TW406087B - Acylated enol derivatives as prodrugs of elastase inhibitors - Google Patents
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Description
經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 用•件二 S % 84105361 號專利申請案中殳说明I吵jf頁40G087 A7 民_ 85子 6 m ____. -_Βί *五、發明説明(1 ) 1 i 發明背景 ㈤先 本發明是關於一種化合物,其係彈性蛋白酶抑制劑或 彈性蛋白酶抑制劑之前驅薬物,可用於多種生理上及下游 利用(end-use)上的應用。 人類嗜中性彈性蛋白酶與數種炎症疾病如慢性支氣管 炎、嚢腫的纖維變性以及風濕性關節炎所連帶的組織破壊 現象有關。〔見J.L.Malech 及 J.L.Gallin,New Engl.J. Med.,317(11),687(1987)]。彈性蛋白酶對數種結締組織 巨分子(包括彈性蛋白、嫌維網蛋白、膠原及蛋白多糖等 )具有分解蛋白質的活性,此酵素彈性蛋白酶的存在與這 些疾病的病理學有關。 正常的血漿裡含有大量蛋白酶抑制劑以控制各種與結 締組織轉換(turnover)及發炎有關之酵素。例如a - 1 —蛋白酶抑制劑(α — 1 -Ρ I )是一種絲胺酸蛋白酶抑 制劑,會阻礙彈性蛋白酶的活性,由於氣腫初期血漿濃度 降低至正常的1 5%以下,因此α — 1 — Ρ I已受到相當 程度的重視。 除了源自血漿之蛋白酶抑制劑之外,分泌液(包括支 氣管、鼻之分泌液、子宮頸粘液及精液)含有一種內生的 蛋白酶抑制劑稱爲分泌白血球蛋白酶抑制劑(secretory 1 eukoprotease inhibitor S L P I ),會使彈性蛋白 酶失去活性,在有炎性細胞蛋白酶的情況下對維持上皮的 完整性上扮演重要的角色。在某些病理狀態下α — 1 一 Ρ I與S L Ρ I透過嗜中性氧化機制失去活性,使得嗜中
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS > Α4規格(210X29*7公釐) -4 - 406087 A7 B7 五、發明説明(2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 性蛋白酶在一種基本上不含抑制劑的環境下作用。例如從 患有成人呼吸困難症候群(adult respiratory distress syndrome ARDS )之病患的支氣管灌洗液中發現含 有已氧化失去活性的活性彈性蛋白酶與1 — P I。 除了氧化機制以外,嗜中性白血球具備非氧化性機制 以避開抗蛋白酶的抑制。患有慢性肉芽腫疾病之病患其嗜 中性白血球能夠在有過量α—1_ΡI的情況下降解內皮 細胞基質。許多體外試驗証據顯示,經過刺激的嗜中性白 血球能夠緊密地與其受質結合使血清抗蛋白酶有效地排除 於緊密細胞一受質接觸的微小環境之外。大量的嗜中性白 血球流到發炎位置可能會因該區域的蛋白水解作用而造成 大量組織破壞的情形。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 申請人已測知彈性蛋白酶是與軟骨基質退化有關的主 要嗜中性蛋白酶中的一種,軟骨基質退化是以嗜中性白血 球溶解,純化的彈性蛋白酶及刺激過的嗜中性白血球將軟 骨基質蛋白多糖降解的能力來衡量。此外,申請人先前也 已發現出可用作彈性蛋白酶抑制劑而具備藥理活性之肽衍 生物。例如在Rect等人所發明之ΕΡ 0 5 2 9 5 6 8 ( 1 9 9 3年3月3日公開)中揭示一種可用作彈性蛋白酶 抑制劑之肽衍生物,其中之羥基末端羧基已被五氟乙基羰 基(一 C (0) C2F5)所替代,而且胺基末端之胺基酸 則用各種含有雜環之基〔如4 —嗎啉裁基4 — morpholin-ecarbonyl〕加以保護。本申請人最近發現已知彈性蛋白 酶抑制劑(如E P 0 5 2 9 5 6 8所揭者)之醯基化烯醇 本k張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公着)" 406087 五、發明説明(3 ) 衍生物可用作該已知衍生物之前驅藥物或本身即爲彈性蛋 白酶抑制劑。:=齡砂 發L明之概略說明 本發明係有關下式1之化合物,或其水合物,同電子 排列體(isostere )或藥學上可接受之塩類,可用作已知 彈性蛋白酶抑制劑之前驅薬物或以其存在狀態抑制彈性蛋 白酶, K — P4— p3— P2— E A C (SEQ.ID No.l) 其中E A C爲如下式之基 CFR3R4 〇
厂H II 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Rl 或 〆C'
本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 40G087 、/ 3 4 Η (c明I 説爲明1發R 、中 五其 Η c
3 Η C Η c 2 Η c 2 Η c Η c 2 Η c
3 Η C
爲 2 R
基 烷 環 \—/ 2 1 • I 3 3 H C C ( 2 > Η c _______ 3 Η c /—\ Η C
C 8 或 1-基 C 芳 ( ) 或10 Η 6 基 烷
6 C c /_V 基 芳 烷 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基; R3 爲— Η 或—F ; R4爲—Η、— F、— CH3、— CF2CF3、 -CF2CF2CF3' - C (0) 0R5,或 —C (0) NR5R6 或(Cl-8)院基、 (C3-12)環院基、(C6-10)芳基或 (C6-1。)芳基(Cl-6)院基; R5與R6各獨立爲_H或(Ci-8)烷基、(C3-12 )環院基、(C6-1D)芳基或(C6-1。)芳基 (C 1-6)院基; P2 爲 Ala、bAl a、Leu、I 1 e、Val 、Nva、bVal 、Met、Nle、Gly、Phe 、Tyr、Trp*Na〗(9.),其中該a —胺基之氮 可爲R基所取代,其中R爲(Cn)烷基、(C3-12) 環烷基、(C 3 - i 2 )環烷基(C i - 6 )烷基、(C 4 - T i ) 雙環烷基、(Cm)雙環烷基(Ci-6)烷基、( C6- 1〇)芳基、(C6-10)芳基(Ci-6)烷基、(C3-7 )雜環烷基、(C 3 - 7 )雜環烷基(C i - 6 )烷基、( C5-9)雜芳基、(C5-9)雜芳基(Ci-6)烷基、稠合 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) A7 A7 406087 B7 五、發明説明(5 ) (c6-10)芳基—(C3-12)環烷基、稠合(c6-10)芳 基(c3-12)環烷基(Ci-6)烷基、稠合(C5-9)雜芳 基(C3-8)環烷基或稠合(C5-9)雜芳基(c3-12)環 垸基一(Ci-6)院基或 Pz爲 Ργ ο、I n d、T i c、 Pip、Tca、Pro(4— OBzl) 、Aze、 Pro (4-〇Ac) 、Pro (4— OH); P 3 爲· Ala、bAla、Leu、Val 、
Nva、bVa 1 、Me t或N] e或N —甲基衍生物、 Pro、ind、Ti c或Tea或f —胺基上有嗎福啉 —B —基(morpholine-B-group)取代之 Ly s 或 胺 基上有嗎福啉一B —基取代之Or η ; Ρ 4爲 Ala'bAla'Leu、Ile'Val 、Nv a、bVa 1 、Me t 或N1 e 或爲一鍵; K爲氫、甲醯基、乙醯基 '琥珀醯基、笮醯基、第三 丁氧裁基、爷氧裁基(carbobenzyloxy)、甲苯擴酿基、 dansyl、異戊醯基、甲氧號珀醢基、1 —金剛垸磺醯基( 1-adamantanesulphonyl) 、1 _ 金剛院乙醯基、2 —竣 爷醯基、苯基乙醯基、第三丁基乙醯基、雙((1-某基 )甲基)乙醯基、一C (0)N-(CH3)2, 0 冬·!-(CH2)2 —A — Rz*其中 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) I— I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7_4GG087_五、發明説明(6 )
爲 A ο ο ο ο 且 "CI- ο 或 H 〇 Rz爲含有6、1 0或1 2個碳原子的芳基且適當地被1 至3個獨立選自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羥基、含有 1至6個碳原子之烷基、含有1至6個碳原子之烷氧基、 竣基、烷羰胺基(其中之烷基含有至6個碳原子)、5 — 四唑基、及含有1_15個碳原子之醯基磺醯胺基之基所 取代,但當醯基磺醯胺基含有芳基時,該芳基可進一步被 選自氟、氯、溴、碘及硝基之基所取代;及其他功能相當 的末端胺基保護基, 或
中 其 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -嚷· *va 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 之 式 下 如 爲 B 而 , Η C 或 Ν 或 Ζ
ο I C Η
ο — C
R Ο Ο II II 一 C — CH- C -f · R' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X297公釐) 齡停 f 84105361 號專利中請案中文説明書修玉臾 民_ 86哥4 Λ县 _87 ^aORl —-------- 五、發明説明( 〇 0
C C十 S〇2 c ο 〇 c
C ο Ο c -<〇)- c -l·
S02十 或 ——C
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (波狀線丨係指接到分子的剩餘部份,而非接到z ) 其中R /爲氫或Ci-e烷基。式1之化合物具有抗炎效果 ,可用於治療氣腫,囊腫的繊維變性、成人呼吸困難症候 群、敗血病、散佈性血管內凝血現象 '痛風、風濕性關節 炎、慢性支氣管炎及發炎性腸道疾病;或具有此效果之化 合物的前驅藥物。 圇式單說明: 第1圖在於比較使用MDL 103,279與其他 對照物質時在6 0分鐘的時間內進行實例9所述人類嗜中 性彈性蛋白酶分析之時間進程,橫座標(X軸)代表因彈 性蛋白酶反應產物的生成所造成的吸收度(absorbance) ,縱座標(Y軸)代表反應經過的時間(以秒計),吸收 度隨著時間的增加代表彈性蛋白酶反應的速率,各時間進 程之線條所用物質分別代表 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -10 - 1406087 修正 五、發明説明(8 ) A7 B7 1 彈 性 蛋 白 酶 + 彈 性蛋白 酶 受 質 2 彈 性 蛋 白 酶 + 彈 性蛋白 酶 受 質 + 酯酶 3 彈 性 蛋 白 酶 + 彈 性蛋白 酶 受 質 + Μ D L 1 0 3 2 7 9 4 彈 性 蛋 白 酶 + 彈 性蛋白 酶 受 質 + 酯 酶 + Μ D L 1 0 3 9 2 7 9 第 2 圖 係 利 用 實 例9所 述 人 類 嗜 中 性 彈 性 蛋 白 酶 分 法比較 Μ D L 1 0 5 ,4 5 7 \ Μ D L 1 ( 〕4 9 2 2 6 Μ D L 1 0 5 t 6 5 8 對 照 物 及 照物+ 酯酶 之 時 間 進程1 •橫座標 興 縱座標 之 意 義 悉 如 第 圖所定 義 者 〇 各 時 間 進程之 線 條 分 別 代 表 〇 1 對 照 物 2 對 照 物 + 酯 酶 3 6 6 η m Μ D L 1 0 5 9 4 5 7 + 酯 酶 4 6 6 η m Μ D L 1 0 3 9 2 7 9 — 0 2 + 酯 酶 5 6 6 η m Μ D L 1 0 4 > 2 2 6 + 酯 酶 6 6 6 η m Μ D L 1 0 5 » 6 5 8 + 酯 酶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印裝 發明詳細說明: 式1化合物之同電子排列體包括那些(a )其中P2 -P4取代基之a-胺基殘基係呈非天然組態(若有天然 組態時)者或(b )其中當正常的肽醯胺鏈結 〔C ( = 〇) NH_〕係經改質而形成如一 CH2NH -(被還原)、-C0H2—(酮式)、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -11 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406G87 at B7五、發明説明(9 ) —CH (OH) CH2_ (羥基)、 -C Η ( Ν Η 2 ) C Η 2-(胺基)、—CH2CH2—(徑 )、一CH=CH—(烯)者。本發明之化合物宜不呈同 電子排列體的狀態,尤其宜無改質的肽醯胺基,但若有時 則宜將同電子排列體的改質情形維持在最低程度。 本文中所用名詞% ( (Ci-8)烷基^係指含有1至 8個碳原子之直鏈或有支鏈的烷基,諸如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、正 己基、庚基、及辛基,同樣的,’(Cn)烷基〃一詞 係指含有1至6個碳原子之直鏈或有支鍵的烷基,諸如甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、第二戊基 、異戊基及正己基。| ( C3-12)環烷基#是指一可被低 烷基所取代之由三至十二員環之環烷基,如環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、4 —甲基環己基、4 —乙基環己基 、環庚基及環辛基、ι((:3-12)環烷基(Cl-6)烷基 "一詞係指被(C 3 - a 2 )環烷基所取代之(C : - 6 )烷基 ,如環己基甲基或環戊基乙基。* ( Cm)雙環烷基" 是指含有一對架橋(bridgehead)碳原子之烷基,如2 -雙環〔1. 1. 0〕丁基、2 —雙環〔2. 2. 1〕己基 及1一雙環〔2. 2. 2〕辛烷。'(Cm)雙環烷基 (C α - 6 )烷基〃是指被(C 4 - i i )雙環烷基所取代之( Cn)烷基,如2 —雙環己基甲基。’((:6-1〇)芳基 '爲共軛碳原子的環狀芳香性集合,例如苯基、1 -棻基 、及2 -某基。、(Cn。)芳基(Ci-6)烷基"爲被 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) • 1Z - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 40GGG7 A7 _ B7五、發明説明(10) (Cn。)芳基所取代之(Ca-6)烷基,諸如苄基、苯 乙基、及1-某甲基。(C3-7)雜環烷基"爲非芳香族 之含碳且含有1至3個選自氧、氮及硫之雜原子的環狀基 ,如嗎啉基(morpholinyl)及六氫妣啶基。(C3-7) 雜環焼基(C α - 6 )烷基#係指被(C 3 - 7 )雜環烷基所取 代之(Cn)烷基,如嗎福啉甲基。·^((:5-9)雜芳基 "爲共鈪碳原子與1至3個選自氮、氧及硫原子之環狀或 雙環之芳香性集合,例如吡啶基、2 -喹喏啉基及喹啉基 。’(C 5 - 9 )雜芳基(C i - 6 )烷基,係指被(C 5 - 9 ) 雜芳基所取代之(C i - 6 )烷基,如3 — D奎啉基甲基。# 稠合(C6-:i。)芳基(c3-12)環烷基"係指一 * ( C3-12)環烷基"有一或多邊與(C6-1〇)芳基共用,可 包括由苯與環戊烷稠合所得到之基,即2 —二氫喆基。' 稠合(C6-X。)芳基(C3-12)環烷基(Ca-6)烷基' 是指一被稠合(C6-:i。)芳基(c3-12)環烷基所取代之 (Cn)烷基。’稠合(C5-9)雜芳基(C3-8)環烷 基"是指一(C5-9)雜芳基有一或多邊係與(C3-8)環 烷基共用,可包括由環己烷與吡啶稠合所得到之基,即四 氫瞎啉。t稠合(C5-9)雜芳基(C3-8)環烷基( Ci-6)烷基"係指被稠合(C5-9)雜芳基(C3-8)環 院基所取代之(C 1-6)院基。 每一α—胺基酸均有一特徵性的—基",此R— 基是接在該α —胺基酸之α -碳原子上的側鏈或殘基。舉 例而言,甘胺酸的R —基側鏈爲氫,丙胺酸者爲甲基,而 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐),0 '- (請先閲讀背面之注意事項存填寫本萸) 406087 五、發明説明(11) 纈胺酸者爲異丙基。各or —胺基酸之側鏈或R 一基內容請 參閱A.L.Lehninger之生物化學課。 本除非另有指明,則道些肽酶受質同系物之胺基 酸宜呈L組態,不過式1化合物之胺基酸可爲D組態或l 組態或此兩種異構物之混合物,包括外消旋混合物。各α —胺基酸縮寫符號之意義示於表I。 表 ! 胺基酸 代 號 丙胺酸(Alanine) Ala 甘胺酸(Glycine) G 1 y 異白胺酸(Isoleucine) lie 白胺酸(Leucine) Leu 離胺酸(Lysine) L y s 苯丙胺酸(Phenylalanine) Phe 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨0 X 297公釐)_ μ 406087 a? B7 五、發明説明(12) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 I (續) 胺基酸 代 號 脯胺酸(P r ο 1 i n e ) Pro 色胺酸(Tryptophan) Trp 酪胺酸(Tyrosine) Ty r 纈胺酸(Val ine) Val 去甲纈胺酸(Norvaline) N v a 去甲白胺酸(Norleucine) N 1 e 1 一棻基丙胺酸 U-Naphthyl alanine) Na 1 (1) 2 — D引晚啉竣酸(2-Indolinecarboxylic acid) I n d 肉胺酸(Sarcosine) S a r 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406087 at B7 五、發明説明(13) 表 I (續) 胺基酸 代 號 一 丙胺酸(beta-Alanine) b A 1 a /?—纈胺酸(beta-Valine) bVa 1 甲硫胺酸(M e t h i 〇 m n e ) Met 1 ,2 ,3 ,4 —四氮一3 — 異晻啉羧酸(1,2,3,4-Tetrahydr〇-3-isoquinol ine carboxylic acid) Tic 四氫 H塞哩-4 —羧‘酸(T h i a z o 1 i d i n e - 4 -carboxyl ic acid) Tea 鳥胺酸(Ornithine) 0 r n 2 —六氫 DttD定甲酸(Pipecolinic acid) Pip (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適财國國家標準(CNS ) Μ規格(2ΠΤΧ聲幻 406087 λ7 Β7 五、發明説明(14) 表 I (續) 胺基酸 代 號 氮雜環丁 院竣酸(Azetidine carboxylic acid) kit 4 —經基脯胺酸(4 - H y d r ο X y p r ο 1 i n e ) Pro(4-0H) 4 —乙醯氧基脯胺酸(4-Acetoxproline) Pro(4-〇Ac 4 —书氧基脯胺酸(4-Benzyloxproline) Pro(4~0Bz l (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •淨. 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物之較佳具體實例爲式1化合物中具有以 下各基定義者,其中 尺1爲-(:只(CH3) 2或一CH2CH2CH3,以 —CH(CH3)2 爲較佳; R2爲一 H、(Cn)烷基、(C3-12)環烷基或( C6-1〇)芳基,以一Η、甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、環戊基、環己基、環己基甲基、苯基或 苄基爲較佳; R 3 爲一F ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 406087 A7 B7 五、發明説明(15) R 4 爲—Η、— F、— CF3、— C (O) OR5、 -C ( Ο ) N R 5 R 6 ' (Cn)烷基、環戊基、環 己基、苯基或笮基; 尺5與尺6各獨立爲—H,(Cn)烷基、環戊基、環己 基、苯基或苄基; ?’2爲?1"0、?1卩、八26或?1*0(4—0已2 1); ?3爲116、乂汪1或八13; P 4爲A 1 a或一鍵; K爲笮醯基、第三丁氧羰基、笮氧羰基、異戊醯基、 —C(0)N(CH3)2、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ο Ζ爲Ν且Β爲如下式之基 其中 0 0 0
