TW422840B - Pharmaceutical composition for increasing HDL cholesterol concentration and treating atherosclerotic conditions - Google Patents

Description

4228 4 0 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 發明領域 本發明係關於使用2-硫酮基-四氫嘧啶-4-嗣衍生^增 高HDL膽固醇澹度，及作為治療動脈粥瘤硬化病儈如血 脂蛋白異常及冠狀心臟疾病之治療組成物。 發明背景 無數研究驗證人類冠狀心臟疾病（CHD)的風險及動物 實驗性動脈粥瘤硬化嚴重的程度與血清HDL膽固醇（HDL -C)濃度成反比（Russ等人.，Am. J.Med., 11(1951)480 _493; Gofmaii 等人，Circulation, 34(1966)679-697 ; Hiller and Hiller, Lancet, 1(1975)16-19； Gordon 等人；Circulation, 79(1989)8-15; Staapfer等人·， N, Engl. J. Med,，325(ί991)373-3δ1; Badiiiion 等Λ, Ub. Invest., 60(1989)455-461)。動脈粥瘤硬化是膽 固醇堆積於動脈壁内的過程，結果導致冠狀動脈及腦動 脈血管阻塞或狹窄隨後導致心肌梗塞及中風。心臟攝 影研究顯示人體某種HDL顆粒濃度升高，與人體冠狀動 脈狹窄部位數目減少有關（Miller等人.，Br. Hed. J., 282(1981)1741-1744) ° 藉由數個機轉，HDL可使動脈粥瘤硬化免於惡化。試 管試驗顯示HDL可由细胞去除膽固酵（Picardo等人.， Arteriosclerosis, 6(1986)434-441)。此種性質的資 料提示HDL抗動脈粥瘤產生性質在於可由組織去除過量 自由態膽固醇，最終導致膽囿醇運輸至肝臟（Glomset, J· Lipid Res., 9(1968)155-167)。可由實驗顯示膽固 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------—/'，^— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本買) -訂 42284 Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 Β7 五、發明説明（2 ) 醇由HDL有效轉運至肝臟獲得證實（Glass等人.， Circulation, 66(Supp1. II) (1982) 102; MacKinnon等 人，，J.’Biol. Chem., 261(1986)2548-2552)。此外， HDL可作柄快速代謝富含三酸甘油酯之脂蛋白所需脫輔 基蛋白質之循環貯器（Grow and Fried, J. Βϊοΐ. Cheia,, 253 (1978) 1834-1841 ； Lagocki and Scanu，J. Biol. Chem., 255(1980)3701-3706; Schaefer等人，J,

L i t> i d R e s . , 2 3 (1 9 8 2 ) 1 2 5 9 - 1 2 7 3 )。因此，可提高 H D L 膽固酵濃度之藥劑可作為抗動脈粥瘤硬化劑，特別用於 治療血脂蛋白異常及冠狀心臟疾病。 US 4,927,451請求具有除草活性之經苯甲酸根取代之 二氫尿嘧啶衍生物：

其中R1為氫、烷基、環烷基、烯基或CF3 ; R2為烷基 、環烷基、婦基或芳烧基；R3為氫或烷基，R4為氫或 烷基，X為鹵原子，Y為氫、烷基或鹵原子；及Z為氧 或硫。 美國專利4,5δδ, 729請求下式二氫尿嘧啶衍生物作為 抗痙攀劑 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

4228 4 Ο A7 B7 五、發明説明（3 )

〇XR3βΎα X 其中X為氧或硫，R1 ,R2及R3分別為氫或烷基，A及 B之一為

此處Υ1 ,Υ2及Y3分別為氫，烷基 或鹵原子，而另一者為 硝基，肢基，羧基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r Ζ1 Ζ2

、tT. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 此處Ζ1 ,Ζ2及Ζ3分別為氫，烷基，鹵原子或cf3 。 歐洲專利申請案EP 0 103 436揭示如下之抗癌5—备氟 烷基二氫尿嘧啶衍生物 〇<ιΛ πΝγ%2 γ 其中Υ為氧或硫；Rf為全氟烷基；及R1及R2分別為 氫，烷基，環烷基，芳基，芳垸基或雜環基團。 ‘ν日本專利55108858揭示下式二氫硫尿嘧啶之除草用途 -5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4^2-8-^θ-

i.L 衣早乃[87U3 Α7 Β7 五'發明説明（4

Z 其中Z為氧或硫；R及R1分別為烷基，芳基，環己基 或經取代之苯基；及R2 ,R3與R4分別為氫或烷基。 日本專利6306 61 73揭示下式尿嘧啶衍生物之製法： 〇〇

