TW408106B - Carboxylic acid derivatives containing cyclohexylcarbonyl cyclohexylamido or cyclohexenylcarbonyl and pharmaceutical use thereof - Google Patents

Description

408106 , 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 1 ) 1 1 發明技術領域 1 1 1 本 發 明 係 有 關 環 化 合 物 及 其 殺 槩 用 途 0 詳 言 之 係 有 1 1 關 含 有 由 具 有 環 結 構 之 化 合 物 及 其 斟 藥 上 所 容 許 之 塩 類 而 1 ] 請 1 j 成 之 具 有 無 低 血 糖 等 嚴 重 副 作 用 能 夠 改 菩 高 血 糖 狀 態 之 閱 1 1 讀 1 1 優 異 藥 理 作 用 之 新 穎 糖 尿 病 治 療 藥 0 背 _面 1 j 之 1 m. 明 枝 術 背 景 注 i 思 事 ! 糖 尿 病 係 由 於 胰 島 索 作 用 不 足 導 至 糖 、 脂 質 胺 基 酸 項 Λ 1 1 代 謝 異 常 所 造 成 之 慢 性 疾 病 » 於 無 治 療 狀 態 會 持 鑛 里 現 高 ) 本 1 血 糖 或 尿 糖 0 糖 尿 病 可 分 為 胰 島 素 依 賴 gy 及 非 胰 島 素 依 賴 頁 1 1 型 糖 尿 病 病 患 大 約 90%為非胰島素依賴型 之 糖 尿 病 〇 1 ί 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病 係 由 於 胰 島 素 分 泌 能 消 失 容 易 i 傾 向 於 酮 血 症 > 酸 中 毒 若 擱 置 不 理 則 會 導 至 糖 尿 病 性 昏_ 訂 ί 睡 0 用 食 餌 或 口 服 降 血 糖 劑 無 治 療 效 果 只 能 用 胰 島 素 治 ! I 療 〇 1 1 Ι 非 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病 蛾 然 胰 島 素 作 用 比 正 常 低 但 1 1 不 會 等 至 嗣 血 症 酸 中 毒 治 療 上 不 一 定 要 使 用 胰 島 素 0 線 1 有 對 於 非 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病 病 患 高 血 糖 原 因 之 之 1 1 糖 剌 激 於 胰 島 素 之 分 泌 異 常 或 標 细 胞 中 胰 島 素 之 抗 拒 性 „ ' 1 1 增 大 等 之 報 告 0 胰 島 素 之 分 泌 異 常 可 m 為 是 胰 臓 β 细 rtA, 胞 對 1 1 I 於 血 液 中 之 糖 濃 度 敏 愁 導 至 胰 島 素 之 分 泌 機 能 異 常 但 I 1 1 是 詳 细 之 作 甩 機 序 间 未 明 0 有 關 胰 島 索 分 泌 異 常 不 只 是 胰 ] 1 ί 島 素 分 泌 能 力 不 足 m 可 列 舉 如 初 期 分 泌 消 失 或 分 泌 延 遲 1 i » 其 结 果 可 認 為 會 導 至 高 血 糖 0 有 闞 胰 島 索 之 抗 拒 性 為 於 1 1 细 胞 中 對 於 糖 攝 取 之 胰 島 素 作 用 降 低 〇 其 E 義 可 認 為 是 胰 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X297公釐） 1 3 10015 408106 " 五、發明説明（ 2 ) 1 I 島 素 本 身 異 常 於 巨 標 细 胞 中 胰 島 素 之 接 受 Btflt m 異 常 % 於 细 \ 1 | 胞 内 之 傅 達 % 統 異 常 等 為 原 因 〇 但 是 為 何 會 引 起 胰 島 素 之 1 [ I 抗 拒 性 其 原 因 尚 未 完 全 了 解 0 (治療學 29(4)378- -381 頁 ( 1 i 請 1 1 1995)) 〇 先· 閱 f l 1 現 今 >λ 改 正 高 血 糖 為 的 所 使 用 之 藥 劑 有 胰 島 素 製 劑 背 面· r 之 1 磺 醢 脲 劑 雙 胍 劑 改 善 胰 島 素 抗 拒 性 之 糖 尿 病 治 療 劑. 注 意 1 I Ψ 1 a -葡萄糖殺粉酶抑制劑等 ，胰島素製劑係為用於胰島 項 * t )1 素 依 賴 型 糖 尿 病 之 藥 劑 確 實 可 使 血 糖 降 低 但 是 必 須 經 本 裝 1 由 注 射 投 予 且 有 導 至 低 血 糖 之 處 0 磺 藤 脲 劑 可 剌 激 胰 臓 之 Ά 1 1 β 细 胞 促 進 内 因 性 胰 島 素 分 泌 但 是 胰 島 素 分 之 時 W 1 1 及 分 泌 量 與 血 糖 值 無 關 而 是 由 藥 物 投 予 之 時 機 及 投 予 量 來 1 決 定 0 因 此 其 副 作 用 為 由 於 藥 物 不 斷 地 持 續 作 用 而 圼 現 低 +· 訂 血 糖 及 食 慾 不. 振 等 之 消 化 器 症 狀 對 於 重 症 酮 病 肝 或 腎 1 | 功 能 障 礙 之 病 患 為 林 a 〇 雙 胍 類 藥 物 不 會 剌 激 胰 m 之 β 细 1 I 胞 單 獨 投 予 對 於 健 康 人 及 糖 尿 病 病 患 都 不 會 造 成 低 血 糖 1 1 ( 」線 f 其 作 用 機 序 可 認 為 是 由 於 嫌 氣 性 解 糖 作 用 使 糖 利 用 增 大 i I 抑 制 糖 新 生 抑 制 糖 由 腸 管 吸 收 等 0 其 副 作 用 為 易 引 起 1 比 較 嚴 重 之 乳 酸 性 酸 中 毒 0 改 菩 胰 島 素 抗 拒 性 之 藥 劑 為 1 '1 唑 烷 衍 生 物 但 是 哩 烷 衍 生 物 無 胰 島 素 分 泌 促 進 作 用 而 1 -1 是 具 有 增 強 胰 岛 素 作 用 使 胰 島 素 接 受 器 激 酶 活 性 化 促 1 | 進 末 梢 組 織 攝 取 糖 之 作 用 改 菩 肝 糖 產 生 亢 進 狀 態 等 ψ 其 1 I 副 作 用 為 會 引 起 消 化 器 症 狀 及 浮 腫 等 0 又 > 有 曾 引 起 紅 血 1 1 I 球 數 血 球 容 稹 血 紅 素 降 低 及LDH上昇之記載（新 糖 尿 病 1 1 治 療 學 90 99頁 (1994)m 藥 雜 誌 社 ) 1 1 本紙張尺度適用中國國家#準（（，NS ) Λ4規格（210X 297公漦） 2 310015 408106 A7 B7 經濟部中央標準局員工消货合作社印製 五、發明説明（3 ) 有 闞 其 他 之 糖 尿 病 治 療 藥 有 抑 制 a -葡萄糖澱粉酶之 狰 物 〇 α -葡萄糖濺粉酶抑制槩會延鍰糖質在消化道中之 消 化 • 歧 收 抑 制 飯 後 之 血 糖 上 昇 但 是 會 有 膨 滿 感 % 腹 鳴 下 痢 等 副 作 用 (JOSL I N ' D DIABETES HELL ITUS 13th Ed i t 1 0 η 521 - 5 22 ) 0 另 外 於 特 開 昭 63 - 5 432 1 號 公 報 揭 示 有 投 予 後 呈 現 急 激 且 短 暫 性 胰 島 素 分 泌 9 為 作 用 迅 速 之 短 效 型 經 Ρ 血 糖 降 低 劑 0 但 是 並 非 為 對 應 於 血 糖 量 進 行 胰 岛 素 分 泌 之 藥 劑 且 效 果 須 依 賴 槩 劑 之 投 予 量 投 予 時 機 * 血 糖 控 制 不 容 易 有 由 於 錯 誤 投 予 導 至 低 血 糖 之 危 險 0 又 9 於 特 開 平 4- 128266 虢 公 報 揭 示 有 醛 糖 遨 原 酵 素 抑 制 劑 為 合 併 有 葡 萄 糖 濃 度 依 賴 性 之 胰 島 素 分 泌 促 進 作 用 但 是 投 予 量 大 且 不 能 得 到 充 分 之 血 糖 控 制 〇 因 此 期 待 能 有 不 只 可 降 低 血 糖 9 遨 可 將 血 糖 控 制 在 正 常 範 圍 内 之 藥 劑 〇 又 在 有 關 糖 尿 病 治 療 藥 之 發 明 中 構 造 類 U 之 化 合 物 已 知 有 下 列 之 化 合 物 0 但 是 這 化 合 物 不 但 Λητ 撕 揭 示 有 如 本 發 明 具 有 能 將 血 糖 控 制 在 正 常 範 圍 内 之 作 為 優 異 糖 尿 病 .治 療 藥 之 效 果 之 文 獻 存 在 亦 無 具 有 啟 示 之 數 據 Μ 下 將 這 些 公 知 化 合 物 之 構 造 式 及 文 獻 名 (R eg i S t r y Nu m b e r ( R . N . ) 特許公報號碼或文獻名）及 其 所 揭 示 之 主 要 用 途 >λ 表 1至表δ表 示 0 請 閱 讀 背 面 之 注 ―)懷 本紙张尺度適州中國國家標苹（CNS ) Λ4规格（21〇Χ2ί>7公釐） 310015 項

