TW403762B

TW403762B - Novel peptidy1 elastase inhibitors substituted with nitrogen-containing heterocyclic groups and pharmaceutical compositions containing the same

Info

Publication number: TW403762B
Application number: TW084105515A
Authority: TW
Inventors: Jr William A Metz; Steven L Gallion; Joseph P Burkhart; Michael R Angelastro; Norton P Peet
Original assignee: Marion Merrell Dow Inc
Priority date: 1994-06-02
Filing date: 1995-05-31
Publication date: 2000-09-01
Also published as: AU2470995A; DE69531459D1; ES2199992T3; CN1149877A; CA2189527C; KR100347285B1; FI964781A0; HUT76926A; ZA954430B; NO965097L; EP0804465A1; NZ285565A; HU9603312D0; PT804465E; JPH10500992A; DK0804465T3; NO965097D0; EP0804465B1; JP3623799B2; IL113940A

Description

附件二：第84105515號專利申請案中文說明書修正頁 103762 民國87年1月修正五、發明説明（經濟部中央標準局員工消費合作社印製；I U 表I 胺某酸符號丙氨酸 Ala 異亮氨酸 lie 亮氨酸 Leu 賴氨酸 Lys 脯氨酸 Pro 纈氨酸 Val 正纈氨酸 Nva 正亮氨酸 Nle 1-棻基丙氨酸 Nal(l) 2-吲躲滿基羧酸 I nd 石-丙氨酸 bA 1 a 万-纈氨酸 bVal 蛋氣酸 Met 1，2,3,4-四氫-3-異喹啉羧酸 Tic 噻唑烷-4-羧酸 Tea 鳥氨酸 Orn 呢可酸（Pipecolinic acid) Pip D丫丁 H定駿酸（Az'etidine carboxylic Aze acid) 4-羥基脯氨酸 Pro(4-OH) 4-乙醯氧基脯氨酸 Pro(4-0Ac) 4-苄氧基脯氨酸 Pro(4-OBz1) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 产. -訂 12 - A7 B7 403Ϊ62 五、發明説明（1 ) 發明背景本發明係關於用於多種生理及最終應用之能夠抑制彈性蛋白酶（特別是人類的嗜中性彈性蛋白酶）的化合物。人類的嗜中性細胞彈性蛋白酶引發與多種發炎性疾病 (如：慢性支氣管炎，囊纖維變性和風濕性關節炎）相關的組織破壞情況，J. L. Malech and J. I. Gallin，Neff Engl. J. Med., 317 (11), 687(1987)。彈性蛋白酶於多種結締組織聚大分子（包括彈力蛋白，纖維結合素，膠原蛋白和蛋白多糖）之分解蛋白的活性範圍很廣。彈性蛋白酶的存在助長這些疾病的病況。、正常的血漿含有大量的蛋白酶抑制劑來控制結締組織請先閲讀背 ▲ 之注意事項 .1 本頁反轉或發炎。例如，α — 1 —蛋白酶經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 Ρ I )是一種絲氨酸蛋白白酶的活性。因爲α — 1_ 中的彈性j白酶量降至比正起了多方面的關注》除了血外，分泌液（包.括支氣管，有自生蛋白酶（所謂的白血 )，它們能夠鈍化彈性蛋白蛋白酶存在的情況在某些病理狀態下化機構所鈍化，使得嗜中性抑制劑的環境中發揮其作用酶抑制劑 P I能夠常值低1 漿衍生出鼻，子宮球蛋白酶酶，咸信下維持外皮之完整，a - 1 - Ρ I 和細胞彈性。例如，抑制劑（，它能夠將氣腫早 5 %以上來的蛋白頸黏液和抑制劑（它們在發上扮演重 S L Ρ I 蛋白酶在由患有成 <2 — 1 — 阻礙彈性蛋期患者血漿，所以就引酶抑制劑以精液）中含 S L Ρ I ) 炎細胞彈性要的角色。被嗜中性氧基本上是無人呼吸困難本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -4 -

五、發明説明（α) 44 旦〜「4 - (^4 -嗯瞅其锶某）醯棊〕二L 一胺基異戊醯―基-N / - r 3，3，4，4 一五-氣—1 一（ 1 - 里基7-,其、一 2 —氣代丁某]一 j — 2 —吖丁啶醯肢-之製良 0

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -l· Λ. a ) n —「（1 ，1— 一甲某乙氬基）.鐵基〕~— L -胺-碁異戊醯甚一丁二醯胺在BOC — L —纈氨酸（4 . 56克’ 0 . 021毫莫耳）和N —羥基丁二醯亞胺（2 . 4 1克’ 0 · 0 2 1 莫耳）之已冷卻（冰浴），攪拌過的DMF (50毫升）溶液中添加DCC (4 . 75克’ 〇 . 023莫耳）。反應物於5 °C攪拌6小時，然後將其置於冰箱中一夜。將反應物冷卻濾出，以E t 2〇清洗，濃縮得到固體，此固體以E t 0 A c /己烷再結晶，得到所欲產物，此產物是白色晶狀固體（4 .59克，69.5%); 熔點 123-124 °C; 1 H NMR (300MHz，CDC 13) δ 5 .00-4. 95 (d> 1H> J=9 - 3Hz)， 4.62 (dd，1H，J=4.97Hz) ，_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚) . 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403762 A7 B7 五、發明説明（2 ) 徵候群（ADRS)的病患取得的支氣管洗出液中發現所含有之具有活性的彈性蛋白酶和α - 1 - P I被氧化作用所鈍化。除了氧引起之避免存在的情況解內皮細胞中性細胞會酶有效地被嗜中性細胞況而造成大本申請受激的嗜中性蛋白酶與之此外化機構抑制作下，取基質。與他們排除在注入發量的組人測定性細胞軟骨基，本申以外，嗜中用的非氧化自慢性肉芽活體外實驗的配體緊密緊密細胞一炎位址將會織壞死。嗜中性溶成分解軟骨基質變性有關請人發現以性細胞也有由抗彈性蛋白酶機構。在過量

1 — Ρ I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製白酶抑制肩ί的胜肽衍生物具有 ’ Peet等人發明，於1993 Patent Application OP I No. 末羧基被五氟乙基羰基（_ C -鏈末胺基酸被各種含有雜環基）所保護的胜肽衍生物作爲本申請人最近發現其部分代之胜肽類的彈性蛋白酶抑制腫病患的嗜中性細胞能夠分的證據顯示：受到刺激的嗜結合，使得血清抗彈性蛋白配體接觸的環境之外。大量因爲此區域發生蛋白分解情物，經純化的彈性蛋白酶和質蛋白多糖的能力，得知彈之主要的嗜中性細胞蛋白酶前所提出之用來作爲彈性蛋價值的藥用活性。舉例來說年3月3日公開的European 0 5 2 9 5 6 8中，提到使用其鏈 (〇 ) C 2 F 5 )所取代且N 的基團（如：4 -嗎啡啉羰彈性蛋白酶抑制劑之用。使被不同的含氮雜環基團所取劑。請閱讀背 Φ i 事項本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 403762 五、發明説明（發明概述本發明係關於以下面的式I化合物 K-~~·ρ4——ρ3· Ο II c \

Ri (I )(序號編列1) V a V a 所取代或水合物’同位質或其於藥用上可被接受之鹽類作爲彈性蛋白酶抑制劑，其中 P4 是'Ala ，bAla ，Leu， Ile ’ N v a，b V a 1 ，Ν 1 e 或鍵； P3 是 A1 a，bAl a·，Leu，I i e ’NVa’bVa l’Nle或N~甲基衍生物，；pΓ ，I n d，T i c或T c a或其〜胺基被嗎啉代一 B 基所取代的L y s或其(5 -胺基被嗎咐代_ B〜的 0 r η ; Ρ 2 Ρ i ρ ，Aze ，Pr〇 4

〇 H

Pro (4-OBzl 或經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R !是 A 1 a b V a 1的側鏈；

Leu V a * Ν ν a或 x 是—.CF3，- CF2H，— CFh—C( = 〇）y，— c( = 〇）P2- c F 2 C ( = 0 ) p

Y -c F 2 c H ( R x ^ ) C ( = 0) P -C F 2 C H ( R i ^ ) Ν H C ( = 〇

Y

R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X 297公釐） A7 B7 403762 五、發明説明（4 ) 一 C Η F C Η ( R 1 )N H C (= :0 ) R 3 > — Η > — C ( = 0 ) R 3 ’ C Η ( R ! ) C (=〇 ) P 2 ^ ’- -Υ ， — C F 2 * C F 3， — C F 1 2 ( C Η 2 ) t C Η 3 > — C F 2 (C H 2 ) .C 0 0 R 4， — C Η F (C H 2) tC :H 3， — C F 2 (C H 2 )- .C 0 N H R 4 > — C F 2 (C H 2 ) t C H 2 0 R 4 > — C F 2 (C H 2 ) v C H = C H 2， -C Η 2 C :1或 — C ( = 〇 )- C (= ：0 ) - Y ； R 3 是H， C 1-6 烷基，苯基，苯甲基，環己基，環己基甲基 > R 4 是H或 C 1-6 烷基； R 1 一是A 1 a ， L e u ， I 1 e ， V a 1 5 Ν ν a 或 b y a 1的側鏈 t P 2 是鍵 > A 1 a 或 V. a 1 1 Y 是. —-N Η R 3 ' 0 R 3 ， t 是 2，3 或 4; V 是 1，2 或 3 ; K 是氫，甲醯基，乙醯基，琥珀醯基 > 苯醯基，特丁氧基親基，苯甲酯基，甲苯磺醯基，5 — ( 二甲胺基） — (請先閱讀背面之注意事項再ir容本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1—菓磺醯基（dansyl)，異戊醯基，甲氧基琥珀醯基， 1-金剛基磺醯基，1 一金剛基乙醯基，2 -羧基苯醯基，苯乙醯基，特丁基乙醯基，雙〔（1 一棻基）甲基〕乙醯基，—C ( = 0) N — (CH3) 2，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -7 - 撕762 A7 B7 五、發明説明（ •C-(CH2)2

R 其中 A 是-C- 〇〇 0 Η 或-S-； 0 〇而

Rz是被1至3極單元適當地取代之具6，1 0或 1. 2個碳原子的芳基，取代單元分別選自氟，氯，溴，碘 ’三氟甲基’羥基，具1至6個碳原子的烷基，具α至6 個碳原子的烷氧基，羧基，其烷基具1至6個碳原子的烷基羰基胺基，5 —四唑基和具1至15個碳原子的醯基磺醯胺基，若醯基磺醯胺基含有芳基，則此芳基可進一步地被氟，氯，溴，碘或硝基單元所取代； 0 其中. 請先閲讀‘ 背面之注意事項再' i μ. 訂 0Τ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Ζ是Ν或C Η，而 Β是其式如下的基團本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 403768 五、發明説明（6 )

〇〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —c -NH C -f , 〇 0 | N —, | —c ^\C^) cr (波狀線是指接在分子的其他部分上，不是接在z上）且其_中的R /是氫或Ci — Ce —烷基。式I化合物具有消炎作用，可用以處理痛風性關節炎，風濕性關節炎和他種發炎性疾病，如：成人呼吸困難徵候群，敗血病，慢性支氣管炎，腸炎，散佈性血管內血液凝固和囊纖維變性及用以處理氣腫。發明詳沭式I化合物的同位質包括那些其中的（a ) P2 — P 4取代基的一或多個α —胺基並非其自然構形者（當它本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） _ 403Ϊ62 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（7 ) 爲自然構形時）或（b )正常的胜肽醯胺鍵結〔_C ( = 0) NH —〕經修飾時，如：形成 -CH2NH—(還原），—C〇CH2-(酮基）， —CH (OH) CH2-(羥基）’ —CH (NH2) CH2—(胺基）’ _C.H2.CH2—(徑 )_CH=CH —(嫌）。本發明之化合物以非同位質爲佳；特別以未含有經修飾的胜肽醯胺基者爲佳，有經修飾的胜肽醯胺基存在時，以同位質修飾程度低者爲佳。此處所謂的"（C r-6 )烷基"是具1至6個碳原子的直鏈，帶有支鏈或環狀的烷基，如：甲基，乙基，丙基，異丙基’丁基，異丁基，特丁基，戊基，異戊基、，另戊基，瓌戊基，己基，異己基.，環己基和環戊基甲基。式I化合物可與不具毒性的有機或無機酸形成藥用上可接受之鹽類。可形成適當鹽類的無機酸之實例包括氫氯酸，氫溴酸，硫酸和磷酸及酸金屬鹽，如：正磷酸一氫化鈉和硫酸_氫鉀。可形成適當鹽類的有機酸包括一，二和三羧酸。此酸的實例有，如：醋酸，乙二酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸’，反丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，順丁烯二酸，苯甲酸，羥基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水楊酸，2 —苯氧基苯甲酸和磺酸 (如：甲磺酸和2 _羥基乙磺酸）。那些其X是一C ( = 0) -C ( = 〇）一Y式I化合物可以是水合物，也可以是無水物。這些式I的三酮化合物之水合物的化學穩定性比其X是本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 10 _ (請先閲讀背面之注意事項-1 .t. -本頁) )l·*· 訂 403762 五、發明説明（8 ) (請先閲讀背面之注意事項再ir#本頁 —C ( = 0) - C ( = 0) - Y式I化合物之無水物好得多。因此以水合物爲佳，此申請專利說明及申請專利範圍中所提到的三酮化合物意欲包括相對應的水合物形式。此外，本發明之化合物在正常的生理狀態下以水合物形式存在。每個α —胺基酸有一個具代表性的"R基’，此R基接在α -胺基酸的α _碳原子上，爲側鏈或殘基。例如， r 谷氨酸的R基側鏈是氫，丙氨酸的側鏈是甲基，纈氨酸的 -側鏈是異丙基。（因此，在本申請專利說明書中，R i部份是指α -胺基酸的R基團）。α —胺基酸之特定的R基或側鏈可參考 A. L. Lehninger’s text on Biochemistry (特別是第4章）。除了甘氨酸以外，天然胺基酸含有對掌性碳原子。除非特別聲明，否則較佳的化合物是L 一構形之具有光學活性的胺基酸；但是，申請人認爲式I化合物可以是D —或 L 一構形_或者可以是D —和L -異構體之混合物，包括消旋混合物。α _胺基酸的一般縮寫列於表I中。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐）一 11 一附件二：第84105515號專利申請案中文說明書修正頁 103762 民國87年1月修正五、發明説明（經濟部中央標準局員工消費合作社印製；I U 表I 胺某酸符號丙氨酸 Ala 異亮氨酸 lie 亮氨酸 Leu 賴氨酸 Lys 脯氨酸 Pro 纈氨酸 Val 正纈氨酸 Nva 正亮氨酸 Nle 1-棻基丙氨酸 Nal(l) 2-吲躲滿基羧酸 I nd 石-丙氨酸 bA 1 a 万-纈氨酸 bVal 蛋氣酸 Met 1，2,3,4-四氫-3-異喹啉羧酸 Tic 噻唑烷-4-羧酸 Tea 鳥氨酸 Orn 呢可酸（Pipecolinic acid) Pip D丫丁 H定駿酸（Az'etidine carboxylic Aze acid) 4-羥基脯氨酸 Pro(4-OH) 4-乙醯氧基脯氨酸 Pro(4-0Ac) 4-苄氧基脯氨酸 Pro(4-OBz1) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 产. -訂 12 - A7 40^'7(\2_ b7___ 五、發明説明（10 ) 在特別具有一般利用性之結構相關的化合物中，以某些基團和構形爲佳。較佳式I化合物包括下列組合。就取代基P4而言，較佳的式I化合物是p4爲 A 1 a或鍵者。特別佳的式I化合物是p 4爲鍵者。就取代基P3而言，較佳的式I化合物是P3爲 I 1 e，Va 1或A1 a者。特別佳的式I化合物是P3 爲 V a 1。就取代基尺：而言，較佳的式I化合物是111爲 —C H ( C Η 3) 2或-C H 2C H 2C Η 3者（胺基酸之具代表性的R基分別是胺基酸V a 1和Nv a)。特別佳的式I化合物是Ri爲_CH_(CH3)2者。、就取代基K而言，較佳的式I化合物是K是苯醯基’ 特丁氧羰基，苯甲酯基，異戊醯基， —c( = o)n(ch3)2， (請先閱讀背面之注意事項再Vi?本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

