TW406075B - Alkyl substituted piperidinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds - Google Patents

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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 b7__ 五、發明説明（1 ) 發明背景 1.發明之領域 抗-AIDS胺（I)可用於治療具有AIDS之人以及HIV陽性 而無AID S之人。 2.有關技藝之説明 據估計美國有一百萬至一百五十萬人感染人類逆轉錄病 毒（retrovirus)，人類免疫不全病毒第I型（HIV-1)，其爲後天 免疫不全症候群（AIDS)之病原菌，參見Science，661-662(1986)。在這些感染者之中，估計有25萬人在5年後會 發生 AIDS，參見 Science，1352_13 57(1985)。在 1987年 3 月 20 曰，FDA核准使用化合物AZT(zidovudine)治療具有卡氏肺 囊蟲肺炎之最初症狀之病人、具有非卡氏肺囊蟲肺炎症狀 之AIDS病人或感染該病毒在末稍血液中絕對CD4淋巴細胞 計數少於200/立方毫米之病人。AZT爲一種已知之病毒逆 轉錄酶（人類免疫不全病毒複製所需之酶）之抑制劑。 美國專利4,724,232揭示一種利用3'-疊氮基-3·-去氧-胸苷 (azidothymidine, AZT)治療具有後天免疫不全症候群之人類 之方法。 在發現AZT之抗-HIV活性之後，許多努力集中於各種其 他二去氧核苷類似物以尋求較優異之藥劑。在2'，3'-二去氧 系列中，ddC及ddl已顯示活體外抗HIV之有效活性，且已 在臨床試驗中評估，參見Drug News & Perspectives, 5(3) 153-169 (1992)，特別是p_ 160。FAD已核准ddl用以治療成 人之HIV-1感染及對該感染無耐受性之小兒科病人，或在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） H. I I I - - - -- Λ ί I- I I 1-- - 1 丁 * -1-i .....—- ---1 ..... i· «0^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406075 五、發明説明（2 ) AZT治療時健康已重大損壞之病人，參見AIDS Research and Human Retroviruses，8(6)，963-990，1992 (1992)，特別 是 P.966。 在此技藝中已知某些抗生素及多陰離子染料抑制逆轉錄 病毒之逆轉錄酶。 國際專利公開第W0 88/08424號（美國專利5,120,843)揭示 可表示爲芳族-接合物-六氳吡畊-[經取代之芳族]或芳族-接 合物-六氫吡畊-[經取代之雜芳族]之化合物，特別參見式（I) 及（III)之化合物。這些化合物無一者揭示爲具有本發明 之用途。在美國專利5,120,843中，揭示國際公開第 WO 88/08424號之式（I)化合物可用以抗AIDS。 許多文獻報告各種硫酸化化合物可以抑制病毒（包括HI V) 複製。
Nature 343,470 (1990)及 Science 250, 1411 (1990)揭示有 效之苯幷二氮雜革類逆轉錄酶抑制劑。本發明化合物並非 苯幷二氮雜萆類化合物。 美國專利3,146,234及3，188,313揭示之許多化合物可表示爲： (5-經取代）-(吲哚-2-基）-連接物-六氫吡呼基-(經取代之苯 基）， (5-經取代）·（啕哚-2-基）-連接物-六氫吡〃井基-(未經取代之 雜芳基）。 本發明化合物不包括苯基（不論取代或未取代）接於六氫吡 畊基。此外，本發明化合物之雜芳基必須被取代。 VINITI, 3979-83 (1982)於Russian and Chem. Abst. 100(7) -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ---------?裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .tr 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406QY5 B7__ 五、發明説明（3 ) 51549b (1984)揭示之一種化合物可表示爲 5-曱氧基-(啕哚-2-基）-羰基-六氫吡畊基-(2-喹啉基） 其不同於本發明化合物，在於本發明化合物不具喹啉結構 或任何雙環結構接於六氫吡畊基、六氫吡啶基或胺基六氫 p比咬基。 JP 01132579 (1987)揭示之化合物可表示爲 (選擇性取代）-[峋哚-2-基]-CO-六氫吡畊基（CH2)n-[吡啶基] 其具有極強之血小板凝集抑制活性，式中η爲1 - 5，不同於 本發明化合物，在於本發明化合物無任何連接基位於六氫 吡呼基及雜芳基之間。
Indian J. Chem. Sect. Β, 17Β(3), 246-9 (1979)及 Indian J. Med. Res·, 63(10), 1418-25 (1975)揭示之化合物可表示爲： (啕哚-2-基）-羰基-六氫吡畊基-(CH2)n-(選擇性取代之苯基) Indian J. Chem. Sect. Β, 17B(3), 246-9(1979)第 247頁報告該 化合物並不具有任何顯著（CNS)生物活性。Indian J. Med. Res·，63(10)，1418-25(1975)報告所製備之化合物中有些具 有對抗鼠體内Semliki森林病毒（SFV)之抗病毒活性。化合物 二氫異喹啉經測試發現對雞胚胎之新城難痙病毒無活性。 這些化合物不同於本發明化合物，在於本發明化合物有一 雜芳基（並非苯基）接於六氫吡畊基。 國際公開案EP 370 381 A2，1990年5月5日公開，揭示之 化合物可表示爲 [雜芳基]-CO-六氫吡畊基-[喹啉賙] 式中雜芳基包括2-吲哚基，其不同於本發明化合物，在於 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------X-裝------訂------涑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 at B7 五、發明説明（4 ) 本發明化合物不具喳啉結構或雙環結構接於六氫吡唠基。 所揭示之化合物具有強心及低血壓活性及降低心跳率之能 力。 J. Med. Pharm. Chem. 5, 932-43 (1962)及美國專利 3,135,794 揭示CAS 100731-59-7，可表示爲： 5,6-二甲氧基-(，5丨哚-3-基）-次乙基-六氳吡岍基-(2-吡啶基） 本發明化合物不包括3 -«*5丨哚基類化合物，亦不包括「連接 物」爲次乙基之化合物。此外，雜芳基（吡啶基）經取代。 美國專利4,954,502(實例38)揭示之化合物可表示爲： 5-甲氧基-(吲哚-3-基)-次乙基-六氫吡11 井基-(3-甲氧基吡啶-2-基) 本發明化合物不包括3 -峋哚基類化合物，亦不包括「連接 物J爲次乙基之化合物。其雜芳基（吡啶基）爲甲氧基取代 ，而不爲其他烷氧基取代。 其他不如上述相關之3-吲哚基化合物揭示於美國專利 3,751,417, J. Org. Chem·, 44(26)，4809-13 (1979)，美國專利 4,302,589，美國專利 3,328,407，FR 1，551，082, Arch, Rharm. (Weinheim, Ger.)，321(7), 377-83 (1988)及 J. Med. Chem.，9(1), 140-2 (1966)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 美國專利5,032,598及5,215,989揭示下式之第ΙΠ類抗節律 不齊化合物 R^Ar-tBJ-X-Q-Y-R1 若選擇適當取代基，包括一些本發明化合物。 美國專利3,472,855及3,562,278揭示3-喟哚基化合物可用 作精神運動抑制劑。本發明之抗- AIDS胺（I)爲2_η丨嗓基而非 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（21〇><297公釐） 406075 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 3·吲哚基化合物，用於完全不同之目的，抑制HIV-RT及治 療 AIDS。 美國專利3,362,956揭示下通式1化合物 [3-喳啉基]-(CH2)n-[六氫此畊基類]-[吡啶基/苯基] 本發明之抗-AIDS胺（I)不同於該先前技藝化合物，在於不 包括3 -峻，林基類化合物。 美國專利3,472,854揭示下通式化合物 [2-苯幷咪唑基]-(CH2)n-[六氫吡畊基類]-[吡啶基/苯基] 本發明之抗-AIDS胺（I)不同於該先前技藝化合物，在於無 亞甲基連接物存在於苯幷咪唑基及六氫吡畊基之間。 美國專利3,491，098揭示下通式化合物 [4(5)-咪唑基]-(CH2)n-[六氮吡畊基類]-[吡啶基/苯基] 本發明之抗-AIDS胺（I)不同於該先前技藝化合物，在於無 亞曱基連接物存在於咪唑基及六氫吡畊基之間。 美國專利3,511，841揭示下通式化合物 [氮雜吲哚基]-(CH2)n-[六氫吡畊基類]-[吡啶基/苯基] [氮雜吲哚基]-CO-[六氮吡畊基類]-[吡啶基/苯基] 本發明之抗-AIDS胺（I)不同於該先前技藝化合物，在於具 有經取代之氧或經取代之胺基在吡啶基上。 國際公開案WO 91/09849揭示[芳基/雜芳基]-連接物-六氫 吡呼類-芳基/雜芳基之二芳族取代之雜環化合物可用於治 療感染HIV病毒之人。該資料揭示（經取代之）4丨哚-CO-六氫 p比畊基-(非燒基取代之）p比症基之化合物。 國際公開案WO 39/01181亦揭示（經取代之）吲哚-CO-六氫 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇><297公楚） ----------装------II------.線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 A7 B7
五、發明説明（6 ) 11比呼基-(非燒基取代之）>»比淀基之化合物可用於治療感染 HIV病毒之人。 EP 0 154 969及美國專利4,613,598揭示下式化合物 [經取代之]芳族-C0-(CH2)3_5[六氫吡畊基]-Ar [經取代之]芳族-CHOH-(CH2)3_5[六氫吡畊基]-Ar 式中Ar爲吡啶基，-0或經取代之-0，具有降低血壓之能 力。
Proceedings of the National Academy of Sciences 88, 8806-10 (1991)揭示各種雙（雜芳基）六氫吡畊基非核甞逆轉錄酶 抑制劑，可有效且專一地阻斷人類免疫不全病毒第1型之 複製。 有許多其他化學上無關化合物已報告可抑制HIV及/或可 用於治療AIDS。 發明之摘要 揭示下式之抗-AIDS化合物 (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中（1)1爲·· (A) □ η
(RrI) 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 at B7 五、發明説明（7 ) 其中Rl_l爲： ⑴-H， ⑺-F， (3) -Cl， (4) -Br， (5) CrC5烷基， (6) _CO-CH3， (7) -CO-OH， ^-CO-ORwa，其中心-认爲心-心烷基 (9)-CO-NH2， 其中爲： (1) -H， (2) -F， (3) -Cl， (4) -Br， (5) CrC5烷基， (6) -CO-CH3， (7) -CO-OH， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (ShCO-ORuA，其中心-从爲CrC3烷基 (9)-CO-NH2， 其中Κ·1_3爲： (1) -H， (2) -F， (3) -Cl， -10- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（8 ) (4) -Br， (5) (^·(：5烷基， (6) -CO-CH3， (7) -CO-OH， (8) -(30-01^.3^，其中 1^_3八爲 Crq烷基 (9) -CO-NH2， (B)
1-4 Η (RrII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央椟準局員工消費合作社印製 其中爲：(1) -H， (2) -CH3， 其中Rl_5爲： (1) -H， (2) -F ， (3) -α， (4) -Br， (5) -CN， (6) -CHO， (7) -(CH2)nl-OH，其中 至5， ’ 其中n如上述定義 ’ Κ_μ5Α及Rp 5B相同或不同，爲： (a)-H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 406075 五、發明説明（9 ) (b) (VC4烷基或\_认及心卻與相接之氮原子一起形 成一雜環，選自 (c) l-p比洛淀基， (d) l -六曼1»比咬基， (e) l-六氳吡畊基， (f) N-嗎福啉基， (W-CO-O-Ruc，其中Rye爲： (a)CrC6 烷基， (1?)<：3-(：7環烷基， (C)- 0， (HO-CO-NdJR^) ’ 其中 ri5i^Ri_5e相同或不同， 爲： (a)CrC6 烷基， (1>)(：3-(：7環烷基， (c) -0，其中R^aKR^b與相接之氮原子一起形成 一雜環，選自： (d) l-p比洛咬基， (e) l -六氫ρ比淀基， (f) l-六氫吡畊基， (g) N·嗎福啉基， (IIMCH—’URwn)，其中n3，Ri 5m，R㈣及\ 如下定義， (12) -N〇2， (13) -NH2， 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I.— II II ί裝 訂 ϋ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（1〇 ) (14) -N3， (15) -NH-CH2-0 » ’其中R15E^r丨_5E相同或不同，爲： (a) -H， (b) CrC5烷基，或其中尺15〇及111_5£與相接之氮原子 一起形成一雜環，選自 (c) l-p比洛咬基， (d) l -六氫p比淀基， (e、）l-六氫吡畊基， (f)N-嗎福啉基， (17)_NR1.5F(CH2)n2-N(Rl-5G)(Rl-5H)，其中n6爲 2 至 5，其中 Rl_5F 爲： (a) -H， (b) Ci-C4燒基’其中相同或不同，爲 (a) -H， (b) C rC4燒基’其中{^冗及尺丨卻與相接之氮原予— 起形成一雜環，選自： (c) l-(*比洛咬基， (d) l -六氫比淀基， (e ) 1 -六氳p比p井基， (f)N·嗎福啉基， (W-NsQU-NdWRwK)，其中\_51爲： (a) Ri-5i 爲 -----------^------IT------Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (i)-H， -13- 406075
五、 發明説明（11 ) (ii)Cj~C4燒基，其中 Rl-5J及Rl-5K相同或不同 (i) CrC6 烷基， (ii) C3-C7環燒基， (iii) - 0 ， 選 (lORw及心况與相接之氮原子—起形成一雜環 (i) 1 -吡洛啶基， (i i) 1 -六氫比啶基， (iii) l-六氫吡畊基， (iv) N -嗎福琳基， (c)尺⑷及Ruj與相接之氮原子_起形成一雜環，選 自： 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 (i) l-吡咯啶基， (ii) l-六氫吡啶基， (19)-NH-CO-CF3， UOhNdy-CO-Rw，其中 \也爲： (a)-H， (tocvq 烷基， (c)-0，其中Ruj?如上定義， GU-NH-CCHCHJe-NRuMRuN，其中n3爲 1 至 3，其中 Rl-5M及Rl-5N相同或不同’為： (a) -H， (b) CrC6 烷基， 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^-------1T------.#. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 406075 a? — B7 五、發明説明（12 ) (C)- 0， (d) 2-吡啶基， (e) 3-吡啶基， (f) 4-吡啶基，其中Ri_5m&Rmn與相接之氮原子， 及其他雜原子（若需要），—起形成一環，選自： (g) l-吡咯啶基， (h) l -六氫p比淀基， (i) 1 -六氫吡畊基，經選擇性取代 (i) 第4位經CrC5烷基取代， (ii) 第3位及/或第5位經C fCj坑基及其N -氧化 物取代 (j) N-嗎福啉基，
Rl-5〇相同或不同，爲： (a) -H， (b) C「C3燒基’其中n3，如上定義， ^hN^d-CO-NdwHCH^-Rup，其中〜爲 〇 至 3 ’其中R_i_5p爲： (a) 2-吡啶基， (b) 3-吡啶基， (c) 4·吡啶基’其中r15〇如上定義， 如上定義， (25)-1^11-00-1^4-(1-¾^^)六氫峨咬基]，其中 & 5M如上 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n-n I I n ϋ -裝— 11 I I—、？ I I n · ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 406075 五、發明説明（13 ) 定義， (26)_N(R1-5〇)-C〇-〇_Ri-5Q，其中 Ruq爲： 基， ，其中r15C如上定義， (28) -NH-S02-[l-曱基-4,咪咬基]7 (29) _N(Rl-5R)_S02_Rl-5S，其中 Ri-5r爲 CrC3烷基，其中 Ri-ss爲Crq烷基，其中心-讯及尺丨也與相接之氮原子—起形 成一個5或6原子之雜環， ，其中n4, &。及Ri5p如 上定義， (31) -Ν(~_5〇)-802-((：Η2)η3-Ν(Κ刚)(Rl_5N)，其中
3 AV1-5M 及Rl-5N及Rl-50如上定義’ (32) -NH-SOrCF3， ，其中 Rl_5M，^抓及
Ruo如上定義， (34) -OH， (35) -0-1^_57,其中燒基， (36) -O-CH2-0 9 (37) -0-CF3， (3 8)-0-(^2-(:00^，其中尺哪爲： (a) -H ’ (b) CrC4烷基， (c) - 0， (d) -CH2-0， 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 '乂297公釐） ---------¢------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ 406075_B7 _ 五、發明説明（14 ) (ehCKd^CHrO-L-Ruv，其中，其中^ 外 爲： (i) _H， (ii) CrC4 烷基， (SW-O-CCKCH^-NRumRun其中 n3，Ri 5m及尺㈣如 上定義， (40) -O_SO2-CH3， (41) -0-S02-CHrCH3， (42) -0-S0rCH(CH3)2， (43) -0-802-((:1^3-1^(1^.^(11^)，其中n3， 如上定義》 GM-O-SOHCHjj^-Rup ’其中n4，汉印如上定義， (45)-0-S02-CF3， O^-NRwr前藥，其中厌⑷如上定義前藥爲： (a) -CO-CH2-CO-NH-CH2-S02_〇-陽離子 +， (b) -C〇-(CH2^nl(TRl-5W’ 其中1110爲1 至7，R154: (i)-COO-陽離子 +， (iiVNRyxRwY，其中\ 5X&Ri_5y相同或不同， 爲： (A) -H， (B) CrC3烷基， (ii〇_N+Rl-5XRl-5YRl-5Z_ 素_，其中尺收爲： (A) -H， (B) CrC3烷基，其中_素爲： -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）八4規格（210父297公釐）_ ------- -----------^-------1T------.VI (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局I工消費合作社印製 406075 at B7 五、發明説明（15 ) (C) -Cl， (D) -Br ’ 其中 R1-5X&R1_5Y如上定義， (c)-CO-CH(胺基酸）-NH2,其中胺基酸爲： (i) -H， (ii) -CH3， (iii) -CH(CH3)2， (iv) -CH2-CH(CH3)2， (v) -CHrOH， (vi) -CH(OH)(CH3)， (vii) -CH2- 0， (viii) -CHr[對-羥苯基]， (ix) -CH2-[3_吲哚基]， (x) -CH2-S-S-CH2-CH(NH2)-COOH， (xi) -CHrSH， (xii) -CH2CH2_S_CH3， (xiii) -CH2-COOH， (xiv) -CH2-CO-NH2， (xv) -CH2-CH2_COOH， (xvi) -CH2-CH2-CO-NH2， (xvii) -CH2-[2-histidyl]， (xviii) -(CH2)3-NH-C(NH)-NH2， (xixHCH2)4-NH2， (xx) -CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2， (xxi) -(CH2)3-NH2 , -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ----------¢------IT------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（16 ) (xxii) -(CH2)3-NH-CO-NH2， (xxiii) -CH2CH2-OH， (d) -C0_CH=CH-C0-0-陽離子 +， (e) -CO-N*-CH=CH-N=CIT，其中標示星號（*)之原子 相接形成一環， (f) -CO-C*=C[(CH2)nirNH2]-CH=CH-CH=Cir，其中 nu爲1或2，其中標示星號（*)之原子相接形成一環， (gVCO-CkCH-CHsCGNRuy-CI^Cir，其中 1^_5又如 上定義，其中標示星號（*)之原子相接形成一環， (h)-CO-(CH2)nl0-CO-O-[C6H12O6糖]，其中 n10如上定 義， (iVCO-O-d^CiVO-CO-RuAAh，其中各1^-5从相同 或不同，爲： (j) CrC18烷基， (k) -C0-(CH2)6-C0-N(CH3)-CH2-CH2-S03-陽離子 +， (U-CHrO-CO-CCHjj^o-NRwxRuY ’ 其中n10，Ri-5X及 尺⑽如上定義， (rt^-CO-NH-C^HfRuBB ’ 其中 Rujqb爲：⑴-H， (ii) CrC3烷基， (iii) -N02， (n ) -NRuxRuy ’其中Ri.5X及Ruy如上定義’ 其中Rl_6爲： (1)-H， I I I / n I I I 1.-4- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 406075 五、發明説明（17 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2) -F， (3) -Cl， (4) -Br， (5) -CN， (6) -CHO， (7) -(CH2)nl-OH ^ » (8) -(CH2)nl-N(R1.6A)(R16B) , , &R1.6B相同或不同，爲： (a) -H， (b) crC4烷基或其中\姑及Ri_6B與相接之氮原予一 起形成一雜環，選自 (c) 1 -峨洛咬基， (d) l -六氫比淀基， (e) 1 -六氫ρ比呼基， (f) N·嗎福啉基， (9) _C〇-〇_Rl-6C’ 其中R1.6C爲： (a)CrC6 院基， 〇)(：3-<：7環烷基， (c)- 0， ，其中Rl 6E^Ri犯相同或不同， 爲： (a)CrC6 燒基， (1))(：3-(：7環烷基， (c) - 0，其中尺^认及厌地與相接之氮原子一起形成
1-6A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 柒· -β -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 406075 、發明説明（18 ) 〜雜環，選自： (d) l-«*比洛咬基， (e) l -六氫ρ比淀基， (f) l-六氫吡畊基， (g) N-嗎福啉基， (川-卿如-嗍應狀㈣）’其中n3，r16m，Ri 6n&Ri6〇 如下定義， (12) -N02， (13) -NH2， (14) -N3， (15) -NH-CHr0， ’ 其中 ri-6d及ri.6e相同或不同，爲·· (a) -H， (b) CrCs烷基’或其中也與相接之氮原子 —起形成一雜環，選自 (c) l->*比洛咬基， (d) l -六氫<»比淀基， (e) 1 -六氫p比井基， (f) N -嗎福淋基， ，其中|16爲2至5，其中
Rl-6F 爲： (a) -H， (b) CrC4烷基’其中相同或不同，爲： (a)_H， -21 - 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（2!Οχ297公釐) -----------^------1T------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印装 A7 B7 選自： 406075 五、發明説明（19 ) ^ (b) C /4底基’其中Ri_6(j及Ri_6h與相接之氮原子— 起形成一雜環，選自： (c ) 1 - P比咯淀基， (d) l-六氫吡啶基， (e) 1 -六氫吡畊基， (f) N-嗎福啉基， ，其中\_61爲： (a) Rl-6I爲 (i) -H， (ii) CrC4燒基，其中
Rl-6J及Rl-6K相同或不同’爲 (i)CrC6 烷基， (^)(：3-(：7環烷基， (iii) - 0 ， (b ) Rkj及與相接之氮原子—起形成一雜環， (i) 1 - P比洛啶基， (ii) l -六氫ρ比淀基， (iii) 1 -六氫口比畊基， (i v) N -嗎福琳基， (c ) Ri-况及Rkj與相接之氮原子一起形成一雜環，選 (i) l-吡咯啶基， (ii) l-六氫吡啶基， ----------^-------ίτ------.#. {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -22- A7 B7 五 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製 406075 、發明説明（2〇 ) (19) -NH-CO-CF3， (20) -N(Rl-6F)-C〇_Ri-6L，其中 R1-6L爲： (a) -H， (b) CrC4 烷基， (c) - 0 ’其中尺^证如上定義， (W-NH-COYCHsWNRkmRkn’其中〜爲 13，其中 Rl-6M及Rl-6N相同或不同，爲： (a) -H， (b) CrC6 烷基， (c) - 0， (d) 2-吡啶基， (e) 3 - ρ比淀基， (f) 4 - p比淀基’其中心-綱及心姻與相接之氮原子， 及其他雜原子（若需要），一起形成一環，選自： (g) l-吡咯啶基， (h) l-六氫吡啶基， (i) l-六氫吡畊基，經選擇性取代 (i) 第4位置經CrC5烷基取代， (ii) 第3位及/或第5位經CVC3烷基及其氧化物取 代 (j) N-嗎福林基， 各Rl-60相同或不同，爲： (a)-H， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------1T------線 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) A7 406075 B7 五、發明説明（21 ) " (b)CrC3燒基’其中n3, R_&r16n如上定義， (^^(U-CO-NdeoHCHzWRi-ep，其中 n4爲 0 至 3 ’其中Rl_6p爲： (a) 2 - p比症基， (b) 3-吡啶基， (c) 4-吡啶基’其中心奶如上定義， (24)-N(R1.6〇)-CO-N(R1.6M)(r1.6n) , 如上定義， (ZShNH-CO-H-Cl-RKj^六氫吡啶基]，其中如上 定義， (26)_N(R1-60)-C〇-〇-Ri-6Q，其中 Ri-gQ爲： (a) CrC4烷基， (ITVNH-SOrRKc ’其中R^c如上定義， (28) -NH-S02-[l-甲基-4·味咬基]， (29) _N(Ri-6R)_S02_Ri-6S，其中尺⑽爲 CrC3烷基，其中 尺1_63爲CrC4烷基，其中厌^讯及心沾與相接之氮原子一起形 成一個5或6原子雜環， (SiO-Ndd-SOHCH^-Rup，其中 ％，Ri 6(^Ri 6p如 上定義， (SU-Ndd-SOHCH^-Nd^RKN)，其中η3，\ 及Rl-6N及Rl-60如上定義， (32) -NH-S02-CF3 » (33) _N(R1_6〇)_S02-N(R1-6M)(Ri.6N)，其中尺讓，1^.6]^及 上定義， -24- — -—.— ^——11 1 I 訂— I I I — 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40607 5 377 五、發明説明（22 ) (34)-OH， (3 5)-0-Ri_gj’ 其中 R_i_6t爲 C1-C4娱i 基’ (36) -O-CHr0， (37) -0-CF3， pShO-CHrCOORwu，其中 Rwu爲： (a)-H， (Wcvc^烷基， (c) - 0 » (d) -CH2-0，
(e) -0-(CH2CH2-〇，）n5_Ri_6V ’ 其中n5 爲 1 至4 ’ 其中Ri_6V 爲： (i)-H， (iOCVC^ 燒基， (SM-O-COJCHJwNRkmRkn ’ 其中 n3 ’ 如上定義， (40) -O-SO2-CH3， (41) -0-S02-CH2-CH3， (42) -0-S02-CH(CH3)2， GW-O-SOHCHJj^-NXRkmXRkn)，其中n3， 如上定義， (々M-O-SOACHJj^-Rkp ’其中n4及Rkp如上定義’ (45)-0-S02-CF3， 前藥，其中1^_61如上定義前藥爲： (伍）-(：0-(：112-(：0-：^11-(：112-802-0-陽離子+， -25- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -----------¢-------1T------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 40607ο五、發明説明（23 ) A7 B7 爲： (b)-CO-(CH2)nl〇-R1.6W，^tn1〇^i^7 » RU6V/M,： (i)-COO-陽離子 +， ⑻-NRkxRmy ’其中Rl视及Ri_6y相同或不同， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (A) -H， (B) CrC3烷基， (m)_N+Rl-6XRl-6YRl-6Z_ 素·，其中尺地爲： (A) -H， (B) CrC3燒基，其中_素爲： (C) -Cl， (D) -Br ’ 其中 Κ^_6;?^κ_ι_6γ如上定義， (c)-CO-CH(胺基酸）-NH2，其中胺基酸爲： (i) -H， (ii) -CH3， (iii) -CH(CH3)2， (iv) -CH2-CH(CH3)2， (v) -CHrOH， (vi) -CH(OH)(CH3)， (vii) -CH2-0， (viii) -CHr[對-羥苯基]， (ix) -CHr[3-啕哚基]， (x) -CH2-S-S-CHrCH(NH2)-COOH， (xi) -CHrSH， (xii) -CH2CH2-S-CH3， -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） ----------窣-- (請先閲讀背面之注^'項再填寫本頁) " Γ E_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 at B7 五、發明説明（24 ) (xiii) -CHrCOOH， (xiv) -CHrCO-NH2， (xv) -CH2-CH2-COOH， (xvi) -CH2-CH2-CO-NH2， (xvii) -CH2-[2-histidyl]， (xviii) -(CH2)3-NH-C(NH)-NH2， (xix) -(CH2)4-NH2， (xx) -CH2-CH2_CH(OH)-CH2-NH2， (xxi) -(CH2)3-NH2， (xxii) -(CH2)3-NH-CO-NH2， (xxiii) -CH2CH2-OH， (d) -C0-CH=CH-C0-0-陽離子 +， (e) -CO-N*-CH=CH-N=CH*，其中標示星號（*)之原子 相接形成一環’ (f) -CO-C*=C[(CH2)nll-NH2]-CH=CH-CH=CH*，其中 nil爲1或2，其中標示星號（*)之原子相接形成一環， (gVCO-C^CH-CI^CGNRKxVCHsCir，其中 Rwx如 上定義，其中標示星號〇之原子相接形成一環， (h)-CO-(CH2)nl0-CO-O-[C6H12O6糖]，其中 n10如上定 義， (iVCO-O-CHCCHrO-CO-RuAA)】，其中各Rkaa相同 或不同，爲： (j) CrC18 烷基， (k) -C0-(CH2)6-C0-N(CH3)-CH2-CH2-S03-陽離子 +， -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -----------^------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075
五、發明説明（25
(Rl*9W
⑴-CH2_0-C0_(CH2)nl(rNRi 6xRi 6Y，其 \_6Υ如上定義， ~·6χ及 (m)_C〇-NH_C6H4-Rl-咖’其中心咖爲： (i) -H， (ii) CrC3烷基， (iii) -N02， (iO-NRkxRmy，其中r16x&ri6y如上定義， 但僅R1-54R1_6$ 一爲-NR1-5I-前藥或-NRw前藥； (c) 5
(RrIID 其中Ri.7爲： (1) -N=若 R2不爲-CH2-， (2) -CRi_7A，其中 Rua爲： (ahCO-O-Rn，其中 R_17B爲 ⑴-Η， (iOCVC^ 烷基， (bVCO-Nd-^U ’其中Ri7(^ri7〇相同或不同 ----------装------tr------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝. 爲 (i) -H， (ii) crC4燒基，其中\_7<：及ri ?d與相接之氮原 子一起形成一雜環，選自： (iii)l -吡咯啶基 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 ；； 五、發明説明（26 ) (iv) l -六氫p比咬基， (v) 1 -六氫P比p井基， (vi) N -嗎福淋基， ((^-CO-COO-Rub，其中 RpB如上定義， (cOCVC]烷基， (e)-CO- 0， (fVCO-RpB，其中Ri_7B如上定義， (gVCO-CO-NCRpcXRpD)，其中 R1_7C及RlJD如上定 義， (h)-(CH2)n6-OH，其中 η 6爲 1 或 2 ; 其中爲： (o-nrma-，其中r 1_8A爲： (a) -H， (b) -S〇2~0 9 (c) -SOrCH3， (^-CO-RpgB ’ 其中 Ri_8B爲： (i) CrC4烷基， (ii) -CF3， (iii) - Φ ； 其中Rj_9爲： ⑴·Η， (2) -F， (3) -Cl， (4) -Br， -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------^------1T------A·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 at B7 五、發明説明（27 ) ' (5) CrC6烷基， (6) -CH0， (7) CrC3烷氧基， (svco-oRua，其中 \ 9A爲： (a) -H， (b) CrC4烷基， (c) -必， (d) -CHr0， (9) -C = N » (10) -(CH2>n8-OH，其中 i 至 5， (llHCH2)n8-N(R1.9B)(R1.9c) , ，爲： (a) -H， (b) crC4燒基’其中反㈣及Rk與相接之氤原子一 起形成一雜環，選自 (c) 1-p比洛淀基， (d) l-六氫吡啶基， (e) l-六氫吡畊基， (f) N-嗎福啉基’其中n8如上定義， (12) -N02， (13) -N3， (lM-NRpoRpE ’其中R19E^Ri_9e相同或不同，爲： (a) -H， (b) CrC5烷基，其中尺19〇及Ri_9e與相接之氮原子一 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公廣〉 ----------ά------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 406075 A7 A7 ___B7 五、發明説明（28 ) 起形成一雜環，選自： (c) l-吡咯啶基， (d) l-六氫吡啶基， (e) l-六氫p比呼基， (f) N-嗎福淋基， (g) l-氮丙淀基， ，其中^^5，其 中Rl-9F爲： ⑷-H， (b) CM燒基，其中厌丨哪及^-阳相同或不同，爲， (c) -H’ ’ (d) CrC4烷基，其中\_9〇及\视與相接之氮原子— 起形成一雜環，選自： ' (e) l-峨洛咬基， (f) l-六氫p比咬基， (g) l-六氫吡畊基， (h) N-嗎福啉基， (i) l-氮丙咬基， (W-NH-SOj-Rw，其中\_91爲： (a)CrC4燒基， (1?)(：3-(：7環烷基， (c) - Φ ' (d) -CHr0， ，其中 31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐 ---------—装------II------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 A7 B7 五、發明説明（29 ) (a^Ruj 爲 (i) -H， (ii) CrC4燒基，其中 ri_9k及ri-9l相同或不同，爲 (iii) CrC6烷基， (iv) C3-C#_t烷基，(v) - 0， (b)Ri_9K及Ri-礼與相接之氡原子 起形成- 雜環，選 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (i) l-p比洛咬基， (ii) l-六氫吡啶基， (iii) l -六氫ρ比哨1基， (iv) N-嗎福啉基， \ ⑷Rl-W及R1_9K與相接之氮原子一起形成一雜環’選 (i) l-p比咯啶基， (ii) l-六氫吡啶基， (W-NRuf-CO-Rum，其中r16m爲： (a)-H， 〇5)〇ν<：4烷基， (C)- 0 ’其中Ruf如上定義， (19) -OH， (20) -O-CH2· 0， (21) -0-CF3， -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2.97公釐） f請先閲讀背面之注#Μκ項再填寫本頁) •裂· -訂 406075 五、發明説明（30 ) (22) -0-(3112-000¾^^ ’ 其中 R^a如上定義， (23) -0-(30-1-9^ 其中Rmm如上定義， (24) -0-802-((^-(:4燒基）， (25) -0-C0-(CH2)n9-C00H，其中 n9如上定義， (26) -0-((^2^9-1^(1-9(3)^1.91}) ’ 其中 n9 ’ Ri_9G及 Ri-9H如 上定義， (27) -0-前藥，前中前藥爲 (a)-PQ2-〇-陽離子+如上定義， 硫基， 其中117爲1至3， (1) 當n7爲2或3時，各Ru可相同或不同， (2) 當117爲2且二個基爲鄰位時，彳，起形成-〇_Ch2_ 〇-;但若117爲2或3，僅一個Rm基可爲前篥； (D)
(RrIV) ----------裝------訂------線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (E) 經濟部中夬榡準局員工消費合作社印裂 (Un12
(RrV) 其中n12爲〇至2，其中Ri_8及Ru如上定義 其中Rl-l〇爲：(1)-H， -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 五、 406075 A7 B7 發明説明（31 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2) -F ， (3) -C 卜 (4) -Br， (5) CrC6烷基，· (6) -C = N， (7) -CHO， (8) -(CH2)nl3-OH，其中 n13爲 i 至 5， (9) -(CH2)n13_N(Rl-l〇A)(Ri_i〇B) ’ 其中 1113如上定義， Rha及Rio-b相同或不同，爲： (a) -H， (b) crc：4烷基，其中Ri_10a&Rm〇b與相接之氮原子 起形成一雜環，選自 (c) l-p比咯淀基， (d) l-六氫吡啶基， (e) l-六氫吡畊基， (f) N-嗎福啉基， (10) _C〇-〇-Rl-10C’ 其中Ri-i〇c爲 嫁基， 〇))(：3-0：7環烷基， (c)-0， (⑴-⑶-障灌肌-舰）’其中rm〇e^r遍相同或不，爲： (a)CrC6烷基， (1>)(：3-(：7環烷基， 同 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} r •I痛 -34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 at ____B7 五、發明説明（32 ) (c) - 0，其中RM0D及r11〇e與相接之氮原子一起形成 一雜環，選自 (d) l -〃比洛峻基， (e) l-六氫峨咬基， (f) l-六氫吡畊基， (g) N-嗎福啉基， (12) -N〇2， (13) -NH2， (14) -N3， (15) -NH-CH2-0， (W-nh-so-Rwof，其中rm〇f爲 (a) CrC6炫基， (b) C3-C0f烷基， (c) -0， (q-NRMOGCCHjnKNd.yd 1〇B)，其中爲 2至5 ，其中Rl_10G爲， (a)-H， (IOCm坑基’其中Rmoa及尺“湖如上定義， (18)-N(RM0A)(RM0B) ’ 其中 R11〇A及Ri i〇b如上定義， ，其中 (a) Ri-ioh 爲 (i) -H， (ii) (VC4坑基，其中
Rl-lOI 及 Rl-lOJ 爲 -35- _1紙張尺度適财關家辟（(：叫44規格（2丨(^297公釐) ~~~-------- I - 1 I 訂— n I (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 五、 406075 A7 B7 發明説明（33 ) ，選 環，選自 (i) CrC6 烷基， (屮(：3-(：7環烷基， (iii)- 0，其中 •而與相接之氮原子_起形成一雜環 ⑴卜峨洛淀基， (ii) l-六氫吡啶基， (iii) l-六氫吡畊基， (iv) N-嗎福啉基， (b)Rl-10H及R1-10J與相接之氮原子一起形成一雜 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (i) l-吡咯啶基， (ii) l-六氫p比咬基， (20)_n(ri-iog)_C〇-Ri-i〇k ’ 其中 Ruok爲 (a) -H， (b) CrC4烷基， (c) - 0，Rwog如上定義， GIVN^wog)-前藥，其中r110G及前藥如上定義 (22) -O-CH2-0， (23) -0-CF3， GM-O-CHrCOOwoL，其中Rl_1〇L爲 (a) -H， (b) CrC4烷基， (C)_ 0， -----------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1_ _ -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公鳌） 406075 A7 B7 五、發明説明（34 ) (d)-CHr 0 ’ (25)-0-S02-(CrC4烷基） (F)
(RrVI) 其中Ri-n(1)-H， ! 及Rl_13爲 (1)-CH=， (^CRwa，其中Rwa爲： (a) CrC3 烷基， (b) -(CH2)nl5-OH，其中 1115爲 1 或2 (G)
(RrVn) I 1 .裝 訂.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印I 其中尺^及心…如上定義； (H)
(RrVni) 其中Rl_ll及Rl_13如上定義； 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（35 ) (I)
R -11 (RrIX) 其中Rl-ll及Rl-13如上定義；(J)
(R 1-9
(RrX) 其中及Ry及n12如上定義 其中（11)112爲： (A) -CO-， (B) -CHr; 其中（III)R#: (A) /~\ —·Ν N—W)n1 其中111爲1或2，(B) (%1) -----------^------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製