c — CH ——c -f , R' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) -18 A7 __40βΠΩγ五、發明説明(16)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R >爲氫或(Cx-6)烷基。 較佳化合物之具體例子包括: (E) — N -〔 4一( 4-嗎啉基羰基)苄醯基〕— L —纈胺醢基一N —〔2 —(乙醯氧基)—3,3,4, 4 ,4_五氣一 1— ( 1_甲基乙基)一1— 丁嫌基〕一 L 一脯胺醯胺; (E) — N-〔 4 — ( 4-嗎啉基羰基)笮醯基〕— L —纈胺醯基-N—〔3,3,4,4,4 —五氟—1 — (1_甲基乙基)一2 —( 1_酮基丙氧基)一 1 一丁烯 基〕一 L 一脯胺醯胺; (E) —N —〔 4_ ( 4 -嗎啉基羰基)笮醯基〕— L —纈胺醯基—N —〔3,3,4 ,4,4 —五氟—1 — (1—甲基乙基)_2_ ( 2 —甲基一1—酮基丙氧基) 一 1 — 丁烯基〕一 L_脯胺醯胺; (Z) - N—〔 4 - ( 4 —嗎啉基羰基)笮醯基〕— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)ln ^1. - I ί - ---I -r n - - - - - - T 、ν'° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7406087 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明(17) L—纈胺醯基一N —〔2 —(乙醯氧基)一3,3,4, 4 ,4_五氟一1— ( 1—甲基乙基)一1— 丁烯基〕一 L —脯胺醯胺; (E) — N_〔 ( 1 ,1—二甲基乙氧基)羰基〕一 L —丙胺醯基_L_丙胺醯基_N_〔 2_ ((乙醯氧基 )—3 ,3 ,3-三氟一1- (1-甲基乙基)一1-丙 烯基〕—L —腩胺醯胺;(SEQ. ID NO. 2) (E) — N —〔 4 — ( 4 —嗎啉基羰基)苄醯基〕— L—纈胺醯基一N —〔2 —(乙醯氧基)_3,3,3 — 三氟一 1 — ( 1 —甲基乙基)一 1 一丙嫌基〕一L —脯胺 醯胺; (E) —N —〔 4 - ( 4 —嗎啉基羰基)苄醯基〕一 L —纈胺醯基一N —〔2 —(乙醯氧基)—3,3,3_ 三氟_1一 ( 1 一甲基乙基)一1_丙烯基〕—L —脯胺 醯胺; (E) — N_〔 4 - ( 4_氯苯基)磺醯基胺基羰基 〕一笮醯基〕—L —纈胺醯基_N_〔 2 —(乙醯氧基) _3 ,3 ,3 —三氟一1一(1 一甲基乙基)_1 一丁烯 基〕_L —脯胺醯胺; (E) —N —〔 4 - ( 4-嗎啉基羰基)—L —纈胺 醯基一N —〔 2 -(乙醢氧基)一3,3 ,4 ,4 ,4-五氟一 1一 ( 1—甲基乙基)一1_ 丁烯基〕一L —脯胺 醯胺; (Z) —N —〔4一(4 -嗎啉基羰基)—L -纈胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐).加 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 406087 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明(18) 醯基一N —〔 2 —(乙醯氧基)—3,3,4,4 ,4 — 五氣一1 一( 1_甲基乙基)一1 一丁嫌基〕—L 一脯胺 醯胺; (E) — N—〔 4 — ( 4 -嗎啉基磺醯基)苄醯基〕 —L—纈胺醯基一N -〔 2 —(乙醯氧基)—3,3,4 ,4 ,4_五氟—1— (1_甲基乙基)一1 一丁烯基〕 一 L _脯胺醯胺; (Z) — N —〔4 - (4 —嗎啉基磺醯基)苄醯基〕 一 L 一纈胺醯基一 N —〔 2 —(乙醯氧基)一3 ,3 ,4 ,4 ,4_五氟_1_ (1—甲基乙基)丁嫌基〕 _ L 一脯胺醯胺; (E) — N —〔3 - (3 —吡啶基)丙醯基〕—L — 纈胺醯基一N—〔2 —(乙醯氧基)—3,3,4 ,4, 4 —五氟一1 一 ( 1—甲基乙基)_1_ 丁烯基〕一L — 脯胺醯胺; (Z) — N —〔 3 — ( 3—D比卩定基)丙醯基〕一L 一 纈胺醯基一 N —〔 2 —(乙醯氧基)一3,3,4 ,4, 4 一五氟一1— ( 1—甲基乙基)一1 一丁烯基〕一L — 脯胺醯胺; (E) _N_〔 4 — ( 4 一嗎啉基羰基)笮醯基〕一 L 一去甲纈胺醯基一 N —〔 2_ (乙醯氧基)一3 ,3, 4 ,4 ,4_五氟一1_ (1_甲基乙基)一1一 丁烯基 〕_ L —腩胺醯胺; (Z) - N —〔4一(4 -嗎啉基羰基)笮醯基〕一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格( 210X297公釐)_ Μ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3; 406087五、發明説明(19) L —去甲纈胺醯基一N —〔 2—(乙醯氧基)—3 ,3, 4 ,4 ,4 —五氟一1— (1—甲基乙基)一1— 丁烯基 〕一 L 一脯胺醯胺; (E) — N —〔 4 — ( 4 一嗎琳基幾基)爷醯基〕— L 一丙胺醢基—N —〔2 —(乙醯氧基)_3,3,4, 4 ,4 —五氟一1_ ( 1_甲基乙基)一1_ 丁烯基〕一 L 一脯胺醯胺: (Z) —N —〔 4_ ( 4_嗎啉基羰基)苄醯基〕— L—丙胺醯基一N —〔 2_ (乙醯氧基)-3,3,4, 4 ,4_五氣一1_ ( 1_甲基乙基)一1 一丁嫌基〕一 L 一脯胺醯胺; (E) _N_〔 4 一( 4_嗎啉基羰基)苄醯基〕— L —纈胺醯基一N -〔2_ (乙醯氧基)_3,3,4, 4 ,4_五氣一1— (1_甲基乙基)一1— 丁嫌基〕一 L 一 2 _氮雜環丁烷醯胺; (Z) —N -〔4 — (4 一嗎啉基羰基)笮醯基〕一 L 一纈胺醯基一N —〔2 -(乙醯氧基)—3,3,4, 4 ,4 —五氟一1一 ( 1_甲基乙基)一1— 丁烯基〕_ L 一 2 _氮雜環丁烷醯胺; (E) —N —〔 4 — ( 4 一嗎啉基羰基)笮醯基〕— L 一纈胺醯基一N —〔2_ (乙醯氧基)_3,3,4, 4 ,4 —五氟一1一 (1_甲基乙基)一丁稀基〕一 L - 2 —六氫吡啶甲醯胺; (Z) _N_〔 4_ ( 4 —嗎啉基羰基)窄醯基〕一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406087五、發明説明(20 ) L —纈胺醯基一N —〔2-(乙醯氧基)一3,3,4, 4 ,4 —五氟一1— (1—甲基乙基)一1— 丁烯基〕一 L _ 2 —六氬吡啶甲醯胺; (E) —N —〔 4_ ( 4 —嗎啉基羰基)苄醯基〕— L—纈胺醯基_N_〔2_ (乙醯氧基)—3,3,4, 4 ,4 —五氟一1— (1 一甲基乙基)一1_ 丁烯基〕一 L - 4 一羥基腩胺醯胺; (Z) — N —〔4_ (4_嗎啉基羰基)苄醯基〕— L —纈胺醯基一N —〔2 -(乙醯氧基)—3,3,4, 4 ,4_五氟_1_ ( 1_甲基乙基)一1— 丁烯基〕一 L 一 4 一羥基脯胺醯胺; (E) —N —〔 4 - ( 4 —嗎琳基羰碁)苄醯基〕_ L—纈胺醯基_N_〔2_ (乙醯氧基)_3 ,3 ,4 , 4 ,4_五氟一 1一( 1—甲基乙基)一1_ 丁烯基〕一 L_ 4 _乙醯氧基脯胺醯胺; (Z) -N—〔4 - (4 —嗎啉基羰基)苄醯基〕— L —纈胺醯基—N —〔2 -(乙醯氧基)_3 ’ 3 ’ 4, 4 ,4 —五氟一1— ( 1—甲基乙基)一1— 丁烯基〕一 L 一 4 一乙醯氧基脯胺醯胺; (E) —N —〔 4_ ( 4 一嗎啉基羰基)笮醯基〕_ L—纈胺醯基_N_〔 2_ (乙醯氧基)_3,3 ,4, 4 ,4 —五氟_1一( 1_甲基乙基)一1— 丁烯基〕一 L 一反一4 _笮氧基脯胺醯胺; (Z) — N —〔 4 — ( 4 一嗎啉基羰基)笮醯基〕一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ μ I. ' I —II I n n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 at 406087 B7五、發明説明(2i) L 一纈胺醯基—N —〔2_ (乙醯氧基)一3,3,4, 4 ,4 —五氟一 1— ( 1_甲基乙基)一1— 丁烯基〕一 L_反一 4 —苄氧基脯胺醯胺; (E) —N—〔 4 - ( 4 —嗎啉基羰基)笮醯基〕— L 一纈胺醯基_N_〔2_ (乙醯氧基)一3,3,4, 4 ,4 —五氟一1— ( 1_甲基乙基)一1— 丁烯基〕一 D,L—1 ,2 ,3,4 一四氫一 3 —異喳啉醯胺; (Z ) _N_〔 4_ ( 4 一嗎啉基羰基)苄醯基〕— L —纈胺醯基—N —〔2_ (乙醯氧基)—3 ,3 ,4, 4 ,4 —五氟一1_ (1—甲基乙基)一1 一丁烯基〕一 D,L— 1 ,2,3,4 —四氫一 3 —異喹啉醯胺; (E) — N —〔 4— ( 4 —嗎啉基羰基)苄醯基〕_ L—纈胺醯基_N_〔2 —(乙醯氧基)一3,3,4, 4 ,4_五氣_1_ (1—甲基乙基)一1— 丁嫌基〕一 L— 1 ,2 ,3,4 一四氫—3-異喹啉醯胺; (Z) — N —〔 4一( 4_嗎啉基羰基)苄醯基〕一 L—纈胺醯基_N_〔2 —(乙醯氧基)—3,3 ,4, 4 ,4 —五氟一 1- (1—甲基乙基)-1— 丁烯基〕一 L— 1 ,2 ,3,4 —四氫一 3 —異喹啉醯胺; (E) - N-〔 4 — ( 4 一嗎啉基羰基)苄醯基〕一 L 一纈胺醯基一 N —〔2 —(乙醯氧基)一3,3 ,4, 4 ,4 —五氣_1_ (1—甲基乙基)一1— 丁稀基〕— L 一 4 一四氫P塞唑醯胺; (Z ) — N —〔 4 — ( 4_嗎啉基羰基)笮醢基〕— -----------f------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 零087 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(22) L —纈胺醯基一N —〔 2 —(乙醯氧基)一3 ,3 ,4 , 4 ,4 -五氟_1_ ( 1—甲基乙基)一1 一丁烯基〕— L — 4 _四氫0塞唑醯胺; (E) —N —〔 4一( 4 一嗎啉基羰基)笮醯基〕一 L —纈胺醯基一N —〔2—(乙醯氧基)_3,3,4, 4 ,4 一五氟一1一(1 一丙基)一1一 丁烯基〕—L — 脯胺醯胺: (Z) _N_〔4_ (4 一嗎啉基羰基)苄醯基〕— L 一纈胺醯基一 N —〔2_ (乙醯氧基)_3,3,4, 4 ,4 —五氣 _1一(1 一丙基)—1 一丁嫌基〕一L — 腩胺醯胺; (E) —N —〔 4_ ( 4 —嗎啉基羰基)笮醯基〕一 L—纈胺醯基—N —〔2 —(乙醯氧基)_3_氟一1 — (1 一甲基乙基)_ 1 _ 丁嫌基〕一 L —脯胺醯胺; (Z) — N —〔4 - (4 一嗎啉基羰基)苄醯基〕— L 一顧胺醯基—N —〔 2—(乙醯氧基)一3 -氟一1_ (1_甲基乙基)一1_ 丁嫌基〕一L 一脯胺醯胺: (E) — N_〔 4_ ( 4 一嗎啉基羰基)苄醯基〕一 L —纈胺醯基一 N —〔 2—(乙醢氧基)一3,3 —二氟 —1— ( 1 一甲基乙基)一1— 丁烯基〕一 L_脯胺醯胺 (Z) - N —〔4— (4 一嗎啉基羰基)笮醯基〕— L —纈胺醯基一 N —〔 2 —(乙醯氧基)_3,3 —二氟 —1一 ( 1_甲基乙基)一1— 丁烯基〕一L 一脯胺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ & (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4(^087 五、發明説明(23 ) 捶進化學反應來製備 一般而言,式1化合物可用已知禪 、Ra、R2、R 3 ,如圖A所示,其中Κ、P4、P3、P2、
、和R 4係如式1中所定義者。 圖A K-P4-P3-P2-(NH)-CH(R,K(=〇)-CFR3 fU 4 [R2-C(-〇)]2-〇 2 .或 R2-(C=0)0(C=0W 3 I I' 1— I 訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) o: K-P4-P3-P2- u hn
R4 R3 F R2 c “ o + o p2· t P4-- K-
R4 R3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (SEQ· ID no. 3) (SEQ. ID NO. 4) 一般來說,式la與lb之醯化烯醇可在有胺驗(諸 如第三級胺之三乙基胺及N -甲基嗎啉;或芳族胺’如4 -二甲胺基吡啶和甲吡啶類、柯林驗類及吡陡)的情況下 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0 X 297公釐)_ 26 4〇6i 修正 〇8f/86·4,· 五、發明説明(24) 由式之肽與適當的對稱酐1或適當的混合酐·2_(其中 R > 2與R 2係相異,但悉如以上所定義之R 2 )反應而生 成。這些反應物可在適當的有機溶劑中接觸’如乙睛、二 氯甲烷及其類似物。此反應通常是在一 4 0°C左右到大約 8 5 °C之溫度下進行3 0分鐘左右到大約4 8小時的時間 。通常溫度低於0°C時la對lb的比例高而且可用層析 法或再結晶的方式分離純的la :溫度高於0 °C時,則會 提高lb對la的比例,而且lb可用層析法或再結晶方 式分離出來。 或者式la與lb之醯化烯醇可在有弱鹼性胺(如甲 吡啶類、柯林狻或吡啶)的情況下令式之肽與如式 R2-C ( = 0) X(X = F、C1 、Br 、I)之適當 醢鹵反應而生成β ΕΡ0529568 Α1公開如下式之化合物, 其中Κ爲 --------1¾-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Μ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ζ爲Ν或CH;Β爲如下式之基
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ297公釐)_ π _ 五、發明説明(25 ) 0 0
C 普
C 0 0
C
C 4060^ 0 S〇2 或 普
C -S〇2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R 爲氮或Cl-6院基;R3爲一 F;R4爲一CF3; Ri 爲胺基酸 A1 a、bAl a、Leu、I I e、 Val 、Nva、bVal 、Met、Nle、 G 1 y或N —甲基衍生物之R_基; P 2爲 Ala、bAla、Leu、Ile、 Val 、Nva、bVal 、Met 、Nle、 Gly、Phe、Tyr、Trp、或Nal (1) ,其中a -胺基之氮可被R基所取代,其中R爲( Cl-6)院基、(C3-12)環焼基、(C3-12)環院基 (Cl-6)院基、(C4-11)雙環院基(Cl-6)院基 、(C4-11)雙環院基(Cl-6)院基、(C6-1。) 芳基、(Ce-i。)芳基(Ci-6)烷基、(C3-7)雜 環烷基、(C3-7)雜環烷基(Cl-6)烷基、( C 5 - 9 )雜芳基、(C 5 - 9 )雜芳基(C α - 6 )烷基、 ---------V 1装------訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -28 406^87 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(26 ) 稿合(Ce-io)芳基(C3-12)環院基、稠合( C6-10)芳基(C3-12)環焼基(Cl-6)院基、稠 合(C5-9)雜芳基(c3-12)環烷基、或稠合( C5-9)雜芳基(c3-12)環烷基(Ci-6)烷基、或 者p2爲Pro。1 ,2 ,3,4 —四氫—3-異喹 咐羧酸(Tic)、四氫p塞唑—4 —羧酸(Tea) ,或 I n d : P 3爲 Ala'bAla、Leu、Ile、Val、 Nv a、bVa 1 、Me t或N1 e或N-甲基衍生 物、Pro、Ind、Tic 或 Tea、或 Lys〔 其f —胺基(在該案中稱爲、ω"基)被嗎福啉一 B 一基取代〕或Or η 〔其胺基(在該案中稱爲^ ω ’基)爲嗎福琳—β —基取代〕:及 Ρ 4爲 Ala、bAla、Leu、Ile、 Val 、Nva、bVal 、Met 或 Nle 或 N — 甲基衍生物或一鍵。 EP0 5 2 9 5 6 8 A1在此係供參考,其內容如 以上所述者。 本文所定義之式丄_化合物中未揭示於E P 0529568 A1者可用以下已知之合成步驟來製備 Ο 一般而言,所有式化合物可用已知標準化學反應來 製備,如圖B所示者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ 29 _ 4fififKq7 B7_ 五、發明説明(27 )
p B I ' P2, P3, K.P4 :耦合
I K-P4-P3-P2-H_(R1)-C(=〇KR3R4 今(SEQ· IDN〇· 5) 上圖B提供一種製備式_i_化合物的一般方法。 p 2、P 3與K 一 P 4可接到式_^_胺基酸衍生物之自由 胺基。要注意的是,式代表自由羧酸基已被以上所定義 "C R a R 部分所取代之Pi部份。該P2、P 3與K — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) P 4可利用已知的肽耦合技術連接到該未經保護的自由胺 基化合物(Pi— CR3R4)。再者?1、?2、?3與仄一 P 4基可依任何順序連接在一起,只要其最終化合物爲 K — P4 — P3 — P 2 — P 1— C R3R4 即可。例如 K — P4 可連接至p3而得到K — p4—p3,再將K_p4— p3連 接至P2—Pi—CR3R4;或者將K — p4連接至p3— p2,然後再連接至C 一末端經適當保護的Pi,再令C — 末端保護基轉化爲C R3R4。 通常肽鏈的加長是把N —末端胺基酸殘基的α -胺基 去除保護狀態,再透過以上所述肽連接法將下一個經過適 當Ν -保護的胺基酸耦合而達成的,重覆該去保護及耦合 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨0X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __406087五、發明説明(28 ) 的步驟直到得到所需要的序列爲止。此耦合過程可以逐步 方式如圖B所示將構成的胺基酸耦合,或將斷片(二至數 個胺基酸)縮合,或結合這兩種方法,或依原先由( merrifield所提出的固相肽合成法(j.Am.Chem.SoCi, 1 963,85 ,2 1 49 -21 54)而達成。若使用固相合成法,則c 一 末端羧酸係接到一不溶的載體(通常爲聚苯乙烯),這些 不溶的載體具有會與該羧酸基反應而形成一鍵(此鍵對肽 在加長時的條件具有安定性,但在事後容易斷裂)之基。 此不溶性載體的例子包括氯甲基樹脂或溴甲基樹脂、羥甲 基樹脂及胺甲基樹脂。這些樹脂中有許多已商品化且已帶 有所需要的C -末端胺基酸。 或者本發明化合物可自動化的肽合成設備來合成。除 了以上所述者,肽的合成在Stewart and Young之、So lid Phase Peptide Synthesis’,第二版,Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984); Gross,Meienhofer, Udenfri- 〇gy^ ,Vol 1, 2, 3, 5and9, Academic Press, New Yor-k , 1 980 - 1 987;B。danszk y 之 ' Peptide Chemistry : A Practical Textbook’ ,Springer-Verlag, New York(1988); 及 Bodanszky等人的、The Practice of Peptide Synthesis 〃 Springer-Verlag,New,York (1984),中均有 相關說 明。 兩種胺基酸之間,一種胺基酸與一種肽之間或兩種肽 片段之間的耦合可用標準耦合步驟來進行,諸如疊氮化合 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格( 210X297公釐)_ ^ _ ----------、—裝------訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4ΰ60Β7 五、發明説明(29 ) 物法(azide method)、混合的碳酸殘酸ΘΤ (mixed carbonic-carboxylic acid anhydride) ( 氣甲酸異丁酯 ) 法、羰二亞胺(二環己羰二亞胺、二異丙羰二亞胺、或水 溶性羰二亞胺)法、活性酯〔對硝基苯酯、N -羥基一丁 二亞胺醋(N - h y d r ο X y - s u c c i n i c i m i d 〇 e s t e r〕法、 woodward試劑K法、羰基二咪唑法、磷試劑如B 0 P -C 1 、或氧化還原法。