或 B - Z 〇 |其中， z是N，B之表示式如下：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 13 - 403762 五、發明説明（11 A7 B7 〇 C 〇〇〇‘ 〇 C十 , -CH——C,十 , —C — CH C 4 R' R' 〇 -C十 , 〇〇〇〇 (請先閱讀背面之注意事項再褒馬本頁)

C 且以R >是氫或（C 合物中的K是或

C

N 烷基者爲佳。特別佳的式I化訂 :li:J.LIll-F-ULE-E.- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中，Ζ是Ν，Β之表示式如下：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 14 403762 A7 B7 五、發明説明（l2 ) 〇〇〇〇 C十

CH c-t

C 一 CH C -f R' R1 〇〇

請先閱讀背面之注意事項再/ t 且特別佳者是其中的R/爲氫或（Cpe )烷基者。較佳的式I化合物之特定實例包括 \ N —〔 4 一（ 4 一嗎啉基羰基）苯醯基〕一 L —胺基異戊酸基—N —〔3，3，4，4，4 一五氟一1—( 1—甲基乙基）一2 —氧代丁基〕一L — 2 —吖丁啶醯胺 ( azetamide) ： N—〔4_ (4_嗎啉基羰基）苯醯基〕一L_胺基異戊醯基—N>_〔 3，3 ，4，4，4_ 五氟 _1一（ 1_甲基乙基）一2 —氧代丁基〕一D，L_2—哌啶醯胺； N —〔4 — (4 —嗎啉基羰基）苯醯基〕-L —胺基異戊醯基 _N< —〔3 ，3 ，4，4，4 —五氟一1—( 1—甲基乙基）一2_氧代丁基〕一反式一4 —羥基脯醯胺；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -15 403^62 五、發明説明（13 ) N_〔4 — (4 一嗎啉基羰基）苯醯基〕一L —胺基異戊醢基一Ν' —〔3.，3，4，4，4 一五氣一 1—( 1-甲基乙基）一2 -氧代丁基〕一反式一4 -乙醯氧基脯醯胺； Ν —〔 4 — ( 4 —嗎啉基羰基）苯醯基〕.一L 一胺基異戊醯基—Ν’ 一〔3.，3.’ 4 4，4一五氟一 _1—( 1 一甲基乙基）一2 —氧代丁基〕一反式一 4 ~笮氧基脯醯胺。通常，式I化合物可根據此技藝中類似的標準化學反應以圖表Α所示的方式製得。

圖表A H2N-CH(Ri)-C(=〇)-X (1) — ρ2，ρ3，κ-ρ4 偶合

I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再本頁 K-P4-P3-P2-HN-CH(Ri)-C( = 0)-X I(序號編列 1) P 2 » P 3 ，K — P4基團可接在由結構（1)衍生出的胺基酸之自由胺基上。結構（1 )的卩！部分中，自由的羧酸基團被A X"部分所取代。利用習知的胜肽偶合技術可將P2 ，P3和K — P4接在未受到保護的自由胺基化合物（Pi -X)上。此外，可以任何順序將Pi ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) .A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -u4MjLE3____E__ 五、發明説明（14 ) P 2 ，p3和κ — P4接在一起，只要最後的化合物是κ —- Ρ3 - Ρ2 — Pi —X即可。舉例言之，可將κ 接在P3上形成K-P4 - p3 ，然後將κ - P 4 —p3接在p2 — Pa -X上；或者將k-p4接在p3 -卩2上，然後將P3 — P2接在端末的C受到適當保護的Pi上，然後將端末C的保護基轉化成X。通常，對N-末端殘基中的α-胺基進行去保護處理並使用所述的方法經由胜肽鏈結而與下一個Ν受到適當保 -護的胺基酸偶合，如此可使胜肽加長。重覆此去保護作用及偶合程序，直到得到所欲的序列爲止。此偶合程序可使用胺基酸構份以圖表Α所示者逐步進行，或者，將._段（二至多個胺基酸）加以縮合，或者兩個方法併用，或者利用固相胜肽合成法，此合成法原述於Merrif ield，J. Am. -Chem,_Sqc,. > 1 9 6 3, 8_5_, 2149-2154)，所揭示者併於本文以資參考。利用固相合成法時，C —鏈末羧酸接在不溶的載體（_通常是聚苯乙烯）上。這些不溶的載體含有會與醛基反應而形成鍵的基團，所形成的鍵在鏈加長的狀況下具有穩定性，但在較後的程序中容易被裂解。其實例有：氯甲基樹脂或溴甲基樹脂，羥甲基樹脂和胺甲基樹脂。許多這樣具有所欲之C -鏈末胺基酸的樹脂可於市面上購得。就其X是Η的式I化合物而言，在圖表A的反應中亦可使用鏈結化合物使樹脂連接在結構（1 )之其X是Η的胺基酸衍生物之醛官能基上。適當的鏈結化合物之實例有：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） \iy (請先閱讀背面之注意事項再Wr本頁) 訂 403762 五、發明説明（15 )

〇 L3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再r^'·本頁) 或者，可使用自動化的胜肽合成設備來合成本發明.之化合物。.除了前述者以外，.胜肽合成述於3丨61^1^&11(1¥-oung, "Solid Phase Peptide Synthesis", 2nd ed., P-ierce Chemical Co., Rockford, IL (1984); Gross, M-eienhofer，Udenfriend, Eds. , "The Peptides： Analysis, Synthesis, Biology" , Vo 1 1·，2，3，5和 9，Academic Press, New York, 1980-1987; Bodanszky, "Peptid-e Chemistry: A Practical Textbook", Springer-Verl-ag，’New York ( 1988);及 Bodanszky 等人，"The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, New Yo-r k ( 1 9 8 4 )，所揭示者併於本文以資參考。兩個胺基酸，胺基酸和胜肽或兩個胜肽鏈段之間的偶合可依標準偶合程序來進行，標準偶合程序如：疊氮法，混合碳-羧酸酐（氯甲酸異丁酯）法，碳化二亞胺（二環己基碳化二亞胺，二異丙基碳化二亞胺或水溶性碳化二亞胺）法，活性酯（對硝基苯基酯，N -羥基一丁二酸亞胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 403*162____ 五、發明説明（16 ) 酯）法’ Woodward反應劑K方法，幾基二咪哩法，磷化學劑（如：B 0 P — C 1 ).法或氧化-還原法。其中的一些. 方法（特別是碳化二亞胺法）可藉由1 -羥基苯並三哩， (請先閱讀背面之注意事項再资k本頁) N -羥基號拍醯亞胺’二甲胺基妣啶的添加而提高其效果〇偶合反應期間通常必須將胺基酸構份的官能基保護起來以免形成所不欲的鍵。可資利用的保護用基團列於Greene， "Protective Groups in Organic Chemistry", Jo-hn Wiley & Sons, New York (1981)和"The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol.3, Academic Pr-ess，New York (1 981 )，所揭示者併於本文以資參考。 C -鏈末殘基的α -羧基通常被能夠被裂解而形成羧酸的酯所保護。可用的保護基包括：1)烷基酯，如：甲酯和特丁酯，2 )芳基酯，如：苯甲酯或經取代的苯甲酯或3)可藉溫和的鹼或溫和的還原劑處理而裂解的酯類，如：三氯_乙酯和苯醯甲酯。 · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製欲被偶合以增加胜肽鏈長的每個胺基酸中的α -胺基必須受到保護。可使用此技藝中已知的任何保護基。其實例包括：1)醯基，如：甲醯基，三氟乙醯基，鄰一苯二甲醯基和對一甲苯磺醯基；2 )芳族胺甲醯基（car bama-te )，如：苄氧基羰基（C b z或Z )和經取代的苄氧基羰基’1—(對一聯苯基）一1_甲基乙氧基羰基和9_ 荀基甲.氧基鑛基（F om c ) ; 3 )脂族胺甲酸基’如· 特丁氧基羰基（Boc)，乙氧基羰基’二異丙基甲氧基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19 - 4Q3762_ B7 _ 五、發明説明（17 ) 羰基和烯丙氧基羰基；4 )環烷基胺甲醯基，如：環戊氧基羰基和金剛基氧基羰基；5 )烷基，如：三苯基甲基和苄基；6)三烷基矽烷’如：三甲基矽烷；和7)含有硫赶者，如：苯基硫代羰基和二硫代琥珀氧醯基。較佳的胺基酸保護基是B o c或Fmo c，其中又以B 〇 c爲佳》許多用於胜肽合成之受到適當保護的胺基酸衍生物可由市面上購得。在與下一個胺基酸偶合之前，將新加入的胺基酸殘基之α -胺基保護基加以裂解。使用B 〇 c基團時，所選用的方法是單獨使用三氟乙酸或三氟乙酸與二氯甲烷併用或於二噁烷或乙酸乙酯中使用HC1。然後所得的銨谭在進行偶合程序之前或於當時以鹼溶液（如：含水緩衝液）或四級胺在二氯甲烷或二甲替甲醯胺中加以中和。使用 F m 〇 c基團時，所選用的物劑是哌啶或經取代的哌啶與二甲替甲醯胺之混合物，但也可以使用任何二級胺或鹼性水溶液。_取保護程序的實施溫度爲0 °C至室溫。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再_寫本頁) 製備胜肽期間必須使用上述的任何基團將任何帶有側鏈官能性的胺基酸保護起來。嫻於此技藝之人士知道如何視胜肽中的胺基酸及所存在的他種保護基而爲這些側鏈官能性選用適當的保護基。保護基之選擇的重要性在於它在去保護期間不能夠被移走並與α -胺基酸偶合才行。例如，以Β 〇 c作爲—胺基保護基時，適用的側鏈保護基如下：對甲苯磺醯基部分可用以保護胺基酸（如： L y s和A r g)的胺基側鏈；對一甲基苯甲基，乙醯亞本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 姻Ϊ62 五、發明説明（18 ) 請先閱讀背之注意事項胺基甲基，苄基（B z 1 )或特丁基磺醯基部分可用以保護胺基酸（如：胱氨酸）的含硫醇側鏈部分，而苄基（ Bzl)可用以保護胺基酸（如：Ser或Thr)的含羥基側鏈。使用Fmoc來保護α —胺基時，以特丁基爲基礎的保護基通常都能被接受。例如：Β 〇 c可用於賴氨酸，特丁基醚可用於絲氨酸和蘇氨酸，特丁基酯可用於谷氨酸。使胜肽增長之後，將所有的保護基移走。利用液相合成法時，保護基的移除方式視所選用的保護基而定。這些程序爲嫻於此技藝之人士所習知。 ' 訂利用固相合成法時，胜肽由樹脂上裂解與保護.碁之移除通常同時發生。合成時利用Β 〇 c保護程序時，使胜肽 .自樹脂上裂解的方法以使用含有添加劑（如：二甲硫，苯甲醚，硫代苯甲醚或對一甲酹）的無水HF於0°C處理爲佳。胜肽之裂解亦可藉他種酸劑（如：三氟甲磺酸/三氟醋酸混合_物）來完成。若使用Fmo c保護程序，則N — 末端的Fm 〇 c基團以前面所述的物劑加以裂解。使用三經濟部中央標準局.負工消費合作社印製氟醋酸和各種添加物（如：苯甲醚......等）之溶液使其他的保護基和胜肽自樹脂上裂解。對於其X是Η的式I化合物而言，可使用含水酸/甲醛使式I的胜肽化合物由鏈結化合物及樹脂處裂解。或者，式I化合物可根據此技藝中類似的標準化學反應以圖表Β所示的方式製得。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -21 Α7· Α7· B7 403Υ62 五、發明説明（I9 )

圖表B

HzN-CHCRi)-CH(OH)-X (2) P2，P3，K-P4 偶合 K-P4-P3-P2-HN-CH(Ri)-CH(OH)-X (3) (序號編列2) 氧化反應請先閱背、意事項再，寫、本頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製

K-P4-P3-P2-HN-CH(R1)-C(=〇)-X I (序號編列1 ) 圖表B提出另一個常用以製備式I化合物的合成方法〇以前面的圖表A所述的方式可將P2 ，P3 ，K— Ρ 4基團戈在結構（2 )之胺基醇衍生物之自由的胺基上而形成結構（3)的胜肽醇。然後藉由嫻於此技藝之人士所習知的技巧和程序（如 :使用乙二醯氯和二甲亞碼）將結構（3,)的胜肽醇中的醇官能基予以氧化而形成式I化合物。嫻於此技藝之人士可輕易地取得圖表A和B中所用的起始物。舉例言之，P2 ，P3和其K是氫的胺基酸p2 'p 3 ，K-P4可由市面上購得’而結構（L 1)的鏈結化合物述於 j. Am. Chem.. Soc. . 1 1 4, 3 1 5 7-5 9 (1992) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X别公釐〉 99 - :和 -袭 A7 403762 B7 五、發明説明（20 ) 。此外，經取代胺基酸中的K爲乙醯基’丁二醯基’苯醯基，特丁氧基羰基，苯甲酯基，甲苯磺醯基’ 5 —（二甲胺基）_1 _某磺醯基，異戊醯基，甲氧基丁二醯基’ 1 -金剛基磺醯基，1 -金剛基乙醯基，2 -羧基苯醯基’ 苯乙醯基，特丁基乙醯基’雙〔（1_某基）甲基〕乙醯基或一A — Rz ，'其中’ 〇 A 是-C-,-0-C- R z是被1至3個單元適當地取代之具6，10或 1 2個碳原子的芳基，取代單元分別選自氟，氯’ |臭’碘，三氟甲基，羥基，具1至6個碳原子的烷基，具1至6 個碳原子的烷氧基，羧基，其烷基具1至6個碳原子的烷基羰基胺基，5 -四唑基和具1至15個碳原子的醯基磺 • 醯胺（即，醯基胺基磺醯基和.磺醯基胺基羰基）中，若醯基磺醯胺_基含有芳基，則此芳基可進一步地被氟，氯，溴，碘或硝基單元所取代；官能性與之相當的他種末端胺基保護基述於1990年4月11 p.plicationOPIN 〇.0_363284。嫻於此技藝之人士可輕易得到結構（1)的起始胺基化合物。舉例言之，某些其X爲Η之受到保護之結構（1 )的胺基化合物在文獻中已爲習知，亦於1 9 9 0年4月 1 1 臼的European Patent App- lication OPI No.0363284。此外，其 X爲—C F3，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再赛'寫本頁) 訂經濟.哪中央標準局員工消費合作社印製 -23 - 403762 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（21 ) —C F 2 ( C Η 2) .c H 3 > — C F 2( C H a ) -t C 0 0 R 4 > — C F 2 ( C Η 2 ) t C 0 N H R 4 一 C F 2 ( C Η 2 ) 丈c H 2 OR 4 ' - • C F 2 C F 3 和 -C F 2 ( C Η 2) 1: C H = C H 2之結構 (1 )的胺基化合物述於1 9 9 2年 9 月1 6曰的 Europ e an Patent App1 - i cat ion OPI No.0503203 。其 X爲 -C F 3 ，一C F 2H， -C (=0 ) Y， -C F 2 C H ( R i )c (= 〇 ) P 2、一 Y和 -. —c (=〇 ) P 2 一 .- -Y之結構（1 )的胺基化合物述於 19 8 6年9月2 4 曰的 European Pat en t Application OPI No.0195212。其 X爲 -C F 2 C Η ( R a 〆 )N H C (= 〇 ) R 3 之結構（1 ) 的胺基化合物述於 1 9 8 8年 7月 2 0 臼的 European Pa- tent Application OPI No.0275101 ° 其 X 爲 —C H F C H ( R 〆 1 )N H C ( = 0 ) R 3之結構（1 ) 的胺基化_合物可藉由與使用溴 _氟醋酸乙酯來代替溴一二氟醋酸乙酯之類似的程序製得。其 X爲 —C F H 2之結構 (1 )的胺基化合物述於 B i ochem. J, (1987)， 241,871- 5, B i ο 〇 h e m. J .( 1986)， 239,633 -40 及 1 9 8 5年5月 2 1 日公佈的 Uni t e d St a t e s Pat e n t No. 4, 5 1 8, 5 2 8 0 其 X爲 -C ( = 〇 ) R 3和C H (R ! )c (=〇 ) P 2 一一 Y之結構（1 )的胺基化合物述於 19 9 0年4月1 1曰的Ell ropean Paten t App 1 i c a t ion OPI No. 0363284 。其 X 爲一 C F 2 C Η ( R i / ) N H C ( =0 )R 3之結構（1 馬本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閱讀背之注意事項再 -24 - A7 B7 403762 五、發明説明（22 ) )的胺基化合物述於1 9 8 8年7月2 0曰的European Patent Application OPI No. 0275101。此外’其爲 —CF2CF3之結構（1 5)的胺基化合物述於1 9 9 1 年 1 月 3 0 日的 E u r 〇 p e a η P a 1; e n t A p p 1 i c a t i ο η 0 P I N 〇. 0 4 1 0 4 1 1。合成式I化合物（其X是H )所用的鏈結化合物反式一4_ (胺甲基）環己竣酸苯甲酯可由-T. Am. Ch- em. Son. 1 9 92, 1 1 4，3 1 5 6 - 3 1 5 7所述之相對應的酸製得〇此外，圖表A和B中所用的他種起始物可以嫻於此技藝之人士所習知之如下的合成程序製得。其K爲 .