N- Or (Eg-Π) 其中η丨如上定義(C) Ν
3- ΝIR 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、 406075 A7 B7 發明説明（36 )
其中R3-#: U)crc6 烷基， (2)(：3-<：7環烷基;(D) —N 其中如上定義；(E) —N
CH, N—I R3-1 (Rg-IV)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Rg-V) ，其中 r3_2爲： (1)-0-， (2) -N(CrC4烷基)-， (3) -C(R3.2a)(R3_2B)- ’ 其中 Rwa及r_3 2B相同或不同⑷-Η， (b)CrC4烷基， 其中n3爲1至5， 其中R"3-3爲： (1)-0-， (2) -S-， (3) 無（一鍵）， (4) -C = C- ^ (5) -C(R3_3A)(R3_3B)· (a)-H， 爲 —-H I I I n I - ]| ^ - n I___丁— _ I___泉 浲 、-口 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R3_3A&R3_3B相同或不同， -39- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210'乂2.97公釐）
40607D A7 B7 經濟部中央榡率局員工消費合作社印製 五、發明説明（37 ) (b)CrC4烷基， (6)順式及反式-C(R3_3C)=(R3_3 )c_，其中 或不同，爲： 其〜及反3-5相同 (a) -H， (b) CrC4烷基， 其中R;j_4爲： (1)-0-， (3) -N(CrC4烷基）-， (4) _C(R3-4a)(R3_4B)-，其中 R3-4A及 R3-4B相同或 (a) -H， (b) CVC4烷基， 但： (1) 當R3_2爲-0-或-N(C「C4燒基）-時，〜爲1，僅在汉爲無（ -鍵）’ -C= C-，-C(R3.3A)(R3_3B)-或-C(R3_3C)=(r3 3d)c 時及 (2) 當R3_4爲-0- ’ -NCCrC^燒基）-時，n4爲1，僅在r爲無（ 一鍵）’ -c = c· ’ -c(r3_3A)(r3-3B)-或-c(r3_3C)=(r3_3d)c_ 時， 其中114爲1或5; 其中（IV)R4爲： (A) -N=， (B) -CH=， (C) -CF=， (D) -C(CF3)=， (E) -C(CN)=， (F) -CC1=; 不同，爲： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 五、發明説明（38 ) 其中（v)r5爲： (A) -N=， (B) -CH=， (C) -CF=, (D) -CC1=， (E) -C(CF3)=， (F) -C(CN):， 其中（VI)R$: (A) -N=， (B) -CH=， (C) -CF=， (D) -CC1=， (E) -C(CF3)=， (F) -C(CN)=， 其中（VII)R#: (A) -N=， (B) -CH=， 其中（VIII)R#: (A) CrC6烷基， (B) C3-C5環烷基， (q-CHrO-Rp，其中 Rw爲 CrC3烷基， (DHCH^u-SKCHA，其中n2爲 0至2， (E)-CH2-CH2-CF3， (F>CH2-CHrO-CH3， -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1装-------ΐτ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 at __ B7 _ 五、發明説明（39 ) (GhCI^-S-Rw，其中尺81如上定義， (H) -CHrCH2-C0-0-R8_2，其中R8#crC3燒基， (I) -CH2-CH2-C=N; (J) -CH2=CR8_2R8_3，其中R8-2及r8 3相同或不同爲： ⑴-H， (2)CrC2坑基， 但R_4、Rs、尺6及R7中至少一個但不多於二個爲_N=;及其醫 藥可接受鹽。 亦揭示實例 56-61，65-68，72-75，79-83，85，89，93， 97，98，102，106，110，111 , 116，118，120，125， 127-130 ， 134 ， 135 ， 137 ， 139-142 ， 144-150 ， 155 ， 156 ， 160 » 163 » 164 » 166-168 > 172 » 173 » 180-182 » 186 > 188-190 ， 193 ， 194 ， 198 ， 203 ， 207-211 ， 218 ， 220 ， 222-234 及236之化合物。 發明之詳細説明 抗-AIDS胺（I)包括抗-AIDS六氫吡v井（Π)、抗-AIDS胺基六 氫吡啶（III)及抗-AIDS六氫吡啶（IV)，參見圖A。 抗-AIDS吡啶（V)爲PCT專利中請案PCT/US90/07390之國 際公開第WO91/09849及PCT專利申請案PCT/US92/05067之 國際公開第WO93/01181號之一般揭示内之化合物。抗-AIDS胺（I)及抗-AIDS吡啶（V)係以熟習技藝人士周知之方法 製備。本發明爲化合物本身，而非製造該化合物之方法。 圖A揭示本發明抗-AIDS胺（I)，包括抗_AIDS六氫吡畊（II) 、抗-AIDS胺基六氫吡啶（III)及抗-AIDS六氫吡啶（IV)。抗- ·42- 張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -----------裝-------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 A7 B7 五、發明説明（40 ) AIDS吡啶（V)爲新穎種類，有些先前概括揭示於PCT專利申 請案PCT/US90/07390之國際公開第WO91/09849號或PCT專 利申請案PCT/US92/05067之國際公開第WO93/01181。 抗-AIDS胺（I)係以熟習技藝人士已知之方式製造。本發 明爲化合物本身，並非製造該化合物之方法。新穎抗-AIDS 胺（I)係以熟習技藝人士已知之方法製造，以熟習技藝人士 已知之化合物或可由已知化合物以已知方法製得之化合物 開始。因爲所有方法爲熟習技藝人士周知且方法中新穎之 處爲反應次序及特定之起始物質，「熟習技藝人士周知」 乙詞可用於各步驟，將不每次重複説明。有許多不同方法 可製造本發明化合物。較佳方法常視特定基或取代基而定 〇 抗-AIDS胺（I)係以式（II)、（III)及（IV)化合物定義。這些化 合物可視爲具有四部份，（l)Ri芳基/雜芳基部份，（2)R2連 接基，(3)R3環胺，及（4)烷基取代之芳族/雜芳族環。 "Ri"所定義之各（經取代之）芳基/雜芳基爲熟習技藝人士 已知，或可以熟習技藝人士已知之方法由已知化合製備。 I較佳爲2-吡咯基d-I)或2-啕哚基d-II)。當心爲2-吡咯基 (RrI)時，較佳Rw爲-H，R1-2爲-H，Rm爲-H，當1^爲2·峋 哚基d-II)時，較佳在第5位置經取代。爲製備5 -經取代-2 -啕哚其中取代基爲胺基或經取代之胺基，較佳以第2位 經酸保護之5-硝基吲哚-2-羰基化合物開始。硝基以已知 方法還原成胺基，所欲之修飾在第5位及第2位未經保護轉 形爲羧酸官能基（若需要）。較佳Ri_5及Ri_6爲甲烷磺醯胺基 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I I '裝 訂 — 汉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 A7 B7 五、發明説明（41 ) (CH3-S02-NH-)，但僅有一個在各分子上。當爲經取代之 -2-吡咯基d-I)時，Rw，Ru及Rm較佳爲-H。當R45-經 取代之-2-吲哚基（RrV)時，Rk較佳爲甲烷磺醯基或-NH-CO-六氫吡畊基-N-甲基。當&爲經取代之-7-Θ丨哚基（RrX) 時，較佳Rp爲-Η，Rw爲=NH。 連接基R2爲-CO-或-CH2-。-CO-基在心及心基偶合期間形 成。-CH2-係由-CO-基以已知方法還原（例如以氮化銘裡）而 產生。尺2基較佳爲-CO-。 在五種不同類R3胺基：六氫吡畊基（I)、六氫吡啶基（II)、 胺基六氫吡啶基（III)、胺基甲基六氫吡啶基（V)及雙環二胺 基（V)。二氮經取代之六氫吡畊基爲熟習技藝人士極周知者 。參見例如PCT專利申請案PCT/US90/07390之國際公開第 WO91/09849號及PCT專利申請案PCT/US92/05067之國際公 開第 WO93/01181 號。 通常形成"經保護之-R3-[烷基取代之芳族/雜芳族環]"於方 法之一部份中有用。 圖A揭示本發明抗-AIDS胺（I)包括抗-AIDS六氫吡0井（II)、 抗-AIDS胺基六氫吡啶（III)及抗-AIDS六氫吡啶（IV)。 圖B揭示二種製備經保護之經取代之胺基六氫吡啶（VII) 之方式，該化合物可用於製備抗-AIDS胺基六氫吡啶（III)之 方法中。適當之保護基（X〇包括例如苯甲基、苯甲氧羰基 及第三丁氧羰基，較佳爲苯甲基。以一種方法，經保護之 胺基六氫吡啶（VI)較變爲對應之經保護之胺基六氫吡啶醯 胺（VII)，其中R爲烷基或環烷基，較佳爲曱基。然後，經 -44- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS )八4規格（210'〆297公釐） -----------^-------ΐτ------冰 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 at B7 五、發明説明（42 ) 保護之胺基六氫吡啶醯胺（VII)以已知方法還原（如氫化鋁鋰) 形成對應之經保護經取代之胺基六氫吡啶（VIII)。或者，六 氫吡啶酮（IX)與烷基胺（X)反應，產生所欲之經保護之經取 代之胺基六氫吡啶（VIII)。經保護經取代之胺基六氫吡啶 (VIII)用於產生所欲抗-AIDS胺基六氫吡啶（III)之方法中。 圖C揭示一種製備1^爲5-氮經取代之呻哚之方法。起始物 質5-硝基啕哚（XI)爲已知，以已知方法還原（如以鈀催化劑 催化氫化）形成對應之5-胺基啕哚（XII)。然後，5-胺基吲哚 (XII)與適當試劑反應，產生5-(經取代之）胺基啕哚酯（XIII) ，然後轉變爲對應之5-(經取代之）胺基啕哚酸（XVI)。然後 5-(經取代之）胺基钊哚酸（XIV)可與適當之R3-芳基/雜芳基 在CDI或EDC存在下反應，產生所欲之抗-AIDS胺（I)。若經 取代之胺基係在吲哚之C6位置而在C5位置，該方法實質上 相同。 圖D揭示一種極概括性之方法，不論R3之性質，例示爲特 定保護基BOC。BOC爲1,1-二甲基乙氧基羰基或第三-丁氧 羰基-C0-0-C(CH3)3。其他適合之保護基包括苯甲基及苯甲 氧羰基。此方法結合BOC-保護之R3(XV)與醛-取代之芳基/ 雜芳基（XVI)，產生BOC-保護之R3-芳基/雜芳基醛（XVII)， 參見實例2。然後醛官能基以Witting反左轉變成烯，產生 BOC-保護之-R3-芳基/雜芳基烯（XVIII)，參見實例3及6。然 後保護基以已知方法（如以酸）移除，然後R3-芳基/雜芳基以 已知方法醯化，產生Ri-RrRr芳基/雜芳基烯（XIX)，參見 實例4及7。然後烯以已知方法還原，如在鈀/碳存在下氫化 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------ri裝------訂------旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 A7 B7 五、發明説明（43 ) ，產生所欲之抗-AIDS胺（I)，參見實例5及8。亦揭示另一種 方法，產生經保護之R3-芳基/雜芳基烯（XVIII)。在此替代 方法中，晞先還原，然後去保護，最後醯化，產生所欲之 抗-AIDS胺（I)。 圖E揭示一種製造抗-AIDS胺基六氮吡啶（III)之方法，以 經保護之胺基六氫吡啶（XX)開始，其與醛取代之芳基/雜芳 基（XVI)(如圖D)偶合（參見實例12及13)，形成經保護之胺基 六氫吡啶-芳基/雜芳基醛（XXI)。所例示之特定保護基爲苯 甲基（0 -CH2-)。其他適合保護基包括BOC及苯甲氧羰基。 然後醛官能基以Witting反應轉變成晞（參見實例14、16、17 、19及32)，產生對應之經保護之胺基六氫吡啶-芳基/雜芳 基晞（XXII)。然後經保護之胺基六氫吡啶-芳基/雜芳基晞 (XXII)移除保護基，醯化形成所欲之抗-AIDS胺基六氫吡啶 (III)，參見實例15、20、23、30、31及33其中爲啕哚， 及實例21、22、24及25其中1^爲吡咯。 圖F揭示一種相似於圖E之程序以產生抗-AIDS胺基六氫吡 啶（III)，但其中保護基爲BOC而非苯甲基。主要差異在於 保護基爲苯甲基，在晞氫化還原期間移除苯甲基。當保護 基爲BOC時，需要另一步驟以移除BOC基。例示圖F之實例 爲 26-29。 圖G揭示一種產生抗-AIDS胺⑴中118基含有一氧原子（-CH2-O-Rp)之程序。經保護之R3(XXVII)與酯取代之芳基/雜芳基 (XXVIII)偶合，產生經保護之R3-芳基/雜芳基酯（XXIX)，參 見實例34及38。然後經保護之R3-芳基/雜芳基酯（XXIX)由 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 n 訂 I— n —-^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印I 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 406075 A7 B7 五、發明説明（44 ) 使用如氫化鋁鋰之劑還原而轉變成對應之經保護之113-芳基 /雜芳基醇（XXX)，參見實例35及39。然後經保護之Rr芳基 /雜芳基醇（XXX)轉變成對應之經保護之R3-芳基/雜芳基醚 (XXXI) ’參見實例36及40。最後，乂一以!^基替代，在此 方法中R2基形成，產生抗-AIDS胺（I)，其中118爲-CI^-O-Rh ，參見實例37及41。 圖Η揭示一種產生抗-AIDS胺（I)中尺8爲CrC6烷基之方法。 此方法係以經保護之R3(XXVII)與腈取代之芳基/雜芳基 (XXXII) 偶合開始，產生經保護之113-經取代之芳基/雜芳基 腈（XXXIII)，參見實例42、46及50。然後經保護之R3-經取 代之芳基/雜芳基腈（XXXIII)轉變成對應之經保護之R3-經取 代之芳基/雜芳基酮（XXXIV)，參見實例43、47及51，然後 該酮還原成對應之烷基，形成經保護之113-經取代之芳基/ 雜芳基烷基（XXXV)，參見實例44、48及52。然後經保護之 R3經取代之芳基/雜芳基烷基（XXXV)去保護，醯化形成所 欲之抗-AIDS胺（I)，參見實例45、49及53。 心較佳爲吡咯（Ri-I)或吲哚（Rrll)。於吡咯（Rrl)，Rw， ri.2及ri.3較佳爲-Η。至於啕哚d-Π)，較佳及Ry爲-Η ，Ru爲-Η，-NH-S02-CH3，-O-Rua及-F。R2較佳爲-CO-。 R3較佳爲六氫吡畊基（I)。 —N N — \_/)
Un1 (Rg-I) 及胺基六氫吡啶基（in) -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I n '裝— — — — |*^ 訂 I II I ν' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 at Β7 五、發明説明（45 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 在穴氳峨呼基（Ry)之中，&較佳爲1。在胺基六氫吡啶基 (RrIII)之中，r3 i較佳爲Ci_C3烷基。 在產生本發明化合物之方法中，唯一涉及異構物之處爲 烯（XVIII，XIX，χχιι及xxv)。彼等以幾何異構物（E及Z) 存在。在還原p# ’ Ε及Ζ異構物均產生相同之飽和化合物。 因此’異構物對於產生本發明化合物之方法無任何實際影 響。 杈-AIDS胺（I)爲胺類，可形成酸加成鹽，由與充分強度酸 反應之特定驗性取代基之強度而定。因爲需要相當強之酸 ’醫藥可接受鹽包括無機酸之鹽，而非有機酸之鹽。醫藥 可接受鹽較對應之自由胺爲佳，因爲鹽產生之化合物較具 水溶性及較具結晶性。對於所有抗_AIDS胺⑴，較佳之醫藥 可接受鹽包括下列酸之鹽：甲烷磺酸、氫氣酸、氫溴酸、硫 酸、磷酸及硝酸，較佳爲甲烷磺酸。當具有較鹼性之胺取 代基（如CHr六氫吡啩基_s〇2-NH-CO_NH-)時，下列醫藥可 接受鹽亦有用：苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、順式丁晞 二酸鹽、反式丁烯二酸鹽' CHr(CH2)n_C〇OH鹽其中η爲0 至4 ’ HOOC-(CH2)n-COOH鹽其中η如上定義。 除上述鹽之外，本發明之自由胺抗_八108胺（〗）亦形成自 由胺及醫藥可接受鹽之水合物/溶合物。這些水合物及溶合 物被視爲相等於非水合或溶合形式，因爲彼等結合及攜有 ‘ -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公楚） ----------‘裝-------訂------4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406075 at B7 五、發明説明（46 ) 相同自由驗或鹽形式，因此具有相同藥理作用。 抗-AIDS胺（I)可用以治療AIDS疾病及HIV陽性而無AIDS之 人0 所治療之病人包括（1)感染一或一種以上人類逆轉錄病毒 之人，以血清中有可測得之病毒抗體或抗原存在決定，（2) 具有AIDS感染症狀如（a)散布性組織漿菌病、（b)異牛皮癣 (isopsoriasis)、（c)支氣管及肺念珠菌病，包括肺囊蟲性肺 炎、（d)非何杰金（Hodgkin)氏淋巴瘤或（e)卡波濟（Kaposi)氏 肉瘤，及小於60歲之人；或末稍血液中絕對CD4淋巴細胞計 數少於500/立方米之人。 抗-AIDS胺（I)可口服施用。適當劑型包括錠劑、膠囊、懸 浮液、溶液及酏劑。有效量爲約0.1至約500毫克/公斤/天。 一 70公斤人之典型單位劑量爲約10毫克至約2000毫克，較 佳約100毫克至約1000毫克，每天1至6次。 施用之正確劑量及次數視所用之特定抗-AIDS胺（I)、所治 療之特定狀況、所治療症狀之嚴重性、病人之年齡、重量 及一般身體狀況而定，其他可用之藥物治療爲熟習技藝人 士所周知，可以測量病人血液中抗-AIDS六氫吡畊（II)、抗-AIDS胺基六氫吡啶（III)及/或抗-AIDS六氫吡啶（IV)之血液量 或濃度及/或病人對所治療之特定症狀之反應而較正確地決 定。 本發明之抗-AIDS胺（I)可與其他抗病毒劑（如AZT、ddC、 ddl、d4T)及與非核苷抗-AIDS劑（如1991年7月11日公告之國 際公開第WO91/09849號及1993年1月21日公告之國際公開 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -----------装-------?τ------/. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 A7 ____B7_ 五、發明説明（47 ) 第WO93/01181號）及與蛋白酶抑制劑連用。 施用之正確劑量及次數視所用之特定抗-AIDS胺（I)、所治 療之特定狀況、所治療症狀之嚴重性 '病人之年齡、重量 及一般身體狀況而定，其他可用之藥物治療爲熟習技藝人 士所周知，可以測量病人血液中抗- AIDS胺（I)之血液量或 濃度及/或病人對所治療之特定症狀之反應而較正確地決定 〇 定義及常規 下列定義及説明係針對説明書及申請專利範圍中之術語 0 L化學式之常規及符號之定羞 説明書及申請專利範圍中代表各種化合物或分子片段之 化學式，除明白界定之結構特徵外，可含有可變之取代基 。這些可變取代基係以一字母或一字母具一數字下角，例 如"Zi"或"Ri"其中"i"爲整數。這些可變取代基爲一價或二價 ，亦即其表一基以一或二個化學鍵接於化學式。例如，若 Zi接於化學式CHrCpZDH ’ Z!表一個二價變數。若Ri及Rj 接於式CH3_CH2-c(Ri)(Rj)-H ’ Rj及Rj表一價可變取代基。當 化學式以線性方式表示，如上所示，括孤中所含之可變取 代基與直接在該括弧中所含可變取代基左邊之原子結合。 當二或多個連續可變取代基包含於括孤中時，各連續可變 取代基與左邊不在括孤中之前一原子結合。因此，在上式 中，心及!^均與前一碳原子結合。 以一線性方式所繪之化學式或其部份表示原子爲直鏈。 -50· 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' --
Jt I ~~ 訂 n (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 406075 at _ B7 五、發明説明（48 ) 符號一般表一鍵在鏈中二個原子之間。因此，CH3_〇_ CI^-CI^ig-CH3表-2-經取代」·甲氧基丙烷化合物。相似 地，"="符號表一雙鍵，例如CH2=C(Rj)-0-CH3，丨，主"符號 表一個三键，例如HC Ξ (：-(：Η(Ι^)_(：Η2·<：Η3。羰基以二種方 式-CO-或-C(=0)-之一表示，前者較簡便。 環狀（環）化合物或分子片段之化學式可以線性方式表示 。因此，化合物4-氣-2-甲基吡啶可以線性方式N*=C(CH3)_ CH=CC1-CH=C*H表示，式中標示星號〇之原子相接形成一 環。同樣地，環狀分子片段4_(乙基六氫吡哜基可α_Ν·_ (CH2)2-N(C2H5)-CH2-CH2表示。 本文中任何化合物之固定環狀（環）結構界定該環平面中 接於環狀化合物各碳原子之取代基之定向。對於具有二個 取代基接於環狀系統一部份之碳原子_C(X1)(X士之飽和化 合物，二個取代基可在環之軸位或赤道位，且軸位/赤道位 間可變化。然而，二個取代基對於環及相互之位置保持固 定。雖然一取代基有時可位於環平面（赤道位）而非在平面 之上或之下（轴位），但一取代基總是在另一取代基之上。 在該化合物之化學結構式中，在另一取代基（χ2)之"下"之取 代基（X!)係稱爲α組態，以一斷裂破折線或虛線（即或 "…"符號）接於碳原子。在取代基（XJ之"上"之對應基（XJ稱 爲冷組態，以一非斷裂線接於碳原子。 當可變取代基爲二價時，價數可在一起，或分開，或二 者均存在於該可變基之定義中。例如，Ri接於碳原子_ C(=Ri)-可爲二價，定義爲氧基或酮基，因此形成羰基（_c〇_) -----------裝-------訂------^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 51 - 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 406075 at ____B7 五、發明説明（相） ，或爲一個分開相接之—價可變取代基當 一價可變基Ri定義爲二個—價可變取代基時，該二價可變 基定義爲"《 -RH:々_Rik"形式或其變化形式。在該例中， Λ _Ri_j及卢—Ri-k均接於碳原子產生- (a _RH)( /5 - Ri_k)-。例如 ’當一價可變基R0，_C(=R6)_，定義爲二個一價可變取代基 時，二個一價可變取代基爲心r6i:々_ R62，^ -R6_9:々也6.1〇 等’形成-CO-UW a _r69)(a -R6_1〇)_，等 。同樣地，對於二價可變基Rii，，二個一價可變 取代基爲e -R^:点_rU 2。對一環取代基，分開之α及卢 定向並不存在（例如因爲一個碳=碳雙鍵存在於環中）；對於 接於一非環碳原子之取代基，上述規則仍可使用，但無“ 及点之命名。 因爲一個二價可變基可定義爲二個分開之一價可變取代 基，二個分開之一價可變取代基可定義爲相接在一起形成 一個二價可變基。例如，在式_Cl(Ri)H-c2(Rj)H_t ((：1及q 定義爲第一及第二個碳原子），心及士可定義爲相接在一起2 形成：（1)第二鍵在（^及^之間，或（2)—個二價基，如氧化（· 0-)’所形成之式稱爲環氧化物。當Ri及^相接在一起形成 一個較複雜之基，如-X-Y-基，該基之定向爲式中結合於 X，c2結合於Y。因此，"…心及士相接在一起形成 -0-C0-···"之敘述係指一内酯其中羰基結合於c2。" ^及^ 相接在一起形成-C0-0-CHrCHr··."之敘述係指—内醋其中1 羰基結合q。 9 可變取代基之碳原子含量係以二種方式之—表示。第_ -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406075 A7 B7 五、發明説明（50 ) 種方法使用一字首加於可變基之全名之前，如"CrC4"，其 中"1"及"4"爲可變基中碳原子之最小及最大整數。該字首 與可變基以一空間分隔。例如，"Cl_C4烷基"表1至4個碳原 子之烷基（包括其異構形式，除非另有説明）。在該字首使 用時’該字首指示所定義之可變基之全部碳原子含量。因 此，C2-C4坑氧羰基表CH3-(CH2)n-0-C0-，其中η爲0，1或2 。以第二種方法，僅定義部份之碳原子含量分別以 命名包含於括弧中並放在所定義部份之前（無間隔）而指示 。以此方式’（CrC3)烷氧羰基具有相同於C2-C4烷氧羰基， 因爲C〖-C3"僅爲燒1氧基之碳原子含量。相似地，c2-C6燒氧 基及（CrC3)烷氧基（crc3)烷基均定義含有2至6個破原子之 烷氧烷基，但二者不同，因爲前者烷氧基或烷基部份可含 4或5個碳原子，後者則限制各基至3個原子。 當申請專利範園含有相當複雜（環狀）取代基時，該特定 取代基名稱/命名之字尾會有一註解於（括弧）中，相當於附 圖中之相同名稱/命名，該附圖亦載明該特定取代基之化學 結構式。 II.定義 所有溫度爲攝氏度。 TLC爲薄層層析。 THF爲四氫吱喃。 DMF爲二甲基甲醯胺。 食鹽水爲飽和氯化鈉水溶液。 層析（管柱及急驟層析）用於化合物之純化/分離，表示爲 -53- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） U5- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莧) 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 A7 B7 五、發明説明（51 ) (載體；溶離劑）。應明瞭，適當溶離份收集及濃縮產生所欲 化合物。 IR爲紅外光譜。 CMR爲C-13磁性共振光譜，化學位移係以TMS之下磁場 (downfield)ppm(f5·)報告0 NMR爲核（質子）磁共振光譜，化學位移係以四曱基矽烷 之下磁場ppm( )報告。 0爲苯基（C6H5)。 MS爲質譜，以m/e或質量/電荷單位表示。[M+H]+表一母 體加一氫原子之正離子。EI表電子碰撞。CI表化學離子化 。FAB表快速原子撞擊。 HRMS爲高解析MS。 醜表=乙基酸。 醫藥可接受係指由藥理/毒物學觀點可爲病人接受及由物 理/化學觀點可爲製藥化學家接受之性質及/或物質，關於 組合、調配、安定性、病人接受性及生物可利用性。 醫藥可接受陰離子鹽包括甲磺醯鹽、氣化物、硫酸鹽、 磷酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、CHdCHdu-COO-1其中〜爲0 至 4、OOCHCHJju-COO·1 其中 η!如上定義、-1。。。-。!!：。!!-COO-1、0-COO1，視特定之抗-AIDS胺（I)而定。 當使用成對溶劑時，溶劑之比例爲體積/體積（v / v)。 Pearlman氏催化劑爲氳氧化把/碳。
Hunig氏驗爲二異丙基乙基胺。 BOC爲1,1-二甲基乙氧基羰基，或第三丁氧羰基-C0-0- -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I. — — — — 裝 訂 I I ' \ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 Α7 Β7 五、發明説明（52 ) C(CH3)3。 CDI爲Ι,Γ-羰基二咪唑。 EDC爲1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。 抗-AIDS胺（I)包括抗-AIDS六氫吡畊（II)、抗·AIDS胺基六 氫吡啶（III)及抗-AIDS六氫吡啶（IV)。 實例 相信不需進一步詳細説明，熟習技藝人士可使用上述説 明實施本發明至最完全之程度。下列詳細實例説明如何製 備本發明之各種化合物及/或實施本發明之各種方法，僅用 以例示’並非上述説明之限制。熟習技藝人士可迅速認知 該程序之適當變異，由反應物以及由反應條件及技術。 製備1 5-靖基丨嗓-2-幾酸乙醋轉化成5-胺基，5丨1•朵-2-羧酸 乙酯 30加侖壓熱器裝入5-硝基吲哚-2-幾酸乙酯（14.6公斤， 62.3莫耳）、THF(61.5公斤）及5%鈀/碳（1.8公斤混合物在 2〇_25°C及6〇 psi氫下氫化15 、時，此時反應完全，如tlc( 醋酸乙酯/庚烷，（50/50))所測。催化劑以過濾移除，以 THF(30公斤）沖洗。生成之產物爲標題化合物之溶液，直接 用於下一步驟。 製備2 5-胺基》5丨哚-2-羧酸乙酯轉化成5-甲烷磺醯胺基吲哚_ 2-羧酸乙酯 5-胺基峭哚·2-羧酸乙酯（製備1，12.7公斤，62.3莫耳）於 THF中之溶液以水（30升）稀釋，然後以甲烷磺醯氣（5.84公 斤，75.45莫耳）處理，於45分鐘内加入，並維持溫度低於 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） ----------A------ίτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 A7 B7 經濟部中央橾率局員工消費合作社印製 五、發明説明（53 30。。含水碳酸氫納（11.〇公斤，131莫耳）之水（12〇升）同時 加入，以維持pH在4.5至5.〇之間。在加入結束時，Gc分析 顯:反應完全（少於2%起始物質）;其餘碳酸氫鈉溶液加入以 調節pH至7.2。有機相分離，水相以食鹽水稀釋，以thf萃 取。合併之有機相以GC&HPLC分析，然後直接用於下一 步驟。 製備3 5_甲烷磺醯胺基吲哚-2-羧酸乙酯轉化成5_甲烷磺醯 胺基啕哚-2-羧酸 5-甲燒確酿胺基峋哚·2-羧酸乙酯（製備2，15 85公斤， 62_3莫耳）之THF溶液、氫氧化鈉（5〇%，15.0公斤，186.9莫 耳）及水之混合物在30。攪拌12小時，此時HPLC分析指示反 應完全（少於2%起始物質）。THF在40。以眞空蒸餾移除，生 成之溶液以醋酸乙酯及水稀釋，水相之pH以鹽酸（12Μ， 3.1公斤）調節至7.3。各相分離，水層之pH以鹽酸（12M , 18.44公斤）調節至1.3。沈澱之固體於濾器上收集，以水洗 ，以20°氮乾燥16小時，產生標題化合物。 製備4 1-苯甲基-4·[Ν-乙基-N-(3-胺基-2-吡啶基)胺基]六氫吡 啶 依據實例204部份B之一般程序，作非重要之變化，但以 1-苯甲基·4-[Ν-乙基-N-(3-硝基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例 204，部份A)取代卜苯甲基-4-[N-丙基-N-(3-硝基-2-吡啶基)胺基] 六氫吡啶’獲得標題化合物，NMR(CDC13)7.84，7.31，7.26， 6.96，6.85，3.97，3.50，3.18，3.07，2.89，2.02，1.75及 0.89 d 。 - 56- 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------^-------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印氧 40G075 at B7 五、發明説明（54 ) 實例1 2-溴-3-甲醯基吡啶（XVI) 二異丙胺鋰（1.0M於THF中，12.6毫莫耳）加入2·溴吡咬 (2.0克’ 12.6毫莫耳）於11^(10毫升）中在-78。(：於氮下之攪 拌溶液内。生成之混合物在-78。攪拌2小時《然後加入含 二甲基甲醯胺（12_6毫莫耳）於THF(5毫升），於-78。。混合物 加熱至20-25。’倒入氯化銨之飽和水溶液（ι〇0毫升）中，以 醋酸乙酯（3x50毫升）萃取。有機相合併，以硫酸鈉乾燥， 溶劑在減壓下移除。生成之殘餘物以急驟層析（矽膠；己烷/ 醋酸乙酯（4/1))純化’獲得標題化合物，溶點74_76。 ;NMR(CDC13)7.45, 8,19, 8,59, 10.35 β ; MS(EI，m/e) 185(M+)。 實例2 1_(第二丁氧幾基）-4-(3 -甲酿基-2-ρ比咬基）六氣ρ比u井 (XVII) 在2-溴-3-甲醯基吡啶（XVI，實例1，2.0克，10.80毫莫耳） 及二異丙基乙胺（1.39克，10.80毫莫耳）於THF中之攪拌溶液 内加入1-(第三丁氧羰基）六氫吡畊（Aldrich，2 〇1克，1〇 8〇 毫莫耳）。混合物在密閉管中於100。加熱16小時，冷卻至 20-25 ，倒入水（100毫升）中。水層以醋酸乙醋（1〇〇毫升）萃 取，有機相分離，以硫酸鈉乾燥，溶劑蒸發至乾。殘餘物 以急驟管柱層析（矽膠；己烷/醋酸乙酯（4/1乃純化，獲得標題 化合物，熔點 88-89。；NMR(CDC13) 1.48, 3.42, 3.60, 6.96, 8.01，8.39及 10.03 d ; MS(EI，m/e)291 (M+)。 實例3 1-(第三丁氧羰基）·4_[3-(1·-丙烯基）·2_吡啶基]六氫 吡畊（XVIII) 在溴化（乙基）三苯燐（3.05克，8.23毫莫耳）於THF(150毫升） ----------^------1T------,.-4. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 at Β7 五、發明説明（S5 ) 中在20-25。之攪拌懸浮液内於氮下加入正丁基鋰（16M於 己垸中，5·14毫升，8·23毫莫耳）。再加入正丁基鋰，直到 混合物均勻爲止（約6毫升生成之混合物攪拌15分鐘，然 後以氮壓力加入含1_(第三丁氧羰基甲醯基_2_吡啶基） 穴氫吡卩井（實例2,2.0克，6.86毫莫耳）之！1^(15毫升）。生 成之混合物攪拌2小時，以水（100毫升）淬火，以醋酸乙酯 (1〇〇毫升）萃取。有機層分離，以硫酸鈉乾燥，溶劑蒸發至 乾。殘餘物以急驟管柱層析（矽膠；己烷/醋酸乙酯（4/1))純化 ’獲得標題化合物 ’ NMR (CDC13) 1.48, 1.89, 3.19, 3.53, 5.86, 6_21，6.32, 6_45, 6.89, 7_54及8.16 β ; MS(EI，m/e) 303(M+)。 實例4 1-(峭哚-2-羰基丙烯基)-2-吡啶基]六氫吡畊 (XIX) 1-(第二丁氧羰基）_4·[3-(ι’·丙烯基）_2_吡啶基]六氫吡畊（實 例3，1.40克，4.6毫莫耳）溶於鹽酸（14 Ν)/醋酸（25毫升）中 ，在20-25攪拌。在1小時後，混合物以醚碾製，固體物 以過濾收集。固體物分配於醋酸乙酯/碳酸氫鈉飽和水溶液 (各50毫升）之間，各相搖動，有機相分離，有機相以硫酸 鈉乾燥，落劑在減壓下移除，產生殘餘物。此物質在高減 壓下乾燥去除殘餘溶劑1小時，然後加入二氣甲烷（1〇毫升） 及THF(5毫升）中。加入啕哚基_2•羧酸（〇 17克，丨〇5毫莫耳） 及EDC(0.20克，1.05毫莫耳），混合物搜拌16小時。混合物 倒入水（100毫升）中，以二氣甲烷（2χ 5〇毫升）萃取。有機相 合併，以硫酸鈉乾燥，溶劑以減壓移除。殘餘物以急驟管 柱層析（矽膠；己烷/醋酸乙酯（2/1))純化’獲得標題化合物， t.------ΐτ-------成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 58 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 A7 B7 五、發明説明（56 ) NMR(CDC13) 1.92, 3.36, 4.12, 5.89, 6.27, 6.50, 6.82, 6.93, 7.13, 7.25, 7.43,7.53,7.63, 8.18&9.69d;MS(EI，m/e) 346(M+)。 實例5 1 -(啕哚-2-羰基）-4-[3-(丙基)_2-吡啶基]六氫吡畊（I) 在1-(啕哚-2-羰基）·4-[3-(Γ-丙烯基)-2-吡啶基]六氫吡畊（實 例4，0.12克，0.34毫莫耳）於甲醇（25毫升）中之溶液内加入 鈀/碳（10°/。，0.025克），生成之混合物在40 psi下氫化3小時 。混合物經矽藻土過濾，溶劑蒸發至乾。殘餘物以急驟管 柱層析（矽膠；己烷/醋酸乙酯（4/1))純化，獲得標題化合物， 熔點 141-143° ; NMR(CDC13) 1.01，1.71，2.64, 3.24, 4.09, 6.84, 7.00, 7.14, 7.29, 7.43, 7.52, 7.65, 8.19及9.19 ; MS(EI，m/e) 348 (M+)。 實例6 1-(第三丁氧羰基）-4-[3-(2·-甲基-1，-丙烯基)-2·吡啶基] 六氫吡呼（XVIII) 在碘化（異丙基）三苯燐（1.11克，2.57毫莫耳）於無水 THF(15毫升）中在氮下於20-25°之攪拌懸浮液内加入正丁 基鋰（1.6M於己烷中，1.6毫升，2.57毫莫耳生成之混合 物在20-25°授拌30分鐘，然後以注射筒逐滴加入含ι_(第三 丁氧羧基）-4-(3-甲酿基-2-p比淀基）六氫n比，井（實例2，0.75克) 之THF(8^升）。混合物挽拌3小時，以氣化铵（1〇毫升）淬火 ，倒入水（100毫升）中。水層以醋酸乙酯（3 X 75毫升）萃取， 有機相分離，以硫酸納乾燥，溶劑以減壓移除。殘餘物以 急驟管柱層析（矽膠；己烷/醋酸乙酯（4/1))純化，獲得標題化 合物，NMR(CDC13) 1.48, 1.82，.1.92,3.19, 5.07,6.86, 7.40, 8.13 d ; MS (El, m/e) 317 (M+)。 實例7 1-(4丨11 朵幾基）-4·[3·(2'-甲基-Γ-丙歸基）_2-p比淀基] -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _- n- I I i 1— 1^1 i, J !— .^1 X U3 當 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁)
40607^5 六氫吡畊（XIX) 在1-(第三丁氧羰基)_4_[3_(2，·曱基]•丙稀基)·2吡淀基]六氫 吡畊（實例6，0.5克，1.57毫莫耳）於醋酸（3毫升）中之溶液内 加入含鹽酸（1.4 N)之醋酸（8毫升）。在15小時後，溶劑蒸發 至乾，分配於飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）之間，以醋酸 乙酯（3 X 75毫升）萃取。有機相合併，以硫酸鈉乾燥，溶劑 蒸發至乾，產生自由鹼。此物質溶於THF/二氣甲烷（丨八， 20毫升）中，冷卻至〇。。於混合物中加入£〇(：(〇 62克，3 2 毫莫耳），然後加入》5丨哚基_2-羧酸（0.52克，3.2毫莫耳）。混 合物緩慢加熱至20-25。，攪拌16小時。溶劑以減壓移除， 分配於飽和碳酸氫鈉水溶液及醋酸乙酯（各1〇〇毫升）之間。 各相搖動，有機相分離，以硫酸鈉乾燥，溶劑蒸發至乾。 由醋酸乙酯/己娱;中再結晶，產生標題化合物，溶點j 73_j 75 ;NMR(CDC13) 1.85, 1.96, 3.37, 4.05, 6.13, 6.82, 6.90, 7.13, 7.28,7.43,8.16&9.55<y;MS(EI，m/e) 360 (M+)。 實例8 1-(吲哚-2-羰基)-4·[3-(2'-甲基丙基)-2·吡啶基]六氫吡 畊(I) 在1-(吲哚-2-羰基）-4-p-(2，-甲基-1，-丙烯基）_2_吡啶基]六 氫吡畊（實例7, 0.21克，0_58毫莫耳）於甲醇（15毫升）中之溶 液内加入把/碳（10%，〇.〇5克），混合物在4〇 psi下氫化2小時 。溶劑經矽藻土過濾，濃縮至乾。殘餘物以急驟管柱層析（ 矽膠；己烷/醋酸乙酯（4/1))純化，獲得標題化合物，熔點 174-175° ;NMR(CDC13) 0.92, 2.03, 2.54, 3.20, 4.08, 6.84, 6.94, 7.14, 7.29, 7_45, 7.65, 8.20及9.25 Θ ; MS (EI，m/e) 362 (M+)。 -60- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） — 111 I I I I I 訂— I I I (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部t央標準局員工消費合作社印裝 406075 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（58 ) 實例9 卜苯曱基-4-N-甲胺基六氫吡啶（XX) 1-苯甲基-4-胺基六氫吡啶（14.36克，75.46毫莫耳）溶於甲 酸乙酯（75毫升）中，在氮下回流過夜。反應物以減壓濃縮 ’濃縮物層析（矽膠’ 8 X 20公分管柱；醋酸乙酯/曱醇（9/1)) 。該衍生物加入THF(150毫升）中，氫化鋁鋰QM，75毫升） 在〇°C於氮下逐滴加入。反應物加熱至2〇_25。，回流2天。 反應物冷卻至0° ，以水（4.5毫升）、氫化鈉（15%，4.5毫升） 及水（13.5毫升）淬火。沈澱物濾出，濾液以減壓濃縮。濃縮 物分配於氣仿及氫化鈉（1N)之間。有機相以食鹽水洗，乾 燥（硫酸鈉）。移除溶劑，產生濃縮物，不進一步純化而使 用，NMR(300 MHz, CDC13) 1.31-1.43, 1.75-1.85, 1.90-1.97, 2.37, 2.37-2.45, 2.70-2.80, 3.40, 3.70及7.12-7.21 ί。 實例10 1-苯甲基-4-Ν-乙醯胺基六氫吡啶（χχ) 1-苯甲基-4-Ν-胺基六氫a比咬（20克，〇.1〇5莫耳）溶於苯中， 醋酸酐（16.1克，0.158莫耳）於苯中之溶液逐滴加入。反應 物在氫下回流2小時，溶劑以減壓移除，產生固體物，由醜 中結晶，產生標題化合物，熔點140-141。。 實例11 1-苯甲基-4-Ν-乙胺基六氫吡啶（χχ) 卜苯甲基-4-Ν·乙酿胺基六氫ρ比淀（實例1〇，21克，90.4毫莫 耳）溶於無水THF(250毫升）中，冷卻至〇。。氫化鋁鋰。]^， 45毫升）在氮下逐滴加入，反應物回流2小時。反應物冷卻 至0° ，以水（2.7毫升）、氮氧化鈉（15%，2.7毫升）及水（8.1 毫升）淬火。沈澱物濾出，濾液以減壓濃縮。所獲得之濃縮 物分配於氣仿及水之間。有機層以食鹽水洗，乾燥（硫酸鈉） -61 - 03 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t -§ ·"