其中R1為烷基，芳基或乙烯基；R2為氫，烷基或 芳基；及Y為0 , S或如此製備之化合物具有抗病 毒、抗癌、抗菌或殺蟲活性。本發明化合物非藉此種方 法製備。 發明概述 根據本發明提供一組下式經取代之2-硫嗣基四氫嘧啶 -4-観： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^------訂 1*- 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印策 其中： r\

R 為Ci-Cs垸基，C2-C6烯基；及 R^.R2及R3分別為氫，鹵原子或低碳烷基； 增高血清H D L及治療動脈粥瘤硬化及動脈粥瘤硬化相關 病症之方法，及其豁槩組成物。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（2丨0 X 297公漦） Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 42284 Ο 五、發明説明（5 ) 基於標準實驗性試驗模式的效力及總活性態樣，為本 發明之最佳化合物： ’ 3-(2,6-二甲基笨基）-1_乙基-2-硫_基四氫嘧啶-4-酮， 3-(4-氯-2 -甲基苯基）-1-乙基-2-硫画基四氫嘧啶-4-嗣， 3-(2-氯-甲基苯基）-1_乙基-2-硫酮基四氫嘧啶-4-_ , 3-(5-氯-2-甲基苯基）-〗-乙基-2-硫II基西氫嘧啶-4-網， 3-(2-乙基-6-甲基笨基）-1-乙基-2-硫_基四氫嘧啶-4-酮， 3-(2 -氟笨基）-1-乙基-2-硫嗣基四氫嘧啶-4 -酮， 3-(2 -異丙基苯基）-1-乙基-2-硫_基四氫嘧啶-4-酮， 1-烯丙基-3-(2 , 6-二甲基苯基） -2-硫_基四氫 嘧啶-4-_ ,及 3-(2-乙基-6-異丙基笨基）-1_乙基-2-硫酮基四氫嘧啶~ 4 -嗣。 發明之詳细說明 本發明化合物可使用易於取得之起始物料，試劑及習 知合成程序根據下朮反應圖或其修正製備。也可使用本 身為已知且在翳藥化學家製備技術範圍内的此等製程步 驟之變化。下述反磨圖（圖I)中，X為鹵原子及R為烷 基，烯基或炔基（定義如前）。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Λ2284 0 A7 B7 五、發明説明（）

