RO112729B1 - Peptide pentru inhibarea eliberarii pepsinei - Google Patents

Peptide pentru inhibarea eliberarii pepsinei Download PDF

Info

Publication number
RO112729B1
RO112729B1 RO96-01744A RO9601744A RO112729B1 RO 112729 B1 RO112729 B1 RO 112729B1 RO 9601744 A RO9601744 A RO 9601744A RO 112729 B1 RO112729 B1 RO 112729B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
pro
thr
val
arg
ser
Prior art date
Application number
RO96-01744A
Other languages
English (en)
Inventor
Monique Descroix-Vagne
Danielle Pansu
Thierry Tarrade
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Inst Nat Sante Rech Med
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic, Inst Nat Sante Rech Med filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of RO112729B1 publication Critical patent/RO112729B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la peptide pentru inhibarea eliberării pepsinei ce pot fi utilizate în tratamentul maladiilor care sunt legate de eliberarea de pepsină și, mai ales, pentru tratamentul ulcerelor sau esofagitei.
Este cunoscut faptul că recent a fost izolată o nouă peptidă din intestinul de porc; această peptidă, denumită sorbină, numără 153 de aminoacizi naturali (WO 89/06241], Sorbina ca și aceste fragmente peptidice din partea C-terminală a sorbinei [conținând, cel mult 40 de aminoacizi), sunt capabile să provoace o exacerbare a procesului de absorbție a mucoasei. Totuși, modificarea acestor fragmente peptidice prin inserarea a cel puțin un reziduu de aminoacid cu configurația D, conferă, în mod neașteptat, o altă activitate biologică acestor analogi peptidici modificați: ei inhibă eliberarea pepsinei, activitate biologică pe care nu o prezintă peptidele nemodificate.
Această activitate este deosebit de interesantă în anumite circumstanțe. întradevăr, mecanismele generale ale secreției gastrice la mamifere sunt bine cunoscute la ora actuală. Digestia gastrică este deci rezultatul acțiunii enzimelor, a acidului clorhidric și a pepsinei. Pepsina este o proteină, de asemenea, este, împreună cu gastrina, unul din constituenții principali ai sucului gastric. Rolul său fiziologic major este inițierea digestiei proteinelor. Pe de altă parte, numeroase studii au arătat rolul semnificativ al pepsinei în formarea ulcerului. în consecință, în anumite circumstanțe, poate fi de dorit să fie inhibată cel puțin parțial eliberarea pepsinei.
Problema pe care o rezolvă invenția se referă la proteine pentru inhibarea eliberării pepsinei cu efect în tratamentul ulcerelor sau esofagitei.
Proteine pentru inhibarea eliberării pepsinei, conform invenției, înlătură dezavantajele menționate prin aceea că are formula generală (1):
A, -A2 -A3 -XI în care: A.]-reprezintă reziduul L-Thr sau D-Thr; sau una dintre secvențele următoare în care cel puțin un reziduu de aminoacid poate fi de configurația D: Val-Thr,
Pro-Val- Thr, Arg- Pro-Val- Thr, Glu- Arg- Pro-Val- Thr, His-Glu- Arg- Pro-Val- Thr, Gln-His- Glu- Arg- Pro-Val- Thr, Leu- Gln-His- Glu- Arg- Pro-Val- Thr, Ile-Leu- Gln-His- Glu- Arg- Pro-Val- Thr, Ser-lle-Leu- Gln-His- Glu- Arg- Pro-Val- Thr, Ser- Ser-lle-Leu- Gln-His- Glu- Arg- Pro-ValThr,
Lys-Ser- Ser-lle-Leu- Gln-His- Glu- Arg- ProVal- Thr,
Gly- Lys-Ser- Ser-lle-Leu- Gln-His- Glu- ArgPro-Val- Thr,
Pro-Gly- Lys-Ser- Ser-lle-Leu- Gln-His- GluArg- Pro-Val- Thr,
Glu-Pro-Gly- Lys-Ser- Ser-lle-Leu- Gln-HisGlu- Arg- Pro-Val- Thr;
A2-reprezintă secvența Lys-Pro-GIn-Ala în care cel puțin un reziduu de aminoacid poate fi de configurația D;
A3-reprezintă o legătură covalentă sau secvența peptidica -Gly- A4 -A5 în care, A4 și Ag reprezintă, în mod independent, fiecare, un reziduu de aminoacid bazic; și X reprezintă gruparea hidroxi; amino; alchilamino, respectiva peptidă de formula I fiind caracterizată prin aceea că conține cel puțin un reziduu de aminoacid de configurația D.
