KR19990087582A - 2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온 유도체 - Google Patents

2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 HDL 콜레스테롤 농도를 증가시키고, 지단백혈증 및 관상 심장 질환과 같은 아테롬성 동맥경화증 상태를 치료하기 위한 치료학적 조성물로서 사용되는 2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 1로 나타낸다.
화학식 1
상기식에서,
R은 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐이고,
R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이다.

Description

2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온 유도체
발명의 분야
본 발명은 HDL 콜레스테롤 농도를 증가시키고, 지단백혈증 및 관상 심장 질환과 같은 아테롬성 동맥경화증 상태를 치료하기 위한 치료학적 조성물로서 사용되는 2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온 유도체의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
사람의 관상 심장 질환의 위험 및 동물의 실험적 아테롬성 동맥경화증의 중증도는 모두 혈청 HDL 콜레스테롤(HDL-C)의 농도와 반비례 관계라는 것이 다수의 연구로 밝혀졌다[참조: Russ et al., Am. J. Med.,11(1951) 480-493; Gofman et al., Circulation, 34(1966) 679-697; Miller and Miller, Lancet, 1(1975) 16-19; Gordon et al., Circulation, 79(1989) 8-15; Stampfer et al., N. Engl. J. Med.,325(1991) 373-381; Badimon et al., Lab. Invest., 60(1989) 455-461]. 아테롬성 동맥경화증은 동맥 벽에 콜레스테롤이 축적되는 질환으로 관상 및 뇌 동맥 혈관이 폐색 또는 협착되고 이후 심근 경색 및 발작이 일어난다. 맥관 연구로 사람의 HDL 입자량의 증가가 사람의 관상 동맥의 협착 지점 수의 감소와 상호관련된다는 것이 밝혀졌다[참조: Miller et al., Br. Med. J., 282(1981) 1741-1744].
몇가지 기전에 의해 HDL은 아테롬성 동맥경화증의 진행에 대해 보호할 수 있다. 생체내 연구로 HDL은 세포로부터 콜레스테롤을 제거할 수 있음이 밝혀졌다[참조: Picardo et al., Arteriosclerosis, 6(1986) 434-441]. 이러한 특성은 HDL의 아테롬성 동맥경화증 치료 특성이 과량의 유리 콜레스테롤 조직을 소모시켜서 결국 이러한 콜레스테롤을 간으로 이동시킬 수 있는 능력에 있음을 제안한다[참조: Glomset, J. Lipid Res., 9(1968) 155-167]. 이는 HDL로부터 콜레스테롤이 간으로 효과적으로 이동됨을 보여주는 실험에 의해 지지된다[참조: Glass et al., Circulation, 66(Suppl.II)(1982) 102; MacKinnon et al., J. Biol Chem., 261(1986))2548-2552]. 또한, HDL은 트리글리세라이드가 풍부한 지단백의 신속한 대사에 필요한 아포단백질의 순환에 있어서 저장소로서 제공될 수 있다[참조: Grow and Fried, J. Biol. Chem., 253(1978) 1834-1841; Lagocki and Scanu, J. Boil. Chem., 255(1980) 3701-3706; Schaefer et al., J. Lipid Res., 23(1982) 1259-1273]. 따라서, HDL 콜레스테롤 농도를 증가시키는 약제가 특히 지단백혈증 및 관상 심장 질환의 치료에서 아테롬성 동맥경화증 치료제로서 유용하다.
미국 특허 제4,927,451호에는 화학식(여기서, R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 CF3이고, R2는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 아르알킬이며, R3은 수소 또는 알킬이고, R4는 수소 또는 알킬이며, X는 할로겐이고, Y는 수소, 알킬 또는 할로겐이며 Z는 산소 또는 황이다)의 제초 활성이 있는 벤조에이트 치환된 디하이드로우라실 유도체가 청구되어 있다.