這些方法中有的方法(尤其是羰二 亞胺法)可用添加1-羥基苯並三唑的方式來加强。這些 耦合反應可在溶液(液相)或固相中進行。 在耦合反應期間胺基酸的官能基必須有所保護以避免 產生不要的鍵。可用的保護基均列在Greene的’Protective Groups in Organic Chemistry# ,J o h n Wiley & S o-n s , N e w Y o r k (1 9 8 1 )以及'T h e P e p t i d e s : A n a 1 y s i s, Synthesis, Biology’ ; V o 1 . 3, Academic Press, New York (1981)中 ° C -末端胺基酸殘基的α -羧基通常(但並非一定) 用可斷裂而得到該羧酸的酯來保護,可用的保護基包括: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 )烷基酯,如甲基酯與第三丁基酯:2 )芳基酯,如苄 基酯與經取代之苄基酯;或3)可因溫和鹼之處理或溫和 的還原方式而斷裂之酯,如三氯乙基酯及苯甲醯甲基酯( phenacy 1 esters )。 要耦合到肽鏈上的各個胺基酸其or —胺基必須加以保 護,至於保護基,則可使用任何已知者。其例子包括:1 )醯基類,如甲醯基、三氟乙醯基、酞醯基、及對甲苯磺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ _ ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4^060¾ ί Β7五、發明説明(30 ) 醯基;2 )芳族胺基甲酸酯類(aroraatic carbamate ty- neS),如苄氧羰基(Cbz或Z)及經取代之苄氧羰基 、1 一(對一雙酚)_1 一甲基乙氧羰基、及9 —莽基甲 氧羰基(Fmo c ) : 3 )脂族胺基甲酸酯類(aliphat ic carbamate types) , 如 第三丁氧裁基 ( B 〇 c )、 乙 氧羰基、二異丙基甲氧羰基、及烯丙氧羰基;4)環烷基 胺基甲酸醋類(cyclic alkyl carbamate types),如環 戊氧羰基及金剛烷氧羰基;5 )烷基類,如三苯甲基及苄 甲;6 )三烷基矽烷,如三甲基矽烷;及7 )含硫醇之類 型,如苯硫羰基及二硫琥珀醯基(dithiasuccineyl)。較 佳的α -胺基保護基爲Bqc或Fhiqc,以Boc爲佳。現已有許 多用於肽合成而經過適當保護的胺基酸衍生物商品化。 剛增加的胺基酸殘基其α —胺基保護基在耦合下一個 胺基酸之前必須令其斷裂。若使用Β 〇 c保護基,則使其 斷裂的方法可用三氟乙酸(純的或其二氯甲烷溶液)或 HC 1的二氧雜環己烷溶液或其乙酸乙酯溶液。產生的銨 塩則在耦合之前或原處以鹼性溶液中和(如水溶性緩衝劑 或三級胺之二氯甲烷溶液或三級胺之二甲基甲醯胺溶液) 。若使用Fm 〇 c基爲保護基,則可用之試劑爲六氫吡啶 或經取代之六氫吡啶(置於二甲基甲醯胺裡),不過任何 二級胺或鹼性水溶液亦可以用。去除保護基的過程係在0 °C及室溫之間的溫度下進行。 任何具有側鏈官能基的胺基酸在製備肽期間必須有以 上所述之任何基加以保護,而熟習於此項技術之人士應會 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ 3 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4^6087 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明(31) 知道對這些側鏈官能基在選擇及使用適當的保護基時應視 該肽中的胺基酸及是否有其他保護基而定。選擇這類保護 基時要注意去除α -胺基保護基及耦合α _胺基酸期間其 不可被去除掉。 舉例而言,若以Bo c爲α —胺基酸保護基時,以下 是幾種合適的側鏈保護基:對甲苯磺醯基(tosyl)部份 ,可用於保護胺基酸(如L y s及A r g )的胺基側鏈: 對甲基笮基、乙醯胺基甲基、苄基(Bz 1 )或第三丁磺 醯基部份可用於保護胺基酸中含有硫基(sulfide)之側 鏈(該胺基酸如半胱胺酸);以及笮基(Bz 1 )醚可用 於保護胺基酸(如S e r或Th r )中含有羥基之側鏈。 若選擇Fm 〇 c以保護α -胺基,通常可用以第三丁 基爲主的保護基,例如Β 〇 c可用於離胺酸,第三丁基醚 用於絲胺酸與羥丁胺酸,而第三丁基酯則可用於麩胺酸。 當肽鏈增長完全之後悉將所有保護基去除。若以溶液 相合成時,保護基可以任何方式去除(視保護基的選擇而 定)。這些步驟爲熟習此項技術者所知悉。 若使用固相合成法時,肽通常會在去除保護基的同時 由樹脂脫離開來,當合成期間用Β 〇 c保護時,在〇°C以 含有諸如甲硫醚、甲氧苯、苯基甲基硫醚或對甲酚之等添 加劑無水H F處理之是將肽由樹脂移除之較佳方法。肽的 斷裂亦可透過其他酸性試劑如三氟甲烷磺酸/三氟乙酸混 合物而達成。若使用Fm 〇 c保護時,則Ν —末端之 Fm 〇 c基係以早先所述之試劑來斷裂。其他保護基與肽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210 X 297公釐) _ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 可用fS(與31)種添加劑如甲氧苯等的溶液使其自樹脂 斷裂。 或者式上化合物可用已知標準化學反應來製備’如圖 c所示者。 圖c H2N-CH(Rt)-CH(OHKFR3 R4 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) P2, ?3, K-P4 耦合 K-PA-P^-HN-CHiRO-CHfOHKFRsRA 1 (SEQ,ID N0* 6) l·氧化 K-P4-P3-P2-iN-CH(R)-C(=〇).〇:R3R4 4 (SEQ. IDN〇. 5) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 上圖C提供另一種製備式J_化合物的一般方法。 p2、p3與K—P4基可如前述圖B之方式連接到式 JJ按基醇衍生物的自由胺基,而得到式JL_之肽基醇。 接著再將式JL肽基醇的醇官能基以熟諳此藝者所知悉 之技術與步驟加以氧化(如使用草醯氯及二甲亞硕之 Swern氧化法)而得到式丄_化合物。 圖B與圖C所用起始物質爲熟諳此藝者所易於取得。 舉例而言,胺基酸P2、P3與K_P4(其中K爲氫)可 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐)nc -〇0 4060€7 五、發明説明(33 ) 由購買取得。此外胺基保護基K其中K爲乙醯基、丁二醢 基、笮醯基、第三丁氧羰基、苄氧羰基、tesyl、dansyl 、異戊醃基、甲氧基丁二醯基、1 一金剛院磺醢基、1 一 金剛焼乙醢基、2 —竣窄醯基(2-carboxbenzoyl)、苯 基乙醯基、第三丁基乙醯基、雙〔(1 一棻基)甲基〕乙 醯基或—A— R2,其中A爲 9 〇 〇 〇I 一! ;« ^ „ -C-, -NH_C_, -〇-C- -s-; _而 n-—— n - I n m |> n I— - I I I- 1 n n . ! 丁 0¾ 、T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
Rz爲含有6、1 0或1 2個碳原子之芳基,可適當地被 一至三個分別選自氟、氯、溴、職、三氣甲基、羥基、含 有1 一 6個碳原子之烷基,含有1至6個碳原子之烷氧基 、羧基、烷基羰胺基(其烷基含1 — 6個碳原子)、5 — 四唑基、及醯基磺醯胺基(即醯基胺基磺醯基與磺醯基胺 基羰基)(含有1 一 15個碳原子)之基所取代,但當醯 基磺醯胺基含有芳基時,此芳基可進一步被選自氟、氯、 溴、碘及硝基之基所取代;至於其他官能性相當的未端胺 基保護基則在歐洲專利申請案0 P I號碼0 3 6 3 2 8 4 (1 9 9 0年4月1 1日)中有相關說明。此外二甲基胺 甲醯氯可由購買取得,而 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_加 五、發明説明(34 ) 40608¾ 0 -|-c一(CH2)
可透過文獻報告〔J.Anier.Cheni.Soc(1980),102,5530-8〕 所述方式得到而用於K爲一C (Ο) N —(CH3) 2或 Ο fl-, (CH2)2
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之式丄_化合物。將該等化合物轉化爲K- P 4取代基之合 成步驟爲熟諳此藝者所知悉。 式之起始胺基化合物爲熟諳此藝者所易於取得。例 如有的式之經過保護基的胺基化合物其中C F尺31^4爲 —CF3、—CHF2、- CF2C ( = 0) NHR〆或 一 CF2C (=0) OR6 (其中 R6 =Cl-4 直鏈或有 支鏈的烷基、苯基、環己基、環己甲基或笮基)者在 Mi Che 1 Jung等人所發明的歐洲專利申請案〇P I第 0 1 9 52 1 2號(1 986年9月24日公開)中有所 敘述。此外式JJ安基化合物中CFR3R4爲—cf3、 -C F 2 ( C Η 2 ) tCH3(其中 t 二 2 ,3 或 4 )或 一 C F 2 C F 3者在歐洲專利申請案Ο P I第 0503203號(1992年9月16日)中亦有相關 說明,式_5_胺基化合物中C F R3R4爲一C F H2者已述 於 B i 〇 c h e m . J . ( 1987),241,871-5,Biochera.J.(1986),239, 633-40及 U SP 4, 518, 528(1985年5 月 -----------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4规格(210X297公釐) -37 * _ Α7406087 Β7 五、發明説明(35 ) 2 1日)。式安基化合物中C F R3R4爲一C F2C F; 者在歐洲專利申請案0 4 1 0 4 1 1 (發明人爲Bey, 1991年1月30日公開)以及OPI0529568 (發明人爲Peet等人,1993年3月3日公開)中 亦有相關說明。此外式i__胺基化合物中CFR3R4爲 CF2C ( = 0) NHR6^ 〔其中 R6> 爲(Cn)烷基 、芳基或芳烷基〕者在專利申請案PCT/US 9 1 / 0 9 7 4 1 (發明人爲 Dan i e 1 Schi r 1 in等人, 1 9 9 1年1 2月2 0日提出申請)中亦有敘述。 此外圖B與圖C所用其他起始物質可用以下爲熟諳此 藝者所知悉之合成步驟來製備。 經取代之胺基酸K — P 4其中K爲
一 .1:: 1 n n — - - I, ^0々.^ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 Z爲N或C Η,且 Β爲以下之基 〇 〇II II 一 c — CH — c —, R1 0 0
C
—CH — C R· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210乂297公釐)_ 五、發明説明(36) 〇 〇
C ~(Q)~ c 0 c 4060817 S02 0 c o ~nhX〇)- c S〇2 o
O o o c
C 或 c
c 其中R /爲氫或C i-6烷基者係用已知標準化學反應來製 備0 經取代之胺基酸κ — P 4其中K爲 B —Z 〇 而其中 n' n n - I - n \ I I I I I !_..丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B爲一 C ( = 0) —者其製備步驟概述於圖D裡,其中 P 4與Z係如先前所定義者或官能性相當者。 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X297公嫠) 39 4060817
五、發明説明(37 ) ^ D 0 0 Z C — d 8 P. 0 0 9 更明確而言,胺基酸K — p4中κ爲 B — z 0 而 B爲一C ( = 0) -者可在有1至4莫耳當量適當胺(可 )的情況下由胺基酸κ — ρ4(其中 I \ - I I I I I I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 作爲鹵化氫 Κ爲氫)與 受體的適當 三乙基胺; 若使用吡啶 反應溶劑。 Ν Μ Μ ") 耳過量,以 醯氯於該胺 接受體者 式之醯氯化合物耦合而製成。作 胺爲第三級有機胺,諸如三(低烷 或芳族胺,如甲吡啶類、柯林驗類 、甲妣啶類或柯林驗類,則可過量 特別適用於此反應者爲N—甲基嗎 。此耦合反應可藉由添加過量(如 4倍莫耳過量爲較佳)之該胺再添 基酸K — P4(K爲氫)的溶液中1 爲鹵化氣接 基)胺,如 、及妣啶。 使用並作爲 啉(’ 1 — 5倍莫 加該式1之 >溶劑可爲 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) Α4規格(21〇X297公釐) 40 - A7 B7 五、發明説明(38) 任何合適者,如石油醚、氯化烴(諸如四氯化碳、1 ,2 一二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿);氯化芳族化合物,如1 ,2,4 —三氯苯、或鄰二氯苯;二硫化碳;醚類溶劑, 如乙醚 '四氫呋喃、或1 ,4 一二氧雜環己烷,或芳族溶 劑,如苯、甲苯或二甲苯。二氯甲烷係此耦合反應之較佳 溶劑。此反應的進行時間視反應物、溶劑、澳度及其他因 素如溫度(可在0°C左右至6 0°C之範圍內,以在室溫下 即2 5°C較方便)等可進行1 5分鐘左右至大約6小時。 該N _保護的胺基酸K- P4中K爲
•B-~Z
而 B爲一 C ( = 〇) -者可用任何適當技術如矽膠層析法而 由反應混合物中分離出來。 經取代之胺基酸K 一 P4中K爲
B — Z 0 而 in - i m 1 — 1 1 I ' - I n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 'βτ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
B爲一C 0 ) —以外之基者可以類似方式製備,只需 在圖D中以適當中間體 A -B - 2
其中 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS > Μ規格(210Χ297公釐〉 41 406087b; 五、發明説明(39) B爲一 C ( = 〇)—以外之基且A爲C 1或〇只(對應的 酸、醯氯或磺醯氯)者替代式1之化合物即可。 式之醯氯及如下式之適當中間體
A — B — Z 0 其中 B爲一C (=◦)-以外之基且A爲C 1或〇H (對應的 酸、醯氯或磺醯氯)者可在市場上取得或爲熟諳此藝者所 知悉之技術與步驟而易於製造。 例如下式之適當中間體
義 定 所 前 先 如 悉 基 代 取 有 所 中 其 , 備 製 式 方 示 所 E 圖 依。 可者 -----------装------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 406087 :
五、發明説明(40 ) 圖E 0 〇
C — OH .醯氣之生成 a步採 藺胺化 0 0
C — CI
H-N Ο 12 b步騄
h3co ——C
水解 0 ---------—絮------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c步蹀 13 0 Ο
HO — C
C —N 〇 14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 圖E提供一種製備下式適當中間體
0 其中 之一般合成方法,其中Z係如先前所定義者。 在a步驟裡將適當的2 ,5-吡啶二羧酸二甲酯丄 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -43 - A7 B7 406087 五、發明説明(41 ) (Nippon Kaguku Zasshi ,1967, 88,563)的羧酸官能性諳 此藝者所知悉之技術與步驟(如使用硫醢氯)轉化爲其醯 氯化合物而得到對應的6 —甲氧羰基菸鹼醯氯(6 — carboraethoxynicotinoyl chloride ) 1 1 〇 在b步驟裡以熟諳此藝者所知悉之技術與程序用嗎啉 12將醯氯11醯胺化爲對應的5—(嗎啉-4-羰基) —2 —吡啶羧酸甲酯13。 在c步驟中以熟諳此藝者所知悉之技術與程序用例如 氫氧化鋰(置於甲醇中)之物質將化合物13之甲基酯官 能性水解而得到5 —(嗎啉一 4 一羰基)_ 2 —吡啶羧酸 此外,下式之適當中間體 --------1^¾.------ΐτ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可依圖F所示方式製備,其中所有取代基係悉如先前所定 義者。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -44 - A7 B7
五、發明説明(42)圖F 0 0
C — 0H 酯化 a步驟 醢胺化 0 0
H,CO — C
C N H-N 0 12 〇c(ch3)3 b步騍 15 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 0 0
(ch3)3co - C
C —Ν ο N 水解
、1T C步驟 16 Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο HO —
C —Ν 〇 圖F提供一種製備下式適當中間體的一般合成方法, 0 0 0> —C C —Z 0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -45 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 406087 37五、發明説明(43) 其中Z爲先前所定義者。 在a步驟中將2,5 —吡啶二羧酸一2 —甲基酯1 〇 (Nippon Kagaku Zasshi,1967,88, 563)之自由羧酸官能 性依熟諳此藝者所知悉之技術與步驟(如使用二環己羰二 亞胺之第三丁醇加成物,見Synthesis >1 979,570)轉化 爲其第三丁基酯而得到對應的2,5 -吡啶二羧酸—2 -甲酯一5 —第三丁酯15。 例如將2,5 —吡啶二羧酸一 2 —甲基酯10與莫耳 過量二環己羰二亞胺之第三丁醇加成物合併於適當的有機 溶劑(如二氯甲烷)中,反應係於〇°C至室溫之溫度範圍 內進行2 — 2 4小時,再以已知之標準萃取法將2 ,5 — B比啶二羧酸一 2 —甲酯-5 _第三丁酯15由反應混合物 中分離出來,亦可以結晶方式予以純化。 在b步驟中以嗎啉12將式15化合物之甲酯官能基 酿胺化而得到對應的6 -(嗎啉_ 4 一羰基)菸驗酸第三 丁酯 16 〇 例如令2 ,5 —吡啶二羧酸—2 —甲酯一5 _第三丁 醋15在適當的有機溶劑(如四氫呋喃)中與莫耳過量的 嗎啉接觸,此反應係於室溫至迴流的溫度下進行5小時至 3天的時間,用已知之標準萃取法將6 —(嗎啉_ 4 —羰 基)菸瞼酸第三酯6. _由反應混合物中分離出來,亦可以 結晶方式予以純化。 在c步驟中將式丄_6」匕合物之第三丁酯基以如H C 1 (置於硝基甲烷中)水解而得到對應的6 -(嗎啉一 4 - ----------' 1¾------ir------Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 A7 a
2 _______ B7 五、發明説明(44) 羰基)薛驗酸1 7。 —般而言式丄_之化合物可用已知標準化學反應來製備 ,對式丄_化合物中CFR3R4爲一CF2H、一CFH2、 或一c F 3者而言,用於標準肽耦合技術之中間體爲式
—b之化合物,其中當CFR3R4爲_CF 0 ΝΗ lib —匚?112或—CF2H時X -爲CFR3R4,Ri係如式 1中所定義者。前面各圖所示之p2、p3、P4及K亦如 式1中所定義者,唯其任何次數(subgeneric)或其他變 體則以具有特殊標示的加撇符號來强調。圖G中「X 一」 是指C F R3R4基的次類變體。這些化合物的製備與應用 則略述於圖G。 n-n i i n - V: I I n n- n n T 、ve .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ 406087 A7 B7
五、發明説明(45) 圖G 0 hncor6 18
4 X' R1 H® A' X' 0 Η] SIC0R( 20 20
NaBH.