Invenția are, de asemenea, ca obiect derivații de substituție a peptidelor de formulă generală I în care unul sau mai multe reziduuri de aminoacid sunt înlocuite cu una sau mai multe grupări protectoare pentru peptide folosite în mod curent în chimia peptidelor cu utilizare biologică; atunci când sunt utilizate mai multe grupări protectoare, acestea din urmă nu sunt neapărat aceleași. De preferință, grupările protectoare sunt selecționate dintre grupările alchil inferioare cum ar fi, metil sau terț-butil; fenil; benzii sau benzii substituit cum ar fi trimetoxibenzil; 2-clorbenziloxicarbonil; 9-fluorenilmetiloxicarbonil; terț-butiloxicarbonil; acetil; sulfonil și fosforil.
Invenția are, de asemenea, ca obiect peptide conținând secvența de aminoacid A7 -Aa -A3, în care Απ, Δ? și Ag
RO 112729 Bl sunt așa cum au fost definiți mai sus.
Invenția se referă, de asemenea, la săruri farmaceutice acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale peptidelor așa cum au fost definite mai sus. Aceste 5 săruri pot fi obținute cu acizi organici cum ar fi acid acetic, lactic, pamoic, maleic, citric, malic, ascorbic, benzoic, salicilic, succinic, metilsulfonic, toluensulfonic; cu acizi minerali cum ar fi acid clorhidric, io sulfuric sau fosforic: sau a acizilor polimerici cum ar fi acid tanic sau carboximetil celuloza.
A4 și A5 reprezintă în mod independent, atunci când sunt prezente 15 în peptidă conform invenției, reziduuri de aminoacid bazic, de configurație D sau L. □e preferință, A4 și A5 reprezintă, în mod independent, reziduul de aminoacid Lys, D-Lys, Arg sau D-Arg. 20
După cum s-a menționat mai sus, peptidele, conform invenției, conțin unul sau mai multe reziduuri de aminoacid de configurația D. Invenția vizează mai ales peptidele conținând un reziduu de amino- 25 acid de configurația D, peptidele respective putând fi substituite cu grupări protectoare cum sunt cele definite în prezenta invenție. Se pot cita ca exemple următoarele peptide: 30
Thr- Lys- Pro- Gin- D- Ala- NH2, Thr- Lys- Pro- Gin- D- Ala- Gly- Lys- Lys- NH2, Thr- [acetiIJLys- Pro- Gin- D- Ala- NH2, Pro- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- D- Ala- NH2, Pro- D- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- Ala- NH2, 35 Pro- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- Ala- Gly- ArgD- Arg,
Pro- Val- Thr- [acetiIJLys- Pro- Gin- □- AlaNH2,
D- Pro- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- Ala- NH2, 4o His- Glu- Arg- Pro- Val- Thr- Lys- Pro- Gln□- Ala- NH2, lle- Leu- Gin- His- Glu- Arg- Pro- Val- ThrLys- Pro- Gin- D- Ala- NH2,
Glu- Pro- Gly- Lys- Ser- Ser- lle- Leu- Gin- 45 His- Glu- Arg- Pro- Val- Thr- Lys- Pro- GlnD- Ala- NH2.