B — Z (其中的Z是N或CH，而B是其式如下的基團 (請先閱讀背面之注意事項再^一舄本頁) 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公釐） -25 - 403Ϊ62 五、發明説明（23 A7 B7 〇〇 0

C

CH —! C C — CH- c —, R' R, 〇〇

C

〇

C S02 〇

C 〇 0

C 一 NH 〇

C 〇 S02 (請先閱讀背面之注意事項再€#本頁) 裝- 0

C N-- -<〇

C 或〇

C 訂〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中的R /是氫或Cr—6烷基）之經取代的胺基酸可藉與此技藝中已知之類似的標準化學反應製得，其K爲

B —Z (其中B是一 C ( = 0) _)之經取代的胺基酸Κ — P4 之製造程序列於圖表C，其中的K和P4如前面所定義者或者是這些基團的官能性對等物》本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26 - A7 A7 B7 403762 五、發明説明（24 ) 〇· 0

圖表C 〇 Z — C — C1 ⑷

Z — C — P 4 (5) 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製特別地，其κ爲

B 一 Z (其中是一C ( = 〇)—)的胺基酸Κ — p4可藉由其 K是氫的胺基酸K 一 P4與結構（4)的醯基氯在1至4 莫耳當量適當的胺（作爲鹵化氫的受體）存在的情況下偶合而製得。作爲鹵化氫受體用之適甞的胺爲三級有機胺，如：三（低碳烷基）胺（如：三乙胺）或芳族胺，如：皮考林（.picoline)，可力丁（collicine)和卩比H定。使用皮考林，可力丁和吡啶時，其使用量大量過量，因此亦作爲反應溶劑之用。特別適用於此反應者爲N _甲基嗎啡啉 (VNMM')。偶合反應的進行方式可以是：先後將過本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27 A7403762 B7 五、發明説明（25 ) 量（如：莫耳數過量1 — 結構（4 )的醯基氯加至此溶劑可以是.任何適用的 :四氯化碳，氯如：1，.2，4 類溶劑（如：二乙醚，四族溶劑（如：苯，甲苯或較佳的溶劑是二氯甲烷。小時，反應須時長短視反如：溫度，它可由約0 °c 比較方便）而定。利用任析）可使其K是 5倍，以1 — 4倍爲佳其K爲氫的胺基酸K 一溶劑，乙儲，二氯甲院 -三氯苯或鄰_ 氫呋喃二甲苯使此反應物，至約6 何適當氫的胺基如：石油或氯仿）二氯苯）或1 ，4 )。就此應進行的溶劑，濃 0 〇C，以的技巧（醚，氯，氯化，二硫 —二噁偶合反 1 5分度及其室溫（如：在 )的胺和 P 4中。化烴（如芳族物（化碳，醚烷）’或芳應而言，鐘至約6 他因素（ 2 5。。）矽膠上層 (請先閱讀背面之注意事項再破{舄本頁) '裝- 訂一B—z 0

(其中B—是—C ( = 0)-)之其N受到保護的胺基酸K 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 P4自反應混合物中分離出來。可以類似的方式，以適當的中間產物

B — Z (其中的B異於一C ( = 〇)—)且A是C1或OH (相對應的酸’醯基氯或磺醯氯））取代反應圖表C中的結構 (5 )化合物，可製得其K是本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- ~ 28 -

Ν 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 403Ϋ62 五、發明説明（26 )

A - B - Z

(其中B異於一 C ( = 0) —）之經取代的胺基酸K

P 結構（4 )的醯基氯和適當的中間產物（其式爲 (其中B異於一C ( = 0)—)且A是C 1或0H (相對應的酸，醯基氯或磺醯氯））可由市面上取得或可冉嫻於此技藝之人士所習知的技巧和程序製得。舉例言之，其式如下的化合物可由圖表D所述者製得 ’其中所有的取代基如前面所定義者。 Γ\ 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -° 請先閱讀背面之注意事項再Vk本頁)

五、發明説明（27 ) 0 !0 A7 B7

圖表D

H.CO — C N· -<〇

:C — 0H ，醯基氯形成反應r. 步驟⑴· ⑹ 醯胺化反應〇〇 Η-Ν 〇請 Aj 閱讀背 'ώ 之注意事項 *

H〇CO — C Ν· -<〇

⑻

C —— CI

步驟(bV # 裝 (7) 〇〇

H^CO — C N-，

C — N 〇步驟(ΐ厂訂 (9) 〇〇

Η0 — C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν-

C 一Ν 0 (1〇) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -30 - A7 -B7 ^03762 五、發明説明（28) 圖表D提出一種製造其式如下之適當的中間產物的般程序，

ο 〇 ; I

c —z (請先閱讀背面之注意事項再"馬本頁) 其中，Z如前面所定義者。在步驟a中，利用嫻於此技藝之人士所習知的技巧和程序（如：使用亞硫醯二氯）將適當的2，5 -吡啶二羧酸2 -甲酯（6 )的羧酸官能性（Nippon Kagaku Zassh-i，1 967，Μ_, 563)轉化成其醯基氯而形成甲酯基菸醯化氯（7 )。 , .在步驟b中，利用嫻於此技藝之人士所習知的技巧和程序以嗎啡啉將醯基氯（7 )加以醯胺化，得到相對應的 5 —(嗎啡啉-4 -羰基）—2 -吡啶羧酸甲酯（9 )。經濟部中央標準局員工消費合作社印製在步驟c中，利用嫻於此技藝之人士所習知的技巧和程序，U，如：甲醇中的氫氧化鋰將甲酯官能性（9 ) 予以水解而形成5 —(嗎啡啉—4 _羰基）—2 -吡啶羧酸（1 0 )。此外，可藉圖表E所述的方式製得其式如下之適當的中間產物

其中所有的取代基如前面所定義者本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403762五·、發明説明（29 A7 B7

圖表E 〇 Ο h3co

C -(〇 Ν·

C 一 OH E酯化反丨 ⑹ 醯胺化反應〇〇 H-N 0 h3co N- c~^0

C —- OC( CH3)3 (11) 〇 0

C -N 〇〇 ⑻ ^----------^装-- '/ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 步騾b 一歩'驟c 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇 HO —

7~V C -—N 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32 - A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403762 _b7__ 五、發明説明（30 ) 圖表E提出一種製造其式如下之適當的中間產物的一般程序， 0 0

其中，Z如前面所定義者。 , 在步驟a中，利用嫻於此技藝之人士所習知的技巧和程序（如：使用二環己基碳化二亞胺的特丁醇加合物）將 -適當的2，5 —吡啶二羧酸2 _甲酯（6 )之自由的羧酸官能性（N.ippon Kagaku Zasshi，1967，8 8，5 63 )轉化成其特丁酯（Synthesis, 1979，570)而形成 2，、5_ 砒啶二羧酸2_酯5 —特丁酯（11)。舉例言之，2，5 _吡啶二羧酸2 _甲酯（6 )與莫耳數過量之二瑗己基碳化二亞胺的特丁醇加合物在適當的有機溶劑（如：二氯甲烷）混合。此反應基本上是於〇°C 至約室溫_的溫度範圍內進行2 - 2 4小時。利用嫻於此技藝之人士所習知的標準萃取法自反應混合物中萃取出2， 5 —吡啶二羧酸2 —酯5-特丁酯（1 1 )，並可進一步地以結晶法加以純化。在步驟b中，（1 1 )的甲酯官能性以嗎啡啉（8 ) 加以醯胺化，得到相對應的6 —(嗎啡啉一 4 一羰基）_ 2_菸鹼酸特丁酯（12)。舉言例之，使2，5 -吡啶二羧酸5 —特丁酯（1 1 )與莫耳數過量的嗎啡啉在適當的有機溶劑（如：四氫呋本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^----- I-I I I l·—I — (請先閱讀背面之注意事項再vt'·本頁) 訂 ΙΙΙΜΒ.6Ε--Ε:- -33 - * Α7 Β7 #暴臟明（31 ) 喃）中接觸。此反應基本上是於室溫至迴餾溫度的溫度範圍內進行5小時至3天。利用嫻於此技藝之人士所習知的標準萃取法自反應混合物中萃取6—(嗎啡啉-4 一羰基 )—2 —菸鹼酸特丁酯（12)，並可進一步地以結法加以純化。在步驟c中，（12)的特丁酯官能性被，如：溶解於硝基甲烷中的HC1 ，水解而形成相對應的6_(嗎啡啉—4_羰基）一 2 —菸鹼酸（13)。其X是-C ( = 〇）-C ( = 0) - Υ.之結構（1) 的胺基化合物可藉此技術中習知的技巧製得。舉例言之，其X是一 C ( = 0) - c ( = 〇)、一 γ之結構（1 )的胺基化合物可藉圖表F所述者製得，其中，所有的取代基如前面所述者。 (請先閱讀背面之注意事項再$本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -34 - Α7 Β7 五、發明説明（32 )

圖表F

(14) BocNH-CH(Ri)-C〇2H

Ph3

BocNH-CHiRO-C

Y WSCDI(17)or(18)/DMAP (19)

BocNH-CHdK

Y (20)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 l 〇1)，^® H2N-CH(f^)-C -

O 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐）

Y (21) -35 - 403-?62_ 五、發明説明（33 ) A7 B7 如圖表F所述者，其X是一C ( = 0) — C ( —γ之結構（1 ) 甲烷或的酸（基化合方式製碳甲硫或 )。此通入結劑包括例如：三氟醋酸本如：氫氯酸物（2 0 ) 得。陰離子化合 (b )單氧臭氧分解反構（2 0 ) 可溶解碳陰簡單的烷醇的胺基化合物可藉由在乙酸乙酯或硝基身或與二氯甲烷形成之溶液中，以適當 )者對N — B 〇 c受到適當保護的三鐵進行處理’繼而形成游離鹼（2 1 )的物（y 1 i d) ( 1 9 )以（a )臭氧和二或（c ) 〇x〇ne®形成中間產物（2 〇應之簡便的實施方式如：將過量的臭氧之適甞的碳陰離子化合物中。適當的溶離子化合物之任何不具反應性的濟劑，酸之烷基酯，如：乙酸乙酯；氯化烴，仿 ’ 1 ，2 —二氯乙烷，1 ，1 ，2 ，如：四氫化碳，氯 2 —四氯乙烷和二氯甲烷；芳族烴，如：苯，甲苯和二甲化芳族化合物，如：1 ，2，4 一三氯苯和鄰一二或醚類溶劑請, 先閱讀背之注意事項再經濟部中央榇準局員工消費合作社印製苯；氯氯苯； 1，4 _二噁烷臭溫度 -35 氧分解反應基本上由約 °C爲佳，最，反應物濃氧通入反應，如：二乙醚，四氫呋喃（T H F )和二氯甲烷爲佳。混合物的溫度可以是實施此反應的任何 —7 8 °C至約0 °C，以約一7 8 °C至約好是約-7 0 °C。.反應時間視碳陰離子度，溫度和其他因素而定。簡便的方式混合物中，直到溶液因臭氧過量而轉藍化合物是將臭爲止。然後，此臭氧化物以過量的還原劑（如：+鋅金屬或最本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -36 - 403762 五、發明説明（34) 好是二甲硫）處理。以任何慣用的方法（基本上是經由蒸餾法將溶劑移走），自反應混合物.中分離出水合物形式的化合物（2 0 )。可利用如，快速層析法（still, W. C. ;Kahn. M,; Mitra, A.; J. Org. Chem. , 1 9 7 8, 292 3 )來達到純化的目的。想要使用比較溫和及更具選擇性的物劑時，可以〇 x 〇一 ne ®來代替臭氧。基本上碳陰離子化合物（1 9 )以 1 · 5當量Oxone ®在T H F — Η 2 〇處理，所得之水合的三羰基自反應混合物中分離。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再^贫本頁) 使用單氧的氧化反應已爵習知》更特定言之，利用碳陰離子化合物的單氧氧化反應以製造三羰基酯的方擇已述於 H. Wasserman等人，J. Amer. Chem. Soc. . 11. 3 71 ( 1 989 )。單氧可由氧之敏感化的染料激發作用（dye-sensitized excitation) 而形成 .。適當的染料包括Rose Bengal, Eos in Y和伸基藍。其他敏化劑包括菓噻吩。基本上，Rose B_engal，Eosin Υ接在鹼性的陰離子交換樹脂上，伸甲基藍則是接在酸性的陽離子交換樹脂上。激發程序以 U V燈（如· ··鎢-碘燈）來完成。適當的溶劑是能夠促進且不會干擾所欲反應的任何溶劑。這樣的溶劑包括芳族烴 (如：苯和甲苯），烴類（如：己烷），醚類溶劑（如：二乙醚，四氫呋喃（THF) ，1，4 —二噁烷），氯化烴（如：二氯甲烷和氯仿）及二硫化碳。亦可使用混合物。反應溫度可以是適當的任何溫度，由約- 7 8 °C至約 30°C ’基本上由約一 78°C至約一 50°C。反應時間視本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -37 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 -—------ 五、發明説明（35 ) 反應物，溶劑，濃度和溫度而定，可由約1分鐘至約2小時。可利用前述之用以自臭氧分解反應混合物中分離出產物的方法來達到純化及分離的目的。結構（19 )之Ν-Β 〇 c受到保護的碳陰離子化合 .物之製法是：在4 —二甲胺基吡啶（D M A P )存在的情況下，在適當的溶劑（如：THF或二氯甲烷）中，使用水溶性碳化二亞胺（W S C D I )(如：1 — ( 3 —二甲胺基丙基）—3 —乙基碳化二亞胺氯化氫（1 7 )或1 — (3 —二甲胺基丙基_)_ 3 —乙基碳化二亞胺甲碘化物（ 18)使結構（1 4)之Ν-Β 〇 c受到保護的胺基酸與結構（1 6 )的碳陰離子磷化物偶合。此反應須時約3 0 分鐘至約1 2小時，基本上約2至3小時，視胺基酸，碳陰離子化合物，溶劑而定。反應溫度由約- 1 5 °C至約 6 0°C ’基本上爲〇°C。過濾反應混合物以便將固體產物移走，然後濾液進行層析（如：在矽膠上層析），藉此可達到分離_及純化的目的。結構（1 6 )的碳陰離子磷化物（Witt ig反應劑）是利用常用的方式由相對應的α —鹵基羧酸衍生物製得，亦即，使α -鹵基酯與三級膦（如：三苯基膦）反應而形成鱗鹽。以強鹼（如：有機鋰化合物（如：二異丙基鋰（ LDA))，氫化鈉或胺基化鈉處理時，酸性質子會被移走而形成所欲的碳陰離子化合物。適合用來形成Wittig物劑的溶劑包括任何不具反應性的溶劑，例如：芳族烴（如 :苯或甲苯），氯化烴（如：四氯化碳，氯仿或二氯甲烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公整) _ ----------裝-- . 「/ - , t二 (請先閲讀背面之注意事項再境ί馬本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（36 ) )或醚類溶劑（如：二乙醚或ΤΗ F)。此反應可簡便地於約0°C至約60。0的溫度範圍內進行’基本上是於室溫（即，2 5°C)進行。α —鹵基酯的鹵基以溴基爲佳，但也可以是氯或碘基，或者也胃&胃可· 形成穩定鐵鹽之良好的離去基，如：甲擴醯基或甲基苯擴酸基。此外，可依照圖表G製得其X是 ~CHF (CH2) .t(CH) 3之結構（1 )的胺基化合物，其中，所有的取代基如前面所述者。請先閱讀背之注意事項再經濟部中央標準局員工消費合作社印製張紙本準標家 I國 j國 I中用 I適一釐公 97 403762_五、發明説明（37 ) A7 B7

