MXPA98007207A - Derivados de 2-tiooxotetrahidropirimidin-4-ona - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de derivados de 2-tioxotetrahidropirimidin-4-ona para incrementar la concentración del colesterol HDL y como composiciones terapéuticas para el tratamiento de trastornos ateroescleróticos tales como disiipoproteinemias y enfermedad cardiaca coronaria. Los compuestos de la presente invención están representados por la Fórmula (a), en donde:R es un radical alquilo de 1 a 6átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6átomos de carbono;y R1, R2 y R3 son independientemente unátomo de hidrógeno, un radical halógeno o alquilo inferior.

Description

DERIVADOS DE 2-TIOOXOTETRAHIDROPIRIMIDIN-4-ONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de derivados de 2-tiooxotetra idropirimidin-4-ona • para incrementar la concentración de colesterol HDL (HDL, siglas en inglés de Lípidos de alta densidad) y como composiciones terapéuticas para el tratamiento de trastornos ateroscleróticos tales como dislipoproteinemias y enfermedad cardiaca coronaria. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Numerosos estudios han demostrado que tanto el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) en seres humanos como la gravedad de la aterosclerosis experimental en animales, están inversamente correlacionados con la concentración sérica de colesterol HDL (HDL-C) (Russ et al . , Am. J. Med., 11 (1951) 480-493; Gofman et al . , Circulation, 34 (1966) 679-697; Miller y Miller, Lancet, 1 (1975) 16-19; Gordon et al . , Circulation, 79 (1989) 8-15; Stampfer et al . , N. Engl. J. Med., 325 (1991) 373-381; Badi on et al .. Lab. Invest., 60 (1989) 455-461) . La aterosclerosis es el proceso de acumulación de colesterol dentro de la pared arterial, REF. 28299 que causa la oclusión o estenosis de las arterias coronarias y los vasos arteriales cerebrales y un subsecuente infarto iocárdico y colapso. Los estudios angiográficos han demostrado que un elevado nivel de algunas particulas HDL en seres humanos, parece, estar correlacionado con una disminución del número de sitios de estenosis en las arterias coronarias de los seres humanos (Miller et al . , Br. Med. J., 282 (1981) 11741-1744) . Existen varios mecanismos por los cuales los HDL pueden proteger contra la progresión de la aterosclerosis. Estudios in vitro han demostrado que los HDL son capaces de remover el colesterol de las células (Picardo et al . , Arteriosclerosis, 6 (1986) 434-441). Datos de esta naturaleza sugieren que una propiedad antiaterogénica de los HDL puede yacer en su capacidad de agotar el exceso de colesterol libre de los tejidos y eventualmente causar el transporte de este colesterol hacia el higado (Glomset, J. Lipid Res., 9 (1968) 155- 167) . Esto ha sido apoyado por experimentos que demuestran la transferencia eficiente colesterol de HDL al higado (Glass et al . , Circulation, 66 (Supl. II) (1982) 102; MacKinnon et al . , J. Biol. Chem., 261 (1986) 2548-2552) . Además, los HDL pueden servir como reservorio en la circulación para la apoproteínas necesarias para el metabolismo rápido de las lipoproteinas ricas en triglicéridos (Grow y Fried, J. Biol. Chem., 253 (1978) 1834-1841; Lagocki y Scanu, J. Biol. Chem., 255 (1980) 3701-3706; Schaefer et al . , J. Lipid Res., 23 (1982) 1259-1273). De acuerdo con esto, los agentes que incrementan la concentración de colesterol HDL son útiles como agentes antiateroscleróticos, particularmente en el tratamiento de dislipoproteinemias y enfermedad cardiaca