旁 訂 B7

4081QS 五、發明説明（ 表1 有關糖尿病之文獻 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 化合物 文 獻 c/^0H JP58-183676糖尿病治療藥之原科 JP3-63218 劑型之公報。於可適用之劑型治 療藥中有關於糖尿之記載。 JP61-106521於糖尿病病患中有某一比率發生 限球毛细血管異常増殖。因此用 Μ具有抗炎症作用之物質為主成 分之血管增殖抑制劑治療。亦記 載有關於糖尿病之併發痺。 JP57-32218 使用作為糖尿病併發症之毛细血 管疾病之治療藥。 户。Η JP5-186431 糖尿病性視網膜症笮療藥之中間 體。 JP49-42633 具有抗脂血症之作用。 ΧΛΧ)γ^ϊ〇η JP62-175458顯示抗高血糖作用之化合物之原 料。 N-S〇a u Cl JP5-279319 顯示抗糖尿病性腎症作用之化合 物之中間體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先，' 閣 讀 背 '面， 之 注 項 本 頁 4 310015 408106 A7 B7 五、發明説明（5 ) 表2 公知化合物以往之用途 經濟.哪中央標隼局男工消贽合作社印製

^ „ Η 裝— ~\ (請先閲讀背面之注意事項t寫本頁) ^ 本紙張尺度適川中國國家標卒（(^5)八4規格（210/297公釐） 5 310015 408106 A7 Β7 五、發明説明（6 ) 經濟部中央標苹局月工消贤合作社印製 表3 公知化合物Μ往之用途 化合物/R.N. 文 獻 X>SOH 丨pr八Λ刪-5 Chem.Pharm,Bull,36(6)2050-60(1988):抗風 濕藥。其他21件 72271-71-7 EP327306 LTB4 拮抗劑 EP251466 抗真菌劑（中間體） ΞΙγ0^0Η Τ 100972-33-6 Me 73434-47-6 73120-67-9 JP5-25078 抑制血小板銨集 Collect.Czech.Comnum.53(8)1862-1872 ¢1988) 抗炎症。其他10件 35288-08-5 EP347123 抗組戡胺 EP251466 抗真菌劑其他17件 36330-85-5 JP7-223942 抗炎症•鎮痛 JP61-106521 糖尿病併發症治療藥 JP57-32218 糖尿病併發症治療蔡 其他278件 94501-25-4 無文獻 74277-7M US4219668 抗血栓•抗炎症其他3件 5«64-86-2 EP519831 高血壓蛋白寧I接受髖拮抗 劑（f間體） Chem.Pharin.Bul 1.36(6)2050-60(1988) 抗風濕藥 JP49-42633 高脂血症治療藥 本紙張尺度適川肀1)固家標枣（（’NS ) Λ4现格（210X297公釐） 310015 (請先閲讀背、面之注意事項\^寫本頁) -裝- *1Τ 6 經濟部中央標毕局只工消资合作社印製 A 7 408106 b7 五、發明説明（7 ) 4 公知化合物Μ往之用途 化合物/R.H. 文 獻 χ/^〇Η 101790-09-4 無文獻 — Bu 八^ 102553^53-7 無文獻 Col lect. Czech * ComiDum* 53 (8)1862-1872 (1988) 抗炎症。舅他4件 OCr^T 1590-22^3 EP512352 抗虛血•抗氣喘、 Arch. Pharm. 322 (5)281-284 (1989,) _ US4435329 抗高血壓藥其他23件 Me 〇 MeA>^Y〇H 78948-98-8° 53626-90-7 無有鼷糖屎病之記載其他15件 583-05-1 無有關糖尿病之記載其他102件 x/^Me Me 13901-86-5 無有關糖尿病之記載其他6件 F獅C〇.隱番㈣頌雕其他 0 i^Y^Jvj^COOH 80488-57-9 JP56118050 善作用等 Γ' , 批衣-- \.! (請先閱讀背赶之注意事項寫本頁} 訂 本紙張尺度埏川中國國家標卒{ CNS ) /\4規格（210X297公釐） 310015 五、發明説明（8 ) 408106 A7 7 β 公知化合物Μ往之用途 經滴部中央標隼局员工消贽合作社印來

(請先閲讀背面之注意事項再4'离本頁) 裝 .訂 本紙張尺度通刖中阈國家標冷.（PNS ) Λ4规格（210X 297公釐） 8 310015 408106 b7 經濟部中史標準局負工消贽合作社印"'

本紙張尺度適用中國阀家掠專（〇^)/\4規格（210>< 297公漦） (請l閱讀免面之注意事項而填寫本頁)

9 310015 經濟部中^#準^負工消货合作社印 _____408106 B7 五、發明説明（ίο ) 7 公知化合物κ往之用途

— ^ ^------Μ 裝--= (請^閱讀t而之注意事項^^寫本頁)

'1T 本紙張尺度讷州中闽ΡΪ冢摞呤（（'NS ) Λ4規格（210X297公；i ) ] 〇 310015 五、發明説明（11 408106 Αΰ] 經濟部中央標準局貞工消贤合作社印則木 表8 公知化合物K往之用途 化合物/R.N. 文 獻 α^〇Η 41034*60-0 4370-96-1 素合成 Farmaco,Ed.Sci^|m24-537(1984) CrS° 18986-63-5 無有關糖尿病之文獻其他3件 0 Me Cr^0H 84143-18-0 84143-17-9 84143^16-8 61713-74-4 1771-65-9 Co ||ect* Czech *^i|m^〇inffiun* 53 (8) 1862^1872 Arch.Pharmacol,ReslO(1)50-59(1987) MAO 抑制 |j ,、 Co 1J|轉5Czech·歲翻i‘翼imu餐記 U私2617-2625 Cr^ 61771-79-7 其他6件 cy^vMe 131373-79-0。 無有關糖尿病之文獻其他1件 〇LX^YMe 155125-27-2 0 、丨 無有關糖尿病之文獻其他1件 〇 M6 84092-31-9 無有關糖尿病之文獻其他2件 本紙張尺度试用中闯Κ1家標呤（C'NS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 請 k：· 閱 讀 背_ ιέ 之 注 意 事 項 % ' 本 頁 11 310015 408106 A7 B7 五、發明説明（12 ) 又，吾人等於特願平9 -49803號中將具有與本發明相 同作用之化合物先提出申請。 發明夕椙示 本發明人等為了找到於髙血糖狀態中具有降低血糖作 用且不會引起低血糖等副作用之藥劑，經過深人研究結果 發現即使投予亦不會導至低血糖等之嚴重副作用且只對高 血糖狀態產生作用，可作為糖尿病治療藥亦可作為糖尿病 之慢性併發症預防劑之藥劑而完成本發明。 亦即，本發明係有關下述（1)至（Ή所示之化合物、其 翳藥上所容許之塩類、其戡藥用途及醫藥組成物。 (1)一般式〔1〕 A AC00R1 ⑴ —^---V-----—裝— Ί-: (請先閲讀背面之注意事項-T填寫本頁) [式中，A為

線 經濟部中央標隼局贝工消资告作社印？ 木 (此處，R2為被歯素原子取代之低級烷基、R3為鹵素原子 或低级烷基、R4為低級垸基、R5為低级_基），K1為氫原 子、低級烷基、芳基、環烷基或芳烷基]所示之化合物或 其醫藥上所容許之塩類。 (2) A為 本紙張尺度適川中國囤家標增（rNS ) Λ4規格（2]〇X297公漦） 1 2 3 1 0 0 1 5 4〇Sl〇e A7 B7

五、發明説明（I3

R2中被鹵素原子取代之低级烷基之鹵素原子及R3中之鹵素 原子為氟原子，R1為氫原子之上逑U)所述之環化合物或 其翳藥上所容許之塩類。 (3) A為 --：--.-----裝-- -- (請先閱讀背fi之注意事項t寫本頁)

訂 經濟部中夾操奉局貞工消价合作社印製 本紙掁尺度適用中國围家標4*. ( CNS ) Λ4规格（210X 297公釐} 310015 (此處，R2為被氟原子取代之低级烷基）之上述（2)所述之 環化合物或其翳藥上所容許之塩類。 U)A為

