TW380141B - Peptides for inhibiting pepsin release - Google Patents
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Description
?>1請委員硯示，本案修正後是否變更原實質内容 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（t) —-— ———^ 所有保護基之後，胜肽自樹脂分離。 本發明特定胜肚之合成說明如下。本發明之其他胜肽 可藉由胜肽合成之適當修正製得。 pDx =ΡΓ〇-ν8ΐ-τ^Γ_ι^3_ρΓΟ_(31η_ΐ)_Α1ει_ΝΗ2 之製備 合成在環場溫度下固相進行。使用之方法包含下列階 段：去保護，中和及偶聯，使用之樹脂為含U二乙烯苯 的父聯聚苯乙稀聖式（Merrifield樹脂）〇 Boc-D_Ala在 碳酸絶於甲苯及二甲基甲醯胺（DMF)中存在下固定於 Merrif ield樹脂上，使用之胺基酸終端胺功能以Boc群 保護。此等Boc群以三氟乙酸易位，接著以二氮甲烷及 異丙醇洗滌數次。蘇胺酸（threonine)及纈胺酸（valine) 在羰二異丙亞胺（D IP C D I)存在下，及偶聯至羥基苯并三 氮唑酯前轉形；至於谷胺醯胺（glutanine)，羥基苯并 三氮唑酯直接在反應器中形成。離胺酸（lysine)及兩値 脯胺酸（proline)在偶聯前轉型為對稱酐。所有例子中， 偶聯發生在二異丙乙基胺存在下，離胺酸（lysine)的 支鏈以一 Frooc群保護，其中蘇胺酸（threonine)未受保 護。在最後的偶聯完成時，在Boc保護群自脯胺酸 (proline)N端胺功能易位前以六氫吡啶於DMF中使Fmoc 群易位。在以氨於甲醇/DM F中混合物處理後藉樹脂的 分裂取得胜肽。如此得到之粗製産物，進而純化。 _7-(下接-7a_頁） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再镇寫本頁) --i----^-------------訂------1 響 A7 B7 ， ( 五、發明説明（1 ) 本發明係關於能夠抑制胃蛋白酶釋放之胜版，該胜肽 之取代衍生物及鹽類κ及含此等胜肽之藥學組成物。胜 肽可用於胃蛋白酶釋放相關之疾病的治療，特別是胃潰 瘍或食道炎的治療。 一種新穎胜肽近來自豬小腸分離而來；此胜肽，已知 為索明（Sorbin),具153個天然胺基酸（W0 89/06241)。 索明及其C端胜肽片段（上至40個胺基酸部分）能夠藉黏 膜剌激吸收過程之增強。發明人出乎意料地發現藉插入 至少一個D -胺基酸殘基修飾此等胜肽片段，此等修飾後 胜肽類似物上表規另一生物活性：該等抑制胃蛋白酶的 釋放，為未修飾之胜肽所未具有之一種生物活性。 此活性在特定情況下特別有趣，胃的消化為酶，鹽酸 及胃蛋白酶作用之結果；胃蛋白酶為一種蛋白質；與胃 激素，也為胃液中一主要成分。其主要的生理角色是蛋 白質消化的開端。然而，許多研究顯示胃蛋白酶的重要 角色為胃潰瘍的形成。因此，在特定情況下，可能期望 抑制胃蛋白酶的釋放，至少是一部分。 本發明提供一種式I之胜肽
Ai_A2_A3_Z I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中 Αι表示L-Thr或D-Thr部分；或下述序列之一，其中 至少一個胺基酸殘基可為D構型： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） gr年f/月A g ^;_:__ 五、發明説明（h) PD2 =D-Pro - V a 1 - Thr-Lys-Pro-G 1 n-A 1 a - ΗH2 ； PD3 =Pr〇-Val-Thr-(乙酷基）Lys-Pr〇-Gln-D-Ala-NH2 ；pD+ =D-Pro-V a 1 -Thr-Lys-Pro-G1n-D-A 1 a-NH2 ； PD5 =Pro-D-V a 1 -Thr-Lys-Pro-G 1 n - A 1 a - ΗH2 ； pDe =Pro-D-V a 1 -Thr-Lys-Pro-G1n-D-A 1 a-NH2 ； pD? =D-Pro-Val-Thr-(乙酿基）Lys-Pr.〇-Gln-D-Ala-NH2 上述胜肽之胺.基酸藉由進行Boc策略（如前文pDi之 製備所述）及使用4 -甲基二苯甲基胺作為樹脂而偶合。 各種胺基酸之偶合在苯並三唑-1-基-氧基-參（二甲胺 基）銹六氟磷酸鹽（B0P)或卜羥基苯雄三唑（H0BU存在 下於二甲基甲醯胺（D M F )中進行。 支鏈之保護基就胺基酸Thr,Lys及Lys (胜肽pD3及 pD7之Lys)而言分別為苄基，2-氯苄氧基羧基及乙醯基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 樹脂之斷裂藉由添加10毫升氫氟酸/克胜肽-樹脂至 混合物中進行。所得混合物在0°C下，作為去除劑之對 甲酚存在下培育45分鐘。氫氟酸蒸發後，合成粗産物以 二乙酸清洗及溶於三氟醋酸中。乙醚中沈澱後乾燥，所 要化合物藉由胺基酸分析如胺基酸分析，HPLC分析或質 譜分析控制。 本發明也提供一種藥學組成物，其包含一種定義如上 式I之胜肽，一種定義如上胜肽之取代衍生物或含胺基 酸序列Ai -A2 -A3 ,定義如上之胜肽與藥學容許稀釋 -7a-(上接-7-頁） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（2 )
Va1-Thr ,
Pro-Val-Thr,
Arg-Pro-Val-Thr,
Glu-Arg-Pro-Val-Thr,
His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr,
Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr,
Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, 工le-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr,
Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Lys-Ser-Ser-ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr,
Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-lie-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr 或 Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr; 請 先 聞 之 注 意 事