反應圖I

(4) (3a) (3b) ---------^ /衆—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 N-取經取代泠-胺基酸（2a)你經由相對應的/3 -鹵酸（1> 與適當胺（過量）反應而製得。反應偽在周溫下、不摻水 (neat)淨或於水中進行18小時。1當量胺可收集烷化反 暱生成的鹵化氫，生成胺鹵化氫（2b)作為副産物。Η-烷 基/3-胺基酸（2a)及胺齒化氫（2b)與異硫氣酸酯反應形 成粗産物混合物。（2a)及（2b)與異硫镳酸酯之反應偽於 氣仿或二氣甲烷中於鹾（如三乙胺）存在下迺流3小時進 行。反應獲得硫脲（3a)及（3b)之混合物。硫腺丙酸（3a) 在水性鹸如氫氣化鈉中萃取里其鹽。酸化獲得純酸（3a) 。（3a)環化成硫尿嘧啶（4)傺由以下完成：於含鹽酸 之丙酮迴流18小時，或藉三氟乙酐於0t：下作用3小時， 接箸於周溫攪拌4 8小時。（4)之純化條由適當溶劑結晶 ,或藉急速層析、接箸結晶而完成。 下列實例僅供說明用而非視為限制本掲示。其它合成 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2I〇X：297公釐） -訂 Α7 Β7 4228 4 Ο 五、發明説明（7.) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方法對業界人士顯然易知。多種化學品、試劑及中間體 為市面可得，或易由有機合成業界人士使用標準參考文 獻程序製備。 實例1 3-(2,6-二甲基苯基>-1-乙基-2-硫酮基四氫嘧啶-4-銅 步驟1 3-乙基胺基丙酸 於500ml乙胺水液（70¾)冷溶液内逐份加人3 -氯丙酸 (3 1.5s)，同時攪拌10分鐘。混合物於周溫搅拌18小時 。然後混合物蒸發成黏稠油狀殘餘物（45g)。產物由3-乙基胺基丙酸與乙胺鹽酸鹽之1:1混合物組成。產物混 合物未經進一步純化即用於製備步驟2標題化合物，.及 用於製備實例2至8之標題化合物。 步驟2 3-[3-(2,6-二甲基苯基）-1-乙基硫脾基]丙酸 3 -乙基胺基丙酸（19.8g), 2,6 -二甲基苯基-異硫氟酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酯（16.3s),三乙胺UOg)及二氯甲烷（200ml)之混合 物迴流加熱3小時。冷反應混合物MIN Na〇H(150rol>萃 取。分離水層及K2N HC1酸化。過滤收集生成的固體。 由乙醇再结晶獲得標題化合物（Us)圼白色固體，m.p. 115-118t。 分析計算值（：14 112〇1(2〇2 5:(：,59.95;17.19;((,10.00。 實測值： C,59.57;H,7,22;N，9.93。 質譜（El,M. + )m/z 280。 -9-本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A228 A 0 at B7 五、發明説明（8.) 步驟3 3-(2,6-二甲基笨基）-1-乙基-2-硫_基四氫嘧啶-4-酮 3-[3-(2,6-二甲基苯基）-1-乙基硫脲基]丙酸（12g)溶 解於丙酮（245ml)中。加入濃鹽酸（5ml)及混合物迴流 加熱18小時。反應混合物蒸發至乾。殘餘物溶解於二氯 甲烷（ΙΟΟεΙ)，及MINNaOH洗滌。有機相以無水硫酸 鎂脫水，然後蒸發至乾。固體由乙酸乙酯再結獲得標題 化合物（5,3^)圼白色固體），〇1.?.1 24-1 26 \：。 分析計算值 CmHisNz OS: C，64.09; Η，6.92; Ν,ΙΟ.68。 實測值： C,63.73; Η，6.79;Ν,10,63。 質譜（E I , Μ. + )m/z 262。 實例2 3-(4-氯-2-甲基苯基）-1-乙基-2-硫酮基四氫嘧啶-4-嗣 3-乙基胺基丙酸（19 .8g)與4-氯-2-甲基苯基異硫氟 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸酯（20g),三乙胺（20s),及二氯甲烷（250ml)根據 實例1步驟2所述程序反應，獲得12g 3 - [3-(4 -氯-2-甲基苯基）-1-乙基硫脾基]丙酸。產物12s溶解於丙飼 (2 4 5 in 1 )。加人濃鹽酸（5 m I )及混合物迴流加熱1 8小時 。反應混合物蒸發至乾。殘餘物溶解於二氯甲烷 ，及MIN NaOH洗滌。有機相Μ無水硫酸鎂脫水，然後 蒸發至乾。固體由乙酵再结晶。獲得標題化合物（8s)呈 白色固體，m. p . 133-1 36 ¾。 分析計算值（：13 1115技2(：105:(：,55.15;{1，5.33;{(,9.88。 實測值： C,55.22; H,5.35; N,9,91。 質譜（EI，M.+)m/z 282。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 42284 Ο Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 實例3 3-(2-氯-5-甲基苯基）-1_乙基-2-硫_基四氫嘧啶-4-網 標題化合物係藉實例2所述程序製備，使用30s 2-氯 -6-甲基苯基-異硫氟酸酯，三乙胺（30s)及二氯甲烷 (2 50ral)獲得19g 3-[3-(2-氯-6-甲基苯基）-1_乙基硫 P基]丙酸。使用一份13g中間：化合物獲得標題化合 物。由乙醇結晶完成純化。獲得標題化合物（6.9s)呈白 色固體，ra . p . 1 4 1 - 1 4 4 。 分析計算值（：13 1^15{(2(；105:(：，55.15;、，5.33;1)，9.88。 實測值： C，55.06;H，5.34;M,9.86。 質譜（E I，Μ . + > m / z 2 8 2。 實例4 3-(5-氯-2-甲基笨基）-1~乙基-2-硫酮基四氫嘧啶-4-酮 標題化合物係藉實例2所述程序製備，使用9.2g5-氯 -2-甲基笨基-異硫氰酸酯，三乙胺（l〇s)及二氯甲烷 (150ml)獲得7,6s3-[3-(5 -氯-2-甲基苯基）-1-乙基硫 脲基]丙酸。使用一份7,〇s中間艢化合物獲得標題化合 物。由乙醇结晶完成純化。獲得標題化合物（2 . 5s)圼白 色固體，ιπ· P. 142-1 45 1。 分析計算值〇131115科2(：103;(；，55.21;11,5.35;队9.91。 簧測值： C,55.31;H,5.32;N,9.80。 質譜（E I，M . + ) ra / z 2 8 2。 實例5 3-(2-乙基-6-異丙基苯基）-1-乙基-2-硫酮基四氫嘧啶 ~ 4 -嗣 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4» ( 2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