之上述（1)所述之環化合物或其輅藥上所容許之鹽類。 (5)選自由.反式-4- [4-(氟甲基）環己基]-4-氧代丁酸 、反式-4-[4-(三氟甲基）環己基]-4_氧代丁酸、4-(4,4-二甲基環己基）-4 -氧代丁酸、（士）-4-(4 -甲基-3-環己烯 基）-4-氧代丁酸、4-(4-c-M-4-t -甲基-1-r-環己基）- 13 ΑΊ ΑΊ τσ8!06 Β7 五、發明説明（I4) --^---.-----1^.-- (請毛閱請免面之注意事項命填寫本頁) 4 -氧代丁酸、乙基[(反式-4 -甲基環己烷羰基）胺基]乙酸 乙酯及[(反式-4-甲基環己烷羰基）胺基]乙酸所成組群之 瑱化合物或其齧藥上所容許之塩類。 (6) 由含有上逑（1)〜（5)中任何一項所述之環化合物 或其，越藥上所容許之塩類及路藥上所容許之載體所成之發 藥組成物。 (7) 由含有上述（1)〜（5)中任何一項所述之環化合物 或其發藥上所容許之塩類所成之糖尿病治療藥。 圃宪^簡盟說明 第1圖為於葡萄糖負荷後經口投予種種用量之本發明 化合物（實施例1)及羥甲基缴維素（對照組）時血糖之變化（ 縱軸）及經過時間（橫軸）之曲線圖。分別表示- -為對 照組、一·—為本發明之化合物10mg/kg、一 _ —為本發 明之化合物30ms/ks、_ ▲-為本發明之化合物l〇〇mg/ks 之结果。（=^<0.05，0.01) 窃明夕譁钿說朗 經濟部中央掠本局貝工消合作.#印"· 於本說明書中所使用之各取代基之定義如下所述。 「低级烷基」為碳數為1至6之直鍵或支鏈之烷基* 例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二_ 丁基、第三-丁基、戊基、異戊基、新戍基、3-戊基、第 三-戊基或己基等。 於R3、R4及R5中之低级烷基較好為碳数為1至4之直 鏈或支_之烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基 、異丁基、第二-丁基、第三-丁基，更好為甲基。

1 A 、紙張尺度適州中國國家標卒（) Λ4規格（21〇X：297公楚） 408106 A7 B7 經滴部中央標隼局Μ工消贽合作社印製 五、發明説明（ 15 ) 1 1 於 R 1 中 之 低 級 燒 基 較 好 為 碳 數 為 1 至 4 之 直 鏈 或 支 鏈 1 1 | 之 烷 基 例 如 甲 基 乙 基 丙 基 N 異 丙 基 、 丁 基 > 異 丁 基 I 1 Λ 第 二 夂丁基 第二- 丁 基 更 好 為 甲 基 或 乙 基 0 /~Ν 1 1 請 t I Γ 鹵 素 原 子 J 為 氯 溴 、 氟 或 碘 1 較 好 為 氟 0 先— 閱 I 1 I 厂 被 鹵 素 原 子 取 代 之 低 級 烷 基 J 為 上 述 之 烷' 基 被 上 述 背 1 之 1 之 鹵 素 原 子 取 代 者 0 例 如 氟 甲 基 二 氟 甲 基 、 二 氟 甲 基 5. 意 1 事 1 1 - 氟 乙 基 2- 氟 乙 基 、 1 . 1 - 二 氟 乙 基 1 , 2 *" 二 氟 乙 基 2 , 項 1 、1 2- 二 氟 乙 基 、 2, 2 , 2- 三 氟 乙 基 、 1 - 氟 丙 基 > 2 - jisst 風 丙 基 3- 填 寫· 裝 頁 ! 氟 丙 基 3, 3- 二 氟 丙 基 Ν 3, 3 , 3 " 三 丙 基 1 - Μ 丁 基 、 2- S__^ m 丁 基 3- 氟 丁 基 4- 氟 丁 基 4, 4轉 二 氟 丁 基 > 4, 4, 4- 二 1 氟 丁 基 、 氯 甲 基 、 二 Μ 甲 基 % 三 氯 甲 基 ass 1- 氛 乙 基 2- 氯 [ 乙 基 > 1 , 1 - 二 氯 乙 基 、 1,2- 二 氮 乙 基 2 , 2- 二 氯 乙 基 > 2 , _ 訂 11 2 , 2- 氯 乙 基 1 - 氯 丙 基 、 2- 氣 丙 基 3- 氛 丙 基 % 3 , 3- 二 - 1 1 氛 丙 基 3 , 3， 3- 三 氯 丙 基 1 " 氣 丁 基 2- 氯 丁 基 3- 氯 丁 1 I 基 、 4- 氯 丁 基 4, 4- 二 氯 丁 基 4, 4 , 4 " 三 氯 丁 基 '—* 溴 甲 1 )1 基 、 二 溴 甲 基 、 三 溴 甲 基 1 - 溴 乙 基 2- 溴 乙 基 、 1， 1 - 一 -/深 1 溴 乙 基 、 1， 2- 二 溴 乙 基 、 2 , 2- 二 溴 乙 基 、 2 , 2, 2- 二 溴 乙 基 1 1 、 1- 溴 丙 基 、 2 - 溴 丙 基 % 3- 溴 丙 基 3 , 3 — 二 溴 丙 基 3 , 3 , J 1 1 3- 三 溴 丙 基 > 1- 溴 丁 基 2- 溴 丁 基 > 3- 溴 丁 基 4- 溴 丁 基 ! 1 4 , 4, 二 溴 丁 基 4, 4 , 4- rr 溴 丁 基 等 . m 好 為 氟 甲 基 二 1 I 氟 甲 基 Μ 甲 基 1 - 氣 乙 基 2- 氟 乙 基 1， 1- 二 氟 乙 基 i I 1 , 2 - 二 氟 乙 基 Ν 2 , 2 - 二 氟 乙 基 2 , 2 , 2 - — 氟 乙 基 > 1 - 氟 1 1 I 丙 基 2- 氟 丙 基 3 - 氟 丙 基 3 , 3- 二 氟 丙 基 3， 3 , 3- 三 氟 1 1 丙 基 1 - 氟 丁 基 2 - 氟 丁 基 3- 氟 丁 基 S 4- 氟 丁 基 Ν 4 , 4- 1 本紙張尺度適州中國围家標?彳*_( rNS ) Λ4現格（210X297公楚） 310015 15 408106 a7 B7 經濟部中央標挲局貝工消抡告作社印s;i

五、發明説明（ 16 ) 1 I 二 氟 丁 基 N 4 , 4, 4- 三 m 丁 基 等 更 好 為 氟 甲 基 > 三 氟 甲 基 1 [ I 0 厂 基 J 為 苯 基 、 聯 苯 基 萘 基 等 較 好 為 苯 基 〇 1 1 I 請 1 厂 環 烧 基 J 為 碳 數 為 3 至 7 之 環 烷 基 具 體 而 言 為 環 閱 1 讀 1 | 丙 基 環 丁 基 -V 環 戊 基 環 己 基 或 環 庚 基 較 好 為 環 戊 基 背- ώ 1 之 1 I 或 環 己 基 更 好 為 環 己 基 〇 意 1 1 事 1 厂 芳 烧 基 J 為 芳 基 部 分 為 苯 基 且 烷 基 部 分 為 碳 數 為 1 項 ff 1 1 至 6 之 烧 基 之 芳 基 烧 基 例 如 苄 基 苯 乙 基 \ 苯 丙 基 苯 η 本 裝 頁 1 丁 基 > 苯 戊 基 或 苯 己 基 等 較 好 為 苄 基 或 笨 乙 基 更 好 為 I 苄 基 0 1 厂 醫 藥 上 所 容 許 之 塩 類 J 只 要 是 由 上 述 —· 般 式 C 1〕 1. 所 示 之 化 合 物 與 無 毒 性 之 塩 類 所 成 者 均 可 0 可 列 擧 如 塩 酸 - ττ [： 塩 氫 溴 酸 塩 硫 酸 塩 Ή 磷 酸 塩 硝 酸 塩 等 之 Aw* 無 機 酸 附 加 1 1 塩 > 乙 酸 塩 、 丙 酸 塩 琥 珀 酸 塩 、 乳 酸 塩 S 二 醇 酸 塩 、 蘋 1 | 果 酸 塩 > 酒 石 酸 塩 檸 m 酸 塩 馬 來 酸 塩 富 馬 酸 塩 甲 xl 磺 酸 塩 、 對 -甲苯磺酸塩 抗壞血酸塩等之有機酸附加塩； 1 I 天 冬 胺 酸 塩 > 谷 胺 酸 塩 等 之 酸 性 胺 基 酸 之 造 not * m 塩 > 鉀 塩 1 ! > 鋰 塩 等 之 喊 金 屬 塩 * 鎭 塩 鈣 塩 等 之 碱 土 金 屬 塩 鋁 塩 1 '丨 1 銨 塩 * 甲 胺 塩 三 乙 胺 塩 吡 啶 塩 甲 基 吡 啶 塩 二 ! 環 己 胺 塩 \ Η , Ν， -二苄基乙二胺塩等之有機碱塩； 離胺酸 1 1 塩 精 胺 酸 塩 等 之 碱 性 胺 基 酸 之 塩 0 1 1 又 本 發 明 之 化 合 物 有 時 亦 具 有 不 mi 對 稱 碳 9 此 時 有 光 1 I I 學 上 純 粹 之 對 掌 體 、 其 消 旋 體 或 其 組 合 及 kk 任 意 比 率 之 混 1 1 | 合 物 存 在 本 發 明 亦 包 括 由 其 任 何 一 種 所 成 之 異 構 體 所 成 I 本紙悵尺度適川中國囤家標冷（（、邮）八4現格（210>< 297公釐> 310015 408106 at B7 經濟部中央惊準局炅工消抡合作社印製 五、發明説明（ 17 ) 1 ! 之 糖 尿 病 治 療 藥 0 1 I | 又 為 消 旋 體 時 必 要 時 可 依 光 學 分 割 法 得 到 只 有 單 方 1 1 之 光 學 活 性 體 若 使 用 不 對 稱 合 成 法 則 可 直 接 得 到 只 有 單 /S. [ 1 就 I 方 之 光 學 活 性 體 〇 本 發 明 之 化 合 物 依 場 合 亦 可 為 水 合 物 先 閱 I 讀 I I 溶 劑 化 物 0 背- I 之 1 本 發 明 中 亦 包 括 各 化 合 物 之 刖 鼷 藥 物 及 代 謝 物 0 注 意 1 事 1 厂 前 驅 藥 物 J 為 藥 物 分 子 經 由 化 學 修 飾 之 誘 導 體 本 項 r * i | 身 不 顯 示 生 理 活 性 經 投 予 後 在 體 内 回 復 到 原 來 之 藥 物 分 S ± 裝 頁 1 子 而 顯 示 藥 效 之 藥 物 0 有 關 本 發 明 化 合 物 之 翳 藥 製 劑 通 常 為 十卜 具 本 體 公 知 之 藥 1 理 學 上 所 容 許 之 載 體 賦 形 劑 稀 釋 劑 、 增 量 劑 、 崩 解 劑 i 1 安 定 劑 、 保 存 劑 、 緩 衝 m 乳 化 劑 芳 香 劑 著 色 劑 、 - 訂 甜 味 劑 黏 稠 劑 Λ 調 味 劑 溶 解 輔 助 劑 其 他 之 添 加 劑 * - 1 I 具 體 而 言 為 水 $ 植 物 油 » 如 乙 醇 或 醇 之 醇 類 * 聚 ^.1 二 酵 1 Ί | * 9 丙 二 醇 三 乙 酸 酯 ; 明 膠 \ 如 乳 糖 、 锻 粉 之 碳 水 化 合 物 9 1 Cfei 與 WE 脂 酸 鎂 Λ 滑 石 粉 > 含 水 羊 毛 脂 \ 凡 士 林 S 白 糖 葡 萄 .'腺 1 糖 > 甘 露 糖 醇 、 山 梨 糖 醇 结 晶 纖 維 素 、 阿 拉 伯 樹 膠 糊 1 ! 精 羥 丙 基 甲 基 纖 維 素 聚 乙 烯 吡 咯 烧 酮 巴 西 棕 撋 蠟 1 聚 氧 化 乙 烯 聚 氧 化 丙 烯 乙 二 醇 可 可 脂 、 月 桂 酸 、 卵 磷 脂 [ I N 甘 油 % 對 羥 基 苯 甲 酸 納 苯 甲 酸 納 楊 酸 山 梨 酸 鉀 1 I 等 混 合 作 成 錠 劑 、 丸 劑 、 敗 劑 顆 粒 劑 、 栓 劑 注 射 劑 1 1 | 液 劑 膠 囊 劑 Ρ 含 劑 等 之 形 態 經 □ 或 非 經 P 投 予 0 投 1 I 予 虽 可 依 疾 病 之 程 度 Ν 投 予 之 化 合 物 及 投 予 途 徑 病 患 之 1 1 年 龄 性 別 > 體 重 而 異 但 是 經 口 投 予 時 通 常 成 人 1 天 投 1 本紙張尺度適川中國囤家標冷（（’NS )八4规格（210X297公釐） 310015 17 __^08106 B7__ 五、發明説明（l8 ) 予本發明之化合物0.001〜lOOOmg·尤其是0.1〜looms即 可。 又丨，本發明之化合物亦適用作為動物用醫藥。 接著，將有關本發明一般式〔1〕所示之化合物之製 法加Μ敘述，但是，本發明化合物之製法並不只限於例示 之製法。 以下，列出合成法作更詳细之說明。 製法1〔 Α為 (旅先閲讀#-面之注意事項本頁) 裝.