T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __406075 B7___ 五、發明説明（59 ) 。溶劑以減磨移除，獲得之殘餘物層析（矽膠，氣仿/甲醇 (9/1，1%三乙胺）），獲得標題化合物，nmr (300 MHz, CDC13) 1.10, 1.30-1.44, 1.59, 1.82-1.87, 1.96-2.03, 2.40-2.60, 2.65, 2.82-2.86, 3.48及7.22-7.30 。 實例12 1-私甲基-4-[N-乙基-N-(3-(甲酿基）-2-ρ比淀基）胺基]六 氫吡啶（XXI) 2-溴-2_甲醯基吡啶（實例1，0.98克，5.3毫莫耳）、1-苯甲 基-4-Ν-乙胺基六氫吡啶（實例11，1_15克，5.3毫莫耳）及二 異丙基乙胺（0.92毫升，5.3毫莫耳）於密閉管中在1〇〇。加熱2 天。反應物冷卻’分配於水及氣仿之間。有機層以食鹽水 洗，乾燥（硫酸鈉）》溶劑以減壓移除，殘餘物層析(矽膠， 2 X 40公分管柱；醋酸乙酯/己烷（I/3至1/1))，產生標題化合 物，NMR(300 MHz，CDC13) 0.90, 1.55-1.64, 1.68-1.83, 2.69-2.75, 3.15-3.25, 3.29, 3.33, 6.68, 7.03-7.16, 7.81 及8.20 β。 實例13 1-苯甲基-4-[N-甲基-N-(3-(甲醯基）-2-吡啶基)胺基]六 氫吡啶（XXI) 依據實例12之一般程序，作不重要之變化，但以2-溴-3-甲醯基吡啶（XVI，實例1，5.0克，26.9毫莫耳）、1-苯甲基-4-N-甲胺基六氳吡啶（XX，實例9，5.49克，26.9毫莫耳）及 二異丙基乙胺（4.7毫升，26.9毫莫耳）開始，獲得標題化合 物，NMR(300 MHz, CDC13) 1.80-1.86, 1.94-2.07, 2.09-2.18, 2.99, 3.00-3.05, 3.57, 3.99-4.09, 6.81，7.27-7.40, 7.99及8.34 β。 實例14 1-苯甲基-4-[Ν-甲基-Ν-(3-(1-丙烯基）-2-吡啶基）胺基] 六氫吡啶（XXII) -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------¢------1T------A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 _406Q75 B7_ 五、發明説明（6〇 ) 在溴化（乙基）三苯基鳞（1.75克，4.72毫莫耳）於無水 THF(150毫升）中在20-25 °於氮下之攪拌懸浮液内加入正丁 基鋰（1.6M於己烷中，2.95毫升，4.72毫莫耳）。生成之混合 物攪拌10分鐘，然後在氮下加入含1-苯甲基-4-[N-甲基-N-(3-(曱醯基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（XXI，實例13，14〇克， 4.72毫莫耳）之THF(10毫升）。混合物在20-25。攪拌1小時， 以飽和氣化銨水溶液（50毫升）淬火。加入水（1〇〇毫升），水 相以醋酸乙酯（3X75毫升）萃取《有機相合併，以硫酸鈉乾 燥，溶劑蒸發至乾。殘餘物以急驟管柱層析（矽膠；己烷/醋 酸乙酯（6/1— 1/1)純化’獲得標題化合物，nmr(cdci3) 1.64, 1.81-1.93, 2.80, 2.91, 3.46, 5.77, 6.13, 6.26, 6.40, 6.78, 7.20-7.56&8.1ie;MS(EI,m/e)321(M+)。 實例15卜[5-(甲燒確醯胺基）吲嗓-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-丙基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（ΠΙ) 在1-苯甲基-4-[N-甲基-N-(3-(l-丙烯基)-2-吡啶基)胺基]六氫 吡啶（XXII，實例14，0.35克，1.0毫莫耳）於甲醇（1〇〇毫升） 中之溶液内加入Pearlman氏催化劑（10%)，混合物在4〇 psi 下氫化16小時。混合物過濾，溶劑在減壓下移除，產生粗 胺中間物。殘餘物加入二氣甲烷/THF/DMF(10毫升/5毫升/2 毫升）中’混合物冷卻至0°。5-(甲烷磺醯胺基X哚基_2_羧 酸（XIV，0.128克，0.50毫莫耳）加入，然後加入EDC(〇 〇96 克，0.50毫莫耳）。混合物加熱至20-25。，反應16小時。然 後混合物倒入水（100毫升）中，以醋酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。 有機相分離，以硫酸鈉乾燥，溶劑以減壓移除。殘餘物以 -63- I紙張尺度適财關家鱗（CNS ) A4規格（210X297公楚） ~ -- ----------參-------.訂------4. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __406075 B7__ 五、發明説明（61 ) 急驟管柱層析（矽膠；己烷/醋酸乙酯（1/1))純化，獲得標題化 合物’ HRMS之C24H32N503S計算値=469.2147，實測値 =469.2138 ° 實例16 1·苯甲基-4-[N-甲基-N-(3-(2_甲基-1·丙烯基)·2·Ρ比啶基） 胺基]六氫吡啶（XXII) 正丁基鋰（1.6Μ，8.1毫升’ 12.93毫莫耳）加入破化異丙基 三苯基鋒（5.6克，12.93毫莫耳）於無水THF中之懸浮液内。 混合物在20-25°於氮下45分鐘產生，然後加入含卜苯甲基 4-[Ν-甲基-Ν-(3-甲酿基)-2-ρ比淀基）胺基]六氫ρ比咬（XXI，實 例13 ’ 2.0克，6.5毫莫耳）之無水THF。反應混合物攪拌30 分鐘，然後以水淬火，以氣仿萃取。萃取物以食鹽水洗，乾 燥（硫酸鈉）。移除溶劑，獲得之殘餘物層析（矽膠，4Χ35公 分管柱；醋酸乙醋/己燒（1/3->·1/1)，獲得標題化合物， NMR(300 MHz, CDC13) 1.55-1.65, 1.74, 1.79-1.85, 1.85, 2.75, 2.87-2.90, 3.40-3.48, 3.42, 5.97, 6.69, 7.16-7.28及8.04 。 實例17 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-(2-甲基-1-丙晞基)·2-吡啶基） 胺基]六氫吡啶（XXII) 依據實例1 6之一般程序，作非重要之變化，但以正丁基 4I(1.6M，4.3毫升，6.8毫莫耳）、碘化異丙基三苯基銹 (2.9克，6.8毫莫耳）及1-苯甲基-4-[1^-乙基-；^-(3-(甲醯基)-2-比咬基）胺基]六氫n比淀（XXI，實例12，1.1克，3.4毫莫耳） 開始，獲得標題化合物，NMR(300 MHz，CDCl3)1.08,1.71-1.80, 1.90, 1.90-2.00, 2.01, 2.98-3.03, 3.30-3.45, 3.43, 3.57, 6.18, 6.89, 7.32-7.45, 7.46及8.24 β。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------^-------?τ------.4. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Α7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（62 ) 實例18 實例19 1-苯甲基·4-[Ν-乙基-N-(3-(l-丙烯基）_2_吡啶基）胺基] 六氫吡啶（ΧΧΙΙ) 依據實例14之一般程序，作非重要之變化，但以正丁基 鋰（1.6Μ，1.16毫升，1.86毫莫耳）、溴化乙基三苯基銹（069 克，1.86毫莫耳）及1-苯甲基_4-[Ν-乙基-Ν-(3-(曱醯基）-2·吡 啶基）胺基]六氫吡啶（XXI，實例12，〇.40克，1.24毫莫耳） 開始，獲得標題化合物。 實例20 1-[5-(甲烷磺醯胺基）〃5丨哚-2-幾基]-4-[Ν-乙基-Ν-(3-(2-甲基丙基)-2-ρ比咬基）胺基]六氫ρ比咬（I) 1-苯甲基-4-(Ν-乙基-Ν-(3-(2-甲基-1-丙晞基)-2-?比咬基）胺基） 六氫吡啶（XXII ’實例17，0.67克，1.92毫莫耳）在甲醇中於 40psi使用Pearlman氏催化劑（0.1克）氫化24小時。反應物過 滤，以減壓濃縮。在一分開之燒槪中，CDI(0.33克，2.06 毫莫耳）及5-(甲烷磺醯胺基丨哚-2-羧酸（0.53克，2.06毫莫 耳）於無水THF中在20-25°授拌1小時。然後溶液冷卻至〇。 ，上述濃縮物（0.27克，1.03毫莫耳）於無水THF中之混合物 加入，反應物在20-25°檟:拌過夜。反應物分配於氫氧化鈉 (0· 5N)及氯仿之間。有機相以食鹽水洗，乾燥（硫酸鈉）。溶 劑以減壓移除，殘餘物層析（矽膠，2 X 40公分管柱；醋酸乙 酯 / 己烷（1/1 至 1/10))，HRMS之 C26H35N503S計算値=497.2460 ，實測値=497.2472 〇 實例21 1 -[峨洛-2-談基]-4-(N-乙基-N-(3-(2 -甲基丙基)·2-ρ比淀 基）胺基）六氳吡啶（I) -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,11 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ^06075 377 五、發明説明（63 ) 依據實例20之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲基 4_[N-乙基_N_(3-(2-甲基-1-丙烯基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶 (XXII，實例17，0.67克，1.92毫莫耳）、Pearlman氏催化劑 (〇1克）、CDI(0_31克，1.92毫莫耳）及吡咯-2-羧酸（0_213克 ’ 1.92毫莫耳）開始，獲得標題化合物，HRMStp21H30N4O 計算値=354.2419，實測値=354.2413。 實例22 1-[吡咯_2_羰基]-4·[Ν-乙基-N-(3-(丙基）-2-吡啶基）胺 基]六氫吡啶（I) 依據實例2〇之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲基 -4-[N-乙基-N-(3-(l-丙烯基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（XXII， 實例19，0.40克，1.20毫莫耳）、pearlman氏催化劑（0.1克） 、CDI (0.39克，2.4毫莫耳）及吡咯-2-羧酸（0.27克，2.4毫莫 耳）開始，獲得標題化合物，熔點115-116。。 實例23 1-[5-(甲烷磺醯胺基）吲哚-2-羰基]-4-[N-乙基-N-(3-( 丙基-2-p比淀基）胺基]六氫p比咬（I) 依據實例20之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲基 -4·[Ν-乙基-Ν-(3-(1·丙晞基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（XXII， 實例19 ’ 0.60克’ 1.8毫莫耳）、Pearlman氏催化劑（0· 1克）、 CDI(0.33克，2·04毫莫耳）及5-(甲烷磺醯胺基）<哚基-2-羧 酸（0.52克，2.04毫莫耳）開始，獲得標題化合物，HRMS之 C25H33N503S計算値=483.2304，實測値=483.2303。 實例24 1-[吡咯-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(丙基）-2-吡啶基）胺 基]六氮p比咬（I) 依據實例20之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲基 -66- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） ----------------ir------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 406075 A7 __B7_____ 五、發明説明（64 ) -4-(N-甲基-N-(3-(l-丙締基)-2-p比咬基）胺基]六氫p比咬（ΧΧΠ ’ 實例14，0.46克，毫莫耳），pearlman氏催化劑（0.1克）、CDI (0.46克，2.85毫莫耳）及吡咯-2-羧酸（0.32克，2.85毫莫耳） 開始，獲得標題化合物，熔點8 8 -90 °。 實例25 1-[吡咯-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(2-甲基丙基）-2-吡啶 基）胺基]六氫p比淀（I) 依據實例20之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯曱 基-4-[Ν·甲基-Ν·(3-(2-甲基-1-丙烯基）-2-吡啶基）胺基]六氫 吡啶（XXII，實例16，0.27克，0.80毫莫耳）、Pearlman氏催 化劑（0.1克）、CDI (0.26克，1.6毫莫耳）及吡咯-2-羧酸（0.18 克，1.6毫莫耳）開始，獲得標題化合物，HRMS之 計算値=340·2263，實測値=340.2277。 實例26 1-第三丁氧羰基-4-[N-甲基-N-(3-(甲醯基）-2_吡啶基） 胺基]六氫吡啶（XXIV) 依據實例12之一般程序，作非重要之變化，但以2-溴-3-甲醯基吡啶(XVI，實例1，2.07克，14·4毫莫耳）、1_第三丁氧 羰基-4-甲胺基六氫吡啶（XXIII，2.8克，13.1毫莫耳）及二異丙 基乙胺（2.3毫升）開始，獲得標題化合物，熔點90-91。。 實例27 1-第三丁氧羰基-4-[Ν-曱基-Ν-(3-(2-甲基小丙烯基)_2_ 吡啶基）胺基]六氫吡啶（XXV) 依據實例16之一般程序，作非重要之變化，但以正丁基 Μ (1.6Μ，3.9毫升’ 6.26毫莫耳）、琪化異丙基三苯基鱗 (2.71克，6.26毫莫耳）及1-第三丁氧羰基-4·[Ν-甲基-Ν-(3-甲酿 基)-2吡啶基）胺基]六氫吡啶（XXIV，實例26)(1.0克，3.13毫 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ' -- — 訂 II ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 4060Ϋ5 五、發明説明（65 ) 莫耳）開始，獲得標題化合物，NMR(300 MHz，CDC13) 1.30, 1.50-1.59, 1.64, 1.75, 2.42-2.50, 2.61, 3.40-3.50, 3.95-4.06, 5.88, 6.62, 7.18及7.95 d。 實例28 1-第三丁氧羰基-4-[N-甲基-N-(3-(2-甲基丙基）-2-吡啶 基）胺基]六氫吡啶（XX VI) 1-第三丁氧羰基-4-[N-甲基-N-(3-(2-甲基-1-丙烯基)-2-吡啶基) 胺基]六氫吡啶（XXV，實例27，1.07克，3.1毫莫耳）在20 psi下使用鈀/碳（10%，〇.1克）氫化過夜.反應混合物過濾， 溶劑蒸發，不進一步純化，使用濃縮物，NMR(300 MHz， CDC13) 0.66, 1.25, 1.34-1.42, 1.50-1.56, 1.72-1.81, 2.28, 2.46, 2.50-2.56, 3.50-3.13, 3.88, 6.70, 7.21 及7.98。 實例29 1-[(5·曱烷磺醯胺基)啕哚_2_羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(2-甲基丙基)-2-p比咬基）胺基]六氫p比咬（I) 1 -第三丁氧羰基·4-[Ν-甲基-N-(3-(2-甲基丙基)-2-吡啶基）胺 基]六氫吡啶（XXVI，實例28，1.08克，3.1毫莫耳）在鹽酸 (4N)/二氧陸圜中去保護15分鐘。溶劑以減壓移除，殘餘物 加入二氣甲烷中，溶劑汽提移除。濃縮物在高減壓下乾燥1 小時。在一分開之燒瓶中，5-(甲烷磺醯胺基丨哚-2-羧酸 (XIV，1.6克，6.2毫莫耳）及CDI (1.0克，6.2毫莫耳）於無水 THF中擾拌1小時。冷卻至〇° ，加入上述濃縮物及三乙胺 (0.45毫升，3.2毫莫耳）於無水THF中之溶液。反應混合物 在20-25°授捭過夜，分配於氣仿及氫氧化鈉（in)之間。有 機相分離，以食鹽水洗，乾燥（硫酸鈉）。移除溶劑，獲得 之殘餘物層析（矽膠，3X40公分管柱；醋酸乙酯），產生標題 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝-------訂------.Vi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 舰哪 B7_ 五、發明説明（66 ) 化合物，熔點1〇〇_2〇1。。 實例30 1-[(5·(甲氧基）吲哚_2_羰基]_4_[N_乙基_N (3_丙基·2_吡 淀基）胺基]六氫峨唉（I) 5-曱氧基吲哚-2-羧酸（XIV，0.28克）及CDI (0.24克）溶於 THF (3毫升）中，在20-25。攪拌1小時。然後，反應冷卻至〇 。，由1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-丙烯基）-2-吡啶基）胺基]六 氫吡哫，氫化獲得之4_[N-乙基-N-(3-(l-丙基）)-2-吡啶基）胺 基]六氫吡啶（參見實例19及20，0.3克）溶於THF中加入。反 應混合物緩慢加熱20-25。，授拌2小時。然後以酷酸乙酯 稀釋’以氫氧化鈉（1N)、食鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，以減 壓濃縮。以急驟管柱層析（矽膠；醋酸乙酯/己烷（ιη))純化， 獲得標題化合物，溶點156-158。。 實例31 1-[吲哚-2-羰基]-4-[Ν·乙基·Ν-(3-丙基)-2-吡啶基）胺基] 六氫吡啶（I) 依據實例30之一般程序，作非重要之變化，但以4·[Ν-乙 基-N-(3-(l-丙基）)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（X，由苯甲基 4-(N-乙基·Ν-(3_丙烯基）_2-峨咬基）胺基）六氫峨淀ΧΧΠ，氫 化獲得，參見實例19及20，0.3克）、啕哚基-2-羧酸（0.24克）、 CDI (0.24克）開始，獲得標題化合物，熔點158-160。。 實例32 1-苯甲基-4-[Ν-乙基-Ν-(3-(2'·三甲基矽烷基乙烯基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（XXII) 依據實例16之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲 基-4-(N-乙基-N-(3-(甲醯基）-2-吡啶基）胺基）六氫吡啶（XXI ，實例12，2.3克）、碘化三甲基矽烷基甲基三苯基燐（6.77 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐) — ' -----------批衣-------1T------.戒 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 A7 B7 五、發明説明（67 ) 克）及正丁基鋰（8·89毫升，1.6M於己烷中），獲得標題化合 物，NMR(300 MHz，CDC13) 8.04, 7.55, 7.20-7.07, 6.83, 6.70, 6.20, 3.47, 3_17, 2.98, 2.72, 1.82_1_61，1.60-1.45, 0.83及0.00 β。 實例33 1-[5-(甲烷磺醯胺基）嘀哚-2·羰基]-4-[Ν·乙基-Ν_(3-(2·-三甲基矽烷基乙基)-2-吡破基）胺基]六氫吡啶（I) 依據實例20之一般程序，作非重要之變化，但以1_苯甲 基-4-(N-乙基-Ν-(3-(2·-三甲基矽烷基乙烯基）-2-吡啶基）胺基） 六氫吡啶（XXII，實例32，0.15克）、Pearlman氏催化劑（0.1 克）、CDI (0.076克）及5-(甲烷磺醯胺基X哚基-2-羧酸（XIV ，0.12克）開始，獲得標題化合物，熔點163-165。。 實例34 1-苯甲基-4-(N-甲基-N-(3-甲氧羰基-2-吡啶基)胺基]六 氫吡啶（XXIX) 1-苯甲基-4-甲胺基六氫吡啶（XX，實例9，8.00克）及2-氣-3-菸鹼酸甲酯（XXVDI，3.36克）放入密閉管中，在115-120。 維持2小時。殘餘物以二氯甲烷（125毫升）稀釋，以水（2 X 50 毫升）及食鹽水（25毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮 。然後生成之濃縮物層析（矽膠，醋酸乙酯/己烷之濃度梯 度（25/75—>50/50))，獲得標題化合物，溶點丨的-丨^)。。 實例35 1·苯甲基-4_(N-甲基·Ν-(3-幾曱基_2_P比啶基)胺基）六氫 吡啶（XXX) 在含有1-苯曱基_4_(N-甲基-N-(3·甲氧羰基_2_吡啶基）胺基） 六氫吡啶（XXIX，實例34 , 750毫克）於無水四氫呋喃（22毫 升）中在0°於氮下之火焰乾燥之燒瓶内，氫化鋁鋰（84毫克） 分成二份加入。混合物在0 °攪掉1 · 5小時，小心地以氫氧 -70- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χϋ公釐） ' --- - -----------^------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 at --------B7 五、發明説明（明） 化鈉水溶液（5%，5毫升）淬火，以水（1〇毫升）稀釋，經矽藻 土墊過濾。然後濾液以二氣甲烷（2 X 30毫升）萃取，合併之 有機相以食鹽水（10毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃 縮’獲得標題化合物，NMR(CDC13,400 MHz) 8.28, 7.53,7.31, 7.24, 6.99, 4.90, 4.71，3.48, 3.16, 2.91，2.74, 1.99及 1.74 忒。 實例36 1-苯甲基·4-(Ν-甲基-Ν·(3·甲氧甲基-2-吡啶基)胺基）六 氫吡啶（XXXI) 在粉末氫氧化鉀（3 56毫克）於無水二甲亞颯（2毫升）中之混 合物内在氮下加入1-苯甲基-4-(Ν-曱基·Ν-(3-羥甲基-2-吡啶 基）胺基）六氫吡啶(XXX，實例35，494毫克）於無水二甲亞 颯（1·2毫升）中之溶液，然後加入甲基碘（Π8微升）。生成之 混合物在20-25°攪拌30分鐘，然後以水（15毫升）稀釋，以 二氣曱烷（2 X 20毫升）萃取。合併之有機相以水（2 X 10毫升） 及食鹽水（10毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲 得之濃縮物層析（矽膠，醋酸乙酯/己烷濃度梯度（20/80— 40/60))，獲得標題化合物，NMR(CDC13 400 MHz，）8.22, 7.67, 7.31，7.25, 6.89, 4.40, 3.50, 3.41，3.28, 2.94, 2.77, 2.01，1.86及 1.70 β ο 實例37 1-(5-(甲烷磺醯胺基Η哚-2-羰基）·4-(Ν-甲基-Ν-(3·甲 氧甲基-2-吡啶基)胺基）六氫吡啶（I) 含有1-苯甲基-4-(Ν-甲基-Ν-(3-甲氧甲基-2-吡啶基)胺基）六 氫吡啶（XXXI，實例36 , 150毫克）、甲酸銨（87毫克）及鈀/碳 (10%，150毫克）於甲醇（9.2毫升）中之混合物在氮下脱氣， 回流1小時。催化劑經矽藻土過濾移除，濾液在減壓下濃縮 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------<裝-------訂------冰 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ^06075 b7___ 五、發明説明（69 ) ，產生去苯甲基之中間物。在火焰乾燥之燒瓶中，於氮下 加入5-(曱烷磺醯胺基）”5卜朵-2-羧酸（XIV，116毫克）、1，1-羰 基二咪唑（74毫克）及無水四氫呋喃（2.5毫升），混合物在20-25授掉1小時。然後加入中間物（1〇2毫克）於無水四氫吱喃 (2.5毫升）中之溶液，生成之混合物在20-25。攪拌20小時， 在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物以二氯甲烷（2〇毫升）稀 釋’以水（10毫升）、飽和碳酸氳鈉水溶液（10毫升）及食鹽水 (1〇毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，經矽膠墊（70-230網目’ 1〇克，以甲醇/二氣甲烷（5/95)溶離）沖洗。收集 TLC(甲醇/氯仿，5/95) R产0.17之溶離份，移除溶劑，獲得 粗產物，以徑向（radial)層析（4000微米矽膠板；以甲醇/二氣 甲烷（5/95)溶離）純化，獲得標題化合物，NMR(CDC13 ,400MHz) 9.40, 8.27, 7.72, 7.60, 7.41, 7.16, 6.97, 6.77, 6.57, 4.71, 4.45, 3.80, 3.45, 3.15, 2.97, 2.78, 1.97及 1.81 β。 實例38 1·苯甲基-4-(Ν-乙基-Ν-(3-甲氧羰基-2-吡啶基)胺基）六 氫吡淀（XXIX) 依據實例34之一般程序，作非重要之變化，但以1_苯甲基_ 4-Ν-乙胺基六氫吡啶（XX，實例η)取代ι_苯甲基_4_曱胺基 六氫吡啶，反應混合物在115-120。維持24小時，獲得標題 化合物，分析計算得C=71.36, Η=7.70, Ν=11·89;實測得: C=71.36, Η=7·55, Ν=11·68。 實例39卜苯甲基-4-(Ν-乙基·Ν-(3-羥甲基-2-吡啶基)胺基）六氫 吡啶（XXX) 依據實例35之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲基 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -----------装------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 at __B7__ 五、發明説明（7〇 ) •4-(N-乙基-N-(3-甲氧羰基-2-吡啶基）胺基）六氳吡啶（XXIX， 實例38)取代1-苯甲基-4-(N-甲基-N-(3-甲氧羰基-2-吡啶基) 胺基）六氫吡啶，獲得標題化合物，NMR(CDC13, 300 MHz) 8.24, 7.48, 7.27, 7.03, 5.75, 4.75, 3.47, 3.26, 3.05, 2.89, 1.95, 1·75 及 0.93 在。 實例4 0 1 -苯甲基-4-(Ν-乙基-Ν-(3-甲氧甲基-2-吡啶基)胺基）六 氫吡啶（XXXI) 依據實例36之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲基 -4-(N-乙基-Ν·(3-羥甲基-2-吡啶基）胺基）六氫吡啶（XXX，實 例39)取代1-苯甲基-4-(Ν-甲基-Ν-(3-羥曱基-2_吡啶基）胺基） 六氫吡啶，獲得標題化合物，NMR(CDC13, 400 MHz) 8.28, 7.73, 7.31, 7.27, 6.97, 4.46, 3.48, 3.41，3.24, 3.05, 2.90, 1,95, 1.73及 0.90 d。 實例41 1-(5-(甲烷磺醯胺基）”5丨哚-2·羰基）-4-(N-乙基-N-(3-甲氧甲基-2-ρ比咬基)胺基）六氫p比症（I) 依據實例3 7之一般程序，作非重要之變化，但以1 _苯甲 基-4-(N-乙基-Ν-(3·曱氧甲基-2-p比淀基）胺基）六氫ρ比淀 (XXXI，實例40)取代1-苯甲基-4-(Ν-曱基-Ν-(3-甲氧甲基-2· 吡啶基）胺基）六氫吡啶，獲得標題化合物，分析計算得 059.36, Η,6.43, Ν=14.42;實測得：C=59.06, Η=6.45, Ν=14.14 ο 實例42 1-苯甲基-4-(Ν-曱基-Ν-(3-氰基-2-吡啶基）胺基）六氫 吡啶（XXXIII) 依據實例34之一般程序’作非重要之變化，但以2-氣菸 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------餐------tT------Λ. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 Α7 Β7 五、發明説明（71 ) 驗腈（XXXII)取代2-氣-3-菸鹼酸甲酯（XXVIII)，獲得標題化 合物，熔點58-60。。 實例43 1-苯甲基-4-(N-甲基-Ν-(3·乙醯基-2-吡啶基）胺基）六 氫吡咬（XXXIV) 在含有曱基鋰（1.5Μ於醚中，與溴化鋰絡合，5.2毫升）於 無水醚（5.2毫升）中在-78。於氮下之火焰乾燥之燒瓶内加入 1-苯甲基-4-(Ν-甲基-Ν-(3_氰基-2-吡啶基）胺基）六氫吡啶 (XXXIII，實例42，1.2克）於無水醚（5_3毫升）中之溶液，於5 分鐘内。生成之混合物於約2.25小時内加熱至〇。，以硫酸 (2Ν，3.9毫升）淬火，在20-25°攪拌2小時。然後二相混合 物以氫氧化鈉水溶液（5%)調節至pH 10-11，以醚（10毫升）及 水（10毫升）稀釋，各相分離，水相以醚（3〇毫升）萃取，合併 之有機相以食鹽水（10毫升）洗，以無水硫酸鎂乾燥，在減 壓下濃縮，層析（硬膠，70-23〇網目，醋酸乙醋/己烷（50/50) 濃度梯度溶離），獲得標題化合物，熔點93-94。。 實例44 1-苯甲基-4-(N-甲基-N-(3-乙基-2-吡啶基）胺基）六氫 吡啶（XXXV) 苯甲基-4-(N-甲基-N-(3 -乙酿基-2-峨淀基）胺基）六氫ρ比淀 (XXXIV，實例43，260毫克）' 胼-水合物（〇·78毫升）及粉末 氮氧化鉀（0.90克）於三乙二醇（16毫升）中之混合物在120。 擅:拌2小時。冷凝器移除，混合物加熱達約185-190。，冷 凝器替換，混合物在190。攪拌3小時。在冷卻至20-25。後 ，混合物加入水（50毫升）中，以二氣甲烷（2X50毫升）萃取 ，有機相以水（20毫升）及食鹽水（20毫升）洗，以硫酸鈉乾燥 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1Τ A7 406075 B7 五、發明説明（72 ) ，在減壓下濃縮，層析（矽膠，70-230網目，25克；以醋酸乙 酯/己烷（25/75— 50/50)濃度梯度溶離），獲得標題化合物， NMR(CDC13, 400 MHz) 8.16, 7.46, 7.31, 7.26, 6.88, 3.50, 3.15, 2.92, 2.73, 2.63, 2.00, 1.82, 1.73及 1.23 d。 實例45 1-(5-(甲烷磺醯胺基）峭哚-2-羰基）-4-(N-曱基-N-(3_乙 基-2-吡啶基)胺基）六氫吡啶（I) 依據實例37之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲 基_4-(N-曱基-N-(3-乙基-2-吡啶基)胺基）六氫吡啶（XXXV，實 例44)取代1-苯甲基-4-(N-甲基-N-(3-甲氧甲基-2-吡啶基)胺基） 六氫吡啶，獲得標題化合物，NMR(CDC13, 300 MHz) 10.38, 8.20, 7.72, 7.59, 7.51, 7.39, 7.15, 6.95, 6.72, 4.67, 3.57, 3.17, 2.94, 2.71，2.67, 1.95, 1.75及 1.24 d。 實例46 1-苯甲基-4-(N-乙基-N-(3-氰基-2-吡啶基)胺基）六氫吡 啶（XXXIII) 依據實例34之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯曱 基-4-N-乙胺基六氫吡啶（XX，實例11)取代1-苯甲基-4-曱胺 基六氫吡啶，及以2-氣菸鹼腈取代2-氣-3-菸鹼酸甲酯，反 應維持在115-120°下24小時，獲得標題化合物，分析計算 得：C=74.95, Η=7·55, Ν=17·48;實測得:C=75.15, H=7.42, N=17.38。 實例47 1-苯甲基-4-(N-乙基-N-(3-乙醯基-2-吡啶基)胺基）六氫 吡啶（XXXIV) 依據實例43之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲基 -4-(N-乙基-N-(3_氰基·2·吡啶基）胺基）六氫吡啶（XXXIII，實 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） ----------d-------IT------. 乂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 406075 Β7 五、發明説明（73 ) 例46)取代1_苯甲基-4-(N-甲基-N-(3-氛基- 比咬基）胺基）ττ 氫吡啶，獲得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 8.30, 7.66, 7.30, 7.26, 6.81，3.48, 3_40, 2.90, 2.56, 1.98, 1.84, 1.75及 1.04 β。 實例48 1-苯甲基-4-(Ν·乙基-N-(3-乙基-2-吡啶基)胺基）六氫吡 啶（XXXV) 依據實例44之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯曱基 -4-(N-乙基-N-(3-乙醯基-2-吡啶基）胺基）六氫吡啶（XXXIV， 實例47)取代1 -苯甲基甲基-N-(3-乙酿基-24比喊基）胺 基）六氫吡啶，獲得標題化合物，NMR (CDC13, 300 MHz) 8.20, 7.47, 7.31, 7.26, 6.91, 3.47, 3.22, 3.01, 2.89, 2.65, 1.94, 1_74, 1_20及0.88 β。 實例49 1-(5-(甲烷磺醯胺基Η哚-2-羰基）-4-(Ν-乙基-Ν-(3-乙 基-2-吡啶基)胺基）六氫吡啶（I) 依據實例37之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲 基-4-(Ν-乙基-Ν-(3-乙基-2-吡啶基)胺基）六氫吡啶（XXXV，實 例48)取代1-苯甲基-4-(Ν-甲基-Ν-(3-甲氧甲基-2-p比淀基）胺 基）六氫吡啶，獲得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 9.65, 8.27, 7.59, 7.55, 7.40, 7.16, 7.00, 6.85, 6·73, 4.65, 3.47， 3.22, 3.15, 2.97, 2.71，1.96, 1.72, 1.24及0.92 (?。 實例50卜苯曱基-4-(Ν-丙基-Ν-(3-氰基-2-吡啶基)胺基）六氫吡 啶（XXXIII) 依據實例34之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲基 -4-丙胺基六氫吡啶（實例112)取代1-苯甲基-4-甲胺基六氫吡啶 -76- 本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
In· 1^1 n^l nn —Βϋ ϋ·— ^^^1 ϋ^— —^n- 11^-^eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 五、發明説明（74 ) (XX，實例9)，及2-氣菸鹼腈取代2-氣-3-菸鹼酸甲酯，反應 混合物在115-120°維持16小時，獲得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 8.28, 7.71, 7.34, 7.26, 6.61, 4.42, 3.54, 3.50, 2.99, 2.15, 1.89, 1.81，1.60及0.92 d。 實例51 1 -苯曱基-4-(N-丙基-N-(3-乙酿基-2 -p比咬基）胺基）穴氯 吡啶（XXXIV) 依據實例43之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲 基_4-(N-丙基-N-(3-氰基-2-吡啶基)胺基）六氫吡啶（XXXIII， 實例50)，取代1-苯曱基-4-(N-甲基-N-(3-氰基-2-吡啶基)胺基) 六氫吡啶，獲得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 8.28, 7.65, 7.31, 7.27, 6.80, 3.49, 3.40, 3.30, 2.92, 2.56, 1.98, 1.88, 1.75, 1.46及0.85 d。 實例52 1-苯甲基-4-(N-丙基-N-(3-乙基-2-吡啶基)胺基）六氫吡 啶（XXXV) 依據實例44之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲 基_4-(N-丙基-N-(3-乙醯基-2-吡啶基）胺基）六氫吡啶（XXXIV ，實例51)，取代1-苯甲基·4-(Ν-甲基-N-(3-乙醯基-2-吡啶基) 胺基）六氫吡啶，獲得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 8.19, 7.48, 7.31, 7.27, 6.91, 3.49, 3.16, 2.93, 2.65, 1.95, 1.82, 1.59, 1.29, 1.22及0.80 d。 實例53 1-(5-(甲烷磺醯胺基）吲哚-2-羰基）-4-(N-丙基-N-(3-乙 基-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（I) 依據實例37之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲基 -4_(N-丙基-N-(3_乙基-2-吡啶基)胺基）六氫吡啶（XXXV，實例 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） i—b— I— I— I ! — (請先閲请背面之注意事項再填寫本頁)
，1T 年 A7 B7 406075 五、發明説明（75 ) 52)，取代1-苯甲基-4-(N-曱基-N-(3-甲氧甲基-2-吡啶基）胺基） 六氫吡啶，獲得標題化合物，NMR (CDC13, 400 MHz) 9.54, 8.25, 7.59, 7·56, 7.41，7.16, 7.00, 6.83, 6.74, 4.69, 3.39, 3.10, 2.97, 2.71, 1.96, 1.75, 1.31，1_25及0.82 d。 實例54 1-(1，1-二甲基乙氧羰基）_4-[N-甲基-Ν-(3-(1·甲基乙胺 基)-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶 在1-(1，1-二甲基乙氧羰基)_4-[]^-甲基-1^-(3-硝基-2-吡啶基)胺 基]六氫吡啶（國際公開第WO 91/09849號，製備125，5.17克） 於甲醇（250毫升）中在氮下之混合物内加入鈀黑（1〇克），混 合物在氫氣壓下（氣球）攪拌2小時，在1小時後加入鈀黑（1.0 克）。然後混合物過濾，在減壓下濃縮，產生二甲基 乙氧羰基)-4-[N-甲基-N-(3-胺基-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶。濃 縮物溶於絕對乙醇（50毫升）中，以丙酮（17毫升）及氰硼氫化 鈉（950毫克）處理。pH以冰醋酸調節至5，以濕pH試紙測量 β混合物在20-25。攪拌24小時’此時加入氰硼氫化鈉（3〇〇 *克），在加入後調節pH ^然後混合物以ι〇%鹽酸水溶液調 節至pH 3.5，以氫氧化鈉水溶液（5%)中和，濃縮以移除乙 醇。殘餘物以二氣甲烷（200毫升）及水（75毫升）稀釋，各層 分離，有機相以飽和碳酸鉀水溶液（75毫升）及食鹽水（75毫 升）洗，以硫酸鈉乾燥，濃縮，產生之粗產物層析（矽膠， 70-230網目’ 400克；以甲醇/氯仿（0·5/95 5_2/98)濃度梯度溶 離），獲得標題化合物，Cl9H32N4〇2分析計算得：c=65 49, Η=9·26, Ν=16·08·實測得:C=65.34, Η=9.34, Ν=15·98。 ’ 實例55 1-(5-硝基♦朵_2_羰基)·4-[Ν甲基_Ν_(3_(1甲基乙胺基） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ,ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 78- 406075 A7 B7_ 五、發明説明（76 ) 一 •2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（V) 1-(1，1-二甲基乙氧羰基)_4_[N_曱基-N-(3-(l-甲基乙胺基）_2- 这比咬基）胺基]六氫吡啶（實例54，4.30克）於無水二氣甲烷 (100毫升）中之混合物在氮下於冰浴中冷卻，以三氟醋酸 (12·3毫升）處理。混合物在20-25。攪拌24小時，然後小心 地加入氫氧化鈉（6.4克）於冰水（75毫升）中之混合物内。各 層分離，水相以二氣甲烷（3 X 1〇〇毫升）萃取。合併之有機 相以食鹽水（1〇〇毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮， 產生去保護之中間物，TLC((4M氨之甲醇）/氣仿，10/90)之 R产0.5。5·硝基吲哚基_2·叛酸（2.39克）及EDC(2.33克）於無水 四氫呋喃（100毫升）中之混合物在氮下於20-25。攪拌15分鐘 ’然後以去保護之中間物（2.88克）於無水四氫呋喃（20毫升） 中之混合物處理。生成之混合物攪拌1.5天，此時加入一份 EDC · HC1(220毫克），上清液濃縮以去除四氫呋喃，以二 氣甲烷（75毫升）及水（25毫升）稀釋，各層分離。水相以二氣 甲烷（2X20毫升）萃取，合併之有機相以飽和碳酸氫鈉（3〇毫 升）及食鹽水（30毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮， 獲得之粗產物層析（矽膠，70-230網目，400克；以甲醇/氣仿 (0.5-95.5-5/95)溶離），獲得標題化合物，熔點204-206° 。 實例56 1-(5·胺基吲哚-2-羰基)-4-[N-甲基-N-(3_(l-甲基乙胺基） -2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（V) 在1-(5-硝基啕哚-2-羰基)-4-[N-甲基-N-(3-(l-甲基乙胺基)-2-吡啶基)胺基）六氫吡啶（實例55，1.20克）於二氣甲烷/四氫呋 喃（20/80，125毫升）中之混合物内在氮下加入鈀/碳（10%， -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ~~ — ^1 —————— — — I—-I 訂—— n n ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 406075 A7 B7____ 五、發明説明（77 ) 200毫克），混合物在氫氣壓下（氣球）攪拌20小時，此時加入 一份鈀/碳（10%，50毫克）。然後混合物過濾，濃縮，層析（ 矽膠，70·230網目，85克；以甲醇/氣仿（2/98-5/95))濃度梯度 溶離），獲得標題化合物，NMR (CDC13) 9.84, 7.71，7.20, 6.94, 6.85, 6.71，6.56, 4.65, 4.50, 3.75, 3.55, 3.43, 3.10, 2.63, 1.91, 1.64及 1.21 d。 實例57 1-[5·(Ν，Ν-二甲基甲醯胺基）吲哚·2_羰基]-4-[Ν-甲基-N-(3-(l -甲基乙胺基)-2-ρ比淀基)胺基]7Τ風'^比咬（V) 含有1-(5-胺基”5丨哚-2-羰基)-4-[Ν-甲基-N-(3-(l-甲基乙胺基)-2-吡啶基）胺基）六氫吡啶（實例56，1.00克）及Ν，Ν-二甲基甲 醯胺二甲基縮醛（0.49毫升）於二曱基甲醯胺/甲苯（2/98，1Π 毫升）中之混合物加熱至回流1小時，冷卻至20-25 °，以水 (3 X 25毫升）及食鹽水（30毫升）洗。合併之有機相以無水硫 酸鎂乾燥，濃縮，產生粗產物，經層析（矽膠，70-230網 目，80克；以甲醇/氣仿（2.5/97.5-20/80)濃度梯度溶離） ，獲得標題化合物，NMR(CDC13)10.05,7.71，7.56,7.30,7.15, 6.95, 6.83, 6.66, 4.66, 4.50, 3.54, 3.44, 3.10, 2.99, 2.63, 1.92, 1.65及 1.22 d ° 實例58 1-[5-(甲烷磺醯胺基Η哚-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（V) 在1-(5-胺基峭哚-2-羰基)-4-[N-甲基-N-(3-(l-甲基乙胺基)-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（實例56，93毫克）於無水二氣甲烷（5 毫升）中之混合物内在0。於氮下加入三乙胺（31· 9微升）及甲 烷磺醯氣（17.7微升）。混合物在20-25°攪拌3天’此時三乙 -80- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（2丨0'〆297公釐） ----------^------1T------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 406075 A7 B7 __ 五、發明説明（78 ). 胺（96微升）及甲烷磺醯氣（35.4微升）分成二份加入，然後以 二氯甲烷（25毫升）稀釋，以水（10毫升）及食鹽水（10毫升）洗 ’以硫酸鈉乾燥，濃縮，獲得之粗混合物層析（二個2000微 米製備性矽膠板，以曱醇/氯仿（5/95)溶離）。分離Rr〇.20-0.30之帶，獲得標題化合物，熔點217-220° (分解）。 實例59 1-[5_(二甲胺基磺醯胺基）吲哚-2·羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（V) 在1-(5-胺基吲哚-2-羰基)-4-[N_甲基-Ν-(3-(1·甲基乙胺基)-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（實例56，91毫克）於吡啶（0.5毫升）中 之混合物内在氮下加入Ν,Ν-二曱基胺磺醯基氣（26微升）。 混合物在20-25°攪拌16小時，然後以二氣曱烷（35毫升）及 鹽酸（1Μ，20毫升）稀釋。各層分離，有機相以鹽酸（1Μ， 20毫升）及食鹽水（20毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，濃縮，在二 個2000微米製備性矽膠板上層析，以甲醇/氣仿（5/95)溶離 。分離R产0·35-0.42之帶，獲得標題化合物，NMR(CDC13) 10.34, 7.72, 7.64, 7.56, 7.37, 7.16, 6.95, 6.84, 6.70, 4_65, 4.50, 3.56， 3.46, 3.40-3.00, 3.80, 2.63, 1.93, 1.64及 1.22 汐。 實例60 1-[5-(甲胺基羰胺基）吲哚-2-羰基]-4-[Ν-甲基-Ν-(3-(1-甲基乙胺基)-2-ρ比喊基）胺基]六氫ρ比淀（ν) 在1-(5-胺基吲哚-2-羰基）-4·[Ν-甲基-N-(3-(l-甲基乙胺基)_2_ 吡啶基)胺基]六氫吡啶（實例56，93毫克）於無水二氣甲烷（1 毫升）中之混合物内在0°於氮下加入異氰酸甲酯（14微升）， 混合物在〇°攪拌3小時，在20-25°攪拌16小時。然後混合 物濃縮’以硫酸鈉乾燥，濃縮，獲得之粗產物在二個2〇〇〇 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格（2丨0><297公釐） """ ----------^------1Τ------Λ (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 406075 A7 B7 五、發明説明（79 ) 微米製備性矽膠板上層析，以曱醇/氣仿（5/95)溶離。分離 R产0.14-0.24之帶，獲得標題化合物，NMR(MeOH-d4)7.60, 7.32, 7.10, 6.98, 6.69, 4.46, 3.57, 3.37, 3.08, 2.75, 2.60, 1.82, 1.59及 1.19 d。 實例6 1 1 -[5-(4-甲基-1-六氫吡畊基磺醯胺基Η哚-2-羰基]-4-[Ν-甲基-N-(3-(l-甲基乙胺基）-2-吡啶基)胺基]六氫 吡啶（V) 在1-甲基六氫吡畊（1.11毫升）於無水二氣甲烷（20毫升）中之 混合物内在0°於氮下逐滴加入磺醯基氣（1.6毫升）。混合物 加熱至20-25°，攪拌1.5小時，濃縮產生4-甲基-1-六氫吡畊 基胺磺醯基氣中間物。在1-(5_胺基啕哚-2-羰基）-4-[N-甲基 -N-(3-(l-甲基乙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例56， 162毫克）於吡啶（1.5毫升）中之混合物内加入胺磺醯基氣鹽 酸鹽中間物（187毫克），生成之混合物在20-25°攪拌20小時 ，以水（25毫升）稀釋，以二氣甲烷（4 X 25毫升）萃取。