미국 특허 제4,588,729호에는 진경제로서의 화학식[여기서, X는 산소 또는 황이고, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, A 및 B 중의 하나는(여기서, Y1, Y2및 Y3은 독립적으로 수소, 알킬, 니트로, 아미노, 카복실 또는 할로겐이다)이고, 다른 하나는
(여기서, Z1, Z2및 Z3은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 CF3이다)이다]의 디하이드로우라실 유도체가 청구되어 있다.
유럽 특허공보 제0 103 436호에는 화학식(여기서, Y는 산소 또는 황이고, Rf는 퍼플루오로알킬이며 R1및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릭 잔기이다)의 항암성 5-퍼플루오로알킬 디하이드로우라실 유도체가 기재되어 있다.
일본 특허 제55108858호에는 화학식(여기서, Z는 산소
또는 황이고, R 및 R1은 독립적으로 알킬, 아릴, 사이클로헥실 또는 치환된 페닐이며 R2, R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 디하이드로티오우라실 유도체의 제초 활성이 기재되어 있다.
일본 특허 제63066173호에는 화학식(여기서, R1은 수소, 알킬, 아릴 또는 비닐이고, R2는 수소, 알킬 또는 아릴이며 Y는 O, S 또는 NH이다)의 우라실 유도체의 제조방법이 기재되어 있다. 이렇게 제조된 화합물은 항바이러스, 항암, 항균 또는 살충 활성이 있다. 본 발명의 화합물은 이 방법으로는 제조하지 않는다.
발명의 요약
본 발명에 따라 화학식 1의 치환된 2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온 그룹, 혈청 HDL의 증가방법, 아테롬성 동맥경화증 및 아테롬성 동맥경화증과 관련된 질환의 치료방법 및 이를 위한 약제학적 조성물이 제공된다:
상기식에서,
R은 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐이고,
R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이다.
표준 실험적 시험 모델에서의 효능 및 전체적인 활성 프로파일을 기준으로 하여 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음과 같다:
3-(2,6-디메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온,
3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온,
3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온,
3-(5-클로로-2-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온,
3-(2-에틸-6-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온,
3-(2-플루오로페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온,
3-(2-이소프로필페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온,
1-알릴-3-(2,6-디메틸페닐)-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온 및
3-(2-에틸-6-이소프로필페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온.
본 발명의 화합물은 반응식 1이나 쉽게 구입할 수 있는 출발물질, 시약 및 통상의 합성법을 사용한 변형법에 따라 쉽게 제조할 수 있다. 또한 의학 화학자의 제조 기술 범위내에서 널리 공지된 상기 공정 단계의 변형법을 사용할 수 있다.
반응식 1에서, X는 할로겐이고, R은 위에서 정의한 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다.
N-치환된 β-아미노산(2a)은 상응하는 β-할로산(1)을 과량의 적합한 아민과 반응시켜 제조한다. 반응은 물 속에서 또는 물을 섞지 않고 주위 온도에서 18시간 동안 수행한다. 아민 1당량으로 부산물로서의 아민 하이드로할라이드(2b)를 생성시키는 알킬화 동안 생성되는 하이드로할라이드를 제거한다. N-알킬 β-아미노산(2a)과 아민 하이드로할라이드(2b)를 조악한 생성 혼합물로서 이소티오시아네이트와 반응시킨다. N-알킬 β-아미노산(2a) 및 아민 하이드로할라이드(2b)와 이소티오시아네이트와의 반응을 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드 속에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 환류에서 3시간 동안 수행한다. 반응으로 티오우레아(3a)와 (3b)의 혼합물을 수득한다. 티오우레아프로피온산(3a)을 수산화나트륨과 같은 수성 염기 속으로 이의 염으로서 추출한다. 산성화하여 순수한 산(3a)을 수득한다. 산(3a)을 2% 염산을 함유하는 아세톤 속에서 18시간 동안 환류시키거나 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물로 작용시킨 다음 주위 온도에서 48시간 동안 교반하여 티오우라실(4)로 환화한다. 티오우라실(4)을 적합한 용매로부터 결정화하거나 섬광 크로마토그래피한 후 결정화함으로써 정제한다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며 이로써 제한되는 것은 아니다. 다른 합성법은 당해 분야의 숙련가에게는 명백할 것이다. 다양한 화학물질, 시약 및 중간체는 시판중이거나 유기 합성 분야의 숙련가가 표준적인 문헌 방법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다.