圖表G I BocNH-CH-C02H (22) 4醯胺化反應

Ri ΟI ιι BocNH-CH-C-N-OCH3 步驟a (23) CH3 烷化反應卩 CH3(CH2)tCH2M (24)

Ri 0I ιι BocNH-CH-C-CH2(CH2)tCH3 :步.驟b.. ‘ ： ·： ! RS〇2-N(F)-S02R (26) or (27), (28) or (29)' --- (25) 步驟c:. .'Ri 0 I ; II BocNH-CH-C-CHF(CH2)tCH3 .、 (30) τ , 一： (請先閲讀背面之注意事項再irt本頁裝，訂 i去保護反應丨l ,. HGI gas/EtOAc 步驟d

Ri' 0I ιι HCI. H2NH-CH-C-CHF(CH2)tCH3 (3〇a) 經濟、部中央標準局員工消費合作杜印製 R = CF3, ί苯基丨 Μ = Li, Mg 〇 (27):

(29)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40 - 經濟.那中央標準局員工消費合作杜印製 403762_五、發明説明（38 ) 圖表G是製造其X是一之結構（1 )的，除非特別聲明在步驟a中程序（如：使用 A7 B7 請閱讀背面之注意事項再 f 胺基化合物，否則所有 C H F ( C Η 2 ) t ( C Η ) 3 的一般合成程序。在圖表G中的取代基皆如前面所定義者。利用嫻於此技藝之人士所習知的技術和

3 -二環己基碳化二亞胺（DC C 和1 -羥基苯並甲氧基胺將適當對應之結構（2 在步驟b中構（2 4 )的烷構，（2 5 )的酮舉例言之，氫呋喃或二乙醚化合物對適當之

B T 以N —甲基一N — 三唑（Η 0 之結構（2 2 )的酸加以醯胺化’形成相 3 )的醯胺，適當之結基金屬化合基化合物。在適當的非 )中，以適結構（2 3 此反應於-78 °C至-40 至5小時_。利用對應之結構（2 化。在步驟c中構（2 6 )的N 2 7) ，（28 之受到保護的胺 &但其末端胺基 -C H F ( C Η 此技藝中習 5 )的酮基構（2 3 )的醯胺被適當之結物所烷基化，得到相對應之結質子，無水有機溶劑（如：四當之結構（2 4 )的烷基金屬 )的醯胺進行處理。基本上， °C的溫度範圍內進行3 0分鐘知的萃取法自反應區中回收相化合物，並可藉層析法加以純，適當之結構'(2 5 )的酮基化合物被結 -氟擴醯亞胺化合物或替代用的氟化劑（ )或（29)所氟化，形成結構（3〇) 基化合物（此物是結構（1 )的胺基化合被B 〇 c基團所取代，其X是 2 ) t ( C Η ) 3 )。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403762 at Β7 五、發明説明（39 ) 舉例言之，於_7 8°C至一4 0°C的溫度範圍內，在適當的非質子性有機溶劑（如：四氫呋喃）中，以適當的非親核鹼（如：二異丙基鋰）對適當之結構（2 5 )的酮基化合物進行爲時5分鐘至2小時的處理。然後，於 -7 8°C至一 4 0°C的溫度範圍內，此反應混合物以結構 (2 6 )的N_氟磺酿亞胺化合物進行爲時3 0分鐘至 1 0小時的處理。利用此技藝中習知的萃取法，自反應區中回收結構（1)之N-t -B 〇 c受到保護且其X是 —C H F ( c H 2 ) t ( C Η ) 3的胺基化合物，並可藉層析法加以純化。另一個製備其X = — C F 2 C F 3之結構（1 )的方法示於圖表F中。. (請先閱讀背面之注意事項再f本頁 l·,裝.. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -42 - 403762_ 五、發明説明（40 ) A7 B7 圖表Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X29*7公釐） -43 - A7 403762_^_Βτ___;_ 五、發明説明（4i ) 所須之化合物（3 1 )所定義.的起始物可由市面上取得或輕易地藉先前技藝已知的原理和技巧製得。所謂的^ p g.A是指前面所定義之適當的保護基。在圖表Η的步驟a中，受到保護的胺基酸（31 )被轉變成氧肪酸酯（3 2 )。使用受到保護的胺基酸（31 )和N -烷基羥基胺，利用兩個胺基酸之間的偶合反應可實施此醯胺化反應。使用前面所提到之用以使兩個胺基酸偶合的標準偶合程序可實施標準偶合反應而形成氧肪酸酯 (32)。在步驟b中，受到保護的氧肪酸酯（3 2 )被轉變成受到保護的五氟酮（34) 〔（3 5) 〕》此反應可參考 M. R. Ange1 astro, J. P. Burkhart, P. Bey, N. P. P-et, Tetrahedron Letters, 3J. (1992), 3265-3268所述的反應類型來進行。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再^#本頁) 在步驟c中，氧肪酸酯（3 2 )於此技藝中習知，如 T. H. Grjeen " Protection Groups i n Organic Synthes -is"，John Wiley and. Sons, 1981，第 7 章所述的狀況下去保護，形成已去保護的氧肪酸酯。使用前面所提到的方法，或藉由鏈段的縮合反應，或使兩種方法併用，使得經過去保護的氧肪酸酯與下一個受到適當保護的胺基酸經由胜肽鍵而偶合，藉此形成鏈長較長的胜肽（33)。在步驟d中，酮（3 4 )在前述的狀況下去保護。使用前面所提到的方法，或藉由鏈段的縮合反應，或使兩種方法併用，使得經過去保護的酮（3 4 )酯下一個受到適本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS )八4規格（210X297公釐） -44 - 403V62 A7 五、發明説明（ 42 ) 當保護的胺基酸經由胜K 鍵而偶合藉此形成鏈長較長的酮 ( 3 5 ) 〇或者 > 可以 ( 3 1 ) 相對應之 Ν 受到保護的胺基酸酯 C 即 > P S N Η — C Η ( R X ) C (= :〇) 0 R 2 ) ( 3 2 a ) 其中的 R 2 和 P g 如刖面所定義者代替氧肪酸酯 ( 3 2 ) 0 ( 3 1 ) 之相對應之受到保護的胺基酸酯可由市面上取得或輕易地藉由嫻於此技藝之人士所習知的程序由 ( 3 1 ) 合成而得〇在步驟 b 中以與相對應之氧- 肪酸酯的處理方式將胺基酸酯 ( 3 2 a ) 轉變成 N 受到保護的五氟酮 ( 3 4 ) C 或 ( 3 5 ) ) 〇步驟 C 和 d 與使用氧肪酸酯 ( 3 2 ) 時所施用者相同〇舉例言之可使胺基酸酯 ( 3 2 a ) 與適當的全氟化劑反應 ( 如 4 — 8 當量的全氟丙基碘或全氟丁基碘 ) 〇該反應於適當的驗金屬鹼 ( 如 4 一 8 當量 Μ e L i / L i B r ) 存在的情況下在適當的 yfyrr. m 水溶劑 ( 或混合溶劑 ) ( 如- 醚 Τ Η F 或甲苯 ) 進行 ο 他種適用的鹼金屬驗包括 t — B U L i Ε t Μ S Β r Ρ Μ g B r η — B U L .· 1 及其類似物〇此反應於減低的溫度下實施其實施溫度由 — 1 0 0 °c 至 0 °C 以 — 3 0 °c 至 — 8 0 °c 爲佳分別形成受到保護的全氟丙基胺基酮及受到保護的全氟丁基胺基酮〇步驟 C 和 d 與使用氧肪酸酯 ( 3 2 ) 時所施用者相同〇或者 > N 受到保護的胺基酸酯 ( 3 2 a ) 先進行保護處理之後 » 與 Ν 經過適當保護的胜肽在適當的偶合劑和濕請先閱面事項再本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403Ϊ62 五、發明説明（43 ) 當的偶合溶劑存在的情況下進行偶合反應β然後，所形成之Ν受到保護的胜肽酯〔ΚΡ4Ρ3Ρ2ΝΗ -CH (Ri) c ( = 〇) 〇R2，（33a)〕以與施用於相對應之氧肪酸酯之相同的方式加以全氟化v步驟c和d 與使用氧肪酸酯（3 2 )時所施用者相同。. '式I化合物合成中所用之所有的胺基酸可由市面上取得或可由嫻於此技藝之人士輕易地合成製得。舉例言之， p2爲卩r 0 (4 — Ac)的胺基酸衍生物可利用嫻於此技藝之人士所習知的技巧，藉由將P r 〇殘基予以酯化而製得。下面的實例說明圖表A至Η的基本合成。這些實例僅作爲說明之用，不欲對本發明造成任何限制。下列名詞在此處的；意義爲："g"代表克，，mmo 1 e 〃代表毫 -莫耳’ "^inL 〃代表毫升，’bp 〃代表沸點，〃代表攝氏溫度^ "mmHg"代表毫米汞柱，、yL〃代表微升，"一// g "代表微克，"从Μ "代表微莫耳濃度，' DME 〃代表1 ，2 —二甲氧基乙烷，"DCC 〃代表二環己基碳化二亞胺，"h "代表小時，〜D M F "代表N ’Ν_二甲替甲醯胺，one〃代表經過濃縮，^ NMM’代表N —甲基嗎啡啉，、in vacuo*代表在減低的壓力下移除溶劑。實例眚例1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2HTX 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再·窝本頁) -裝. 訂 - 46 -