然後 有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液（30毫升）及食鹽水（50毫升）洗 ，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得之固體物在四個 2000微米製備性矽膠板上層析，以甲醇/氣仿（5/95)溶離二 次。分離R产0.19-0.23之帶，獲得標題化合物，NMR(CDC13) 9.94, 7.71，7.54, 7.30, 7.13, 6.95, 6.84, 6_69, 4.64, 4.50, 3.56, 3.45， 3.30-2.90, 2_63, 2.36, 2.23, 1.95, 1.64及 1.22 d。 實例62 1-[1，1-二甲基乙氧羰基]_4·[Ν-甲基-N-(3-(l,l-二甲基 丙-2-晞基胺基）-2- p比淀基）胺基]六氫峨淀 在1-(1,1- 一甲基乙氧羰基)-4-[N-甲基-N-(3-硝基-2-p比咬基)胺 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） ----------^------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4060^5 A7 B7 五、發明説明（80 ) 基]六氫吡啶（國際公開第霣0 91/〇9849，製備125，5.00克） 於甲醇（85毫升）中之混合物内加入鈀/碳（1〇〇/0，800毫克）。 混合物放在氫氣壓40 psi下5.5小時，經矽藻土過濾，在減 壓下濃縮，獲得胺中間物（TLC之R产0.23，醋酸乙酯/己烷 50/50)。然後中間物在氮下於0°溶於無水二甲基甲酿胺（20 毫升）中，加入銅粉（750毫升）及氣化亞銅（750毫克）。3-氣-3-甲基-1-丁炔（1.51克）於無水二甲基甲醯胺（4毫升）中之混 合物分成5份於15分鐘加入。生成之混合物在20-25°攪拌2 小時，濃縮以移除二甲基甲醯胺，以二氣甲烷（75毫升）及 水（25毫升）稀釋《各相分離，有機相以食鹽水（25毫升）洗， 以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得之粗產物層析（矽膠， 70-230網目，600克；以醋酸乙酯/己烷（10/90-40/60)濃度梯 度溶離），獲得標題化合物，NMR (CDC13) 7.79, 7.51，6.95, 4.92, 4.05, 3.19, 2.75, 2.61，2.38, 1.75, 1.62, 1.49及 1.45 。 實例63 1-[1，1-二甲基乙氧羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(l，l-二甲基 丙胺基）_ 2 · <*比淀基）胺基]穴氮？比淀 在1-(1,1-二甲基乙氧羰基)·4-[Ν-甲基-N-(3-(l，l-二曱基丙-2-晞基胺基)-2-吡啶基）胺基]六氳吡啶（實例62，2.41克）於絕對乙 醇(40毫升）中之混合物内在氮下加入濕Raney線（620毫克）。 混合物放在氫氣壓40 psi下21小時，經矽藻土過濾，濃縮獲 得油，經層析（矽膠，70-230網目，250克；以醋酸乙酯/己烷 (10/90-35/65)濃度梯度溶離），獲得標題化合物，NMR (CDC13) 7.67, 7.04, 6.87, 4.87, 4.04, 3.20, 2.76, 2.61, 1.71, 1.50, 1.45, 1.31 及0.86 。 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------步-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-β_ ·" 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 406G75 a? —______ B7 五、發明説明（81 ) 實例64 4-[N-甲基-N-(3-(l，l-二甲基丙胺基）_2_吡啶基）胺基] 六氫峨咬 · 在1-[1，1-«一甲基乙氧魏基]-4-[N_甲基_Ν-(3·(1，1·二甲基丙胺 基)-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（實例63，2·39克）於無水二氣甲 坑（30毫升）中之混合物在氮下於〇。在1分鐘内加入三氟醋酸 (6_37毫升）。生成之混合物加熱至20-25。，攪拌1.5小時， 然後加入氫氧化鈉（3.31克）於水（40毫升）中在0。之混合物 。各層分離，水相以二氣甲烷（4X40毫升）萃取，合併之有 機相以食鹽水（40毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮 ，獲得標題化合物，NMR(CDC13)7.66, 7.02, 6.84, 4.86, 3.39, 3.13, 2.63, 1.81-.152, 1.31 及0.87 d。 實例65 1-[吲哚_2·羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(l，l-二甲基丙胺基）-2-ρ比症基）胺基]六氫比峻（V) 在火焰乾燥之燒瓶中於氮下，吲哚基-2-羧酸（204毫克）及 1，1'-羰基二咪咬（226毫克）溶於無水四氫吱喃（3毫升）中，在 20-25°攪摔1小時。4-[N-甲基-N-(3-(l，l-二甲基丙胺基）-2-吡 淀基）胺基]六氫ρ比淀（實例64，350毫克）於無水四氫吱喃（2 毫升）中之混合物加入，混合物攪拌18小時，濃縮。殘餘物 加入二氣甲烷（25毫升）中，以飽和碳酸氫鈉（10毫升）、水 (10毫升）及食鹽水（10毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃 縮，獲得之粗產物層析（矽膠，230-400網目，56克；以醋酸 乙酯/己烷（30/70-40/60)濃度梯度溶離），獲得標題化合物， NMR (CDC13) 9.82, 7.70, 7.63, 7.43, 7.26, 7.10, 6.91, 6.76, 4.91, 4.67, 3.45, 3.16, 2.64, 1.94, 1.67, 1·32及0.87 d。 -84- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------'裝------訂------.乂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____β2_ - _ 五、發明説明（82 ) 實例66 1-[硝基吲哚-2-羰基]-4-[Ν-甲基-N-(3-(l,l-二甲基丙胺 基）-2 -I»比咬基）胺基]六氫1»比淀（V) 依據實例65之一般程序，作非重要之變化，但以5-硝基 吲哚基-2-羧酸取代峋哚基-2-羧酸，獲得標題化合物，熔點 205.5-207.50。 實例67 1-[5·胺基峭哚-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(l，l-二甲基丙 胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 在1-[硝基吲哚-2-羰基]-4-[N-f基-N-(3-(l，l-二甲基丙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例66，1.50克）於二甲基甲醯胺/ 甲醇（25/75)中之混合物内加入鈀/碳（10%，750毫克）。混合 物放在氫氣壓（氣球）下3小時，在氮下64小時，經矽藻土過 濾，在減壓下濃縮，獲得之殘餘物層析（矽膠，230-400網 目，100克；以甲醇/氣仿（1/99-3/97)濃度梯度溶離），獲得標 題化合物，NMR (CDC13) 9.95, 7.69, 7.20, 7.05, 6.88, 6.71, 6.55, 4.91，4.64, 3.86, 3.40, 3.11，2.62, 1.91，1.63, 1.31 及0.86 β。 實例68 1-[5-(甲烷磺醯胺基）吲哚-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(1，1-二甲基丙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 製備1-[5_胺基啕哚-2-羰基]_4-[N-甲基-N-(3-(l，l-二甲基丙胺 基）-2·吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例67，508毫克）、吡啶（189 微升）、甲烷磺醯氣（91微升）及二氣甲烷（5毫升）之混合物， 在20-25°攪拌20小時。混合物以二氣甲烷（25毫升）及水（1〇 毫升）稀釋，各層分離，有機層以食鹽水（10毫升）洗，以硫 酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得之殘餘物層析（矽膠，230-400 網目，70克；以甲醇/氣仿（3/97)溶離），獲得標題化合物， -85- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -----------^-------ίτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 五、發明説明（83 ) NMR (CDCI3) 10.06, 7.70, 7.58, 7.39, 7.16, 7.08, 6.91, 6.71, 4.90, 4.63, 3.45, 3.20, 2.95, 2.64, 1.94, 1.68, 1.32及0.87 β。 實例69 2_溴-3-乙氧基吡啶 2-溴吡啶-3·醇（3.00克）、乙基碘（3·44毫升）、無水碳酸鉀 (4.28克）及無水二甲基甲醯胺（34毫升）之混合物在氮下於8〇_ 85 °攪拌2.5小時，濃縮以移除溶劑，以醋酸乙酯（75毫升） 及水（40毫升）稀釋，各層分離。水相以醋酸乙酯（75毫升）萃 取，合併之有機相以食鹽水（30毫升）洗，以硫酸鈉乾燥， 在減壓下濃縮，獲得標題化合物，NMR (CDC13) 7.97, 7.20, 7.12, 4.11 及 1.50 d。 實例70 1 -苯曱基-4-[N-甲基-N-(3-乙氧基_2·吡啶基）胺基]六 氫比咬 1-苯甲基-4-(甲胺基）六氫吡啶（實例9，2.92克）及2-溴-3-乙氧基？比咬（實例69，1.44克）之混合物在160-165。於密閉 管中攪拌2天，以二氣甲烷（50毫升）稀釋，以水（1〇毫升）及 食鹽水（10毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。殘餘 物在矽膠上層析（230-400網目，300克；以醋酸乙酯/己烷 (10/90-50/50)濃度梯度溶離），獲得標題化合物， C，H，N:C2〇H27N3〇i分析計算得：C=73.81, Η=8·36，N=12.91-實 測得：C=73.59, Η=8·37, N=12.83。 實例71 4-[N-甲基-N-(3 -乙氧基-2-p比淀基）胺基]六氫u比淀 1 -苯甲基-4- [N-甲基-N-(3 -乙氧基-2-p比淀基）胺基]六氮p比 啶（實例70，1.40克）、鈀/碳（10%，1.4克）及甲酸銨（813毫克） 於甲醇（25毫升）中之混合物脱氣，在65。攪拌45分鐘，冷卻 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 襄— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（84 ) 至20-25。，過濾以移除催化劑。濾液在減壓下濃縮，獲得 標題化合物，NMR (CDC13)7.83, 6.97, 6.71, 4.02, 3.88, 3.15, 2.88, 2.63, 1.75 及 1.46 β。 實例72 1-卜5丨哚-2-羰基]-4-[Ν-甲基-Ν-(3-乙氧基-2-吡啶基) 胺基]六氫吡啶（V) 依據實例65之一般程序，作非重要之變化，但以4-[Ν-甲 基-Ν-(3-乙氧基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例71)取代4-[Ν-甲基-N-(3-(l，l-二甲基丙胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，獲 得標題化合物，分析計算C22H26N4〇2:C=69.82, H=6.92, Ν=14·80，實測得：C=69.46, Η=6·92, Ν=14·66。 實例73 1-[5-硝基吲哚-2-羰基]-4-[Ν-甲基-Ν-(3-乙氧基-2-吡 啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例65之一般程序，作非重要之變化，但以5-硝基 吲哚-2 -羧酸取代吲哚-2 -羧酸，及以4-[Ν-甲基-Ν-(3-乙氧 基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例71)取代4-[Ν-曱基-Ν-(3-(1，1-二甲基丙胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，獲得標題化 合物，NMR (CDC13) 10.84, 8.63, 8.15, 7.86, 7.49, 7.04, 6.97, 6.78, 4.86, 4.20, 4.06, 3.4-2.8, 2.90, 1.96及 1.49 d。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----------¢—— (请先閲读背面之泣意事項再填寫本芡) Λ. 實例74 1-[5-胺基啕哚-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-乙氧基-2-吡 啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例67之一般程序，作非重要之變化，但以1-[5-硝 基卜朵-2-談基]-4-[N-甲基-N-(3 -乙氧基-2-1»比淀基）胺基]六氫 吡啶（實例73)取代1-[硝基嘀哚_2_羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(1,1-二甲基丙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，獲得標題化 -87- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（85 ) 合物，NMR (CDC13) 7.81，7.25, 7.04, 6.95, 6.79, 6.62, 4.79, 4.07, 3.00, 2.87, 2.63, 1.91 及 1.48 d。 實例75 1-[5-(甲烷磺醯胺基Η哚-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-乙 氧基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例68之一般程序，作非重要之變化，但以1-[5-胺 基吲哚-2-羰基]-4-[N-曱基-N-(3-乙氧基-2-吡啶基）胺基]六氫 吡啶（實例74)取代1·[5-胺基吲哚-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(1，1-二甲基丙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，獲得標題化 合物，NMR (CDC13) 9.81，7.85, 7.61, 7.42, 7.16, 7.02, 6.98, 6.75, 4.83, 4.16, 4.05, 3.20-2.85, 2.96, 2,88, 1.95及 1.48 J。 實例76 2-溴-3-(1-甲基乙氧基)吡啶 依據實例69之一般程序，作非重要之變化，但以異丙基 碘取代乙基碘獲得標題化合物，NMR (CDC13) 7.98, 7.20, 7.17, 4.55, 1.42及 1.40 d。 實例77 1-苯甲基-4-[N-甲基-N-(3-(l-甲基乙氧基）-2-吡啶基） 胺基]六氫吡啶 依據實例70之一般程序，作非重要之變化，但以2-溴-3-(1-甲基乙氧基）吡啶（實例76)取代2-溴-3-乙氧基吡啶，獲得 標題化合物，分析計算得：C=74.30, H=8.61， Ν=12·88，實測得：C=74.00, H=8.71，N=12.04。 實例78 4-[N-甲基-N-(3-(l-甲基乙氧基)-2-吡啶基）胺基]六氫 比啶 依據實例Ή之一般程序，作非重要之變化，但以卜苯甲 基-4-[Ν-甲基-N-(3-(l-甲基乙氧基）_2·吡啶基）胺基]六氫吡 -88 - 本μΓ張纽適用家標準（CNS)八4雜(210><297公釐） - ----------^------ίτ------Λ. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ~~ 075- ' 五、發明説明（86 ) 啶（實例77)取代1-苯甲基-4-[N-曱基-Ν·(3-乙氧基-2-吡啶基） 胺基]六氫吡啶，獲得標題化合物，NMR (CDC13) 7.82, 6.98, 6·71，4.54, 3.92, 3.15, 2.87, 2.62, 1.74及 1.35 Θ。 實例79 1-[吲哚-2-羰基]-4·[Ν-甲基-N-(3-(l-甲基乙氧基)-2-吡 啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例65之一般程序，作非重要之變化，但以4-[N-甲 基-N-(3-(l-甲基乙氧基）_2·吡啶基）胺基]六氳吡啶（實例78) 取代4-[N-甲基-N-(3-(l，l-二甲基丙胺基)-2-吡啶基）胺基]六氮 吡啶，獲得標題化合物，C，H，N:C23H28N402分析計算得： C=70.38，H=7.19，N=14.27-實測得：C=70.06，H=7.08，N=14.30 〇 實例80 l-[5-硝基吲哚-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(l-甲基乙氧基 )-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例65之一般程序，作非重要之變化，但以5-硝基 吲哚-2-羧酸取代啕哚-2-羧酸，以4-[N-甲基-N-(3-(l-曱基乙 氧基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例78)取代4-[N-甲基-N-(3-(1，1-二甲基丙胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，獲得標題 化合物，熔點184_185°。 實例81 1·[5-胺基啕哚-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(l-甲基乙氧基 )-2-?比淀基）胺基]六·風ρ比淀（V) 依據實例67之一般程序，作非重要之變化，但以1 - [ 5 -哨 基吲哚-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(l-甲基乙氧基）-2-吡啶基） 胺基]六氮吡啶（實例80)取代1 -[硝基吲哚-2 -羰基]-4-[N-甲 基-N-(3-(l，l-二甲基丙胺基)-2-p比淀基）胺基]六氯p比咬，獲得 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ο X 297公釐） ----------装-------1T------J (请先閱讀背面之法意事項存填寫本f) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 *06075 ^_ 五、發明説明（訂） 標題化合物，NMR (CDC13) 9.55, 7.83, 7.24, 7.03, 6.91，6.75, 6.62, 4.81，4.55, 4.14, 2.95, 2.86, 2.39, 1.90, 1.37 (ί。 實例82 1-[5-(甲烷磺醯胺基），5丨哚·2_羰基】-4_[Ν-甲基-N-(3-(l-甲基乙氧基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例68之一般程序，作非重要之變化，但以1-[5-胺 基吲哚-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(l-甲基乙氧基）-2-吡啶基） 胺基]六氫吡啶（實例81)取代1 - [ 5 -胺基，5丨哚-2 -羰基]-4-[N-甲基-Ν-(3·(1，1-二曱基丙胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，獲 得標題化合物，NMR (CDC13) 9.98, 7.84, 7.60, 7.41，7.20, 7.16, 7.03, 6.75, 4.83, 4.56, 4.18, 3.10, 2.96, 2.86, 1.90及 1.37 β。 實例83 1-[吡咯基-2-羰基]-4-[Ν-甲基-N-(3-(l-甲基乙氧基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例65之一般程序，作非重要之變化，但以吡咯基-2-羧酸取代吲哚-2-羧酸，以4-[N-甲基-N-(3-(l-甲基乙氧基 )-2-吡咬基）胺基]六氫吡啶（實例78)取代4-[N-甲基-N-(3-(1，1-二甲基丙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，獲得標題化 合物，NMR (CDC13) 9.98, 7.84, 7.02, 6.91, 6.74, 6.54, 6_23, 4.76, 4.55, 4.13, 2.97, 2.84, 1.87及 1.36 (ί。 實例84 1-苯甲基-4-[Ν-乙基-N-(3-(l-甲基乙氧基）-2-吡啶基） 胺基]六氫p比症 依據實例70之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲 基-4-(乙胺基）六氫吡啶（實例11)取代1-苯甲基-4-(甲胺基）六 氫吡啶，以2-溴-3-(1-甲基乙氧基）吡啶（實例76)取代2-溴-3-乙氧基吡啶，獲得標題化合物，NMR(CDC13) 7.84, 7.32-7.22, -90- 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210 X297公釐） ----------^------1T------Λ. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（88 ) 6.99, 6.68, 4.52, 3.82, 3.49, 3.40, 2.94, 2.00, 1.85, 1.73, 1.31 及 1.02 d 0 實例85 1-[吡咯基-2-羰基]-4-[N-乙基-N-(3-(l-甲基乙氧基)_2_ 吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 1-苯曱基-4-[N-乙基-Ν·(3-(1-甲基乙氧基）-2-吡啶基）胺基] 六氫峨淀（實例84，28毫克）、把/碳（10%，30毫克）及甲酸錄 (15毫克）於甲醇（1.6毫升）中之混合物脱氣，在65。攪拌45 分鐘，冷卻至20-25°，過濾以移除催化劑。濾液在減壓下 濃縮，產生去保護之中間物。在火焰乾燥之燒瓶中於氮下 ，吡咯-2-羧酸（10毫克）及1，1'-羰基二咪唑（14毫克）溶於無水 四氫呋喃（0.4毫升）中，在20-25。攪拌1小時。然後加入六 氫吡啶中間物（21毫克）於無水四氫吱喃（1毫升）中之混合物 ’混合物授拌18小時，濃縮。殘餘物加入二氣甲坡（1()毫升） 中，以飽和碳酸氫鈉（5毫升）、水（5毫升）及食鹽水（5毫升） 洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，產生之粗產物在2〇〇〇 微米製備性矽膠板上層析，以甲醇（二氣甲烷（2/98及4/96) 溶離。然後分離Rf-0.33-0.39之產物帶，獲得標題化合物， NMR (CDC13) 9.60, 7.86, 7.04, 6.92, 6.73, 6.55, 6.25, 4.71，4.55, 4.13, 3.37, 2.99, 1.93, 1.80, 1.34及 1.03 。 實例86 1-(1,1-二甲基乙氧基羰基）-4_(丁胺基）六氫吡啶 )-(1卜二甲基乙氧基羰基）-4-六氫p比淀（IX，ι·5〇克）於甲 醇中之混合物在氮下於冰浴中冷卻，以丁基胺（X, 〇93毫 升）及氰·氫化鈉（235毫克）處理’以冰醋酸調節至pjj 5，以 濕pH試紙測定’在20-25。攪拌24小時，此時加入氰硼氫化 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------¢------IT------A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（89 ) 納（115毫克）。然後混合物使用鹽酸（3M)調節至pH 3，在減 壓下濃縮，殘餘物以水（20毫升）稀釋，以鍵（2 X 20毫升萃取） ，有機相去棄。水相以氫氧化鉀調節至pH 12，以氣化鈉飽 和，以二氣甲烷（3X25毫升）萃取。合併之有機相以硫酸鈉 乾燥，在減壓下濃縮，獲得標題化合物，C i4H28N2〇2分析計 算得：C=65.59, Η=11·〇1，N=10.93 ’ 實測得：c=65·44, H=ll_〇5, Ν=10·81。 實例87 1-(1，1·二甲基乙氧基羰基)·4-[Ν-丁基-Ν-(3-硝基-2-吡 啶基)胺基]六氫吡啶 1_( 1,1-二甲基乙氧基幾基）-4-(丁胺基）六氫I»比咬（VIII，實 例86，1.30克）、2-氣-3-硝基吡啶（804毫克）及二異丙基乙胺 (1.77毫升）於N-甲基-2-吡咯啶酮（15毫升）中之混合物在85。 攪拌24小時，以水（75毫升）及二氣甲烷（150毫升）稀釋，各 層分離。水相以二氣甲烷（2 X 25毫升）萃取，合併之有機相 以食鹽水（25毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下於約75。 濃縮。殘餘物在矽膠上（230_4〇0網目，100克；以醋酸乙酯/ 己烷（5/95)溶離）層析，獲得標題化合物，NMR(CDC13；)8.33, 8.05, 6.73, 4.20, 3.82, 3.30, 2.73, 1.84-1.71，1.47, 1.40-1.20及 0.86 d 〇 實例88 1-卜5丨p朵-2-幾_基]-4-[N-丁基-N-(3-硝基-2-ρ比咬基）胺基] 六氫p比症 1-(1,1-二甲基乙氧基凝基-4-[N-丁基-N-(3-硝基-2-吡啶基) 胺基]六氫吡啶（實例87，0.84克）於無水二氣甲烷（1〇毫升）中 之混合物在氮下於冰浴中冷卻，以三氟醋酸（2.2毫升）處理 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^—1 I 裝 I I ! I訂 I 滅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 A7 ____ B7_ 五、發明説明（90 ) 。混合物在20-25。攪拌4小時，然後小心地加入氫氧化鈉 (115克）於冰水（12毫升）中之混合物内。各層分離，水相以 二氯甲烷（3 X 20毫升）萃取。合併之有機層以食鹽水（10毫升） 洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得去保護之中間物 。吲哚-2-羧酸（350毫克）及1,1，-羰基二咪唑（352毫克）於無水 四氫呋喃（9毫升）中之混合物在氮下於20-25。攪拌2小時， 然後以去保護之中間物（550毫克）於無水四氫吱喃（4毫升）中 之混合物處理。生成之混合物在20-25。攪拌過夜，濃縮， 以二氣甲烷（40毫升）稀釋，以水（10毫升）、飽和碳酸氫鈉 (1〇毫升）及食鹽水（1〇毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，濃縮，獲得 之粗產物層析（梦膠，70-230網目，400克；以醋酸乙酯/己燒 (25/75-50/50)濃度梯度溶離）。收集TLC(醋酸乙酯/己烷， 50/50)R产0.35之溶離份，在減壓下移除溶劑，獲得標題化 合物，熔點169-171。。 實例89 1-[吲哚-2-羰基]-4-[N-丁基-N-(3-(l-甲基乙胺基）-2-外匕 啶基)胺基]六氫吡啶（V) 依據實例54之一般程序，作非重要之變化，但以卜卜^丨哚-2-羰基]-4-[N-丁基-Ν·(3-硝基-2·吡啶基)胺基]六氳吡啶（實例88) 取代1-(1，1-二甲基乙氧基羰基）_4-[4-Ν-曱基-Ν-(3-硝基-2-吡 呢基）胺基]六氫吡啶，獲得標題化合物，NMR(CDC13)9.51， 7.74, 7.63, 7.42, 7.26, 7.12, 6.95, 6.84, 6.76, 4.68, 3.56, 3.09, 1.93, 1.67, 1.24, 1.21 及 0.84 d。 實例90 1-(1,1-二甲基乙氧基羰基)·4_(2_甲基丙胺基)六氳吡啶 依據實例8 6之一般程序，作非重要之變化，但使用2 _甲 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公# ) ----------^--------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406075 A7 _______B7___ 五、發明説明（91 ) 基丙胺，獲得標題化合物，NMR(CDC13) 4.03, 2.79, 2.57, 2.43, 183, 1.71，1.45, 1·23及0.91 J。 實例91 1-(1，1·二甲基乙氧基羰基)_4_[Ν_(2-甲基丙基）_ν-(3-硝 基-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶 依據實例87之一般程序，作非重要之變化，但以ΐ-(ι，ΐ-二甲基乙氧基羰基）-4-(2-甲基丙胺基）六氫吡啶（實例90)取 代1-(1,1-二甲基乙氧基羰基）_4-( 丁胺基）六氫吡啶，獲得標 題化合物，NMR (CDC13) 8.35, 8.09, 6.77, 4.20” 3.58, 3.10, 2.70, 1.85-1.65, 1.47及0.83 d。 實例92 1-[吲哚-2-羰基]-4-[N-(2-甲基丙基）-N_(3-硝基-2-吡啶 基)胺基]六氫吡啶 依據實例88之一般程序，作非重要之變化，但以ι·(ι，ι· 二甲基乙氧基羰基）-4-[Ν-(2-甲基丙基）-Ν·(3-硝基-2-吡啶基） 胺基]六氫吡啶（實例91)取代1-(1，1-二甲基乙氧基羰基）-4-[N-丁基·Ν-(3-确基-2-1»比淀基)胺基]六氳p比咬，獲得標題化合 物，熔點 189-190°。 實例93 1-[嘀哚-2-羰基]-4-[Ν-(2-曱基丙基）-N-(3-(l-甲基乙胺 基)-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（V) 依據實例54之一般程序，作非重要之變化，但以1-[吲哚-2-羰基]-4-[N-(2-甲基丙基）-N-(3-硝基-2-ρ比咬基）胺基]六氫p比 啶（實例92)取代1-(1,1-二甲基乙氧基羰基）_4-[4-N-曱基-N-(3-硝基-2-»»比淀基）胺基]六氫比咬，獲得標題化合物，溶點 206-208° 。 實例94 1-(1,1-二甲基乙氧基羰基）-4-(環丙胺基）六氫吡啶 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 1· ϋ I n ϋ n I n n n n ϋ I 111 n n I (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 at ______B7_ _ 五、發明説明（92 ) 依據實例86之一般程序，作非重要之變化，但以環丙胺 取代丁胺，獲得標題化合物，c13h24n2o2分析計算得: C=64.97, H=l〇.〇7, N=11.66-實測得:C=65.02, Η=10.46, Ν=11·68。 實例95 1-(1，卜二甲基乙氧基羰基）·4·[Ν-環丙基硝基-2-1»比淀基）胺基]六氫比咬 依據實例87之一般程序，作非重要之變化，但以1-(1,1-一甲基乙氧基談基）-4-(環丙胺基）六氫p比咬（實例94)取代1-(M-二甲基乙氧基羰基）-4-( 丁胺基）六氫吡啶，獲得標題化 合物，NMR (CDC13) 8.28, 8.05, 6.72, 4.50, 4.23, 2.83, 2.57, 2.06, 1.49,0.70及 〇·45β。 實例96 1·(1，1-二甲基乙氧基羰基）-4-[Ν-環丙基-Ν·(3-(1-甲 基乙胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶 依據實例54之一般程序，作非重要之變化，但以1-(1,1-二甲基乙氧基羰基）-4-[N-環丙基-N-(3-硝基-2-吡啶基）胺基] 六氫吡啶（實例95)取代1-(1,1-二甲基乙氧基羰基）-4-[4-N-甲 基-N-(3-硝基-2-吡啶基）胺基）六氫吡啶，獲得標題化合物， C2iH34N402 分析計算得：C=67.35, Η=9·15, N=14.96-實測得 :C=66.95, Η=9·31, Ν=14·57。 實例97 1-[啕哚-2-羰基]-4-[Ν-環丙基-Ν-(3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例88之一般程序，作非重要之變化，但以1-(1,1-二甲基乙氧基羰基）-4-[N-環丙基-N-(3-l-甲基乙胺基-2-吡啶 基）胺基]六氫吡啶（實例96)取代1-(1，1-二甲基乙氧基羰基）-4-[4-N-丁基-N-(3-硝基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，獲得標題 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------1T------I (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 406075 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（93 ) 化合物，NMR (CDC13) 9.38, 7.77, 7.63, 7.26, 7.12, 6.98, 6.83, 6.76, 4.70, 4.50, 3.60-3.40, 3.05, 2.61，2.30, 1.70, 1·17, 0.54及0.37 。 實例98 1-[5-(甲烷磺醯胺基Η哚-2-羰基]-4-[N-環丙基-N-(3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例88之一般程序，作非重要之變化，但以l-(i，i-二甲基乙氧基羰基）-4-[N-環丙基_Ν-(3-(1_甲基乙胺基）-2-吡 啶基）胺基]六氫吡啶（實例96)取代1-(1,1-二甲基乙氧基羰基） -4-[N-丁基-N-(3-硝基-2-吡啶基)胺基）六氫吡啶，及以5-(甲烷 續酷胺基）》5丨嗓基-2-幾酸取代，ί|嗓基-2-羧酸，獲得標題化 合物，熔點138-140° (分解）。 實例99 1-苯甲基-4-(1-甲基乙胺基）六氫吡啶 依據實例86之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲 基-4-六氫吡啶酮取代1-(1，1-二甲基乙氧基羰基）_4六氫吡啶 酮，以異丙胺取代丁胺，獲得標題化合物，NMR (CDC13) 7.32-7.22, 3.49, 2.97, 2.85, 2.53, 2.00, 1.85, 1.39-1.15及 1.03 β。 實例100 1-苯甲基-4-[Ν-(1-甲基乙基）-N-(3-硝基-2-吡啶基）胺 基]六氫吡啶 依據實例70之一般程序，作非重要之變化，但以ι_苯甲基 -4-(1-甲基乙胺基）六氫吡啶（實例99)取代1-苯甲基-4-(曱胺基) 六氫峨咬，以2-氣-3-硝基p比淀取代2-溪-3·乙氧基I»比咬，使用反 應時間2小時，獲得標題化合物，NMR(CDC13) 8.24,7.90,7.31-7.23, 6.62, 3.61，3.49, 2.97, 2.27, 1.96, 1.77及 1.39 d。 實例101 1-苯甲基-4-[Ν-(1-甲基乙基)-N-(3-(l -甲基乙胺基)-2- 叶匕咬基）胺基]六氫峨淀 -96- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5
T " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部_央標準局員工消費合作社印製 406075 A7 B7 五、發明説明（94 ) 1-苯甲基-4-[Ν-(1-甲基乙基）-N-(3-硝基-2-P比咬基）胺基]六 氫吡啶（實例100，205毫克）於氣化鈦（III)水溶液（2.36毫升， 19重量％於20%鹽酸水溶液中）中之混合物在減壓下攪拌18 小時，然後加入濃氮氧化銨水溶液（15毫升）中，生成之混 合物以二氣甲坑（3x30毫升）萃取。合併之有機相以食鹽水 (1〇毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。濃縮物在絕 對乙醇（4毫升）中於氮下以丙酮（0.50毫升）及氰棚氫化鈉（14 毫克）處理，pH以冰醋酸調節至5，以濕pH試紙測量。生成 之混合物在20-25。攪拌48小時，此時加入丙酮（0.50毫升) 及氰硼氫化鈉（14毫克），然後以鹽酸（3M)調節至pH 3，以 氫氧化鈉水溶液（5%)中和，在減壓下濃縮。殘餘物層析（矽 膠，70-230網目，16克；以醋酸乙酯/己烷（10/90-25/75)濃度 梯度溶離），獲得標題化合物，NMR (CDC13) 7.72, 7.30-7.18, 6,91，6.74, 5.06, 3.60-3.47, 3.44, 3.22, 2.83, 1.95, 1.75, 1.46, 1.16及 1.01 ά 〇 實例102 1-[吲哚·2-羰基]-4-[Ν-(1-甲基乙基）-N-(3-(l-甲基乙胺 基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例85之一般程序，作非重要之變化，但以卜苯甲 基-4-[Ν-(1-甲基乙基）-N-(3-(l-甲基乙胺基）-2-吡啶基）胺基] 六氳吡啶（實例101)取代1-苯甲基-4·[Ν-乙基-N-(3-(卜甲基乙 氧基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，以啕哚基-2-羧酸取代吡咯 -2-羧酸，獲得標題化合物，熔點172-174°。 實例103 1-苯甲基-4-(環戊胺基）六氫吡啶 依據實例86之一般程序，作非重要之變化，但以卜苯甲 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） ---------1裝------訂------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 A7 B7 五、發明説明（95 ) 基-4-六氳吡啶酮取代ΐ-(ι，ι_二甲基乙氧基羰基）_4_六氫吡 啶酮，以環戊胺取代丁胺，獲得標題化合物，NMR (CDCl3) 7.31-7.20, 3.49, 3.20, 2.85, 2.49, 2.00, 1.85, 1.67及 1.24 β。 實例104 1-苯甲基-4-[Ν-環戊基-Ν-(3-硝基-2-吡啶基）胺基]六 氳吡啶 依據實例70之一般程序，作非重要之變化，但以〗苯甲 基-4-(環戊胺基）六氫p比淀（實例1〇3)取代1·苯甲基_4_(甲胺基） 六氫吡啶，以2-氯-3-硝基吡啶取代2-溴-3-乙氧基吡啶，使 用反應時間2小時，獲得標題化合物，NMR (CdC13) 8.26, 7.91，7.33-7.21，6.67, 3.78, 3.47, 2.97-2.86, 2.11，1.98-1.75及 1.50 實例105 1-苯甲基-4-[N-環戊基-N-(3-(l-甲基乙胺基）-2-吡啶 基）胺基]六氫吡啶 依據實例101之一般程序，作非重要之變化，但以1_苯甲 基-4-[N-環戊基-N-(3-硝基-2-峨咬基）胺基]六氫p比症（實例 104)取代1-苯甲基-4-[Ν-(1-甲基乙基）-N-(3-硝基-2-吡咯基） 胺基]六氫吡啶，獲得標題化合物，NMR (CDC13) 7.71，7.24, 6.91，6.74, 5.03, 3.74, 3_50, 3.45, 3.08, 2.86, 2.05-1.20及 1.17 d。 實例106 1-[吲哚-2·羰基]-4-[N-環戊基-N-(3-(l-甲基乙胺基)-2-p比淀基）胺基]六氫I»比淀（V ) 依據實例85之一般程序，作非重要之變化，但以1 _苯甲 基-4-[N-環戊基-N-(3-(l -曱基乙胺基）-2-ρ比咬基]六氫ρ比咬（ 實例105)取代1-苯甲基-4-[Ν-乙基-N-(3-(l-甲基乙氧基）-2-p比咬基]胺基7T氮p比咬’以丨p朵基-2-幾酸取代p比洛基-2-幾 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------f------IT------.4. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 406075 五、發明説明（96 ) 酸，獲得標題化合物，熔點177-180。（分解）。 實例107 1 -苯甲基-4-(2-(甲氧基）乙胺基)六氫吡啶 依據實例86之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲基 -4-六氫吡啶酮取代卜（1，1-二甲基乙氧基羰基）-4-六氫吡啶 銅，以2-(甲氧基）乙胺取代丁胺，獲得標題化合物，NMR (CDC13) 7.32-7.21, 3.50, 3.35, 2.85, 2.79, 2.45, 2.01, 1.84, 1.63及 1.4W。 實例108 1-苯甲基-4-[N-(2-甲氧基乙基）-N-(3-硝基-2-吡啶基) 胺基]六氫吡啶 依據實例70之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯曱 基-4-(2-(曱氧基）乙胺）六氫吡啶（實例107)取代1-苯甲基-4-( 甲胺基）六氫吡啶，以2-氣-3-硝基吡啶取代2-溴-3-乙氧基吡 啶，使用反應時間2小時，獲得標題化合物，C20H26N4O3分 析計算値：C=64.85, Η=7_07，Ν=15·12-實測値：C=64.66, H=7.08, N=14.88。 實例109 1-苯曱基-4-[4-(2-甲氧基乙基）-N-(3-(l-甲基乙胺基）-2->»比咬基）胺基]六氫ρ比淀 依據實例101之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲 基_4-[N-(2-甲氧基乙基）-N-(3-硝基-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（ 實例108)取代1-苯甲基-4-[Ν-(1-甲基乙基）-N-(3-硝基-2-吡啶 基）胺基]六氫吡啶，獲得標題化合物，NMR (CDC13)7.68, 7.29, 6.91, 6.79, 4.81, 3.49, 3.29, 3.24, 3.21, 2.90, 1.95, 1.74JSL 1.19 δ ο 實例110 1 -[丨嗓-2-凝基]-4 -[Ν-(2 -甲氧基乙基)-Ν-(3 - (1 -甲基乙 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） I HI I I I I 訂 I I —— I !線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃員工消費合作社印裝 經濟部中央標準局員工'消費合作社印製 406075 B7 五、發明説明（97 ) 胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（v) 依據實例85之一般程序，作非重要之變化，但以苯甲 基-4-[N-(2-甲氧基乙基）-Ν-(3-(1-甲基乙胺基)-2-P比啶基)胺基] 六氫吡啶（實例1〇9)取代1-苯甲基_4-[N-乙基-N-(3-(l-甲基乙氧 基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，以吲哚基_2_幾酸取代吡咯_2_ 羧酸，獲得標題化合物，熔點164-165。。 實例111 1-[吡咯-2-羰基]·4-[Ν-(2-甲氧基乙基)-Ν-(3-(1-甲基乙 胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例85之一般程序，作非重要之變化，但以i_苯甲 基-4-[N-(2-甲氧基乙基）-Ν-(3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基)胺基] 六氫吡啶（實例109)取代1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-(l-甲基乙氧 基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，獲得標題化合物，NMR (CDC13) 10.04, 7.71, 6.95, 6.87, 6.82, 6.49, 6.20, 4.88, 4.58, 3.54, 3.32-3.21, 2.97, 1.91，1.60及 1.20 d。 實例112 1-苯甲基-4-(丙胺基）六氫吡啶 依據實例86之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲基 -4-六氫吡啶酮取代1·(1，1_二甲基乙氧基羰基）_4-六氫吡啶 酮，獲得標題化合物，NMR(CDC13) 7.31, 7.24, 3.50, 2.85, 2.59, 2·46, 2.02, 1.85, 1·50, 1.39及0.92 (ί。 