실시예 1
3-(2,6-디메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온
단계 1: 3-에틸아미노프로피온산
냉각된 수성 에틸아민(70%) 용액 500㎖에 3-클로로프로피온산(31.5g)을 나누어 가하면서 10분에 걸쳐 교반한다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 점성 오일 잔사(45g)로 증발시킨다. 생성물은 3-에틸아미노프로피온산과 에틸아민 하이드로클로라이드의 1:1 혼합물로 이루어진다. 이 생성 혼합물을 추가로 정제하지 않고 단계 2에서의 표제 화합물의 제조 및 실시예 2 내지 8에서의 표제 화합물의 제조에 사용한다.
단계 2: 3-[3-(2,6-디메틸페닐)-1-에틸티오우레이도]프로피온산
3-에틸아미노프로피온산(19.8g), 2,6-디메틸페닐-이소티오시아네이트(16.3g), 트리에틸아민(20g) 및 메틸렌 클로라이드(200㎖)의 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 1N NaOH(150㎖)로 추출한다. 수성 층을 분리하고 2N HCl로 산성화한다. 생성된 고체를 여과하여 수집한다. 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 115 내지 118℃인 표제 화합물(11g)을 백색 고체로서 수득한다.
C14H20N2O2S에 대한 원소분석:
계산치; C, 59.95; H, 7.19; N, 10.00
실측치; C, 59.57; H, 7.22; N, 9.93
질량 스펙트럼(EI,M+) m/z 280
단계 3: 3-(2,6-디메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온
3-[3-(2,6-디메틸페닐)-1-에틸티오우레이도]프로피온산(12g)을 아세톤(245㎖)에 용해시킨다. 진한 황산(5㎖)을 가하고 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 용해시키고 1N NaOH로 세척한다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 건조물로 증발시킨다. 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 124 내지 126℃인 표제 화합물(5.3g)을 백색 고체로서 수득한다.
C14H18N2OS에 대한 원소분석:
계산치; C, 64.09; H, 6.92; N, 10.68
실측치; C, 63.73; H, 6.79; N, 10.63
질량 스펙트럼(EI,M+) m/z 262
실시예 2
3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온
3-에틸아미노프로피온산(19.8g)을 4-클로로-2-메틸페닐-이소시아네이트(20g), 트리에틸아민(20g) 및 메틸렌 클로라이드(250㎖)와 실시예 1의 단계 2에 기재된 방법에 따라 반응시켜 3-[3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-에틸-티오우레이도]프로피온산 12g을 수득한다. 생성물(12g)을 아세톤(245㎖)에 용해시킨다. 진한 HCl(5㎖)을 가하고 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 용해시키고 1N NaOH로 세척한다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 건조물로 증발시킨다. 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 133 내지 136℃인 표제 화합물(8g)을 백색 고체로서 수득한다.
C13H15N2ClOS에 대한 원소분석:
계산치; C, 55.15; H, 5.33; N, 9.88
실측치; C, 55.22; H, 5.35; N, 9.91
질량 스펙트럼(EI,M+) m/z 282
실시예 3
3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온
표제 화합물은 2-클로로-6-메틸페닐-이소시아네이트(30g), 트리에틸아민(30g) 및 메틸렌 클로라이드(250㎖)를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 3-[3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1-에틸-티오우레이도]프로피온산 19g을 수득하여 제조한다. 이 중간체 화합물 13g을 사용하여 표제 화합물을 수득한다. 에탄올로부터 결정화하여 정제한다. 융점이 141 내지 144℃인 표제 화합물(6.9g)을 백색 고체로서 수득한다.