42284 Ο Α7 Β7 五、發明説明（10 ) 標題化合物係藉實例2所逑程序製備，使用21.5g 6-異丙基-2-乙基笨基-異硫氰酸醋，三乙胺（20s>及二氯 甲烷（250ral)獲得15g 3-[3-(6 -異丙基-2 -乙基苯基）-1 -乙基硫脾基]丙酸。使用一份14g中間體化合物獲得標 題化合物。由己烷-乙酸乙酯結晶完成純化。獲得標題 化合物（2.2g)呈白色固體，m,P,12 9-132t。 分析計算值 Cr? Η 24 N2 〇S: C,67.07; Η ,7.95; N,9.20。 實測值： C，67.14; Η,7,96; N，9.21。 質譜（EI，M，+)ai/z 304。 實例6 3-(2-乙基-6-甲基苯基）-1-乙基-2-硫酮基四氫嘧啶-4-_ 標題化合物係藉實例2所述程序製備，使用20g 2-乙 基-6-甲基苯基-異硫氟酸酿，三乙胺（20g)及二氣甲烷 (250ml)獲得20.5s3-[3-(2-乙基-6-甲基笨基卜1-乙基 硫脾基]丙酸。使用一份l〇g中間體化合物獲得標題化合 物。由己烷结晶完成鈍化。獲得標題化合物（2. 8g)呈白 色固體，m. p . 74-77 1C。 分析計算值 Ci5H2〇N2 0S: C，65.18; H，7,29; H.10.14。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實测值： C,65.02; H,7.33; N,9.99。 質譜（EI，M.+)m/z 276。 實例7 3 -(2-氟笨基）-l-乙基-2-硫酮基四氫嘧啶-4-酮 標題化合物係藉實例2所述程序製備，使用20s 2 -氟 苯基-異硫氛酸酿，三乙胺（20g)及二氯甲烷（250ml)獲 — 12™ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42284 Ο Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 得12. 5g3-[3-(2-氟苯基）-1-乙基硫脲基]丙酸。使用一 份1 0 s中間體化合物獲得標題化合物。由己烷結晶完成 純化。獲得標題化合物（4.9^)圼白色固體，1111.101-104t：。 分析計算值 Ci2iU2N2 OS: C，57.12; Η，5.19; Ν,ΙΙ.10。 實測值： C,57.38; Η, 5,05; Η,11.16。 質譜（Ε I , Μ . + ) m / ζ 2 5 2。 實例8 3-(2-異丙基笨基）-1-乙基-2-硫酮基四氫嘧啶-4 標題化合物係藉實例2所述程序製備，使用20g 2-異 丙基苯基-異硫氟酸酯，三乙胺（20g)及二氯甲烷（250ml) 獲得12.5g3-[3-(2-異丙基笨基）-卜乙基硫脲基]丙酸。 使用一份11s中間體化合物獲得標題化合物。由己烷結 晶宪成純化。獲得標題化合物（4.6g)圼白色固體，m.P. 118-12210° 分析計算值 C15H2〇ff2〇S: C，65,18; H,7,29; N,10.13。 實測值： C,65.29; Η ,7.23; N, 10. 10。 質譜（ΕΙ,Μ. + )m/z 276。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 實例9 1-烯丙基-3-(2,6-二甲基笨基）-2-硫酮基四氫嘧啶-4-嗣 步驟1 3-烯丙基胺基丙酸 於125ml烯丙基胺水液（60%)冷溶液内逐份加人3-氯 丙酸（20g)’ ，同畤攪拌5分鐘。混合物於周溫攪拌72小 ~ 1 3 _ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS )_ Α4規格（210Χ297公釐） 42284 Ο Α7 Β7 五、發明説明（12 ) 時。然後混合物蒸發成黏稠油狀殘餘物（40g)。產物由 3-烯丙基胺基丙酸與烯丙胺鹽酸鹽之1 : 1混合物組成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 產物混合物未經進一步純化即用於製備步驟2標題化合 步驟2 3-[1-烯丙基-3-(2,6-二甲基苯基）-硫脲基]丙酸 3-烯丙基胺基丙酸（21,9g), 2,6-二甲基苯基-異硫氛 酸酯（19g),三乙胺（20g)及二氯甲烷（200ml)之混合 物迺流加熱3小時。冷反應混合物MIN Na0HU50inl)萃 取。分離水層及以2N HC1酸化。