OH
HNCOR*
OH
X' nh®3a 1 22 21 1^—- *n n^— n^i 1-. HI m I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 22 lla 肽耦合 —:-^ Coupling·
kp4p3p2nh 23 (SEQ. ID NO. 7) 訂 0 23
Swern ,Rl丫、X.
A R,
H0< /〇H 氧化反應 kp4p3p2nh 'X_ kp4p3p2nh 24a (SEQ. ID NO. 8) 24b (SEQ. ID NO. 9) 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚 其中r6爲苯基或其他等效部份,X >爲一 〇卩2:«或 —CF3。H®A < Θ爲酸。所有取代基除非另有指明則 悉如先前所定義者。這些試劑與起始物質爲熟諳此藝者易 於取得的。 通常經取代DY內醋(azlactones) 一L是由N ~經保 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210 X 297公釐)_化 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明(46) 護之胺基酸1 8_依標準反應條件所得到的,其中係將胺基 酸衍生物1 8_在有酸酐的情況下加熱反應而成,生成的吖 內酯1_9與二氟乙酸酐或三氟乙酸酐或醯氯反應而得到氟 化中間體,此中間體(分離或未分離出來)再以無水草酸 處理而製得N —經保護的氟化酮20 ,此酮再化學還原爲 其醇醯胺2 1。此醯胺_2 1在標準酸性條件下斷裂生成醯 胺酸塩(如其塩酸塩1_ 2 )。中和後可用標準肽化學技將 醇J L_a與KP4P3P2〇H耦合而製得化合物2 3,再 經s w e r η氧化步驟而得到所要的產物2 4 a與24b (分 別爲酮及水合物)。或者可將醇I I a氬化爲酮I I b然 後依標準肽化學技術令其與KP4P3P2OH耦合,若使 用此法則用B 〇 c保護基把胺基部份先保護起來,〇H官 能基會經swern氧化步驟氧化物爲酮,接著去除b 〇 c保 護基,再令化合物I I b與KP4P3P2〇H耦合。 圖G亦可用於製備式丄_化合物中c F R3R4爲 — CF2R / 而 R / 爲(Cn)烷基、(C3-12)環烷 基、(Cn。)芳基或(Cn。)芳基(Cn)烷基者 ,經取代之吖內酯(a z 1 a c to n e s ) 19係以醯鹵在有鹼( 如三乙基胺)的情況下加以處理,再用4 -甲基胺基吡啶 處理之。(見 T e t r a h e d r 〇 n L e 11 e r s , 1 9 8 6 , 4 4 3 7 - 4 4 4 0 ) 〇 同樣的,圖G亦可用於製備式化合物中c F R3R4 爲_C FZC Fa者,該經取代之吖內酯χ 9係以五氟丙酸 酐或醯鹵加以處理。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x297公釐) ---------.I褽------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 49 * A7 i06Q87 B7 五、發明説明(47) 式丄_化合物中€?尺3卩4爲一CF2CF3者的另一 製備路徑係如圖Η所示者。 圖Η
0H a步糠 251
Hi
b步應 ---------I — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ri
Ri
I kp4p3p2nh-cikx/cp2cf3
II o 29 (SEQ.IDNO. 11) 所需起始化合物爲商場上易於取得或利用已知原 理或技術而容易獲得的。詞係指適當保護基, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210><297公釐)_
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(48) 前文中已有完整說明。 圖Η之a步驟係將經過保護的胺基酸2 5轉變爲異羥 IB酸酯(hydroxamate) 2_L,此酿胺化反應可利用胺基 酸2 5與N —烷基一0 —烷羥基胺以類似兩胺基酸之間的 耦合反應來完成,以先前所述標準耦合步驟進行標準耦合 反應使兩胺基酸耦合而得到異羥肟酸酯2 6。 b步驟是將經過保護的異羥肟酸酯2 6轉變爲經過保 護的五氟酮28 (或2 9 )。此反應可利用》1.1?.丨1^丨&3卜 ro,J.P. Burkhart, p . Bey , N . P . Peet Tetrahedron Lette-rs,U ( 1 992 ),3265 - 3268。所 述反應類型來進行。 + c 步驟係以 T.H.Green 的 ^Protection Groups in 0 r g a n i c S y n t h e s i s 〃,J o h n W i 1 e y a n d S ο n s,1 9 8 1 第 7 章所述已知條件將異羥肟酸酯26去除保護基而得到去除 保護狀態的異羥肟酸酯。此已去除保護狀態的異羥肟酸酯 可經由先前圖G所示方法透過肽的連接而與經過適當保護 的胺基酸耦合而加長,或透過斷片的縮合或合併兩種方式 而得到加長的肽2 7。 d步驟係於先前所述條件下將酮28去除保護狀態。 此已去除保護狀態的酮28可經由先前圖G所述方法透過 肽的連接而與經過保謨的適當胺基酸耦合而加長,或透過 斷片的縮合或合併兩種方式而得到的加長的酮2 9。 或者可用式25胺基酸之對應酯〔即 PgNH-CH (Ri) C ( = 0) OR,,2 6a,其 中R4>係如先前所定義者〕替代異羥肟酸酯2 6 ,此對 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I- n n n I n n I n I n n n T 0¾ 、T (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 51 406087 B7 五、發明説明(49) 應酯爲商場上易於取得或以熟諳此藝者所知悉之步驟由式 U 化合物合成而得。在b步驟中以類似於對應異羥肟酸 酯所用方式將胺基酸酯2 6 a轉變爲已保護的五氟酮2 8 (或2 9 ) ,c步驟和d步驟與使用異經后酸酯2 6時所 用的方式相同。 圖1^亦可用於製備式丄_化合物中CFR3R4爲 —C F2c F2c F3 或一C F2c F2c F2C F3 者。在有 4 一 8當量Me L i /L i B r的情況下於適當的無水溶 劑(如醚、THF或甲苯)中以4 — 8當量六氟碘丙烷( perfluoropropyl iodide)或八気蛛丁焼(perfluorobu-tyl iodide)將胺基酸酯2 6 a焼基化。此反應是在 一 1 0 0 °C至0 °C (以一 3 0 °C至_ 8 0 °C爲較佳)之降 低溫度下進行而得到已保護的六氟丙基胺基酮與八氟丁基 胺基酮。c步驟和d步驟與使用異羥肟酸酯2 6時所用的 方式相同。 至於式丄_化合物中CFR3R4爲 CF2( = 0) — NR5R6如式1所定義的,其製備可用 圖I之步驟。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 襞·
>1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -52 - 406087 A7 B7 五、發明説明(50 ) 圖 I Ri a步驟
Ri
PgNI
CHO
Zn ,CF2 /OEt
BrCF2C02Et
PgNH" 30 b步麻 OH 〇 hnr5r6, nh3 35 \R1
Bl kp4p3p2nh
-丫 0
HR[R 6 ---- - nnm _____—丁 -a (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d步疎 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ri
中保護基宜爲胺基甲酸酯(carbamate),其中Pg宜爲 苄氧羰基(CB z )。令此經過保護之醛與溴二氟乙酸之 酯(宜爲乙基酯)在有鋅的情況下進行縮合反應。此反應 宜在無水的非質子性溶劑(如四氫呋喃、醚、二甲氧基乙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -53 - A7 _406087 b7__ 五、發明説明(51) 烷及其類似物)中於氮氣下進行,將反應混合物在迴流條 件下(宜爲6 0 °C左右)溫和加熱1 一 2小時。圖I之酯 3 L在無水情況下(宜用如THF之溶劑)透過一級胺 3」·.··的處理而轉化爲二級或三級醯胺3 2 °此醯胺化反應 係於0°C或室溫開始,可將反應混合物加熱至迴流狀態使 反應完全。 在 c 步驟中以如 了.11.』.在 ^Protective Groups in 0 r g a n i c S y n t h e s i s'(見 J 〇 h n W i 1 e y a n d S ο n s,1 9 8 1 ,第 7章)所述已知條件將生成的醯胺3 2去除保護狀態而得 到式3 2之醯胺。此已去除保護狀態之醯胺可經由先前圖 B所述方法透過肽的連接而與經過適當保護的胺基酸耦合 而加長,或透過斷片的縮合或合併兩種方式而得到加長的 肽3 3。 在d步驟中再把醇3 3之醇官能基以熟諳此藝者所知 悉之技術與步驟氧化(例如s w e r η氧化法,係利用草醯氯 及二甲亞硕)而得到式34之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -----------—褽------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 至於式丄_化合物中0?尺31^4爲 CF2C ( = 0) — 0R5而R5爲如式1所定義者,其製 備方法可用圖J之步驟。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐)_ . -〇4 - 406087 A7 B7 五、發明説明(52)
圖-T
Bl
Ri a步蹀
PgNH〆 CH〇
Zn
BrCF2C02Rs
PgNlT
OH ,CF, ^0B5 丫 0 30 b步驟 kp„p,p 36 1 .去_保護 2.耦合
Ri
步驟 37 (SEQ.IDNO. 14) ----------- 被------ΐτ (请先聞#背命之注意事項存填寫本 ,OR5 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
Bl
KP4P3P2nH 0 0 38 (SEQ.IDNO. 15) ±0 J 步驟類似圖I之a步驟,對R5的所有定 :同樣的,此圖J之b步驟係同於或類似於圖I 之c步驟所用者;圖J2C步驟係同於或類似於圖1 步驟所用者。 合成式1化合物所用的所有胺基酸係可由商場上取得 406087 A7 —-___B7_ 五、發明説明(53) 或係容易合成的。例如P2中所定義的胺基酸衍生物 ρ Γ 〇 ( 4 _〇Ac )可用熟諳此藝者所知悉之技術將 P r 〇胺基酸殘基加以酯化而製成。 此外式立_之胺基化合物中C F R3R4爲 -CHFR / 爲(Cn)烷基、(C3-i2)環烷基、( C6-1〇)芳基或(c6-10)芳基(Ci-6)烷基者可依圖 κ所述方式製備,其中所有取代基悉如先前所定義者。胺 基雖以第三丁氧羰基保護,但熟諳此藝者可用其他前述之 適當胺基保護基來替代。 11J —II I I! I n n '^5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟、那中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ 406087 A7 B7
五、發明説明(54) 圖K I BocNH-CH-C〇2H 39 酿胺化
Ri Ο I II BocNH-CH-C-N-OCH3 a步驟 40 ch3
烷基化 R4CH2M 41 b步燦 RS〇2-N(F)-S02R 43或或 stepc I1 ? BocNH-CH-C*CH2R4 42 * R1 〇 ,I II , BocNH-CH-C-CHFRV 47 n 11 11, i ~ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貰) 去保護 HCI ^ /EtOAc d步蹀 R,1 O I 11 HCI · H2NH-CH-C-CHFR4 47a 經濟、那中央標準局員工消費合作社印製 R = CF3,苯基 M = Li, Mg 0 44 =
O
Cl o 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 57 -_ B7_ 五、發明説明(55) 在a步驟中將式39之適當酸以熟諳此藝者所知悉之 技術與步驟(例如使用1 ,3 —二環己羰二亞胺(DCC )與1 一羥基苯幷三唑(HOBT)之耦合反應〕以N — 甲基一 N —甲氧胺將它醯胺化而得到式40之對應醯胺化 合物。 b步驟係用式41之適當的烷基金屬化合物把式40 之適當醯胺焼基化爲對應的酮化合物4 2 〇 舉例而言,在適當的非質子性無水有機溶劑(如四氫 呋喃或乙醚)中以式41之烷基金屬化合物處理醯胺4 0 ,此反應係在—7 8。(:至_ 4 0°C之溫度範圍內進行3 0 分鐘至5小時的時間。對應的酮化合物4 2則以已知之萃 取方法自反應區收取,並可用層析法加以純化。 c步驟是用式43之N _氟磺醯亞胺化合物或氟化劑 4 4 ,4 5或4 6將酮化合物42氣化而得到經過保護的 胺基化合物47,即式化合物中末端胺基被B 〇 c取代 且 CFR3R4 爲—CHFR,者。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 例如在適當的非質子性無水有機溶劑(如四氫呋晡) 中於一 7 8°(:至_4 0°C之溫度範圍內以適當的非親核性 驗〔如二異丙胺鍾(lithium diisopropy丨amide)〕對該 酮化合物42處理5分鐘至2小時的時間。接著用N -氟 磺醯亞胺42處理反應混合物。此反應係在-7 8 °C至-4 0°C之範圍溫度下進行3 0分鐘至1 0小時的時間。該 經過 N — t — Β 〇 c 保護而 C F R3R4 爲—CHF R4> 之胺基化合物則用已知之萃取法自反應區收取,並可用 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐〉_ _ Α7 Β7 五、發明説明(56 層析法加以純化。 下列實例則進一步提出實際的合成內容。這些實例僅 供說明之用,而非用以限制本發明之範圍。文中所用術語 的意義如下:""g""爲公克;爲毫莫耳:, mL〃爲毫升;、bp"爲沸點;%mp 〃爲熔點;、°C ,爲攝氏溫度;爲毫米汞柱:★"L"爲微 升:g "爲微克:’ β Μ '爲微莫耳濃度(micr〇molar );、Et3N, 爲三乙基胺; 、CH2C12,爲二氯 甲烷:、EtOAc"爲乙酸乙酯; 基嗎啉:、IBCF,爲氯甲酸異丁酯; ,N—二二甲基甲醯胺。燃燒分析介於計算値的±0. 4 %範圍內。NMR光譜除非另有指明,則悉於CDC 1 3 中測得。1Η及13C NMR訊號係以四甲基矽烷爲參夸 物,以ppm表示;19F NMR之訊號則以CFC j 1 3 爲參考物,亦以ppm表示,耦合常數以赫之(Hz 示0 袠 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 (E) - N - ί 4 - ( 4 —嗎啉基羰某)书醯基]~ 纈胺醯某一 Ν — ί 2 —(乙醯氣基)—3 ,3 , 4_艽氟一1— ( 1—甲某乙某)一1— 丁烯某1 -脯胺醯胺之製備 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格( 210X297公釐)_ 59 _ 406087 牛月 α 86. 4. 12 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、煢明説明(57) 0
在一攪拌中且處於氮氣狀態下並已冷卻至- 2 0°C ( 用乾冰一CC I4冷卻浴)而含有N_〔4一(4 —嗎啉 基羰基)苄醯基〕—L —纈胺醯基一N — 3,3,4,4 ,4 —五氟—1一(1 一甲基乙基)—2 —酮基丁基〕_ L -脯胺醯胺(2. 00g’3_ 16mm〇5,EP 0529568A1) 、Et3N(〇. 66mL’ 4.. 74mmoj?)及 4 —二甲胺基 DttB定(0. 77g, 6. 32mmoj?)的 CH2Cl2(8mL)溶液中,於 5分鐘的時間內逐滴添加乙酐(〇_ 89mL, 9. 4 8 m m 0 j?)。在一 20°C之溫度1. 5小時以後 ,用CH2C l2(70mL)稀釋反應混合物,接著以 0. 5N的氫氯酸水溶液(2x50mL)洗有機物部份 ,再用50mL含有0. 5N氫氯酸水溶液與塩水的混合 物(二者比例1 : 9)洗之。經乾燥(MgS04)及濃 縮後得到粗產物。此粗產物可由乙酸乙酯一己烷中再結晶 而得到白色結晶固體之標題化合物(MDL 103, 本紙張^度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ 一 bU - --------10------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A74060817 五、發明説明(58) 279; 2. 25g,產率 85%,兩批),mpl27 -1 3 7 °C (分解)。
R C L T 4 3 C Aο t E- 酮 丙 9 R Μ Ν Η , Η , \]/ ζ Η ,Η Ν ζ ο , Η ,基基 ζ 8 8 , } 芳芳 Η . , } C 2 2 9 8 6 Η -I \ \ _ , 8 c 1 1 8 3 2 , Η , , -I .二m Ν Η Η _- 6 J /, , 2 2 , 11 , 4 \)/ Η Η J Η 5 Η 1mm1 , 1 2 , /V V , 一一 j , οο , s 4 6 d 1 d I s 8 4 , d 2 r r d ( 9 r b 7 7 b d 5 b ( _ - ((63( 2 8 1 5 7 > 9 085884)3, H 87764)C3 \—/ \1/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 3 7 t 6 t p 6 s
H c II c H c, z H 9 6 2 2 5 2 2 4 2 5 2 s 2 3
H 5 8 3 d /V 8 o H IXm /_\ 2 4 c m 3 H co 4
H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 3 9 9 d d /fv ____ 7 5 o o 3, d /V 1X o
Η Η Η H 9 9. s /_V 5 5 3 8- ΛΟ R M N F 9 1 S Η Μ Μ
Γ \—/ b 4 (Η ο C 5 , I 6 C 5 2 z H 9 z H 7 z H 8 z H 8 3 F c 2 F c, s c c c c
3 H
3 H
3 H
3 H m 9 5 3 ( 5 5 7 7 ( 6 7 \J/ -—_ 度 3 强, 對} 相 ο ( ο ζ 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) τι 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 40608^__ 五、發明説明(59) 262 ( 28) »230(40) »210 (22) > 7 0 ( 5 2 ) °
Anal .(C 31H 39F sN 4〇 7 ) C , Η , Ν ° 官例2 (Ε) -Ν — ί 4 — ( 4 -嗎啉某羰基)爷醯基]—L-線胺醯基—Ν —〔 3 ’ 3,4 ’ 4,4_ 五氣—1— (1 —甲某乙某)一2_ ( 1_酮某丙氧某)—1— 丁烯某] ~L_脯胺醯胺之製備
以實例1之相同步驟用丙酐處理N_〔 4 一( 4 一嗎 啉基羰基)笮醯基〕_L —纈胺醯基—Ν— 3,3,4, 4 ,4 —五氟_1_ (1_甲基乙基)_2 —酮基丁基〕 -L_脯胺醯胺,並用E t OAc對粗產物進行再結晶而 得到白色固體之MDL 104 ,226。產率69%, mpl38 — 144 °C (分解)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) I--------1¾衣------ΐτ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 62 A7 B7 五、發明説明(60) TLC R f 0 . 35 (1 : 9 丙酮-EtOAc)。 1 Η N M R <5- 0 8 5 8 8 0 ( b r s,lH,NHC = C), 8 — 7. 84(!11,2^1,1/2芳基), 2 - 7 . 46(111,211,1/2芳基),