coronaria. La Patente Norteamericana 4,927,451 reivindica derivados de dihidrouracilo substituidos con benzoato de la Fórmula (I) que poseen actividad herbicida I en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, alquenilo o CF3; R2 es un radical alquilo, cicloalquilo, alquenilo o aralquilo; R3 es un átomo de hidrógeno o un radical alguilo, R es un átomo de hidrógeno o un radial alquilo, .X es un halógeno, Y es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o halógeno; y Z es un átomo de oxigeno o de azufre. La Patente Norteamericana 4,588,729 reivindica derivados de dihidrouracilo de la siguiente Fórmula, como anticonvulsivos en donde X es un átomo de oxigeno o azufre, R R2 y R cada uno independientemente es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y uno de entre A y B es en donde Y , Y y x son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, nitro, amino, carboxilo o halógeno, y el otro es en donde Z 1 , Z2 y Z 3 son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, halógeno o CF3. La Solicitud de Patente Europea Publicada EP 0, 103, 436, describe derivados anticancerigenos - de 5-perfluoroalquildihidrouracilo, de la siguiente Fórmula: en donde Y es un átomo de oxigeno o azufre; Rf es perfluoroalquilo; y R 1 y R2 son cada uno' independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o una porción heterociclica. La Patente Japonesa 55108858 describe la utilidad herbicida de compuestos de la Fórmula: en donde Z es un átomo de oxigeno o azufre; R y R son independientemente un radical alquilo, arilo, ciciohexilo o fenilo substituido; y R 2, R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno - o un radical alquilo. Los compuestos descritos incluyen aquellos en donde R es un radical metilo o alilo, Z es S, R es 4-clorofenilo y R2, R3 y R4 son átomos de hidrógeno. La Patente Japonesa 63066173 describe un método para preparar derivados de uracilo de la Fórmula: en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical 2 alquilo, arilo o vinilo; R es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o arilo; y Y es O, S o NH. Los compuestos preparados . de esta manera tienen actividad antiviral, anticancerigena, antibacteriana o insecticida.

Los compuestos de la presente invención no son preparados or este proceso. Zeitschrift für Chemie, Volumen 16, pp 148 a 150 (1976) describe la 1- (metil, etil, isopropil o n-butil)-3-fenil-2-tiooxotetrahidropirimidin-4-ona. En Synthesis 1985, pp 686 a 688 también describe la l-(etil o n-butil) -3-fenil-2-tiooxotetrahidropirimidin-4-ona. En la Solicitud de Patente WO 94/29287 se han descrito derivados de ariliden-tiazolidina, para "el tratamiento de la aterosclerosis. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en ei descubrimiento de que un grupo de 2-tiooxo-tetrahidropirimidin-4-onas substituidas, de la Fórmula: en donde: R es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; Y R , R y R son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical halógeno o alquilo inferior, que son compuestos farmacéuticos útiles. La presente invención contempla métodos para incrementar los HDL séricos y tratar la aterosclerosis y las alteraciones asociadas con la aterosclerosis, asi como una composición farmacéutica para estos compuestos. La invención también proporciona las 2-tiooxotetrahidropirimidin-4-onas de la Fórmula anterior, en donde R, R 1, R2 y R3 son como los anteriormente definidos, siempre y cuando, si uno de entre R 1, R2 y R3 es cloro en_la posición para, mientras que los otros dos de entre R 