過據收集固體。獲得 13.5g標題化合物，其未經進一步純化即用於步驟3之 反應中。 步驟3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-烯丙基= 3-(2,6-二甲基苯基卜2-硫_基四氫嘧啶-4-嗣 於三氟乙酐（19.5s)之冷溶液内加入9s3-[l -烯丙基-3-(2,6-二甲基苯基）-硫脲基]丙酸。反應混合物0-5¾ 攪拌4小時，然後於周溫攪拌7 2小時。反應混合物倒入 冰水中，Μ飽和碳酸氫納溶液驗化及以二氯甲烷（100ml) 萃取。有機相Μ無水硫酸鎂脫水.然後蒸發成膠狀物。 於矽膠藉急速層析完成純化（9:1 =二氛甲烷：甲醇）。由 己烷結晶獲得標題化合物（4.2g)圼白色固體），m.P,88-91 t： ◊ 分析計算值 CisHisHzOS: C.65.66; N,10.21。 實測值： C,65.43; Η，δ.55; N,10.29。 質譜（E I，Μ . + ) m / z 2 7 4。 — 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42284 Ο Α7 __Β7_ 五、發明説明（13) 藥理檢定分析 本發明化合物提高血清HDL濃度之能力係由如下標準 實驗程序測定HDL膽固酵確立： 每籠圈養兩頭重200-225克雄史柏格達利大鼠，且餵 食Purina鼠食特殊混合物5001-S補充0.25%膽酸及1.0!KC 膽固醇，及自由給水經歷8日◊各試驗物質投予每組6 頭大鼠，餵食相同膳食，試驗膳食混合占總膳食之0.005 -0.1¾。投膳前及結束時，記錄體重及食物消耗量。試 驗物質之典型劑量為5-100毫克/千克/日。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 結束時，由麻醉大鼠收集血液及離心分離血清。總血 清膽固醇係使用膽固醇測定程序352號修正用於9δ孔微 滴定量盤之SUina診斷公司酶套組檢定分析。Μ水重新 調配後，試劑含有3 0 0單位/升膽固醇氧化酶，1 0 0單位/ 升膽固醇酷酶，1000單位/斤辣根過氧化酶，0.3毫莫耳 /升4-胺基安提匹林（4-31>1[11〇3〇1;]071'丨^)及3〇.3毫莫耳 /升對-羥基苯磺酸酯於ΡΗ6.5媛衝液。反應中，膽固醇 被氧化而生產過氧化氫，其用於生成酲函亞胺染料。生 成的染料濃度係於2510培育30分鐘後，藉490nra的吸光 率Μ光譜光度測定法測定。對向血清樣品相對於得自 Sigma公司的商用標準品測定膽固醇濃度。 血清HDL膽固醇濃度係使用Kieft et al.，J. Lipid Res., 32(1991)859-866之修正方法藉快速蛋白質液相 層析（FPLC)分離各類脂蛋白而測定。25w 1血清樣品依 序注人 Superose 12及 Superose 6(Pharmacia)，使用柱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4228 4 Ο Α7 Β7 五、發明説明（14 ) 媛衝液為0.05M參（2-胺基-2-羥甲基-1,3-丙二醇）及 0.15M氛化鈉，流速〇.5ml/ min。溶離樣品於線上與Μ 0.2ml/min.唧送的 Boehringer-Mannheim 膽固醇試劑混 合。合併之溶雛分經混合及於線上透過維持於45¾溫度 之針織線圏（Applied Biosciences)培窗。溶雛分藉測 量490nm之吸光率監測，獲得與膽固醇信號成比例的連 鑛吸光信號。各類脂蛋白之相對濃度係K占總吸光率之 百分率計算。血清HDL膽固醇濃度係藉FPLC測得占總膽 固醇之百分率乘Μ總血清膽固醇濃度求出。 本發明化合物可提高HDL膽固醇濃度摘述於表I : (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) r 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42284 Ο Α7 Β7 五、發明説明（15 ) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 表I 實 例 劑量（毫克/ 處理時間 HDL _固醇 化 合 物 千克/曰） (曰） 濃度增高U) 1 . 100 8 184 2 . 100 8 126 3 . 100 8 199 4 . 100 8 76 5 . 