 mg (0,417 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-enl-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové (příklad 39), 69 mg (0,5 mmol) 2-methoxybenzylaminu, 96 mg (0,5 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 6 mg (0,045 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 10 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografii na silikagelu (37 - 70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, 210 mg (84%) (3aS,4R,9R,9aS)-N-/2-methoxybenzyl)/-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-

9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, kteiý má následující charakteristiky:

- teplota tání = 114 - 116 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 598 (M*).

Příklad 83

Z 200 mg (0,417 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-enl-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové (příklad 39), 89 mg (0,5 mmol) l-(R)-(l-naftyl)ethylaminu, 96 mg (0,5 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 6 mg (0,045 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 10 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografii na silikagelu (230 - 400 mesh), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, 200 mg (77 %) (3aS,4R,9R,9aS)-N-/l-(R)-(l-naftyl)ethyl/-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-loyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 139 - 143 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 632 (M^).

-61 CZ 291620 B6

Příklad 84

Z 250 mg (0,52 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-enl-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové (příklad 39), 83 mg (0,625 mmol) l-(R,S)-aminoindanu, 120 mg (0,625 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 7 mg (0,052 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 10 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (37-70 μπι), při které se jako eluční soustava použije dichlormethan obsahující 0,25 % methanolu, 270 mg (90 %) (3aS,4R,9R,9aS)-N-/l(R,S)-indanyl/-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 174-175 °C,

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 594 (M*).

Příklad 85

Z 250 mg (0,52 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-enl-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové (příklad 39), 70 mg (0,52 mmol) (S)-2-fenylglycinolu, 120 mg (0,625 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 7 mg (0,052 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 10 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20, 170 mg (55 %) (3aS,4R,9R,9aS)-N-/l-(S)-l-fenyl-2-hydroxyethyl/-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-loyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 230 - 231 °C,

- hmotové spektrum (E.I.) M/Z = 598 (M⁺)·

Příklad 86

Z 240 mg (0,5 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-loyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové (příklad 39), 81 mg (0,6 mmol) kumylaminu, 115 mg (0,6 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 13 mg (0,1 mmol) hydroxybenzotriazolu v 10 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném míchání mžikovou chromatografií na silikagelu (230-400 mesh), při které se jako eluční soustavy použijí nejdříve směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5 a potom směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru (80:20), 69 mg (23 %) (3aS,4R,9R,9aS)-N-/2,2-dimethylbenzyl/-4,9ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 142 - 143 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 596 (M⁺).

Příklad 87

Z 250 mg (0,52 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-enl-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové (příklad 39), 84 mg (0,52 mmol) (R,S)-2-fenylglycinonitrilu, 115 mg (0,6 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 10 mg (0,075 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku

-62CZ 291620 B6 v 10 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustavy použijí nejdříve směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20 a potom směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, 70 mg (23 %) (3aS,4R,9R,9aS)-N-/l(R,S)-l-kyano-l-fenylmethyl/-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 98-100 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 593 (M*).

Příklad 88

Z 200 mg (0,42 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-enl-oyl/-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3 a-karboxylové (příklad 3 9), 100 mg (0,5 mmol) (R,S)-4-aminobenzo/b/thiopyran-hydrochloridu, 96 mg (0,5 mmol) 1-ethyl3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 6 mg (0,042 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 10 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40, 170 mg (65 %) (3aS,4R,9R,9aS)-N-/(R,S)-4-benzo/b/thiopyranyl/-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyI)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyI-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, kteiý má následující charakteristiky:

- teplota tání = 143 - 146 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 626 (M*).

Příklad 89

Z 200 mg (0,42 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-enl-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové (příklad 39), 88 mg (0,5 mmol) 3-fluorbenzylaminu, 96 mg (0,5 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 6 mg (0,042 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 15 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, 217 mg (81 %) (3aS,4R,9R,9aS)N-/3-trifhiorbenzyl/-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxamidu ve formě světležlutého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 118-120 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 636 (M⁺).

Příklad 90

Z 200 mg (0,42 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-enl-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové (příklad 39), 84 mg (0,5 mmol) veratrylaminu, 96 mg (0,5 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 6 mg (0,042 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 15 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20, 190 mg (73 %) (3aS,4R,9R,9aS)N-/3,4-dimethoxybenzyl/-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-1 -oyl/-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

-63CZ 291620 B6

- teplota tání = 102 - 105 °C.