5 ( b r d,1 H 7 ( d d , 1 H ,J
Hz * N H ), .8 H z ,C H
.6 5 ( d d , 1 H
Hz , C H ), 92-3. 53 (m,8H), 0 ( b r s,2 H ), 1 (septet, 1H,J=6. 9Hz ,CHC=C .52(q,2H,J = 7. 5Hz,COCH2 50 — 2.40 (m,lH), 4 — 1. 85(m,4H), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 0 0 0 0
2 ( t,3 H,J 8 ( d,3 H,J 7 ( d,3 H,J 5 ( d,3 H,J 1 ( d ,3 H,J 5 H z,C H 3 ), 9 H z,C H 3 ), 5 H z,C H 3 ), 8 H z,C H 3 ) ° 7 H z * C H a ) ° F N M R δ 3
5 7 ( s ,C F 116. 2 7 及一1 1
5 5 ( A B quartet, J 2 8 0 H z,C F 2 ) 〇 MS (Cl ,CH4)m/z (相對强度)689 ( MH +,17) , 414 (20) ,373 (100) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) -63 - A7 _406081__ 五、發明説明(61) 317(22) ,77(54) ,75(23), 7 0 ( 2 0 ) °
Anal .(C 32H 41F 5N 4〇 7) C,Η » Ν ° 實例3 (Ε) — Ν- ί 4 — ( 4-嗎啉基羰某)书醯某1 — L — 纈胺醯基一Ν —〔3,3,4,4,4 一五氧一 1_ ( 1_甲基乙基)一2— (2_甲基一 1_ 酮基丙氣基)一 1— 丁烯基〕一 L 一脯胺醯胺之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以實例1之相同步驟用異丁酐處理Ν—〔 4 - ( 4-嗎啉基羰基)苄醯基〕_L_纈胺醯基一 Ν_〔 3,3, 4 ,4 ,4_五氟一1— (1 一甲基乙基)一2 —酮基丁 基〕一 L —脯胺醯胺並用E t OAc對粗產物進行再結晶 而得到白色固體之MDL 105,658。產率54% ,mpl35 — 142 °C (分解)。 TLC R f 0 . 34 (1 : 9 丙酮—ETOAc)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐)^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406087A7 B7五、發明説明(62) 1 Η N U R δ 7 . 9 8 ( b r s,lH,NHC = C), 7. 89-7. 84 (m,2H,l/2芳基), 7. 51-7. 46 (m,2H,l/2芳基), 6 . 8 7 ( b r d,lH,J = 8.8Hz,NH), 4 . 87(dd,lH,J = 6. 3,8. 8Hz,CH ),4. 65(dd,lH,J = 2. 6,8. 1Hz, C H ) ,3. 9 4 - 3. 5 5 (H), 3 . 4 0 ( b r s,2H), 2 . 7 4 ( septet ,1H,J=7. OHz,COCH) 2. 68(septet,lH,J=6. 9Hz,CHC=C ),2· 50 — 2. 40 (m,lH), 2 . 2 5 - 1. 86 (m,4H), 1. 26 (d,6H,J = 7. 0Hz,2xCH3), 1. 09 (d,3H,J=6. 9Hz,CH3), 1 . 07(d,3H,J=6. 8Hz,CH3), 1. 05 (d,3H,J = 6. 9Hz,CH3), 1 . 01(d,3H,J 二 6. 7 H z > C H a ) ° 19FNMRci — 83. 68 (s,CF3), —1 1 6. 1 6 及—1 1 6. 6 6 (AB quartet, J= 2 8 2 H z,C F 2 )。 MS (Cl *CH4)m/z (相對强度)703 ( ΜΗ*,20) ,387 (56) ,317 (78), 290(28),230(35),91(100), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)~~ -DO * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 406087 A7 ___B7 五、發明説明(63) 89 (80)71 (90) *70(80)°
Anal.(C 33H43F 5N 4Ο7) C,Η,N 〇 實例4 (Z) — N — i 4一( 4 —嗎啉基羰某)苌醯某]—L — 纈胺醯基_N —「2_ (乙醯氣甚)—3,3,4 ,4, 4_五氟一 1一( 1—甲基乙基)—1— 丁烯某]—L — 脯胺醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在一攪拌中且處於氮氣狀態下並已加熱至迴流狀態而 含有N_〔 4 — ( 4_嗎啉基羰基)笮醯基〕—L—纈胺 醯基一N -〔3 ,3 ,4 ,4 ,4-五氟一1— (1—甲 基乙基)_2 —酮基丁基〕—L-脯胺醯胺(0· 50g » 0 . 7 9mmo 艾)、Et3N(0. 1 6 m L » 1. 19mmo又)及4 -二甲胺基吡啶(〇. 19g, 1 . 5 8mmoj?)之 CH2Cl2(2mL)溶液中逐滴 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 66 A7 _406087 B7_ 五、發明説明(64) 添加乙肝(0· 22mL’ 2. 3 7 m m o )。迴流
3 0分鐘之後冷卻反應混合物再以CH2C 1 2( 4 5mL )稀釋反應混合物,接著用0 . 5 N氫酸水溶液(2 X 3 5mL )洗該反應混合物後再用2 5mL含有0 . 5N 氫氯酸水溶液及塩水的混合物(二者比例爲1 : 9 )洗之 。經乾燥(Mg S〇4)及濃縮後得到粗產物。利用快速 層析法(5 X 1 7 cm矽膠管柱)透過乙酸乙酯沖提,再 由乙醚中再結晶而得到白色固體之MDL 1 0 5 ,4 5 7 。產量49mg (產率9%)。 TLC Rf=0. 17(EtOAc)°
1 Η N M R
7 . 9 6 ( b r s , 1 H 5 N H C 二 C ), 7 . 8 9 — 7 . 8 3 ( m 9 2 H, 1 / 2 芳基 )’ 7 . 5 3 — 7 . 4 6 ( m 9 2 H, 1 / 2 芳基 ), 6 . 7 8 ( b r d , 1 H 9 J = 8 7 Hz ,N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 406087 丨A7 B7 五、發明説明(65) 1 . 0 6 ( d,3 Η, 1 . 0 2 ( d,3 Η, 19FNMRi-8 4. 7 Η ζ,C Η 3 ), 7 Η ζ,C Η 3 ), ,J = 3Hz,CF3) »-113. 6 3 ( b r s,CF2)。 MS (Cl ,CH4)m/z (相對强度)675 ( MH +,17),635 (16),385 (100), 12 1 (30) ° 實例5 (E) _N_ ί ( 1 ,1_二甲基乙氧基)羰基〕一L 一 丙胺醯某—L_丙胺醯某—N_ i 2 —(乙醯氧基)一3 ,3 ,3 —三氟一 1_ ( 1_甲基乙基)_1_丙烯基] L —脯胺醯胺(SEQ.
D NO. )之製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
0 CH, 45,037 A法:在一攪拌中且處於氮氣狀態下並已冷卻至 一 2 0°C (用乾冰—CC 14冷卻浴)而含有N -〔 ( 1 ,1 _二甲基乙氧基)羰基〕—1 _丙胺醯基_L 一丙胺 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Μ規格(2丨0X297公釐)c0 -〇〇 _406087 ;;_ 五、發明説明(66) 醯基一 N —〔3 ,3 ,3 —三氟一1_ (1—甲基乙基) 一 2-酮基丙基〕—L —脯胺醯胺(1. 00g, 1 . 97mm〇5,EP0195212)的 CH3CN (5mj?)溶液中添加乙酐(〇· 5 6mL,5. 9 0 m m 〇 $ )後再立即添加4 —二甲基胺基吡啶(4 8 0 mg,3. 9 3mm〇5)。在一2 0°C之溫度2小時以 後,用CH2C 1 2( 7 5mL)稀釋反應混合物,接著以 0 . 5N的氫氯酸水溶液(2X50mL)洗之,再用 50mL含有0_ 5N氫氯酸水溶液與塩水的混合物(二
者比例1 : 9 )洗之。經乾燥(M g S Ο 4 )及濃縮後得 到粗產物。利用快速層析法(6 X 1 7 c m矽膠管柱)以 乙酸乙酯一己烷(8 5 : 1 5 )沖提而得到白色固體之 MDL45 » 037 (0. 54g (產率 50%) ; m P =1 1 1 — 1 1 4 °C (分解)。 TLC Rf=0.35(EtOAc)° 1 Η N M R d· ----------—裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 8 r Γ b b Γ b /fv 9 2 4 9 s d d c Ηc Η Ν , Η Η 1 Η 1 m /V 2 8 J 9 H IX , d d /\ 5 7
Η , C 8 , Η 2 1 II ζ Η 7 ζ Η 4 \)/ \)/ Η Η Ν Ν ζ Η ο
Hc 9 7 IX 6 及 8 6 m /IV 5 4
Hc , H 1X 8 6 m r p /—. 7 5 2
H N 2 Hc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)^ -69 - 406087 A7 B7 五、發明説明(67) 2 . 7 0 (septet, Η,J = .3 6 - 1. 9 6 ( m ,
Hz * C H C
C H ) .2 3 ( s,3 H .4 4 ( d,9 H .3 3 ( d,3 H .2 4 ( d,3 H .0 0 ( d,3 H .9 6 ( d,3 H C N M R i 1 7 2 C 0 C H 3 ), 0 — t _ B u ), J = 6 . 8 H z » C H 3 ), J=6. 8Hz,CH3), J = 6 . 8 H z » C H 3 ), J = 6 . 9 0 H z * C H a ) 2,171. 9,171. 2» 167. 9,155,7,139. 9,132. 9 ( q ,J = 3 5 . 0 H z ), 1 1 9 9 ( Q , 'J =2 7 4 .5 Η Ζ ,C F 3 ) , 8 0 . 4 ,4 9 . 5 ,4 7 5 , 4 6 .2 , 3 0 2 8 . 3 ,2 8 . 2 5 , 2 7 .9 , 2 4 . 9 , 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 » 2 0. 02,19. 96,19. 1 » 1 9 . 0, 18.5° 19FNMRi-6 6. 04 (s»CF3) > IR(CHC1:^) 3428,3293,2980, 2936,2878,1788,1670,1630, 1460,1370,1333 »1244,1219 ,1179, 1141, 1117 ,756cm-1° MS (Cl ,CH4)m/z (相對强度)551( ΜΗ、38) ,495 (100) ,453 (18), 452(17),340(17),309(52), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -70 _406087 B7_ 五、發明説明(68) 284(13),70(19)°
Anal.(C 24H37F sN 4Ο7) C ’ Η,N 0 B法:在一攪拌中且處於氮氣狀態下並用冰一水洛冷 卻而含有N —〔 (1 ,1 一二甲基乙氧基)羰基〕一 1一 丙胺醯基—L —丙胺酿基—N —〔3,3,3 —三氟一 1 一(1 一甲基乙基)一 2 —酮基丙基〕一L —脯胺醯胺( 2 5 4 m g » 0 . 50mm〇5»EP0195212) 的吡啶(1 . 2 5 m L )溶液中將乙酐(0 . 4 7 m L, 5 . Ommo $ )逐滴加入。2 6小時之後CH2C 1 2( 4 5mL )稀釋反應混合物,接著以 0. 5N的氫氯酸水溶液(2X3 OmL)洗有機物部份 ,再用40mL含有0_ 5N氫氯酸水溶液與塩水的混合 物(二者比例1 : 9)洗之。經乾燥(MgS〇4)及濃 縮後得到粗產物。〔0· 32g,91%(E)—烯醇乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸酯,<3%之起始物質,3% (Z) —烯醇乙酸酯,< 透過19FNMR>〕。利用快速層析法(3X1 6 cm矽 膠管柱)以乙酸乙酯一己烷沖提(4 : 1 )而得到MDL 4 5 . 0 3 7 〇 實例6 _ 8標題化合物的中間體中C F R3R 4取代基 爲一C F3者可用圖L之方法合成。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406087 at B7 五、發明説明(69)
圖L 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 72 406087 A7 B7 五、發明説明(70)圖L (續)
OH hci-h2h cf3 48
BocValProOH IBCF/HMM/CH2CI2 Ο
CF, Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HCl(g)/ EtOAc 50 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ cf3 A7 _B7 五、發明説明(71) 窗例6 (E) —N —「4 — ( 4 —嗎啉某羰某)芏醯基]—L-纈胺醯某一 N —〔 2 —(乙醯氧基)一3,3,3 —三氟 一 1_ ( 1—田某乙基)一1—丙烯某1 — L —脯胺醯胺 之製備 -----------‘|¥------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0
a步驟:N 1 ,1 一二甲基乙氧基)羰基]—L — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)n A -/ 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _406087_B7_ 五、發明説明(72) m L ) ,6· 3 6mmo^)及 CH3CN(2 5mL) 之稀懸浮液(light suspension)加入,接著搅拌3小時 然後令反應混合物回復至室溫。濃縮反應混合物並令濃縮 殘留物在CH2Cl2(4 0 0mL)及0. 5N氫氯酸水 溶液(2 0 OmL )之間分配(partition)。酸性的水溶 液層再用CH2C 1 2( 1 0 OmL)萃取,再把合併的有 機萃取液用0 . 5 N氫氯酸水溶液,飽和N a H C 0 3水 溶液(2X2 OmL)及塩水(1 2 5mL)來洗。經乾 燥(MgS〇4)及濃縮即得到粗產物4 9。以E t2〇 — 己院碾製(trituration)並過滅而得到化合物4 9 〔 2 · 4 1 g ( 8 1 % ),係兩種非鏡像異構物(diaster- eomers)之混合物,二者比例約1 : 1〕,呈近白色( off-white)之固體。 1 Η N M R ( D M S Ο - d 6 ) ^ 7 . 7 0 ( b r d,0.5H,NH), 7 . 3 9 ( b r d,0.5H,NH), 6 . 7 7 ( b r d,0.5H,NH), 6 . 7 1 ( b r d,0_5H,NH), 6.39 (d,0. 5H,OH), 6 . 36 (d,0. 5 H » OH), 4 4 0 - 4. 26 (m,lH,CH), 4 0 9 - 3. 9 4 (m,2H), 3· 9 4 — 3. 46 (m,3H), 2. 20 — 1. 60 (m,6H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) · ---7------- —裝------訂 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 部 中 央 標 準 員 X 消 费 合 作 杜 印 製 A7 B7 五、 發明説明 :73) 1 3 7 ( s * 9 Η ,t B u ) » 0 9 8 - o . —7 2 (m t 12 H f 4 X C Η 3) 0 1 C F N MR δ - 7 4 .0 4 (d f J = 6 * 8 Η Z > C F 3 ,非鏡異構物 )* -74. 1 4 ( d » J = 6 • 8 Η ζ ,C F 3 ,非鏡異構物1 B ) 9 Μ S ( DC I , C Η 4 ) m / z 〔相對強度 ) 4 6 8 ( Μ Η + ,4 〕) 4 12 (ί )2 ) f 3 S 8 ( 1 0 0 )。 An a 1.( C 2 1 H 36 F a N a 〇 5 ) C Η ,N 〇 b 步 ψ, Ν -r (1 ,1 二甲 華 z, 氧 羞 ) 羰 華 ) _ L — m. 醣 華一 N - C 3 ,3 9 3 - 三 1 ( 1 一 甲某乙 酮棊 丙荸 )- L -脯 肢 蘭 胺 ( 5 〇 ) 將 DM so (0 • 5 1 m L » 7 • 1 2 m m 0 β)逐 滴 加 入 已冷 卻至 -6 0 °C 而 含有 箪醯 氯 ( 0 3 1 m L ’ 3 * 5 6 m m o 9.) 及c Η 2C 1 2 ( 3 0 m L ) 之 攪拌溶 液 中 6分 鐘之 後把含有 化合物 4 9 ( 1 * 1 1 g » 2 * 3 7 m m o 又) 及c Η 2C 1 2 ( 5 m L ) 與 D M S 0 ( 3 m L ) 之溶 液緩 緩加 Λ ,2 0 分 鐘 後 再 添 加 E t 3n ( 1 9 9 m L ,1 4 . 2 5 m m 0 5 ) 0 令 反 應 混合物 回 復 至 室溫 ,以 C Η 2 C 1 2 (1 0 0 m L ) 稀 釋 後 用 0 • 5 Ν H C i水 溶液 ( 2 x 1 5 0 ΤΠ L ) 及 半飽和 N a Η CO 3水溶液 〔2 x 1 0 0 m L ) 洗之 再用塩水 ( 7 5 m L )來 洗。 經乾 燥 (M g s 0 4) 及濃縮而得到 化 合 物 5 0 (1 . 0 6 g, 9 6 % 1 係兩種非鏡像異構物、. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 -76 -