100 8 34 6 . 100 δ 60 7 . 100 8 72 8 . 100 8 108 9 . 100 8 83 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、^ 發明説明 ) 醫 藥 組 成 物 及 投 藥 本 發 明 也 提 供 包 括 2- 硫 嗣 基 -四氫嘧啶- 4- '國 單 獨 或 與 醫 藥 可 接 受 性 賦 形 劑 合 併 之 醫 藥 組 成 物 0 此 等 組 成 物 有 效 用 於 治 療 si. 動 脈 粥 瘤 硬 化 病 症 如 血 脂 蛋 白 異 常 及 冠 狀 心 臟 疾 病 在 於 彼 等 提 高 使 用 該 化 合 物 處 理 之 哺 乳 類 之 血 清 高 密 度 脂 蛋 白 濃 度 Ο 任 何 業 界 已 知 之 適 Ai*- 當 載 劑 皆 可 用 於 製 備 醫 藥 組 成 物 〇 此 種 組 成 物 中 9 載 劑 可 為 固 mm 體 、 液 體 或 固 體 與 液 體 之 混 合 物 〇 固 體 組 成 物 包 含 散 劑 、 錠 劑 及 膠 囊 劑 Q 固 am 體 載 劑 可 為 一 種 或 多 種 也 可 作 為 矯 味 劑 S 潤 滑 劑 增 溶 劑 懸 浮 劑 黏 結 劑 或 錠 劑 崩 散 劑 之 物 質 〇 散 劑 中 載 劑 為 细 分 固 體 » 其 與 細 分 活 性 成 分 混 合 〇 錠 劑 中 9 活 性 成 分 與 具 有 所 需 黏 結 性 質 之 載 劑 Μ 適 當 比 例 混 合 1 並 壓 縮 成 所 需 彤 狀 及 大 小 〇 適 當 固 體 載 劑 為 碳 酸 鎂 Λ ί® 脂 酸 鎂 滑 石 糖 乳 糖 > 果 膠 、 糊 精 > 澱 粉 > 明 膠 Λ 西 Ά 蓍 膠 > 、甲 基 纖 維 素 、 羥 甲 基 纖 維 素 羧 甲 基 纖 維 素 納 Λ 低 熔 點 纖. 可 可 脂 等 〇 包 膠 材 料 也 可 用 於 本 發 明 化 合 物 9 ，組 成 物 ”— -詞意欲包含活性成分組合包膠材料呈配方， 含 或 未 含 其 它 載 劑 〇 豆 狀 膠 囊 (C a c he t S ) 也 可 用 於 傳 輸 本 發 明 之 抗 動 脈 粥 瘤 硬 化 藥 物 0 無 菌 液 friflr 體 組 成 物 包 含 溶 液 劑 懸 浮 液 劑 乳 液 劑 飞 糖 漿 劑 及 酏 劑 〇 本 發 明 化 合 物 可 溶 解 或 懸 浮 於 翳 藥 可 接 受 性 载 劑 如 無 菌 水 "V 無 菌 有 滕 溶 劑 或 二 者 之 潟 合 物 Ο 較 佳 液 體 載 雨 為 適 合 腸 外 注 射 者 0 若 化 合 物 充 分 可 溶 則 可 -1 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A228 4 0 A7 ____B7_ 五、發明説明（17 ) 直接溶解於生理鹽水而可或可未使用適當有機溶劑，如 丙二醇或聚乙二醇。視需要，细分化合物分散液可於水 性澱粉或羧甲基纖維素納溶液調製，或於適當油如花生 油調製。無菌溶液劑或懸浮液劑之液體醫藥組成物可藉 肌肉、腹内或皮下注射投藥。許多例中，液體組成物劑 型可用於替代較佳固體口服投藥。 所用正確劑量依據若干因素而定，包含寄主，動物用 藥或人類用藥，接受治療的病症性質及嚴重程度，所用 投藥模式及特殊活性物質。化合物可藉任何習知途徑投 藥*特別經膠投藥，較佳以錠劑或膠囊劑口眼投藥。投 藥化合物可呈自由庇或視適當之醫藥可接受性鹽彩式用 作藥物，特別用於預防或治療性處理動脈粥瘤硬化及後 遺症（心絞痛、心肌梗塞、心律不整、心臟衰竭、腎臟 衰竭、中風、周邊動脈阻塞及相關病態）。此種措施可 減慢病症惡化之速度，輔助身體以正常方式逆轉病程方 向。 較佳製備化合物之單位劑型供投藥。藉此方式組成 物可於醫師指示下輕易地Μ分成更小劑量。例如單位劑 量可包裝成散劑包、小瓶或安瓿，較佳包裝成膠囊或錠 型。組成物單位劑型中，存在的活性化合物可為約1克 至約15克或以上，棍據病人的特殊需求供每日單次或多 次投藥。活性化合物日劑量可依投藥途徑、病人身材、 年龄及性別、病情嚴重程度，及藉血液分梆及病人恢復 速率追蹤的治療反應決定。經由Μ最低日劑量約1克開 -1 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210 X 2.97公釐） (請先閲_讀背面之注意事項再填寫本頁)