實例113 1-苯甲基-4-[Ν-丙基-Ν-(3-硝基-2-吡啶基）胺基]六氫 对匕淀 依據實例70之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲基 -4-(丙胺基）六氫吡啶（實例112)取代1-苯甲基-4-(甲胺基）六氫吡 啶，以2-氣-3-硝基吡啶取代2-溴-3-乙氧基吡啶，使用反應時間 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ! I I I I I I II ;吞—— __ I I |旅 (請先閲锖背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 五、發明説明（98 ) 10分鐘，獲得標題化合物，C20H26N4O2分析計算値：C=67.T7, Η=7·39, N=15.81-實測値:C=67,44, H=7.42, N=15.60。 實例114 1-苯曱基-4-[N-丙基-N-(3-胺基·2-吡啶基）胺基]六氫 吡啶 1-苯甲基-4-[N-丙基-N-(3-稍基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實 例113’ 2.61克）於氣化鈦（III)水溶液（3〇毫升，19重量％於 20%鹽酸水溶液中）中之混合物在減壓下攪拌丨8小時，然後 加入濃氫氧化鈉水溶液（250毫升）中，生成之混合物以二氣 甲烷（4x 100毫升）萃取。合併之有機相以食鹽水（5〇毫升）洗 ’以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得之粗產物層析（矽膠 ，230-400網目，150克；以甲醇/二氣甲烷（2 5/97 5·5/95)濃 度梯度溶離），獲得標題化合物，熔點73-74。。 實例115 1-苯甲基-4-[Ν-丙基-Ν-(3-乙胺基-2-Ρ比唆基）胺基]六 氫吡啶 1-苯甲基-4-[Ν-丙基-Ν-(3-胺基-2-ρ比咬基）胺基]六氫ρ比咬（實 例114)，0_35克於絕對乙醇（4.3毫升）中之混合物在氮下以 乙醛（120微升）及氰硼氫化鈉（84毫克）處理，ρΗ以冰醋酸調 節至5，以濕pH試紙測量。生成之混合物在20-25。攪拌48 小時，此時加入乙搭（180微升）及氰硼氫化鈉（7〇毫克），然 後以鹽酸（3M)調節至pH 3，以氫氧化鈉（5%)中和，在減壓 下濃縮。殘餘物層析（矽膠，70-230網目，35克；以甲醇/二 氣甲烷（1/99-2/98)濃度梯度溶離），獲得標題化合物，NMr (CDC13) 7.72, 7.31，7.27, 6.91，6.79, 4.66, 3.51，3.10, 2.92, 2.05, 1.74， 1:27及0.79 β。 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 406075 at B7 五、發明説明（99 ) 實例116 1-[5-(曱烷磺醯胺基Η哚-2 -羰基]-4-[N-丙基-N-(3-乙胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例85之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲 基-4-[N-丙基-N-(3-乙胺基-2-p比咬基）胺基]六氫I»比淀（實例 115)取代1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-(l-甲基乙氧基）-3-毗啶 基）胺基]六氫吡啶，以5-(甲烷磺醯胺基哚基-2-羧酸取代 吡咯-2-羧酸，獲得標題化合物，熔點133-135。（分解）。 實例117 1-苯甲基-4-[N-丙基-N-(3-(l-甲基乙胺基）-2-吡啶基） 胺基]六氳吡啶 依據實例115之一般程序，作非重要之變化，但以丙酮取 代乙醛，獲得標題化合物，C23H34N4分析計算値：C=75.37, Η=9.35, Ν=15.28·實測値：C=75.02, Η=9·24, N=15.00。 實例118 1-[5-(甲烷磺醯胺基Η丨哚-2-羰基]-4-[N-丙基-N-(3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例85之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲 基-4-[N-丙基-N-(3-(l-甲基乙胺基)-2·吡啶基）胺基]六氫吡啶（ 實例117)取代1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-(l-甲基乙胺基)-2-吡 啶基）胺基]六氫吡啶，以5-(甲烷磺醯胺基），5丨哚基-2-羧酸取 代吡咯-2-羧酸，獲得標題化合物，熔點177-179。（分解）。 實例119 1-苯甲基-4-[N-丙基-N-(3-(l，l-二甲基乙胺基)-2-吡啶 基）胺基]六氫吡啶 1 -苯甲基_4-[N-丙基-N-(3 -胺基-2-p比淀基）胺基]六氮π比喊（實 例114，0.50克）' 2-甲氧基丙烯（0.74毫升）及4-甲苯磺酸吡 啶（19毫克）之混合物在1〇〇。於密閉管中攪拌4小時，冷卻至 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1_^--------装------tT------A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408075 at B7 五、發明説明（100 ) 20-25°，以飽和碳酸鈉水溶液（1〇毫升）稀釋，以醚（3χ 1〇 毫升）萃取。合併之有機相以無水碳酸鉀乾燥，在減壓下濃 縮，獲得亞胺中間物之定量產量。此中間物於無水曱苯中 之混合物在火焰乾燥之燒瓶中於氮下在_78。以甲基鋰。溴 化鋰（1.5M於醚中，5.1毫升）逐滴處理，生成之混合物於2 小時内加熱至〇 ，在〇挽拌1小時，小心地未飽和之碳酸 氫納水溶液（10毫升）淬火’以醚稀釋，在〇。攪拌i小時。然 後混合物以水（10毫升）稀釋，各層分離，水相以醚（20毫升） 萃取，合併之有機相以食鹽水（10毫升）洗，以硫酸鈉乾燥 ’在減壓下濃縮。粗產物層析（碎膠，230-400網目，40克； 以甲醇/二氣甲烷（1/99-3/97)濃度梯度溶離），獲得標題化合 物’ NMR(CDC13)7.69, 7.31，7.25, 7.05, 6.85, 5.13, 3.49, 3.05, 2.89, 1.97, 1.73, 1.36, 1.25 及0.8W 〇 實例120 1-[5-(甲烷磺醯胺基）4丨哚-2-羰基]-4-[Ν·丙基-N-(3-(1，1-一甲基乙胺基)-2-ι»比淀基）胺基]六氫p比峻（V) 依據實例85之一般程序，作非重要之變化，但以1_苯甲 基-4-[Ν-丙基-N-(3-(l，1-二甲基乙胺基)_2_吡啶基）胺基]六氫 吡啶（實例119)取代1-苯曱基·4-[Ν-乙基-N-(3-(l-甲基乙氧基 )-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，以5-(甲烷磺醯胺基）崎哚基-2-羧酸取代吡啶-2-羧酸，獲得標題化合物，熔點195-197° ( 分解）。 實例121 1-苯曱基-4-[N-甲基-N-(3-硝基-2-吡啶基）胺基]六氫 吡啶 1 -苯曱基-4-曱胺基7T氮？比咬（實例9，10.8克）、2-氣-3-硝 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） ----------¾|_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、-β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 406075 B7 五、發明説明（101 ) 基P比啶（6.7克）及無水碳酸鉀（14.6克）於無水乙腈（211毫升) 中之混合物在氮下於20-25。攪拌5天。然後混合物在減壓 下濃縮，以二氣甲烷（200毫升）及水（50毫升）稀釋，各相分 離。有機相以食鹽水（50毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓 下濃縮，獲得之粗產物層析（矽膠，70-230網目，1〇〇克；以 醋酸乙酯/己烷（50/50)濃度梯度溶離），獲得標題化合物， 熔點 92-95 °。 實例122 1-苯甲基-4-[N-甲基-N-(3-胺基-2-吡啶基）胺基]六氫 〃比啶 依據實例II4之一般程序，作非重要之變化，但以卜苯甲 基-4-[N-甲基-N-(3-硝基-2-ρ比峻基）胺基]六氫p比咬（實例121) 取代1 -苯甲基-4-[N-丙基-N-(3-确基-2-<»比淀基）胺基]六氫ρ比淀 ，獲得標題化合物，NMR(CDC13) 7.80, 7.25, 6.93, 6.82, 3.85, 3.48, 3 14, 2.88, 2.68, 2.00及 1.74 。 實例123 1-苯甲基·4-[Ν-甲基-N-(3-(l-乙氧基環丙胺基)_2-吡啶 基）胺基]六氫吡啶 1-苯甲基-4-[N-曱基-N-(3-胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（ 實例122，825毫克）、1-溴-卜乙氧基環丙烷（919毫克）及三 乙胺（0.78毫升）於無水四氫呋喃（1.4毫升）中之混合物在氮下 回流48小時，冷卻至20-25° ，以二氣甲烷（30毫升）稀釋， 以食鹽水（10毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲 得粗產物。殘餘物層析（矽膠，70-230網目，140克；以甲醇/ 二氣曱烷（1/99-5/95)濃度梯度溶離），獲得標題化合物， NMR (CDC13)7.80, 7.41，7.25, 6.93, 5.62, 3.51, 3.48, 3.03, 2.87, 2.60, -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I u 1111 n I n I ——訂 11 111 表 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 五、發明説明（1〇2 ) 1.98, 1.71，1.64, 1.13 及0.85 在。 實例124 1-苯甲基-4-[N-甲基·Ν-(3-環丙胺基)-2-吡啶基）胺基] 六氫比咬 1-苯甲基-4-[N-甲基-N-(3-(l-乙氧基環丙基胺基）-2-ι»比淀基) 胺基]六氫吡啶（實例123，178毫克）於無水四氫呋喃（4.7毫 升）中之混合物在氮下以氫化鋁鋰（18毫克）處理，生成之混 合物在20-25°攪拌1小時，以飽和氣化銨水溶液（5毫升）淬 火，以水（30毫升）及二氣甲烷（20毫升）稀釋，經矽藻土過濾 。濾液之各層分離，水相以二氣甲烷（2 X 10毫升）萃取，合 併之有機相以食鹽水（10毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓 下濃縮。粗產物層析（矽膠，230-400網目，40克；以甲醇/二 氯甲烷（2.5/97.5-5/95)濃度梯度溶離），獲得標題化合物， NMR (CDC13)7.75, 7.31, 7.24, 7.21, 6.92, 4.92, 3.50, 3.04, 2.89, 2.62, 2.35, 1.99, 1.70, 0.75 及0.51 (ί。 實例125 1-[5-(甲烷磺醯胺基）吲哚-2-羰基]-4-[Ν·甲基-Ν-(3-(環 丙胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例85之一般程序，作非重要之變化，但以苯甲基 -4-[N-甲基-Ν-(3·(環丙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例 124)取代1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-(l-甲基乙氧基）_2_吡啶 基）胺基]六氫吡啶，以5-(甲烷磺醯胺基哚基-2-羧酸取代 吡啶-2-羧酸，獲得標題化合物，，熔點175。（分解）。 實例126 1-苯甲基-4-[N-甲基-N-(3-(l-甲基環丙胺基）_2_吡啶 基）胺基]六氫吡啶 在甲基鋰.溴化鋰（1.5M於醚中，2.28毫升）於無水甲苯(6.3毫 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^-------ΐτ------.Vi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 五、發明説明（1〇3 ) 升）中之混合物在氮下於火焰乾燥之燒瓶中加入1-苯甲基·4-[Ν-甲基-N-(3-(l-乙氧基環丙基胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（ 實例123，325毫克）於無水甲苯（8.5毫升）中在-78°之混合物 。混合物在-78°攪拌1小時，小心地以飽和氣化銨水溶液 (10毫升）及水（10毫升）淬火，加熱至20-25°。混合物以醋酸 乙酯（25毫升）萃取，有機相以水（1〇毫升）及食鹽水（1〇毫升) 洗，以硫酸鎂乾燥，濃縮，獲得之粗產物層析（矽膠，230-400網目，35克；以曱醇/氣仿（1/99-4/96)濃度梯度溶離），獲 得標題化合物，NMR (CDC13)7.72, 7.31，7.25, 7.17, 6.91，5.02, 3.50, 3.02, 2.88, 2.59, 2.01，1.71，1.32, 0.75 及0.65 β。 實例127 1_[5-(甲烷磺醯胺基）啕哚-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(l-甲基環丙胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例85之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲基 -4-[N-甲基-N-(3-(l-甲基環丙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶 (實例126)取代1-苯甲基·4-[Ν-乙基-N-(3-(l-甲基乙氧基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，以5-(甲烷磺醯胺基）"ί|哚基-2-羧酸 取代吡咯-2-羧酸，獲得標題化合物，熔點201-204° (分解）。 實例131順式-及反式-1-苯甲基-3-甲基-4-[Ν-曱基-Ν-(3-硝基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶 甲胺鹽酸鹽（1.40克）於甲醇（30毫升）中之混合物於0°在 氮下以氫氧化鉀粒子（331毫克）及然後以1-苯甲基-3-甲基-4-六氫吡啶酮（3.00克）處理，在0°攪拌20分鐘。然後加入氰 硼氫化鈉（3 71毫克），反應混合物加熱至20-25°，在20-25° 攪拌18小時。然後混合物以3Μ鹽酸水溶液調節至pH 2.5， -106- 0¾ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) i 4° \ τ
I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075, A7 B7 五、發明説明（1M ) 在減壓下濃縮，以水（40毫升）稀釋，以氫氧化鋰粒子調節 至pH 12，以氣化鈉飽和，以二氣甲烷（3 χ 4〇毫升）萃取。 合併之有機相以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得丨苯甲 基-3-甲基·4-(甲胺基）六氫吡啶中間物之非對映體混合物。 依據實例121之一般程序，作非重要之變化，但以丨苯曱 基-3-甲基-4-(甲胺基）六氫吡啶取代苯甲基_4_(甲胺基）六 氫峨淀’獲得標題化合物，NMR (CDC13)(順式異構物）8 26, 8.07，7.35-7.22, 6.62, 4.73, 3.48, 3.01，2.75, 2.67, 2.41，2.33-2 11 1 67 及 1.15 d 及(反式異構物）8_26, 8_09, 7.34-7.23, 6.62, 4.19, 3.53, 2.96, 2.66, 2.18, 2.02, 1.96-1.77及0.84 。 實例132順式-1-苯甲基-3 -甲基-4-[N-甲基-N-(3_(l -甲基乙胺基） -2 - p比淀基）胺基]六氫n比咬 依據實例101之一般程序，作非重要之變化，但以順式 苯甲基-3-甲基-4-[N-甲基-N-(3-硝基-2-峨峻基）胺基]六氳p比咬 (實例131)取代1-苯甲基-4-[Ν-(1-甲基乙基）·Ν-(3-硝基-2-竹匕 啶基）胺基]六氫吡啶，獲得標題化合物，NMR(CDC13)7.69, 7.33-7.20, 6.92, 6.80, 4.89, 3.55, 3.42, 3.20, 2.77, 2.67, 2.48, 2.12-1.94, 1.55, 1.42, 1.21 及 1.04 d。 實例133反式-1-苯甲基-3-甲基-4-[N-甲基-N-(3-(l-曱基乙胺基） -2-吡啶基）胺基]六氫吡啶 依據實例1 〇 1之一般程序’作非重要之變化，但以反式-1 -苯甲基-3-甲基-4-[N-甲基-N-(3-硝基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶 (實例Π1)取代1·苯甲基-4·[Ν-(1-甲基乙基）-N-(3-硝基-2-吡 啶基）胺基]六氳吡啶，獲得標題化合物，NMR(CDC13)7.68, -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） I I I I I I I 裝 I —— —— I 訂— —. I I —旅 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406C75 at B7 五、發明説明（1〇5 ) 7.34-7.22, 6.85, 6.77, 4.22, 3.59-3.40, 2.84, 2.72, 2.71, 2.10-1.85, 1.69, 1.49, 1.24, 1.19及 1.00 d。 實例13 4順式1-[5-(甲烷磺醯胺基丨哚_2_羰基]-3-甲基-4-[N-甲 基-N-(3-(l-甲基乙胺基)_2晚啶基)胺基]六氫吡啶(V) 依據實例8 5之一般程序，作非重要之變化，但以順式-1-苯甲基-3-甲基-4-[N-甲基-Ν-(3·(1-甲基乙胺基-2-吡啶基）胺基] 六氫吡啶（實例132)取代1-苯甲基-4-[Ν-乙基-N-(3-(l-甲基乙 氧基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，以5 ·(甲烷磺醯胺基）吲哚 基-2-羰基取代吡咯-2-羧酸，獲得標題化合物，NMR (CDC13) 9.95, 7.72, 7.58, 7.39, 7.35, 7.14, 6.97, 6.84, 6.72, 4_75-4.50， 3.56, 3.30-2.80, 2.95, 2.52, 2.28, 1.66, 1.58, 1.20及0.92 d。 實例13 5反式1-[5-(甲烷磺醯胺基），5丨哚-2-羰基]-3-甲基-4-[N-甲 基-N-(3-(l-曱基乙胺基)-2-〃比啶基)胺基]六氫吡啶(V) 依據實例85之一般程序，作非重要之變化，但以反式-1-苯甲基-3-甲基_4·[Ν-甲基-N-(3-(l-甲基乙胺基)·2-吡啶基）胺基] 六氫吡啶（實例Π3)取代1-苯甲基-4-[Ν-乙基-N-(3-(l-曱基乙 氧基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，以5 -(甲烷磺醯胺基）啕哚 基-2-羧酸取代吡咯-2 -羧酸，獲得標題化合物，NMR (CDC13) 9.95, 7.71, 7.60, 7.40, 7.22, 7.16, 6.91, 6.85, 6.72, 4.68, 4.28, 3.58, 3.08, 2.96, 2.70, 3.10-2.50 (低，寬），2.05, 1.90, 1.79, 1.28, 1.22及 1.15 d ° 實例136 1-苯甲基-4-[N-甲基-N-(3-甲氧羰基-2-吡啶基）胺基] 六氫0比淀 1-苯甲基-4-(甲胺基）六氫吡啶（實例9，8.00克）及2·氣-3-菸鹼 -108 - 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） ----------!餐-------1T------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 a? ___JB7_______ 五、發明説明（1〇6 ) 酸甲酯（3.36克）之混合物放入密閉管中，在115_120。維持2小時 。殘餘物以二氣甲烷（125毫升）稀釋，以水(2 X 50毫升）及食鹽水 (25毫升）洗，以硫酸鈉乾燥’在減壓下濃縮。生成半固體 物層析（碎膠，230-400網目，350克；以醋酸乙酯/己烷 (25/75-50/50)濃度梯度溶離），獲得標題化合物，熔點1〇9_ 110。。 實例137 1-[5-(甲烷磺醯胺基哚-2-羰基]-4-[N-甲基-Ν-(3·甲 氧羰基-2-吡啶基）胺基]六氳吡啶（V) 1-苯甲基-4-[Ν-甲基-Ν-(3·甲氧羰基·2-ι»比淀基)胺基]六氫峨咬 (實例136 ’ 250毫克）及氫氧化鈀/碳（20%，45%濕度，100毫克) 於甲醇（14毫升）中之混合物在parr氫化裝置上於氫氣壓4〇 psi下搖動2小時’在28 psi下搖動16小時。然後催化劑經矽 藻土過濾而移除，經矽膠短墊（70-230網目，5克）沖洗，以 甲醇/二氣甲烷（5/95-20/80)濃度梯度溶離。收集TLC(甲醇/ 氣仿’ 20/80) R产0.06之溶離份，溶劑在減壓下移除，獲得 4-[N-甲基-N-(3-曱氧羰基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶。在火 焰乾燥之燒瓶中於氮下加入5-(甲烷磺醯胺基哚基-2-羧 酸（135毫克）、1，1-羰基二咪唑（754毫克）及無水四氫呋喃 (2.5毫升），混合物在20-25。攪拌1小時。然後加入去苯甲 基之中間物4-[Ν-曱基-Ν-(3-甲氧羰基-2-吡啶基）胺基]六氫 吡啶（110毫克）於無水四氫呋喃（3毫升）中之混合物，生成之 混合物在20-25°攪拌20小時，在減壓下濃縮以移除溶劑。 殘餘物以二氣曱烷（20毫升）稀釋，以水（5毫升）、飽和碳酸 氫鈉水溶液（5毫升）及食鹽水（5毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I I I I I I I —11— I I I I I β (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 40G075 at B7 五、發明説明（1〇7 ) 減壓下濃縮，層析（矽膠230-400網目，25克；以甲醇/二氣甲 烷（1/99-3/97)濃度梯度溶離收集TLC(甲醇/氣仿，5/95) R产0.28之溶離份，溶劑在減壓下移除，獲得標題化合物， 熔點 223-224°。 實例I38 1-苯甲基-4-[N-乙基·Ν-(3-(1-甲基乙胺基）_2_吡啶基） 胺基]六氫吡啶 依據實例1 1 5之一般程序，作非重要之變化，但以丨_苯甲 基-4-[N-乙基-Ν·(3-胺基-2-峨症基）胺基]六氫p比唆（製備4)取 代1-苯甲基-4-[Ν-丙基-Ν-(3-胺基-2-1»比咬基）胺基]六氣〃比淀， 以丙酮取代乙醛，獲得標題化合物，NMR (CDC13)7.71，7.30, 7.25, 6.80, 4.72, 3_55, 3.50, 3.11，3.00, 2.88, 2.00, 1.74, 1.66, 1.20 及 0.8"。 實例139 1-[5-硝基啕哚-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-(l-甲基乙胺 基)-2 -p比淀基）胺基]六氳I»比咬（V) 依據實例137之一般程序，作非重要之變化，但以1_苯甲 基-4-[N-乙基-N-(3-(l-甲基乙胺基)-2-ρ比淀基）胺基]六氫ρ比淀（ 實例138)取代1-苯甲基-4-(Ν-曱基-Ν_(3-甲氧羰基）-2-吡啶基） 胺基）六氫吡啶，以5-硝基吲哚基-2-羧酸取代5-(甲烷磺醯 胺基）吲哚基-2-羧酸，粗產物以曱醇碾製，獲得標題化合 物，熔點 198-200°。 實例140 1-[5-胺基吲哚-2-羰基]-4-[N-乙基-Ν-(3-(1·甲基乙胺 基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例67之一般程序，作非重要之變化，但以1-[5-硝 基吲哚-2-羰基]-4·[Ν-乙基-N-(3-(l-曱基乙胺基）-2-吡啶基）胺 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 • -、λ A 7 40GC75 B7 五、發明説明（1〇8 ) 基]六氫吡啶（實例139)取代1-[硝基啕哚-2-羧酸]-4-[N-甲基_ N-(3-(l，l-二甲基丙胺基)-2-p比淀基）胺基]六氫u比唆，以二乙 醚碾製粗產物，過濾後形成粉末，獲得標題化合物，熔點 159-162° (分解）。 實例141 1_[5-(4-甲基-1-六氫吡《•井基羰胺基）啕哚-2-羰基]-4-[N-乙基-N-(3-(l-甲基乙胺基)-2-ι»比咬基）胺基]六氫吡啶 (V) 1-[5-胺基啕哚-2·羰基]-4-[Ν-乙基-N-(3-(l-甲基乙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例140，350毫克）、4-甲基-1-六氫 吡畊基胺基甲醯基氣鹽酸鹽（實例219，199毫克）及吡啶 (0.14毫升）於無水二氣甲烷（8.3毫升）中之混合物在室溫於氮 下在火焰乾燥之燒瓶中攪拌2.75天。然後混合物以飽和碳 酸氫鈉水溶液（5毫升）稀釋，各層分離，有機相以水（5毫升） 及食鹽水（5毫升）洗，以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮， 獲得之粗產物，層析（矽膠，230-400網目，40克；以甲醇/二 氣甲烷（5/95-10/90)濃度梯度溶離），獲得標題化合物， NMR (CDC13)9.25, 7.75, 7.66, 7.29, 7.13, 6.95, 6.84, 6.66, 6.44, 4.71, 4.62, 3_54, 3.35, 3.13, 3.20-2.90, 2.46, 2.33, 1.92, 1.61，1.21 及0.89 Θ。 實例M2 1-[5-(4_甲基-1-六氫吡畊基磺醯胺基哚_2_羰基]_4-[N-乙基-Ν-(3_(1·甲基乙胺基）_2_吡啶基）胺基]六氫 吡啶（V) 依據實例141之一般程序，作非重要之變化，但以4_甲 基-1·六氫吡畊基胺磺醯基氣鹽酸鹽（如製備61製備）取代 4 -甲基-1-六氫吡畊基胺甲醯基氣鹽酸鹽，獲得標題化合 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------^.— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -* Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 406075 87 五、發明説明（109 ) 物，NMR (CDC13) 9.50, 7.75, 7.54, 7.33, 7.14, 6.96, 6.85, 6.70, 4.70, 4.63, 3.55, 3.37, 3.28, 3_13, 3.10, 2.40, 2.26, 1.96, 1.62, 1.22及0.90 d。 實例M3 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-(l，l-二甲基乙胺基)-2-吡啶 基）胺基]六氫峨啶 依據實例119之一般程序，作非重要之變化，但以1_苯曱 基-4-[N-乙基-Ν·(3-胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（製備4)取 代1-苯甲基-4-[Ν-丙基-Ν-(3·胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶， 獲得標題化合物，NMR (CDC13) 7.71, 7.30, 7.25, 7.05, 6.86, 5.17, 3.48, 3_10, 2.92, 2.87, 1.97, 1.73, 1.65, 1.36及0.86 β。。 實例Μ4 1-[5-硝基吲哚-2-羰基]-4-[Ν-乙基-N-(3-(l，l-二甲基乙 胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例137之一般程序，作非重要之變化，但以1·苯曱 基-4-[N-乙基-N-(3-(l,l-二甲基乙胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡 啶（實例143)取代1-苯甲基-4-[N-甲基-Ν-(3·甲氧羰基-2-吡啶基) 胺基]六氫吡啶，以5-硝基吲哚基-2-羧酸取代5-(甲烷磺醯胺 基丨哚基-2-羧酸，以醚碾製粗產物，獲得標題化合物，熔 點182-184。。 實例M5 1-[5-胺基峭哚-2-羰基]-4-[Ν-乙基-N-(3-(l，l-二甲基乙 胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例67之一般程序，作非重要之變化，但以1-[5-硝 基啕哚-2-羰基]-4-[N-乙基-N-(3-(l，l-二甲基乙胺基)-2-吡啶基) 胺基.]六氫吡啶（實例144)取代1 -[5-硝基吲哚基-2-羧酸]-4-[N-曱基-N-(3-(l，l-二甲基丙胺基)_2·吡啶基）胺基]六氫吡啶，以 醚碾製粗產物，過濾後產生粉末，獲得標題化合物，熔點 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -59 Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ____ 五、發明説明（彻) 40^〇75 104° (分解）。 實例146 1·[5-(4-甲基-1-六氫吡畊基羰胺基哚-2-羰基]-4-[Ν-乙基-N-(3-(l，1 -二甲基乙胺基比咬基）胺基]穴 氫吡啶（V) 依據實例141之一般程序，作非重要之變化，但以1-[5-胺 基吲哚-2-羰基]-4-[Ν-乙基-N-(3-(l,l-二甲基乙胺基)-2-吡啶基） 胺基]六氫吡啶（實例145)取代1-[5-胺基吲哚-2-羰基]-4-[N-乙 基-N-(3-(l-甲基乙氧基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，獲得標題 化合物，NMR (CDC13) 9.20, 7.74, 7.67, 7.30, 7.14, 7.10, 6.91，6.66, 6.42, 5.18, 4.62, 3.55, , 3.30, 3.11, 3.20-2.95, 2.47, 2.34, 1.92, 1.62, 1.37及0.90 d。 · 實例147 1-[5-(4-甲基-1-六氫吡畊基磺醯胺基）啕哚-2-羰基]-4-[N-乙基-N-(3-(l，l-二甲基乙胺基)-2-吡啶基）胺基]六 氫吡啶（V) 依據實例141之一般程序，作非重要之變化，但以1-[5-胺 基吲哚-2_羰基]-4-[Ν·乙基-N-(3-(l,l-二甲基乙胺基)_2_吡啶基） 胺基]六氫吡啶（實例145)取代1-[5-胺基吲哚-2-羰基]-4-[N-乙 基_N-(3-(l-甲基乙胺基)·2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，以4-甲基 -1-六氫吡畊基胺磺醯基氣鹽酸鹽（如實例61製備）取代4·甲 基-1-六氫吡畊基胺基甲醯基氣鹽酸鹽，獲得標題化合物， NMR (CDC13)9.60, 7.74, 7.54, 7.32, 7.14, 7.10, 6.92, 6.85, 6.70, 5.18, 4.62, 3.32, 3.27, 3.12, 3.20-3.00, 2.38, 2.25, 1.95, 1,61，1.37及0.90 β。 實例148 1-(，5丨哚-2-羰基)-4-[N-甲基-N-(3-第三丁胺基-2-吡啶 基）胺基]六氫吡啶（V) -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 11 裝— 1111 訂 11 I |旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、(111 )400075—"
部份A b苯甲基-4-[N-甲基-N-(3-第三丁胺基-2-吡啶基）胺基]六 氫p比淀 依據實例119之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲 基-4_[N-甲基-N-(3-胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例122) 開始，獲得部份A之化合物。
部份B 4·[Ν-甲基-N-(3-第三丁胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶 依據實例206之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲 基-4-[N-甲基-N-(3-第三丁胺基-2-吡啶基）胺基]六氮吡啶（部 份A)開始，獲得部份b之化合物。
部份C 1-(吲哚-2-羰基）-4-[N-甲基-N-(3-第三丁胺基-2-吡啶基）胺 基]六氫p比淀（V) 吲哚基-2-羧酸（187毫克，1.16毫莫耳）及4-[N-甲基-N-(3-第三丁胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（部份B，304毫克， 1.16毫莫耳）溶於THF(3毫升）中，在20-25° 。然後加入EDC (223毫克，1.16毫莫耳），反應混合物攪拌3天（爲方便起見） 。反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以氣仿萃取， 以硫酸鈉乾燥。然後經小矽膠塞過濾，以醋酸乙酯洗。濾 液蒸發，獲得標題化合物，熔點88-90° ; NMR(300 MHz， CD3OD) 7.50, 7.33, 7.13, 6.92, 6.69, 4.40, 3.21, 2.53, 1.77, 1.51 及 1.30 (ί ; MS (m/e, rel %) 405(95), 348(18), 230(27), 219(18), 188(21), 177(41), 162(32), 144(100); -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） n-^i^i I I I I I I 、言 旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 --406(m----- 五、發明説明（112) IR(礦油軟布（mineral oil mull)) 3260，3197，1600，1575, 1527, 1488, 1411，1392, 1366, 1340, 1268及 1238 公分-1。 實例149 1-(5_甲烷磺醯胺基吲哚-2-羰基)-4-[N-甲基-N-(3-第三 . 丁胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 5-甲烷磺醯胺基峋哚基-2-羧酸（1.11克，4.36毫莫耳）溶於 THF(10毫升）中。加入CDI(761毫克，4_69毫莫耳），反應混 合物在20-25°攪拌1小時。然後混合物冷卻至0°，加入含 4-[N-甲基-N-(3-第三丁胺基-2-吡啶基）胺基]今氫吡啶（實例 148，部份B，1.14克，4·36毫莫耳）之THF(15毫升）。反應混 合物加熱至20-25°，攪拌6.5小時。然後倒入氳氧化鈉（1N) 中，以氣仿/甲醇混合物萃取。萃取物以硫酸納乾燥，過滤 ，蒸發，獲得殘餘物。殘餘物層析（矽膠管柱；醋酸乙酯）， 獲得標題化合物，熔點192-193° ; NMR (300 MHz，CD3OD) 7.48, 7.41, 7.29, 7.12, 7.02, 6.87, 6.66, 4.33, 3.2-2.9, 2.76, 2.50, 1.74, 1.47及 1_26 β。 實例150 1-(5-氟吲哚-2-羰基）-4-[Ν-甲基-Ν-(3-第三丁胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 5-氟吲哚基-2-羧酸（683毫克，3.81毫莫耳）溶於THF(5毫升） 中。加入CDI(618毫克，3.81毫莫耳），反應混合物在20-25 °攪拌2小時。反應混合物冷卻至0° ，4-[N-甲基-N-(3-第 三丁胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例148，部份B，500 毫克，1.90毫莫耳）溶於THF(3毫升）中加入。反應混合物加 熱至20-25°，攪拌過夜。然後倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中 ，以氣仿萃取。萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。濃縮 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — I I I I 1 I I I I I I I 訂— I I I I 1·" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（113 ) 物層析（矽膠；甲醇/甲苯（10/90))，然後由甲苯/己烷中結晶 ，獲得標題化合物，熔點 188_189。；NMR(CD3OD)7.53,7.31, 7.19, 6.93, 6.70, 4.41，3.30-3.00, 2.56, 1.80, 1.56及 1.32 ; MS (m/e, rel %) 423(5句，408(8)，366(9)，230(14)，177(29)，162(1〇〇)，148(22)及 134(34); IR (礦油軟布）3245, 1599, 1576, 1532, 1488, 1366, 1268, 1241，1222, 1217及 1153 公分 1。 實例151 1·苯甲基·4-[Ν-甲基-N-(3-硝基-6-氟-2-吡啶基）胺基] 六氫峨咬 1-苯甲基-4-甲胺基六氫吡啶（實例9，6.44克，31.23毫莫 耳）、2,6-二氟-3-硝基吡啶u(5.00克，31.23毫莫耳）及碳酸 鉀（5.18克，37.48毫莫耳）於乙腈（100毫升）中回流18小時。 加入1.2克卜苯甲基-4-甲胺基六氫吡啶（實例9)，繼續回流1 小時。混合物冷卻，倒入水中，以氣仿萃取。萃取物以硫 酸鈉乾燥，過濾，濃縮。濃縮物層析（矽膠，300克；醋酸乙 酯/己烷（25/75))，獲得標題化合物，NMR (300 MHz，CD3OD) 8.47, 7.43-7.51，6.49, 4.42-4.51，3.72, 3.19, 2.86, 2.30-2.37, 2.04-2.12 及1.95汐。 實例152 1-苯甲基-4-[N-甲基-N-(3-(l-甲基-1-氰基乙基)胺基-6 -氣比淀基）胺基]六'風卩比唆 1-苯甲基-4-[N-甲基-N-(3-硝基-6-氟-2-吡啶基)胺基]六氫吡 啶（實例151，5.81克，16.87毫莫耳）及氧化鉑（2.5克）於乙醇 (150毫升）中在10 psi氫下氳化1小時。過漉，移除溶劑，獲 得1-苯甲基-4-[N-曱基-N-(3-胺基-6-氟-2-p比淀基）胺基]六氫 吡啶。不進一步純化，該物質溶於85毫升乙腈中，冷卻至〇° -116- (請先閲读背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ,ιτ Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公羡） 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 ^ 0 6 05 A7 B7 五、發明説明（114 ) 。加入丙酮（3.76毫升，51.2毫莫耳）及熔化之氣化鋅（465毫 克，3.4毫莫耳），混合物回流8小時。然後倒入水中，以氣 仿萃取。萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。濃縮物層析（ 矽膠，300克；醋酸乙酯/已烷（50/50))，獲得標題化合物， NMR (300 MHz, CD3OD) 7.64, 7.36-7.41, 6.73, 3.60, 3.35, 3.00, 2.74, 2.10-2.20, 1.81 及 1.77 d。 實例153 1-苯甲基-4-[N-甲基-N-(3-第三丁胺基-6-氟-2-吡啶基) 胺基]六氫11 比咬 甲基裡（53毫升，74·2毫莫耳，1.4M於謎中）加入甲苯（15 毫升）中，於乾燒瓶中在氮氣壓下於-78。 。1-苯甲基-4-[Ν- 甲基-N-(3-(l-甲基-1-氰基乙基）胺基-6-氟-2-ρ比唆基）胺基]六 氫吡啶（實例152，2.83克，7.42毫莫耳）於曱苯（15毫升）中冷 卻至-78 °，以管加入甲基鋰混合物中。混合物逐漸加熱至 20-25。’然後小心地以水淬火。混合物以氣仿萃取，萃取 物以硫酸鈉乾燥，過滤，濃縮。濃縮物層析（矽膠，1 〇〇克; 醋酸乙酯/己烷（20/80)) ’獲得標題化合物；NMR (300 MHz, CD3OD) 7.55, 7.48, 6.78, 3.68, 3.25, 3.10, 2.74, 2.20-2.30, 1.75-1.90 及 1.52 d。 實例154 4-[N-甲基-N-(3-第二丁胺基-6-氟-2-p比淀基）胺基]六 氫吡啶 1-苯甲基-4-[N-甲基-N-(3-第三丁胺基-6-氟-2-吡啶基）胺基] 六氫吡啶（實例153，900毫克，2.43毫莫耳）及氫氧化鈀/碳 (350毫克）於50毫升乙醇中在40 psi氫下氫化24小時。過濾 ，移除溶劑，獲得標題化合物，不進一步純化而使用， -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） I I —- I I I I I I . I 訂— I I I I > /. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局員工消費合作衽印製 406075 B7 五、發明説明（115) NMR (300 MHz, CD3OD) 7.38, 6.61, 3.16-3.27, 2.71-2.79, 2.56, 1.84, 1.61-1.66及 1.33 β。 實例155 1-(啕哚-2-羰基）-4_[Ν-甲基-Ν-(3-第三丁胺基-6-氟-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) >*5丨哚基-2-羧酸（345毫克，2.14毫莫耳）溶於THF(4毫升）中 。加入〇〇1(348毫克，2.14毫莫耳），反應混合物在20-25° 攪拌1.5小時。然後冷卻至0°，4-[N-曱基-N-(3-第三丁胺基 -6-氟-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例154，350毫克，1.25毫 莫耳）溶於THF(2.5毫升）中加入。反應混合物加熱至20-25°，攪拌過夜。混合物倒入氫氧化鈉（1N)中，以氣仿萃 取。萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，溶劑蒸發，獲得濃縮物 。濃縮物層析（矽膠；甲醇/氣仿（1/99))，然後甲基第三丁基 醚及己烷中結晶，獲得標題化合物，NMR (300 MHz, CD3〇D)7.46, 7.28, 7.25, 7.06, 6.93, 6.66, 6.48, 4.38, 3.0-3.3, 2.47, 1·72, 1.53及 1.21, δ ; MS (m/e, rel %) 423(36), 366(3), 197(14), 180(17)，166(9)及 144(100); IR (礦油軟布）3248, 1594, 1534, 1488, 1414, 1367, 1270, 1241，1215 公分1。 實例156 1·(5-甲烷磺醯胺基啕哚-2-羰基)-4-[N-甲基-N-(3-第 三丁胺基-6-氟-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 5-甲烷磺醯胺基 < 哚基-2-羧酸（635毫克，2.50毫莫耳）溶 於！1^(4毫升）中。加入€01(405毫克，2.50毫莫耳），反應 混合物在20-25。攪拌1.75小時。反應混合物冷卻至0°，加 入含4-[Ν·甲基_N-(3-第三丁胺基-6-氟-2-吡啶基）胺基]六氫吡 啶（實例154，350毫克，1.25毫莫耳）之THF(2.5毫升）。反 -118- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) μ規格（210X297公釐） ----------^------II------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 406075 Β7 五、發明説明（116 ) 應混合物加熱至20-25 °，攪拌過夜。然後倒入氫氧化鈉 (1N)中，以氯仿萃取。萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，溶劑 濃縮，獲得之殘餘物層析（矽膠；甲醇/氣仿（5/95))，然後由 丙酮/甲基第三丁基醚中結晶，獲得標題化合物；NMR (300 MHz, CD3DO)7.57, 7.43, 7.19, 6.82, 6.65, 4.55, 3.2-3.4, 2.92, 2.65, 1.90, 1.70及 1.39 ; MS (m/e, rel %) 516(73)，501(4)，459(5)，237(86), 223(18)，197(41)，180(52)及 158(61); IR (礦油軟布）3301, 1600, 1531, 1492, 1461, 1447, 1427, 1370, 1331，1267, 1249及 1152 公分 1。 