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 之混合物,二者比例約1 ;1 ),呈白色的海綿狀(foam)。 1 Η N M R 5 - 7 * 9 8 ( b r s f 0 5 H > Ν Η ), 7 6 1 ( b r d 9 0 5 H » Ν Η ), 5 2 a c ( d 9 1 H 9 N H ) 4 8 7 一 4 7 9 ( m 1 1 H 9 C Η ), 4 7 4 ( d d i 0 5 H » C Η ) 4 6 4 ( d d f 0 • 5 H 9 C Η ) 9 4 3 6 — 4 2 4 ( m ) 1 H C Η ), 3 8 2 — 3 6 8 及 3 6 5 — 3 * 5 4( P r m * 2 Η » C Η 2N ) t 2 5 7 — 2 7 6 ( m 1 6 H , C Η 8C Η ; 2及 2 x C H ) 9 1 4 2 ( s ♦ 9 H f t B u ) » 1 1 0 — 0 8 7 ( m 9 1 2 Η * 4 χ C Η 3 ) ° 19 F N M R <5 — 7 6 9 4 ( s » C F 3非鏡異構物A ) — 7 7 0 0 ( s 9 C F 3 * 非鏡異構物B ) ο Μ S ( D C I c H 4) m / 'z 1 (相對強度) 4 6 6( Μ Η + ϊ 5 8 ί ) » 4 1 0丨 〔1 0 丨0 ) f 3 :90 (1 7 ), 3 6 6 ( 1 7 ) 0 Η R Μ S (c 2 [3 5 F 3 N 3〇 5 ) 計 算 值 4 6 6 2 5 2 9 ί 實 測 值 4 6 6 2 5 0 7 〇 c : 步 驟 N 一 L _ 纈 胺 醯某 一 Ν 一 f 3,3 3 -三氟 1 ( 1 甲 荸 乙 華 ) 2 酮 1 丙 某1 - L -脯胺醯 --------办衣------ix------,?N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺,饱酸馅(5 1 ) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 406087 五、發明説明(75) 將攪拌中的化合物50(1. 19g,2. 56 mmo )溶液冷卻至0°C並以HC 1氣體處理之直到飽 和爲止。在0°C下攪拌混合物3 0分鐘然後在眞空下去除 溶劑而得到化合物5 1 ( 1 . 0 g,9 7 %,兩種非鏡異 像異構物之酮及兩種非鏡像異構物之水合物,非鏡像異構 物比例3:1 ,水合物對酮之比例4 :1),呈白色固體 0 1 H NMR (DMSO-de) ά 8. 80(d,J = 7. 5Ηζ,0· 1H,NH), 8. 73 (d,J 二 7. 1 5 Η z * 0 . 2 Η » N Η ), 8. 14 (bs,5H), 7. 69 (d,J = 10. 2Hz,lH,NH), 7 . 52 ( d » J = 1 0 . 2Hz,0. 2 Η » N H ) » 6.93(s,0.3H,OH), 6 . 90 (s,0. 7H,NH), 6. 84 ( s » 0 . 7H,NH), 6.79(s,0.3H,NH), 4. 75 (series of m>2H) » 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.04—3. 91 (series of m»3H) » 3 7 3 ( m,2 H ), 3 . 4 7 ( m,2 H ), 2. 34—1. 66 (series ofm,6H,2x β -C H of Va 1 and C H 2 C H 2 ) ° 1. 0 6 — 0. 77 ( m » 1 2 H » 4 x C H 3 ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)~~ ' -(〇 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406087 A? ___B7_ 五、發明説明(76) 19FNMR (DMS〇-d6) <J-7 4. 8 4 (s, C O C F 3 ) »— 7 4. 98 (s,C〇CF3), —80. 88〔s,C(0H)2CF3〕, —81. 10〔s,C(OH)CF3〕〇 IR(KBr 片)3431,2970,i647, 1595*1506, 1471 ,ll72cm-i0 MS (DCI ,CH4)m/z (相對强度)366 ( MH +,100) ,267 (48) »197 (20), 1 6 9 ( 2 5 ) 〇 HRMS(Cl6H27F3N3〇5) (MH ★自由胺) 計算値3 6 6 · 2 0 0 5,實測値3 6 6 1 9 9 5。 d :步驟N - [ 4 - (4_嗎啉基羰基)¾:醯甚1 - L 一 線胺酿基一N— 〔3 ,3 ,3 —三氣一1~ ( 1 一甲基乙 基)一2 —酮基丙基〕一L—脯胺醯胺(5 2 ) 將氯化笮基三乙基銨(5mg)及硫醯氯(4. 8 0 mmo又,0· 3 5mL)加入含有4 — ( 4 —嗎啉基羰 基)一苯甲酸(1. l〇g,4. 68mmoj2)及 1, 2 —二氯乙烷(1 OmL )的攪拌懸浮液中,並將混合物 加熱至迴流狀態。2小時後將反應溶液冷卻至室溫並於眞 空下濃縮而得到醯氯化合物(acid chUnde)。將此醯 氯化合物溶於CH2Cl2(10mL),並加入含有化合 物 5 1 (1. 0 0 g » 2 . 49mmoj?) ,NMM( 0. 8 2 m L » 7 . 50mm〇5〉及 CH2Cl2( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)~ ~~ -/9 - ---------1^------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 發明説明( 77) 1 0 0 m L ) 之 溶 液 中 0 經 攪 拌 3 小 時 9 以 C Η 2C 1 2( 5 0 m L ) 稀 釋 、 再 以 0 5 Ν 氣 氯 酸 水 溶 液 ( 2 X 4 0 m L ) Ν a Η C 0 3飽和水溶液 ( 2X4 0 m L ) 及培水 ( 2 5 m L ) 洗 之 〇 乾 燥 ( Μ g S 0 4 ) 並濃縮而得到粗 產 物 5 2 0 以 快 速 層 析 法 ( 1 1 9 9 丙 酮 E t 〇 Ac ) 純 化 物 得 到 化 合 物 5 2 ( 2 : 1 : L L L L L D )* 呈 白 色 的 海 綿 狀 0 產 量 1 2 0 g ( 8 2 % ) 0 1 Η N M R ά 7 8 5 ( d 9 J = 8 0 Η 2 9 2 Η 9 芳 基 ) 9 7 7 6 ( d 9 J = 7 0 Η Ζ 9 0 3 3 Η 9 N H ), 7 4 7 ( d 9 J = 8 0 Η Ζ 9 2 Η 9 芳 基 ) 9 7 3 4 ( d , J = 7 5 Η Ζ , 0 6 6 Η N H ), 6 8 0 ( d , J = 8 6 Η Ζ 1 Η , N Η ) 9 4 8 6 ( m 9 2 Η ) 9 4 7 0 ( d d J = 8 0 9 2 1 3 Η Ζ 9 0 3 3 Η 9 C Η 0 f Pr 〇 ) 9 4 6 1 ( d d , J =: 8 3 9 3 1 Η Ζ 9 0 6 6 H 9 C Η of P r ο ) 9 3 9 1 — 3 9 3 5 ( ΙΏ 9 1 0 Η ) 2 5 3 — 1 8 0 ( s e r i e s 0 f m , 6 Η 9 2 X β — C Η 0 f Va 1 an d C Η 2 C :Η 2 ) 1 1 2 一 0 8 8 ( m 9 1 2 Η 9 4 X C H 3 ) 0 19 F Ν Μ R ά — 7 6 8 9 ( S , C F 3 ) 9 — 7 6 9 6 ( s 1 C F 3 ) 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ A7 406087 B7 五、發明説明(78) MS (DCI ,CH4)m/z (相對强度)583 ( Μ Η * > 2 Ο ) ,317 (10) ,267 (100)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HRMS(C28H38F3N4〇6) (MH + )計算値 583,2793,實測値583. 2765。 e :步驟(E) — Ν — ί 4_ ( 4_嗯啉某羰基)爷醯某 1 —L —纈胺醯某一Ν_ ί 2_ (乙醯氧某)_3,3, 3 —三氟一1- ( 1—甲基乙基)一1—丙烯基]-L — 脯胺醯胺(MDL103,467) 依實例5之A方法中所述一般步驟用乙酐處理化合物 5 2 ,然後快速層析〔用丙酮—乙酸乙酯(1 : 9 )沖提 〕,再由乙酸乙酯一己烷中再結晶而得到M D L 103,467 (產 38%,mpl21-129 0C), 呈白色細針狀。 TLC R f 0 . 34 (15 : 85 丙酮一Et〇Ac) 1 Η N M R ά 8 . 0 1 ( b r s,lH,NHC = C), 7. 8 9 - 7. 84 (111,211,1/2芳基), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7. 51-7. 46 (m,2H,l/2芳基), 6 . 8 3 ( b r d,lH,J = 8.8Hz,NH),
4 . 87(dd,lH,J = 6. 3,8· 7Hz,CH ),4. 67(dd,lH,J = 2. 4*8. 0Hz, C H ) ,3. 9 3 - 3. 52 (m,8H), 3 . 4 0 (hr s,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)Ω1 -8丄_ 406087 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(79) 2. 72(septet,lH,J=6. 9Hz,CHC=C ),2. 5 5 - 2. 4 5 ( m » 1 Η ), 2. 25(s,3H,COCH3), 2. 2 3 - 2. 02 (m,3H), 1 . 9 9 - 1. 85 (m,lH), 1 . 07 (d,3H,J = 6. 9Hz,CH3), 1. 0 6 (d,3H,J = 6. 9Hz,CH3), 1. 05 (d,3H,J = 6. 9Hz,CH3), 1 . 01 (d,3H,J = 6. 7Hz,CH3)。 19FNMR^-6 7. 3 0 (s*CF3) » MS (Cl ,CH4)m/z (相對强度)625 ( MH +,90) ,414 (17) ,309 (100), 86 ( 3 5 ) ,85(38)。 Anal.(C 30H39F 3N 4Ο7) C f Η,N 0 官例7 (E ) — N —〔 4— ( 4 —嗎琳基裁基)—L —顧胺醯基 —N— ί 2 — (乙醯氣基)一3 ,3 ,3 —三氟 _1—( 1 _甲某乙某)_ 1 —丙烯某]—L —脯胺酺胺之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -λ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐)_ 406087 a? B7 五、發明説明(80)
a步驟:(N — ( 4 —嗎啉某羰基)一 L_纈胺醯基-N —〔3 ,3 ,3 —三氟一 1— ( 1—甲某乙某)一 2 —酮 基丙基1 -L 一脯胺醯胺(5 3 ) 在撹拌中並處於氬氣狀態下而含有化合物51( 4 3 Omg , 1· 0 7mmo^)之 CH2Cl2(3 5 mL)溶液中添加NMM(0. 24mL,2.14 m m o ),然後立即添加4 一嗎啉羰基氯(0 . 50 mL,4. 2 8 m m 〇 i? ) ,2. 5小時之後濃縮反應混 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物而得到粗產物5 3。以快速層析法(2 0 : 8 0 ,丙 酮:E t 0 A c )純化得到化合物5 3 ( 2 4 0 m g,4 7 %,兩種非鏡像異構物之酮與兩種非鏡像異構物之水合 物的混合物,比例分別約爲9:9:1:1),呈白色固 體。 19FNMR 卜 76. 94 (s,COCF3), —77. 01(s,COCF2)〇 -82. 51〔s,C(OH)2CF3〕, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格UlOX297公釐>_ _ A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明(81) - 8 3. 04 〔s,C(OH)2CF3〕° MS (DCI ,CH4)m/z (相對强度)4 79 ( MH +,62) ,267 (43) ,213 (100), 1 8 5 ( 2 2 ) 〇 HRMS(C21H33F3N4〇5) (M + )計算値 478. 2403,實測値 478. 2401。 b :步驟(E) — N — ( 4 —嗎啉基羰基)—L —纈胺醃 基一 N—〔 2—(乙醯氧基)一3 ,3,3 —三氟一1 — (1—甲基乙基)—1_丙烯基]_L —脯胺醯胺( MDL 105,070) 依實例5之A法中所述一般步驟用乙酐處理化合物 5 3 ,再以快速層析法〔用丙酮—乙酸乙酯(1 : 9 )沖 提〕而得到MDL 105,070 (產率6%),呈白 色固體。 TLC R f 0 . 33 (15:85丙酮一£1〇八。)〇 1 Η N M R δ 8 . 1 2 ( b r s,lH,NHC = C), 5 . 12 (br d,lH,J = 8. 5Hz,NH), 4. 68(dd,lH,J = l. 6,7. 7Hz,CH ),4. 52(dd,lH,J = 6. 5,8. 5 H z * C H ) ,3. 9 2 - 3. 79 (m,lH,l/2 C H 2N ) ,3. 7 5 - 3. 59 (m,5H,l/2 CH2N 及 CH2〇CH2), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406087_^__ 五、發明説明(82) 3. 4 9-3. 31 (m,4H,CH2NCH2), 2 . 7 1 ( septet ,1H,J 二6. 9Hz,CHC=C ),2. 5 5 - 2. 43 (m,lH), 2 . 25 (s,3H,COCH3), 2 . 16-1. 81 (m,4H), 1 . 05 (d,3H,J=6. 8Hz,CH3), 1 . 04 (d,3H,J=7. 0Hz,CH3), 1 . 01 (d,3H,J=6. 8Hz,CH3), 0 . 96(d,3H,J = 6. 6 H z * C H a ) ° 19FNMR<i — 67. 33 (s,CF3), MS (Cl ,CH4)m/z (相對强度)521 ( ΜΗ、59) ,501 (10) »461 (17), 337(10),309(68),213(100), 185(22),114 (10),85(10),84 (15) ,7 0 ( 1 2 ) ° Ana 1 . ( C 23 H 36 F 3N 4 0 6 )計算値 5 2 1 . 2 5 8 7, 實測値5 2 1 . 2 6 0 3。 實例8 (E) — N —〔4 —〔 (4 —氯苯基)磺藤基胺基羰某] 爷醯某]—L 一纈胺醯基—Ν — ί 2 —(乙醯氧基)一3 ,3 ,3—三氟一 1_ ( 1—甲基乙基)一1 一丙烯基] 一L一脯胺Μ胺之製備 ----J------1 装------ΐτ------/ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐)〇c -00 406087 A7 B7 五、發明説明(83) 〇
cf3 ο 人 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α法,a步驟: N — f 4 —( 4 —氯苯基)磺醯基胳某羰基]笮菔某1 一 L-纈胺醯基一 N - ί 3,3,3—5氟一 1— ( 1 —甲 某乙某)一 2 —酮基丙基]—L-瞄哝醯胺(54) 在一攪拌中並處於氬氣狀態下而含有4 ~〔( 4 -氯 苯基)磺醯基胺基羰基〕苯甲酸(0· 68g,2. 02 mmo 芡;EP 0 1 8 9 3 0 5 B1)的 CH2C12 (18mL)與 DMF (2mL)之稀懸浮液(light suspension)中逐滴添加草酿氯(0 . 1 8m L ’ 2 . 0 2 m m 〇 j? ) 。5 0分鐘後添加含有化合物5 1 ( 0 . 81g,2 . 02mmoj?)及 NMMi1. OmL m L )溶液。俟 m L )裡並將各 L )萃取後合 X 3 0 m L ) ,9. 0 7mmoj?)的 CH2CI2( 攪拌3小時苒把反應混合物倒入水(7 層分開。水相部份以E t 0 A c ( 2 3 5 m 併有機萃取液,然以1 N氫氯酸水溶液(2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)oc -00 406087 at _B7 _ 五、發明説明(8〇 洗之,再用塩水(3 OmL)來洗。經乾燥(MgS〇4 )及濃縮而得到粗產物5 4。以快速層析法〔使用 D I 5 L4 物 L 5 合 : 爲化 L 度到 L 梯得 L 度* : 濃化 1 C 純: ~^ 1Χ ο 酸 { t 乙, E % \—/ 液溶焼 己之 % 4 7 含 4 9 6 g 7 ο % 體 固狀 糸海色 白呈 Η Τ Λΰ RΜΝ ο I 4 1 1 ΗΝ 2 _ 〇 7S ι , Η 7 IX , 7S 及 3 Γ ο 7 及 8 6 n- —y— I In II -i l\ * -I In n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及 ο 6 6 5 9 4 X 2,Η 8 π
ΓA 8 2 ΗΝ X 2 ,Η 2 ,Γη /IV 3 1 7 9 Η C X ,Η 2,m — 4 8
、1T 7 6 9 5 d d d d Η Η 5 5
\)/ \1/ Η Η c C 9 2 Η Ν3 2 I Η 9 c 及 6 8 7 m Γρ /ι\ 1 6 1 7 4 3 δ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 1 1Χ 8 m m 6 Η 3Η C X 4 ,Η 2 1
7 - ΛΟ RMN F
s Η MM 物構異像鏡 up TrV 9 3 Fc, s —、 9 8 7 7 9
S
3 F C B物構異像鏡非
C D 8 3 8 5 /—\ 7 4 2
7 8 6 \—/度强對 目 牛 /V Z \ m \]/ 4Η C 7 6 2 ο ο 2 4 9 5 本紙張尺度逋用中國國家揉準(CNS)A4規格( 210x297公嫠)-87 - 406087 A7 B7 五、發明説明(85) HRMS (C30H35C 1 F3N4O7S ) (MH + )計算値 687. 1867,實測値 687. 1841。 b步驟:(E) — N —〔 4 — ( 4 一氯苯基)磺醯某腌甚 羰基]书醯基〕—L —纈胺醯基一 N — ί 2_ (乙磕氬甚 」一3,3 ,3 —三氟一1— (1-甲某乙基)一I —丙 烯基〕—L-脯胺醯胺(MDL 10 5,928) 以實例5之Α法所述一般步驟用乙酐處理化合物5 4 ,再用快速層析法〔以乙酸濃度梯度爲〇—5%之 E t OAc溶液沖提〕而得到實例8之標題化合物。 B法:依實例5之B法所述替代性一般步驟以乙酐處理化 合物54 ,再用快速層析法〔以乙酸濃度梯度爲〇— 0. 5%之乙酸乙酯溶液沖提〕而得到產率爲49%的實 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 例 8 標 題' ί匕 合 物 〇 T L C R f 0 3 8 ( 0 5 :9 9 5 乙 酸 — E t 〇 A c ) 0 iH N Μ R 4 1 0 0 8 ( b r s 9 1 H ,N H s 0 2 ) 9 8 0 6 ( d 9 2 H 9 J 8 .0 H z 9 芳 基 )’ 7 8 7 ( b r s 5 1 H 9 N H C — c ) 9 7 7 7 ( d 9 2 H 9 J = 7 • 8 H z 9 芳 基 ), 7 6 5 ( , 2 H 9 J 二 7 8 h > 芳 基 ) 9 7 5 1 ( d 9 2 H ? J — 8 .0 H z 1 芳 基 ), 7 0 5 ( b r d J 1 H J J = 7 3 Η Ζ ,Ν Η ), 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x297公釐)-88
406037 % 五、發明説明(86) 4. 92(dd,lH,J = 6. 7, 7. 8Hz,CH Η IX, d d /_\ 5 6 4 ΖΗ 3 7 9 8
Hc H, m /V 3 8 3 I 6 9 3 2 N 2Hc 3 5 7 3 cN H 2 TrHe c , c 2 IX 7 p 6 s Η II 1 J 9 9m H ( 1 5 , t 6 i 2 Η 8 2 6 4 2 4 3 2 5 2 s 3
H 2 5 2 9 8 m c m
H 3Hco -- -I - * - I- I 1- - IV. - -I- --! I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 ,Η H 3 3 , 9 d d /_\ ____ 7 3 o o zH 7 6 zH 8 6 c c
3H
3H o H 3, d d zH 8 3Hc
,1T H 3, d /—\ 9 9 zH 9 3Hc
3 Fc, s /IV o 0 7 6 1 s RMN F C /V SΜ
9 2 7 \—/ 度 强 對 相 /_\ 2 \ m \—/ 4Η C ο ο 1 , +ΗΜ ο 1 /(V 9 ο 7 3 IX /V 9 6 6 ^. 5 2 /_\ 8 ix 5 ο ο 1 /---、 9 ο 3 2 1 2 ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο 7 8 2