I :靡 Cl
殘 酸 基 胺 個1 少 至 中 其 a n A - η 1- - G 1 ο Γ S-型 Ly構 列 D 序為 示可 表基 2 A
in A - 4 A I y 1ΙΛ G 列 序 或 鏈 價 共I 示 表 彐 A 各 5 A 及 4 A 中 其
至 含 呔 胜 為 件 條 帶 及附 基基 殘胺 酸烷 基或 胺基 性胺 鹼 ， 個基 i 羥 示 一 表.示 自表 Z ο 基 殘 酸 基 胺 I D 個 一 少 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 多途 更用 或物 一 生 中定 其預 ，達 物在 生用 衍應 代知 取習 之或 肽基 胜護 I 保 式一 供由 提基 也殘 明酸 發基 本胺 個 時烷 在級 存低 基由 護基 保護 個保 多 ， 更地 或佳 二較 有。 ; 的 代同 取相 所為 基需 護不 保基 的護 上保 肽等 胜該 之 ， 甲氧 如甲 I , 三三 基如第 ，基 基苄
基 丁 I 基 羰 氧 基基 羰醯 氧乙 三氯C) 第 或 1 ο 2 β 4 基 苄 之 代 取 或 基 苄 基 苯 選 中 基 醯 基磷 羰及 氧.， 甲基 蒭醯 9-擴
C ο 0 F 格 1 V)/ S :Ν 一 C 檩 家 國 國 中 用 適 度 ^ 張 i紙 本 X ο |釐 公 A7 B7 本年月 "jST、發明説胡(13 ) 表 6 本發明胜肽之活性 pDx1 · THr-Lys-Pr〇-GIneD-Ala-KH2 pD12 : THr-(乙酸基）Lys-Pro-Gln-D-AIa-NH2 VIP + PG VIP + PG VIP + PG + Ρ°π + P°12 貓钃號1 3.217 3.452 2.620 貓編號2 3.772 3.114 1.925 貓編號3 3.580 3.348 : 4.037 貓煽號4 2.166 2.181 1.896 貓編號5 6.562 2.219 3.585 貓牖號6 2.290 1.638 2.192 貓編號7 2.008 3.291 0.625 貓編號8 2.034 2.076 1.339 貓编號9 2.548 0.850 1.385 平均值 3.131 2.463 2.178* 標準差 0.484 0.299 0.364 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 一 1 5 - 國 國. 中 用 29 X 10 21 A7 B7 · 五、發明説明（3 ) 擇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明又提供含胺基酸序列Aa_ -A2 -A3之胜肽，其 中Ai，A2及A3定義如上。 本發明又提供定義如上之胜呔的藥學容許鹽。此等鹽 類可Μ自有機酸，如乙酸，乳酸，帕摩Μ酸（Pamoic acid),順丁烯二酸，檸檬酸，蘋果酸，抗壞血酸，苯 甲酸，水楊酸，琥珀酸，甲基磺酸及甲笨基磺酸，無機 酸，如鹽酸，硫酸或磷酸；或聚合酸，如單寧酸或羧甲 基纖維素取得。 每個44及/\5存在於本發明胜肽中，較佳分別表示為 Lys, D-Lys, Arg或 D-Arg殘基。 如上所示，本發明胜肽含一或更多個D -胺基酸殘基。 一個存在時，較佳為N端殘基或C端殘基。二個存在時 其中之一較佳為C端殘基；另一可在任一位置，但較佳 為N端殘基。較佳之胜肽為其中A2表示Lys-Por-Gln-D-Ala 及A3表示一共價鍵者。較佳胜肽取代衍生物之含其中Lys 殘基具乙醯保護基者。 本發明之較佳胜肽舉例如下： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 下列胜肽之化駿證書 pDj = Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln：D-AJa-NH2 PD2 = D-Pro-Val-Thr-Lys-Pxo-Gln-Ala-NH2 PD3 = Pro-Val-Thr-(乙 H^)Lys-ProGln-D-Alg-NH2 PD4 = D-Pro-Val-Thr-Ly5-Pro-Gln-D-Ala-NH2 PD5. = Pro-D-Val-Thr-Lys-Pro-GIn-AIa-NH2 PD6 = Pro-D-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 . P°7 = D-Pro-Val-Thr-(乙睡Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 )
Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2,
Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-Gly-Lys-Lys-NH2,
Thr-(乙^®Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2，
Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2,
Pro-D-Val-Thr-Lys-Pro-GIn-Ala-NH2,
Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-Gly-Arg-D-Arg,
Pro-Val-Thr-(2 釀)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2， D-Pro-V al-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2,
His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2, ne-Leu-GLn-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2,
Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Axg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala- NH2, D-Pro-VaI-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2, D-Pro-Val-Thr-Lys-ProGln-Ala‘Gly-D-Lys-Lys-NH2，