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -l· Λ. a ) n —「（1 ，1— 一甲某乙氬基）.鐵基〕~— L -胺-碁異戊醯甚一丁二醯胺在BOC — L —纈氨酸（4 . 56克’ 0 . 021毫莫耳）和N —羥基丁二醯亞胺（2 . 4 1克’ 0 · 0 2 1 莫耳）之已冷卻（冰浴），攪拌過的DMF (50毫升）溶液中添加DCC (4 . 75克’ 〇 . 023莫耳）。反應物於5 °C攪拌6小時，然後將其置於冰箱中一夜。將反應物冷卻濾出，以E t 2〇清洗，濃縮得到固體，此固體以E t 0 A c /己烷再結晶，得到所欲產物，此產物是白色晶狀固體（4 .59克，69.5%); 熔點 123-124 °C; 1 H NMR (300MHz，CDC 13) δ 5 .00-4. 95 (d> 1H> J=9 - 3Hz)， 4.62 (dd，1H，J=4.97Hz) ，_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚) . 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403762 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（45 ) 2 · 8 5 ( s ，4 Η )， 2 * 7 5 .—— 2 • 4 4 ( m 1 • 4 5 ( S 9 Η ) 1 • 2 5 — 0 • 9 0 ( m » 1 13 C Ν Μ R ( C D C 1 3) 1 6 8 6 > 1 6 7 • 9 > 8 0 • 4 > 7 7 * 4 ) 7 7 7 6 • 5 > 5 7 • Q > 3 1 1 8 • 1 > 2 8 • 0 > 2 7 2 5 • 5 > 1 8 • 6 1 7 Μ S ( C I / C Η 4) m / z 2 9 9 > 2 8 7 > 2 5 9 ) 1 7 3 > 1 7 2 > 1 4 5 > 7 2 〇 C 1 4 Η 2 2 Ν 2〇6 計算值 C N 8. —· 9 1 〇實驗值 C 5 3 • 6 7 > Ν 8 • 8 1 〇 b ) Ν [ ( 1 > 1 一甲; 異戊醯碁 L 吖丁啶羧酸在 ( S ) — ( — ) — 2 1 0 毫莫耳 ) 和 Ε t 3n (1 經攪拌的DMF (30毫升） 1 Η ) > 6 Η )； δ 155.1，155.0， .2，7 7 · 0，7 6 . 6， • 6，3 1 . 1，2 8 · 2， • 99，27.93， 3 ； 3 1 5. ( Μ Η + )，， 4 1，2 1 5 (基峰）， 44，116，100， 53.49，Η 7.05 Η 7-06' 乙氧某）搬、某1 - L -胺基吖丁啶羧酸（1 · 0克， 5毫升，11毫莫耳）之溶液中添加步驟（a )的產 (請先閱讀背面之注意事項再ir't馬本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 48 - 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 403762 B7 五、發明説明（46 ) 物（2. 8克，9.0毫莫耳），此反應物加熱至120 °C達2 . 5小時。冷卻之後’反應混合物在真空中濃縮，將油狀的渣質溶解於EtOAc中並以IN HC1 (2 X30毫升）清洗，乾燥（MgS04 )，濃縮得到白色泡沬狀的所欲產物（1 . .8 8克，6 5 % ); 1 H NMR (3 0 0MHz > CDC13) δ 9 · 1 5 ( b r s.’lH) 5 - 09 (d ' 1H> J = 8 . 8Hz >NH)， 5 . 0 0 ( d d，1 H，J = 9 . 2，7 · 2 H z， V a 1 的 a — C H ) ’ 4 . 3 3 ( d d，1 H，J = 7 . 0，1 . 4 9 H .z )， 4 . 1 7 ( m « 1 H )- 3 . 9 4 ( a p p t，lH，J=8Hz)， 2.62 (m，3H)， 1.44(s，9H，tBu)， 0 . 9 7_( d，6H，J = 6 . 7 H z * 2xCH3) 。 c ) N —〔 ( 1，1—二甲基乙氧基）線基〕~~L —昧莘異戊醯基一N>- 〔3 ，3 ，4 ，4 ，4-五氩一1-广 1—甲基乙基）一 2 —氣代丁某1 — L 一 2 —吖丁晚觸押在通以氮氣的情況下，於一 2 0°C時，在步驟（b ) 產物（1 ‘ 80克，6 · 0毫莫耳）和NMM(〇 . 66 毫升，6 . 0毫莫耳）之經過攪拌的無水CH2C 12( 5 0毫升）溶液中逐滴添加氯甲酸異丁酯（0 . 7 9毫升本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ,------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再Wr本頁·) 訂 -49 — _4〇3762_ b7__ 五、發明説明（47 ) ’ 6 . 0毫莫耳）。20分鐘之後，添加4_胺基—1 ， 1，1，2，2 —五氟一5-甲基一3-己酮氯化氫（ 1 . 54克，6 . 0毫莫耳）（得自1991年1月30 日印行的 Europe an Pa.tent Application OPI No. 0410411 )，然後立即再添加一份NMM (0.6 6毫升，6.0 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製毫莫耳 ) 〇此反應混合物於- 2 0 °c 攪拌 1 小時〇然後倒入冷的稀鹽酸中並以 C Η 2 C 1 2 萃取 ο 有機萃出物以水，稀 Ν a Η C 0 3 水溶液，溴清洗並加以乾燥 ( Μ g S 〇 4 ) 〇在真空中濃縮得到無色油狀的所欲化合物 ( 2 * 2 0 克 > 7 3 % ) * 1 Η N M R (, 3 0 0 MHz ，C D C 1 3) δ Η 8 • 4 ( m 1 Η Ν Η )， 5 .· 1 2 — 4 • 9 0 ( m ，2 H )， 4 • 3 8 ( m 1 Η ) > 4 • 1 1 ( m > 1 Η ) * 4 • 0 0_( m 9 1 Η ) > 2 • 7 3 .( m 1 Η ) 9 2 • 4 2 ( 2 m > 2 Η ) > 1 • 9 2 ( m > 2 Η ) » 1 • 4 5 ( s 9 Η j t —B u )， 1 • 1 1 0 * 8 2 ( m ，1 2 Η， 4 X C Η 3) 19 F Ν Μ R δ — 8 2 • 14 ( S * C F 3) ，一 1 2 0 • 9 9 和 — 1 2 3 . 0 9， — 1 2 1 • 2 3 和 — 1 2 2 • 8 4 ( 2 A B quart e t * J = 2 9 6 Η Ζ J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -50 - 4ssm--五、發明説明（48 ) C F 2 )。 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d ) L — 胺某異戊醯基 — N — [ 3 > 3 j 4 4 4 — 五氣 1 ( 1 - -甲基乙棊 ) 2 氧代丁基 ) L 2 吖丁陡醯胺氯化氤鹽在步驟 (c ) 產物 ( 2 • 0 克 j 3 • 9 8 毫莫耳 ) 之經過攪拌 > 置於冰浴中的 Ε t 0 A c ( 4 0 毫升 ) 溶液中通以氮氣達 4分鐘 0 然後此反應物於室溫下攪拌 2 小時在真空中濃縮，與 Ε t 〇 A C 共沸 5 得到白色泡沬狀的所欲產物 ( 1 6 3 克 > 9 6 % ) > I R ( 膜 ) 3 19 6 > 2 9 7 2 ϊ 2 9 3 7 > 2 8 .8 3 ， 2 6 3 6 17 5 5 > 1 6 5 5 » 1 5 2 3 » 1 4 7 1 1 3 9 8 > 13 7 3 9 1 3 5 0 5 1 2 2 2 > 1 2 0 1 > 1 1 5 9 > 111 6 1 0 9 3 > 1 0 6 6 ) 1 0 1 4 ， 9 7 9 > 9 2 2， 8 3 5 8 1 5 7 3 4 5 6 4 6 9 5 8 8 7 — 1 Η N M R ( 3 0 0 Μ H τ C D C 1 3) δ 8 0 9 ( d 1 Η ) J 8 • 2 Η ζ N Η ) ) 8 0 2 ( d 1 Η » J ==. 8 • 5 Η ζ N Η ) ) 5 1 5 ( m 1 Η ) » 5 * 0 0 ( m 1 Η ) 9 4 5 5 ( m 1 Η ) > 4 1 3 ( m 1 Η ) 9 3 9 0 ( m 1 Η ) > 2 • 5 6 ( m 2 Η ) > 2 3 0 ( m 3 Η ) » 1 1 2 — 0 8 4 ( m 1 2 Η > 4 X C Η 3： } 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再r'^''本頁) 訂 A 7 ~~403^2-^--- 五、發明説明（49 ) 1 3 C NMR(CDC13) 5193.2，170.7 ，170.4，17 0.3，16 9.9，62. 2， 61·5，59. 7，59.5，55.1，55.0, 50.1，30.0，29·9，28.9，19.8, 19. 7，18.8，18. 5，18. 2，18.1， '17.8，16. 6，16. 3; 1 9 F N M R 5 -82. 06 和—82 .14 (2s，CF3)， -121. 16 和-122. 76， —121 · 3 3 和—122 . 88 ( 2 A B quartet ' J = 2 9 6 H z，C F 2 ); . MS (CI/CH4)m/z (相對強度）442 (6) ，430.(18)，402(MH+，100)， 303( 9 )，72(42)。 C16H24F5N303.HC1 計算值：C 4 3 . 89， H 5 · —5 3，N 9 . 5 9。實驗值 C 43.43，H 6 · 0 7 - N 9 .23 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再^#本頁) o e ) N —〔4 — (4_嗎啉某羰某）苯醯某1 — L —胺基異戊醯基Γ3，3，4，4，4 —艽氟-1—( 1—甲基乙基）—2 —氧代丁基]一 L — 2 —吖丁啶醯胺 (M D L 104，238) 在4 一（4 —嗎啉基羰基）苯甲酸（9 7 5毫克，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -52 - ' ·' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 -4037ϋ^- 五、發明説明（5〇 ) 4 . 1 4毫莫耳）和苯甲基氯化三乙銨（4毫克’ 〇 . 008毫莫耳）的1 ，2 —二氯甲烷（30毫升）攪拌懸浮液中添加亞硫醯氯（0 . 30毫升，4 . 14毫莫耳），將反應物加熱至迴餾。2. 5小時之後，使反應混合物冷卻至室溫並於真空中濃縮。殘渣與c C 1 4共沸.，並置於高真空度下，得到淡澄色油，此物未進一步純化便即使用。在分離RB瓶中，-步驟（d )產物（1 . 5克，3 . 43毫莫耳）的CH2C12(20毫升）攪拌溶液冷卻至- 20°C。將 NMM(1 35 毫升，12 · 3½ 莫耳）加入其中，並立刻以使反應物內部溫度維持不高於 —1 0°C的速率將嗎啉代對酞酸氯的CH2C 1 2( 5毫升 )溶液逐滴加入其中。完全加入之後，使反應混合物溫熱至室溫。於室溫下靜置1.5小時之後，反應混合物以 C H 2 C 1 2 ( 2 0毫升）加以稀釋，並以1 N H C 1 ( 2X20毫升），飽合NaHC〇3 (2x20毫升）和溴（1x20毫升）清洗。乾燥（MgS04 )，在真空中濃縮，得到粗製的所欲產物（2 6 0毫克）。此粗製的白色泡沬立即進行快速層析（2 X 1 5公分管柱，以1 : 2 7的M e Ο Η - C H 2 C 1 2沖提），得到所欲產物（ MDL 1 0 4-2 3 8 ) (335 毫克，16%)，此產物爲白色泡沬； IR(KBr)3960，3690，3678， 3429.，，3271，3011，2 9 72，2931， 2899 >2876，2862，1755，1680, 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規棒（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 sf A7 ——— 五、發明説明（51 ) 1 6 3 1 i 1 5 2 0 > 1 4 9 4 : '1 4 5 8 > 1 4 3 7， 1 3 9 8 y 1 3 7 3 » 1 3 6 1， 1 3 3 0 > 1 3 0 2， 1 2 8 0 » 1 2 5 9 » 1 2 3 4， '1 1 9 9 > 1 1 5 9， 1 1 1 4 > 1 0 6 8 > 1 0 2 4， 1 0 1 2 » 8 9 6 > 8 6 0 1 8 4 2 > 7 8 7 i 7 7 ί 卜 7 6 3 6 6 9 5 5 9 7 > 5 6 3 9 5 4 0 1 1 Η . N M R - ( 3丨 0 C 丨 Μ H z， C D i C ] [3 ) (5 8 • 3 2 ( m > 1 H > N H ) > 7 • 8 6 ( d » 2 H ) J = 8 1 j Η ζ 芳基 ) > 7 * 4 9 ( d > 2 H 9 J 7 .9 Η ζ > 芳基 ) 6 * 7 0 ( m 5 1 H » N II ) ，5 · 0 0 ( m » 2 Η )， 4 • 5 0 ( m > 2 H ) 7 4 19 ( m » 1 Η ) > 4' 8 6 — 3 * 3 0 ( —- 系列的m ， 8 Η ) > 2 • 8 2 — 1 • 9 5 ( .一系列的m， 4 Η ) > 1 * 0 5 ( m > 9 H 9 3 X C Η 3 ) » 0 - 8 8 ( d ， 3 H ? J = 6 .£ )Η ζ > c Η 3) ， 13 C Ν M R ( C D c 1 a) δ 1 7 4 • 0 7 J 1 7 4 • 0 5 > ] .7 0 * 6 > 1 6 9 .2 > 1 6 6 • 4 > 1 3 8 • 6 6 ，13 8 • 6 2 1 3 5 • 0 > 1 3 4 9 t 1 2 7 . 4 > 1 2 7 • 3 > 6 6 8 > 6 2 0 > 6 1 7 ， '5 9 7 5 9 6 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 5 4 · 1，5 4 · Ο，4 9, . 3，31.5，31.4, 28. 7，28. 5，20.0，19.0，18.8, 18.2， 18.1， 18. 09， 18. 05，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -54 - A 7 403762----—- 五、發明説明（52 ) 1 6 . 1 > 1 6 . 0 ； 1 9 F N M R δ — 82.12(s，CF3)， —120 . 98 和一123 · 12，一 121· 20 和 -122.86 (2AB quartet，J = 2 9 6 Η z， C F 2 )； MS (C I/CH4) m/z (相對強度）647， 6 19 ( Μ Η + ) > 3 0 3 ( 1 0 0 )，289，218 ο C 28Η 35 F 5Ν 40 β · 〇 · 3 Η 2〇計算值： C 5 3 · 9 0 > Η 5·75，Ν 8.98。實驗值 C 53.75，Η 5.86 ，Ν 8.86 ο 實例2 Ν — ί 4— (4 —嗎啉某羰某）苯醯某]_L —胺某異戊醯基—N / —〔 3，3，4，4，4 —五氟-1— ( 1-甲基乙基）一2 —氧代丁基〕一D ，L — 2 —呢口定酿胺 (請先閱讀背面之注意事項再填「寫本頁) .#衣. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X29*7公釐） -55 - A 7 -_:__ 五、發明説明（53 )

a ) N —〔（ l· ’ 1二_二.里_基乙氧基）羰某Ί — τ.—胳I 異戊醯某-D，L - 2 —呢啶酸在D，L 一哌啶酸（1 . 30克，1 0毫莫耳）和 £七31^(1.5毫升’11毫莫耳）之-經攪拌的〇1^? (3 〇毫升）溶液中添加實例1步驟（a )的產物（ 2 . 〇克，6 . 0毫莫耳），此反應物加.熱至12 0°C達 2 · 5小時。冷卻之後’反庵混合物在真空中濃縮，將油狀的渣質溶解於EtOAc中並以3N H C 1 ( 2 X 30毫升）清洗’乾燥（Mgs〇4)，濃縮得到黃色泡沬，此物經快速層析後得到所欲化合物（5 7 9毫克， 29%)，它是兩種化合物之混合物，爲白色泡沬； 1 H NMR (300MHz，CDC 13) <5 8 . 9 4 ( b r s，lH)， 5.62(d，lH，J = 9.8Hz，NH)， 5.45 (d’5H，J = 3. "Hz，L — Pec) ，5-07 (d’5H’ J=9. .25Hz，D — Pec )，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.60(dd’5H’J = 8.83，5.06Hz，

Val 的 α — CH) ’ 4 . 25 (“，5H’ J=8 · 69，4 . 66Hz， D —化合物的Val)， 3 . 9 3 ( a p P d> lH>J = 12.47Hz-Pec)， 3 . 25 (mlH«Pec) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x 297公釐） 403762 B7 _ 五、發明説明（54 ) 2· 31 Cm» lH»Pec)， 2.20(111，511，〇—化合物的又31)， 2..01(m’5H，Val)， 1 · 7 8 - 1 · 3 3 ( m，5 Η，P e c )， 1.44(s，9H，tBu) ， 1.01-0. 8 6 (m，6H，2xCH3)。 b ) N -〔（ 1 ，‘i — ~ 甲：a：r.事.p)羰基〕一L —胺基異戊醯基一N— — ，q , /1 ，4，4 —五氟一1 一（ 1—甲基乙基）一2 —氬代丁華Ί 一 D，L — 2—哌啶醯【；在通以氮氣的情況下，在溫度爲- 2 0°C之實例2步驟（a)產物（4 50毫克，1 . 37毫莫耳）和NMM (0 _ 15毫升’ 1 . 37毫莫耳）的無水CH2C12( 2 0毫升）溶液中逐滴添加氯甲酸異丁酯（〇 . 1 8毫升，1 . 37毫莫耳）。20分鐘之後，添加4 一胺基—1 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製，1，1 ，2，2 —五氟一5 —甲基一3 —己酮氯化氫（ 351毫克，1.37毫莫耳）》此反應混合物於一20 .°C攪拌1小時。然後倒入冷的稀鹽酸中並以ch2C 12萃取。有機萃出物以水’稀N a H C 0 3水溶液.，漠清洗並加以乾燥（M g S 0 4 )。在真空中濃縮，得到無色泡沬狀的所欲化合物（580毫克，80%); NMR(300MHz-CDC13) 5 6.98(m，lH，NH)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 術⑽----—- 五、發明説明（55 ) 5.36 — 4.88(m’3H) ’ 4 . 6 0 ( m > 1 Η ) * 4 . 4 3 ( m > 1 Η ^ ， 3 . 9 2 ( m，1 Η ) ’ 3.10(m，lH，Pec^CH)， 2 . 3 6 — 1 . 9 2 ( — 系列的 m，3 Η，p e c 和 c Η 或 V a 1 )， 1 .. 7 9 — 1 . 2 4 ( m，’ 4 Η )， 1.45 (s>9H' t— Bu) > 1. 05-0.83 (m，12H，4xcH3); 19F NMR5-82 .10 (s > CF3), -1 2 0 · 7 4 和—1 2 3 · 4 0 ( m，c F 2 )。 c ) _N — L —胺基異戊醯基-N 一一〔 3 ，4，4，' 4 —五氣一1— (1—甲基…乙―基)_—-.2 —丁某〕—d ，：L - 2 — 啶醯胺氯化氤鹽在於冰浴中冷卻之實例2 (b)產物（530毫克， 1 . 0毫莫耳）之經攪拌的E t OAc ( 1 〇毫升）溶液中通以H C 1氣體達4分鐘。然後使反應混合物於室溫下攪拌2小時，於真空中濃縮，與E t 0 A c共沸，得到所欲的化合物（460毫克，99%)，此產物爲白色泡沫〇 d ) N-〔4_ (4 一嗎啉某羰某）苯醯基〕一 L 一胺某異戊醯某一N<-〔3 ，3 ，4，4，4 —五氟一1 —( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再赛寫本頁) -58 - A7 B7 五、發明説明（56 ) 1 -田某某）一2 —氬代丁某 1 — D’ L--. 2_~ Ρ/ΟΕ-Μ-【（MDL 105，759) 在4 — ( 4 -嗎啉基羰基）苯甲酸（〇 · 2 8克’ 120毫莫耳）和苯甲基氯化三乙銨（2毫克’ 0 . 004毫莫耳）的1 ，2 —二氯甲烷（25毫升）攪拌懸浮液中添加亞硫醯氯（0 . 09毫升’ 1 · 20毫莫耳）.，將反應物加熱至迴餾、2 · 5小時之後，使反應混合物冷卻至室溫並於真空中濃縮。殘渣與C C 1 4共沸’ 並置於真空下，得到淡澄色油，此物未進一步純化便即使用。在分離RB瓶中，將實例2 (c)產物（450毫克，1 0· 0毫莫耳）的CH2C 1 2(2 0毫升）攪拌溶液冷卻至_20。<：。將NMM (〇 · 5毫升，4 . 0毫莫耳. )加入其中，並立刻以使反應物內部溫度維持不高於 —1 0°C的速率將嗎啉代對酞酸氯的CH2C 1 2( 5毫升 )溶液逐滴加入其中》完全加入之後，使反應混合物溫熱至室溫。於室溫下靜置1.5小時之後，反應混合物以 CH2C12(20毫升）加以稀釋，並以IN HC1 ( 2x20毫升），飽合NaHC03 (2x20毫升）和溴（1x20毫升）清洗。乾燥（Mg S04 )，在真空中濃縮，得到粗製的泡沬（4 1 0毫克）。此粗製的白色泡沫立即進行快速層析（以1 : 2 7 )的MeOH- C Η 2 C 1 2沖提），得到所欲產物（M D L 1 0 5， 759)(270毫克，42%)，此產物爲白色泡沬； 1 H NMR(300MHz，CDC13) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29*7公釐） ,----.-----裝 i Γ \ J (請先閲讀背面之注意事項再f:馬本頁)