1, R2 y R3 son hidrógeno, entonces R es diferente de un radical metilo y alilo, y si R 1 , R2 y R3 son hidrógeno, entonces R es diferente de un radical metilo, etilo, isopropilo y n-butilo, como nuevos compuestos . Los compuestos más preferidos de la presente ' invención, con base en su potencia y perfil global de actividad en el modelo de prueba experimental estándar, son: 3- (2, 6-dimetilfenil) -l-etil-2-tiooxo- tetrahidropirimidin-4-ona, 3- (4-cloro-2-metilfenil) -l-etil-2-tiooxo- tetrahidropirimidin-4-ona, Q _ 3- (2-cloro-6-metilfenil) -l-etil-2-tiooxo- tetrahidropirimidin-4-ona, 3- (5-cloro-2-metilfenil)-l-etil-2-tiooxo- tetrahidropirimidin-4-ona, • 3-(2-etil-6-metilfenil)-l-etil-2-tiooxo- tetrahidropirimi din-4-ona, 3- (2-fluorofenil) -l-etil-2-tiooxo- tetrahidropirimidin-4-ona, 3- (2-isopropilfenil)-l-etil-2-tiooxo- tetrahidropirimidin-4-ona, l-alil-3- (2, 6-dimetilfenil) -2-tiooxo- tetrahidropirimidin-4-ona, y 3- (2-etil-6-isopropilfenil) -l-etil-2-tiooxo- tetrahidropirimidin-4-ona. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente de conformidad con el siguiente esquema de reacción o una modificación del mismo, utilizando materias primas ya disponibles, reactivos y procesos sintéticos convencionales. También es posible utilizar variaciones de etapas de proceso, las cuales por si mismas ya son conocidas para los químicos de este ramo. En el siguiente esquema de reacción (Esquema I) , X es un halógeno y R es un radical alquilo, alquenilo o alquinilo tal como los anteriormente definidos . ESQUEMA I Los ß-aminoácidos N-súbstituidos (2a) se preparan haciendo reaccionar los correspondientes ß-' haloácidos (1) con la amina apropiada (en exceso) . Esta reacción se lleva a cabo ya sea sin solventes, o bien en agua, a temperatura ambiente durante 18 horas. Un equivalente dé la amina recoge el hidrohalogenuro formado durante la alquilación, formándose el hidrohalogenuro de la amina (2b) como producto secundario. Los ß- aminoácidos de N-alquilo (2a) y el hidrohalogenuro de amina (2b) se hacen reaccionar con los isotiocianatos en forma de mezcla de producto crudo. Las reacciones de (2a) y (2b) con los isotiocianatos se llevan a cabo en cloroformo o cloruro de metileno en presencia de una base tal como trietilamina, a reflujo durante 3 horas-. La reacción produce una mezcla de las tioureas (3a) y (3b) . El ácido tioureapropiónico (3a) se extrae como sal en una base acuosa tal como hidróxido de sodio. La acidificación produce el ácido puro de la Fórmula (3a) . La cristalización de (3a) en el tiouracilo (4) se lleva a cabo ya sea a reflujo en acetona conteniendo 2% de ácido clorhídrico durante 18 horas, o mediante la acción de anhídrido trifluoroacético a 0°C durante 3 horas, seguida por una agitación a temperatura ambiente durante 48 horas. La purificación del compuesto (4) se lleva a cabo por cristalización en un disolvente apropiado o por cromatografía rápida, seguida por una cristalización. Los siguientes Ejemplos se incluyen para propósitos ilustrativos y no se deben considerar como limitantes de la presente invención. Otros métodos de síntesis pueden ser evidentes para los técnicos en la materia. Los diversos compuestos químicos, reactivos e intermediarios ya sea están disponibles en el comercio, o bien pueden ser preparados fácilmente por los técnicos en la materia de la síntesis orgánica, utilizando los procedimientos de la literatura científica normales. EJEMPLO 1 3- (2,6-dimetilfenil) -l-etil-2-tiooxotetrahidropirimidin- 4-ona Etapa 1 Ácido 3-etilaminopropiónico A una