實例157 4_異丙胺基-3,5-二氣吡嗍啫 3,4,5-三氣吡喇呼（9.2克，0.05莫耳）溶於甲苯（24毫升） 中。加入異丙胺（16.5克，0.28莫耳），混合物回流3小時 。溶液冷卻，以氣仿及氫氧化鈉（1N)稀釋。有機相分離， 以水及食鹽水洗，然後以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。濃縮 物層析（矽膠，300克；醋酸乙酯/己烷（30/7 0))，獲得標題 化合物，NMR (300 MHz, CDC13) 8.50, 4.74, 4.47及 1_20 β。 實例158 1-苯甲基-4-[Ν-甲基-Ν-(3-異丙胺基-4-氣-2-吡喇畊基) 胺基]六氫11比唉 1-苯甲基_4-甲胺基六氫吡啶（實例9，2.30克，11.4毫莫耳） 及4-異丙胺基-3,5-二氣吡喇畊（實例157，1.0克，4.8毫莫耳） 在密閉管中於氮氣壓下加熱至155°歷3小時。然後混合物 層析（矽膠，150克；50-100%醋酸乙酯/己烷），獲得標題化合 物 ’ NMR (300 MHz, CD3OD) 8.43, 7.30, 4.5, 3.51, 2.90, 2.72, 2.05，1.75及 1.21 (j* 〇 實例159 4·[Ν-甲基-Ν-(3-異丙胺基-2-吡俐畊基)胺基]六氫吡啶 -119- 本紙張尺度適财®目家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐） J— I I I I _ I I n π (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406075 tl B7 五、發明説明（117 ) 1-苯甲基·4-[Ν-甲基-N-(3-異丙胺基-4-氣-2-吡喇畊基)胺基]六 氫吡啶（實例158，800毫克，2.14毫莫耳）及氫氧化鈀/碳 (400毫克）於乙醇中在40 psi氫下氫化36小時。過濾，移 除溶劑，獲得標題化合物；NMR (300 MHz，CD3OD) 8.54, 6.84, 3.89, 3.67, 3.54, 3.15, 2·86, 2.26, 2.05及 1.42 d。 實例160 1-(5-甲烷磺醯胺基吲哚-2-羧酸）-4-[N-甲基-N-(3-異丙胺基-2-吡喇呼基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例148之一般程序，作非重要之變化，但使用5-甲 烷磺醯胺基"5丨哚基-2-羧酸（354毫克，1.39毫莫耳）及4-[N-甲 基-N-(3-異丙胺基-2-吡喇畊基）胺基]六氫吡啶（實例159，330 毫克，1.33毫莫耳），獲得粗產物。層析（矽膠；甲醇/氣仿 (5/95))，然後由醋酸乙酯/己烷中結晶，獲得標題化合物， 熔點 193-194。；NMR (300 MHz, CD3OD) 8.17, 7.34, 7.21，6.95, 6.59, 6.47, 4.35, 3.53, 3.32, 2.68, 2.53, 1.75, 1.55及 1.07 cJ ; IR(礦油 軟布）3253, 1600, 1579, 1560, 1532, 1495, 1448, 1412, 1326 及 1269 公分-1; MS (m/z rel %) 485(100)，470(27)，442(21), 406(26)，237(30)， 167(77)。 實例161 1-第三丁氧羰基-4-[N-甲基-N-(3-環丙基甲胺基·2_吡 啶基)胺基]六氫吡啶 1-第三丁氧羰基·4-[Ν-甲基-Ν-(3·胺基-2-吡啶基）胺基]六 氫吡啶（1.64克，5.37毫莫耳）溶於曱醇（0.2Μ)中，冷卻至0。 。加入環丙基羧醛（carboxaldehyde)(0.40毫升，5.37毫莫耳） 。在攪拌5分鐘後，加入氰硼氫化鈉（337毫克，5.37毫莫耳) 。反應混合物回流1小時，然後在20-25。攪拌過夜。加入 -120- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 泉， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 五、發明説明（118) 醋酸（53.7毫莫耳），反應混合物回流3小時。在冷卻至20-25 °，加入環丙基羧醛（820毫克，2.68毫莫耳）及氰硼氫化鈉 (168毫克，2.68毫莫耳），反應混合物在20-25。攪拌16小時 。混合物以水稀釋，以氫氧化鈉（1N)調節至pH 9，以氯仿 萃取。萃取物過濾，濃縮。濃縮物層析（梦膠；醋酸乙酯/己 烷（20/80))，獲得標題化合物；NMR (300 MHz, CD3OD) 7.39, 6.79, 3.79, 3.07, 2.80, 2.63, 2.44, 1·52, 1.33, 1.27, 0.93, 0.35及 0.05 ο 實例162 4-[Ν-甲基-Ν-(3-環丙基甲胺基-2-吡啶基)胺基]六氫吡 啶 1-第三丁氧羰基-4-[N-甲基-Ν·(3-環丙基甲胺基-2-吡啶基) 胺基]六氫p比歧（實例161，1.46克，4.05毫莫耳）溶於1〇毫升 二氧陸圜中。加入鹽酸（30毫升，4.0Μ於二氧陸圜中）。溶 劑以蒸發移除，殘餘物懸浮於水中。該水以氫氧化鈉（1Ν) 調節至pH 12，以氣仿/甲醇萃取。有機相以硫酸鈉乾燥， 溶劑蒸發，獲得標題化合物，NMR (300 MHz，CD3OD) 7.37, 6.77, 3.3-3.5, 2.85, 2·79, 2.45, 2.36, 1.53, 1·40, 0.92, 0·33及0.56 。 實例163 1-(5-甲烷磺醯胺基峭哚-2-羧酸）-4-[N-曱基-N-(3-環 丙基甲胺基-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用5-甲 烷磺醯胺基啕哚基-2-羧酸（498毫克，1.95毫莫耳）及4-[N-甲 基-N-(3-環丙基甲胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例162， 510毫克，1.95毫莫耳），獲得776毫克粗產物。由醋酸乙酯/ 己烷中結晶，獲得標題化合物，熔點187-189° ;NMR (300 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -$ r A7 400ΰ75_^_ 五、發明説明（119) MHz, CD3OD) 7.59, 7.53, 7.41, 7.14, 7.00, 6.78, 4.45, 3.45, 3.00, 2.88,2·66, 1.85, 1.70, 1.10, 0.55 及 0.25 d ;IR(礦油軟布）3349, 1573, 1544, 1480, 1450, 1427, 1333, 1324, 1268及 1222 公分 1 ; MS (m/z, rel %) 496(84), 259(17), 237(47), 228(36), 217(27), 204(21) 及176(100)。 實例164 1-(吡咯基-2-羰基）-4-[N-甲基-N-(3_環丙基甲胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用吡咯 -2-羧酸（297毫克，2.67毫莫耳）及4-[N-曱基-N-(3-環丙基曱胺 基-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（實例162，673毫克，2.58毫莫耳） ，獲得標題化合物，NMR (300 MHz, CD3OD) 7.59, 7.00, 6.90, 6.54, 6.16, 4.45, 3.45, 3.10, 3.00, 2.65, 1.85, 1.65, 1.10, 0.55^1 0.25 δ ; ΠΙ (液體）：3245, 1585, 1479, 1471，1451，1405, 1367, 1290, 1267及 1252 公 分 ^1^8(111/2,^10/0) 353(86),259(12),228(31),217(17), 202(17)，176(70)，134(49)及94(100)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例165 4-[N-甲基-N-(3-異丙胺基-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶 依據實例162之一般程序，作非重要之變化，使用1-第三 丁氧羰基-4-[N-甲基-N-(3-異丙胺基-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（ 實例54，2.41克，6.91毫莫耳），獲得標題化合物，NMR (300 MHz, CD3OD) 7.55, 6.97, 3.60, 3.1, 3.0, 2.61, 2.52, 1.70, 1.50 及 1.20 0 實例166 1-(吡咯基-2-羰基)-4-[N_曱基-N-(3-異丙胺基-2-吡啶 基)胺基]六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用吡咯 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^4060Ύ5 B7____ 五、發明説明（120 ) 幾酸（666毫克，6.0毫莫耳）及4-[N-甲基-N-(3-異丙胺基-2-口比咳：基)胺基]六氫吡啶（實例165，745毫克，3.0毫莫耳），獲 得粗產物。層析（矽膠管柱，50克；醋酸乙酯/己烷（50/50))， 獲得標題化合物，NMR (300 MHz，CD3OD) 7·71, 7.13, 7.02, 6.67, 6.30, 4.58, 3.73, 3.51, 3.22, 2.75, 1.97, 1.71 及 1.34 β。 實例167 1-(吡咯基-2-羰基）-4-[Ν·甲基-Ν-(3-第三丁胺基-2-吡 啶基)胺基]六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用吡咯 •2_羧酸（279毫克，2.52毫莫耳）及4-[Ν-甲基-Ν-(3·第三丁胺基 吡啶基)胺基]六氫吡啶（實例148Β，330毫克，2.52毫莫耳) ’獲得標題化合物，NMR(300 MHz，CD3OD)7.45,7_11，6.84, 6.76, 6.40, 6.03, 4.30, 3.20, 2.97, 2.47, 1.68, 1.44及 1.24 d ; MS (m/e， rel %) 355(100)，340(10), 298(20), 230(33)，219(16)，17(52)及94(99)。 實例168 1 _(ι*比洛基-2-裁_基）-4 -[N-甲基-N-(3-異丙胺基- 2-p比哨 畊基)胺基]六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用吡咯 -2-羧酸（508毫克，4.57毫莫耳）及4-[N-甲基-N-(3-異丙胺基-2-吡喇畊基）胺基]六氫吡啶（實例159，568毫克，2.28毫莫 耳），獲得2.22克粗產物。層析（矽膠管柱，150克；甲醇/氣 仿（5/95))，然後層析（矽膠；甲醇/醋酸乙酯（10/90))，獲得標 題化合物，熔點 68-70° ;NMR (300 MHz, CD3OD) 8.45, 6.98, 6.74, 6.64, 6.25, 4.60, 3.81，3.57, 3.10-3.30, 2·80, 2.01，1.70及 1.34 d ο 實例169 1-苯甲基- 4-[Ν·曱基-N-(2-硝基-4·氣苯基)胺基]ττ氮 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公董） -----------------1Τ------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ___406075 B7___ 五、發明説明（121 ) p比啶
2,5-—氟硝基苯（2_69毫升，24.84毫莫耳）、1_苯甲基_4_甲 胺基六氫峨咬（實例9，5_00克，24.84毫莫耳）及碳酸钟（4.12 克，29.81毫莫耳）於乙腈中回流21小時。然後混合物倒入 水中，以氣仿萃取。萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。 濃縮物層析（矽膠；醋酸乙酯/己烷），獲得標題化合物，NMR (300 MHz，CD3OD) 7.45, 7.37, 7.29, 3.46, 2.99, 2.87, 2.64, 1.98及 1.67 δ ° 實例170 1·苯甲基_4-[Ν-甲基-Ν-(2-異丙胺基_4-氟苯基)胺基]六 氫吡啶 1-苯甲基-4-[N-甲基-N-(2-硝基-4-氟苯基）胺基]六氫吡啶（ 實例169, 3.0克，8.73毫莫耳）及氧化鉑（1.5克）於100毫升乙 醇中在lOpsi氫下氫化1小時。過滤，蒸發溶劑，獲得之產 物溶於甲醇（0.2M)中，冷卻至0。。加入丙酮（〇71毫升， 9.60毫莫耳）及醋酸（5·〇毫升，87.3毫莫耳在攬拌1〇分鐘 後，加入氰硼氫化鈉（628毫克，9.25毫莫耳），加熱至20-25。 。混合物再冷卻至0° ，加入丙酮（9.60毫莫耳）及氰硼氫化 鈉（9.25毫莫耳），進行二次，每次加熱至20-25。。混合物 以氫氧化鈉（1N)稀釋，以氣仿萃取《萃取物以硫酸鈉乾燥 ，過遽，蒸發，獲得標題化合物，NMR (300 MHz，CD3OD；) 7.29, 7.0, 6.30, 6.22, 3.55, 3.47, 2.95, 2.70, 2.50, 2.0, 1.50及 1.18 d。 實例171 4-[N-甲基-N-(2-異丙胺基-2-氟苯基)胺基]六氫吡啶 1-苯甲基-4·[Ν-甲基·Ν·(2·異丙胺基-4-氟苯基）胺基]六氫 吡啶（實例170, 2.90克，8.16毫莫耳）及氫氧化鉑/碳（1.〇克） -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
In^ι*ί ϋH —^Ίίn (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 五、發明説明（122 ) 於50毫升乙醇中在40 psi氳下氫化25小時。過濾，蒸發溶劑 ’獲得標題化合物，NMR (300 MHz, CD3OD) 7.02, 6.32, 6.24, 3.60, 3.15, 2.90, 2.75, 2.54, 1.8-2.0, 1.50及 1.18 d。 實例172 1_(5_甲燒績酿胺基Θ丨p朵-2-叛基）_4-[N-甲基-N-(3-異丙胺基-4-氟苯基)胺基]六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用5_( 甲烷磺醯胺基哚基-2-羧酸（1.69克，6.64毫莫耳）及4-[N-甲基-N-(3-異丙胺基-4-氟苯基）胺基]六氫p比咬（實例171， 881毫克，3.32毫莫耳），獲得粗產物。急驟管柱層析（矽膠; 先以醋酸乙酯/己烷（10/90))，然後由丙酮/甲基第三丁基謎 中結晶，獲得標題化合物，熔點233-234。。 實例I73 1-(吡洛基_2·羰基）-4·[Ν-甲基-N-(3-異丙胺基_4_氟 苯基)胺基]六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用峨哈 •2-羧酸（1.30克，11.68毫莫耳）及4-[N-甲基-N-(2-異丙胺基. 4-氟苯基）胺基]六氫吡啶（實例171，1.55克，5.84毫莫耳）， 獲得粗產物。急驟管柱層析（矽膠管柱，150克；醋酸乙醋/己 烷（40/60))，然後由丙輞/甲基第三丁基醚中結晶，獲得標 題化合物，熔點154-155°。 實例174 N-乙基-1-苯甲基-4-六氫吡啶基羧醯胺 乙胺鹽酸鹽（6_59克，80.8毫莫耳）溶於40毫升無水甲笨中 ，冷卻至0° 。三甲基鋁（2M於甲苯中，40.4毫升，80.8毫 莫耳）緩慢加入，在0°經30分鐘後，混合物加熱至2〇_25。 。在1小時後，氣體釋放停止。加入1_苯曱基六氫吡啶_4_幾 -125- 本紙張尺度適财關家轉（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' --- ----------#------1T------象 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 A7 £7_ 五、發明説明（123 ) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸乙酯（10.0克，40.4毫莫耳）於20毫升甲苯中，混合物加熱 至85 °歷2小時。反應小心地以5%鹽酸淬火，然後以氫氧 化鈉調節至pH 8，以氣仿萃取。萃取物以硫酸鈉乾燥，過 濾，蒸發，獲得標題化合物，NMR (300 MHz, CDC13) 7.32, 3.58,3.27,3.00, 2.0-2.2, 1.7-2.0及 1.11 Θ。 實例175 1-苯甲基-4-[Ν-乙胺基]甲基六氫吡啶 Ν-乙基-1·苯甲基-4-六氫吡啶基羧醯胺（實例174，8.03克 ，32.60毫莫耳）溶於THF中，冷卻至0。。氫化鋁鋰（1Μ於 THF中）逐滴加入。溶液回流4.5小時，然後在0°加入1.24 毫升水、1.24毫升之15%氫化鈉水溶液及3.71毫升水泮火。 經矽藻土及硫酸鈉墊過濾，然後蒸發溶劑，獲得標題化合 物；NMR (300 MHz, CDC13) 7.14, 3.32, 2.73, 2.50, 2.35, 1.79, 1.55, 1.34, 1.12及0.97 占。 實例176 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-硝基-2-吡啶基）胺基]甲基 六氫比咬 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-苯甲基-4-[N-乙胺基]六氫吡啶（實例175，7.59克， 32_64毫莫耳）、2-氣-3-硝基吡啶（5.17克，32.64毫莫耳）及碳 酸鉀（5.41克，39.17毫莫耳）於乙腈（0.25M)中回流48小時。 混合物以水稀釋，以醋酸乙酯及然後以二氣甲烷萃取。合 併之萃取物以硫酸鈉乾燥，濃縮，層析（矽膠管柱，300克; 以15-80%醋酸乙酯/己烷溶離），獲得標題化合物，NMR (300 MHz, CD3OD) 8.43, 8.20, 7.42, 6.90, 3.61, 3.52, 3.49, 3.00, 2.10, 1.80, 1.37及 1.25 β。 實例177 1-苯甲基-4-[Ν-乙基-Ν-(3-胺基-2-吡啶基）胺基]甲基 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 406075 at _B7_______ 五、發明説明（124 ) 六氫0比淀 1 -笨甲基-4-[N-乙基-N-(3-硝基-2-吡啶基)胺基]甲基六氫吡症 (實例176，9.8克，27.6毫莫耳）及10%鈀/碳（3克）於乙醇（250 毫升）中在40psi氫下氣化1小時。過滤，蒸發溶劑，獲得標 題化合物，NMR (300 MHz, CD3OD) 7.60, 7.28, 7.05, 6.86, 3.46, 3.01，2.84, 1.90, 1.70, 1.40, 1.19及 1.0 β。 實例178 1-苯甲基-4-[Ν-乙基-Ν-(3·異丙胺基-2-吡啶基)胺基]甲 基六氫峨咬 依據實例201之一般程序，作非重要之變化，但使用1-苯甲基 4-[N-乙基·Ν-(3-胺基-2-吡啶基)胺基]甲基六氫吡啶（實例177， 8.78克，27.06毫莫耳）層析粗產物（矽膠；醋酸乙酯/己烷 (50/50))，獲得標題化合物，NMR (300 MHz，CD3OD) 7.52, 7.21，6.93, 3.56, 3.42, 2.90, 2.81, 1.86, 1·64, 1.33, 1.22, l.+w及0.95 β。 實例179 4-[Ν-乙基-Ν-(3-異丙胺基-2·吡啶基)胺基]甲基六氫吡 淀 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-異丙胺基-2-吡啶基)胺基]甲基六氫 吡啶（實例178，1.82克，4.97毫莫耳）及氫氧化鉑/碳（675毫 克）於30毫升乙醇中在40 psi氫下氫化48小時。過漉，蒸發 溶劑，獲得標題化合物，NMR(300 MHz，CD3OD) 7.56,6.97, 3.60, 2.94, 2.44, 1.69, 1.48, 1.20,1.10及0.99 β。 實例180 1·(吡咯基-2-羰基）-4-[Ν-乙基-Ν-(3-異丙胺基-2-吡啶 基)胺基]曱基六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用吡咯 -2-羧酸（1.56克，10.40毫莫耳）及4-[Ν-乙基-Ν-(3-異丙胺基-2· -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------^------1Τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 at Β7 五、發明説明（125 ) 峨啶基)胺基]甲基六氫吡啶（實例179，1.44克，10.40毫莫耳) ，獲得粗產物。急驟管柱層析（矽膠；醋酸乙酯/己烷（50/50)) ，獲得標題化合物，NMR (300 MHz, CD3OD)7.76, 7.17, 7.07, 6.68, 6.34, 4.65, 3.80, 3.17, 3.10, 2.0, 1.90, 1.40及 1.19 Θ。 實例181 1-(5-氟啕哚-2-羰基）-4-[Ν-乙基-Ν-(3-異丙胺基-2-吡 啶基)胺基]曱基六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用5-氟 吲哚基-2-羧酸（648毫克，3.62毫莫耳）及4-[1^-乙基-1^-(3-異丙 胺基-2-吡啶基)胺基]甲基六氫吡啶（實例179，500毫克，1.81 毫莫耳），獲得粗產物。由甲苯/己烷中結晶，獲得標題化合物 ，熔點 186-187°。 實例182 1 -(5-甲烷磺醯胺基吲哚-2-羰基）-4-[Ν-乙基-Ν-(3-異丙胺基-2-ι»比咬基）胺基]甲基六氨p比淀（ν) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用5_( 曱烷磺醯胺基）〇5丨哚基-2-羧酸（1.84克，7.24毫莫耳）及4-[Ν-乙基-Ν-(3-異丙胺基-2-ρ比淀基）胺基]甲基六氫υ比淀（實例179 ，1.0克，3 · 62毫莫耳）’獲得粗產物。急驟管柱層析（矽膠； 甲醇/甲苯（5/95))，然後由甲醇/甲苯中結晶，獲得標題化合 物，熔點 227-228°。 實例183 1-苯甲基-4-[Ν-甲基-Ν-(3-硝基-6 -氣-2-ρ比咬基）胺 基]六氫欣峻 1-苯甲基-4-甲胺基六氫峨咬（實例9，5.34克，25.9毫莫耳） 、2,6_二氣_3_硝基吡啶（5.0克，25_9毫莫耳）及碳酸3克 ，31.1毫莫耳）於100毫升乙腈中在20-25。攪拌20小時。混 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） n I I— I I n m I (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 406075 at 一 Β7 五、發明説明（126 ) 合物倒入水中，以氣仿萃取。萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾 ’蒸發’獲得粗產物。層析（矽膠，3〇〇克；以15_25%醋酸乙 醋於己燒中）’獲得標題化合物，NMr (300 mHz，CDC13) 7.92, 7.19, 6.47, 4.23, 3.40, 2.86, 4.23, 3.40, 2.86, 2.57, 2.02及 1·69- 1.71 (ί。 實例184 1-苯甲基-4-[Ν-甲基-Ν-(3·異丙胺基-6-氣-2-吡啶基） 胺基]甲基六氫比咬 1-苯甲基-4-[N-甲基-N-(3-硝基-6_氣·2_吡啶基）胺基]六氫吡 啶（實例183，2.5克，6.92毫莫耳）及氧化鉑（10克）於1〇〇毫 升乙醇中在10 psi氫下氫化50分鐘。過濾，蒸發溶劑，獲得 濃縮物。 依據實例170之一般程序，作非重要之變化，但使用此濃 縮物、醋酸（3.97毫升，69.2毫莫耳）、丙酮（2.8毫升，38.1 毫莫耳）及氰硼氫化鈉（2.49克，36.7毫莫耳），獲得標題化 合物，NMR (300 MHz，CD3OD) 7.43, 7.07, 3.71，3.63, 3.24, 3.02, 2.72, 2.17, 1.85及 1.33,^。 實例185 4-[Ν-甲基-Ν-(3-異丙胺基-6 -氣-2-吡啶基）胺基]六 氫吡啶 1·苯甲基-4-[Ν-甲基-Ν-(3-異丙胺基-6-氣_2-峨淀基）胺基] 六氫吡啶（實例184，1.60克，4.84毫莫耳）溶於二氣甲院 (0.2Μ)中，冷卻至〇° 。逐滴加入1-氣乙基-氣甲酸醋（〇57 毫升，5.32毫莫耳）。混合物加熱至20-25° ，然後回流半小 時。溶劑移除至三分之一體積，加入15毫升甲醇，混合物 回流2小時。以氣仿萃取，萃取物以硫酸鈉乾燥，移除溶劑 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） ----------装------訂------良 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 五、發明説明（127) ，獲得粗產物。急驟管柱層析（碎膠，1〇〇克；甲醇/氣仿 (10/90)) ’ 獲得標題化合物，NMR (300 MHz, CD3OD) 6.88, 3_49, 3.23, 2.87, 2.50, 1.95, 1.70及 1.12 〇 實例186卜（5-甲烷磺醯胺基吲哚-2-羰基）·4·[Ν-甲基-N-(3-異丙胺基-6-氣-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（v) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用5_( 甲燒績酿胺基X 11 朵基-2-幾酸（580毫克，2.28毫莫耳）及4-[N-甲基-N-(3-異丙胺基-6-氣_2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例 185，430¾:克，1.52毫莫耳），獲得粗產物。由氣仿/甲基第 三丁基醚中結晶，獲得標題化合物，溶點1〇1_1 〇2。。 實例187 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-乙胺基-2-峨咬基）胺基]甲 基六氫比咬 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-胺基-2-ρ比咬基）胺基]甲基六氫p比 啶（實例177，2.35克，7.27毫莫耳）溶於18毫升甲醇中，冷 卻至0° 。加入乙醛（0.45毫升，8·0毫莫耳）及氰硼氫化鈉 (685毫克，10.9毫莫耳）。混合物在〇°攪拌1小時，然後加 熱至20-25 °。如上述加入相同量之乙醛及氰硼氫化鈉二次 ，在每次加入之前冷卻至0 °及之後加熱至20-25。。混合 物倒入1Ν氮氧化鈉中，以氣仿萃取，以硫酸鈉乾燥，過濾 ，濃縮。急驟管柱層析（矽膠，100克；甲醇/氣仿（5/95))，獲 得標題化合物，NMR (300 MHz，CD3OD) 7.58, 7_31，6.98, 3.49, 3.18, 3.00, 2.87, 1.93, 1.70, 1.40, 1.15及 1.01 β。 實例188 1-(5-曱烷磺醯胺基吲哚-2-羰基）-4-[N-乙基-N-(3-乙胺基-2-ν»比咬基）胺基]六氮n比淀（V) -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------装------訂------良 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 B7 五、發明説明（128) 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3_乙胺基-2-吡啶基）胺基]甲基六氫 吡啶（實例187 , 2.38克，6.75毫莫耳）及氫氧化鈀/碳（1.5克） 於100毫升乙醇中在40 psi氫下氫化42小時。過濾，蒸發溶 劑，獲得4-[N-乙基-Ν·(3-乙胺基-2-吡啶基）胺基甲基]六氫 υ比咬。 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用5-( 甲烷磺醯胺基>5丨哚基-2-羧酸（1.16克，4.57毫莫耳）及4-[Ν-乙基-Ν-(3-乙胺基-2-吡啶基）胺基]甲基六氫吡啶（800毫克， 3.05毫莫耳），獲得固體殘餘物。層析（矽膠；醋酸乙酯/己烷 (50/50))，然後由甲醇中結晶，獲得標題化合物，熔點227-228。。 實例189 1-(吡咯基-2-羰基）·4-[Ν-乙基-Ν-(3-乙胺基-2-吡啶 基）胺基]甲基六氫说峻（V) 1-苯甲基·4-[Ν-乙基-Ν-(3-乙胺基-2-吡啶基）胺基]曱基六氫 吡啶（實例187, 2.38克，6.75毫莫耳）及氫氧化鈀/碳（1.5克） 於100毫升乙醇中在40 psi氫下氫化42小時。過濾，蒸發溶劑， 獲得4-[N-乙基-N-(3-乙胺基-2-吡啶基）胺基]六氳吡啶。 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用吡咯 -2-羧酸（823毫克，7.40毫莫耳）及4-[N-乙基-N-(3-乙胺基-2-吡啶基）胺基]甲基六氫吡啶（970毫克，3.70毫莫耳），獲得 粗產物。層析[以40-100%醋酸乙酯/己烷]，然後由醚/己烷 中結晶，獲得標題化合物，熔點109-110°。 實例190 1-(5-甲烷磺醯胺基峋哚-2-羰基）-4-[N-甲基-N-(3-第三丁胺基-2-哄啶基）胺基]六氫毗啶（V) -131 - I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------装-------订------良 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406075 a? _B7_ 五、發明説明（129) 1-(5-甲烷磺醯胺基吲哚-2-羰基）-4-[N-甲基-N-(3-第三丁 胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例149，1.0克，2·0毫莫耳） 溶於四氫呋喃（0.3Μ)中，冷卻至0°。氫化鋁鋰（1Μ於THF中） 逐滴加入，溶液加熱至20-25 ° ^反應混合物回流3小時， 然後冷卻至0° ，加入0.075毫升水、0.075毫升15%氫氧化 鈉水溶液及0.225毫升水淬火。混合物經矽藻土墊過濾，以 氣仿及甲醇洗。在滤液以硫酸鈉乾燥後濃縮。層析（砍膠； 甲醇/氣仿（5/95))，然後由甲醇/醚中結晶，獲得標題化合物 ，熔點 242-243°。 實例191 1 -苯甲基乙基-Ν-(3-丙胺基-2-吡啶基）胺基]六 氫吡啶 1-苯甲基-4-[Ν-乙基-Ν_(3-胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（ 實例2〇4Β，6.37克，20.56毫莫耳）及丙醛（1.63毫升，22.6毫 莫耳）溶於50毫升甲醇中，冷卻至0° 。加入氰硼氫化鈉 • (1.42克，22.6毫莫耳），混合物加熱至20-25° 。加入丙醛 (22.6毫莫耳）及氰硼氫化鈉（22·6毫莫耳）二次，在每次加入 之前混合物冷卻至0°及之後加熱至20-25°。混合物攪拌16 小時，然後倒入1Ν氫氧化鈉中，以二氣甲烷萃取。萃取物 以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。層析（矽膠，3 00克；醋酸乙酯/ 己烷（25/75))，獲得標題化合物，NMR (400 MHz，CDC13) 7.72, 7.30, 6.91, 6.78, 4.79, 3.49, 3.14, 3.04, 2.87, 1.98, 1.73, 1.63, 1.01 及0_86 d。 實例192 4-[N-乙基-N-(3-丙胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶 1 -苯甲基-4- [N-乙基-N-(3 -丙胺基-2-p比淀基）胺基]六氫p比 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I— n n I I I n I n I n I I ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406075 a? B7 五、發明説明（13〇 ) 啶（實例191，4.34克，12.3毫莫耳）及氫氧化鈀/碳（2.0克）於 50毫升乙醇中在40 psi氫下氫化40小時。過濾，移除溶劑， 獲得標題化合物，NMR (400 MHz, CDC13) 7.72, 6.95, 6.83, 3.72, 3.42, 3.09, 2.87, 2.00, 1.66, 1.24, 1_00及0.87 d。 實例193 1-(吡咯基-2-羰基）-4-[N-乙基-N-(3-丙胺基-2-吡啶基） 胺基]六氫吡啶（V) 依據實例192之一般程序，作非重要之變化，但使用吡咯 -2-羧酸（325毫克，2.93毫莫耳）及4-[N-乙基-N-(3_丙胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例192，512毫克，l·95毫莫耳）， 獲得886毫克粗產物。層析（矽膠；以40-100%醋酸乙酯於己 烷中），獲得標題化合物，NMR (300 MHz, CD3OD) 7.74, 7.13, 7.03, 6.65, 6.29, 4.58, 3.24, 1.98, 1.76, 1·68, 1.12及0.99 d。 實例194 1-(5-甲烷磺醯胺基丨哚-2-羰基）-4-[N-乙基-N-(3-丙胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用5-( 甲烷磺醯胺基Η哚基-2-羰基（735毫克，2.89毫莫耳）及4-[Ν-乙基-Ν-(3-丙胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例192， 506毫克，1.93毫莫耳），獲得1.2克粗產物《層析（矽膠， 1〇〇克；曱醇/氯仿（8/92))，然後由甲醇中結晶，獲得標題化 合物，熔點208-209°。 實例195 1-苯甲基-4·[Ν-乙基氺-(6-氟-3-(硝基）-2-吡啶基）胺 基]六氫峨淀 2,6-二氟-3·硝基吡啶（Reel. Trav. Chim., 95, 127-156(1976) 及 Tetrahedron Lett·, 28，111-114(1987)，2.4克，15.0 毫莫耳） -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^装-- (請先閲读背面之注意事項再填寫本頁) 、1T- 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 4G6G75 五、發明説明（131) 及1-苯甲基-4-乙胺基六氫吡啶（實例11，3.3克，15毫莫耳) 溶於37.5毫莫耳乙腈中，在0° 。然後加入固體碳酸钾（2.49 克，18毫莫耳），反應混合物緩慢加熱至20-25°。在反應以 TLC(醋酸乙酯/己烷（25/75))完成後，倒入水中，以醋酸乙 酯萃取。有機相以食鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃 縮。以急驟管柱層析（5%醋酸乙酯/己燒至1 〇〇/〇醋酸乙酯/己 烷）純化，獲得標題化合物，熔點99-100。；NMR (300 MHz， CDC13) 8.00, 7.13-7.04, 6_02, 3.43, 3.31，3_28, 2.77, 1.85, 1_71，1.63及 0.86 δ ; CMR (75 MHz, CDC13) 163.5, 160.2, 151.2, 140.9, 130.4, 128.9, 128.0,126.9, 96.9, 62.6, 59_6, 52.9, 38.7, 29.3及 14.0 d。 實例196 1-苯甲基-4-[N-乙基-Ν-(6·氟-3-(異丙胺基）_2·吡啶基) 胺基]六氫吡啶 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(6-氟-3-(确基）-2-p比淀基）胺基]六 氫吡啶（實例195，3.0克，8.37毫莫耳）溶於乙醇（500毫升）中 ’加入0.75克氧化鉑。反應混合物放於Parr氫化器上在1〇 psi下1小時，然後經矽藻土過濾，在減壓下濃縮。粗苯甲 基-4-[N-乙基-N-(6-氟-3-(胺基）-2-吡啶基]胺基]六氫吡啶 (3.0克’ 9.13¾莫耳）立即溶於甲醇（is毫升）及丙明（〇_74毫 升，10.〇4毫莫耳）中，加入醋酸毫升，228 3毫莫耳）。 反應混合物攪拌10分鐘，然後冷卻至〇。，加入氰硼氫化納 (0.61克’9_7毫莫耳）。反應混合物緩慢加熱至2〇_25。，擾 拌18小時。然後小心地加入固體碳酸氫鈉，反應混合物以 氣仿萃取，以食鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。 以急驟管柱層析（5〇/〇醋酸乙酯/己烷至10%醋酸乙酯/己烷）純 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公着〉 ----------^-------1T------Λ (請先W讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局WC工消费合作社印装 406075 Α7 Β7 五、發明説明（132) 化，獲得標題化合物，NMR (300 MHz，CDC13) 7.26-7.15, 6.88, 6.49, 4.28, 3.40, 3.44, 3.04, 2.93, 2.82, 1.93, 1.72-1.52, 1.13及 0.81 ; CMR(CDC13s 75 MHz) 155.9, 152.5, 146.1, 138.0, 129.1, 128.1, 126.9, 121.8, 104.3, 62.9, 57.5, 52.7, 44.4, 41.2, 29.7及22_8 β。 實例l97 4-[Ν-乙基-Ν-(6-氟-3-(異丙胺基）-2-吡啶基）胺基]六 氫吡啶 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(6-氟-3-(異丙胺基）-2-吡啶基）胺基] 六氫吡啶（實例196, 2.1克，5.76毫莫耳）溶於乙醇（100毫升） 中，加入0.96克氣氧化他。反應混合物放在Parr氫化器上於 40 psi下12小時。然後反應混合物經矽藻土過濾，在減壓下 濃縮，不進一步純化而使用，NMR (300 MHz, CDC13) 6.93, 6.55, 4.32, 3.51, 3_11, 3.10-2.95, 2_59, 1.77, 1.55, 1.18及0.86 β。 實例198 1-(吡咯基_2·羰基)-4-[N-乙基·Ν-(6·氟-3-(異丙胺基）-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（V) 吡咯-2-羧酸（0.59克，5.34毫莫耳）溶於6.7毫升THF中， 1,1·-羰基二咪哇（0.87克，5.34毫莫耳）在20-25。加入。反應 混合物攪拌1小時，然後冷卻至0° ，4-[N-乙基-N-(6-氟-3-( 異丙胺基）-2-<»比淀基）胺基]六氫p比啶（實例197，0.75克，2.67毫 莫耳）溶於THF中加入。反應混合物緩慢加熱至20-25。，攪 拌20小時。然後倒入氫氧化鈉（1N)中，以醋酸乙醋萃取。 有機相以水及食鹽水洗，以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃 縮。以急驟管柱層析（碎膠；醋酸乙醋/己烷（25/75))純化，獲 得標題化合物，NMR (300 MHz, CDC13) 7.24, 6.98, 6.74, 6.62, 6.26, 4.57, 3.67, 3.39, 3.21，3.12, 1.95, 1.67, 1.27及〇.% β。 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公慶） — : -- I *^i - 1^1 I - 1 - ---- . — 丁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 Α7 Β7 五、發明説明（133) 實例199 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(5-氟-2-硝基_ι_苯基)胺基]六 氫吡啶 1-苯甲基-4-乙胺基六氫p比淀（實例丨丨，8 25克，37 8毫莫 耳）、2,4-一氟硝基苯（4_1毫升，37.8毫莫耳）及碳酸钾（6.27 克，45_4毫莫耳）放入乙腈（95毫升）中，回流18小時。反應 混合物以水稀釋，以醋酸乙酯萃取，以食鹽水洗，以硫酸 鈉乾燥，在減壓下濃縮。以急驟管柱層析（矽膠；醋酸乙酯/ 己燒（25/75))純化’獲得標題化合物，nmr (300 MHz， CDC13) 7.53, 7.06, 6.63, 6.46, 3.27, 2.98, 2.79, 2.70，1.75，1 56及 0.81 實例200 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(5-氟-2-胺基·1_苯基）胺基] 六氳*¢1:淀
1-苯甲基_4-[N-乙基-N-(5-氟-2-硝基-1·苯基）胺基]六氫吡 啶（實例199，4.0克）溶於乙醇（350毫升）中，加入1〇克氧化 鉑。反應混合物放於Parr氫化器上在1〇卩以下丨小時，然後 經矽藻土過濾，在減壓下濃縮，獲得標題化合物，NMR (300 MHz，CDC13) 7.15, 6.67, 6.57, 3.38, 2.88, 2.77, 2.65, 1.86及 0.78 d。 實例201 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(5-氟-2-(異丙胺基）苯基) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 I- n ϋ I I I m n a^— I I an 丁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基]六氫比咬 1-苯甲基-4-[N-乙基-Ν-(5·氟-2-胺基-1_苯基）胺基]六氫吡 啶（實例200，3.94克，12.0毫莫耳）溶於甲醇(9毫升）中，加入 醋酸（25.8毫升，450毫莫耳）及丙酮（1 45毫升，19.8毫莫耳) 。反應混合物冷卻至0° ，然後加入氰硼氫化鈉（120克， -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 406075 at _____ B7 五、發明説明（134) 19.8毫莫耳）。反應混合物緩慢加熱至2〇_25。，攪拌18小時 。然後以氣仿稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水萃取 ，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。以急騍管柱層析（矽膠； 甲醇/氣仿（2.5/97.5))純化，獲得標題化合物，NMR (3〇〇 MHz, CDCI3) 7.20, 6.68, 6.45, 4.55, 3.50, 3.44, 2.89, 2.83, 2.64, 1.90, 1.72, 1.58, 1.10及0.80 。 實例2〇2 4-[N-乙基-N-(5-氟_2_(異丙胺基）苯基）胺基]六氫 吡啶 1-苯甲基-4-[N-乙基·Ν-(5-氟-2-(異丙胺基）-1·苯基）胺基] 六氫吡啶（實例201，3.6克，9.74毫莫耳）溶於乙醇（1〇〇毫升） 中’加入0_9克氫氧化鈀。反應混合物放於Parr氫化器上18 小時，經矽藻土過濾，在減壓下濃縮，獲得標題化合物， NMR (300 MHz, CDC13) 6.80, 6.59, 4.50, 3.60, 3.48, 3.01, 3.02, 2.88, 2.03, 1.24^10.93 ά 〇 實例203 1-(吡咯基-2-羰基)-4-[Ν-乙基-Ν-(5-氟-2-(異丙胺基）-1-苯基)胺基]六氫吡啶（V) 依據實例198之一般程序，但使用4-[N-乙基-N-(5-氟-2-(異 丙胺基）-1-苯基)胺基]六氫吡啶（實例202，0.5克，1.8毫莫耳） 、吡咯-2-羧酸（0.4克，3.6毫莫耳）及〇〇1(0.58克，3_6毫莫耳） ，由醋酸乙酯/己烷中結晶而純化，獲得標題化合物，熔點 103-105° ;NMR (300 MHz, CD3OD) 6.72, 6.59, 6.46, 6.35, 5.99, 4.30, 3.41，3.41，2.87, 1.72, 1.32, 0.99及0.70 d。 實例204卜苯甲基-4·[Ν-乙基-N-(3-胺基-2-吡啶基）胺基]六氫 吡啶 -137- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1.1 I I I I I -. I n n n ti-i ϋ ϋ ϋ n .^1 I n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 406075 A7 B7 五、發明説明（135)
部份A 1-苯曱基-4-[N-乙基·Ν-(3-硝基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶 1-苯甲基-4-乙胺基六氫吡啶（實例^，12 91克，59.1毫莫 耳）及2-氣-3-硝基吡啶（9·37克，59丨毫莫耳）溶於乙腈（118毫 升）中’加入8.17克（59.1毫莫耳）固體碳酸鉀。反應混合物 加熱至回流，攪拌18小時，冷卻至20-25。，以氣仿稀釋， 以水、食鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。以急驟 管柱層析（矽膠；醋酸乙酯/己烷（1〇/9〇))純化，獲得標題化合 物。