Pro-D-V al-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 and D-Pro-Val-Thr-(Z,I^S)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2. 本發明胜肽可藉任一習知胜life合成方法製備，例如， 可有利地藉下述固相合成法製備：胜肽鏈的形成起始於 該鏈C端胺基酸，羧基在樹脂上的固定；胺功能Μ —保 護基，如Β 〇 c保護，在固定C端胺基酸於樹脂上後，其 胺功能藉由以酸洗滌樹脂而除去保護。KBoc保護的例 子中，可藉由三氟乙酸洗滌除去保護。第二個胺基酸， 其胺功能被保護，而後經由其羧基偶聯鏈C端胺基酸除 去保護之胺功能。此偁聯較佳在偶聯劑，如羰二環己亞 胺或羰二異丙亞胺存在下進行。如此形成的胜肽鏈包含 二個胺基酸，其末端胺功能被保護，如K往，此末端胺 功能被除去保護，第三個胺基酸的固定可進行。較想要 之胜肱鏈藉一個接另一個胺基酸的固定而取得，在除去 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ •ur ?>1請委員硯示，本案修正後是否變更原實質内容 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（t) —-— ———^ 所有保護基之後，胜肽自樹脂分離。 本發明特定胜肚之合成說明如下。本發明之其他胜肽 可藉由胜肽合成之適當修正製得。 pDx =ΡΓ〇-ν8ΐ-τ^Γ_ι^3_ρΓΟ_(31η_ΐ)_Α1ει_ΝΗ2 之製備 合成在環場溫度下固相進行。使用之方法包含下列階 段：去保護，中和及偶聯，使用之樹脂為含U二乙烯苯 的父聯聚苯乙稀聖式（Merrifield樹脂）〇 Boc-D_Ala在 碳酸絶於甲苯及二甲基甲醯胺（DMF)中存在下固定於 Merrif ield樹脂上，使用之胺基酸終端胺功能以Boc群 保護。此等Boc群以三氟乙酸易位，接著以二氮甲烷及 異丙醇洗滌數次。蘇胺酸（threonine)及纈胺酸（valine) 在羰二異丙亞胺（D IP C D I)存在下，及偶聯至羥基苯并三 氮唑酯前轉形；至於谷胺醯胺（glutanine)，羥基苯并 三氮唑酯直接在反應器中形成。離胺酸（lysine)及兩値 脯胺酸（proline)在偶聯前轉型為對稱酐。所有例子中， 偶聯發生在二異丙乙基胺存在下，離胺酸（lysine)的 支鏈以一 Frooc群保護，其中蘇胺酸（threonine)未受保 護。在最後的偶聯完成時，在Boc保護群自脯胺酸 (proline)N端胺功能易位前以六氫吡啶於DMF中使Fmoc 群易位。在以氨於甲醇/DM F中混合物處理後藉樹脂的 分裂取得胜肽。如此得到之粗製産物，進而純化。 _7-(下接-7a_頁） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再镇寫本頁) --i----^-------------訂------1 響 gr年f/月A g ^;_:__ 五、發明説明（h) PD2 =D-Pro - V a 1 - Thr-Lys-Pro-G 1 n-A 1 a - ΗH2 ； PD3 =Pr〇-Val-Thr-(乙酷基）Lys-Pr〇-Gln-D-Ala-NH2 ；pD+ =D-Pro-V a 1 -Thr-Lys-Pro-G1n-D-A 1 a-NH2 ； PD5 =Pro-D-V a 1 -Thr-Lys-Pro-G 1 n - A 1 a - ΗH2 ； pDe =Pro-D-V a 1 -Thr-Lys-Pro-G1n-D-A 1 a-NH2 ； pD? =D-Pro-Val-Thr-(乙酿基）Lys-Pr.〇-Gln-D-Ala-NH2 上述胜肽之胺.基酸藉由進行Boc策略（如前文pDi之 製備所述）及使用4 -甲基二苯甲基胺作為樹脂而偶合。 各種胺基酸之偶合在苯並三唑-1-基-氧基-參（二甲胺 基）銹六氟磷酸鹽（B0P)或卜羥基苯雄三唑（H0BU存在 下於二甲基甲醯胺（D M F )中進行。 支鏈之保護基就胺基酸Thr,Lys及Lys (胜肽pD3及 pD7之Lys)而言分別為苄基，2-氯苄氧基羧基及乙醯基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 樹脂之斷裂藉由添加10毫升氫氟酸/克胜肽-樹脂至 混合物中進行。所得混合物在0°C下，作為去除劑之對 甲酚存在下培育45分鐘。氫氟酸蒸發後，合成粗産物以 二乙酸清洗及溶於三氟醋酸中。乙醚中沈澱後乾燥，所 要化合物藉由胺基酸分析如胺基酸分析，HPLC分析或質 譜分析控制。 本發明也提供一種藥學組成物，其包含一種定義如上 式I之胜肽，一種定義如上胜肽之取代衍生物或含胺基 酸序列Ai -A2 -A3 ,定義如上之胜肽與藥學容許稀釋 -7a-(上接-7-頁） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 , ,五、發明説明（b ) 劑或載劑混合。 藥學組成物可依選擇之施予方法以膠囊劑，錠劑，冷 凍乾燥或液態形式存在。藥學組成物也可能以長效釋放 型配方存在。 口服時，本發明胜fe可以每日5 - 1 0 0 A g / k g的劑量對 人施藥。靜脈注射或皮下注射時，本發明胜肽可以以每 日一至三次1〜12 # g/kg的劑量對人施藥。在動物體内， 一次急性給藥後數天可在其器官内發現大量本發明調製 品，特別是胜妝 P〇r-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 ，其量大於10¾ 。 羞件 亞急性毒性於老鼠及狗上研究》而後施予高至4000 # g/kg/d的劑量，四週後沒有觀察到毒性現象及暗示突 變能力的徽兆。在人體，皮下注射或靜脈注射2 0 0 # g/kg 劑量沒有産生生物、臨床或病理上之異常。 鏟理燮 本發明之胜肽治療上重要性由下列實驗建立。 胃的反應強度由決定激態胃液分泌量來測量。 貓在一般麻醉下進行手術，手術使胄分為兩半：郝登 海恩氏（Heidenheim、）囊及胃瘦管。此二囊翻轉至外面 以收集基態及激態之鹽酸，胃蛋白酶及胃液的分泌。此 等貓具延久性瘠管，因此能在每週接受數次的試驗且可 當其本身的對照組。胃蛋白酶的分泌可藉以2及4 a g/ kg/h之速度對活體灌流五肽胃泌素（PG)及VIP(血管新生 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^1¾^ 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（7 ) 小腸胜life )二小時剌激。 Μ五肽胃泌素及V I P剌激後一小時，此等胜肽κ 1 0 0 pmol/kg/h劑量添加於灌流液中。經過30分鐘前述灌流 後，胃液量被收集直至灌流終止。胃液（盡可能均勻）中 胃蛋白酶的量Μ蛋白分解之分光光度法評估。 9至12個實驗所得結果列於下表：胃蛋白酶的分泌Μ mg/15分鐘，基態分泌時15分鐘兩時段的平均值及激態 分泌時15分鐘6時段的平均值表示。 本發明含至少一 D -胺基酸殘基的特定胜肽與其所有胺 基酸均為L -構型之類似物相較。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ' , 五、發明説明（8 ) 恙1 將本 _Μ_..明胜脸，之.，活性__ PDi： Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln- D-Ala-NH2. S茸額似物夕活件相較