tT £ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40¾¾62 五、發明説明（57 ) A7 B7 7 • 9 5 — 7 • 7 6 ( m ，2 ：H 9 芳基 ) 9 7 • 5 8 — 7 • 3 8 ( m ' 2 ：H ) 9 7 • 2 0 — 6 • 8 6 ( m > 2 ：H 9 芳基 ) f 5 • 4 0 一 4 - 3 0 ( m ，4 ：H ) 9 4 - 2 0 — 3 * 2 0 ( m ，1 0 Η f 2 X Ν C H 2 C H 2 和 Ρ r 0 的 Ν c Η 2) ， 2 ·> 6 0 — 1 • 9 5 ( m ，’3 ；H ) 9 1 • 9 0 — 1 • 8 2 ( m > 4 ：H ) 9 1 • 2 5 — 0 • 7 5 ( m ，1 2 Η ) 19 F Ν Μ R ( C D c 1 3) <5 — 8 1 • 9 7 ( m » c F 3) 9 — 1 2 1 • 8 2 和 — 1 1 9 . 8 7 ( m y C F 2 )， Μ S ( C I / C Η 4) m / z (相對強度） 6 4 7 ( Μ Η + ) y 5 6 4， 4 7 4 ) 4 2 8 ，3 6 3 3 3 1 ( 1 1 0 ) j 3 1 7， 2 8 9 > 2 4 6 ，2 18 1 8 6 > 1 5 8 > 1 0 4 -8 4 > 7 2 0 請閱讀背意事項再寫、本頁訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例 Ν — ί 4-（4 一嗎啉某羰基）苯醯基]一 L—胺某異戊醯基—Ν _〔3，3，4，4，4_ 五氟 _1— (1 一. 甲基乙基）一反式-4 -羥某脯醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐） -60 - A7 40.^762_£1 五、發明説明（58 ) 〇

a ) Ν — Γ (1 ，1—甲某乙氣某）羰某]—L_胺基異戊醯某一反式一 4 一羥某脯醯胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再±fi-r寫本頁) H;y 在反式—4 —羥基一 L_脯氨酸（1 · 31克，10 毫莫耳）和E t 3 N ( 1 . 4毫升，1 0毫莫耳）之經攪拌的DMF (40毫升）溶液中添加實例1 (a)產物（ 3 . 14克，10毫莫耳），此反應物加熱至110 °C達 3小時.。冷卻之後，反應混合物在真空中濃縮，將油狀的渣質溶解於EtOAc中並以3N HC1 (2x30毫升），H20(2xlO毫升）清洗，乾燥（Na2S04 )，濃縮得到白色泡沫狀的所欲產物（1 . 8 5克，5 6 % ); 1 H NMR (300MHz，CDC13) 5 5 . 70-5 . 25 (m· 1H>NH)， 5.05(m，lH)， 4.80-3.9 5 (m>4H) > 3. 85-2. 80 ( —系列的 m，3H)， 2.35 — 1.80(m，2H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -61 - 403762 A7 B7 五 '發明説明（59) 1.44(s，9H，tBu)， 1.01-〇-95(m，6H，2xCH ) MS (CI/CH4)m/z (相對強度）， 3 3 1 ( Μ Η + )，30 3，375 ，23 1，217 ’172，162 116 ，86，72。 (10 0) >259 ’ 1 4 4 ，1 3 2 ， b ) Ν 1 ，1 —二甲某乙氣某1鑛某

L 胺基請先閱讀背 ώ 之注意事項再本頁丄·二甲棊乙基）一 2 氬代丁甚1 — 羥某脯醯在通以氮氣的情祝下，於—2 0 °C時，產物（ .8 0克

在實例 .6 0毫莫耳）和NMM 3 a 〇 · 6 0毫升 —胺基_ 1，酮氯化氫（1 6毫莫耳）》2〇分鐘之後，添加4 2’ 2 —五氟~5 —甲基一3 -己 4 0克 .6 0毫莫耳）經濟部中央標準局員工消費合作杜印製添加一份NMM(〇 . 60毫升，5 . 60 反應混合物於-2 0 °C攪拌1小時。然後倒中並CH2C 12萃取。有機萃出物以水，稀水溶液，溴清洗並加以乾燥（M g S 0 4 ) 縮’得到粗油，此粗油進行快速層析（以5 C H 2 C 1 2沖提）處理，.得到白色泡沫狀的 1 · 4 4 克，4 8 % ); 1 Η NMR (300MHz ，CDC13) ，然後毫莫耳入冷的 N a Η 。在真 % M e 所欲化 δ 立即再 )。此稀鹽酸 C 0 3 空中濃 Ο Η / 合物（本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -62 - A7 B7 403762 五、發明説明（60 ) 7 · 8 9 ( b r d，. 5H，J=7 · 6Hz，NH) >7.73 ( b r d，.5H，J = 6.7Hz，NH )>5.〇4-4.95(m>lH)， 4.76 — 4.67 (m，lH)， 4.49 ( b r s ，1 H )， 4 . 2 3 ( m > 1 H ) > 3 ·· 9 4 ( b r d，1 H ’，J = 1 〇 . 8 H z )， 3 · 66 = 3 . 59 (m- ΙΗ)， 2 . 5 0 — 1 · 9 8 ( — 系列的 m，4 H )， 1.42(s，9H，t-Bu)， 1 . 0 9 — 0 . 8 8 ( m，1 2 H，4 x C H 3 ); 13 C N M R 173. 9，173. 2 >170.6, 170·4，156.3，156·2，80·5， 8 0 .4， '7 7 . .4 >77. .2， 77. .0 ' '7 6 . ,5， 7 0 .0 ^ '6 9 . .8 ，5 9 ‘ _ 7 : '59, • 5 ，5 8 . .2， 5 7 • 7 : '5 7 · .6 ，5 5 , • 7 ， '55. • 5 ，3 5 . .7 ， 34. 7，31.0，30.9，29.0，28. 6, 28.3，28. 2，20.2，19.9，19.3, 19.7，18.3，18. 2，16. 4，16.1; 19 F N M R (5 -82.7(s，CF3) ， —121 . 6 和—122 . 8 (A.. B quartet，J = 296Hz’CF2), MS (C I/CH4) m/z (相對強度） 549 (MNH4+，12) ，532 (MH +，54) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） f--------- -- ,V;; (請先閱讀背面之注意事項再^:寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403762 A7 B7 五、發明説明（6i ) >4 8 2 ( 1 1 )-18 9(15) 3 3 0 ( 1 5 ) >2 4 5 ( 1 0 0

c ) N — L —胺某異戊醯.基一N 4 ， 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 一五氟一1 — ( 1 一甲基乙某）一？. 一氬代丁某Ί —盱式—4 —經基脯醯胺氣化氫鹽及N — L —胺某基戊赌某― Ν' —〔3 ’ 3 ，4，4，‘4-77 氟一1— (1 —申甚 7. 某）一2 —氣代丁基]—___.P，L — 2 - Ρ报啶醯胺一反忒一 4一乙醯氧某脯醯胺在冰浴中冷卻之實例3 ( b )產物（1 . 4 4克， 2 . 70毫莫耳）之經攪拌的EtOAc (20毫升）溶液中通以H C 1氣體達4分鐘。然後使反應混合物於室、溫下攪拌2小時，於真空中濃縮，與E t 0Α c共沸，得到所欲的化合物（1 · 27克，100%)，乙醯氧基衍生物爲次要衍生物，其爲白色泡沬。 d ) il —〔 4 — ( 4 —嗎啉基羰基）苯醯某V — L —胺甚里戊醯某一N / 13 4 ， 4 五氣一1 —( _1—_甲棊乙棊）-2—氧代丁基〕—反式一4 —羥某瞄醅胺（M D L_L05 ，160)及 Ν-「4一（4 -嗎瞅基羰基）苯醯某1 -L-胺某異戊儒某—Ν — - Γ 4 請先閲讀背 1¾ 之注意事項再 4r；寫本頁 3 」4 ’ 4 —五氟一 1 — (1-甲基乙某）-2 — Μ代

丁基〕一反式—4 —乙醯氬某脯醯胺（MDL 1 n R 6 8 3 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X29*7公釐） -64 - A7 五销)--— 在4_ (4 —嗎啉基羰基）苯甲酸（280毫克， 1 · 9 0毫莫耳）和苯甲基氯化三乙銨（2毫克， 0 . 004毫莫耳）的1 ’ 2_二氯甲烷（20毫升）攪拌懸浮液中添加亞硫醯氯（0 · 15毫升，1 . 90毫莫耳），將反應物加熱至迴餾》2小時之後，使反應混合物冷卻至室溫並於真空中濃縮。殘渣與C C 1 4共沸，並於真空下，得到淡澄色油狀的ii馬啉代對酞酸氯，此物未進一步純化便即使用。在分離RB瓶中，將實例3 (c)產物

( 800毫克，1 · 71毫莫耳）的CH2C12(15毫升）攪拌溶液冷卻至—20°C。將NMM (〇 . 42毫升，3 _ 8 0毫莫耳）加入其中，並立刻以使反應物內部溫度維持不高於-10 °C的速率將嗎啉代對酞酸氯的 CH2C 1 2( 5毫升）溶液逐滴加入其中。完全加入之後，使反應混合物溫熱至室溫。於.室溫下靜置2小時後，反應混合物以CH2C 1 2( 2 0毫升）加以稀釋，並以1 N HC1 (2X20 毫升），飽和 NaHC03 ( 2 X 2 0毫升）和溴（1 X 2 0毫升）清洗。乾燥（經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N a 2 S Ο 4 )，在真空中濃縮，得到粗製泡沬，此泡沫兩種化合物之混合物（主要產物是MD L1 0 5， 160，次要產物是MDL 105，683)。 e ) Μ —〔4— (4 — _啉某羱某）苯醯某]—L—胺基異戊酿基—Ν'—〔3 1 3 , 4 > 4，4 —五氣一 1 一（ J 一甲某乙某）一2 —氣代丁某V—反式一4 —經某脯醯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 A74QS762 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（63 ) 胺 ( Μ D L 1 0 5 > 1 6 0 ) 實例 3 ( d ) 所提到的兩種化合物之混合物立即進行在 S i 〇 2 上進行快速層析以 1 2 7 的 Μ e 0 Η — C Η 2 2 沖提 R f 較高 ( R f 約 0 - 3 — 0 7 ) 的物質是所欲產物 ( Μ D L 1 0 5 1 6 0 ) ( 1 6 0 毫克 > 1 4 5 % ) » 此產物爲白色泡沬 1 H. N M R (3 3 0 Μ Η ζ C D C 1 3 ) δ 7 8 2 ( m 2 Η 芳基 ) 7 • 4 5 ( d 2 Η J = 8 3 Η Z 芳基 ) 7 3 5 ( d 5 Η j J == 8 4 Η Ζ Ν Η ) 6 9 1 ( d 1 Η J = 8 7 Η ζ Ν Η ) 4 9 9 ( m 1 Η ) 4 8 4 ( t 1 Η ) 4 7 2 ( t 1 Η ) 4 6 8 ( m 1 Η ) 4 • 5 5 ( b r S 1 Η ) 4 • 1 8 ( m 1 Η ) 3 • 8 — 3 4 ( b r S 重疊在 m 上 9 Η ) 2 8 6 — 2 0 3 ( 一系列的 m 4 Η ) » 1 2 6 ( m 9 Η > 3 X C Η a) ， 0 9 6 ( m 3 Η C Η 3〕 13 C Ν Μ R ( C D c 1 3) δ 1 7 2 - 5 > 1 7 0 • 7 > 1 7 0 • 4 > 1 6 9 • 2 1 6 7 * 1 » 1 3 8 * 8 > 1 3 4 • 9 > 1 2 7 • 5 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閱讀背 1& $ 意事項再寫本頁 -66 - 403762 A7 B7 五、發明説明（64 ) (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 127. 50，127.4，127. 3，77. 55, 77. 52，77.51，77. 46，77.44， 77. 3，77.2，77.1，77.0，59.5, 58.5，57.9，57·0，56.0，56·0, 55·7，36.0，34.9，31. 42， 31.40，31·3，29.2，28 ·8，20.0 ，19. 85，19.83，19.4，19.2， 18. 4，16.5，16. 4，16.3，16. 2; 19 F NMR (CDC l 3δ -82.1，—82.15(s，CF3)， — 12 1 . 31，— 12.3 · 02 ( A B quartet，J = 293Hz，CF2)和—121 · 35， -122.82 (AB quartet ， J = 2 9 8 H z ， C F 2 )； MS (CI/CH4)m/z (相對強度） 6 4 9 ( Μ Η + ) ，361. 334，333(100) ，317，289，218，200，111，86。 c 29η 3 7 F 5 Ν 4 0 7計算值： :C 5 3.70, Η 5 .7 5，Ν 8 . 6 4。實驗值 C 5 3 .44, Η 5 , .7 7 ，Ν 8 . 3 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例4 Ν —〔4一（4 —嗎啾某羰基）苯醯基]—L —胺基異戊本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67 - 捕奵62 377 五、發明説明（65 ) 酿基—Ν' —〔 3·’ 3，4，4 ’ 4 —五氣—1— (1 一甲某乙某）一2 —氧代丁基]—反式一4-乙醯氧基脯醯 1

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a ) Ν — Γ 4 — ( 4 — 嗎啉基 iAlU m 基 ) 苹醯基 1 — L — 胺棊異戊醯基 Ν 〆 f 3 > 3 5 4 > 4 » 4 五氟1 1 ( 1 甲 .基乙基 ) 2 氧代丁基反式 4 乙醯氧基脯醯胺 ( Μ D L 1 0 5 » 6 8 3 ) Μ D L 1 0 5 > 6 8 3 得白實例 3 ( e ) 所述的兩種化合物之混合物快速層析之 R f 較小 ( R f 約 0 • 0 5 — 0 • 1 ) 者〇該程序得到白色泡沫狀的 Μ D L 1 0 5 > 6 8 3 ( 9 0 毫克， 7 • 6 % ) » 1 Η Ν Ν 1 R ( 3 1 3 0 I νί Η z > C D C 1 a ) δ 7 • 8 4 ( m » 2 Η > 芳基 ) ， 7 * 7 2 ( - 5 Η ， J = 8 • 4 Η Ζ Ν Η ) 7 • 4 7 ( d » 2 Η > J = 8 • 3 Η Ζ > 芳基 ) > 6 • 4 7 ( d 1 Η J = 8 6 Η Ζ > Ν Η ) j 5 • 3 6 ( m > 1 Η ) » 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -68 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 403762 A7 B7 五、發明説明（66 ) 5 . 0 0 ( m > 1 Η )- 4 . 8 3 ( d d > .5H>J=8-6'7.2Hz)， 4.69(t，.5H)， 4.08 ( b r d，l H)， 3.9-3.3 (br s重疊在m上，9H)， 2.81(m，.5H)， 2 ·. 6 4 ( m，. 5 H )，. 2 · 41-2 . 06 ( —系列的 m，3H) ， 2.04(s>3H>OCH3)' 1. 02 (m> 9H> 3xCH3)， 0.94 (m，3H，CH3)； 13 G N M R ( C D C 1 3 ) 5 173.0，17 3 .2，170.4，170.1， 169. 9，169.2，166. 3，138. 7， 127.4，127. 3，72. 5，72.4， 66. 8，59. 6，59. 5，58. 5，56 .3, 53. 2 ’52. 9，34.0，32. 8，31. 8, 31. 7，31. 6，29. 3，29. 2，28. 8, 24. 9，20.9，19.8，19.5，19 .3, 17.95，17.92，17·7，16.4， 16.2; isp N Μ R ( c D C 1 3) (5 -8 2 .1 — 8 2 • 1 3 ( s， C F 3) > —1 2 1 . 2 2 > 一 1 2 3.06 ( A B quartet 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 章訂 -69 - 403^62_B7_ 五、發明説明（67 ) =2 9 6 H z，CF2)和—121 .28， —122 . 86 (AB quartet ' J — 3 Ο 1 Η z > C F 2 )； MS (C I/CH4) m/z (相對強度） 6 9 1 ( Μ Η + ) ，631，472，44 4，389， 375(100)，349，318，317，289, 264，225，218，’2 00，128，100。 C31H39F5N4〇8計算值：C 5 3 · 9 1， Η 5.69，Ν 8.11。實驗值 C54.40，H 5.79 ，Ν 8.15 ο 實例5 Ν —〔 4— (4 —嗎啉基羰基）苯醯基]—L —胺基異戊酿基—Ν' —〔 3 , 3., 4 ' 4 ， 4 —五氟—1 一（1 — 甲基乙某）一2 —氧代丁某]—反式一4 —笮氧基脯醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -70 - A7 B7 403762 五、發明説明（68 ) 在以冰冷'卻之特丁氧基鑛基-〇 ~苯甲基一 1 —經基脯氨酸（5 . 0克’ 15 · 6毫莫耳）的EtOAc ( 3 0毫升）溶液中通以氯化氫氣體達2分鐘。然後中止反應’於室溫攪拌1小時並於真空中濃縮，得到白色固體，此物以醚清洗並於真空中乾燥，得到所欲化合物（ 3 . 92 克，98%)，熔點 188 — 1 +9 0 °C; 1 H . NMR (300MHz，CDC13) 5 9 . 1 ( b r s，lH)， 7 . 5 ( m，5 H )， 4.56(s，2H)， 4.4-4.2(m，2H) ， 3 _ 6 — 3 · 3 8 ( m，3 H )， 2 . 6-2 . 58 (m* 1H) » 2.26 — 2.1(m，lH).; MS (CI/CH4)m/z (相對強度）262 (M + 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ♦ + C a H 5 ) ’2 5 0 (M+，+C2H5)， 222(MH+，l〇〇)，176，l3〇，l〇7’ 9 1，8 5，6 9 ° b ) N —〔（1 ，1—二甲某 7,氬甚）锶基丄二異戊醯某一反式-4 —笮氧基脯醯胺在反式一 4 一苄氧基脯氨酸氯化氫鹽（2 . 5 7克 10毫莫耳）和Et3N (3 . 0毫升，22毫莫耳）之 ( Λ 經攪拌的D M F ( 2 5毫升）溶液中添加實例1 ( a ___________一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -71 A7 40柳公五、發明説明（69 )