a ηA οΝ 9 例 實
5 8ο 4Ν 3 F ,- C 6 3Η 2 3 C Η , C \J/ο 2Η ΒV I C ο Β
法 方 備 製1 另 之 3 F C 3 F! C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) ~ 〇y 406087 修正 A7 m 五、發明説明(87 Ο
將 288. 〇g(l. llmoj?)Boc-Val N —甲基一 〇 —甲基異羥肟酸及4. 7L無水Et20送 入一只配備有攪拌器、溫度計、乾冰冷凝器、氣體分散管 且連續充灌N2之1 2 L三頸燒瓶中,然後把整個溶液冷 卻至一 6 0°C至_ 6 5°C。接著在大約3 0分鐘的時間內 把總共 885. 2 g ( 3 . 60mL)的 C2F5I 經由一 只氣體分散管加入Bo c — Va 1 N —甲基一0 —甲基 異羥肟酸的溶液中,同時維持溫度在大約一 6 5 °C。就在 氣體添加完之後將總其2·39L而 CH3Li .LiBr 濃度爲 1. 5M 的乙醚(3. 59 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m 〇又)溶液在1小時的時間內加入,同時維持反應溫度 在一 5 2°C至_5 8°C。在添加了大約1/3量的 CH3L i · L i B r後會有沈澱產生,但在加完之後會 有完整的溶液。在一 5 2 °C至一 5 8 °C之溫度將溶液攪拌 1小時,用GC監控反應(MDL101 ,286 2Rt =1. 3min»Boc— Val N —甲基一 〇 -甲基 異羥肟酸之爲5 . lmi η),並發現有7 · 2% Β 〇 c - V a 1 N —甲基異羥肟酸。在約1 5分鐘 的時間內把總量255mL(3. 47m〇i)丙酮加入 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 90 - 406087 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 年月 五、聲明説明(88 ) L86. 4· J2補无 並維持反應溫度在—5 2°C至—5 8°C,令混合物攪拌 1 0分鐘。接著將混合物倒入一只已冷卻至0°C左右而含 有4 · 7LKHS042 22L燒瓶裡以終止反應。將有 機層分開並以31^的112◦洗之。用500g M g S 0 4 乾燥有機層然後過濾去除乾燥劑,接著在4 0 °C/1 Ο Ο t ο r r的條件下濃縮濾液至半固體,得重量409g。 將此粗製物質溶於1. 2 L4 5°C下的己烷裡,再於大約 3 0分鐘的時間內緩緩冷卻到—2 5°C至—3 0°C之溫度 。把結晶出來的固體過濾後用一 3 0°C之2 5 OmL己烷 洗之。得到的MDL101 ,286以真空乾燥( 25°C/100torr)而得到 176. 7g。濾液部 份則以3 5 °C / 1 0 0 t 〇 r r的條件濃縮而得到 1 5 3 . 5 g的殘留物,將此殘留物置於一只Kugelrohr 蒸餾設備中,並收集先流出來的部份直到40 °C/0. 6 t 〇 r r的條件。接著更換接收器並在4 0°C— 6 0°C/ 0· 6torr的條件下收集到總量100. 5g的粗製 MDL101 ,286 »把粗產物溶在在50°C下的 5 0 〇m L己烷裡,再將生成的溶液冷卻到一 3 0°C。然 後過濾出結晶的固體,再以1 OOmL低溫(一 3〇°C) 己烷洗之。於2 5°C/1 00 t 〇 r r真空乾燥產物而得 到另一批MDL101 ,286,重量68. Og,結果 總量爲244. 7g(產率70%),經GC處理爲 9 9 . 9 %之純度。
Ci2Hi8F5N〇3( 3 1 9 _ 2 8 )兀素分析結果: —-------装------1T------^ (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -91 - 406087_B7_ 五、發明説明(8Θ) 計算値:C=45. 14,Η=5· 68,Ν=4. 39 ;實測値:C=45. 30,45. 49 ,H=5. 50 ,5. 5 8 . N = 4 . 26,4. 35° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦提供一種對於爲與嗜中性白血球有關之炎症 疾病所苦之病患加以治療之方法,包括對其施予有效治療 量之式I化合物。「與嗜中性白血球有關之炎症疾病」J 一詞係指以嗜中性白血球移動到發炎位置並參與〕生物基 質的蛋白質分解性降解爲特徵之疾病或症狀(conditions ),與嗜中性白血球有關之炎症疾病以式I化合物治療而特 別有用者包括氣腫、襄腫的纖維變性、成人呼吸困難症候 群、敗血病、散佈性血管內凝血現象、痛風、風濕性關節 炎、慢性支氣管炎及發炎性腸道疾病。式I化合物中特別 適於治療與嗜中性白血球有關之炎症疾病者包括: (E) -N —〔4 一(4-嗎琳基羰基)笮醯基〕— L 一纈胺醯基一 N —〔2 —(乙醯氧基)一3,3,4, 4 ,4_五氟一 1— ( 1—甲基乙基)_1— 丁嫌基〕一 L 一脯胺醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 (E) — N -〔4 一(4-嗎啉基羰基)笮醯基〕一 L-纈胺醯基一 N —〔3,3,4,4,4 —五氟—1一 (1 一甲基乙基)一2 —(1—酮基丙氧基)一1 一丁烯 基〕一 L 一脯胺醯胺 (E) - N —〔 4— ( 4 —嗎啉基羰基)笮醯基〕_ L —顧胺酿基一 N —〔3 ’ 3 ’ 4 ’ 4 ’ 4 —五氣一1 — (1 一甲基乙基)一2 — (2 —甲基一1—酮基丙氧基) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x297公釐)—92 - 406087 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明(90) _1一 丁嫌基〕—L—脯胺醯胺 (Z) — N—〔4— (4 —嗎啉基羰基)笮醯基〕— L—顧胺醯基—N —〔2 -(乙醯氧基)一3,3,4, 4 ,4 一五氟一1— ( 1—甲基乙基)—1— 丁烯基〕— L —脯胺醯胺 (E) —N —〔 (1 ,1—二甲基乙氧基)羰基〕一 _L_丙胺醯基一 L —丙胺醯基一 N —〔 2 —(乙醯氧基 )—3 ,3 ,3 —二氣一1— (1 一甲基乙基)一1—丙 烯基〕一 L 一脯胺醯胺 (E〉— N —〔 4— ( 4 —嗎啉基羰基)笮醯基〕— L —纈胺醯基一 N —〔 2_ (乙酿氧基)一3,3,3 -三氟一1_ ( 1_甲基乙基)一1 一丙烯基〕一L —脯胺 醯胺 (E〉—N —〔 4一( 4 —嗎啉基羰基)—L —纈胺 醯基一N —〔2 —(乙醯氧基)一 3 ,3,3 —三氟—1 _( 1 —甲基乙基)一 1 —丙烯基〕—L 一脯胺醯胺 (E ) — N_〔 4 — ( 4 —氣苯基)磺醯基胺基裁基 基〕笮醯基〕一 L—纈胺醯基—N —〔 2 —(乙醯氧基) 一 3 ,3 ,3 —三氟一1— ( 1 一甲基乙基)一1—丙烯 基〕脯胺醯胺 本文中「病患」一詞係指受特定炎性病症所苦之溫血 動物(如晡乳動物)。天竺鼠、犬、貓、鼠(rats, mice ),馬、牛、羊及人類等均屬之。 「有效量治療」一詞係指對病患施以單一劑量或多重 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ _ --^-------裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7406087_£1五、發明説明(91) 劑置後可有效減輕與嗜中性白血球有關之炎症疾病的症狀 所用的置。本文中「呼吸性疾病症狀減輕」是指病況與未 經處理時的預期嚴重性相較而言降低了,並不一定指該疾 病已完全去除或治癒。診斷醫生在決定有效量治療或劑量 時,有許多因素必須考慮,包括(但η,不限於)晡乳動 物的種類;體型、年齡、與一般身體狀況:牽渉的疾病爲 何;疾病涉及的程度或疾病的嚴重性;各個病患的反應; 所施用的化合物爲何;施藥方式;所施製劑的生物利用率 (bi oavai labi 1 i ty )特性;劑量的攝取規則(dose regimen);伴隨使用的藥物治療:以及其他相關狀況等 處。 式I化合物的有效治療量係從每日每公斤體重大約 0 · 1毫克(mg/kg /日)至大約1 0 Omg/k g /日不 等,而以從大約0 · 5至大約1 Omg/kg/日之範圍 爲較佳。 本發明化合物是彈性蛋白酶尤其是人類嗜中性彈性蛋 白酶强效抑制劑之前驅藥物,或本身即爲彈性蛋白酶抑制 劑。我們認爲本發明化合物係透過酵素彈性蛋白酶的抑制 而產生抑制效果,因而得以減輕由彈性蛋白酶調介之疾病 的症狀,這些疾病包括(但不限於)氣腫、襄腫的纖維變 性、成人呼吸困難症候群、敗血病、散佈性血管內凝血、 痛風、風濕性關節炎、慢性支氣管炎及發炎腸道疾病。不 過本發明並不限於任何可解釋其於下游利用(end-use) 應用上之效果的特定理論或可能之作用機制。 ---τ*-------—裝------訂------^ (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4060B7 at ___B7五、發明説明(92) 在對一受上述病症所若之病患治療時,式I之化合物 可用任何可使該化合物達到有效量生物可利用的狀態和投 薬方式施用,包括經口、噴霧和非經腸方式。例如可將式 厂之化合物以口服、噴霧、經皮下、肌內、靜脈內,經、 皮、鼻內、直腸局部等方式施藥,通常以口服或噴霧方式 給藥爲較佳。任何熟諳於配製藥方的人士可根據選定化合 物的特性、待治療的疾病、疾病階段以及其他相關條件選 擇適當的藥劑形態和施藥方式。詳見!^!^!^。)!、?]^!·!!!-aceutica 1 Sciences,第 1 8版,Mack PubIishing Co .( 1990)。 本發明化合物可單獨施用或以薬學組合物的形態與藥 學上可接受之載體或賦形劑併用,其比例與性質須視選定 化合物的溶解度和化學性質、用藥途徑,以及標準藥學實 務等因素而定。本發明化合物本身有效時可基於安定性、 便於結晶、提高溶解度和類似性質等考量因素以其藥學上 可接受之塩(例如酸加成塩)的形態配藥與施用。 本發明亦提供含有如式I之化合物而與一種或一種以 上安定載體併用的組合物。這些組合物在如作爲分析標準 (assay standards)、多量供應的方便媒介或作爲藥學 組合物而言都是很有用的。可分析量的式I化合物中的 可分析量#係指可爲熟習此項技術之人士以已知的標準分 析步驟與技術能夠測得的量。式I化合物之可分析量通常 爲從組合物重量的約0. 0 0 1%至約7 5%不等。而安 定性載體可爲不降解或不與式I化合物以共價方式反應的 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ ---J-------裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7_企Q_7_!Z_ 五、發明説明(93) 任何物質。適當的安定載體如水:水性緩衝劑,如常用於 高性能液相色層析析(HPLC)者;有機溶劑,如乙睛 、乙酸乙酯、己烷、及其類似物等;以及藥學上可接受之 載體或賦形劑。 本發明亦提供一種含有有效量治療如式I化合物混以 —種或一種以上藥學上可接受之載體或賦形劑之藥學組合 物。 此藥學組合物係依藥學領域的已知方法製備而得的。 其載體或賦形劑可呈固體、半固體或液態,且可作爲該活 性成份之載劑(vehicle)或介質者。合適的載體或賦形劑 爲熟習此項技術領域者所熟知。該藥學組合物可製成適於 口服、非經腸或局部使用之狀態而可以錠劑、膠襄、塞藥 (suppositories)、溶液、懸浮液或類似形態對病人施薬 0 本發明化合物可用口服方式配合安定性稀釋劑或可食 用之載體施藥。可將它們包在明膠膠囊裡或壓成片劑。爲 供口服目的,可將本發明化合物混以賦形劑並以片劑、錠 劑、膠襄、酏劑、懸浮液、糖漿、扁片(wafers )、口香 糖、及類似形態使用。這類製劑應含有至少4 %之本發明 化合物,即活性成份,但可依形態的不同而改變而爲該單 位製劑重量的4至大約7 0 %之間。組合物中該化合物的 含量爲可得到適當之劑量者。本發明之較佳組合物與製劑 爲單位口服劑型中含有介於5. 0〜300mg之本發明 化合物者。 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ % _ 4ΜΊΙ I —^ϋ ^1.^1 士nn I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7406087_El 五、發明説明(94) 片劑、丸劑、膠襄、錠劑及其類似物等可含有一種或 一種以上之下列佐藥:結合劑,如纖維素微晶,西麻蕃膠 (gum tragacanth)或明膠;賦形劑,如澱粉或乳糖;分 解劑,如藻朊酸、Pr imoge 1、玉米澱粉及其類似物:潤滑 劑,如硬脂酸鎂或Sterotex ;助流劑(glidants),如二 氧化矽膠體;以及甜化劑,如蔗糖或糖精:調味劑,如薄 荷、水楊酸甲酯或柳橙調味料。若單位劑型爲膠囊時除了 上述物質以外可再含有一液狀載體如聚乙二醇或脂肪油。 至於其他單位劑型則可含有其他各種能夠改變劑量單位物 理形態的物質,如塗層,因此片劑或丸劑可用糖、蟲膠或 其他腸內塗覆劑(enteric coating agents)加以塗覆。 若爲糖漿,則除了本發明之化合物以外可再含有作爲甜化 劑的蔗糖、保存劑、染料、著色劑和調味料等。製備這些 各類組合物時所用的物質在藥學上必須是純的且其用量必 須無毒。 本發明化合物若係供非經腸給藥之用則可併入溶液或 懸浮液裡。這類製劑應含有至少0. 1 %之本發明化合物 ,不過此含量也可在製劑重量的0. 1 %與約5 0之間變 動。此等組合物中所含本發明化合物之量應選擇可得到適 當之劑量者。本發明之較佳組合物與製劑係經適當製備而 得,使非經腸的單位劑量中含有本發明化合物5. 0至 1 0 0毫克。 本發明式I化合物亦可以噴霧方式施藥。噴霧一詞係 指各種由膠態性質之系統以至由加壓包裝所組成之系統者 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ π _ I —1 - 1 I - I - In ' I HI II I I ^^1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406087 A7 ______B7五、發明説明(95) ,可用液化氣體或壓縮氣體或透過適當幫浦系統以釋出活 性成份之方式供藥。式1化合物之噴霧可以單一階段、雙 階段或三階段系統送出活性成份。噴霧之遞送包括必要的 容器、活化器(activators)、閥體、副容器、及其類似 物等等。熟習此項技術之人士可定出較佳之噴霧。 本發明式I化合物亦可局部施用,若以此方式施用, 則該載體可包括溶液、軟育、或凝膠等主劑(base ),此 主劑可含有一種或一種以上之下列物質:石蠟脂、羊毛脂 、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑(如水、醇類)以及 乳化劑與安定劑。用於局部使用之配方中可含式1化合物 或其藥學可接受塩之濃度爲從大約〇. 1至大約10% w/v (每單位體積之重量)。 USP3,742,951、3,797,494、 3 ,996 ,934及4,031 ,894等專利提出幾 種適當的經皮施藥裝置(transdermal devices),這些 裝置通常含有一只圍成一表面之支持元件(backing raenber),一只圍成另一表面而可爲活性劑滲透之粘著性 層,以及至少一只含有活性劑而插在該等表面之間之貯存 器。或者也可以將活性劑盛於數個分散在整個可滲透粘著 性層的微襄中。不論是哪一種情況,活性劑均係由貯存器 或微襄中透過一膜體而連續釋入可滲透活性劑之粘著性層 而與皮膚或接受者的粘膜接觸。如果活性劑是透過皮虜而 被吸收,則將經過控制而預先設定流量的物活性劑施於接 受者。若是使用微襄,則包襄劑(encapuslating agent 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)~~~ ~ ~ y〇 - 1------------裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 406087 A7 B7 五、發明説明(96) 亦具膜體之功能。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在另一種以經皮方式施用本發明化合物之裝置中,該 藥學上的活性化合物係含在一基質(matrix)裡,該化合 物即從此基質中以所要的恒定而控制的速率下逐漸釋出。 此基質對化合物透過擴散或微孔性流動的釋出具有滲透性 ,釋出的速率是經過控制的。這種不需要膜體之系統在 USP 3,921 ,636中有相關之敘述。這種系統 至少有兩種釋出方式,若基質係非多孔性,則以擴散方式 釋出,即該藥學上有效之化合物係溶入基質並經由基質本 身擴散。若該藥學上有效之化合物係透過基質孔洞裡的液 相來傳輸時,該化合物即以微孔性流動的方式釋出。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 該溶液或懸浮液尙可包括一種或一種以上之下列佐藥 :無菌稀釋劑,如注射用水、塩溶液、固定油、聚乙二醇 、甘油、丙二醇或其他合成溶劑:抗菌劑,如苯甲醇或對 羥基苯甲酸甲酯;抗氧化劑,如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉: 螯合劑,如四醋酸伸乙二胺;緩衝劑:如乙酸塩、檸檬酸 塩、或磷酸塩;以及用以調節張性(tonicity)之藥劑如 氯化鈉或葡萄糖(dextrose),此非經腸之製劑可裝在玻 璃或塑膠製的安瓿、免洗注射器,或多重劑量的藥瓶裡。 我們相信式1化合物在體內時會被酯酶轉化爲已知可 用作人類彈性蛋白酶抑制劑之化合物。舉例而言,式1化 合物會轉化爲EP 041041 1 (1991年1月 30 日公開),EP0195212 (1986 年 9 月 2 4 日公開)E P 0 5 2 9 5 6 8 ( 1 9 9 3 年 3 月 3 本#"氏張尺度適用中國國家標準(€奶)八4規格(210父297公釐)—~~ 406087_^_ 五、發明説明(97) 曰公開)等案所揭示之化合物,以下實例在於說明數種式 1化合物抑制彈性蛋白_的程度。 實例1 0 在有 MDL 1 0 3,2 7 9 及猪肝酯脑(Dorcine liv er esterase 愔形下人類嗜中件蹓件蛋白 _ 之體外分析 以 N— MeOSuc— A1 a - A1 a — Pro — V a 1 —對硝基醯替苯胺(可由商場上取得)作爲受質進 行人類嗜中性彈性蛋白酶之體外分析。此分析技術與 Mehdi 等人在 B i o c h e m i c a 1 and Biophysical Research C o m m u n i c a t i ο π s,166,595 (1990)中所述者 類似。分析混合物是由部份純化的彈性蛋白酶與受質( 0. 2 m Μ )〔置於 0· 1Μ之 HEPES(pH7. 5
)中〕、0. 5M NaCl 、10%DMSO 及 0· 1 %Brij35所組成的。令此反應混合物〔3. 0 m L 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁)
,置於塑膠杯(cuvette)〕維持在3 7 °C,並使受質在 有66mM MDL103,279及12_ 5單位豬肝 酯酶(S i g m a C h e in i c a 1 C 〇 . c a t · π 〇 . E - 3 1 2 8 )的情況下 水解,把酵素從人類的痰中分離出來(儘管其已可從商場 上取得)。反應過程爲6 0分鐘,彈性蛋白酶的抑制程度 會隨著時間逐漸上升,其half-time約1 〇分鐘。由最後 的速率計算出最後的抑制性物種〔推測爲M D L 101,146 (如 ΕΡ0529568 所揭,1993 年3月3日公開〕之K i値爲2 5mM。此値與另外對 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) 100 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ______406087 B7_ 五、發明説明(98) MDL1 0 1 ,1 4 6所得到的Ki値一致。MDL 1 〇 3,2 7 9 (即前驅藥物)之Ki値由初始速率估計 會大於2 " Μ。爲了排除酯酶對彈性蛋白酶分析之干擾, 或相當程度MDL 1 0 3,2 7 9的自發性(即非酵素的 )水解速率,則進行以下之對照實驗,如第1圖所示。 (Α)彈性蛋白酶+彈性蛋白酶受質; (Β)彈性蛋白酶+彈性蛋白酶受質+豬肝酯酶; (C)彈性蛋白酶+彈性蛋白酶受質+MDL 1 0 3,2 7 9 :以及 (D )彈性蛋白酶+彈性蛋白酶受質+酯酶+ MI) L 1 0 3,2 7 9 實例1 1 3£AM D L 104,2 2 6及豬肝酯醃情形下人類瞎Φ 性彈件蛋白醅之體外分析 在有MDL 1 0 4,2 2 6的情況下對人類嗜中性彈 性蛋白酶進行體外分析,使用的技術與步驟如實例1 0所 述者。如第2圖第4條線所示使用MDL1 0 4 ,2 2 6 達到相同的時間過程,最後K i値爲2 5 m Μ。 實例1 2 在有MDL 1 0 5 ,6 5 8及豬肝酯酶情形下人類嗜Φ件 彈性蛋白醢之體外分析 利用MDL 1 0 5,6 5 8對人類嗜中性彈性蛋白酶 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格( 210X297公釐)_ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝-