Pi : Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2 VIP + PG VIP + PG VIP + PG + P1 + PDl 貓編號1 1.775 0.952 0.926 貓編號2 1.316 1.367 1.711 貓編號3 2.049 1.680 1.846 貓編號1 1.852 2.993 2.082 貓編號2 3.334 2.418 2.157 貓編號3 4.010 5.392 3.932 貓編號1 2.520 1.729 1.456 貓編號2 2.409 2.403 1.516 貓編號3 4.277 3.989 3.891 貓編號1 1.750 - • 貓編號2 1.556 • _ 貓編號3 4.442 _ 一 平均值 2.607 2.547 2.169 標準差 0.323 0.468 0.351 -1 0 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 太發明胂fe之活桦 P°2 : D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gin-Ala-NH2, PD3 : Pro-VaI-Thr-(acetyl)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 PD4 : D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 VIP + PG YIP + PG VIP + PG VIP + PG + PD2 + Pd3 + P°4 貓編號1 6.727 2.689 2,317 4,427 貓編號2 4.773 2.007 1,860 2,999 貓編號3 4.324 2.576 0,891 2,898 貓編號4 2.458 2.076 1,725 3,780 貓編號5 3.744 2.689 2,630 3,740 貓編號6 3.276 1.143 2,217 3,147 貓編號7 2.708 2.409 1,899 2,452 貓編號8 3.991 3.172 4,321 3,996 貓編號9 0.384 1.036 0,738 0,236 貓編號10 5.184 3.164 3,811 3,362 平均值 3.757 2.296** 2.241** 3,104** 標準差 0.544 0.235 0,358 0,368 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (讀先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（10 ) 表 ·？ 太發明胂fc夕活忡 PD5 : Pro-D-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2, PD6 : Pro-D-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 P°7 ： D-Pro-Val-Thr-(acetyI)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 1 2 - VIP + PG VIP + PG VIP + PG VIP + PG + Pd5 + P°6 + PD7 貓編號1 6.727 4.263 2.480 2.163 貓編號2 4.773 2.435 2.544 2.995 貓編號3 4.324 1.317 2.589 1.441 貓編號4 2.458 3.191 3.110 2.834 貓編號5 3.744 2.727 4.142 1.236 貓編號6 3.276 3.486 1.710 2.047 貓編號7 2.708 2.634 2.370 2.544 貓編號8 3.991 2.852 4.165 3.971 貓編號9 0.384 1.132 1.693 1.520 貓編號10 5.184 3.804 2.931 3.402 平均值 3.757 2.784 2.773 2.415 標準差 0.544 0.315 0.270 0.284 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
7 B 五、發明説明（U ) 太發明胖盼夕活抻 PDg : His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-GlnJ)-Ala-NH2 Ρ°9 ： ne-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lvs-Pro-Gln-D-Ala-NH? PDi〇: Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-De-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-L^s-Pro-Gln-D-Ala-NH2- ----------- 心 VIP + PG VIP + PG VIP + PG VIP + PG + P°8 + PD9 + Ρ°ιο 貓編號1 3.832 3.117 2.409 2.691 貓編號2 1.826 2.730 1.440 1.764 貓編號3 2.132 1.690 1.964 2.52,0 貓編號4 3.891 1.725 2.259 2.410 貓編號5 2.042 2.076 1.230 2.833 貓編號6 3.250 1.358 1.580 2.877 貓編號7 4.014 2.452 2.488 1.726 貓編號8 4.280 2.689 2.426 2.015 貓編號9 3.273 2.920 3.790 1.953 平均值 3.171 2.306* 2.176* 2.310* 標準差 0.313 0.206 0.254 0.151 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（I2) 表；5 太發明胖Bfc之活桦 PDs： His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 逛其類似物之活件相齡