物（3 . 14克，1〇毫莫耳），此反應物加熱至80 °C 達1 . 5小時。冷卻之後’反應混合赞I在真空中濃縮，將 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

油狀的渣質溶解於Et0Ac中並以3N H C 1 ( 2 X 30毫升），水（2x3 0毫升）清洗，乾燥（ N a 2 S 0 4 )，濃縮得到所欲化合物（1 · 8克，42 )。結晶（EtOAc/己烷）後得到白色固體：熔點 1 2 5 - 1 2 8 °C ； 1H NMR (300MHz » CDC13) δ 8 . 0 ( b r s，lH)， 7.4-7. 2 (m，5H) ’ 5.35(d，lH，J = 9.2Hz，NH)， 4.65(m，lH)， 4 . 5 2 ( m，2 H )， 3.70(m，lH)，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 . 5 - 1 8 ( — 系列的 m，3 H )， 1.44(s，9H，t. Bu.)， 0.98(d，3H，J=6.8Hz，CH3)， 0.92(d，3H，J=6.8Hz，CH3)。 c ) N —〔（1 ，1—二甲基乙氧某）羰某Ί —L_胺某異戊醯基一N> —「3，3，4，4，4 —五氟-1 —( 1—甲基乙基）—2 —氧代丁基〕—反式—4 —爷氬某脯醯胺在通以氮氣的情況下，在溫度爲- 2 0°C之實例5步本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -40^762---Ξ_^__ 五、發明説明（7〇 ) 驟（b)產物（1 . 40克，3 .30毫莫耳）和ΝΜΜ (0 . 36毫升，3 . 30毫莫耳）的無水CH2C 12( 2 0毫升）溶液中逐滴添加氯甲酸異丁酯（〇 . 4 3毫升 ’ 3 . 30毫莫耳）。2 0分鐘之後，添加4-胺基—1 ，1 ’ 1 ，2 ，2 —五氟—5 —甲基一3 —己酮氯化氫（ 8 4 0毫克’3_30毫莫耳），立即再添加一份1^厘1^ (0 . 36毫升，3 . 30½莫耳）。此反應混合物於 _ 2 0°C攪拌1小時》然後溫熱至室溫，倒入冷的稀鹽酸中並以C Η 2 C 1 2萃取。有機萃出物以水，稀 N a H C 0 3水溶液，溴清洗並加以乾燥（ν a 2 S 〇 4 ) 。在真空中濃縮，得到白色固體狀的所欲化合物（2 . 0 克，9 5 % )，熔點爲 9 1 — 9 3 °C ; 1 H NMR (300MHz >CDC13) (5 7.96(. 5H，NH)， 7 . 3 3 ( m，5 H )， 5.28(m，lH，NH)， 4，95(m，lH)， 4 . 8 3 ( m > 1 H ) > 4.70(t，.5H)， 4.54(q，2H，CH2Ph)， 4 . 3 0 ( m，2 H )， 4.07-3.9(m，lH) > 3 - 6 0 ( m > 1 H )-2.68(dt，.5H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（ 71 ) 1 1 2 • 3 3 ( m 1 Η ) 1 1 I 2 • 2 — 1 8 8 ( m 3 Η ) 9 1 1 1 • 4 4 ( S 9 Η t B u ) 9 /·—^ 1 r 請 1 I 1 • 0 9 — 0 8 6 ( m 1 2 Η - 4 X C Η a) a 先閱 1 I 讀 - I I 之 1 d ) N —— L — 胺基異戊 '.II? fy M 基 — N — C 3 » 3 4 4 > 事 1 4 —r 五氟(. — 1 — ( 1 — 甲基乙基 )一 2 — 氧代丁基 — D 項 1 > L 2 哌 B定 '.ΙΙ* fi 酾胺反式 4 - 苄氧棊脯釅胺再 W 寫、 | 装 1 未頁在以冰冷卻之實例 5 ( C ) 產物 ( 3 3 0 毫克 1 0 • 5 3 毫莫耳 ) 的 E t 〇 A c (1 0 毫升 ) 溶液中通以 1 1 氯化氫氣體達 2 分鐘〇反應物於室溫攪拌 1 小時並於真空 1 I 中濃縮 > 與 E t 0 A C 共沸得到白色泡沬狀的所欲化合訂物 ( 2 4 0 毫克 8 1 % ) 1 1 I 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz C D C ] 3 ) δ 1 1 | 8 • 2 2 ( m 2 Η N Η 2 ) 1 1 7 * 3 3 ( m 5 Η ) 1 5 • 0 4 ( a P P q 1 Η ) 9 1 1 4 • 8 8 ( d q 1 Η ) 1 | 4 • 5 2 ( q 2 Η C Η 2 I h ) ， I 1 4 • 3 3 ( m 1 Η ) 1 1 4 • 0 — 3 8 ( 一系列的 m » 4 Η ) > 1 1 2 • 4 1 — 2 1 ( m » 4 Η ) > 1 1 1 • 0 9 0 .· 8 6 ( m > 1 2 Η， 4 X C Η 3：〇 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -74 - A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403762 五、發明説明（72 ) e ) N -〔4 一（4 —嗎啉基羰基）苯醯基]—L 一胺甚基戊醯某一N^— Γ3 ，3，4，4，4 -五氤一1—( 1 —甲基乙某）一 2 —氣代丁基〕—反式一4 —书·.其_ 醯胺（MDL 104，865) 在4 — (4 —嗎啉基羰基）苯甲酸（280毫克， 1 · 9 0毫莫耳）和苯甲基氯化三乙銨（2毫克， 0 .‘0 04毫莫耳）的1 ，‘2 —二氯甲烷（20毫升）攪拌懸浮液中添加亞硫醯氯（0 . 15毫升，1 · 90毫莫耳），將反應物加熱至迴餾。2小時之後，使反應混合物冷卻至室溫並於真空中濃縮。殘渣與C C 1 4共沸，於真空下得到淡澄色油狀的嗎啉代對酞酸氯，此物未進一步純化便即使用。在分離R B瓶中，將實例5 ( d )產物（ 558毫克，1 · 0毫莫耳）的CH2C12(15毫升）攪拌溶液冷卻至—20°C。將ΝΜΜ (α . 40毫升， 4 . 0毫莫耳）加入其中，並立刻以使反應物內部溫度維持不高於_ 1 0°C的速率將嗎啉代對酞酸氯的CH2C 1 2 (5毫升）溶液逐滴加入其中》完全加入之後，使反應混合物溫熱至室溫》於室溫下靜置2小時之後，反應混合物以CH2C 12(20毫升）加以稀釋，並以IN HC 1 (2x20毫升），飽合NaHC03 (2x20毫升）和溴（1 X 2 0毫升）清洗。乾燥（N a 2 S 0 4 ) ’在真空中濃縮，得到粗製的所欲產物（2 6 0毫克）。此粗製的白色泡沬立即進行快速層析（以1 : 2 7的Me OH — CH2C12沖提），得到所欲產物（520毫克’70% 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再赛寫本頁) -裝- 訂 75 A7 B7 403762 五、發明説明（73 ) )，此產物爲白色泡沬； 1 H NMR ( 3 00MHz > C D C 1 3 ) δ 7.84(dd，2H，芳基）， 7.78(d，.5Hz，芳基）， 7.45(dd，2H，芳基）， 7 . 2 9 ( m > 5 Η )- 7 .. 2 1 ( d，. 5 Η，N Η )， 6 . 87 (d > 1H>NH)， 4 . 9 8 ( m，1 H )， 4 . 8 2 ( m - 1 H )， 4.69(t，.5H)， 4 . 54 (dq - 2H> CH2Ph)， 4 · 3 1 ( b r s > 1 H )， 4.08(dq，lH)， 3.9 — 3.25(—系列的111，91^)， 2 . 69 (dt，. 5H)， 2.46(dt，.5H)， 2 . 3 4 ( m > 1 H )， 2 . 1 7 ( m > 1 H ) > 1 . 02 (m> 9H - 3xCH3)， 0.89 (m，3H，CH3)； 13 C NMR ( C D C 1 a ) 5 193.1，172. 9，172.2，170.7, 170.4，169. 3，166. 2，138.4, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 403762 _ b7_ 五、發明説明（74 ) 137. 5，137. 4，135. 2，128. 5, 128. 4，128 .2，127.9，127. 8, 1 27.78 >127.73，127. 71， 1 \ 1 Ί .5 ，1 2 7.4, 12 7 . 3， 1 1 9:5, 1 ] [5 .7 6， 1 0 7-1 ，1 0 6 • 6 > 7 1.4, 7 ] L . 2 ， 6 6 7 ，5 9 .6 ，5 9 · 4 > 5 8.7 58. 0，56.0，52’. 6，52.3，48.14 ，48. 11，48. 10，48.0，42.6， 42. 57，42. 52，42. 4，33. 5， 32.4，31. 8，29.1，28. 6，20.0, 19. 8，19.4，19.3，17.8，17.6, 1 6 · 3，1 6 · 1 ; 19 F NMR5 — 82.10， -8 2.13(s>CF3) >-121.3> —122. 9 和—121. 4 和一 122 . 8 (AB quartet，J = 296Hz，CF: )； MS (CI/CH4)m/z (相對強度） 767 (M+ + 29) >7 4 0 ( 1 0 )， 739 (MH+，27) >6 3 2 ( 1 1 )， 520(7) ，492(5) ，4 24(18)， 4 2 3 ( 1 0 0 ) >4 0 3 ( 3 ) -3 4 5 ( 5 )， 1 7 (30) ，2 8 9(4) >218 (3 ) 7 6 (11) ，9 1 ( 2 ) ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） Γ----------- -. -ίΓ' (請先閱讀背面之注意事項再私寫本頁) 打广,~' A7 40^62 ____：-：_5!-- 五、發明説明（75 ) _ C36H43F5N40"7· 0 · 4H20 針算值： C 57. 95，Η 5.92，Ν 7.54。實驗值 C 5 8 · 1 0 * Η 5·84* Ν 7 · 4 9 β 實例6 Β 〇 c — V a 1 — C F 9 C F a的另一製法