C13H15N2ClOS에 대한 원소분석:
계산치; C, 55.15; H, 5.33; N, 9.88
실측치;C, 55.06; H, 5.34; N, 9.86
질량 스펙트럼(EI,M+) m/z 282
실시예 4
3-(5-클로로-2-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온
표제 화합물은 5-클로로-2-메틸페닐-이소시아네이트(9.2g), 트리에틸아민(10g) 및 메틸렌 클로라이드(150㎖)를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 3-[3-(5-클로로-2-메틸페닐)-1-에틸-티오우레이도]프로피온산 7.6g을 수득하여 제조한다. 이 중간체 화합물 7.0g을 사용하여 표제 화합물을 수득한다. 에탄올로부터 결정화하여 정제한다. 융점이 142 내지 145℃인 표제 화합물(2.5g)을 백색 고체로서 수득한다.
C13H15N2ClOS에 대한 원소분석:
계산치; C, 55.21; H, 5.35; N, 9.91
실측치; C, 55.31; H, 5.32; N, 9.80
질량 스펙트럼(EI,M+) m/z 282
실시예 5
3-(2-에틸-6-이소프로필페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온
표제 화합물은 6-이소프로필-2-에틸페닐-이소시아네이트(21.5g), 트리에틸아민(20g) 및 메틸렌 클로라이드(250㎖)를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 3-[3-(6-이소프로필-2-에틸페닐)-1-에틸-티오우레이도]프로피온산 15g을 수득하여 제조한다. 이 중간체 화합물 14g을 사용하여 표제 화합물을 수득한다. 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 정제한다. 융점이 129 내지 132℃인 표제 화합물(2.2g)을 백색 고체로서 수득한다.
C17H24N2OS에 대한 원소분석:
계산치; C, 67.07; H, 7.95; N, 9.20
실측치; C, 67.14; H, 7.96; N, 9.21
질량 스펙트럼(EI,M+) m/z 304
실시예 6
3-(2-에틸-6-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온
표제 화합물은 2-에틸-6-메틸페닐-이소시아네이트(20g), 트리에틸아민(20g) 및 메틸렌 클로라이드(250㎖)를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 3-[3-(2-에틸-6-메틸페닐)-1-에틸-티오우레이도]프로피온산 20.5g을 수득하여 제조한다. 이 중간체 화합물 10g을 사용하여 표제 화합물을 수득한다. 헥산으로부터 결정화하여 정제한다. 융점이 74 내지 77℃인 표제 화합물(2.8g)을 백색 고체로서 수득한다.
C15H20N2OS에 대한 원소분석:
계산치; C, 65.18; H, 7.29; N, 10.14
실측치; C, 65.02; H, 7.33; N, 9.99
질량 스펙트럼(EI,M+) m/z 276
실시예 7
3-(2-플루오로페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온
표제 화합물은 2-플루오로페닐-이소시아네이트(20g), 트리에틸아민(20g) 및 메틸렌 클로라이드(250㎖)를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 3-[3-(2-플루오로페닐)-1-에틸-티오우레이도]프로피온산 12.5g을 수득하여 제조한다. 이 중간체 화합물 10g을 사용하여 표제 화합물을 수득한다. 헥산으로부터 결정화하여 정제한다. 융점이 101 내지 104℃인 표제 화합물(4.9g)을 백색 고체로서 수득한다.
C12H12N2OS에 대한 원소분석:
계산치; C, 57.12; H, 5.19; N, 11.10
실측치; C, 57.38; H, 5.05; N, 11.16
질량 스펙트럼(EI,M+) m/z 252
실시예 8
3-(2-이소프로필페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온
표제 화합물은 2-이소프로필페닐-이소시아네이트(20g), 트리에틸아민(20g) 및 메틸렌 클로라이드(250㎖)를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 3-[3-(2-이소프로필페닐)-1-에틸-티오우레이도]프로피온산 12.5g을 수득하여 제조한다. 이 중간체 화합물 11g을 사용하여 표제 화합물을 수득한다. 헥산으로부터 결정화하여 정제한다. 융점이 118 내지 122℃인 표제 화합물(4.6g)을 백색 고체로서 수득한다.