Pg His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gin-Ala-NH2 VIP + PG VIP + PG VIP + PG + Pr + P°8 貓編號1 4.385 3.693 2.717 貓編號2 4.460 4.915 4.630 貓編號3 3.079 3.350 2.198 貓編號4 3.333 2.442 1.746 貓編號1 3.410 3.896 2.270 貓編號2 2.510 2.432 2.245 貓編號3 2.764 1.626 2.452 貓編號4 2.191 1.925 2.247 貓編號5 4.908 5.012 2.739 平均值 3.449 3.255 2.583* 標準差 0.314 0.412 0.274 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 本年月 "jST、發明説胡(13 ) 表 6 本發明胜肽之活性 pDx1 · THr-Lys-Pr〇-GIneD-Ala-KH2 pD12 : THr-(乙酸基）Lys-Pro-Gln-D-AIa-NH2 VIP + PG VIP + PG VIP + PG + Ρ°π + P°12 貓钃號1 3.217 3.452 2.620 貓編號2 3.772 3.114 1.925 貓編號3 3.580 3.348 : 4.037 貓煽號4 2.166 2.181 1.896 貓編號5 6.562 2.219 3.585 貓牖號6 2.290 1.638 2.192 貓編號7 2.008 3.291 0.625 貓編號8 2.034 2.076 1.339 貓编號9 2.548 0.850 1.385 平均值 3.131 2.463 2.178* 標準差 0.484 0.299 0.364 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 一 1 5 - 國 國. 中 用 29 X 10 21 下列胜肽之化駿證書 pDj = Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln：D-AJa-NH2 PD2 = D-Pro-Val-Thr-Lys-Pxo-Gln-Ala-NH2 PD3 = Pro-Val-Thr-(乙 H^)Lys-ProGln-D-Alg-NH2 PD4 = D-Pro-Val-Thr-Ly5-Pro-Gln-D-Ala-NH2 PD5. = Pro-D-Val-Thr-Lys-Pro-GIn-AIa-NH2 PD6 = Pro-D-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 . P°7 = D-Pro-Val-Thr-(乙睡Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2. 95 % 化 驗 證 書 名稱 等级 序列
Pro—VaT—Thr—Lys-Pro—G1 n—D—AT a—NH2 = 量 ！ 12.0毫克 67.7 % (ΑΑΑ) 96.9 % 毛重 淨胜肽含量 HPLC分祈 子，子， - ^ 析分分/V Μ論驗心 譜 宜 質I理實松
：738.9 NO Α8Χ ; X Thr : Glx : 1-00/ 1 Ala : Ser ： X Pro ： Gly : X Tyr ： His : X Val ： Arg : X Met ： 備註·· 4 °c下儲存 0.96/ 1 Cys ： X 1-06/ 1 He ： X 2.00/ 2 Leu : X X Phe ： X 0.95/ 1 Trp ： X X Lys : 1.02/ HPLC analysis PD么 SA»«>leW«i.9^C 172.00000 Dllucioa 85·00000 Volume 20.qc
Aeq tUkZh. S«C 1060N2S_HS CO丄onne NucXeodil C1& 250*4.6 nm CondiCloxui Λ： τΤΑΟ-Ι» B:/cH3CN/H2〇^ 10-€O t ca 25___、_
ο m fo bJ 麵 〇«<7\*JdD«a〇MK>w»tJT〇s-^ aOOOOOOOOQOOOOaOOO t«iMI>ltittirillltllllltrtltlllitlltltMtl>tltitittltt<ilttt » 1 i I t I I I > 1 I 1 » I I > I t < » t i I δ 10.00
Mo bo L.342 6.725 7,467 V-X2.959 10 ί npi«NAS>« SP941529
Lot Number
nssi/LTS « lat Typ« R*c«aci〇ji Ti»e (nia) Area (UV^MC) t Area 1 MM 4.342 137€55 .0.60 2 MM 6,725 4β<61 0.21 3 MM 7.4«7 €5097 0.29 4 MM 12. »58 66091 0.29 5 MM 13.700 2231705« 96.93 6 W 14.883 39935 0.17 7 MM 13.300 269097 1*17 8 MV IS.883 S682S 0.25 9 VM 16.100 23ββ3 0.10 -ILK Ace PORTIW ：a Sum: > K£SULT3 Suanary — 100.01 c c - chansl 7_cn,~uv 21°tM ms^6s^ Lotjrunb·": 化驗證 書 名稱 ：PD2 等级 ：98 % 序列 D—Pro—Val —Thr—Lys—Pro—Glη—Ala—NH2 - pD-> ’、 /
毛重 l 37·0 毫克 淨胜肽 含 量 - 69.9 % (AAA). HPLC 分 析 ； 98. 1 % 質譜分 析 理論. 分 子 量 • 738.9 實驗 分 子 量 - 暴· * 739,4 FB+ 胺基酸 分 析 ASX ： X Thr : 0.97/ 1 Cys : X Glx : 0. 98/ 1 Ala ： 1,17/ 1 lie : X Ser ； X Pro : 2.02/ 2 Leu : X Gly : X Tyr : X Phe : X Hi s : X Val ： 1.03/ 1 Trp : X Arg : X Met ： X Lys : 1 .00/ 備註 4 υ下儲存