Reziduul de aminoacid de configurație D este situat, de preferință, la extremitatea C-terminală sau N-terminală. 50 Peptidele preferate care prezintă un reziduu de aminoacid de configurație □ Γη poziția C-terminală sunt peptide în care A2 reprezintă Lys- Pro- Gin- D- Ala și A3 reprezintă o legătură covalentă. Peptidele preferate care prezintă un reziduu de aminoacid de configurație D în poziția Nterminală, sunt peptide în care k, reprezintă D-Thr sau o secvență așa cum a fost definită mai sus în care reziduul de aminoacid din poziția N-terminală a acestei secvențe, este de configurație D.
Invenția vizează, mai la obiect, peptidele care prezintă două reziduuri de aminoacid de configurație D, respectivele peptide putând fi substituite cu grupări protectoare cum sunt cele definite în invenție. Se pot cita, ca exemplu, următoarele peptide:
D- Pro- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- □- Ala- NH2, D- Pro- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- Ala- Gly- DLys-Lys- NHa,
Pro- □- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- D- Ala- NH2, D- Pro- Val- Thr- [acetiIJLys- Pro- Gin- DAla- NH2.
De preferință, peptidele conținând două reziduuri de aminoacid de configurație D prezintă un reziduu de aminoacid de configurația D în poziția C-terminală. Cel de-al doilea reziduu de aminoacid se poate situa oriunde pe catena peptidică, dar, de preferință, în poziția N-terminală a peptidei. Peptidele preferate sunt peptidele în care A.| reprezintă D-Thr sau o secvență așa cum a fost definită mai sus în care reziduul de aminoacid din poziția N-terminală a acestei secvențe este de configurație D. A2 reprezintă Lys- Pro- Gin- D- Ala și A3 reprezintă o legătură covalentă. Astfel de peptide sunt, de preferință, substituite cu una sau mai multe grupări protectoare și în particular cu grupări protectoare acetil la reziduul Lys.
Peptidele, conform invenției, pot fi preparate conform uneia dintre metodele clasice cunoscute în domeniul sintezei peptidice. De exemplu, sinteza poate fi efectuata în mod avantajos în fază solidă conform schemei următoare: formarea catenei peptidice începe prin fixarea primului aminoacid C-terminal al catenei, pe o rășină, prin intermediul grupării sale carboxilice: funcțiunea sa aminică este protejată cu o grupare protectoare cum
RO 112729 Bl ar fi t-butiloxicarbonil (Boc). După fixarea primului aminoacid C-terminal, funcțiunea aminică este deprotejată prin spălarea rășinii cu un acid. în cazul protejării cu gruparea Boc, deprotejarea se poate face cu acid trifluoracetic. Cel de-al doilea aminoacid, a cărui funcțiune aminică este protejată, este cuplat, prin intermediul funcțiunii sale carboxil, la o funcțiune aminică deprotejată a primului aminoacid C-terminal al catenei. Cuplarea se efectuează, de preferință, în prezența unui agent de cuplare cum ar fi ciclohexilcarbodiimidă sau diizopropilcarbodumidă. Catena peptidică astfel formată cuprinde doi aminoacizi a căror funcțiune aminică terminală este protejată ca și mai înainte, această funcțiune aminică terminală este deprotejată și atunci se poate proceda la fixarea celui de-al treilea aminoacid. Catena peptidică dorită este astfel obținută prin fixarea aminoacizilor, unii după alții. După eliminarea tuturor grupărilor protectoare, peptidă este detașată de pe rășină.
Invenția se referă, de asemenea, la compoziții farmaceutice conținând, drept principiu activ, o cantitate eficientă din cel puțin o peptidă de formula I așa cum a fost definită mai sus, un derivat substituit al unei astfel de peptide sau o peptidă încorporând secvența de aminoacid -A3 -A3 așa cum a fost definită mai sus, în asociere cu un diluant sau suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Peptidele din invenție pot fi administrate pe cale orală, intravenoasă, parenterală, subcutanată sau intramusculară.