錄玉 ‘年月日 422840 A7 祷t 87.瓜2 3 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（18) 決物 來動 用及 可用 析人 分期 解預 媛’ 的料 狀資 症述 人前 病於 及基 度 。 濃量 中劑 血大 L 更 HD用 ，適 療否 治是 始定 量 劑 曰 用 克 毫 約克 為千 / 約 至 ο 5 約 常 更 B / 克 千 / 克 毫 ο ο 2 約 至 曰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k. 訂 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4規格（2!0X297公釐）

Claims (1)

1. 42^4^0·公告各 A8 B8 C8 D8 太年月曰 六 ^綠^員印^’九/彳正後是^變更原實質内容 請專利範ιιΓ^ 第86 1.020 1 0號「用於增高血中高密度脂蛋白膽固醇濃度 及治療動脈粥瘤硬化病情之醫藥組成物」專利案 (88年6月 修正） 巧申請專利範圍： 1. 一種對於需要提高高密度脂蛋白濃度之哺乳類增高血 中高密度脂蛋白濃度之醫藥組成物，其包括治療有效 量之一種下式化合物： r\

   ---------裝...1 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 烷基。 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中所用之化合物 為3-(2,6-二甲基苯基）-卜乙基-2-硫酮基四氫嘧啶 ~4-_ 0 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中所用之化合物 為3-(4 -氣-2-甲基苯基）-卜乙基-2-硫酮基四氫嘧啶 -A-Μ 〇 •如申請專利範圍第1項之組成物，其中所用之化合物 為3-(2-氯-6-甲基苯基）-卜乙基-2-硫國基四氫嘧啶 -4-_。 -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 線-'ν_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 CS D8 4228 4 0 六、申請專利範圍 如申請專利範圍第1項之組成物，其中所用之化合物 為3-(5 -氣-2-甲基苯基）-1-乙基-2-硫酮基四氫喃旋 -4 -國。 6. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中所用之化合物 為3-(2-乙基甲基苯基）-1~乙基-2-硫酮基四氫嘧 啶-4-酮。 7. 如申請專利範圍第1項之組成梭I,其中所用之化合物 為3-(2-氟苯基）-卜乙基-2-硫酮基四氫嘧啶-4-酮。 8. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中所用之化合物 為3-(2-異丙基苯基）-1-乙基-2-硫酮基四氫嘧啶-4- m 〇 9. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中所用之化合物 為1-烯丙基-3-(2,6-二甲基苯基）-：!-乙基-2-硫酮基 四氫嘧啶-4-_。 10, 如申請專利範圍第1項之組成物，其中所用之化合 物為3-(2-乙基-6-異丙基苯基）-1-乙基-2-硫_基四 氫嘧啶-4-酮。 11. 一種用於治療動脈粥瘤硬化病情之醫藥組成物，其包 括醫藥可接受性載體及治療有效量之一種下式化合

   -2- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X29?公釐) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 42284 Ο ?88 D8 七、申請專利範圍 其中：ΙΪ係為Ci -Ce烷基，c2 -Cfi烯基；及 I?1 , R2及R3分別為氫、鹵原子或匕-6 烷基。 (請先閎讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 '線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “ 3 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 公告衣 申請曰期 2. ^ 案 號 ^^/〇^〇/ 0 類 別 Ai\^%sr (以上各欄由本局填柱）

   422840 税猜委.^^^."-^正^";<::;'纪更^實質.内您 經濟部智总"4岣^;工消费合作社印製 |f|專利説明書 發明A 一、新塑名稱 中文 用於增高血中高密度脂蛋白臛固醇濃度及治療動脈粥瘤 硬化病情之醫藥組成物 （88年6月24日修正） 英文 PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INCREASING HDL CHOLESTEROL CONCENTRATION AND TREATING ATHEROSCLEROTIC ------------- ' 姓名 1，西宜柴（Sie-Yearl Chai) 2. 漢森馬莫文羅克丹（Hassan Mahmoud Elokdah) 3. 梭緣庵##寺蘇克(Theodore Sylvester Sulkowski) 國籍 1.〜3.皆屬美國 _發明， —、 人 創作A 侄、居所 1. 美國紐擇西州08648羅瑞森非確特威斯1號 2. 美國賓夕法尼亞州19067亞德里美瑞克路1487號 3. 美國賓夕法尼亞州19087威恩羅克勒路316號 姓名 (名稱） 美國家庭産品股份有限公司 < (American Horae Products Corporation) 國籍 美國 三、申請人 侄、居所 ί事務所） 美國紐澤西州07940-Θ874曼迪森5吉拉德農場 代表人 依岡E.貝格 姓 名 Egon E. Berg 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐} 〆 装 -4^2-8-^θ- i.L 衣早乃[87U3 Α7 Β7 五'發明説明（4

   Z 其中Z為氧或硫；R及R1分別為烷基，芳基，環己基 或經取代之苯基；及R2 ,R3與R4分別為氫或烷基。 日本專利6306 61 73揭示下式尿嘧啶衍生物之製法： 〇〇

   其中R1為烷基，芳基或乙烯基；R2為氫，烷基或 芳基；及Y為0 , S或如此製備之化合物具有抗病 毒、抗癌、抗菌或殺蟲活性。本發明化合物非藉此種方 法製備。 發明概述 根據本發明提供一組下式經取代之2-硫嗣基四氫嘧啶 -4-観： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^------訂 1*- 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印策 其中： r\