438.00000 Dilution 170.00000 Volume i!〇. 0C
HPLC analysis PD
A*Cq MeUh Sfet 121M2b_MS
CoXonnc m«cl«ej*v 1 CIS 250·4·6 πίτα DAC« Acqux red 02/07./94 13:16
Coodlcione A: TEAP 1/1 &： CH3CN 1-Z1 t «η mn X ml/nn 0·00 0.10 丄
O.s-H 0.30 丄 ?4°丄
30.ST 0 .Λ0 — 0·7ΐ o.s — 0.90. ·00 丄 ·00 10·00 l-oo 20
chansL Dscr·; OV 210 δ SwcpUHtmei SS4SK
V i: .3«7 20.00 ^19.200 )-40.283
SanpleKAaa SP940032 Lot^Number NLXV-12SB
RBPOFJINQ RESULTS 0 Inc Type fittCentlon TiAe ^min) <uV*#ec> % Xc^6A 1 MM 7.200 577 63 0.34 Τ ΜΗ 16.367 30593 0.10 3 MV 18.017 152071 Q.89 4 VM 15.433 16869467 98.19 5 MM 13.200 20176 0.1.X 6 MM 20.583 507$4 0.30 一 aSPOFTTIHG RESULTS suzmacy ，Ac會龜 Suns 100·02
4
化驗證 書 名稱 ：PW 等級 ：98.0父 序列
Pro-Val-Thi--Lys(Ac)-Pro-Qln-D-Ala~NH2 = PD3 毛重 ：33..0毫克 淨胜肽 含 重 77.7 % (AAA) 分析 * 98.0 % 質譜分 析 理論 分 子 量 * • 780.9 實驗 分 子 量 ； 781.4 FB+ 胺基酸 分 析 Asx : X Thr ; 0.93/ 1 Cys ： X Glx : 0. 97/ 1 Ala : 1.05/ 1 lie : X Ser : X Pro ： 2.01/ 2 Leu : X Gly : X Tyr ： X Phe ： X His ; X Val ： 1.02/ 1 Trp ： X Arg : X Met X Lys : 1.02/ 備註 4 °C下儲存 HPLC analysis PD3 dajapX«W«i^tiC 370.00000 Dilution 140.00000
V〇丄ura* 10. QC
Acer Μ·Ε& Set： 732N15JM3
Coionn* Huclftosil C18 150··4.€ na Dai:« Acquired 24/01/34 21; 45 C〇n<HCl〇na A： TSA7 1/X B； CH3CN 7-32 ^ «& IS ma 1.2 tuX/ma
0·00 I
10-s I
Moo-00 X 30-s 丄 4S.s 丄
wmoo-00 I
so.s X 700.00 丄
so.oo -H 1-00-1
laops-H
chan3·!. D**c"·: I ssa'l*7
SaopleNaA· SP930197 FFIII-14 0
HEPORTJSG RBSVLTS 9 lac Typ« Rwtmnzion Time (naa> Ar«« (uV^*cc) % Area 1 MM 5.483 94447 0.72 2 MM 6.283 78848 0.60 3 M< €.633 12887069 98.00 4 MK 7.333 $1745 0. 47 5 m 7.603 97«2 0.07 6 HH 7.933 18外9 0.14 —REPORTING RESULTS dunmAry -
Ar««i fiuai： 131S0Z70 ^ Kcma. 9una 100.00
tad SlS/CjEUB jBHOSdS SSBIAI 名稱 ·. P〇4 等級 ：98 % 序列 D«pro_Val-ThiLys-Pro_Gln-D-Ala-NH2 =沖4 量 ¥重 淨胜肽含鲁 HPLC分析 質譜分析 理論分子量 實—驗1子量 胺基酸分析 :.0毫克 ： 73.3 % (AAA) ： 98.1 % :738.9 ：739.0 FB+ ASX ： X Thr : Glx : 0.93/ 1 Ala : Ser : X Pro : Gly ： X Tyr : Hi s : X Val ： Arg : X Met : 備註：4 Ό下儲存 1.04/ 1 Cys : X 1.10/1 lie : X 1.96/ 2 Leu : X X Phe ： X Λ.00/ 1 丁rp ： X X Lys : 0.96/ HPLC analysis PD4 3axopl«W*xghc 320.00000 Uxlucion 160.00000
Volunv· 20.OC -21
Acq «eta 5%u l2iW2i*JKS
CoZoon« Huclco·!·!· C 18 2S0~*4. *> ran
Conrt> Cluos At TSAP 1/l K： CH3CN X D4.ee Acrpuc«<L LS/OiV，，20: 17 «η 2S ran 1 ιοί/tun ΓΟΟ IQ,QQ 1-s Emits
2-00Q 〇·001 o.s丄 •s- • 3. 0-0 丄 roo 丄 L,s丄 rs丄 rs. l.sl 2e0 channcle°"nl:·: UVM1D HUaanpl&ene”'e-,9,-10·"· 5λ«ρ1·Νλ»λ fiP911〇Q8B Lou Nxeabar ?ΡΙΙΧ-18Θ
RSPORTTNC IWSOLTS « Inc Type Recencxon Tijae <SUn) Are«. (uV^acc) % Area X MM 7.200 126675 0.43 2 MM 14.700 S«826 0.19 3 «V 17.700 28830949 de.15 4 VH 18.3ϋ0 759« 0.2ti S HM 18.533 1.9942 0.07 G MM 20,133 263195 0.30 一 REPORTING RESULTS Susmary — % Sum: 10O.00
Mass Spectral analysis Pd4 m
化 驗 證 書 ，名稱 ：pD< · 等級 ：98 % 序列