C15H20N2OS에 대한 원소분석:
계산치; C, 65.18; H, 7.29; N, 10.13
실측치; C, 65.29; H, 7.23; N, 10.10
질량 스펙트럼(EI,M+) m/z 276
실시예 9
1-알릴-3-(2,6-디메틸페닐)-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온
단계 1: 3-알릴아미노프로피온산
냉각된 수성 알릴아민(60%) 용액 125㎖에 3-클로로프로피온산(20g)을 나누어 가하면서 5분에 걸쳐 교반한다. 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 점성 오일 잔사(40g)로 증발시킨다. 생성물은 3-알릴아미노프로피온산과 알릴아민 하이드로클로라이드의 1:1 혼합물로 이루어진다. 이 생성 혼합물을 추가로 정제하지 않고 단계 2에서의 표제 화합물의 제조에 사용한다.
단계 2: 3-[1-알릴-3-(2,6-디메틸페닐)-티오우레이도]프로피온산
3-알릴아미노프로피온산(21.9g), 2,6-디메틸페닐-이소티오시아네이트(19g), 트리에틸아민(20g) 및 메틸렌 클로라이드(200㎖)의 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 1N NaOH(150㎖)로 추출한다. 수성 층을 분리하고 2N HCl로 산성화한다. 고체를 여과하여 수집한다. 표제 화합물 13.5g을 수득하고 추가로 정제하지 않고 단계 3의 반응에 사용한다.
단계 3: 1-알릴-3-(2,6-디메틸페닐)-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온
냉각된 트리플루오로아세트산 무수물(19.5g) 용액에 3-[1-알릴-3-(2,6-디메틸페닐)-티오우레이도]프로피온산 9g을 가한다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음-H2O에 붓고, 포화 NaHCO3용액으로 염기성화한 다음, 메틸렌 클로라이드(100㎖)로 추출한다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 검으로 증발시킨다. 실리카겔(CH2Cl2:MeOH=9:1) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 헥산으로부터 결정화하여 융점이 88 내지 91℃인 표제 화합물(4.2g)을 백색 고체로서 수득한다.
C15H18N2OS에 대한 원소분석:
계산치; C, 65.66; H, 6.61; N, 10.21
실측치; C, 65.43; H, 6.55; N, 10.29
질량 스펙트럼(EI,M+) m/z 274
약리학적 검정
혈청 HDL 양을 증가시키는 본 발명의 화합물의 능력은 HDL 콜레스테롤을 측정하는 다음의 표준 실험적 방법으로 확인된다:
무게가 200 내지 225g인 숫컷 스프라그-돌리 래트를 케이지당 2마리씩 넣고 0.25% 콜산 및 1.0% 콜레스테롤이 보충된 퓨리나 로덴트 쵸우 스페셜 믹스(Purina Rodent Chow Special Mix) 5001-S 및 무제한의 물을 8일 동안 공급한다. 각각의 시험 물질을, 시험 식이를 총 식이량의 0.005 내지 0.1%로 혼합하여 동일한 식이를 공급한 6마리의 래트 그룹에 투여한다. 식이 공급 전 및 후에 체중과 식이 소비량을 기록한다. 시험 물질의 전형적인 투여량은 5 내지 100mg/kg/일이다.
시험을 종결하고 래트를 마취시켜 채혈한 다음 원심분리시켜 혈청을 분리한다. 총 혈청 콜레스테롤은 96웰 마이크로티터 플레이트를 사용하는 것만 제외하고는 콜레스테롤 측정을 위한 시그마 진단 효소 키트(Sigma Diagnostics enzymatic kit) 방법 352를 사용하여 검정한다. 물로 재구성한 후, 시약은 pH 6.5 완충액 중의 300U/l 콜레스테롤 옥시다제, 100U/l 콜레스테롤 에스테라제, 1000U/l 양고추냉이 퍼옥시다제, 0.3mmol/l 4-아미노안티피린 및 30.0mmol/l p-하이드록시벤젠설포네이트를 함유한다. 반응에서, 콜레스테롤은 산화되어 퀴논이민 염료를 형성시키는데 사용되는 과산화수소를 생성시킨다. 형성된 염료의 농도는 25℃에서 30분 동안 항온시킨 후 490nm의 흡광도로 분광광도계로 측정한다. 콜레스테롤의 농도는 각각의 혈청 샘플을 시그마로부터 구입한 표준물에 대해 측정한다.