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 628 (M^4-).

Příklad 91

Z 200 mg (0,42 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-enl-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové (příklad 39), 54 mg (0,5 mmol) 3-pikolylaminu, 96 mg (0,5 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 6 mg (0,042 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 15 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografíí na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10,176 mg (74 %) (3aS,4R,9R,9aS)-N/(3-pyridyl)methyl/-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 150—154 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 569 (M⁺).

Příklad 92

Z 200 mg (0,42 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-enl-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové (příklad 39), 88 mg (0,5 mmol) 4-trifluorbenzylaminu, 96 mg (0,5 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 6 mg (0,042 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 15 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografíí na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40, 200 mg (77 %) (3aS,4R,9R,9aS)-N-/4-trifluorbenzy 1/-/4,9-ethano-2-(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu ve formě světležlutého prášku, který má následující charakteristiku:

- teplota tání = 149 - 151 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 636 (M⁺).

Příklad 93

Z 200 mg (0,42 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-enl-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxylové (příklad 39), 54 mg (0,5 mmol) 2-pikolylaminu, 96 mg (0,5 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 6 mg (0,042 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 15 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografíí na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu nejdříve v objemovém poměru 95:5 a potom 90:10, 210 mg (91 %) (3aS,4R,9R,9aS)-N-/(2-pyridyl)methyl/-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-loyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izomdol-3a-karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 137 - 139 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 569 (M⁺).

-64CZ 291620 B6

Příklad 94

Z 200 mg (0,42 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en1 -oyl/-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-l H-benzo/f/izoindol-3 a-karboxylové (příklad 3 9), 49 mg (0,5 mmol) furfurylaminu, 96 mg (0,5 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 6 mg (0,042 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 15 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografíí na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, 200 mg (87 %) (3aS,4R,9R,9aS)N-/(2-furyl)methyl/-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en- l-oyl/-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo/f7izoindol-3a-karboxamidu ve formě žluto-oranžového prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 170-171 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 558 (M^4-).

Příklad 95

Z 200 mg (0,42 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/2-/(2-methoxyfenyl)prop-2en-1 -oyl/-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo/f/izoindol-3 a-karboxylové (příklad 3 9), 56 mg (0,5 mmol) 2-aminomethylthiofenu, 96 mg (0,5 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 6 mg (0,042 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 15 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografíí na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, 180 mg (75 %) (3aS,4R,9R,9aS)-N-/2-thienyl)methyl/-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu ve formě béžového prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 133 - 135 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 574 (M*).

Příklad 96

Z 200 mg (0,42 mmol) kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-enl-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové (příklad 39), 56 mg (0,5 mmol) 4-aminomethylthiazolu, 96 mg (0,5 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a 6 mg (0,042 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku v 15 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění mžikovou chromatografíí na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40, 115 mg (48 %) (3aS,4R,9R,9aS)-N-/(4-thiazolyl)methyl/-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxamidu ve formě béžového prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 136 -138 °C,

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 573 (M*).

4—Aminomethylthiazol může být připraven postupem popsaným vZhur. Obsgchei. Kmim., 31, 1356-1361 (1961).

-65CZ 291620 B6

Příklad 97

Z 2 g (3,6 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-6-jod-9-fenyl-2(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, získaného postupem popsaným v příkladu 43. 1,3 cm³ tri-n-butylvinyl-ciničitanu a 310 mg (0,27 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)palladia v 65 cm³ dimethylformamidu se postupem podle příkladu 73 získá po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5, 740 mg (45 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2-(terc.butoxykarbonyl)-6-vinyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/frizoindol-3a-karboxylové ve formě světležlutého křehkého produktu, který má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 459 (M⁺).

Z 280 mg (0,62 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-2(terc.butoxykarbonyl)-6-vinyl-2,3,3a,4,9,9ar-hexahydro-lH-benzo/fi'izoindol-3a-karboxylové v přebytku roztoku chlorovodíku v methanolu se získá 235 mg (98 %) hydrochloridu methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-6-vinyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydrolH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiku:

- hmotové spektrum (E.I) M/Z = 395 (M⁺).