Compoziția farmaceutică se poate prezenta sub forma unei gelule, a unui comprimat, a unui liofilizat sau a unui lichid după modul de administrare ales. Compoziția farmaceutică poate fi, de asemenea, sub forma unei formulări cu eliberare prelungită.
Pe cale orală, peptidă, conform invenției, poate fi administrată, la om, într-o doză de la 5 la 100 pg/kg pe zi.
Pe cale intravenoasă sau subcutanată, un compus, conform invenției, poate fi administrat, la om, într-o doză de la 1 la 12 pg/kg de la una până la două ori pe zi. La animal, compușii conform invenției sunt regăsiți într-o cantitate importantă în organism, mai multe zile după o administrare mare, și mai ales peptidă ProVal- Thr- Lys- Pro- Gin- D- Ala- NH2 care este regăsită în cantitate mai mare de 10%.
Invenția de față prezintă următoarele avantaje:
-inhibă eliberarea pepsinei, activitate biologică pe care nu o prezintă peptidele nemodificate:
-nu este toxică și nici nu prezintă o activitate mutagenă;
în continuare, se prezintă un exemplu de realizare, al prezentei invenții:
Exemplu: Se va descrie sinteza unei peptide, și anume Pro- Val- Thr- Lys- ProGln- D- Ala- NH3. Alte peptide din invenție pot fi preparate prin modificări adecvate ale sintezei peptidice de mai jos, care sunt la Îndemâna specialistului în acest domeniu.
Sinteza se efectuează în fază solidă, la o temperatură ambiantă. Modul de operare cuprinde următoarele etape: deprotejarea, neutralizarea și cuplarea. Se fixează Boc-D-Ala pe rășină Merrifield ( tip polistiren reticulat cu 1% divinii benzen, în prezența carbonatului de cesiu în toluen și dimetilformamida (DMF). Funcțiunea aminică terminală a aminoacizilor utilizați se protejează cu gruparea Boc. Aceste grupări Boc sunt dezlocuite cu acid trifluoracetic, urmat de mai multe spălări cu clorură de metilen și izopropanol. Grupările aminice sunt neutralizate cu trietilamină urmată de mai multe spălări. Treonina și valina sunt transformate înainte de cuplare într-un ester al hidroxibenzotriazolului în prezența de diizopropilcarbodiimida (DIPCDI), pentru glutamină, esterul hidroxi- benzotriazolului se face direct în reactor. Lisina și cele două proline se transformă în anhidridă simetrică înainte de cuplare. în toate cazurile, cuplarea se efectuează în prezența de diizopropiletilamina. Catena laterală a lisinei se protejează cu o grupare Fmoc, pe când cea a treoninei nu este protejată. Odată ultima cuplare terminată, dezlocuirea grupării Fmoc se obține cu piperidina în dimetilformamida înainte de deslocuirea grupării Boc a funcțiunii aminice N-terminale a pralinei.
RO 112729 Bl
Peptidă se obține prin scindarea rășinii, după tratamentul cu amoniac în amestecul de metanol/DMF. Produsul brut astfel obținut este apoi purificat.
Se prezintă, în continuare, o serie 5 de teste efectuate în urma administrării peptidei:
Toxicitate
Toxicitatea subacută a fost studiată pe șobolan și câine. Ca urmare a io administrării unor doze mergând până la 4000 pg/kg/zi, nu s-a observat nici un semn de toxicitate și nici un semn care ar putea sugera o activitate mutagenă, timp de patru săptămâni de la adminis- 15 trare. La om, o injectare subcutanată sau intravenoasă, într-o doză de 200 pg/kg, nu antrenează nici o anomalie biologică, clinică sau patologică.
Farmacologie. in
Interesul terapeutic al compușilor din invenție este determinat prin următorul experiment.
Intensitatea răspunsului gastric este măsurată determinând volumul de secreție 25 gastrică provocată.