solución fría de 500 ml de etilamina acuosa (al 70%) , se le añadió por porciones en agitación y en un periodo de 10 minutos, ácido 3-cloropropiónico (31.5 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después la mezcla se evaporó hasta obtener un residuo oleoso viscoso (45 g) . El producto consistía de una mezcla 1:1 de ácido 3- etilaminopropiónico y clorhidrato de etilamina. Esta mezcla de productos se utilizó sin mayor purificación para la preparación del compuesto del título en la Etapa 2, y para la preparación de los compuestos del título descritos en los Ejemplos 2 a 8. Etapa 2 Ácido 3- [3- (2, 6-dimetilfenil) -1-etiltioureido]propiónico Una mezcla de ácido 3-etilaminopropiónico (19.8 g) , 2, 6-dimetilfenil-isotiocianato (16.3 g) , trietilamina (20 g) y cloruro de metileno (200 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se sometió a extracción con NaOH 1 N (150 ml) . La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl 2 N. El sólido formado se colectó por filtración. La recristalización en etanol rindió el compuesto del título (11 g) en forma de un sólido blanco p.f. 115-118°C. Análisis Calculado para C14H20N2O2S: C, 59.95; H, 7.19; N, 10.00. Encontrado: C, 59.57; H, 7.22; N, 9.93. Espectro de masas (El, M. ) m/z 280. Etapa 3 3- (2, 6-dimetilfenil) -l-etil-2-tiooxotetrahidropirimidin- 4-ona ^ Se disolvió ácido 3- [3- (2, 6-dimetilfenil) -1-etil-tioureido]propiónico (12 g) en acetona (245 ml) . Se agregó HCl concentrado (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con NaOH 1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se evaporó a sequedad. El sólido se recristalizó en acetato de etilo, para obtener el compuesto del título (5.3 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 124-126°C. Análisis Calculado para C?H?5N2CIOS C, 55.15; H, 5.33; N, 9.88. Encontrado: C, 55.22; H, 5.35; N, 9.91. • Espectro de masas (El, M. ) m/z 282. EJEMPLO 2 3- (4-cloro-2-ptetilfenil) -l-etil-2- tiooxote rahidropirimidin-4-ona Se hizo reaccionar ácido 3-etilaminopropiónico (19.8 g) con 4-cloro-2-metilfenil-isotiocianato (20 g) , trietilamina (20 g) y cloruro de metileno (250 ml) de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1, para obtener 12 g de ácido 3-[3- (4-cloro- 2-metilfenil) -1-etil-tioureido]propiónico. El producto (12 g) se disolvió en acetona (245 ml) . Se añadió HCl concentrado (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 mi) y se lavó con NaOH 1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se evaporó a sequedad. El sólido se recristalizó en etanol. Se obtuvo el compuesto del título (8 g) en forma de un «at sólido blanco, p.f. 133-136°C. Análisis Calculado para C?3H15N2CIOS: C, 55.15; H, 5.33; N, 9.88. Encontrado: C, 55.22; H, 5.35; N, 9.91. Espectro de masas (El, M. ) m/z 282. EJEMPLO 3 3- (2-cloro-6-metilfenil} -l-etil-2- tiooxotetrahidropirimieün-4-ona Se preparó el compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, utilizando 30 g de 2-cloro-6-metilfenil-isotiocianato, trietilamina (30 g) y cloruro de metileno (250 ml) , para obtener 19 g de ácido 3- [3- (2-cloro-6-metilfenil) -1-etiltioureido] - propiónico. Una porción de este compuesto intermediario, se utilizó para obtener el compuesto del título. L * purificación se llevó a cabo por cristalización en etanol. Se obtuvo el compuesto del título (6.9 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 141-144°C. Análisis Calcµlado para C?3H?5N2CIOS: C, 55.15; H, 5.33; N, 9.88. Encontrado: C, 55.06; H, 5.34; N, 9.86. Espectro de masas (El, M. ) m/z 282.