Pro-D-Val-ThiLys-Pro-Gln-Ala-NH2 =PD5 量 27.0毫克 61.7% (AAA) 98.5 % 毛重 淨胜肽含量 HPLC分析 質譜分祈 理論 實驗 分 分 子 子 量 量 — m « « 738·9 739.4 FB+ 胺基酸 分 析 ASX ： X Thr ： 1 .04/ 1 Cys : X Glx : 0. 96/ 1 Ala : 1 .05/ 1 lie : e X Ser : X Pro : 1.79/ 2 Leu : X Gly : X Tyr ： X Phe : X His ： X Val ： 1,10/ 1 Trp ： X Arg ： X Met : X Lys : 1.06/ 備註：4 υ下儲存 NEOSYSTEM S^. αυ capital de 7.348.404 F - 7 , rue de Boulogne - 67100 Strosbourg - France Tel. β8 79 08 79 - Fax 88 79 1 8 56 - Tcl«x 889 000 - Ref. T 51329 Minifel HPLC analysis PD5 3«apl«< Diluci
Woi^Hc 150.00000 ΙΟΛ 125.00000
Volume 20.〇C|
Ac-q Meen ^QC 121N2SJM5 Colonnc Nucl*〇ifiI C1B . 250*4.6 ism D«c» Acquired JJ/01/94 Jfl: CoocLLuxonr: A: TKAP X/1 B： CH3CN 1-2； % «η, 25 an 1 oi/mn 0.0? 0.10 丄 • 20丄 ckl 0.*0 丄 0·50. o.s丄 D-10. D-a-
O.s-H Γ00. • s 19.S 15·00ulrluts Μ ·2
.3551005¾1¾ 210 s sll&i ep940s3 >.0«7 20,933
\xz_J S«ux^XeNam3 spd4〇〇33 L〇t_Nuinb«r frill-163
FSPORUNQ PBSVUS # 工nt Typ« R«canci〇a Tl<»c (mia> AXttA (uV^aec) » AT^lA 1 MM 7.2«3 77011 〇.5彡 2 MM i.5.467 «670 0,3'J 3 MM 16,783 20S35 0.1S 4 MM 18.007 13567604 98.52 5 MM 19.0^7 1772a 0.1.1 € KM 20·分33 43SSO 0.3Z —RKVORTIKG K££ULTS SUttoary -I Area Sun： tou.01
化 驗證書 名稱 _· p% 等级！ ： 98 % 序列
Pr*o—D—Val ^Thr—Lys—Pro—G1 n—D~A1 a.—NH2 =Ρ〇6 、. > 量 毛重 淨胜肽含量 WPLC分析 質譜分析 理 論 分 子 量 實 驗 分 子 量 胺基 酸 分 析 Asx X Thr Glx 0. 82/ 1 Ala Ser X Pro Gly X Tyr His X Val Arg X Met 備註：4 °C下儲存 16毫克 : 62.4 % (AAA) : 98.5 % :738.9 :739.1 FB+ 0.99/ 1 Cys : X 1,20/ 1 lie : X 2.02/ 2 Leu : X X Phe ： X 1.02/ 1 Trp ： X X Lys : 0.97/ 化 驗 證 書 名稱 等级 Ρ〇7 98 % 序列 D-Pr〇-Val—Thr—Lys(Ac)—Pro—Gin—d—Ala~NH2 = PD7 -量 含析 .尤分 hff 重胜Z.C 量毛淨w a 3 毫克 83.5 % (AAA) 98.8 /4 量一童 〒：.子析 析分分分0論@謂 譜 基 質一理實胺 780.9 781.5 FB+
Asx ： X Thr ： 0.94/ 1 Cys GlX : 0.98/ 1 Ala : 1.10/ 1 He Ser ; X Pro ： 2.01/ 2 Leu Gly ·· X Tyr ： X Phe His : X Val : 1.01/ 1 Trp Arg : X Met : X Lys 備註 4 °C下儲存 X X X X X 0.96/ 1 HPLC analysis PD6 337-00000
Dilution 140.00000 voiunw IO. OCt
Acq MttCh Si：U 121>J2S_MS
Co Loan· Nucl*〇icil C 1Θ 250-^.6 mm D»t.e Acquired. 14/02/94 22:36
Condi.cions Λ： TRAP X/l S: CM3CN 1-21 % ea 25 tan 1 ml/mn 0.00 •10 丄
P20-H •3°-h ?s丄 30.St 0·60丄 0.70丄
O.SL o.s丄 roo — in O_ a ♦S- 7.283 s-00 s-00 Hirmt·» «17
I
chansAI Dsct.: 3 210 ts mswMOSV MPao 卜19.157 1-1^*583 i-20.800 SP931089B L〇C HlX2Bb<c HFXV11—110
BHPOBHNO BBSVIJS « Inc Type Ret:eat:4.on Time (min) Area (UV*sec) % Af^sci J MM 7.283 6416« 0.S3 'Z MM 14.617 36910 0.23 3 Γ»·ί 17.300 XS〇60SX3 98,63 4 MM 19.167 31241 0.20 S MM 19.983 22595 0.14 <5 ΜΠ 20.d00 484 90 0.31 —REPORTING RZ3U1.TS suiwaary % Area Sums 100.00
Mass Spectral analysis P°6
m r^. 2 <r〇 ca &--- n$ > cn__ 1 ——1 " ,_〜_,—_ . ................. •ίο ϋ 一 ί 芝究苗 3 s=? .礙ί4ί HPLC analysis PD7 3«JPpi«W«i^AC 170.00000 Dilution 140.00000 y〇[x
20. OC
Acq M«Ux 2«C 732N23—MS colonno Mucl«rasXX CltS 250*4.6 m 〇ann Acquire 31/01/94 23:32 CondlCloo# A： ΤΚΛ^ 1/J a： .OI3CN 7-32¾ 會& 23 am 1 ai/mn 1,1011.00- 0.9? o.s丨 0.70'· 0·*0— o.s? •40 —ou?o.s — 0.10 — 0*00 — *00 10,00 1S.SM0.o° Mibuts 5.150
Channel Dscr,r 3 210 KM*ι16ϊ: es4°8* -ΐ7,ιοα
SaaplcNasw SP940034 Lot_Huatoec KLIV-132