   R 為Ci-Cs垸基，C2-C6烯基；及 R^.R2及R3分別為氫，鹵原子或低碳烷基； 增高血清H D L及治療動脈粥瘤硬化及動脈粥瘤硬化相關 病症之方法，及其豁槩組成物。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（2丨0 X 297公漦）

   Λ2284 0 A7 B7 五、發明説明（） 反應圖I

   (4) (3a) (3b) ---------^ /衆—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 N-取經取代泠-胺基酸（2a)你經由相對應的/3 -鹵酸（1> 與適當胺（過量）反應而製得。反應偽在周溫下、不摻水 (neat)淨或於水中進行18小時。1當量胺可收集烷化反 暱生成的鹵化氫，生成胺鹵化氫（2b)作為副産物。Η-烷 基/3-胺基酸（2a)及胺齒化氫（2b)與異硫氣酸酯反應形 成粗産物混合物。（2a)及（2b)與異硫镳酸酯之反應偽於 氣仿或二氣甲烷中於鹾（如三乙胺）存在下迺流3小時進 行。反應獲得硫脲（3a)及（3b)之混合物。硫腺丙酸（3a) 在水性鹸如氫氣化鈉中萃取里其鹽。酸化獲得純酸（3a) 。（3a)環化成硫尿嘧啶（4)傺由以下完成：於含鹽酸 之丙酮迴流18小時，或藉三氟乙酐於0t：下作用3小時， 接箸於周溫攪拌4 8小時。（4)之純化條由適當溶劑結晶 ,或藉急速層析、接箸結晶而完成。 下列實例僅供說明用而非視為限制本掲示。其它合成 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2I〇X：297公釐） -訂 錄玉 ‘年月日 422840 A7 祷t 87.瓜2 3 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（18) 決物 來動 用及 可用 析人 分期 解預 媛’ 的料 狀資 症述 人前 病於 及基 度 。 濃量 中劑 血大 L 更 HD用 ，適 療否 治是 始定 量 劑 曰 用 克 毫 約克 為千 / 約 至 ο 5 約 常 更 B / 克 千 / 克 毫 ο ο 2 約 至 曰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k. 訂 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 42284 Ο Α5 Β5 四、中文發明摘要（發明之名稱：Wf-rU, "l^1 _.T 用於增商血中商密度脂蛋白膽 固醇濃度及治療動脈粥瘤硬化 病情之醫藥組成物 本發明慠閼於使用2-硫_基-四氫嘧啶-4-酮衍生物增 高HDL膽画醇濃度，及作為治療動脈粥瘤硬化病情如血 脂蛋白異常及冠狀心臟疾病之治療組成物。該2-硫酮基 -四氫嘧啶-4-酮衍生物為如下式所表示： 其中：

   烷基 -----------1------"------線、y (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本員各欄) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4228 4 〇 as B5 四、中文發明摘要（發明之名稱： 修正η 補充 β PHA.BMACEUTICAL COMPOSITION FOR TNnRRAfiTMO HOT. OHORi.P.RTRPnT. CONCENTRATfON AND TRRATTNO ATH-RRORnT^.ROTfr： ΠΟΝηΐΤΓΟΜΡί This invention relates to the use of 2-thioxotetrahydropyrimidin-4-one derivatives to increase HDL cholesterol concentration and as therapeutic compositions for treating atherosclerotic conditions such as dyslipoproteiaemias and coronary heart disease. The compounds of this invention are represented by the formula:

   R wherein: Ris Ci-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl·, and R1, R2, and R3 are independently hydrogen, halogen or lower alkyl. 經濟部中夬蒙局員工消聲合作=fi印製 i— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁各攔)

   本紙張尺度璋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42^4^0·公告各 A8 B8 C8 D8 太年月曰 六 ^綠^員印^’九/彳正後是^變更原實質内容 請專利範ιιΓ^ 第86 1.020 1 0號「用於增高血中高密度脂蛋白膽固醇濃度 及治療動脈粥瘤硬化病情之醫藥組成物」專利案 (88年6月 修正） 巧申請專利範圍： 1. 一種對於需要提高高密度脂蛋白濃度之哺乳類增高血 中高密度脂蛋白濃度之醫藥組成物，其包括治療有效 量之一種下式化合物： r\

   ---------裝...1 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 烷基。 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中所用之化合物 為3-(2,6-二甲基苯基）-卜乙基-2-硫酮基四氫嘧啶 ~4-_ 0 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中所用之化合物 為3-(4 -氣-2-甲基苯基）-卜乙基-2-硫酮基四氫嘧啶 -A-Μ 〇 •如申請專利範圍第1項之組成物，其中所用之化合物 為3-(2-氯-6-甲基苯基）-卜乙基-2-硫國基四氫嘧啶 -4-_。 -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 線-'ν_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製