EJEMPLO 4 3- (5-cloro-2-metilfenil)? -l-etil-2- tiooxotetrahidropirimidin-4-ona Se preparó el compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, utilizando 9.2 g de 5-cloro-2-metilfenil-isotiocianato, trietilamina (10 g) y cloruro de metileno (150 ml) , para obtener 7.6 g de ácido 3- [3- (5-cloro-2-metilfenil) -1-etiltiureido] -propiónico. Una porción de 7.0 g de este compuesto intermediario se utilizó para obtener el compuesto del título. La purificación se llevó a cabo mediante cristalización en etanol. Se obtuvo el compuesto del título (2.5 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 142- 145°C. Análisis Calculado para C13H15N2CIOS : C, 55.21; H, 5.35; N, 9.91. Encontrado : C, 55.31; H, 5.32; N, 9. 80. Espectro de masas (El, M. ) /z 282. EJEMPLO 5 3- (2-etil-6-isopropilf enil) -l-etil-2- tiooxotetrahiciropiri?nicLin-4 -ona Se preparó el compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, utilizando 21.5 g de 6-isopropil-2-etilfenil-isotiocianato, trietilamina (20 g) y cloruro de metileno (250 ml) , para obtener 15 g de ácido 3- [3- (6-isopropil-2-etilfenil) -1-etiltioureido] -propiónico. Una porción de 14 g de este intermediario se utilizó para obtener el compuesto del título. La purificación se llevó a cabo mediante cristalización en hexano/acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto del título (2.2 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 129-132°C. Análisis Calculado para C17H24N2OS: C, 67.07; H, 7.95; N, 9.20. Encontrado: C, 67.14; H, 7.96; N, 9.21. Espectro de masas (El, M. ) /z 304. EJEMPLO 6 v 3- (2-etil-6-metilfenil) -l-etil-2- tiooxot trahidropirimidin-4-ona Se preparó el compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, utilizando 20 g de 2-etil-6-metilfenil-isotiocianato, trietilamina (20 g) y cloruro de metileno (250 ml) , para obtener 20.5 g de ácido 3- [3- (2-etil-6-metilfenil) -1-etiltioureido] - propiónico. Una porción de 10 g de este intermediario se utilizó para obtener el compuesto del título. La purificación se llevó a cabo mediante cristalización en hexano. El compuesto del título (2.8 g) se obtuvo en forma de un sólido blanco, p.f. 74-77°C. Análisis Calculado para C?5H2oN2OS: C, 65.18; H, 7.29; N, 10.14. Encontrado: C, 65.02; H, 7.33; N, 9.99. Espectro de masas (El, M.+) /z 276. EJEMPLO 7 3- (2-fluorofenil) -l-etil-2-tiooxotetrahidropirimidin -4-ona Se preparó el compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, utilizando 20 g de 2-fluorofenil-isotiocianato, trietilamina (20 g) y cloruro de metileno (250 ml) , para obtener 12.5 g dev ácido 3- [3- (2-fluorofenil-1-etiltioureido]propiónico. Una porción de 10 g de este intermediario se utilizó para obtener el compuesto del título. La purificación se llevó a cabo mediante cristalización en hexano. Se obtuvo el compuesto del título (4.9 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 101-104°C. Análisis Calculado « «* para C?2H?2N2OS : C, 57.12; H, 5.19; N, 11.10. Encontrado : C, 57.38; H, 5.05; N, 11.16 Espectro de masas (El, M. ) m/z 252. EJEMPLO 8 5 3. (2-isopropilf nil) -l-etil-2-tiooxotetrahidropiri?nidin -4 -ona Se preparó el compuesto del título mediante el procedi iento descrito en el Ejemplo 2, utilizando 20 g de 2-isopropilfenil-isotiocianato, trietilamina (20 g) y 10 cloruro de metileno (250 ml) , para obtener 12.5 de ácido 3- [3- (2-isopropilfenil) -l-etil-tioureido] propiónico . Una porción de 11 g de este intermediario se utilizó para obtener el compuesto del título. La purificación se realizó mediante cristalización en hexano . Se obtuvo el 15 compuesto del título (4.6 g) en forma de un sólido* blanco, p . f . 118-122°C. Análisis Calculado para C15H20N2OS: C, 65.18; H, 7.29; N, 10.13. Encontrado : C, 65.29; H, 7 .23; Ñ, 10.10. 20 Espectro de masas (El, M. ) m/z 276. EJEMPLO 9 l-alil-3- (2 , 6-dime ilfenil) -2-tiooxotetrahidrspirimidin-4-ona Etapa 1 Ácido 3-alilaminopropiónico A una solución fría de 125 ml de alilamina acuosa (al 60%) , se le agregó por porciones, en agitación y en un periodo de 5 minutos, ácido 3-cloropropiónico (20 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después la mezcla, se evaporó hasta obtener un residuo oleoso viscoso (40 g) . El producto consistió de una mezcla 1:1 de ácido 3-alilaminopropiónico y clorhidrato de alilamina. Esta mezcla de productos se utilizó sin mayor purificación para la preparación del compuesto del título en la Etapa 2. Etapa 2 Ácido 3- [l-alil-3-(2, 6-dimetilfenil) -tioureido]propiónico Una mezcla de ácido 3-alilaminopropiónico (21.9 g) , 