혈청 중 HDL 콜레스테롤 농도는 문헌[참조: Kieft et al., J. Lipid Res., 32(1991) 859-866]의 방법을 변형시켜 신속 단백질 지질 크로마토그래피(fast protein lipid chromatography; FPLC)를 사용하여 지단백류를 분리하여 측정한다. 25㎕의 혈청 샘플을 0.05M 트리스(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 0.15M 염화나트륨의 완충액이 0.5ml/min의 속도로 유동하는 칼럼이 장착된 수퍼로즈(Superose) 12 및 수퍼로즈 6[파마시아(Pharmacia)]에 주입한다. 용출된 샘플을 0.2ml/min로 펌핑되는 베링거-만하임(Boehringer-Mannheim) 콜레스테롤 시약과 혼합한다. 합한 용출물을 혼합하고 45℃로 유지된 접합된 코일[어플라이드 바이오사이언시스(Applied Biosciences)]을 통과시켜 항온시킨다. 용출물을 490nm에서의 흡광도를 측정함으로써 모니터링하면 콜레스테롤 농도에 비례하여 연속적인 흡광 시그널을 내보낸다. 각각의 지단백류의 상대적 농도는 총 흡광도에 대한 %로서 계산한다. 혈청 중의 HDL 콜레스테롤 농도는 FPLC로 측정한 총 콜레스테롤 X 총 혈청 콜레스테롤 농도의 %로서 계산한다.
본 발명의 화합물은 표 1에 요약된 바와 같이 HDL 콜레스테롤 농도를 증가시킨다:
실시예 화합물 투여량(mg/kg/일) 처리 기간(일) HDL 콜레스테롤량의증가(%)
1 100 8 184
2 100 8 126
3 100 8 199
4 100 8 76
5 100 8 34
6 100 8 60
7 100 8 72
8 100 8 108
9 100 8 83
약제학적 조성물 및 투여
본 발명은 또한 2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온만을 포함하거나 이를 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 당해 조성물로 처리된 포유동물의 혈청의 고밀도 지단백 농도를 증가시키므로 지단백혈증 및 관상 심장 질환과 같은 아테롬성 동맥경화증의 치료에 유용하다.
당해 분야에 공지된 임의의 적합한 담체를 약제학적 조성물의 제조에 사용할 수 있다. 이러한 조성물에서, 담체는 고체, 액체 또는 고체와 액체의 혼합물일 수 있다. 고체 조성물은 산제, 정제 및 캡슐제를 포함한다. 고체 담체는 방향제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수 있는 물질 하나 이상일 수 있다. 산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되어 있는 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분을 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고 원하는 크기와 형태로 압착시킨다. 적합한 고체 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 슈가, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오즈, 하이드록시메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이다. 본 발명의 화합물과 함께 캡슐화 물질을 사용할 수 있고 용어 "조성물"이란 제형으로서 기타 담체를 함유하거나 함유하지 않는 캡슐화 물질과 배합되어 있는 활성 성분을 포함한다. 사셰이는 또한 본 발명의 아테롬성 동맥경화증 치료제를 전달하는데 사용된다.