Z 230 mg (0,58 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-fenyl-6vinyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, 116 mg (0,7 mmol) kyseliny 2-methoxyfenyloctové, 137 mg (0,7 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)karbodiimid-hydrochloridu a 8 mg (0,06 mmol) hydroxybenzotriazolu v roztoku ve 350 cm³ dichlormethanu se získá po 18 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C a následném přečištění získaného surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu (230-400 mesh), při které se jako eluční činidlo použije dichlormethan, 260 mg (88 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-9-fenyl-6-vinyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 54-56 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M³/Z = 507 (MH⁴).

Ve tříhrdlé baňce o obsahu 100 cm³ připojené kozonizéru se rozpustí 350 mg (0,69 mmol) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-9-fenyl6-vinyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve 35 cm³ dichlormethanu, načež se k získanému roztoku přidá 0,35 cm³ methanolu a směs se ochladí na teplotu -70 °C. Směsí se potom probublává ozon při teplotě -70 °C po dobu asi jedné hodiny a 45 minut, a to až do dosažení stálého modravého zbarvení. Po jedné hodině dalšího míchání při uvedené teplotě se směsí probublává stlačený vzduch za účelem vytlačení přebytku ozonu, načež se ke směsi přidá 170 mg (2,8 mmol) dimethylsulfidu a směs se ponechá ohřát na okolní teplotu. Po zahuštění za sníženého tlaku se olejovitý zbytek vyjme ethylacetátem, promyje vodou až do neutrální reakce. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění za sníženého tlaku se získaný žlutý olej přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (37-70 pm), při které se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20. Takto se získá 68 mg (19 %) methylesteru kyseliny (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-6-formyl-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

- teplota tání = 109 - 110 °C,

- hmotové spektrum: (D.I.C.: NH₃) M/Z = 509 (MH⁴).

Inhibiční účinnost famesyl-transferázy a famesylace proteinu Ras může být demonstrována následujícím testem.

-66CZ 291620 B6

Účinnost famesyl-transferázy je stanovena množstvím (³H)-famesylu převedeného z (³H)famesylpyrofosfátu /(³H)FPP/na protein p21 H-ras. Standardní reakční směs je v případě objemu 60 ml tvořena 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl₂, 5 mM dithiotreitolu, 0,2 % oktyl-h-Dglukopyranosidu, 200 pikomoly p21 H-ras, 4,5 pikomolu (61000 rozpadu za minutu na pikomol) (³H)FPP.

Reakce je iniciována přidáním asi 5 ng famesyltransferázy (lidská, purifikovaná) získané z buněčné kultury ΊΉΡ. Po 20 minutové inkubaci při teplotě 37 °C na mikrotitrační plotně obsahující 96 jamek o objemu 1 cm³ (Titer Plate, Beckman) se reakce ukončí přidáním 0,4 cm³ SDS s obsahem 0,1 % methanolu při teplotě 0 °C. K reakční směsi se potom přidá 0,4 cm³ kyseliny trichloroctové (TCA) ve formě 30% roztoku v methanolu. Mikrotitrační plotny se potom ponechají po dobu jedné hodiny na ledu. Vyloučený pevný podíl se potom zadrží na vláknové membráně (skleněná vlákna) Filtermat, Pharmacial za použití filtrační jednotky Combi Cell Harvester, Skatron a promyje 6% roztokem kyseliny trichloroctové v destilované vodě. Membrány se potom vysuší v mikrovlnné troubě a potom impregnují scintilačním činidlem Meltilex (Pharmacia) roztavením pomocí horkého vzduchu, načež se jejich obsah radioaktivity stanoví určením počtu rozpadů za minutu v počítači b-Plate (LKB). Každé stanovení se opakuje třikrát.

Jednotka účinnosti je definována jako 1 pikomol (³H)-FPP převedený na p21 H-ras během 20 minut.

Inhibice vyjádřené v % (procentické inhibice) se získají srovnáním výsledků stanovení s inhibitorem a bez inhibitoru po odečtení výsledků slepého pokusu, přičemž IC50 se určí z inhibicí získaných pro 9 odlišných koncentrací a za použití logického softwaru Enzfitter nebo Grafit. Získané výsledky j sou uvedeny v následující tabulce I.