訂· 時，R2=-CH2Xi(Xi為鹵素原子）〕 經滴部中夾棉牟局Μ工消贽告作.社印 本紙悵尺度適州中國囤家標？ΐ ( CNS ) Λ4現格（210X297公麓） ^ g 310 015 五、發明説明（l9 6 408106 A7 B7

COOH COX

COOR

過程1

過程2

過程3 過程4

CH2〇H

COOR6 COOR6 COOR6

(2) ⑶ ⑷ COOR6 ⑶

COOR7 XiHsC

COORy COORr Ο 過程δ

經濟部+央標準局與工消合作社印"· x^h2c

COOH 1 τ) (請先閱讀背面之注意事項一^寫本頁)

本紙張尺度適用中國®家標埤（rNS ) M規格（210X297公釐） 19 310015 408106 A7 B7 經满部中央標f-扃負工消论含作社印？木 五、發明説明（20 ) 1 I (此處 R 6為甲基， 、乙基' 、两基1 k 丁基、 第三- 丁 基 等 之 低 I I r 級 烷 基 R7 為 第 三 -丁基 R 1 * 為 甲 基 、 乙 基 、 丙 基 > 丁 基 1 [ 等 之 低 级 烷 基 ； 環 丙 基 環 丁 基 、 環 戊 基 環 己 基 等 之 環 1 I 請 1 院 基 » 苯 基 等 之 芳 基 ; Ψ 基 等 之 芳 烧 基 等 〇 X 及 X2 為 相 同 先 閱 1 1 | 或 不 同 之 氛 原 子 、 溴 原 子 碘 原 子 等 之 鹵 素 原 子 X1 為 氟 背 I 之 1 原 子 等 之 鹵 素 原 子 0 ) 注 意 1 事 i 過 程 1 項 Γ ) 於 甲 酵 乙 酵 等 之 醇 類 溶 劑 中 將 化 合 物 (2)在碱金靨 填- 寫 / \ 裝 頁 1 氫 氧 化 物 (例如氫氧化納 >氫氧化鉀等） 等 之 存 在 下 在 冰 冷 下 至 室 溫 下 進 行 反 tOw* 腰 接 著 用 塩 酸 硫 酸 硝 酸 等 之 無 1 W 酸 中 和 可 獲 得 部 分 加 水 分 解 之 化 合 物 (3) > - 1: 過 程 2 - 訂 於 苯 甲 苯 正 -己烷、 環己烷1 二氛甲烷、 氛仿等 - 1 I 溶 劑 中 或 是 於 其 混 合 溶 劑 中 或 是 於 無 溶 劑 中 將 化 合 物 (3) 1 I 租 草 醢 氯 草 醯 溴 S 亟 硫 Khff 釅 氯 等 在 冷 卻 下 至 加 溫 下 較 好 1 )1 在 0¾至加溫下進行反應 可獲得化合物（4 ) 0 本 反 應 若 添 Λ银 1 加 二 甲 基 甲 醢 胺 等 則 可 獲 得 更 理 想 之 结 果 〇 1 1 過 程 3 i 於 二 甘 醇 二 甲 醚 、 1 , 二 噁 烷 四 氫 呋 喃 等 之 醇 類 之 1 溶 劑 中 在 硼 氫 化 納 \ 硼 氫 化 三 甲 氧 基 等 之 邀 原 劑 存 在 1 I 下 將 化 合 物 (4)進行反應可獲得化合物（ 5) 0 1 1 I 過 程 4 1 1 I 將 化 合 物 (5 )於氯仿、 二氛甲烷等溶劑中 在冰冷下 1 1 至 加 溫 下 與 >λ Ν . Κ - 乙 基 (2 -氯- 1 , 1 , 2 - 三 氟 乙 基 )胺為代 1 本紙張尺度述州中國围家橾卒（（、NS )六4規格（210X 297公漦} 20 310015 經消部屮"標"^θ-1消办合；5r?:,'T·' 408106 A7 B7 五、發明説明（2】） 表之氟化胺試藥或三氟化（二乙肢碲）等之氟化劑進行反應 可獲得化合物（6 )。 又！，將化合物（5)於氯仿、甲叉二氯等溶劑中或是於 無溶劑，在吡啶、H -甲基嗎啉、三乙胺等之有機碱存在下 ，在冰冷下至室溫與甲磺豳氯、對-甲苯磺醯氯、三氟甲 烷磺酸酐等進行反應成為磺酸酿後，在二甘醇、四氫呋喃 等之醚類溶劑中，於室溫至加溫下與氟化鉀、氟化納、四 丁銨氟等之氧化物進行反應可獲得化合物（6)。 過程5 於水、水與甲醇、乙醇等之醇類或1,4-二噁烷、四氫 呋哺等之環狀醚類之混合溶劑中，在氫氧化鋰、氫氧化鉀 、氫氧化鈉等碱存在下將化合物（6)在冷卻下至加溫下進 行水解可獲得化合物（7)。 過程6 於苯、甲苯、正-己烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿等 之溶劑中或是於其琨合溶劑中或是於無溶劑中將化合物（7 )與草醜氛、草醯溴、亞硫醢氯等在冷卻下至加溫下，較 好在0¾至加溫下進行反應，可獲得化合物（8)。本反應若 添加二甲基甲醢胺等則可獲得更理想之結果。 過程7 於乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋哺等之醚類、苯、甲苯 、正-己烷、環己烷、Ν,Ν -二甲基甲醯胺、二甲亞碾等之 溶劑或其混合溶劑中，在氫化鋰、氫化納、甲酵納、乙酵 納、鋰二異丙醢胺、碳酸鈉、碳酸鉀等之碱存在下將化合 本紙張尺度通川肀國國家標哼（（’NS ) Λ4规格（2!0 X 297公f > 2 1 310015 H 裝 — L , 訂------I _ - 1 - .. : (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