살균 액체 조성물은 용제, 현탁제, 유제, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 발명의 화합물은 살균수, 살균 유기 용매 또는 이들의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용되는 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 바람직하게는, 액체 담체는 비경구 주사에 적합한 것이다. 화합물이 충분히 가용성일 경우, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 유기 용매를 사용하거나 사용하지 않고 통상의 염수에 직접 용해시킬 수 있다. 바람직한 경우, 미분된 화합물의 분산액을 수성 전분 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 용액에, 또는 낙화생유와 같은 적합한 오일에 보충시킬 수 있다. 살균 용제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은 근육내, 복막내 또는 경피 주사로 이용할 수 있다. 다수의 경우, 바람직한 고체 경구 투여 방법 대신에 액체 조성물 형태를 사용할 수 있다.
사용되는 정확한 투여량은 수의용 약제이든 인체용 약제이든 숙주, 치료될 질환의 특성 및 중증도, 투여 방법 및 사용된 특정한 활성 물질에 따라 좌우된다. 당해 화합물은 임의의 통상의 경로, 특히 바람직하게는 정제 또는 캡슐제의 형태로 경구투여할 수 있다. 투여된 화합물은 약제로서, 특히 아테롬성 동맥경화증 및 후유증(협심증, 심근경색, 부정맥, 심부전, 신부전, 발작, 말초 동맥 폐색 및 관련 질환)의 예방 및 치료에 사용되기에 적합한 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. 이는 질환의 진행 속도를 늦추고 자연적인 방법으로 신체가 질환의 진행 방향을 역전시키도록 돕는다.
당해 화합물의 단위 투여 형태를 표준 양생법으로 제조하는 것이 바람직하다. 이 방법에서, 조성물을 의사의 지시에 따라 유사한 양으로 나눌 수 있다. 예를 들면, 단위 투여물을 패키트 산제, 바이알 또는 앰플로 만들고, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제 형태로 만들 수 있다. 조성물의 이러한 단위 투여 형태에 존재하는 활성 화합물은 환자의 특정 필요량에 따라 1일 단일 또는 다중 투여로서 약 1 내지 약 15g 이상의 양으로 존재할 수 있다. 활성 화합물의 1일 투여량은 투여 경로, 환자의 체격, 연령 및 성별, 질환의 중증도, 및 혈액 분석 및 환자의 회복률로 추적된 치료에 대한 반응에 따라 변한다. 1일 최소 투여량인 약 1g으로 치료 양생법을 개시함으로써, 혈액의 HDL량 및 환자 증후의 경감 분석을 사용하여 더 많은 양이 필요한지를 결정한다. 이 데이터를 기준으로 한 인체 및 동물에 사용되는 예상 1일 투여량은 약 25 내지 약 200mg/kg/일, 보다 통상적으로는 약 50 내지 약 100mg/kg/일이다.

Claims (21)

  1. 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    상기식에서,
    R은 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐이고,
    R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 3-(2,6-디메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 3-(5-클로로-2-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 3-(2-에틸-6-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 3-(2-플루오로페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 3-(2-이소프로필페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 1-알릴-3-(2,6-디메틸페닐)-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 3-(2-에틸-6-이소프로필페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 화합물.
  11. 화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 고밀도 지단백량을 증가시킬 필요가 있는 포유동물의 혈액 중의 고밀도 지단백량을 증가시키는 방법.
    화학식 1
    상기식에서,
    R은 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐이고,
    R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이다.
  12. 제11항에 있어서, 사용된 화합물이 3-(2,6-디메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 사용된 화합물이 3-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 사용된 화합물이 3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 사용된 화합물이 3-(5-클로로-2-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 사용된 화합물이 3-(2-에틸-6-메틸페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 방법.
  17. 제11항에 있어서, 사용된 화합물이 3-(2-플루오로페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 방법.
  18. 제11항에 있어서, 사용된 화합물이 3-(2-이소프로필페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 방법.
  19. 제11항에 있어서, 사용된 화합물이 1-알릴-3-(2,6-디메틸페닐)-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 방법.
  20. 제11항에 있어서, 사용된 화합물이 3-(2-에틸-6-이소프로필페닐)-1-에틸-2-티옥소테트라하이드로피리미딘-4-온인 방법.
  21. 화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 1
    상기식에서,
    R은 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐이고,
    R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이다.
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