2, 6-dimetilfenil-isotiocianato (19 g) , trietilamina (20 g) y cloruró de metileno (200 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se sometió a extracción con NaOH 1 N (150 ml) . La fase acuosa se separó y se acidificó con HCl 2 N. El sólido se colectó por filtración. Se obtuvieron 13.5 ~g del compuesto del título y se utilizaron sin mayor purificación para la reacción de la Etapa 3. Etapa 3 l-alil-3- (2, 6-dimetilfenil) -2-tiooxotetrahidropirimidin- 4-ona A una solución fría de anhídrido trifluoroacético (19.5 g) , se le añadieron 9 g de ácido 3- [l-alil-3- (2, 6-dimetilfenil) -tioureido]propiónico. La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante 4 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo, se alcalinizó con una solución saturada de NaHC?3 y se sometió a extracción con cloruro de metileno (100 ml) . La fase orgánica se secó sobre el sulfato de magnesio anhidro y después se evaporó hasta obtener una goma. La purificación se llevó a cabo por cromatografía rápida en gel de sílice (9:1 = CH2Cl2:MeOH) . La cristalización en hexano produjo el compuesto del título (4.2 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 88-91°C. Análisis Calculado para C?5H?8N2OS: C, 65.66; H, 6.61; N, 10.21. Encontrado: C, 65.43; H, 6.55; N, 10.29. Espectro de masas (El, M.+) m/z 274.

Evaluación Farmacológica Se estableció la capacidad de los compuestos de la presente invención para incrementar la concentración sérica de HDL, siguiendo el procedimiento experimental estándar para la determinación de colesterol HDL: Se albergaron dos ratas macho de raza Sprague-Dawley de 200-225 g de peso corporal por jaula y se alimentaron con alimento Purina (Roden Chow Special Mix 5001-S) suplementado con ácido cólico al 0.25% y colesterol al 1.0%, y a los animales se les permitió tomar agua libremente durante 8 días. Cada sustrato de prueba fue administrado a un grupo de 6 ratas alimentadas con la misma dieta, con la dieta de prueba mezclada en forma de 0.005 a 0.1% de la dieta total. Se registró el peso corporal y el consumo de alimento antes de la » administración de la dieta y al concluir. Las dosis típicas de las substancias de prueba son de 5 a 100 mg/kg/día. Al concluir, se obtuvo sangre de la ratas anestesiadas y el suero se separó por centrifugación. Se ensayó el colesterol sérico total utilizando el equipo enzimático de Sigma Diagnostics para la determinación de colesterol, procedimiento No. 352, modificado para utilizarse con microplacas de 96 pozos. Después de reconstituir con agua, el reactivo contenía 300 U/I de colesterol oxidasa, 100 U/I de colesterol esterasa, 1000 U/I de peroxidasa de rábano, 0.3 mmol/1 de 4-aminoantipirina y 30.0 mmol/1 de • p-hidroxibencensulfonato, en una solución reguladora de pH 6.5. En la reacción, el colesterol es oxidado para producir peróxido de hidrógeno, el cual se utiliza para formar un colorante de quinonimina. La concentración del colorante formado se mide por espectrofotometría con una absorbancia a 490 nm, después de incubar a 25°C durante 30 minutos. La concentración de colesterol se determinó para cada muestra de suero en relación a un estándar comercial de Sigma. Las concentraciones de colesterol HDL en el suero se determinaron por separación de clases de lipoproteína mediante una cromatografía líquida de proteínas rápida (CLPR) , utilizando una modificación del método de Kieft et al . , J. Lipid Res., 32 (1991) 859-866. Una muestra de 25 µl del suero se inyecta en Superóse 12 y Superóse 6 (Pharmacia) en serie, con una solución reguladora para columna de Tris (2-amino-2-hidroximetil- 1, 3-propanodiol) 0.05 M y cloruro de sodio 0.15 M, a una velocidad de flujo de 0.5 ml/min. La muestra eluída se mezcla en línea con el reactivo para colesterol de Boehringer-Mannheim bombeado a una velocidad de 0.2 ml/min. Los eluyentes combinados se mezclaron y se incubaron en línea mediante un serpentín entretejido (Applied Biosciences) mantenido a una temperatura de 45°C. El eluyente se supervisó midiendo la absorbancia a 490 nm y produjo una señal de absorbancia continua proporcional a la _concentración de colesterol. La concentración relativa de cada clase de lipoproteína se calculó como porcentaje de la absorbancia total. La concentración de colesterol HDL en el suero, se calculó como porcentaje del colesterol total, determinado por CLPR multiplicado por la concentración de colesterol sérico total. Los compuestos de la presente invención incrementan la concentración de colesterol HDL, tal como se resume en la Tabla I.