__408106 __ 五、發明説明（22) 物（δ)及化合物（9)在冷卻下至加溫下進行反應，可獲得化 合物（10)。 過程8 1 於笨、甲苯、正-己烷、環己烷、二氯甲烷、氛仿等 之溶劑中或是於其混合溶劑中或是於無溶劑中，在甲酸、 三氟乙酸、對甲苯磺酸等之酸催化劑存在下，在冷卻下 至加溫下，較好在室溫至加溫下將化合物（10)進行反應， 可獲得化合物〔1 1〕。 過程9 於水、水與甲醇、乙醇等之酵類或1,4-二噁烷、四氫 呋喃等之環狀醚類之混合溶劑中，在氫氧化鋰、氫氧化鉀 、氫氧化鈉等之碱存在下將化合物〔li〕在冷卻下至加溫 下進行水解，可獲得化合物〔1 2 ]。 又，以已知化合物 Ε2

C00H 作為開始原料時，從過程6開始依次進行至過程9為止可獲 得Α為 0 R2 之目的化合物之一之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-& 本紙張尺政诚州中K囤家標埤（（’NS ) Λ4规格（210X 297公釐） 2 2 3 1 0 0 1 5 408106 A7 B7 五、發明説明（23 製法2 (A為

C00E1

--i---,----裝--^ i t V.- {諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 時，ϋ3’為低级烷基、R4為如前所述者）

Ο

Ο

COOH ，νβ 7及X 2為如前所述者） (式中，R 1 ’、R3 ’ 過程1 木紙乐尺度適州中國围家標苹（「NS ) Λ4規格（2丨οχ297公釐） 2 3 310015 408106 A7 B7 好适.部屮少找卑局貞.T消介合仍.ΐ(.ΞΓΪ^ 五、發明説明（ 24 ) 1 1 與 製 法 1 之 過 程 6相同 •於苯， >甲苯、 正™ 己 烷 *> 環 己 1 1 I f 惊 、 二 氯 甲 院 氯 仿 等 之 溶 劑中 或 是 於 其 混 溶 劑 中 或 是 1 ! 1； j 於 無 溶 劑 中 將 化 合 物 (11 )與草醯氯 草 醒 溴 亞 硫 m 氛 等 1 1 請 1 在 冷 郤 下 至 加 溫 下 較 好 在 ου至加溫下進行反應 可獲 先 閲 卜 讀 1 I 得 化 合 物 (12)。 本 反 應 若 添 加二 甲 基 甲 醒 胺 等 則 可 獲 得 更 背 & |" 之 1 理 想 之 结 果 0 注 意 1 1 過 程 2 再 1 填 (J 與製法1之過程7相同 於乙 醚 1， 4- 二 噁 烧 四 氣 呋 本 裝 頁 喃 等 之 醚 類 苯 > 甲 苯 正 -己烷、 環己烷1 Η t Η -二甲基 甲 3WH- 脑 胺 二 甲 亞 m 等 之 溶 劑 或其 温 合 溶 劑 中 在 氫 化 鋰 、 1 1 氫 化 鈉 、 甲醇納 \ 乙 醇 鈉 鋰二 異 丙 醯 胺 、 碳 酸 納 > 碳 酸 1 鉀 等 之 械 存 在 下 將 化 合 物 (1 2 )及化 合 物 (9)在冷卻下至加 1T - | : β 溫 下 進 行 反 〇£〇 愿 可 獲 得 化 合 物（13) 0 過 程 3 1 I rMfT 興 製 法 1 之過程8柑同 於苯1 甲苯、 正- 己 烷 、 TW 壊 己 1 、_、 1 ) 烧 二 氯 甲 院 氯 仿 等 之 溶 劑中 或 是 於 其 混 合 溶 劑 中 或 是 於 無 溶 劑 中 在 甲 酸 > 三 氟 乙酸 、 對 -甲苯磺酸等之酸催 ί [ 化 劑 存 在 下 % 在 冷 卻 下 至 加 溫下 較 好 在 室 溫 至 加 溫 下 將 Γ 化 合 物 (13)脫 保 護 、 使 脫 ΤΆ 眠 酸， 可 獲 得 化 合 物 C 1 3 ) 0 1 1 .. 過 程 4 1 i 與 製 法 1之過程9相 同 將化 合 物 C 1 3 ] 於 水 水 與 甲 ί 1 1 醇 、 乙 酵 等 之 醇 類 或 1 , 4 " 二喔烷 S 四 氫 呋 哺 等 之 環 狀 醚 類 1 - 之 混 合 溶 劑 中 f 在 氫 氧 化 鋰 、氫 氧 化 鉀 氫 氧 化 鈉 等 之 1 I 存 在 下 在 冷 卻 下 至 加 溫 下 進行 水 解 ,可獲得化合物 C 1 4 本紙张尺度垧州屮國闽家標冷（（1>^)/\4规格（210/297公麓） 310015 408106 五、發明説明（25) ]。 製法3 (A為

氺紙张尺度诚州十阐阀家標彳（C’NS ) Λ4規格（210X2?7公f ) 25 310015 五、發明説明（26 R5 408106 R5

(14) (15)

〇 --ί---=------： . I /-l (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 過程3 R’ COORr 〔15〕 〇

COOR1’ I11 過程5 ' 過程5 0 經藏部中"^卑^貞工消价合竹社印s— 〔is〕 〇

26 310015 408106 A7 B7 ^J"•部屮戎找^而6 Η消扑合=p"·印^* 五、發明説明 ( 27 ) t I (式中 2， R 1 - 、 R3 ” R4 、 R5 及 R7 為 如 前 所 述 者 ) 1 1 過 程 1 1 1 與 製 法 1 之 過 程 6相同 •於苯· 、甲苯、 正- 己 烷 、 環 己 1 1 1 1 烧 、 甲 叉 二 氯 > 氯 仿 等 之 溶 劑 中 或 是 於 其 々曰 it* 合 溶 劑 中 或 是 閱 | 讀 1 I 於 Artf Μ 溶 劑 中 將 化 合 物 (14) 與 草 醢 氯 % 草 釀 溴 、 亞 硫 醯 氛 等 背— 面 I 之 1 在 冷 卻 下 至 加 溫 下 較 好 在 0¾至加溫下進行反應 可獲 注 意 1 事 1 得 化 合 物 (1 5) 0 本 反 eittf 膨 若 添 加 二 甲 基 甲 π?—* 釅 胺 等 則 可 獲 得 更 項 再广 ύ κ J 理 想 之 結 果 0 寫 裝 頁 1 過 程 2 V_r> 與 製 法 1之過程7 相 同 於 乙 醚 1 , 4- 二 噁 烷 四 氫 呋 1 喃 等 之 醚 類 > 苯 甲 苯 正 -己燒、 環己烷、 ,N -二甲基 V ί [ 甲 釀 胺 、 二 甲 亞 m 等 之 溶 劑 或 其 混 合 溶 劑 中 在 氫 化 鋰 - 訂 | 氫 化 納 甲 醇 納 \ 乙 醇 鈉 、 鋰 二 異 丙 醯 胺 碳 酸 鈉 碳 酸 I j 鉀 等 之 礦 存 在 下 將 化 合 物 (1 5) 及 化 合 物 (9)在冷卻下至加 1 1 I 溫 下 進 行 反 應 可 獲 得 化 合 物 (16) 0 7 1 1 過 程 3 1 與 製 法 1之過程8相 同 於 苯 甲 笨 正 -己烷 、環己 1 1 焼 二 氯 甲 院 、 氯 仿 等 之 溶 劑 中 或 是 於 其 混 合 溶 劑 中 或 是 1' 於 無 溶 劑 中 > 在 甲 酸 三 氟 乙 酸 對 -甲苯磺酸等之酸催 - 1 化 劑 存 在 下 9 在 冷 卻 下 至 加 溫 下 較 好 在 室 溫 至 加 溫 下 將 1 1 化 合 物 (16) 進 行 反 應 可 獲 得 化 合 物 1 5 ) 〇 1 過 程 4 1 1 將 化 Λ a 物 C 1 5 於 乙 醚 > 四 氫 呋 喃 等 之 醚 類 溶 劑 中 ， 1 1 在 冰 冷 下 至 加 溫 下 與 氟 化 氫 吡 啶 配 位 化 合 物 或 氟 化 氫 二 乙 1 1 本紙张尺度滴/彳]中闽囤家掠埤（（’N‘S ) Λ4规格（210X297公麓） 2? 310015 408106 A7 B7 五、發明説明（28) 胺配位化合物進行反應，可獲得化合物〔16〕。 „--->----於丨_. - _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 又，將化合物〔15〕於氯仿、二氯甲烷等之溶劑中與 三乙胺氐氟化氫配位化合物及N -琥珀醯氯亞銨或三乙胺三 氟化氫配位化合物及N -琥珀醯溴亞銨等進行反應，接著， 於苯、甲苯等之溶劑中*在加溫下與氫化三丁基錫、氫化 三苯基錫等之有機錫及2,2’-偶氮二（異丁腈）等之自由基 引發劑進行反應，可獲得化合物〔16〕 ◊ 過程5 與製法1之過程9相同，於水、水與甲醇、乙酵等之醇 類或1,4 -二噁烷、四氫呋喃等之環狀醚類之混合溶劑中， 在氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉等之碱存在下，將化合 物〔16〕在冷卻下至加溫下進行水解*可獲得化合物〔17 ]0 過程5 , 與過程5相同*於水、水與甲醇、乙醇等之醇類或1,4 -二噁烷、四氫呋喃等之環狀醚類之混合溶劑中，在氫氧 化鋰、氫氧化鉀、氫氧化納等之碱存在下，將化合物〔15 〕在冷卻下至加溫下進行水解，可獲得化合物〔18〕。 製法4 (A為 0