-67CZ 291620 B6

Sloučenina z příkladu č.	Inhibiční aktivita in vitro IC50 (μΜ)
1	0,41
2	0,31
3	4,70
4	9,40
5	7,0
6	1,10
7	0,58
8	0,19
9	0,19
10	4,35
11	6,95
12	7,50
13	8,80
14	8,70
15	9,0
16	3,03
17	4,90
18	10,0
19	5,60
20	4,80
21	3,75
22	10,0
23	2,60
23	4,20
25	2,60
26	2,30
27	5,80
28	3,05
29	2,30
30	0,60
31	0,62
32	1,33
33	2,03
34	0,59
35	2,15
36	3,70
37	7,40
38	0,10
39	0,05
40	2,95
41	1,10
42	8,45
43	0,70
44	0,11
45	1,27
46	1,25
47	0,14
48	0,74
49	1,10
50	1,30
51	0,15

-68CZ 291620 B6

Sloučenina z příkladu č.	Inhibiční aktivita in vitro IC50 (μΜ)
52	0,44
53	0,59
54	4,70
55	3,90
56	8,40
57	0,86
58	5,05
59	5,00
60	1,80
61	4,70
62	1,15
63	7,00
64	0,75
65	0,41
66	9,20
67	0,95
68	2,25
69	9,10
70	2,85
71	0,50
72	0,69
73	3,15
74	0,19
75	0,37
76	3,65
77	6,70
78	0,65
79	5,05
80	0,80
81	0,09
82	0,21
83	5,15
84	0,33
85	0,26
86	4,85
87	0,25
88	2,50
89	0,78
90	0,97
91	0,16
92	4,80
93	0,45
94	0,43
95	0,27
96	0,36
97	3,95

Účinek na buňky může být stanoven následujícím způsobem.

Buněčnou řadou je buněčná řada THAC (buňky CCL 39 transfekované aktivovaným Ha-Ras) podle K. Seuwen a kol., EMBO J., 7(1), 161-168 (1988). Tyto buňky se zaočkují do Petriho

-69CZ 291620 B6 misek o průměru 6 cm, které obsahují kultivační prostředí DMEM, fetální telecí sérum-5 %,

G418-1 %.

Po 24 hodinové kultivaci se kultivační prostředí vymění (se sérem nebo bez séra) a přidá se studovaná sloučenina ve formě roztoku v dimethylformamidu, v přítomnosti nebo absenci DTT (finální koncentrace 0,5 % DMF a 0,1 mM FTT). Po 24 hodinách kultivace při teplotě 37 °C se buňky podrobí lyži v 1 cm³ lyzálního pufru (Tris, HC1 20mM. TritonX 114-1%, MgC12-5mM, DTT-7mM, NaCl-150 mM, pH = 7,4). Získané lyzáty se vyčeří odstředěním při 4000 otáčkách za minutu po dobu 10 minut. Extrakce produktem Triton XI14 umožňuje oddělit famesylovaný protein Ras od nefamesylovaného proteinu Ras /C.Bordier, J. Biol. Chem, 256(4), 1604-1607(1981)/. Famesylovaný protein Ras, který je hydrofobnější, se nachází vdetergentní fázi, zatímco nefamesylovaný protein Ras se nachází ve vodné fázi. Vzorky se denaturují zahřátím na teplotu 95 °C v denaturačním pufru pro elektroforézu a zavedou na 14% polyakrylamidový gel. Když barvivo dosáhne spodní části gelu, přenesou se proteiny z gelu na membránu PVDF. Protein Ras se vyvolá technikou Western blot: membrána se inkubuje se specifickou monoklonální protilátkou anti-Ras (pan-Ras Ab3, Oncogene Science) a potom s proteinem A značeným izotopem ¹²⁵I. Po autoradiografii se identifikované pásy vyříznou a vyhodnotí v gama-počítači. Radioaktivita pásů odpovídajících famesylovanému Ras a nefamesylovanému Ras umožňuje stanovit procentickou inhibici famesylace proteinu Ras.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují z 50 % famesylaci proteinu Ras při koncentracích mezi 100 nM a 100 μΜ.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě netoxických a farmaceuticky přijatelných solí. Tyto netoxické soli zahrnují soli s minerálními kyselinami (s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou) nebo s organickými kyselinami (s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou jantarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou hydroxymaleinovou, kyselinou benzoovou, kyselinou filmařovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou oxalovou) nebo s minerálními bázemi (s hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, hydroxidem lithným, hydroxidem vápenatým) nebo s organickými bázemi (s terciárními aminy, jakými jsou triethylamin, piperidin, benzylamin) podle charakteru aminokyselin, které tvoří peptid obecného vzorce I.