TABLA I Composición Farmacéutica y Administración La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas comprendidas de 2- tiooxotetrahidropirimidin-4-ona, ya sea solas, o bien, en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables . Tales composiciones son útiles en el> tratamiento de trastornos ateroscleróticos tales como la disliproteinemia y la enfermedad cardiaca coronaria, ya que incrementan la concentración sérica de lipoproteínas de alta densidad en los mamíferos tratados con los compuestos . Se puede utilizar cualquier vehículo adecuado conocido para preparar las composiciones farmacéuticas . En tal composición, el vehículo puede ser sólido, líquido o una mezcla de un sólido y un líquido. Las composiciones sólidas incluyen polvos, tabletas y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más substancias que también puedan actuar como agente saborizante, lubricante, solubilizante, suspensor, aglutinante o desintegrante de tableta. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente triturado mezclado con un ingrediente activo finamente triturado. En las tabletas el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, en las proporciones necesarias, y se compacta en el tamaño y forma deseados. Los vehículos sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. También se pueden utilizar materiales encapsulantes con los compuestos de la presente invención y se pretende que el término "composición" incluya la ingrediente activo en combinación con un material encapsulante formando una formulación con o sin otros vehículos. También se pueden utilizar obleas para la distribución del medicamento antiaterosclerótico de la presente invención. Las composiciones líquidas estériles incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. Los compuestos de la presente invención se pueden disolver o suspender en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril o una mezcla de ambos. De preferencia, el vehículo líquido es un vehículo adecuado para inyección parenteral. Cuando los compuestos son suficientemente solubles, se pueden disolver directamente en solución salina normal con o sin el uso de disolventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol. Si se desea, se pueden preparar dispersiones de los compuestos finamente triturados en almidón acuoso o en una solución de carboximetilcelulosa sódica, o en un aceite adecuado, tal como aceite de araquis. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles, se pueden utilizar por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. En muchos casos se puede utilizar una composición líquida en vez del método oral sólido preferido, para la administración. La dosis precisa a ser utilizada depende - de varios factores, incluyendo el huésped, si es en medicina veterinaria o humana, la naturaleza y gravedad del trastorno que está siendo tratado, el modo de administración y la substancia activa particular utilizada. Los componentes se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular por vía enteral, de preferencia oral, en forma de tabletas o cápsulas . Los compuestos administrados pueden estar en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como medicamento, particularmente para la profilaxis o el tratam ento curativo de la aterosclerosis y sus secuelas (angina pectoral, infarto al miocardio, arritmias, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, colapso, oclusión arterial periférica y estados relacionados) . Estas medidas harán más lento el progreso de la enfermedad y ayudarán al cuerpo a revertir la dirección del proceso de una manera natural . Se prefiere preparar formas de unidad de dosis de los compuestos, para regímenes de administración estándar. De esta manera, la composición puede ser subdividida fácilmente en dosis menores según las instrucciones del médico. Por ejemplo, las unidades de dosis se pueden preparar en polvos empaquetados, frascos o ampolletas y de preferencia en forma de cápsulas o tabletas. El compuesto activo presente en estas formas de unidad de dosis de la composición, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un gramo a aproximadamente quince gramos o más, para administración única o múltiple diaria, de conformidad con la necesidad particular del paciente. La dosis diaria del ingrediente activo variará dependiendo de la vía de administración, de la