時） 氺紙張尺及诚州中闽因家楞冷（rNS ) Λ4规格（210X297公f ) 2 8 3 1 00 1 5 五、發明説明（2 9 408106 A7 B7

CO〇R1’ (19) 過程3 π coor1" 〔11〇〕 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 寫 本 頁 中 式 及 者 述 所 前 如 為 鉀 納 或 子 原 氫 為 者 藤 金 碱 之 等 — 1 -鋰 程 過 苯 甲 ' 苯 於 同 tm 6 程 過 之 i± 法 製 與 己 環 ' 烷 己- 正 經濟部中央標率局貝工消此合作社印製 是等 或氯 中醯 劑硫 溶亞 合 、 混溴 其醢 於草 是 、 或氯 中醢 劑草 溶與 之7) 等(1 仿物 氯合 、 化 烷將 甲 中 氯劑 二 溶 、 無 烷於 V ο 應 反 行 進 下 溫 加 至 等 胺 .醸 甲 基 甲二 加 在添 好若 較應 - 反 下本 溫。 加8) 至(1 下物 卻合 冷化 在得 果 结 之.2 想程 理過 獲 可 更 得 籀 可 四 中 、 劑 胺溶 醢之 甲等 基笨 甲 甲 二、 、 烷 仿 甲 氛基 、 氧 烷甲 甲 二 氛 、 二 烷 於乙 8)基 (1氧 物甲 合 二 化 、 將喃 呋 氫 本紙悵尺度適州中國家標?(’NS ) Λ4規格（210X297公漦） 29 310015 408106 a7 B7 經濟部中央標準局萸工消贽告竹社印^ 五、發明説明（ 30 ) 1 I 或 是 於 其 混 合 溶 劑 中 與 化 合 物 (19)所 示 之 甘 胺 酸 酯 衍 生 1 1 1 物 在 吡 啶 乙 胺 甲 基 碼 啉 等 之 有 機 碱 存 在 下 在 冷 1 卻 下 至 Λ 溫 下 進 行 反 應 可 獲 得 化 合 物 [ 1 9 ] 0 1 1 過 程 3 C R 1 * = 甲 基 乙 基 時 好Γ 閱 I 讀 [ r 於 甲 醇 乙 醇 之 醇 類 溶 劑 1 , 4- 二 噁 烷 % 四 氫 呋 喃 背 1¾ \ 之 1 等 之 醚 類 溶 劑 或 水 或 其 混 合 溶 劑 中 將 化 合 物 C 1 9 ] 與 氫 意 1 事 1 氧 化 鋰 氫 氧 化 鉀 氫 氧 化 納 等 之 ιΊιιτ* m 機 碱 進 行 反 應 ， 可 獲 項 1 .)1 得 相 對 應 之 鋰 塩 、 鉀 塩 、 納 塩 等 之 化 合 物 C 1 1 〇] C 將瑄 寫 裝 頁 1 些 塩 類 化 合 物 用 塩 酸 硫 酸 等 之 An* * 機 酸 中 和 可 獲 得 R 1 為 斑 原 子 之 化 合 物 0 1 C R 1 f ^ =节基時〕 丨 於 甲 醇 -1 乙 醇 等 之 醇 類 溶 劑 > 乙 酸 乙 m 四 氫 呋 喃 等 二 訂- 之 溶 劑 中 將 化 合 物 C 1 9 用 鈀 — 碳 氫 氧 化 鈀 — Its 联 等 之 鈀 - 1 1 催 化 劑 在 室 溫 至 加 溫 下 與 1 氣 壓 至 5 氣 壓 之 氫 進 行 反 應 J I j f 可 獲 得 R 1 ，， 為 氫 原 子 之 化 合 物 0 〜· 1 \L 窖 施 例 y線 1 Μ 下 為 本 發 明 之 糖 尿 病 治 療 藥 中 所 使 用 之 化 合 物 之 實 1 1 施 例 但 是 本 發 明 並 不 只 限 於 這 些 實 腌 例 〇 1 WL .肭 例 丄 1 1 反 式 -4 -[4 - (氟甲基）環 己 基 1 - 4- 氧 优 1 丁 酸 1 I a ) 4- 甲 氧 羰 基 環 己 烷 羧 酸 1 1 | 將 1， 4- 環 己 烧 二 羧 酸 二 甲 酷 (24 . 6s)之甲醇（80 ml ) 1 1 溶 液 在 0 υ加入氫氧化鉀（6 . 54g ) m 拌 3 小 時 0 將 甲 醇 減 1 1 壓 除 去 後 所 獲 得 之 殘 渣 溶 解 於 水 中 水 層 用 乙 醚 洗 淨 〇 水 1 本紙張尺度诫圯中闲囤家標呤（（'NS ) Λ4规格（210X297公釐） 3 0 3 1 0 0 1 5 經濟部中夾掠準局货工消贽合作社印^ 木紙張尺度讳用中闽1'5家標々（（’呢）/\4規格（210/ 297公漦） 310015 408106 at B7 五、發明説明（31 ) 層用塩酸使圼酸性後用乙酸乙酯抽出、湄縮，獲得標題化 合物（7. 10s)。 b) 4-(氯甲醢基）環己烷羧酸甲酯 在實施例1之a)所獲得之4 -甲氧羰基環己烷羧酸（10.4 d之二氯甲烷（200ml)溶液中於室溫加入草醯氯（5·70η1) ，接著再加人二甲基甲醢胺（0.1ml)，攪拌之。反應完成 後將反應液濃縮，獲得標題化合物（U.4g)。 c) 4-(羥甲基）環己烷羧酸甲醅 將實施例1之b)所獲得之甲基4-(氯甲醯基）環己烷羧 酸酯（11.4g)之1,4 -二噁烷（228ral)溶液與硼氫化納（4.2U )在回流下進行反應。 反應完成後在冰水中加入甲酸使里酸性後用乙酸乙酯 抽出。所獲得之有機層依次用飽和碳酸氬納溶液、飽和食 塩水洗淨、濃縮，獲得標題化合物（7.56s)。 d) 4-[(三氟甲烷碌醯基）羥甲基]環己烷羧酸甲酯 將實施例1之c)所獲得之4-(羥甲基）環己烷羧酸甲酯（ l,465g)之二氯甲烷（29iol>溶液在加人吡啶（0.826ral) 及三氟甲烷磺酸酐（2.15ml)，攪拌1小時。用稀硫酸使反 應终止，有機層用水洗淨、濃縮，獲得標題化合物（2.214 S ) ° < e )4-(氟甲基）環己烷羧酸甲酯 將實施例1之d)所獲得之4-[(三氟甲垸磺醢基）羥甲基 ]環己烷羧酸酯（2.21U)與四丁銨氟之四氫呋喃溶液（1M， 72.8πι1)混合，在55¾進行反應1小時。將反應混合物濃縮 3 1 (請先閱讀背面之注意事項再威寫本頁) '裝. 經满部中夾標準局萸工消贽合作社印製 ____408106 B7__ 五、發明説明（32 ) ，所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯，用水洗淨後湄縮。用柱 層析法精製*獲得標題化合物（〇.952g)。 f)4-(氟甲基）環己焼羧酸 將實施例1之e)所獲得之甲基 4-(氟甲基）瑁己烷羧酸 酯（0.952s)之甲醇（3.5ml)溶液在室溫加入氫氧化鈉水溶 液（IN，7.1ml)，攪拌12小時。將甲醇減壓除去後將水層 使成酸性後用乙酸乙酯抽出、澹縮，獲得標題化合物（ 0.754g) ° s) 4-(氟甲基）環己烷碳醯氯 將實施例1之f)所獲得之4-(氟甲基）環己烷羧酸（ 0.754s)之二氛甲烷（15ntl)溶液在室溫加人草醯氛（0·534 ml)，接著再加入二甲基甲醯胺（0.05ml)，攪拌之。反應 完成後將反應液濃縮，獲得標題化合物（〇.841g)。 }〇4-[4-(氟甲基）環己基]-4-氧代-3,3-雙（第三-丁氧 基羰基）丁酸乙酯 將氫化納（60%油分數，0.198g)之四氫呋喃（2.0ml) 懸濁液在室溫滴下二-第三-丁基 2-(乙氧羰基甲基）丙烷 二酯（1.42s)之四氫呋喃（30ml)溶液、攪拌。接著在反應 液滴下於實施例1之g)所獲得之4-(氟甲基）環己烷碳醱氯（ 0.841s)之四氫呋喃U〇ml)溶液、攪拌。丨反應完成後在反 應液中加入飽和氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酿抽出。 所獲得之有機層用飽和食塩水洗淨、濃縮，獲得標題化合 物（2 . 0 9 2 s)。 i)反式-4- [4-(氟甲基）環己基]-4 -氧代丁酸酯 (請先閱讀背面之注意事項%歡寫本頁) -裝- 訂 本紙张尺度it!扪中固KI家標彳（（’NS ) Λ4规格（210X 297公釐） 32 310015 408106 at B7 五、發明説明（33 ) 在實施例1之h)所獲得之4-[4-(氟甲基）環己基]-4 -氧 代-3,3-雙（第三丁氧基羰基）丁酸乙酯（2.092s)之甲苯（ 40ml)溶丨液中加人對-甲苯磺酸•一水合物（〇.〇895g)，將 反應液進行回流3小時。反應完成後反應液依次用飽和碳 酸氫鈉水溶液、飽和食塩水洗淨，湄縮，獲得標題化合物 (0 . 8 4 0 g ) 0 j)反式-4-[4-(氟甲基）環己基]4-氧代丁酸 將實施例1之i)所獲得之反式-4- [4-(氟甲基）環己基] -4-氧代丁酸乙醒（0.840s)之甲醇（4.00ml)溶液在室溫加 入氫氧化納水溶液（IN，3.78mi)，攪拌12小時。甲醇減壓 除去後將水層使圼酸性後用乙酸乙酯抽出，濃縮，獲得標 題化合物（0.539g)。 例2 反式-4- [4-(三氟甲基）環己基]-4 -氧代丁酸 將4-(三氟甲基）環己烷羧酸依照與實施例1之s)、h) 、i)、j)相同之過程操作，獲得標題化合物。 當掄例3 4-(4,4 -二甲基環己基）-4 -氧代丁酸 將4,4 -二甲基環己烷羧酸依照與實施例1之s)、h)、i )、j)相同之過程操作，獲得標題化合物;|。 窗搁例4 (± )-4-(4-甲基-3-環己烯基）-4-氧代丁酸 將（士）-4-甲基-3 -環己烯羧酸依照與實皰例1之S)、h )、i)、j)相同之過程操作，獲得標題化合物。 請 £ 閱 請 t- ιέ 之 注 項 填（. J裝 頁 訂 經濟部中爽標準局货工消费合作社印製 本紙張尺度適扪十闽丨翌家棍彳（（’NS ) Λ4現格（2]OX 297公釐） 33 310015 五、發明説明（34 408106 A7 B7 4-(4-c -氟-4-t -甲基-1-r-環己基）-4-氧代丁酸 a) U± )-4-(4 -甲基-3 -環己烯基）-4 -氧代丁酸乙酯 將（士）-4-甲基-3-環己烯羧酸依照與實施例1之g)、h i)相同之過程操作•獲得標題化合物。 b) (±)-4-(3-溴-4-氟-4-甲基環己基卜4_氧代丁酸 乙酯 在實施例5之a)所獲得之（士）_4,（4-甲基-3-環己烯基 )-4 -氧代丁酸乙酿（2,126g)之二氯甲烷（42.5ml)溶液中加 入N-琥珀醯溴亞銥（1.69W及三乙胺三氟氫酸塩（2.78ml) 。將反應液在室溫攪拌30分鐘後用飽和碳酸氫納水溶液洗 淨，濃締*獲得標題化合物（3.06g)。 c)4-(4-c -氟- 4- t-甲基-1-r-環己基）-4-氧代丁酸乙 m 在實施例5之b)所獲得之（± )-4-(3 -溴-4 -氟-4-甲基 請 先 閲 it 面 之 注 項号, 填( 窍 本 頁 裝 訂 經滴部中*#準局兵工消φί"作社印繁 環己基）-4 -氧代丁酸乙酯（3.06s)之甲苯（122.4ml)溶液中 加入氫化三丁基錫（2.80ml)及2,2’-偶氮二（異丁睛）（ 0.155g)，反應液進行回流2小時。將反應液在室溫用飽 和氟化鈉水溶液洗淨，濃縮。所獲得之殘渣用矽膠管柱層 析法精製，獲得標題化合物（1 . 6 lg )。 d)4-(4-C-氟-4-t -甲基- If-環己基）-4-氧代丁酸 將實胞例5之c)所獲得之4-(4-c -氟- 4- t-甲基-卜r -環 己基）-4 -氧代丁酸乙酯依照與實施例1之J)相同之過程操 作，獲得標題化合物。 本紙张尺度通川肀國阀家標冷（rNS ) Λ4规格（210X297公t ) 34 310015 經濟部中央摞準局男工消贽合作社印製 408106 a7 ' B7 五、發明説明（35 )