部份B 1-秦甲基-4-[N-乙基-N-(3-胺基-2-P比咬基）胺基]六氫H比症 1-苯曱基-4-[Ν·乙基-N-(3-硝基-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（實 例204，部份A，1.0克’ 3_05毫莫耳）溶於乙醇（170毫升）中 ’加入氧化舶。反應混合物放在parr氫化器上於 時，然後經矽藻土過濾，在減壓下濃縮，獲得標題化合物， NMR (300 MHz, CD3OD) 7.52, 7.17, 6.97, 6.79, 3.37, 3.02, 2.94, 2.75, 1.90, 1.60, 1.52及0.74 汐。 實例205 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-(乙胺基）-2-峨啶基）胺基] 六氫P比症 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-(胺基)-2-p比咬基）胺基]六氫峨淀（ 實例204,部份B，1_0克，3.22毫莫耳）溶於甲醇毫升）中 ，冷卻至0° 。加入乙趁（0.2〇毫升，3.54毫莫耳）及氰硼氫 化鈉（0.31克，3.54毫莫耳），反應混合物緩慢加熱至2〇_25。 ，攪拌18小時。然後以加入氰硼氫化鈉（2當量）及1.6當量乙 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^^^1 «^^1 ^^^1 —ϋ 11 an-· a^lj wmmm ϋ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
、1T ^ 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 406075 A7 ___B7__ 五、發明説明〇36 ) 醛，反應混合物再攪拌20小時。然後以醋酸乙酯稀釋，倒入 水中，以食鹽水洗，以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。 以急驟管柱層析（矽膠；甲醇/醋酸甲酯（2.5/97.5))純化，獲得 標題化合物，NMR (300 MHz，CDC13) 7.65, 7.40-7.17, 6.83,6.71, 4.63, 3.42, 3.10-3.00, 2.93, 2.81, 1.92, 1.72-1.51, 1.17及0.79 d。 實例206 4-[N-乙基-N-(3-(乙胺基)-2-峨咬基）胺基]六氣I»比淀 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-(乙胺基）-2-ι»比咬基）胺基]六氫 吡啶（實例205，0.41克，1.2毫莫耳）溶於20毫升乙醇中，加 入氫氧化把。反應混合物放在Parr氣化器上於40 psi下24小 時。然後經矽藻土過濾，在減壓下濃縮，獲得標題化合物 » NMR (300 MHz, CDC13) 7.60, 6.80, 6.67, 4.53, 3.76, 3.76, 3.15-2.95,2.56, 1.76, 1.54, 1_12及0.73 β。 實例207 1 -(吡咯基-2-羰基）-4-[Ν-乙基-Ν-(3-(乙胺基）-2-吡啶 基）胺基]六氮吡啶（V) 依據實例198之一般程序，但以4-[N-乙基-N-(3-(乙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例206，0.24克，0.97毫莫耳）及 吡咯-2-羧酸（0.22克，1.93毫莫耳）開始，以急驟管柱層析（ 矽膠；甲醇/氣仿（2.5/97.5))純化，獲得粗產物。由醋酸乙酯/ 己烷中再結晶，獲得標題化合物，熔點1〇4-1〇5。；NMR (300 MHz, CD3OD) 7.61, 7.02, 6.97, 6.88, 6.52, 6.16, 4.45, 3.35, 3.15, 3.04, 1.87, 1.55, 1.25及0.86 d。 實例2〇8 1 - (2-ρ比洛基-2-後基）-4· -[Ν-乙基-N-(3- (1 -曱基丙基)胺 基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V)
部份A -139- 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） . i I I I I ! I I I I ! I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 A7 _ B7 五、發明説明（137 ) 1-苯曱基-4-[N_乙基_N_(3_(1_甲基丙基)胺基)_2_錢基）胺基] 六氫比淀 1-苯甲基-4-[N-乙基_N_(3_胺基_2·,比啶基）胺基]六氫吡啶（實 例2〇4,部份B，I·5克，4.83毫莫耳）及2-丁酮（0.476毫升， 5.3¾莫耳）溶於甲醇（26毫升）中，冷卻至〇。。然後加入醋 酸（6.9毫升，120.8毫莫耳），反應混合物攪拌15分鐘。然後 加入氰硼氫化鈉（0.32克，5.11毫莫耳），反應混合物加熱至 20-25。’攪掉18小時。因爲反應以tlc測得不完全，加入 氰硼氫化鈉及2-丁酮數次。然後反應混合物倒入冷氫氧化 納（1N)中’以氣仿萃取。有機相以食鹽水洗，以硫酸鈉乾 燥’在減壓下濃縮。以急驟管柱層析（矽膠；醋酸乙酯/己烷 (25/75))純化，獲得標題化合物。
部份B 4-[N-乙基-N-(3-(l-甲基丙基）胺基）_2_吡啶基）胺基]六氫吡 啶 依據實例206之一般程序，作非重要之變化，但使用丨_苯 甲基-4-[N-乙基·Ν-(3-(1-甲基丙基）胺基）-2-吡啶基）胺基]六 氫吡啶（實例208，部份A，0.89克，2.44毫莫耳），獲得標題 化合物。 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 ----------多-------^ (請先閲讀背面之注意事項弄填寫本瓦)
部份C 1- (2-ι*比洛基-2-叛基）-4-[N-乙基-N-(3-(l -甲基丙基）胺基）_ 2- 吡啶基）胺基]六氫吡啶 依據實例198之一般程序，但使用4-[N-乙基-N-(3-(l-甲基 丙基）胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例208，部份B， -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 A7 B7 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印袈 五、發明説明（138) 0_55克，2.0毫莫耳）、吡咯-2-羧酸（0.45克，4.0毫莫耳）及 CDI(0.65克，4.0毫莫耳），以層析（矽膠；25-50%醋酸乙酯/ 己烷）純化，獲得標題化合物，HRMS理論値=369.2528，實 測値=369.2535。 實例2〇9 1-(4-乙醯基-2-吡咯基-2-羰基）-4-[N-乙基-N-(3-(異丙 胺基)-2-p比咬基）胺基]六氫p比淀（V)
部份A 4-[N-甲基-N-(3-(異丙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶 依據實例206< —般程序，但使用1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-(1-異丙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例138)，獲得標 題化合物。
部份B 1- (4-乙醯基-2-吡咯基-2-羰基)-4-[N-乙基-N-(3-(異丙胺基）- 2- 吡啶基）胺基]六氫吡啶 4-[N-甲基·Ν-(3-(異丙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氳吡啶（實 例209，部份A，2.31克，9.3毫莫耳）及4-乙醯基吡咯基-2-羧酸三氣甲醋（Tetrahedron Lett.，2505(1976)，2.36克 ’ 9.3 毫莫耳）溶於溫熱乙腈中，在20-25°攪拌2小時。反應混合 物倒入水中，以氣仿萃取，以食鹽水洗，以硫酸鈉乾燥， 在減壓下濃縮。以急驟管柱層析（矽膠；50%醋酸乙酯/己烷 至100%醋酸乙酯/己烷）純化，獲得標題化合物，熔點156-158。。 實例210 1-(4-溴-2-吡咯基-2-羰基)-4-[N-甲基-N-(3-(異丙胺基) -2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) -141 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) M規格（210X297公釐） —.1 i I I I I I —^ I I ! I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 406075 A7 B7 五、發明説明（139 ) 依據實例209部份B之一般程序，但使用4-[N-甲基-N-(3-( 異丙胺基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例55，0.72克，0.29毫 莫耳）及4-溪p比咯基-2-幾酸二氣曱醋（Tetrahedron Letters, 2505(1979)，0.8克，0.29毫莫耳），以層析（矽膠；醋酸乙酯/ 己烷（50/50))純化，獲得標題化合物，HRMS理論値 =327.2059，實測値=327.2045。 實例211 1-(4-溴-2-吡咯基-2-羰基)-4-[N-乙基-Ν·(3·(異丙胺基） -2-ρ比淀基）胺基]六氫》比淀（V) 依據實例209之一般程序，但使用4-[Ν-甲基-Ν-(3-(異丙胺 基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例209，部份A，0.88克，3.4 毫莫耳）及4-溪比咯基-2-叛酸二氣甲酷（Tetrahedron Letters, 2505 (1979)，0.93克，3.4毫莫耳），以層析（矽膠；25-50%醋 酸乙酯/己烷）純化，由醋酸乙酯/己烷中結晶，獲得標題化 合物，熔點141-143°。 實例212 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-(l-甲基乙胺基）_2·吡啶基) 胺基]六氫1^咬 依據實例201之一般程序，作非重要之變化，但使用1·苯 甲基-4-[N-乙基-N-(3-胺基-2-p比淀基）胺基]六氣p比咬（實例 204，部份B)，獲得標題化合物。 實例213 1.-苯甲基-4-[N-乙基-N-(5-氟-3-硝基-2-P比咬基_)胺基】 六氫p比咬 1,5-二氟-3-硝基吡啶1’2(5.00克）溶於乙腈（1〇毫升）中，卜苯 曱基-4-乙胺基7T氫p比咬（實例11，6· 81克）溶於1〇毫升乙腈 中經導管加入。然後加入58毫升乙腈，反應混合物冷卻至〇。 -142- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I.: Iϋ n n ϋ 111 n 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 406075 a7 B7 五、發明説明（Ί4〇 ) 。然後加入5.1克碳酸钾，反應混合物擾拌1〇分鐘，加熱至 20-25 。在6小時後，反應混合物倒入水中，以醋酸乙醋 萃取’以食鹽水洗’以硫•納乾媒。急驟管柱層析（碎膠.5% 醋酸乙酯/己烷至10%醋酸乙酯/己烷），獲得標題化合物， NMR (300 MHz, CDC13) 8.22, 7.37-7.23, 6.25, 3.66, 3.55, 3.50, 3.01，2.10, 1.95, 1.83及 1.09 。 實例214 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-胺基-5-氟-2-if比淀基）胺基] 六氣峨咬 依據實例204之一般程序，作非重要之變化，但使用〖-苯 甲基-4-[N-乙基-N-(5-氟-3-硝基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（ 實例213，6.53克），獲得標題化合物，NMR (300 MHz, CD3OD) 7.42, 7.30, 6.65, 3.61，3.21，3.01，2.14, 1.90-1.73及 1.00 在。 實例215 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-((3-(l,l-二曱基乙胺基)-5-氟)-2-«»比淀基）胺基]六氫被淀
部份A 1- 苯甲基-4-[N-乙基-N-((3-(l-氰基-1-甲基乙基)胺基）-5-氟)- 2- 吡啶基）胺基]六氫吡啶 依據實例152之一般程序’作非重要之變化，但使用1 -苯 甲基_4-[N-乙基-N-(3-胺基-5-氟-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實 例214，1·4克）取代1-苯甲基-々-[Ν'-曱基-N-(3-胺基-6 -氣-2-p比 啶基）胺基]六氮吡啶，獲得標題化合物，NMR (300 MHz， CDC13) 7.39, 7.25-7.12, 6.58, 4.88, 3.43, 3.02, 2.89, 2.82, 1.91, 1.67- 1.51，1.63及0.78 d。 部份B -143- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） HI In US— m. n-ai (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) -訂 406075 A7 __ B7 五、發明説明（141 ) 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-((3_(l，l-二甲基乙胺基)_5_氟）_2_吡啶 基）胺基]六氫吡啶 依據實例15 3之一般程序，作非重要之變化，但使用1 _苯 甲基-4-[N-乙基-Ν-((3·(1-氰基-1-甲基乙基)胺基)·5_氟)·2·峨啶 基）胺基]六氫吡啶（實例215，部份A，1.28克），獲得標題 化合物，NMR (300 MHz，CDC13) 7.23, 7.13, 6.44, 4_68, 3.42, 3.01, 2.88,2.82, 1.90, 1.64, 1.25及0.78 。 實例216 4-[Ν·乙基-Ν-((3-(1，1·二甲基乙胺基）·5·氟•吡啶基） 胺基]六氫吡啶 依據實例119之一般程序，但使用4-[Ν-乙基-Ν-(3-胺基-5-氟-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例214，2·73克，83.2毫莫耳） ，獲得標題化合物， 實例217 4-[Ν-乙基-Ν-((3_(1，1-二甲基乙胺基)-5-氟)-2-ι»比淀基） 胺基]六氫吡啶 依據實例206之一般程序，作非重要之變化，但使用丨_苯 甲基-4-[Ν-乙基-N-((3-(l，l-二甲基乙胺基)·5-氟）-2-吡啶基）胺 基]六氫吡啶（實例215，部份B，或216(較佳），0.97克），獲 得標題化合物，NMR (300 MHz，CDC13) 7.15, 6.46, 4.68, 3.06, 3 〇〇, 2.94, 2.53, 1.72, 1.52, 1.26及0·80 。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 — ϋ n n n ^ (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 實例218 1-(5-甲烷磺醯胺基吲哚-2-羰基）-4-[Ν-乙基-Ν-((3-(1，1-二甲基乙胺基)-5-氟）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶 (V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用4-[N-乙基-Ν-((3-(1，1·二甲基乙胺基）-5-氟）-2-吡啶基）胺基]六 -144- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明(142) 氫毗啶（實例217, 0.34克）及5_(甲烷磺醯胺基）b3丨哚基_2_羧酸 (〇.35克）’獲得標題化合物，馆:點221-223。。 實例219 4·甲基-1-六氟吡畊基胺基甲醯基氣鹽酸鹽 光氣於甲苯中（20.73毫升，193M)溶於4〇毫升二氣甲烷中 ，在0C。然後N-甲基六氫吡畊（2〇克，2〇.〇毫莫耳）逐滴加 入。反應混合物攪拌30分鐘’然後加熱至20_25。歷3小時 。混合物在減壓下濃縮，以二氣甲烷稀釋，濃縮（二次）， 獲得標題化合物’ NMR (300 MHz，CDC13) 4.52-4.38, 4.14, 3.87, 3.60, 2.98, 2.88及 1.68 。 實例220 1-(5-(4-甲基-1-六氫吡_基)叛胺基）令朵基_2-叛酸· 4-[N-乙基-N-((3-(l,l-二甲基乙胺基)-5·氟)-2-峨啶基） 胺基]六氫〃比淀（V)
部份A 1-(5-硝基吲哚基-2-羰基）-4-[N-乙基-Ν·((3-(1，1-二甲基乙胺 基)-5-氟)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用5·硝 基-°?丨哚基-2-羧酸（5.0克，24.48毫莫耳）及4-[>1-乙基-：^-((3-(1,1-二曱基乙胺基）-5-氟）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例217 ，6.0克，20.4毫莫耳），獲得標題化合物，熔點211-212° 經濟部中央揉準局員工消費合作社印策 ! I I I I I n 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
部份B 1-(5-胺基）吲哚基-2-羰基-4-[N-乙基-N-((3-(l，l-二甲基乙胺 基)-5-氟)-2_吡啶基）胺基]六氫吡啶 1-(5-硝基吲哚基-2-羰基）-4-[N-乙基-N-((3-(l，l-二甲基乙胺 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央棣準局員工消費合作社印装 406075 a? __ B7 五、發明説明（143 ) 基）·5-氟）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例220，部份A，6.06 克，12.6毫莫耳）溶於100毫升乙醇及100毫升THF中，加入 152克1〇%鈀/碳。反應混合物在Parr氫化器上於45 psi下氫 化18小時，經矽藻土過濾，在減壓下濃縮》以急驟管柱層 析（矽膠；醋酸乙酯/己烷（50/50))純化，獲得標題化合物。
部份C 1-(5-(4-甲基-1-六氫吡畊基)羰胺基)峭哚基-2-羰基）-4-[N-乙 基-N-((3-(l，1-二甲基乙胺基）-5 -氟）-2-p比淀基）胺基]六氫比 啶（V) 1_[((5-胺基）p5卜朵基-2-幾基]-4-[N-乙基-N-((3-(l，1 二甲基乙 胺基)-5-氟）·2-ρ比症基）胺基]六氫ρ比咬（實例220，部份Β，0.3 克）溶於2.2毫升二氣曱烷中，冷卻至〇。。然後加入吡啶 (〇· 11毫升）及4-甲基-1-六氫吡畊基胺基甲醯基氣鹽酸鹽（實 例219，0.19克）。反應混合物緩慢加熱至20-25。，擴:拌20 小時。然後反應混合物在減壓下濃縮，溶於二氣甲燒中， 以水、食鹽水萃取，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。急驟 管柱層析（矽膠；5%甲醇/氣仿至10%甲醇/氣仿），由醋酸乙 酯/己烷中再結晶，獲得標題化合物，熔點2〇3_204。。 實例221 4-甲基-1-六氟吡畊基胺磺醯基氣鹽酸鹽 磺醯基氣（3.2毫升）溶於40毫升二氣甲烷中，冷卻至〇。。 然後Ν-甲基六氫吡畊（2.0克，20_0毫莫耳）逐滴加入。反應 混合物在0°攪拌30分鐘，然後緩慢加熱至2〇_25。。液體傾 析，生成之漿液在減壓下濃縮，加入二氣甲燒，在減壓下 濃縮（二次），獲得標題化合物。 -146- 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I I I I— ! I I I I I I 訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 經濟部中央標率局男工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（144 ) 實例222 1-[5-(4-甲基-1·六氟吡畊基）磺醯胺基）吲哚基-2-羰 基]_4-[N-乙基-N-((3-(l,l-二甲基乙胺基）-5-氟）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 1-[(5-胺基）吲哚基-2·羰基]-4-[N-乙基-Ν-((3-(1，1·二甲基 乙胺基）-5-氟）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例220，部份Β， 0.30克）溶於2.2毫升二氯甲烷中，冷卻至〇° 。然後加入吡 啶（0·11毫升）及0.19克4-甲基-1-六氫吡畊基胺磺醯基氣。反 應混合物緩慢加熱至20-25°，攪拌4天。然後再加入0.94克 4-甲基-1-六氫吡啡基胺磺醯基氣及0.056毫升吡啶，反應混 合物再攪拌6小時。然後倒入水中，以二氣甲烷萃取，以食 鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。以急驟管柱層析( 矽膠；甲醇/氣仿（5/95))純化，獲得粗產物，再以另一管柱層 析（矽膠；甲醇/醋酸乙酯（5/95))純化，獲得粗產物。由醋酸 乙酯/己烷中結晶，獲得標題化合物，溶點181-183。。 實例223 1-[5-(1-甲基咪唑基-4-胺磺醯基胺基）啕哚基-2-援 基]-4-[Ν-乙基-Ν-((3-(1，1·二甲基乙胺基;)-5_ 氟）·2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 1-[(5-胺基）》5丨》朵基-2-羰基]-4-[Ν-乙基-N-((3-(l，1-二甲基 乙胺基）-5·氟）-2-ρ比淀基）胺基]六氫ρ比咬（實例220，部份Β， 0.30克）溶於2.2毫升二氣曱烷中，冷卻至〇。。然後加入吡 淀（0.11毫升，14毫莫耳）及1-甲基咪唑磺醯基氯（〇13克， 0-73¾莫耳）。反應混合物緩慢加熱至2〇_25。，携拌至以 TLC測定完全爲止。然後反應混合物倒入水中，以二氣甲 燒萃取。有機相以食鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在減麼下濃 -147- 本紙張尺度適用中國國家橾丰（C.NS ) A4規格（210X297公釐） -----------^-------1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莧) 406075 A7 ____ _B7_ 五、發明説明（Ί45 ) 縮。以急驟管柱層析（矽膠；醋酸乙酯）純化，由醋酸乙酯/己 燒中結晶，獲得標題化合物，熔點165-166。。 實例224 1-[5-異丙基磺醯胺基吲哚基_2_羰基]_4-[N-乙基-N-(3_乙胺基）-2-峨咬基）胺基]六氫p比淀（V) 依據實例223之一般程序，作非重要之變化，但使用異丙 基磺醯氣（0.〇9毫升）及4-[N-乙基-N-(3-(乙胺基）-2-吡啶基） 胺基]六氫吡啶（實例206，0.34克），獲得標題化合物，熔點 206-207° 。 實例225 1-[5-乙基磺醯胺基峭哚基-2-後基]-4-[N-乙基-N-(3_乙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例223之一般程序，作非重要之變化，但使用乙烷 磺醯氣（0.07毫升）及4-[N- 6基-N-(3-(乙胺基）-2·吡啶基）胺 基]六氫吡啶（實例206，0.34克），獲得標題化合物，熔點211-213〇 。 實例226 l-[5-甲磺醯胺基吲哚基-2-羰基]-4-[N-乙基-N-(3-乙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ---------4-------訂 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用5-( 甲烷磺醯胺基X哚基-2-羧酸（0.4克）及4-[N-乙基-N-(3-(乙胺 基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例206，0.33克），獲得標題 化合物，熔點204-205 °。 實例227 1-[5,6_亞甲基二氧基吲哚基-2-羰基]-4-[N-乙基-N-(3-乙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依實例1 4 9之一般程序，作非重要之變化，但使用5,6_亞 甲基二氧基钥哚基-2-羧酸（國際專利公開第WO 91/09849號 -148- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 406075 A7 __B7_____ 五、發明説明（146 ) ，製備79，0.3克）及4-[N-乙基-N-(3-(乙胺基）-2-吡啶基）胺 基]六氫吡啶（實例206，0.3克），獲得標題化合物，HRMS理 論値=436.2348，實測値=436.2356。 實例228 1-[5-甲氧基”5丨哚基-2-羰基]-4-[N-乙基-N-(3-乙胺基） -2-»比唉基）胺基]六氫峨淀（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用5-曱 烷磺醯胺基吲哚基-2-羧酸（0.28克）及4-[N-乙基-N-(3-(乙胺 基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例206，0.30克），獲得標題 化合物，NMR (300 MHz, CD3OD) 7.54, 7.20, 6.97-6.90, 6.76, 6.61， 4.40, 3.70, 3.25, 3.06, 1.80, 1.51，1.14及0.78 β。 實例229 1-[6-甲氧基吲哚基-2-羰基]-4-[Ν_乙基-Ν-(3-乙胺基） -2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用6-甲 氧基4哚基-2-羧酸（國際專利公開第WO 91/09849號，製備 63，0.28克）及4-[Ν-乙基-Ν-(3-(乙胺基）-2-吡啶基）胺基]六 氳吡啶（實例206，0.30克），獲得標題化合物，熔點162-164° 〇 實例230 1-[5,6-亞甲基二氧基吲哚基-2-羰基]-4-[N-乙基-N-((3-(1,1-二甲基乙胺基）-5-氟)·2_吡啶基）胺基]六氫 吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用5,6-亞甲基二氧基吲哚基-2-羧酸（國際專利公開第WO 91/09849 號，製備79 , 0.335克）及1-[Ν-乙基-N-((3-(U-二甲基乙胺基） -5-氟)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例217，0.4克），獲得標題 -149- 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐> ' ~ ----------^-------1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 a? _B7_ 五、發明説明（147 ) 化合物，熔點202-204°。 實例231 1-[5,6-亞甲基二氧基啕哚基-2-羰基]·4-[Ν-乙基-N-(1-甲基乙胺基）-2·ι»比淀基）胺基]六氫n比症（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用5,6-亞甲基二氧基峭哚基-2-羧酸（國際專利公開第WO 91/09849 號，製備79, 0.28克）及4-[Ν-乙基·Ν-(1-甲基乙胺基）-2-吡啶 基）胺基]六氮吡啶（實例165，0.30克），獲得標題化合物，熔 點145-147° 。 實例232 1-[5-甲磺醯胺基吲哚基-2-羰基]-4-[N-乙基-N-(l-甲 基-乙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例之一般程序，作非重要之變化，但使用5-( 甲烷磺醯胺基丨哚基-2-羧酸（0.35克）及4-[N-乙基-N-(l-甲基 乙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例165，0.30克），獲得 標題化合物，熔點215-216°。 實例233 1-[苯幷呋喃基-2-羰基]-4-[N-乙基-N-(l-甲基-乙胺基） -2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 (请先閲讀背面之注^項再填寫本頁) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用2-苯幷呋喃羧酸（0.22克）及1-[N-乙基-N-(l-甲基乙胺基）-2-吡 啶基）胺基]六氫吡啶（實例165，0.30克），獲得標題化合物， NMR (300 MHz, CD3OD) 7.68, 7.62, 7.53, 7.41, 7.31-7.24, 7.06-6.96, 4.44, 3.60, 3.30, 3.14, 2.96, 1.91, 1.60, 1.20¾. 0.86 δ ; CMR (75 MHz, CD3OD) 161.5, 156.1, 149.7, 149.6, 142.8, 135.1, 128.3, 127.9, 124.9, 123.5, 122.8, 118.8, 112.7, 112.6, 58.9, 44.8, 43.4, 31.4, 23.0, 14.4及 13.0 丨。 -150- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 at B7 五、發明説明（1妨） 實例234 1_(5_氟峭哚基-2-羰基）-4-[N-乙基-N-(5_氟-2·(1-甲 基-乙胺基）-1-苯胺基]六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但使用5-氟 啕哚基-2-羧酸（0.51克）及4-[N-乙基-N-(5-氟-2-(卜甲基乙胺基） -1-苯基胺基]六氫吡啶（實例202，0.40克），獲得標題化合物 ，熔點 144-145。；NMR (300 MHz, CD3OD) 7.30, 7.18, 6.90, 6.82, 6.71，6.67, 6.55, 4.41，3.51，3.08-2.88, 1.76, 1.48, 1.10及0.81 在。 實例235 4-[N-乙基-N-(3-(l，l-二甲基乙胺基）-2-吡啶基）胺基] 六氫吡啶（V) 依據實例206之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲 基-4-[N-乙基-N-(3-(l，l-二甲基乙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫 吡啶（實例143)取代1-苯曱基-4-[N-乙基-N-(3-(異丙基胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶，獲得標題化合物。 實例236 1-(5-曱磺醯胺基吲哚基-2·羰基）-4·[Ν-乙基-N-(3-(1，1-二甲基乙胺基）-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但以4-[N-乙基-Ν·(3-(1,1-二甲基乙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實 例23 5)取代4-[N-甲基-N-(3-(l，l-二曱基乙胺基)-2-吡啶基）胺 基]六氫吡啶，獲得標題化合物，熔點1 9 3 - 1 9 4 °。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 ----------^-------tr (請先閲讀背面之注^'項再填寫本頁) 實例237 1-(5-甲磺醯胺基Η丨哚基-2-羰基）-4-[N-乙基-N-(3-(1，1-二甲基乙胺基）-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶一甲烷 磺酸鹽（V) 1-(5-甲磺醯胺基吲哚基_2_羰基）-4-[N-乙基-N-(3-(l，l-二 甲基乙胺基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V，實例236，0.86 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ：297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（149 ) 克）溶於最小量曱醇中，加入1毫升之甲烷磺酸於甲醇中之 1.67M溶液。混合物濃縮至乾，溶於最小量乙醇（約4毫升） 中，加入醋酸乙酯直到混合物混濁爲止。在搔抓時，鹽緩 慢結晶。混合物過濾，固體物在減壓下加熱乾燥，獲得標 題化合物，熔點197-198°。 實例238 1-(5·氟啕哚基-2-羰基）-4-[N-甲基-N-(3-異丙胺基_2_ 吡啶基)胺基]六氳吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但以5_氟„5丨 哚基-2-羧酸（0.577克）及4-[N-甲基-Ν-(3-異丙胺基-2-吡啶基） 胺基]六氫吡啶（實例165 ’ 0.4克）開始，獲得標題化合物，溶 點168-170° (醚/己烷）。 實例239 1-(5-苯甲氧基吲哚基-2·羰基）-4·[Ν-乙基-Ν-(3-乙 胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但以5·苯曱 氧基吲哚-2-羧酸（1.42克）及4-[Ν-乙基-Ν-(3-(乙胺基）_2-吡啶 基）胺基]六氫吡啶（實例206，1.1克）開始，獲得標題化合物 ，熔點141-143° (醋酸乙酯/己烷）》 實例24〇 1-(5-羥基啕哚基_2_羰基）-4-[N-乙基-N-(3-乙胺基_ 2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 1-(5-苯甲氧基吲哚基-2-羰基）-4-[N-乙基·Ν-(3-乙胺基-2-峨 啶基）胺基]六氫吡啶（實例239，0.72克）溶於70毫升乙醇及5〇 毫升THF中。然後加入0.25克氫氧化鈀，反應混合物放於 Parr氫化器上於40psi下15小時。然後經塞里塑料（celite)過 濾，在減壓下濃縮，獲得標題化合物，熔點145-146° (甲醇 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~' ~~ ----------^------、ΤΓ------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印策 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 406075 A7 _B7 __ 五、發明説明（15〇 ) /己烷）。 實例241 1-(5-甲烷磺醯氧基啕哚-2-羰基)-4-[N-乙基-N-(3-乙胺 基-2-吡啶基)胺基]六氫吡啶（V) 1-(5-羥基吲哚基-2-羰基）-4-[N-乙基-N-(3-乙胺基-2-吡啶 基）胺基]六氫吡啶（實例240，0.3克）溶於2.45毫升二氣甲烷 中，冷卻至0°。然後加入三乙胺（0.089毫升），然後加入甲 烷磺醯基氣（0.068毫升），反應混合物緩慢加熱至20-25° 。 在攪拌15小時後，加入甲烷磺醯基氯（0.6當量）及三乙胺 (0.6當量）。再攪拌4小時後，反應混合物以氣仿稀釋，以碳 酸氫鈉、食鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。以急 驟管柱層析（50%醋酸乙酯/己烷至75%醋酸乙酯/己烷）純化 ，結晶（醋酸乙酯/己烷），獲得標題化合物，熔點165-167° 〇 實例242 1-(5-苯曱氧基吲哚基-2-羰基）-4-[N-乙基-N-(3-(1，1-二甲基乙基）胺基-5-氟-2·吡啶基）胺基]六氫吡 啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但以5-苯曱 氧基丨哚-2-羧酸（4.36克）及4-[N-乙基·Ν-(3-(1,1-二甲基乙基) 胺基-5-氟-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例217，4.00克）開始 ，獲得標題化合物，熔點146-148。（醋酸乙酯/己烷）。 實例243 1-(5-羥基吲哚基-2-羰基）-4-[Ν-乙基-N-(3-(l，l-二 甲基乙基）胺基-5-氟-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例240之一般程序，作非重要之變化，但以1-(5-苯 甲氧基吲哚基-2-数基)-4-[N-乙基-N-(3-(l，l-二甲基乙基)胺基- -153- 本紙張纽適用中關家縣（CNS )八4胁（2ι〇χ297公釐） "~~~ ----------声-------1Τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印笨 406075 五、發明説明（151 ) 5-氟-2-1»比咬基）胺基]六氫峨淀（實例242，5.89克）開始，獲得 標題 4匕合物，NMR (300 MHz，CDC13) 9.7, 7.42, 7.32, 7.10, 6.98, 6.74, 6.65, 4.75, 3.89, 3.40, 3.25-3.00, 2.03, 1.75, 1.49及 1.04 d。 實例244 1-(5-曱烷磺醯氧基吲哚-2·羰基）_4-[N-乙基-N-(3- (1,1-二甲基乙基）胺基-5-氟-2-5比咬基）胺基]六氫晚 淀（V) 依據實例240之一般程序，作非重要之變化，但以1_(5_趣 基Θ丨嗓基-2-数基)-4-[Ν·乙基-N-(3-(l，l-二曱基乙基)胺基_5_氟_ 2_吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例243，0.3克）開始，獲得標題 化合物，熔點159-161° (醋酸乙酯/己烷）。 實例245 1-[5-((4-甲基-1-六氫吡畊基)羥氧基）啕哚基-2-羰基 )-4-[N-乙基-Ν·(3-(1，1-二甲基乙基）胺基-5-氟-2·峨 啶基）胺基]六氳吡啶（V) 依據實例220部份C之一般程序，作非重要之變化，但以 1-(5-羥基吲哚基-2-羰基）-4-[Ν-乙基-N-(3-(l，l-二甲基乙基) 胺基-5-氟-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例243，0.35克）開始 ，攪拌3天，然後加入催化之4-二甲胺基吡啶、1當量吡啶 及0.5當量4-甲基-1-六氫吡畊基胺基曱醯基氣鹽酸鹽（實例 219)，獲得標題化合物，熔點174-175° (醋酸乙酯）。 實例246 4-苯甲氧基疊氮基桂皮酸甲酯（中間物） 4-苯甲氧基苯甲醛（1〇.〇克）及疊氮基醋酸甲酯（21.7克）溶 於157毫升甲醇中，冷卻至-10° (冰丙酮浴）。然後甲醇鈉 (43.1毫升，25%於甲醇中）逐滴加入，使反應溫度上升不大 於-5°。在2小時後，冷卻浴移除，反應混合物加熱至20-25° -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------表-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 406075 五、發明説明（152 ) 。當以TLC測得起始物不存在時，反應混合物以醚稀釋， 以飽和氣化銨水溶液洗。有機層以水、食鹽水洗，以無水 硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。以急驟管柱層析（己烷至5〇/〇 醋酸乙酯/己烷）純化，獲得標題化合物。 實例247 6-苯甲氧基啕哚-2-羧酸甲酯（中間物） 4-苯甲氧基-α -疊氮基桂皮酸甲酯（實例246，5 8克）溶於 3 76毫升甲苯中，反應混合物加熱至回流i小時。然後反應 ί昆合物冷卻，在減壓下濃縮’固體物由醋酸乙酯/己烷中再 結晶’獲得標題化合物。 實例248 6-苯甲氧基吲哚-2-羧酸（中間物） 6-苯甲氧基啕哚-2-羧酸甲酯（實例247，3.77克）溶於33.5 毫升二氧陸圜中，加入3.35毫升水。然後加入固體氫氧化 鉀（0.9克），反應混合物加熱至50。歷6小時。然後再加入 0.9克氫氧化鉀，反應混合物在20-25。攪拌72小時。在50。 再加熱4小時。然後冷卻至20-25。，以2Ν鹽酸酸化至pH 4-5。反應混合物以甲醇/氣仿（10/90，3次）萃取，萃取物以無 水硫酸鈉乾燥，過濾，在眞空下濃縮，獲得標題化合物。 實例249 1 -(6-苯甲氧基吲哚基-2·羰基）-4-[N-乙基-N-(3-乙胺 基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但以6-苯甲 氧基吲哚-2-羧酸（實例248，1.16克）及4-[N-乙基-N-(3_乙胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例206，0·9克）開始，獲得標題 化合物，熔點102-104° (醋酸乙酯/己烷）。 實例250 1-(6-羥基峭哚基-2-羰基）-4-[N-乙基-N-(3-乙胺基-2- -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） ---— — — ——|_^义-I (請先閲讀背面之注•項再填寫本頁) -,ΤΓ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 406075 A7 B7 五、發明説明（153 ) 吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例240之一般程序，作非重要之變化，但以1-(6-苯甲氧基吲哚基-2-羧酸）-4-[N-乙基-N-(3-乙胺基-2-吡啶基）胺 基]六氫吡啶（實例249，0.80克）開始，獲得標題化合物，熔 點108-110° (醋酸乙酯/己烷）。 實例251 1-(6-甲烷磺醯氧基吲哚_2-羰基）-4·[Ν-乙基-N-(3-乙 胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例241之一般程序，作非重要之變化，但以1-(6-羥基吲哚基-2-羰基）-4-[N-乙基-N-(3-乙胺基-2-吡啶基）胺基] 六氫吡啶（實例250，0.32克）開始，獲得標題化合物，熔點 121-123° (醋酸乙酯/己烷）。 實例252卜苯甲基·4_[Ν-乙基-N-(6-氣-5-硝基-4-嘧啶基)胺基] 六氫吡啶（中間物） 4,6-二氣-5-硝基嘧啶（8.88克）溶於400毫升二氣甲烷中， 冷卻至-78°。然後加入三乙胺（6.7毫升）及1-笨甲基-4-N-乙 胺基六氫吡啶（實例205，10.00克），反應混合物在-78°攪 拌1小時，緩慢加熱至20-25 °。反應混合物倒入飽和碳酸 氫鈉水溶液中，以二氣甲烷萃取，以食鹽水洗，乾燥，在 減壓下濃縮。以急驟管柱層析（10%醋酸乙酯/己烷至50%醋 酸乙酯/己烷）純化，獲得標題化合物。 實例253 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(5-胺基-4-嘧啶基）胺基]六氫 吡啶（中間物） 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(6-氣-5-硝基-4-喃咬基）胺基]六氫 吡啶（實例252，3_00克）溶於150毫升乙醇中，加入0.75克氫 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------------ (请先閲讀背面之注f項弄填寫本頁)