talla, edad y sexo del paciente, de la gravedad de la enfermedad y de la respuesta a la terapia supervisada por análisis de sangre y el índice de recuperación de los pacientes. Al iniciar el régimen de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente un gramo, la concentración sanguínea de HDL y el análisis del alivio de los síntomas del paciente, se pueden utilizar para determinar si se indica una dosis más grande. Con base en los datos anteriormente presentados, la dosis diaria proyectada tanto para uso humano como veterinario, será de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 miligramos/kilogramo de peso al día, y más normalmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso al día. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (21)

1. - JJ. -
2. REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula: caracterizado porque: R es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; y R 1, R2 y R3 son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre y cuando, si uno de entre R1, R2 y R3 es cloro en la posición para, mientras que los otros dos de entre R 1, R2 y R3 son hidrógeno, entonces R es diferente de un radical metilo y aillo, y si R 1, R2 y R3 son hidrógeno, entonces R es diferente de un radical metilo, etilo, isopropilo y n-butilo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (2, 6-dimetilfenil) -l-etil-2-tiooxotetrahidropirimidin-4-ona.
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (4-cloro-2-metilfenil) -l-etil-2-tiooxotetrahidropirimidin-4-ona.
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (2-cloro-6-metilfenil)-l-etil-2-tiooxotetrahidropirimidin-4-ona.
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3-(5-cloro-2-metilfenil) -l-etil-2-tiooxotetrahidropirimidin-4-ona.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3-(2-etil-6-metilfenil) -l-etil-2-tiooxotetrahidropirimidin-4-ona.
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (2- fluorofenil) -l-etil-2-tioxotetrahidropirimidin-4-ona.
8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (2- isopropilfenil) -l-etil-2-tiooxotetrahidropirimidin-4-ona.
9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-alil-3- (2, 6- dimetilfenil) -2-tiooxotetrahidropirimidin-4-ona.
10. 10.. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3-(2-etil-6- isopropilfenil) -l-etil-2-tiooxotetrahidropirimidin-4-ona.
11. 11. Uso de un compuesto de la fórmula dada enseguida para la manufactura de un medicamento para incrementar la concentración sanguínea de lipoproteínas de alta densidad en mamíferos que necesitan elevar su concentración de lipoproteínas de alta densidad. en donde: R es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; y R 1, R2 y R3 son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical halógeno o alquilo inferior, al admi nistrarse en una cantidad terapéuticacamente efectiva.
12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto utilizado es la 3- (2, 6-dimetilfenil) -l-etil-2-tiooxotetrahidropirimidin-4-ona.
13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto utilizado es la 3- (4-cloro-2-metilfenil) -l-etil-2-tioxotetrahidropirimidin-4-ona.
14. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto utilizado es la 3- (2-cloro-6-metilfenil) -l-etil-2-tioxotetrahidropirimidin-4-ona.
15. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto utilizado es la 3- (5-cloro-2-metilfenil) -l-etil-2-tioxotetrahidropirimidin-4-ona.
16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto utilizado es la 3- (2-etil-6-metilfenil) -l-etil-2-tioxotetrahidropirimidin-4-ona.
17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto utilizado es la 3- (2-fluorofenil) -l-etil-2-tioxotetrahidropirimidin-4-ona.
18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto utilizado es la 3- (2-isopropilfenil) -l-etil-2-tioxotetrahidropirimidin-4-ona.
19. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto utilizado es la l-alil-3- (2, 6-dimetilfenil) -2- - - tioxotetrahidropirimidin-4-ona.
20. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto utilizado es la 3- (2-etil-6-isopopilfenil) -l-etil-2-tioxotetrahidropirimidin-4-ona.
21. 21. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula: en donde: R es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; y R1, R y R3 son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical halógeno o alquilo inferior.