g倫例R

[(反式-4-甲基環己烷羰基）胺基]乙酸乙酯 a) 反式-4-甲基環己烷碳醯氯在反式-4-甲基環己烷羧 酸（25.Os)之二氯甲烷（250ml)溶液中加入草醯氯（16.85mi )及二甲基甲醢胺（0.1ml)，在室溫搰拌1小時進行反應* 將反應液濃縮，獲得標題化合物（22.8g)。 b) [(反式-4 -甲基環己烷羰基）胺基]乙酸乙酯 在甘胺酸乙基乙酯塩酸塩（0.627g)之二甲基甲醯胺（ 20.Oral)溶液中加入N -甲基嗎咐（1.10ml)，攪拌。接著加 入實施例6之3)所獲得之反式-4-甲基環己烷碳豳氯（0.722 s)捅拌。將反應液濃縮，所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯， 有機層用飽和碳酸氫納水溶液、5%硫酸氫鉀水溶液、飽 和食塩水洗淨，獲得標題化合物（0.679s)。 管施例7 [(反式-4-甲基環己烷羰基）胺基]乙酸 a) 节基[(反式-4 -甲基環己烷羰基）胺基]乙酸苄酯 使用茛施例6之a)所獲得之反式-4-甲基環己烷碳醯氣 及甘胺酸节酿塩酸塩*依照與實施例6之b)相同之過程操 作，獲得標題化合物。 b) [(反式-4-甲基環己烷羰基）胺基乙酸 在實施例7之a)所獲得之[(反式-4-甲基環己烷羰基） 胺基]乙酸苄酯（11,68g)之乙醇（50ml)溶液中加入5%鈀一 碳（1.52g)，在室溫於1氣壓之氫大氣下攪拌5小時。將5 %鈀一碳過濾除去，將瀘液濃縮，獲得標題化合物（1.20s --Γ--,----·)ι裝-- / (請先閲讀背面之注意事項再礙寫本頁) 訂 Μ 本紙張尺度適;Π巾國固家標彳（（’NS ) Μ規格（2:0X 297公釐） 35 310015 經漭部+央掠準局^:工消贽合作社印1,1木 408106 g 五、發明説明（36 ) )° Μ下為實施例化合物之物性值。 本紙張尺度诚川屮闽阀家标呤（（'NS ) Λ4規格（210 X 297公漦） 3 6 3 1 00 1 5 (請先閱讀背面之注意事項再，塊寫本頁)

408106 五、發明説明（37 ) A7 B7 表9 i實施例 编號 構造式 融點 質量

NMR

COOH m_ ρ· 74· 4ΐ FAB+217,0 FAB- 215.0 CDC13 300MHz L09(2H，dq，J=3.3Hz，12.3Hz)， l.39(2H,dq>3.3Hz,l2.4H2)1 1+ 57-1· m)· L 88(2瓦 dd，J=3. 0Hz， 13.4HzX 1.98(21 d, J=13.5Hz), 2.36(m tt >3.4Hz, 12.1Hz), 2. 63C2H, t J^6.8Hz), 2.77C2H, t, J=6,8Hz), 4.25(21 dd, J-5.9Iz, 47.5Hz).

COOH να.ρΛΙ\3Χ^ FAB+ 253.0 FAB- 251.0 CDCI3 300MHz 1.26-L 45(4H. L 96-2.10(5H, st), 2.33-2.43(m m), 2. 64(2H. t J=64 m)t 2. 77C2D. t J=6. 6Hz). 請 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再， 填:, 寫 本 頁

COOH m.p.SO.O'C FAB+213,0 FAB- 21L0 CDCI3 300MHz 0.89(3Hts)t 0.92(3Η,3), 1.20(2H,dU=3.8H2,13.1Hz), 1.43-1.63(4H,m)t 1.68-1,74(2^01), Z29(1H，U，J=：3,4Ha1Z1Hz)， 2.62(2Η^Ι=6.3Η2), 2.77(2H,tJ=6.3Hz).