、1T 406075 a? B7 五、發明説明（154 ) 氧化鈀。反應混合物放在Parr氫化器上於1〇 psi下1小時， 然後經矽藻土過濾’在減壓下濃縮。以急驟管柱層析（5〇/〇 甲醇/氣仿）純化，獲得標題化合物。 實例254 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(5_(l，l-二甲基乙胺基-4-嘧啶 基）胺基]六氫吡啶（中間物） 依據實例119之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲 基-4-[N-乙基-N-(5-胺基-4-喊淀基）胺基]六氫p比咬（實例253 ，1.13克）開始，獲得標題化合物。 實例255 4-[N-乙基-N-(5-(l，l_二甲基乙胺基_4_嘧啶基）胺基] 六氫比咬（中間物） 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(5-(l,l-二甲基乙胺基-4-嘧啶基）胺 基]六氫吡啶（實例254，0.59克）溶於25毫升乙醇中，加入 0.15克氫氧化鈀。然後反應混合物放在Parr氫化器上於40 psi氫下15小時。經塞里塑料（celite)過濾，在減壓下濃縮， 獲得標題化合物，不進—步純化而使用。 實例256 1-(5-甲磺醯胺基吲哚基-2-羰基）-4-[N-乙基-N-(5-(1，1-二甲基乙胺基-4-嘧啶基）胺基]六氫吡啶（V) 經濟部中央標準扃貝工消费合作社印製 ----------1-------1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據實例149之一般程序’作非重要之變化，但以5-甲烷 磺醯胺基4哚-2-羧酸（製備3，0.45克）及4-[N-乙基-N-(5-(1，1-二甲基乙胺基-4-嘧啶基）胺基]六氫吡啶（實例255，0.41 克）開始，獲得標題化合物，熔點212-214° (甲醇/氣仿）。 實例257 1-苯甲基-4-[N-異丙基-N-(3-乙胺基-2-吡啶基）胺基] 六氫吡啶（中間物） 1-苯甲基-4-[N-異丙基-N-(3-胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4060^5 a? _____B7_________ 五、發明説明（155 ) (實例101，在硝基以氯化鈦還原後；1.92克）溶於15毫升甲醇 中，冷卻至〇。。然後加入0.5毫升乙醛及0.56克氰硼氫化鈉 。反應混合物緩慢加熱至20-25 °，攪拌25小時。然後倒入 氫氧化鈉（1N)中，以氣仿萃取。萃取物以硫酸鈉乾燥，在 減壓下濃縮。以急驟管柱層析（20%醋酸乙酯/己烷）純化， 獲得標題化合物。 實例258 4-[N-異丙基-N-(3-乙胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（ 中間物） 依據實例255之一般程序，作非重要之變化，但以1-苯甲 基-4-[N-異丙基-N-(3-乙胺基_2_吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例 257，0.9克）開始，獲得標題化合物。 實例259 1-(5-甲磺醯胺基吲哚基-2-羰基）-4-[N-異丙基-N-(3-乙胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但以4-[N-異丙基-N-(3-乙胺基-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶（實例258， 0.665克）及5-甲烷磺醯胺基吲哚-2-羧酸（製備3，0.77克）開 始，獲得標題化合物，C25H34N603S之分析計算値：c=60.22, H=6.87, N=16.85, S=6.43;實測値 C=59.96, H=6.87, N=16.67, S=6.27。 實例260 1-苯甲基-4-[N-乙基羧醯胺基]六氫吡啶（中間物） 乙胺鹽酸鹽（6.59克）溶於40毫升無水甲苯中，在〇。。然 後三曱基鋁（40.4毫升，2M於甲苯中）逐滴加入。在30分鐘 後，反應混合物加熱至20-25°，擾拌1小時。然後1·苯甲基 -4-六氳吡啶羧酸乙酯（1〇.〇克）溶於20毫升甲苯中加入，反 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210乂297公兼"1 " ----------A------訂 (請先閲讀背面之注$項再填寫本I) 406075 at ___B7 _ ____ 五、發明説明（156 ) 應混合物加熱至85 °歷2小時。反應混合物冷卻至20-25 °， 小心地以5% HC1水溶液淬火，以氣仿萃取。然後水層以氫 氧化鈉調節至pH 7，以氣仿萃取（3次）。有機萃取物以硫酸 鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得標題化合物。 實例261 1-苯甲基·4-[(Ν-乙胺基）甲基]六氫吡啶（中間物） 1-苯甲基-4·[Ν-乙基羧醯胺基]六氫吡啶（實例260，6.67克) 溶於90毫升THF中，冷卻至0° ，然後加入氫化銘鐘（1Μ於 THF中，27.1毫升），反應混合物緩慢加熱至20-25°，然後 回流2.5小時。然後於冰浴中冷卻，逐滴加入1.03毫升水、 1.03毫升15%氫氧化鈉及3.09毫升水淬火。反應混合物經塞 里塑料（celite)過濾，在減壓下濃縮，獲得標題化合物。 實例262卜苯甲基-4·[(Ν-乙基-N-(3-硝基-2-吡啶基)胺基]六氫 吡啶（中間物） 1-苯甲基-4-[(N-乙胺基）甲基]六氫吡啶（實例Ml，5.68克） 及2-氣-3-硝基吡啶（3.87克）溶於96毫升乙腈中，加入4.05克 固體碳酸氫鉀。反應混合物回流20小時，冷卻至20-25°， 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ----------多------灯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 倒入水中，以醋酸乙酯萃取。有機萃取物乾燥（硫酸鈉）， 在減壓下濃縮。以急驟管柱層析（15%醋酸乙酯/己烷至80% 醋酸乙酯/己烷）純化，獲得標題化合物，HRMS之 C20H26N4O2計算値=354.2056，實測値=354.2045。 實例263 1-苯甲基-4-[(Ν·乙基-Ν·(3-胺基-2-吡啶基）胺基）曱 基]六氫吡啶（中間物） 1-苯甲基-4-[(Ν-乙基）-Ν-(3-硝基-2-吡啶基)胺基）甲基]六氫 吡啶（實例262, 4·70克）溶於40毫升THF中，加入1.7克氧化 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210x297公釐） 406075 at B7 五、發明説明（157 ) 銘’反應混合物放在Parr氫化器上於1〇 pSi下1小時。然後 再加入80〇毫克氫化鉑，反應混合物氫化1小時。然後經塞 里塑料（celite)過濾，在減壓下濃縮，獲得標題化合物。 實例264 1-苯甲基·4-[(Ν-乙基-Ν·(3-(1,1-二甲基乙胺基）-2-吡 啶基)胺基）甲基]六氫吡啶（中間物） 依據實例119之一般程序，作非重要之變化，但以ι_苯甲 基·4-[(Ν-乙基-N-(3-胺基-2-吡咯基）胺基）甲基]六氫吡啶（實 例263，4.2克）開始，獲得標題化合物。 實例205 4-[(N-乙基-N-(3-(l，l-二甲基乙胺基）-2-吡啶基)胺基) 甲基]六氫吡啶（中間物） 依據實例255之一般程序，作非重要之變化，但以卜苯甲 基-4-[(N-乙基-N-(3-(l, 1-二甲基乙胺基）-2-p比咬基）胺基）甲基] 六氫吡啶（實例264，1.67克）開始，獲得標題化合物。 實例266 1-(吡咯基-2-羰基）-4-[(N-乙基-N-(3-(l，l-二甲基乙 胺基）-2-p比淀基）胺基）甲基]六氫p比咬（v) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 -----------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據實例I49之一般程序，作非重要之變化，但以4-[(1^-乙基-N-(3-(l，l-二甲基乙胺基）-2-吡啶基）胺基）甲基]六氫吡 啶（實例265，0_68克）及吡咯·2_羧酸（〇.26克）開始，獲得標題 化合物，C22H23N50.H20之分析計算値：C=65.81, Η=8.79, Ν=17.44;實測値：065.75, Η=8·37, Ν=16·96。 實例207 1-(5-甲磺醯胺基吲哚基·2·羰基）_4-[(Ν-乙基-Ν-(3_ (1，1-二甲基乙胺基）-2-吡啶基）胺基）甲基]六氫吡 啶(V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但以4-[(N- -160- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中夬橾準局員工消费合作杜印裝 4G6075 at Β7 五、發明説明（1邱） 乙基_N-(3-(l，l-二甲基乙胺基）_2·吡啶基）胺基）甲基]六氫吡 啶（實例265 ’ 0.68克）及5-甲烷磺醯胺基啕哚基-2-羧酸（0.52 克’製備3)開始，獲得標題化合物，熔點175-176。（醋酸乙 酯/己烷）。 實例268 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(3-胺基-6-氣-2-吡啶基）胺基] 六氳峨咬（中間物） 依據實例183之程序及然後依據實例184之程序之第一部 份（以氧化鉑還原成胺），獲得標題化合物。 實例209 1-苯甲基-4·[Ν-乙基-N-(3_(l,l-二甲基乙胺基）_6_ 氣-2-比淀基）胺基]六I p比咬（中間物） 依據實例119之一般程序，作非重要之變化，但以1 _苯甲 基-4-[N-乙基-N-(3-胺基-6-氣-2-峨咬基）胺基]六氫p比啶（實 例268，11.64克）開始，獲得標題化合物。 實例27〇 4·[(Ν·乙基-N-(3-(l，l-二甲基乙胺基）·6·氣_2_,比啶基) 胺基]六氫吡啶（中間物） 1-苯甲基-4-[Ν-乙基-N-(3-(l，l-二甲基乙胺基）_6_氣_2·吡咯 基）胺基]六氫吡啶（實例269，1.5克）溶於8毫升二氯曱燒中， 冷卻至0° 。然後氣曱酸1-氣乙酯（0.54毫升）逐滴加入。反 應混合物加熱至20-25°，回流30分鐘。然後反應混合物在 減壓下濃縮，加入15毫升甲醇，反應混合物加熱至回流2小 時。然後倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以氣仿萃取。有機 萃取物以破酸钾乾燥，在減壓下濃縮。以急驟管柱層析 (90:9.5:0.5;氣仿/甲醇/濃氫氧化銨）純化，獲得標題化合物 -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^^^1' u timil it— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^06075 A? ____B7 _ 五、發明説明（159 ) 實例271 1-(5-甲磺醯胺基引哚基_2_羰基）-4-[N-乙基-N-(3-(1，1-二甲基乙胺基）-6-氣-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶 (V) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但以4-[N-乙基-N-(3-(l，l-二甲基乙胺基）-6-氣-2-被咯基）胺基]六氫吡 啶（〇·43克，實例270)開始，獲得標題化合物，熔點206-207 ° (甲醇）。 實例272卜苯甲基-4-[N-乙基-N-(鄰-(4,4-二甲基-2-，号唑啉基) 苯基）胺基]六氫p比淀（中間物） 1-苯甲基-4-N-乙胺基六氫吡啶（實例11，4.19克）溶於40毫 升THF中，冷卻至-78° 。然後正丁基鋰（12.0毫升，1.6M於 己烷中）逐滴加入。反應混合物攪拌1〇分鐘，4,4-二甲基-2-( 鄰-甲氧基苯基）-2-嘮唑啉（oxazoline)(4.08克）於10毫升THF 中逐滴加入。反應混合物緩慢加熱至20-25。，搜拌15小時 。然後倒入水中，以氣仿萃取，以硫酸鈉乾燥，在減壓下 濃縮。以急驟管柱層析（4%甲醇/氣仿）純化，獲得標題化合 物。 實例273 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(2 ·乙氧羰基）苯基）胺基]六 氫吡啶（中間物） 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 -----------------1Τ (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜苯甲基-4-[N-乙基-N-(鄰-(4,4_二甲基_2_，号唑啉基）苯基) 胺基]六氫吡啶（實例272，4.99克）溶於60毫升乙醇中，3.2 毫升濃硫酸及1.2毫升發煙硫酸加入。反應混合物加熱至回 流歷4天。揮發物在減壓下移除，殘餘之物質以1 〇β/β氫氧化 銨鹼化。以醚（2Χ)萃取’以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮， -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） " ~~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4i)GC75 a7 B7 五、發明説明（160) 獲得之粗產物以急驟管柱層析（15%醋酸乙酯/己烷）純化， 獲得標題化合物。 實例274 1-苯甲基-4-[(N-乙基-N-(2-羥甲基）苯基）胺基]六氫 比咬（中間物） 1-苯甲基-4-[N-乙基-N-(2-乙氧羰基）苯基）胺基]六氫吡啶（ 實例273，1.72克）溶於15.6毫升THF中，冷卻至0° 。然後 4.69毫升氫化鋁鋰（1M於THF中）逐滴加入。反應混合物加 熱至20-25°，攪拌2小時。然後反應混合物冷卻至〇°，小 心地加入0.178毫升水、0_178毫升15%氫氧化鈉及0.535毫升 水淬火。反應混合物經塞里塑料（celite)過濾，在減壓下濃 縮，獲得標題化合物，不進一步純化而使用。 實例275 1-苯甲基-4-[(N-乙基-N-(2-甲醯基）苯基）胺基]六氫 吡啶（中間物） 1-苯甲基·4·[(Ν·乙基-Ν·(2-經甲基）苯基）胺基]六氫p比啶（實 例274，1.4克）溶於10.8毫升二氣曱烷中，加入074毫升 DMSO。反應混合物冷卻至-78°，0.448毫升草醯氣逐滴加 入。在攪拌15分鐘後，3.0毫升三乙胺一次加入，反應混合 物加熱至2〇_25 。然後以氣仿稀釋，以水萃取，以硫酸納 乾燥，在減壓下濃縮，獲得標題化合物，不進一步純化而 使用。 實例276 1-苯曱基-4-[(Ν-乙基-N-(2-(l-丙烯基））苯基）胺基] 六氳吡啶（中間物） 依據實例19之一般程序，作非重要之變化，但以〗·苯甲 基_4-[(Ν-乙基-Ν·(2-甲醯基）苯基）胺基]六氫吡啶（實例275， -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） I. ϋ n ϋ ϋ ϋ ! ϋ ϋ n n ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 406075 五、發明説明（161) 0.93克）取代1·苯甲基-4-[(N-乙基-N-(3-甲醯基_2-吡啶基）胺基] 六氫吡啶，獲得標題化合物。 實例277 4-[(N-乙基-N-(2-(l-丙基））苯基）胺基]六氫吡啶（ 中間物） 1-苯甲基-4-[(Ν·乙基-N_(2-(l-丙烯基》苯基）胺基]六氫吡 啶（實例276, 0.62克）溶於5毫升乙醇中，加入〇4克氫氧化 鈀。反應混合物放在Parr氫化器上於4〇 psi下48小時。然後 經塞里塑料（celite)過濾，在減壓下濃縮’獲得標題化合物 〇 實例278 1-(5-甲磺醯胺基啕哚基_2·羰基）_4_[(Ν·乙基_n_(2_ (1-丙基））苯基）胺基]六氫u比咬（I) 依據實例149之一般程序，作非重要之變化，但以5甲燒 績醯胺基啕嗓-2-叛酸（製備3，0.69克）及4-[(N-乙基-Ν·(2 (1-丙基））苯基）胺基]六氫吡啶（實例277，0.44克）開始，獲得 標題化合物，熔點182-183° (甲醇）。 —-*—11·---- m I m ---- 丁 (请先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消费合作社印裝 -164- 本紙張尺巧用中國國家標準(CNS )八4胁（21〇χ297公釐) 406075 A7 B7 五、發明説明（162)
)之化學式
E-2
jl NHon
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
H·- ^^^1 In 1^1 ^^^1 m 1: 1..... I - -- --^SJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（163 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
E-15 E-16 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —.1— —II — I II 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406075 A7 B7 五、發明説明（164 ) E-17 E-1, ch3 CH—CH3 Η ch3-so2-n
ch5
E-19 E-20
CH 3 ^^1 nn I In 1 ai^— t^i m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页)
CH 3 h3c.
L-CH3 E-21 CH Y、' CH, 2
經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 CH, i3〜2
E-23 -167· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 406075 a7 B7 五、發明説明（棚） ch3
E-27 E-26 E-28
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E-29
CH ----------Λ-------訂------'t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH3〇
E-3 CH- 3
E-31 -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 五、發明説明（Ί66 ) E-32 严h3
E-34
ch3-so2 HN
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
E-39 ----------Λ------訂------j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -169 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 __4Q6Q75_b7 五、發明説明（167 )
E-47
E-48 ----------A-------訂------t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 170-本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4060M g 五、發明説明（1邱）
CHI SO Η—N 3 CH, /〇Η3 2
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ml m« mV nn am ml mkn m^v ^1^11 4 言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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CH, E-52
ch3 E-54 /CH3
-171 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（169 ) CV\
CH 3 CH,
E-58?h3 ch-ch3 NH H3C-N-S02—NK h3c
CHa CH3-CH CH,-NH-C-NH
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CH,-N
-172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4Q6075 五、發明説明（170 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
CH,
Ο E-68 -----------y.------訂------t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 4060^5 五、發明説明（171 )
CH I CH 3 2
E-70 E-69 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
E-77 E-78 •174- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __4ΜΛΖ5_^ 五、發明説明（172 )
E-81 E-82 CH-I 3 ch-ch3 ch3 ch-ch3 CH 3 〇
CH,
H 0 E-85
Or 0
E-86 ----------A------訂------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -175- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 406075 B7
NH
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Μ S H3C-C-O-C-N H3C
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CH 3
CH—CH3 NH
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
I 406075 A7 B7 五、發明説明（174
ch3 I 3 CH—CHg NH
E-99
ch-ch3 NH
ΕΊ01 CH,
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m K 1-- 1 n Hi I l t^i ^1· n n ; 1^1 1^1 in In 1 I 1 1 In tA U3.-*-(請先閲讀背面之注意事項再填寫本I ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Or
CH, I CH-CH3
NH E-105 -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 at B7 五、發明説明（175 )
,0, £-107
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E-109
ch3 ch-ch3 NH
Η II Ο E-111 ----------装------訂 (請先閲讀背面之注意事項再冰寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） A7 B7
I I I I I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 E-122 E-123
c=o
5 2 1 ώ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 A7 B7
E-129
-CH, CH, NO,
E-131 順式異構物 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
Or
CH—CH3 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 CH, CH一CH, o-
ch2n 、 ch3 順式異構物 E·132消旋混合物 E-133 消旋混合物 -180 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 五、發明説明（178) ch3-so2-nh
CH, I CH-CH3 Η II Ο Ε-134 順式異構物 消旋混合物 CH,
Η II Ο Ε-135 反式異構物 消旋混合物 〇ch3
0 Ε-137 ----------^------、訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH—CH3 NH Or
02N
h3c HaC—CH 3 I
NH
181 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（179 )
H3c—CH NH
ch3 CH-CH h3c 、〇
E-141 0 3 CH- h3c
E-142 0 ----------------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CHa I 3 H3C—C—CH3 NH
ch3 H3C—*C—CHg NH
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h3c卞 NH CH 3.
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（湖） H3C、 Ό CH,
H,C CH, 3 \ / 3 C—CH, Η3、α
E-147 0 ----------------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
ch3 H3C—C-CH^ NH
E-151 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（181 ) E-152 E-153 E-154
E-157 — I I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 E-158 E-159
CH ch3 CH-CH-
3 H一N
H E-160 E-161 -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（182) Δ E-162
E-165
ch3 HjC——C—CH3 HN
— I . — II 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
E-169 •185· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） -40-60^-5 A7 B7 五、發明説明（183 ) Η3γ Q- CH—CH, ΝΗ
E-171 h3c
CH—CH3 NH
U^〇/N >-N H ϋ E-,3
E-174 ! I ―― I I I I I I I I I 訂 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 E-175 E-177 -186- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公嫠） Ε·176 E-178 406075 A7 B7 五、發明説明（184 ) E-179 A !i CH, I CH-CH H-N 3
CH 3 CH-CH3
H-N
CH 3 H-i CH—CH3 E-181
I I I 装 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) E-183 E-184 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 E-185
CH 3 H^C-SO^H
CH-CH3 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（185 ) E-187 h3cso2n
-CH, H-N
3
•CH H-N
E-189
H3C—S02—NH
E-190
----------A------?T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) E-191 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
3 2 2 Η Η H CICICIN I H
E-193
E-192 CH3-S02-NH
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（186 ) E-195 E-196 E-197
ch3 CH-CH 3
NH
E-199 E-200 ----------^------ΐτ------,,i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) E-201 E-202 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CH I CH—CH Ο I NH 3
E-204 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（187 ) E-205 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
E-212 ----------3^.------ΐτ------I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -190- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（188 ) E-213 E-214 E-215 E-216 CH, -CH,
Η HgC—S〇2—N E-217
h3c- NH
CH- E-219
厂\ Η H,C-N N—C一N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 E-221 h3c-n
E-222 -191 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
H3C—*C—CHj NH
H?C—G—CH3 NH
裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（189 Α7 Β7
-----------r裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ch3-so2-n
Ε·227
192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40G075 A7 B7 五、發明説明（190 ) NH" CH3
CH3_S〇2—N
?H.3 CH—CH3 NH I I I I i I I n 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 X o03
NH
3?
93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 406075 A7 B7 五、發明説明（191 ) ch3-so2-n ch3 I h3c—c—ch3 E-235
E-237 ch3CH—CH. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
E-239 -194- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ------------參------IT------.#. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
E-240 H3C - S〇2-0
E-241
E-242 E-243
CH3-SO2-O
CH3i H3C—C—CH3
NH
E-244 CH3i H3g—φ—"CH3 ‘裝 訂 旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H3C—N N一C 0 \_j π
,N
-C—( NH
CH, -195 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（193 ) E-246 E-247 NH^CH3 E-248
E-249 CH2-CH3 ΜΗ
CH3—s〇2_〇
E-252 E-253 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) E-254 E-255 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CH3 i H3C—-C—CH3 NH N
H
E-257 196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40607b A7 B7 五、發明説明（194 ) E-258 ,CH 3
E-259 CH, E-260 E-261 E-262 E-263
E-264 CH, I H3C一C—CH3 NH E-265
E-266 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 E-268 CH, h3
E-267 E-269 E-270 I 11 I ~~ 訂 111 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -197 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（195 ) H3C—SOg--·ΝΗ
,Ν
N
CH3 I H3C—C一CH3 NH
Cl E-272 E-271 E-273 E-274 E-275 E*276 E-277 h3c-so2nh
O E-278 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -198- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（196 ) 化學式 [等基/雜芳基】-[連接物]-[胺連接物]
R7=R6 (I) R1- R2 - R3
R7=Re (I) I I 裝 ——— —— i —II 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局買工消費合作社印製 199 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0'〆297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（197 )
圓A
R
R1-R2-R3_ ' R
Re (Π)
R1- R2—N
Rfl
R7=R6 3-1
-n 、R an) 裝 訂 I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
R 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製
R, (IV) -200- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4060"/5 A7 B7 五、發明説明（198 )
圖B
(VI)
X, — N )— NH
X,— N )NH— C0— R (ΥΠ)
X,- Ν )- NH- CH2- R (νπΐ)
X _ N )= 〇
(DO 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r-ch2-nh2 X1 — N,
NH—CH, — R -201 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (X) (vni) 五、發明説明（199
圖C
NO A7 B7
Η CO-〇-X2 (XI)
Η co—ο — χ2 (ΧΠ)
Η (xm) 裝 訂 ，線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ΟΗ Η -202- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（2〇〇 )
圖D BOC — R3 + CHO Br
R7:R6 (XVI) CHO BOC一R,
Rfi (XVH) r7:r6 CH = C BOC-R3
R· r7=r6 (xvm) 還原 去保護 去保護瞌化 R' —.1 I I I I —裝 n —訂 I I I I I 旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CH == C R-j— Rg ___
r7=r6 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 還原 醯化
Ri —一_ R2 1 R*；
r7=r6 (XIX) (I) -203- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4060 ί5 Α7 Β7 五、發明説明（201 )
圖E 苯甲基一N,
NH (XX)
R 3-1 偶合
CHO
(XXI) 缔化 R1 CH = C 笨甲基—
R" (ΧΧΠ) I 裝 I —訂— I I I I I旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 去保護/還原 醯化
Re
R« (ΠΙ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（2〇2 )
SX
NH R30 (ΧΧΠΙ)
CHO
R，
R" .經濟部中央標準局員工消費合作社印製
BOC—N
(XXVI) . I n I n I.4. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 去保護醯化
Re R1一
R« (ΠΙ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406075 A7 B7 五、發明説明（2〇3 )
S_G X1- R2 CO-OCH Cl
R,=R 3 (XXVHI) 6 (XXVH) 偶合
CO-OCH 3
X1- R3 ^ ,R5 r7=r6 (XXIX) 還原
CH2-OH
X1一 R3 ~\ ,n5 R7=Re (XXX) 烷基化 I i I 訂 I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH2-0 - X1- R：
R7:R6 (XXXI) 去保護/醯化
--闩2 - R
-206 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 6-1 (IA) 406075五、發明説明（204 )圖Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CN
去保護醯化 R8 R1——R2 —-闩3 -"\ /R5 (I) r7=r6-207 - ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） I. I I 11 n I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
4060H 第八四—二〇六四號專利申請案 補充説明書(八十六年二月） 表1
實例 15 20 21 22 23 24 25 29 30 31 37 41 45 49 53 HIV-1反轉錄酶 IC50(^ Μ) 0.12 0.41 0.25 0.06 0.27 0.17； 0.06 0.51 0.28 0.49 0.14 0.14 0.06 0.10 0.13 0213G.DOC/en/2

Claims (1)

  1. sfc專利申請案 圍修正本(86年2月） A8 B8 G8 D8
    OTWT 申請專利範圍 1. 一種下式之抗-AIDS化合物 R|- CO - Rg
    (I) 式中（I)Ri爲·· (A)
    N H (RrI) :或 (B) R 1-6 (RrII) H 其中Rw爲： (1)-H，或 pTyNH-SCVRKc，其中 Rkc爲 CrC6烷基； 其中（11)113爲：(A) /~\ •N N- ----------參------1T------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 或 (%I) (C) *NCy N-- I ^3-1 (R3-ni) 其中爲： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A8_i 中請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (l)CrC6 烷基， 其中（111)118爲： (A)CrC6烷基， (C^-CHrO-Rw ’其中 R81 爲 c^-Cs燒基， (D)-(CH2)n2-Si(CH3)3’ 其中^爲❹至2， (J)-CH =CR8_2R8_3，其中r8#R83相同或不同，爲： (1) -H， (2) CrC2烷基， 及其醫藥可接受鹽。 2 ·根據申請專利範圍第1項之抗_aidS化合物（I)，其中汉 爲-H或-NH-SOrCH3。 3. 根據申請專利範圍第1項之抗-AIDS化合物（I)，其中R 爲CrC3烷基。4. 根據申請專利範圍第1項之抗_AIDS化合物，其中^爲 CrC5烷基，-CHrO-Rw或-(CH2)„2-Si(CH3)3。 5. 根據申請專利範圍第3項之抗-AIDS化合物（I)，其中尺8爲 c3-c4烷基。 6‘根據申請專利範圍第1項之抗-AIDS化合物（I)，其係選自 1-[5-(甲烷磺醯胺基）吲哚-2-羰基]-4-[N-甲基-N-(3-丙 基-2-1»比症基）胺基]六氫峨咬， 1-[5_(甲烷磺醯胺基）吲哚-2-羰基]-4-[1^-乙基-^[-(3-(2-甲基丙基）-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶， 1-[?比洛基-2-幾_基]-4-|^-乙基-1^-(3-(2-甲基丙基）-2-'?比淀 基）胺基]六氫17比淀， 1-6 3-1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) b 、νβ r 阕· -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 AB406075 * I六、申請專利範圍 l-[n比洛基-2-談基]-4-[N-乙基-N-(3-(丙基）-2-峨咬基）胺 基]六氫吡啶， . 1-[5-(甲坡確酿胺基丨**朵-2-幾基·]-4-[N-乙基-N-(3 -丙基· 2-吡啶基）胺基]六氫吡啶， 1-卜比洛基-2-叛基]-4-[N -甲基-N_(3 -(丙基）-2-11比咬基）胺 基]六氣?比咬， 1-[吡咯基-2-羰基]-4-[H-甲基-N-(3-(2-曱基丙基)-2-吡啶 基）胺基]六氫吡啶， 1-[(5-甲烷磺醯胺基）吲哚-2-羰基]-4:-[tN-甲基-Ν-(3·(2-甲 基丙基)-2-吡啶基）胺基]六氫吡啶， 1-[5-(甲氧基）啕哚-2-羰基]-4·[Ν-乙基-N-(3-丙基-2-吡啶 基）胺基]六氫毗啶， 1-[BI卜朵-2-談基]-4-[N-乙基-N-(3 -丙基)-2-ι»比咬基）胺基] 六氫ρ比1ΐέ， 1-〇(甲烷磺醯胺基）啕哚-2-羰基）-4-(Ν-甲基-Ν-(3·甲氧 甲基-2-吡啶基）胺基）六氫吡啶， 1-(5-(甲烷磺醯胺基）4哚-2-羰基）-4-(Ν-乙基-Ν-(3-甲氧 曱基-2-吡啶基）胺基）六氫吡啶， 1-(5-(甲烷磺醯胺基哚-2-羰基）-4·(Ν-甲基-Ν-(3-乙基-2-吡啶基）胺基）六氫吡啶， 1-(5-(甲烷磺醯胺基）峭哚-2-羰基）-4·(Ν-乙基-Ν-(3-乙基· 2-吡啶基）胺基）六氫吡啶，及 1·(5-(甲烷磺醯胺基），5丨哚-2-羰基）-4-(Ν-丙基-Ν-(3-乙基. 2·吡啶基）胺基）六氫吡啶。 -3- --------II------1Τ-----.線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 406075 申請曰期 84. 11. 15. 案 號 84112064 類 別 an ppy。 \ i (以上各櫊由本局填註）
    (88 I) 正 修 月 元 车 6 t. in II 書明 説 * J Lb! V»,ο 40 中 文 烷基取4 物 合 化 SD -ΑΙ 抗 啡 比 Α' 六 基 啶 比 六 之 戈 發明 新型 名稱 英 文 "ALKY1 PIPERA Β ^ SUINY PI] EDτ ΤΙ· COM INOL Ds, D 姓 名 國 籍 發明 創作 人 1. 多納· 2. 李察· 3. 保羅. 4. 東尼-i 1-4•均美 洛斯羅湯梅波 L c D 务il •装. 住、居所 1. 美國袋 2. 美國袋 3. 美國袭 4. 美國t 號 29號 6666 路21號 塔巷90$ 史桃78你 尼櫻街30 莫大32t 市市第生 族族北德 梅梅市安 麻麻蘭市 林林奇蘭 卡卡里威 州州州州 _m 西西西西 ti»·'1'·'1 ?r 訂 姓 名 (名稱） 司公 強 普-亞 西 瑪 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 美國 美國密δ 號 ^1 ο 3 街 特 瑞 l.gc 淺 市 族 梅 麻 林 卡 州 根 羅伯J 德 海 森 梅 本紙張尺度適用中國國家樣f CNS ) 乂 I釐 公 7 9 2 4060H 第八四—二〇六四號專利申請案 補充説明書(八十六年二月） 表1
    實例 15 20 21 22 23 24 25 29 30 31 37 41 45 49 53 HIV-1反轉錄酶 IC50(^ Μ) 0.12 0.41 0.25 0.06 0.27 0.17； 0.06 0.51 0.28 0.49 0.14 0.14 0.06 0.10 0.13 0213G.DOC/en/2
    sfc專利申請案 圍修正本(86年2月） A8 B8 G8 D8
    OTWT 申請專利範圍 1. 一種下式之抗-AIDS化合物 R|- CO - Rg
    (I) 式中（I)Ri爲·· (A)
    N H (RrI) :或 (B) R 1-6 (RrII) H 其中Rw爲： (1)-H，或 pTyNH-SCVRKc，其中 Rkc爲 CrC6烷基； 其中（11)113爲：(A) /~\ •N N- ----------參------1T------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 或 (%I) (C) *NCy N-- I ^3-1 (R3-ni) 其中爲： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
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