MDL 101,286 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 288.0 克（1·11 莫耳）Boc-Val Ν —甲基一0 —甲基氧肟酸和4 · 7升無水Ε t20之混合物被引至配備有攪捽器，溫度計，乾冰冷凝器，氣體分散管並連續通以氮氣的1 2升容量三頸瓶中。將所得的溶液冷卻至—6 0°C至—6 5°C。溫度維持約—6 5°C的情況下，將總量爲885 . 2克（3 . 6莫耳）的C2F5I經由氣體分散管以長達3 0分鐘以上的時間加入Β 〇 c -V a 1 N —甲基一〇 —甲基氧肟酸溶液中。氣體完全加入之後在溫度維持-5 2。(：至—5 8 °C的情況下，將 CH3Li .LiBr 於 Et2〇(3.59 莫耳）中之濃度1 . 5 Μ ’總量爲2 · 3 9升溶液以長達1小時的時間加入其中。約1/3量的CH3L i · L i B r加入之後本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4祕（21〇χ297公羡） -78 - 403762 經濟部中夬橾準局員工消費合作社印製五、發明説明（76 ) 1 > 有沉澱形成但在完全加入之後所得溶液爲澄清液〇 1 1 所得溶液於 — 5 2 °c 至 — 5 8 °C 攪拌 1 小時。反應以 G C 1 偵測 ( Μ D L 1 0 1 2 8 6 的 R t = 1 .3 分鐘 9 1 B 0 C — V a 1 N — 甲基一 0 — 甲基氧肟酸的 R . = 請閱 1 1 I 5 1 分鐘 ) 發現其中含有 7 • 2 % 的 Β 〇 C —V a 1 讀背 "1 Ν — 甲基 — 0 — 甲基氧肟酸 0 在溫度維持 -5 2 °C 至之注 1 I — 5 8 °C 的情況下以長達 h 1 5 分鐘的時間將總量爲事項 1 I 再 1 2 5 5 毫升 ( 3 4 7 莫耳 ) 的丙酮加入其中，所得的混填i 寫\ 本 i '合物攪拌 1 5 分鐘〇. 此混合物在含有 4 7 升0 .7 5 Μ 頁 1 1 Κ Η S 〇 4 已冷卻至0 °C的2 2升容量瓶中驟冷^ 將 1 I 有機層加以分離並以 3 升水清洗〇有機層以 5 0 0克 1 Μ g S 〇 4 加以乾燥過濾以移除乾燥劑〇濾液於4 0 °C 1 訂 1 / 1 0 0 托耳濃縮成重量爲 4 0 9 克的半固 BOs 體？將此粗物 1 1 I 質溶解於溫度爲 4 5 °C 的 1 2 升己烷中以長達約 3 0 1 1 分鐘的時間冷卻至 — 2 5 °C 至 — 3 0 °c 〇將結晶後的固體 1 1 濾出以溫度爲 — 3 0 °C 的 2 5 0 毫升己烷清洗。所得到的 Μ D L 1 0 1 2 8 6 真空乾燥 ( 2 5 10 0 托 1 1 耳 ) 後爲 1 7 6 克 0 濾液於 3 5 °c / 1 0 0 托耳濃縮成 I 1 5 3 • 5 克重的殘渣〇將此物質置於 Kuge 1 r oh r蒸餾設 1 1 "1 備中 > 於 4 0 °C / 0 • 6 托耳收集〇更換接收器，於 4 0 1 V. I °c 至 6 0 °C / 0 6 托耳收集到 1 0 0 • 5 克粗製的 1 1 Μ D L 1 0 1 2 8 6 〇將此粗產物置於溫度約5 0 °c 1 1 的 5 0 0 毫升己院中〇將所得溶液冷卻至一 3 0 。0。將結 1 l 晶出來的固體濾出 » 以 1 0 0 毫升冷 ( — 3 0 °C )己焼清 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -79 - A7 B7 4Q3762 五、發明説明（Ή) 洗。此產物於2 5 °C/1 00托耳真空乾燥，另得到 86 . 0克MDL ，286，總產量爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 244 · 7克（產率7 0%)，由GC得知其純度爲 9 9.9%。 C 12H i8F 5Ν Ν Ο 3計算值：C 4 5.14， Η 5.68，Ν 4.39。實驗值 C 45 .30’ 45. 49，Η 5.50， 5.58，Ν 4. 26，4. 35。經濟部中央標準局員工消費合作杜印製在進一步的實施例中，本發明提出用以處理患有與嗜中性細胞有關之發炎性疾病的方法，包含施用具療效量的式I化合物。所謂之a與嗜中性細胞有關的發炎性疾病，是指嗜中性細胞遷徒到發炎位址上且參與了生物基質的蛋白分解之疾病或狀況。以式I化合物處理特別有效之嗜中性細胞有關之發炎性疾病包括：氣腫，囊纖維變性，成人呼吸困難徵候群，敗血病，散佈性血管內血液凝固，痛風性關節炎，風濕性關節炎，慢性支氣管炎和腸炎。用以處理與嗜中性細胞有關的發炎性疾病之較佳的式I化合物包括： N —〔4— (4 —嗎琳基鑛基）苯醯基〕—L —胺基異戊醯基一N^ —〔3，3，4，4，4 —五氟一1—( 1 一甲.基乙基）—2 —氧代丁基〕一 L — 2 —卩丫丁 n定醯胺 (azetamide) > N —〔4_ (4 —嗎啉基羰基）苯醯基〕~L —胺基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 80 _ 403762 _一；7 __ 五、發明説明（78 ) 異戊醯.基—_〔3，3'，4，4，4 —五氟—1 一（ 1 一甲基乙基）一2 —氧代丁基〕_d，，l — 2 —昵陡酿胺； N —〔4 一（4 —嗎啉基羰基）苯醯基〕_l —胺基異戊醯基—〔3 ’ 3.，4，4，4 —五氟-Ί 一（ 1—甲基乙基）_ 2 —氧代丁基〕_反式一 4_羥基脯醯胺；· ' N —〔4 一（4 —嗎啉基羰基）苯醯基〕_l —胺基異戊醯基—N^ —〔3，3，4，4，4 一五氟—1 一（ 1. 一甲基乙基）.2—氧代丁基〕—反式—4 _乙酸氧基脯醯胺； N -〔4 一（4 —嗎啉基羰基）苯醯基〕—l-胺基. 異戊醯基一N〆一〔3 ，3 ，4 ，4 ，4 —五氟一1一（ 1—甲基乙基）—2 —氧代丁基〕一反式一4 —笮氧基脯醯胺。此處所謂的^病患'是指處於特別的發炎疾病狀態的溫血動物（如：哺乳動物）。豬，狗，貓，小鼠，大頰鼠，馬，牛，羊及人類都含括於此定義內。所謂的"療效量'是指以單一劑或多劑施用在病患上能夠使與嗜中性細胞有關的發炎性疾病之症狀趨於緩和的量。所謂的"症狀趨於緩和"是指其嚴重程度比未處理之前來得低，並非指疾病完全消除或治癒。決定療效量或劑量時，醫療者須考慮許多困素，包括，但不限定於：哺乳動物的種類，大小，年齡和平常的健康情況；所患的特定本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29'7公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 R7 ----- 五、發明説明（79 ) 疾病；患病的嚴重程度；病患的反應；所施用之特別的化合物；施用模式；施用的製劑的生物利用性；所選用的食療法；一併施用的藥物；及其他的相關情況。式I化合物的療效量由約0 · 1毫克/公斤體重/天至約100毫克/公斤體重/天。較佳量爲約0.5毫克 /公斤體重/天至約10.毫克/公斤體重/天。 .處理處於上述疾病狀態病崽時，式I化合物可以能夠使此化合物以有效量地用於生物上的任何形式或模式施用，包括：口服，氣溶膠和非經腸施用。例如：式I化合物可以經口，藥液霧狀化，經皮下，經肌肉內，經靜脈，經皮，經直腸，局部之類方式施用。通常以口服或氣溶膠施用方式爲佳。嫻於製劑技藝之人士可視所用的藥物的特性，欲處理的疾病狀態，患病程度及其他的相關狀況而簡便地選擇適當的形式和施用模式。Remington’s Pharmaceutical Sciences， 18th Edition, Mack.Publishing C-o. ( 1 9 9 0 ) · 這些化合物可單獨施用或以與藥用上可接受的載體或賦形劑形成之藥用組成物的形式施用，其比例和本質由所選用的化合物之溶解度和化學性，所選用的施用方法和標準施藥程序而定。就穩定性，結晶便利性，提高溶解度之類因素來考量，本發明之化合物本身或其於藥用上可被接受之鹽類（如··酸加成鹽）可用於製劑及施用。在另一實施例中，本發明提出包含式I化合物與一或多種惰性載體之摻合物。這些組成物可用來作爲，如：分本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）一 82 _ 一—---------裝-- -,-· 4--'1·- (請先閱讀背面之注意事項再秦寫本頁) 訂 40〇VG2 五、發明説明（8〇 ) 析標準品，大量出貨的_便利裝置，或藥用組成物。可分析量的式I化合物是能夠便利地以嫻於此技藝之人士所習知的標準程序和技巧測定的量。式I化合物的可分析量通常由以組成物重量計之約0 . 0 0 1 %至約7 5 %。惰性載體可以是不會使式I化合物分解或與式I化合物以共價方式反應之任何物質。適當的惰性載體之實例有水，含水緩衝液（如：高效液態層析（’Η P L C )分析常用者），有機溶劑（如：乙腈，乙酸乙酯，己烷之類），及藥用上可接受的載體或賦形劑。更特別地，本發明提出藥用組成物，包含療效量的式 I化合物與一或多種藥用上可接受的載體或賦形劑之摻合物。此藥用組成物以製藥技藝習知的方式製得。此載體或賦形劑可作爲活性成份的媒質或介質。適當的載體或賦形劑在此技藝中已爲習知。此藥用組成物可用於口服，非輕腸施用或局部施用，可以片劑，膠囊，栓劑，溶液，懸浮液之類形式施用在患者上。本發明之化合物可以口服方式施用，例如：與情性稀釋劑或與可食用載體一起施用。可將它們包封在膠囊中或壓成片。就口服醫療施用的目的而言，化合物可與賦形劑混合，以片劑，錠劑，膠囊，甘香酒劑，懸浮液，糖漿，雙層扁片，口香錠之類使用。本發明之化合物（活性成份 )在這些製劑中的含量必須在4 %以上，但視特定形式而定，以介於4至7 0重量％較方便。化合物在組成物中的本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）請先閱背意事項再填，寫本頁經濟部中央標準局員工消費合作杜印製一 83 - A 7 4Q3762_ b7_;___ 五、發明説明（81 ) 量使組成物具有適當的劑量。在口服製劑中，根據本發明之較佳的組成物和製劑中含有5 . 0至3 0 0毫克本發明之化合物。片，丸，膠囊，錠之類亦中可添加一或多種如下的佐藥：黏合劑（如：微晶形纖維素，西黃蓍膠或明膠）：賦形劑（如：澱粉或乳糖），粉碎劑（如：藻朊酸，Pr imo-gel.，玉米澱粉之類），潤稩^劑（如：硬脂酸鎂或Sterot-ex )，助滑劑（膠態二氧化矽），甜味劑（如：蔗糖或糖精）和調味劑（如：薄荷油，水楊酸甲酯或橘子調味劑）。製劑是膠囊時，它除了上述類型的材料之外亦可含有液態載體（如：聚乙二醇或脂肪油）。他種製劑形式可含有用以修飾製劑之物理形式的他種材料，如：作爲塗層之用。因此，片劑和丸劑可覆以糖，蟲膠或他種膠衣劑。糖漿中除了本化合物之外，尙可含有作爲甜味劑之甩的蔗糖和某些防腐劑，染料和著色劑和香料。用以製備這些組成物的材料應具有藥用純度，且其用量不應具有毒性。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 就非經腸醫療目的而言’可將本發明之化合物製成溶液或懸浮液。本發明之化合物在這些製劑中的含量至少應爲0·1%，但其量可由0·1至約50重量％。本發明之化合物在這些組成物中的量使組成物具有適當的劑量^ 在非經腸製劑中，根據本發明之較隹的組成物和製劑中含有5.0至100毫克本發明之化合物。本發明的式I化合物亦可以氣溶膠形式施用。所謂的氣溶膠包含各種膠體本質的系統和包含加壓包裝的系統。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） — ~~ 84 w 403762 五、發明説明（82 ) 可以液化或加壓氣體或藉用以分散活性成物之適當的幫浦系統來輸送。式I化合物的氣溶膠可在單相，二相或三相系統中輸送以運送活性成份。氣溶膠之輸送包括必須的容器’活化劑，開關，副容器之類。嫻於此技藝之人士能夠分辨氣溶膠的優劣。本發明的式I化合物亦可局部施用，此時，載體可適當地包含溶液，軟膏或膠質’。舉例言之，此膠質可以包括下列物質中的一或多者：凡士林，羊毛脂，聚乙二醇，蜂躐，礦油，稀釋劑（如：水和醇）和乳化劑及安定劑。局部用製劑中的式I化合物或其藥用鹽類濃度約0 . 1 %至約1 0 %重量/體積。經濟部中央標準局’負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此溶液或懸浮液亦可包括如下的一或多種佐藥：無菌稀釋劑（如：注射用水，生理食鹽水，固定油，聚乙二醇，甘油，聚丙二醇或他種人工合成溶劑）;抗菌劑（如：苯甲醇或對一羥基苯甲酸甲酯）：抗氧化劑（如：抗壞血酸或亞硫酸氫鈉）；螫合劑（如：乙二胺四醋酸緩衝液（如：醋酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽）及用以調整滲透壓的物劑（如：氯化鈉或葡萄糖）。可將非經腸製劑包封在玻璃或塑膠製的安瓶，拋棄式針筒或多劑量安瓶中。使用市售的 N— MeOSuc-Al a—Al a — P r o_V a 1 -對—硝基醯基苯胺作爲基質在活體外進行人類嗜中性細胞彈性蛋白酶之分析。分析用緩衝液， p Η 和分析技巧與 Mehdi 等人，Biochemi. cal Biophysical Research Coraraun i cat i os , 1 6 6. 595 (1990)所述者類似本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -85 - 403762 五、發明説明（83 ) 。雖然最近已能購的酵素，但仍取自人類唾液者純化而得。鄰近的抑制劑之動力特性由D i χοη圖得知，而所用的慢 -和/或緊密結合抑制劑之特性的數據分析技巧已冇Williams和 Morrison作過整理。彈性蛋白酶之感度高且便利的基質之合成及分析述於J. Bieth, B. Spiess和C. G. Wermuth， Biochemical Medicine, 11(1974) 350-375° 表2列出所選用的本發明之ίΐ：合物抑制彈性蛋白酶的能力 ------------ί II : f (請先閱讀背面之注意事項再#寫本頁) 4° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）五、發明説明（84 ) 表2

〇 MDL# P? Ki(nM)* , . · ·* * 104,238 . .I ινΛ 34丨 ί 105,759 A 150丨 105,160 OH 120 105,683 ι 〇 ; II o-c-ch3 A 40 104,865 .X® :A 20 ! 以 N— Me〇SucAiaAl aPr oVa 1 — p N A作爲人類嗜中性細胞彈性蛋白酶的配體本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 87 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403762 五、發明説明（85 ) 序列表 (1 ) 一般資料： (i )申請人：

(A )名稱：MARION MERRELL DOW. INC. (B )街：2110 E. GALBRAITH RAOD (C )城市：辛辛那提市 (D )州：俄亥州 ' (E )國：美國 (F ) 郵遞區號（ Z IP): 4 5 2 1 5 (G ) 電話： 5 1 3 -9 4 8 —7 9 6 0 (H) TELEFAX: 51 3 - 9 4 8 - 7 9 6 1 (I ) TELEX : 214320 (ii )發明標題：新穎之彈性蛋白酶抑制劑 (迅）序號：4 (iv )電腦可讀形式： (A )媒體類型：軟碟 (B )電腦：與I Β Μ P C相容者 (C)操作系統：PC-DOS/MS-

DOS (D )軟體：P a 1; e n t I n R e 1 e a s e # 1. 0，V e r-sion #1.30 (EPO) (2)序列編號1的資料： (i )序列特徵：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） ---------Ί.裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、" ~ 88 ~ A7403762 B7五、發明説明（86 ) (A )長度：4個胺基酸 (B )類型：胺基酸 (C )形狀：線形 (ϋ )分子類型：胜肽 (ix )序列描述：序列編號1 ' Xaa Xaa Xaa Xaa ml· nn— m^i —^ϋ tn^l n -^1 . fn In i"1 (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2)序列編號2的資料： (i )序列特徵： (A)長度：4個胺基酸 (B )類型：胺基酸 (C )形狀：線形 (ϋ )分子類型：胜肽 (ix )序列描述：序列編號2 Xaa Xaa Xaa Xaa 訂 (2)序列編號3的資料： (i )序列特徵： (A )長度：4個胺基酸 (B )類型：胺基酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89 - A7 403!7Β2_67 五、發明説明（87 ) (C )形狀：線形 (ϋ )分子類型：胜肽 (ix )序列描述‘·序列編號3

Xaa Xaa Xaa Xaa 1 (2 )序列編號4的資料： (i )序列特徵： (A)長度：4個胺基酸 (B )類型：胺基酸 (C )形狀：線形 (ϋ )分子類型：胜肽 (ix )序列描述：序列編號4

Xaa Xaa Xaa Xaa (請先閱讀會面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims

403762 v、申請專利範圍附件一 A : abcjd^—

年月E 89. 6。19 修正補充第8 4 1 0 5 5 1 5號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國89年6月修正種下式所示之化合物 K- P4 P3"1~P2' 〇 Η II N C \/ 、 (I) Ri (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P2 是 Pip. ’Aze’Pro (.4 — OH) Pro (4 — OAc)或 Pro (4-〇Bzl)； R i是異丙基； x 是—cf2cf3;

或其藥學上可接受之鹽類，其中 P 4是一鍵； P 3是V a又； K是 -1 - 403762 v、申請專利範圍附件一 A : abcjd^—

年月E 89. 6。19 修正補充第8 4 1 0 5 5 1 5號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國89年6月修正種下式所示之化合物 K- P4 P3"1~P2' 〇 Η II N C \/ 、 (I) Ri (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P2 是 Pip. ’Aze’Pro (.4 — OH) Pro (4 — OAc)或 Pro (4-〇Bzl)； R i是異丙基； x 是—cf2cf3;

或其藥學上可接受之鹽類，其中 P 4是一鍵； P 3是V a又； K是 -1 - A8 B8 C8 D8 403762 六、申請專利範圍 (azetam i de )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中，此化合物N—〔4 — (4 —嗎啉基羰基）苯醯基〕—L —胺基異戊醯基—N —〔3，3，4，4，4_ 五氟—1— (1 一甲基乙基）—2 —氧代丁基〕一D，L — 2~哌啶醯胺〇 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中，此化合物是N —〔4— (4 —嗎啉基羰基）苯醯基〕—L —胺基異戊醯基—N^ —〔3，3 ’ 4，4，4 —五氣—1—( 1-甲基乙基）-2 —.氧代丁基〕—反式一4 -羥基脯醯胺。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中，此化合物是N—〔4 — (4 —嗎啉基羰基）苯醯基〕一L —胺基異戊酶基—N" —〔3，3，4，4，4_ 五氣一1_—( 1 一甲基乙基）一2 —氧代丁基〕一反式一4 —乙醯氧基脯醯胺。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中，此化合物是N —〔4- (4 —嗎啉基羰基）苯醯基〕一 L-胺基異戊醯基——〔_3 ’ 3，4，4，4 —五氟—1—( 1—甲基乙基）—2 -氧代丁基〕一反式一 4 —笮氧基脯醯胺。 7 . —種用以抑制彈性蛋白酶之藥學組成物，其包含治療有效劑量之如申請專利範圍第1項之化合物作爲活性成份，及一藥學上可接受的載體。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) G Q C ABCD 六、申請專利範圍 8 _如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其是用以治療患有與嗜中性細胞相關之發炎性疾病之病患。 9 .如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中，與嗜中性細胞有關之發炎性疾病是氣腫。 1 0 .如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中，與嗜中性細胞有關之發炎性疾病是囊纖維變性。 1 1 .如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中，與嗜中性細胞有關之發炎性疾病是慢性支氣管炎。 1 2 .如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中，與嗜中性細胞有關之發炎性疾病是腸炎》 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 -