Nové sloučeniny podle vynálezu, které inhibují famesyltransferázu a famesylaci proteinu Ras, jsou pozoruhodnými protirakovinovými činidly, které působí jak v úrovni pevných nádorů, tak i v úrovni kapalných nádorů.

Obzvláště zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden ze symbolů Rj a R₂ znamená atom vodíku a druhý z těchto symbolů znamená alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, R₃ znamená atom vodíku, X znamená methylenovou skupinu, Y znamená atom kyslíku a R znamená skupinu obecného vzorce -(CH2)m-Xi-(CH2)n-Z, ve kterém m znamená 0 nebo 1, Xj znamená vazbu a n znamená 0 a Z znamená karboxyskupinu nebo skupinu -COOR4, ve které R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CON(R₅)(R$), ve které R₅ a R^ mají výše uvedené významy.

Ještě specifičtěji mohou být uvedeny pravotočivý enantiomer kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9ethano-2-/2-(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3a-karboxylové, případně ve formě esteru obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy, amidu nebo N-substituovaného amidu a (3aS,4R,9R,9aS)-N-/(S)-terc.butylfenylglycinoyl)/—4,9ethano-2-/(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl/-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo/f/izoindol-3 a-karboxamid.

-70CZ 291620 B6

Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou, které jsou inertní nebo fyziologicky účinné.

Tyto kompozice mohou být podávány perorálně, parenterálně nebo rektálně.

Kompozice pro perorální podání zahrnují tablety, pilulky, prášky nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto kompozice mohou obsahovat i látky jiné než ředidla, jakými jsou maziva, jako například stearát hořečnatý.

Jako kapalné kompozice pro perorální podání mohou být použity farmaceuticky použitelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy nebo elixíry, které obsahují inertní ředidla, jakými jsou voda nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, jakými jsou například smáčedla, sladidla nebo aromatizující látky.

Kompozice podle vynálezu pro parenterální podání mohou být tvořeny vodnými nebo nevodnými sterilními roztoky, suspenzemi nebo emulzemi. Jako rozpouštědlo nebo nosná fáze mohou být použity propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, nebo injikovatelné organické estery. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, mezi které patří zejména smáčedla, emulgační činidla a dispergační činidla. Sterilizace může být provedena několika způsoby, například pomocí bakteriologického filtru, zabudováním do kompozice sterilizačních činidel nebo zahřátím. Uvedené kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě pevných sterilních kompozic, které mohou být v okamžiku bezprostředně před použitím rozpuštěny ve sterilní vodě nebo v libovolném jiném injikovatelném sterilním prostředí.

Kompozicemi pro rektální použití jsou čípky, které mohou obsahovat kromě účinné látky ještě pomocné látky, kterými jsou zejména kakaové máslo a podobně.

Kompozice podle vynálezu jsou obzvláště použitelné v humánní terapii při léčení rakovin různého původu.

V humánní terapii budou podávané dávky sloučenin podle vynálezu záviset na požadovaném účinku, době léčení a na faktorech, které jsou vlastní léčenému pacientovi.

Obecně se tyto dávky pohybují u člověka mezi 0,1 a 20 mg/kg a den při intraperitoneálním podání.

Claims (5)

1. Benzoperhydroindoly obecného vzorce I

-71 CZ 291620 B6 ve kterém jeden ze symbolů

Ri a R₂ znamená atom vodíku a druhý z těchto symbolů znamená alkyloxy skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

R₃ znamená atom vodíku,

X znamená methylenovou skupinu,

Y znamená atom kyslíku a

R znamená skupinu obecného vzorce -(CH₂)_m-Xi-(CH2)_n-Z, ve kterém m znamená 0 nebo 1,

Xi znamená vazbu, n znamená 0 a

Z znamená

- karboxylovou skupinu,

- skupinu -COOR», ve které R, znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo

- skupinu CON(R₅)(R6), ve které R₅ znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 a R« znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituovaná aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkyloxykarbonylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, fenylovou skupinou, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinu a kyanoskupinu, 1-naftylovou skupinou, 2-naftylovou skupinou, 2-furylovou skupinou, 3-furylovou skupinou, 2-thienylovou skupinou, 3-thienylovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou, 5-imidazolylovou skupinou, 2-thiazolylovou skupinou, 4-thiazolylovou skupinou, 5-imidazolylovou skupinou, 2-thiazolylovou skupinou, 4-thiazolylovou skupinou, 5-thiazolylovou skupinou, 2—thiazolidinylovou skupinou, 4thiazolidinylovou skupinou, 5-thiazolidinylovou skupinou, 2-pyridylovou skupinou, 3pyridylovou skupinou, 4-pyridylovou skupinou, indanylovou skupinou nebo thiochromanylovou skupinou, nebo také R₅ znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a Re znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alkyloxyskupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, která je případně substituovaná fenylovou skupinou, v racemické formě, jakož i optické izomery produktu obecného vzorce I.

-72CZ 291620 B6

2. Pravotočivý enantiomer kyseliny (3aS,4R,9R,9aS)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)prop-2-en-l-oyl]-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]izoindol-3a-karboxylové, případně ve formě esteru obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.

3. (3 aS ,4R,9R,9aS)-N-[( S)-terc .butylfenylglycinoyl)]-4,9-ethano-2-[(2-methoxyfenyl)prop2-en-l-oyl]-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]izoindol-3a-karboxamid.

4. (3aS,4R,9R,9aS)-N-[(3-pyridyl)methyl]-4,9-ethano-2-[(2-methoxyfenyl)prop-2-en-loyl]-9-fenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]izoindol-3a-karboxamid.

5. (3aS,4R,9R,9aS)-N-[(2-pyridyl)methyl]-4,9-ethano-2-[(2-methoxyfenyl)prop-2-en-loyl]-9-fenyl-2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-l H-benzo[f] izoindol-3 a-karboxamid.

6. Způsob přípravy benzoperhydroindolu podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, ve kterém R, R_b R₂, R₃, X a Y mají významy uvedené v nároku 1, vyznačený tím, že se kyselina obecného vzorce Π

Y R, ve kterém R_b R₂, X a Y mají výše uvedené významy, nebo její methylester nebo derivát této kyseliny, jakým je halogenid nebo anhydrid, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ (III) ve kterém R a R₃ mají výše uvedený významy a Gi znamená atom vodíku, načež se případně, když R znamená nebo obsahuje skupinu -COOR4, ve které R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, získaná sloučenina zmýdelní za vzniku benzoperhydroindolu obecného vzorce I, ve kterém R znamená nebo obsahuje karboxylovou skupinu.

7. Způsob přípravy benzoperhydroindolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R_b R₂, R₃, X a Y mají významy uvedené v nároku 1 a R znamená skupinu -(CH₂)ni-Xi-(CH₂)_n-Z, ve které X_b m a n mají významy uvedené v nároku 1 a Z znamená skupinu -COOR4, ve které R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, vyznačený tím, že se esterifikuje benzoperhydroindol obecného vzorce I, ve kterém R_b R₂, R₃, X a Y mají významy uvedeného v nároku 1 a R znamená skupinu ~(CH2)_m-Xi-(CH₂)_n-Z, ve které X_b m a n mají významy uvedené v nároku 1 a Z znamená karboxylovou skupinu.

8. Způsob přípravy benzoperhydroindolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R_b R₂, R₃, X a Y mají významy uvedené v nároku 1 a R znamená skupinu -(CH₂)_m-Xi-(CH2)n-Z, ve které X_b m a n mají významy uvedené v nároku 1 a Z znamená skupinu -CON(R_S)(R6), ve které R₅ a Re mají významy uvedené v nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce HN(R5)(R$), ve které R5 a R^ mají výše uvedené významy, uvede v reakci benzoperhydro

-73CZ 291620 B6 indolem obecného vzorce I, ve kterém R_b R₂, R₃, X a Y mají významy uvedeného v nároku 1 a R znamená skupinu -(CH₂)_m-Xi-(CH)_n-Z, ve které X·,, m a n mají významy uvedené v nároku 1 a Z znamená karboxylovou skupinu.

5 9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden benzoperhydroindol podle některého z nároků 1 až 5 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou, které jsou inertní nebo biologicky účinné.