COOH m.p.PO.S'C FAB+ 197.0 FAB^ 195.0 CDCI3 300MHz 1.56-1.70(3^111), l,65(3H,sX 1.94-103PH，m)，2.16-Z18(2H，m)， 2.53-2.89(5H,m), 5,39(lHiS). 經濟部中决標冬局負工消贤合作社印1i

COOH m.p.llOJ'C FAB+ 217.0 FAB- 215.0 CDCU 300MHz L31-1.53(2Htm), 1.34(3H,dJ=21.3Hz), L67-1.80(4Htm), 1.95-2.03(2H,m), 126-2.37(lH,m), 164(2H,tJ=6.3Hz), 2·78(2ΗΛ】=6.3Ηζ), 木紙张尺度iM丨十國阀家標今（rNS ) 規格（2丨ΟΧ297公t ) 37 31001 經濟部中去標年局Μ工消资合作社印1:!. 408106 A7 B7 五、發明説明（38 ) ^_10 實施例 編號 構造式 融點 質量 NMR 6 N^^COOEt ΐΏ.ρ.ΙΟΙΛΤΐ FAB+ 228 CDC13 300MHz 0.89(3H,d, J=6.6Hz),0.88-l .01 (2H^n), 1.27-1.45(1H, m), 1.29(3 H, t„ J=7.1 Hz), 1.48(2H,dq,J=3.3Hz,12.8Hz), 1.76-1.80(2H,m),1.89-1.93(2H,m), 2.08(tH,tt,J=3.3Hz,12.3Hz), 4.02(2H,d J=5.1 Hz)4.22(2H,qJ=,7.1Hz), 5.98(lH,s). 0 πι.ρ.149.2Ό CD3〇D 400MHz 0.89(3H, d J =6.6Hz), 0.97(2H,dq,J=3.3Hz, 12.5Hz) 1.30-1.40(lH,m) 7 f N COOH Η FAB+ 200.1 FAB- 198.1 1.46(2H,dq,J=3.3Hz, 12.5Hz), 1.76(2H,dd,J=3.1Hz,13.5Hz), 1.84(2H,dd,J=3.1Hz, 13.5Hz),. 2.16(lH,tt,J=3.4Hz,12.2Hz), 3.87 (2H,cM=4.0Hz). (請先閲讀背面之注意事項l填寫本頁) -裝· 丁 - --β ,¼ 本紙张尺度適家ϋ (('吣）八4规格（210>< 297公漦） 經濟部中央標準局货工消贽合作牡印 408106 a7 B7 五、發明説明（39 ) 製劑例 以下，K製劑處方例對本發明作具體之說明。 製劑處方例 式〔1〕之化合物 3.0ms 结晶潘維素 67. Omg 玉米澱粉 25,Oras 滑石粉 4.0ras 硬脂酸鎂 1 . 〇mg 將上述之姐成充分混合、造粒後乾燥，用打錠機打成 1综為100 mg之疑劑。 試驗例 以下，Μ試驗例對本發明作具體之說明。 試驗例1 使用絕食老鼠之耐糖能試驗 將體重約250S之Wistar類雄性老鼠（日本甲斯利巴） 從實驗前日起絕食16小時後使用。將葡萄糖（U/kg)腹腔 內投予，30、60及120分鐘後從尾靜脈採血（0.2ral)。獲得 血清後根據己糖激as法測定血糖值。將被檢藥物懸濁於 0.5%羧甲基纖維素或玉米油中，於葡萄糖負荷30分鐘前 經口投予。對照組則投予0 . 5 %羧甲基織丨維素。血糖值上 昇之抑制活性Μ將葡萄糖負荷30分鐘後對照組之血糖上昇 值作為100% ·被檢藥物投予群之抑制率（％)表示。又， 120分鐘後之血糖值亦Μ對於對照組之變化率（％)表示。 Μ下為試驗之结果。 (請先閱讀背面之注意事項再，嗔寫本頁) '裝 丁 '1 -" 本紙張尺度谪川屮國1¾家標岑（ΓΝδ ) Λ4規格（2丨0 X 297公潑） 39 310015 408106 7 Β 五、發明説明（40)表1 1 經濟部中央標準局負工消費仓作社印^- 實施例編號 用量（mg/kg) 30分後降低率（％ ) 120分後降低率（％) 1 食施例1 100 56.5 20.6 30 34.4 — 10 15.3 — 實豳例2 100 29.8 17.8 30 — — 10 18.0 7. 6 實施例3 100 33.5 5. 8 30 . 一 一 10 10.4 — 實施例4 . 100 44.7 — 30 — — 10 23.1 11.9 實施例5 100 47.0 20.1 30 一 — 10 14.8 9.9 實施例6 100 25.0 0.7 30 一 — 10 28.0 0.2 .實施例7 100 一 — 30 25. 7 7.2 10 — — . {請先閲請背面之注意事項再也寫本頁)

Γ.1- I— 本紙張尺度洎川中闽阀家標冷（（，NS ) Λ4规格（2丨0 X 297公漦） 40 3 1 0 0 1 5 Μ Β7 五、發明説明（41 ) 第1圖為作為1例，經口投予本發明化合物（實施例1) 與對照組時血糖值之經時變化。第1圖為將本發明化合物 之投予量作種種變化後測定之结果。根據第1圖*於葡萄 糖負荷後30分鐘之高血糖狀態中•本發明之化合物可使血 耱有意義地降低*但是於120分鐘後之血糖狀態則不會使 血糖降低程度超過必要量Μ上。又，確認本發明之化合物 有不論其投予量·於葡萄糖負荷30分鐘後之高血糖狀態下 可使血糖有意義地降低*於120分後之血糖狀態則不會有 使血糖降低程度超過必要量Μ上之傾向。於其他之實胞例 亦顯示相同之作用。 根據Μ上之試驗结果，有關本發明之化合物於高血糖 狀態下具有優異之降低血糖作用而且不會引起低血糖等之 嚴重副作用。因此，可用作為糖尿病治療藥，亦可用作為 糖尿病之慢性併發症預防劑之藥劑。 本專利申譆係Κ於日本所申請之平成9年專利申請案 第235400號為基礎，其内容全包含於本說明書。 請 先-閲 讀 背 Ι& 之 注 意 事 項 再，' 凊. · 素-裝 頁 訂 Μ 經滴部中夾標率局爲工消贽合作社印-" 本紙張尺度適川中國闽¥•:標缚（rNS ) Λ4规格（2】0Χ297公釐） 4 1 310015

Claims (1)

1. VjQ81ff6 I 、ί·.-年乃日I H3 附件 S9, z.tT") ： @7 1 1 3 2 99號專利申請案 申請專利範圍修正本 (89年1月14日） 1. ~種含環己烷羰基或環己烷醯胺基之羧酸衍生物及其 醫藥上容許之塩類*其特徵為具有一般式〔1〕所示者； A 八 COOR1 2 〔 1〕 〔式中，A為

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (此處，R2為被鹵素原子取代之Ci-4烷基、R3為鹵素原 子或Ci-4烷基、R4為Ci-4烷基），R2為氫原子或Ci-4烷 基〕。 2.如申請專利範圍第1項之衍生物及其醫藥上所容許之 塩類，其中A為

   R2之經鹵素原子取代之Ci-4烷基中之鹵素原子及R3中 之鹵素原子為氟原子，R2為氫原子者。 3.如申請專利範圍第2項之衍生物及其翳藥上所容許 1 之塩類，其中A為_ 本用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公愛) 2 310015 VjQ81ff6 I 、ί·.-年乃日I H3 附件 S9, z.tT") ： @7 1 1 3 2 99號專利申請案 申請專利範圍修正本 (89年1月14日） 1. ~種含環己烷羰基或環己烷醯胺基之羧酸衍生物及其 醫藥上容許之塩類*其特徵為具有一般式〔1〕所示者； A 八 COOR1 2 〔 1〕 〔式中，A為

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (此處，R2為被鹵素原子取代之Ci-4烷基、R3為鹵素原 子或Ci-4烷基、R4為Ci-4烷基），R2為氫原子或Ci-4烷 基〕。 2.如申請專利範圍第1項之衍生物及其醫藥上所容許之 塩類，其中A為

   R2之經鹵素原子取代之Ci-4烷基中之鹵素原子及R3中 之鹵素原子為氟原子，R2為氫原子者。 3.如申請專利範圍第2項之衍生物及其翳藥上所容許 1 之塩類，其中A為_ 本用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公愛) 2 310015 H3

   (此處，R2為被氟原子取代之Ci-4烷基）者。 如申請專利範圍第1項之衍生物及其醫藥上容許之塩 類，其中A為 +

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 者0 5. 如申請專利範圍第1項之衍生物及其翳藥上容許之塩類 *係選自由反式-4- [4-(氟甲基）環己基]-4 -氧代丁酸 、反式-4-[4-(三氟甲基）環己基]-4 -氧代丁酸、4-(4, 4 -二甲基環己基）-4 -氧代丁酸、4-(4-c -氟- 4- t-甲基-1-r·-環己基）-4-氧代丁酸、[(反式-4-甲基環己烷羰基 )胺基]乙酸乙酯及[(反式-4-甲基環己烷羰基）胺基]乙 酸所成之組群者。 6. —種治.療糖尿病之醫藥組成物，係含有下列一般式 〔1〕所示之含環己烷羰基、環己烷醯胺基或環己烯基 羰基之羧酸衍生物及其酱藥上容許之塩類： A 八 COOE1 〔1〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公爱) 310015 408106 H3

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公楚) 310015 H3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 408106 者。 10.如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中，該衍生物 係選自由反式-4- [4-(氟甲基）環己基]-4 -氧代丁酸、 反式-4-[4-(三氟甲基）環己基卜4-氧代丁酸、4-(4,4-二甲基環己基）-4 -氧代丁酸、（±)-4-(4 -甲基-3-環己 稀基）-4-氧代丁酸、4-(4-c -氣-4-t -甲基- Ι- r-環己基 )-4 -氧代丁酸、[(反式-4-甲基環己烷羰基）胺基]乙酸 乙酯及[(反式-4 -甲基環己烷羰基）胺基]乙酸所成之組 群者。 310015 本紙張尺渡適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公逢)