、1T _406087 ;;_ 五、發明説明(99) 進行體外分析,使用的技術與步驟係如實例10所述者。 如第2圖第6條線所示,使用M D L 1 0 5,6 5 8達到 相同的時間過程,且最後K i値(K i = 2 5 m Μ ),係 如以上就MDL1 0 3,2 7 9所述者。 實例1 3 在有MDL 1 0 5,4 5 7及豬肝酯酯情形下人類嗜中件 彈性蛋白_之體外分析 利用MDL 1 0 5,4 5 7對人類嗜中性彈性蛋白酶 進行體外分析,使用的技術與步驟係如實例1 0所述者。 使用MDL 1 0 5,4 5 7造成彈性蛋白酶開始抑制作用 ,但比第2圖第3條線所示使用MDL1 0 3,2 7 9時 慢得多。 實例1 4 在有MDL 1 0 3,4 6 7及豬肝酯胞情形下人類嗜中 性彈性蛋白酯之骼外分析 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用1 3 3nm MDLl 0 3,4 6 7對人類嗜中 性彈性蛋白酶進行體外分析,使用的技術與步驟係如實例 1 0所述者。水解完全後由最終速率測得K i爲1 6 n m 〔與母藥(parent drug )N —〔 4 — ( 4 —嗎啉基毅基 )爷醯基〕一L —顧胺醯基一N — .〔 3 ,3 ,3 —二氣一 1— ( 1—甲基乙基)—2 —酮基丙基〕一L_脯胺醯胺 52的Ki値12nm比較〕 本紙張尺度逋用中國國家梯準(CNS ) A4規格(210X297公釐)~ΓΓΤ -1U2 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406087_b7____ 五、發明説明(ιοί» 官例1 5 在有M D L 1 0 5 ,〇 7 0及豬肝酯酶情形下人類嗜中性_ 彈性蛋白酶之體外分析 利用1 · 6 7//m之MDL1 〇 5,0 7 0對人類嗜 中性彈性蛋白酶進行體外分析,使用的技術與步驟係如實 例1 0所述者。水解完全後由最終速率測得K i値1 5 0 nM〔與母藥最終產物N —〔 4 一( 4 一嗎啉基羰基)一 L-纈胺醯基—N —〔3,3 ,3_三氟一1 一(1—甲 基乙基)一 2 —酮基丙基〕一L 一脯胺醯胺5 3的K丨値 1 9 Ο η Μ 比較〕。 序列資料 (1 )—般資料: (i )申請人: (A )名稱:麥樂陶氏製藥股份有限公司 (B)街道:蓋布瑞斯東路2 110號 (C )城市:辛辛那提 (D )州:俄亥俄 (E )國家:美 (F) 郵遞區號:4 52 1 5 (G) 電話:513 — 948-7960 (H) 傳眞:513 — 948 — 7961 (I )電報:2 1 4 3 2 0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格( 210X297公釐) 〇 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_
、1T 406087 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明(ίο) (i i )發明名稱:作爲彈性蛋白酶抑制劑前驅藥 物之醯基化烯醇衍生物 (i i i )序列數目:1 5 (i v )電腦可讀型式: (A)介質種類:磁碟片 (B )電腦:相容者 (C)操作系統:PC — DOS/MS — DOS (D )軟體:Patentln Release #1.0, Version #1 . 30(EP0) (2 ) S E Q ID NO:l 資料: (i )序列特性 (A )長度:4個胺基酸 (B )種類:胺基酸 (D )拓撲學:線性 (i i )分子類型:肽 (X i )序列表示:S E Q ID N 0 : 1 : X a a X a a X a a X a a 1 (2 ) S E Q ID N 0 : 2 資料: (i )序列特性 (A )長度:3個胺基酸 (B )種類:胺基酸 (C )拓撲學:線性 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406087___五、發明説明(ίο) (i i )分子類型:肽 (i x )特性: (A)名稱/KEY:變更的位址 (B )位置:1 (D )其他訊息:/ note= itert- butyloxycarbonyl Protected* (i x )特性: (A)名稱/KEY:變更的位址 (B )位置:3 (D )其他訊息:/ note: ''Terminal OH is replaced by modified valine analog# (xi)序列表示:SEQ ID N 0 : 2 : X a a Ala X a a 1 (2)SEQ ID NO:3資料: (i )序列特性 (A )長度:4個胺基酸 (B )種類:胺基酸 (D )拓撲學:線性 (i i )分子類型:肽 (xi)序列表示:SEQ ID Ν Ο : 3 : -----Ί-----— 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適甩中國國家標準(CNS〉Α4規格(210Χ297公釐) 105 A7 406087 b7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明( ioi 1 I X a a X a a X a a X a a 1 1 1 1 1 ( 2 ) S E Q I D N 〇 : 4資料 : 1 ( 1 ) 序列特性 請 先 閱 讀 背 1 1 1 I ( A ) 長度 4 個胺基酸 ( B ) 種類 胺基酸 i 1 1 | ( D ) 拓撲學 線性 事 項 再 1 1 ( 1 i ) 分子類型 肽 填 寫 本 i f 裝 1 ( X i ) 序列表示 E Q I D N 0 : 4 頁 1 1 X a a X a a X a a X a a 1 1 1 1 I ( 2 ) S E Q I D N 0 : 5資料 : 1 訂 I ( i ) 序列特性 1 1 ( A ) 長度 • 4 個胺基酸 1 1 ( B ) 種類 • 胺基酸 1 1 ( D ) 拓撲學 : 線性 I ( 1 i ) 分子類型 • 肽 1 I ( X i ) 序列表示 • S E Q I D N 0 : 5 : 1 1. I X a a X a a X a a X a a 1 1. 1 1 1 ( 2 ) S E Q I D N 〇 : 6資料 : 1 1 ( 1 ) 序列特性 1 ( A ) 長度 : 4 個胺基酸 1 I ( B ) 種類 : 胺基酸 1 1 本紙張尺度逍用.中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 106 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406087 b7五、發明説明(loi (D )拓撲學:線性 (i i )分子類型:肽 (xi)序列表示:SEQ ID N 0 : 6 : X a a X a a X a a X a a 1 (2 ) SEQ ID NO: 7 資料: (i )序列特性 (A )長度:4個胺基酸 (B )種類:胺基酸 (D )拓撲學:線性 (i i )分子類型:肽 (xi)序列表示:SEQ ID N 0 : 7 : X a a X a a X a a X a a 1 (2 ) SEQ ID NO:8 資料: (i )序列特性 (A )長度:4個胺基酸 (B )種類:胺基酸 (D )拓撲學:線性 (i i )分子類型:肽 (xi)序列表示:SEQ ID NO: 8: X a a X a a X a a X a a 1 (2 ) SEQ ID NO:9 資料: 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)"""~ -1U / - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406087 A? B7五、發明説明(10¾ (i )序列特性 (A )長度:4個胺基酸 (B )種類:胺基酸 (D )拓撲學:線性 (i i )分子類型:肽 (xi)序列表示:SEQ ID N 0 : 9 : X a a X a a X a a X a a 1 (2) SEQ ID NO:10資料: (i )序列特性 (A )長度:4個胺基酸 (B )種類:胺基酸 (D )拓撲學:線性 (i i)分子類型:肽 (X i )序列表示:S E Q ID N 0 : 1 0 : X a a X a a X a a X a a 1 (2 ) SEQ ID NO:ll 資料: (i )序列特性 (A )長度:4個胺基酸 (B )種類:胺基酸 (D )拓撲學:線性 (i i )分子類型:肽 (X i )序列表示:S E Q ID N 0 : 1 1 : 本纸張尺度逍用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)~~ -108 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406087 五 、發明説明( 10^ X a a X a a X a a X a a 1 ( 2 ) S Ε Q I D N 0 : 1 2 資料 : ( i ) 序列特性 ( A )長度 4 個胺基酸 ( B )種類 胺基酸 ( D )拓撲學 • 線性 ( 1 i ) 分子類型 肽 ( X ) 序列表示 : s E Q I D N 0 : 1 2 : X a a X a a X a a X a a 1 ( 2 ) S E Q I D N 〇 ·· 1 3 資料 : ( 1 ) 序列特性 ( A )長度 4 個胺基酸 ( B )種類 胺基酸 ( D )拓撲學 線性 ( i i ) 分子類型 • 肽 ( X i ) 序列表示 : s E Q I D N 0 : 1 3 : X a a X a a X a a X a a 1 ( 2 ) S Ε Q I D N 0 : 1 4 資料 : ( i ) 序列特性 ( A )長度 • t 4 個胺基酸 ( B )種類 • 胺基酸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇Χ:297公釐)_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7406087_b7五、發明説明(10} (D )拓撲學:線性 (i i )分子類型:肽 (xi)序列表示:SEQ ID N 0 : 1 4 : X a a X a a X a a X a a 1 (2 ) SEQ ID NO:15 資料: (i )序列特性 (A )長度:4個胺基酸 (B )種類:胺基酸 (D )拓撲學:線性 (i i )分子類型:肽 (xi)序列表示:SEQ ID N 0 : 1 5 : X a a X a a X a a X a a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝. Λ 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 110 -
Claims (1)
- A8 B8 406087 C8 D8第8 4 1 Q 5 3 6 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 9年5月修正 1 .如下式之化合物或其藥學上可接受之塩類, k-p4-p3-p2-eac (SEQ. ID Ν ο . 1 ) 其中ΕAC爲如下式之基Η Ν. Ο « XFR3R4 HJ I--- - HI u n In n· n —I— « VI n In 1^1 m n Hi * I I-^r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 Ri 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中 R,爲一 CH3,一 CH (CH3) 2、 —CH2CH2CH3、-CH2CH (CH3) • 或-CH ( C Η 3 ) C Η 2 C Η 3 ;R 2爲(C ι _ 6 )烷基; 本紙張尺度適用中國國家標準'(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1 A8406087 1 D〇 t、申請專利範圍 R 3爲-Η 或一F ; R4爲-F、— CF3、- CF2CF3' 或 -CF2CF2CF3; P 2爲 P r o ; P 3爲 A 1 a 或 V a 1 ; P4爲A 1 a或爲一鍵; K爲Ο (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------綠經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製其中ha 1〇爲氟、氯、溴或碘。 ‘ 2 .如申請專利範圍第1項之化合物,其中 R!爲一 CH ( C Η 3 ) 2 或— CH2CH2CH3’ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A8 406087 § D8 六、申請專利範圍 Κ·2 爲' (C 1-6)院基, R 3 爲—F, 爲一 F 或—C F 3; Ρ 2爲 p r 〇 ; P 3爲 V a 1 或 A 1 a ; P 4爲A 1 a或一鍵; K爲第三丁氧羰基、(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 .如申請專利範圍第2項之化合物,其中 R2爲甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基; R4爲一 F 或—CF3。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物,其中 r^-ch(ch3)2; r2·爲甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基; R 3 爲—F ; / 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 3 406087 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4爲—F 或—C F 3 P 2 爲 P r 〇 , P 3爲 V a 1 或 A 1 a P4爲A 1 a或一鍵; K爲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5. 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物 爲(E) - N —〔4— (4_嗎啉基羰基)苄醯基〕—L 一纈胺醯基一 N-〔2 —(乙醯氧基)—3 ,3 ,4,4 ,4 —五氣一 1一(1 一甲基乙基)一1 一丁稀基〕—L -脯胺醯胺。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物 爲(E) —N —〔4_ (4 一嗎啉基羰基)苄醯基〕_ L —纈胺醯基—N —〔3,3,4,4,4-五氟—1 — (1· 一甲基乙基)一2 — (1—酮基丙氧基)一1— 丁烯 基〕一 L 一脯胺醯胺。, --------------- 於--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 4 A8 B8 C8 D8 406087 力、申請專利範圍 » 7 .如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物 爲(E) — N —〔4— (4-嗎啉基羰基)笮醯基〕—L —纈胺醯基—N —〔3,3,4,4,4 一 五氟一 1_ ( 1—甲基乙基)一 2— (2 —甲基—1 一酮基丙氧基)— 1— 丁烯基〕—L —脯胺醯胺。 8.如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物 爲(Z) — N —〔4— (4 —嗎啉基羰基)苄醯基〕—L 一纈胺醯基一N —〔2 -(乙醯氧基)一3,3,4,4 ,4 一五氟一1 一 (1 一甲基乙基)—1 一丁烯基〕_l 一脯胺醯胺》 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物 爲(E) — N — 〔 (1 ,1 一二甲基乙氧基)羰基〕—l —丙胺醯基—L 一丙胺醯基—N —〔2 —((乙醯氧基) —3 ’ 3 ,3 —三氟一1- (1—甲基乙基)_;[ 一丙烯 基〕—L —脯胺醯胺。(SEQ. ID NO. 2 ) 1 0 .如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合 物爲(E) - N —〔4— (4 —嗎啉基羰基)笮醯基〕— L —顯胺酿基—N -〔2_ (乙酿氧基)一3,3,3~ 三氟_1 一(1—甲基乙基)-1 一丙烯基〕-L—脯胺 醯胺。 1 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合 物爲(E) — N —〔4— (4 一嗎啉基羰基)苄醯基〕— L-*纈胺醯基—N —〔2 —(乙醯氧基)一 3 ,3 ,3~ 三氟—1一(1—甲基乙基)—1—丙烯基〕—L —腩胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公《 ) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) --------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5 - A8B8C8D8 406087 六、申請專利範圍 I 醯胺》 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合 物爲(E) - N -〔4— (4 一氯苯基)磺醯基胺基羰基 〕—韦醯基〕—L 一纈胺醯基一 N —〔 2 —(乙醯氧基) —3 ,3 ,3 —三氟一1— (1-甲基乙基)一 1 一丙烯 基〕—L—脯胺酿胺。 1 3 . —種用於治療各種炎症疾病之藥學組合物,含 有申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可接受之載體。 14.如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合 物.,係用於治療與嗜中性白血球有關之炎症疾病。 1 5 .如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之化合 物,係用於治療氣腫。 16. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合 物,係用於治療囊腫的纖維變性。 17. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合 物,係用於治療慢性支氣管炎。 1 8.如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之化合 物,係用於治療發炎性腸道疾病。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210 X 297公釐) ---------- - - -^.-------訂------I--綠 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6
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