REPOBJ1NO RESULT * Inc Typ« Kebwadoa Tina· <Bln) Ar«a (uv**ecj % Area 1 MK 5.150 47200 0.32 2 KV 16.217 14438341 9a.ai 3 VM 16.633 8765 0.0€ 4 W. 17.100 27017 0.1B 5 KV 17.817 12390 0-00 6 VH 18.117 79299 O-S-1 —REPORTING AS5ULTS SUBBBACy % Ax«m Sum: 09.9¾ 繼i4i
Claims (1)
- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第8 4 1 0 2 3 4 9號「抑制胃蛋白酶釋放的胜肽」專利案 (88年9月修正） 1申請專利範圍 1. 一種式I胜肽 Ai -A2 -A3 -Z I 式中： Ai·表示L-Thr或D-Thr殘基；或下列序列之一，其至 少一値胺基酸殘基可能為D -構型： Val-Thr, Pro-Val-Thr, Arg-Pro-Val-Thr, Glu-Arg-Pro-Val-Thr, His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-lle-iieu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr.或 Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-工le-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr; A2表示序列Lys-Pr〇-Gln-Ala，其中至少一値胺基酸 殘基可能為D -構型； -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第8 4 1 0 2 3 4 9號「抑制胃蛋白酶釋放的胜肽」專利案 (88年9月修正） 1申請專利範圍 1. 一種式I胜肽 Ai -A2 -A3 -Z I 式中： Ai·表示L-Thr或D-Thr殘基；或下列序列之一，其至 少一値胺基酸殘基可能為D -構型： Val-Thr, Pro-Val-Thr, Arg-Pro-Val-Thr, Glu-Arg-Pro-Val-Thr, His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr, Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-lle-iieu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr.或 Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-工le-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr; A2表示序列Lys-Pr〇-Gln-Ala，其中至少一値胺基酸 殘基可能為D -構型； -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)Λ". Ο -Γ · ./1 Β8 Uo D8 ^ ^ ' 六、申請專利範圍 Α3表示一共價鍵；及 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ζ 表示一羥基，胺基或烷胺基；其中該離胺酸（Lys) 殘基可具有乙醯保護基；其附帶條件為胜肽含至少一 個D -胺基酸殘基。 2. —種含胺基酸序列h -A2 -A3之胜肽，其中Αχ ,A2 及A3定義如申請專利範圍第1項，該胜肽含至少一 個D-胺基酸殘基。 3. 如申請專利範圍第1項或第2項之胜肽，其傺以藥學 容許鹽形式存在。 4. 如申請專利範圍第1項或第2項之胜肽，其中C端胺 基酸殘基為D-構型。 -5.如申請專利範圍第1項或第2項之胜肽，其中N端胺 基酸殘基為D-構型。 6.如申請專利範圍第1項或第2項之胜肽，其中A2表示 Lys-Pr〇-Gln-D-Ala及 A3 表不一共價鍵。 7 . —種下式胜肽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Thr-Lys-Pro-Gln-D-AIa-NH2. 8 . —種下式胜肽 Thr-(Z^^Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2. 9 . 一種下式胜肽 Pro-V al-Thr-Lys-Pro-Gln-D-AIa-NH2- -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S8Gi41 郃 C8 D8 ^ 六、申請專利範圍 I 0 . —種下式胜肽 Pro-D-V al-Thr-Lys-Pro-Gln-Aia-NH2· II . 一種下式胜肽 Pro-Val-Thr-(2LS^)-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2. 12.—種下式胜肽 D-Pro-V al-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2- 1 3 . —種下式胜肽 His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2· 1 4 . 一種下式胜肽 ne-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2. 1 5 . — 種下式胜肽^ Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2· 16.—種下式胜肽 D-Pro-Val-Thr-Lys-Pr〇-Gln-D-AIa-NH2. 1 7 . —種下式胜肽 Pro-D-Val-Thr-Lys-Pro-GIn-D-AIa-NH2- 1 8 . —種下式胜肽 D-Pro-Val-Thr-(Zi^)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2· 19. 一種用於治療與胃蛋白_釋放相關之疾病之藥學組成 物，其包含如申請專利範圍第1項或第2項之胜肽與 藥學容許稀釋劑或載劑混合。 -3- 本紙張Μ適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
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