Pisicile sunt operate sub anestezie generală: intervenția permite ca stomacul să fie divizat în două părți: buzunarul numit al lui Heidenheim și fistulă gastrică. Aceste 30 două cavități sunt derivate spre exterior, pentru a recupera secrețiile de acid clorhidric, de pepsină și de suc gastric, în același timp în timpul fazei bazale după stimulare. Este vorba despre pisici care au fistule cronice; ele pot deci suporta un număr de teste în fiecare săptămână și să fie în același timp, propriul lor control. Stimularea secreției de pepsină este obținută prin administrarea, la animalele în viața, a pentagastrinei (PG) și a VIP (Peptidă Intestinală Vasoactivă), prin perfuzie timp de 2 h, în cantitate de 2 și 4 pg/kg/h.
La o oră după stimularea cu pentagastrina si VIP, aceste peptide sunt adăugate în perfuzie, într-o doză de 100 pmol/kg/h.
Volumul de suc gastric este adunat pe timpul celor 30 de min, care preced perfuzia, până la sfârșitul perfuziei.
Dozarea pepsinei din sucul gastric (cel mai omogen posibil) este evaluată printr-o metodă spectrofotometrică proteolitică.
Rezultatele obținute din 9-12 experimente sunt prezentate în tabelele de mai jos: secreția de pepsină este exprimată în mg/15 mm. media a două perioade de 15 min prin test în timpul secreției bazale și media a 6 perioade de 1 5 min în timpul secreției stimulate.
Anumite peptide din invenție, prezentând cel puțin un reziduu de aminoacid sub forma D sunt comparate cu analogii lor ale căror reziduuri de aminoacizi sunt toate de configurație L.
Compararea activității unei peptide din invenție P0!: Pro- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- D- Ala- NH2, cu analogul său P, Pro- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- Ala- NH2.
Tabelul 1
Nr. Ort. VIP + PG VIP + PG + P, VIP + PG + P0,
Pisica nr. 1 1,775 0,952 0,926
Pisica nr. 2 1,316 1,376 1,711
Pisica nr. 3 2,049 1,680 1,846
Pisica nr. 1 1,852 2,993 2,082
Pisica nr. 2 3,334 2,418 2,157
Pisica nr. 3 4.010 5,392 3,932
Pisica nr. 1 2,520 1,729 1,456
Pisica nr. 2 2,409 2,403 1,516
Pisica nr. 3 4,277 3,989 3,891
Pisica nr. 1 1,750 - -
Pisica nr. 2 1,556 - -
Pisica nr. 3 4,442 - -
Media 2,607 2,547 2,169
Abatere-tip 0,323 0,468 0,351
n=12 n=9 n=9
RO 112729 Bl
Activitatea peptidelor din invenție
Pd 2:D- Pro- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- Ala- NH2
P°3: Pro- Val- Thr- (acetil)Lys- Pro- Gin- D- Ala- NH2 si
Pd 4:D- Pro- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- □- Ala- NH2.
Tabelul 2
Nr. Crt. VIP + PG VIP+PG+ PD 2 VIP+PG+ Pd 3 VIP+PG+ Pd 4
Pisica nr. 1 6,727 2,689 2,317 4,427
Pisica nr. 2 4,773 2,007 1,860 2,999
Pisica nr. 3 4,324 2,576 0,891 2,898
Pisica nr. 4 2,458 2,076 1,725 3,780
Pisica nr. 5 3,744 2,689 2,630 3,740
Pisica nr. 6 3,276 1,143 2,217 3,147
Pisica nr. 7 2,708 2,409 1,899 2,452
Pisica nr. 8 3,991 3,172 4,321 3,996
Pisica nr. 9 □,384 1,036 0,738 0,236
Pisica nr. 10 5,184 3,164 3,811 3,362
Media 3,757 2,296** 2,241 ** 3,104
Abatere-tip 0,544 0,235 0,358 0,368
n=10 n=10 n=10 n=10
Activitatea peptidelor din invenție
Pd 5: Pro- D- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- Ala- NH2,
P%: Pro- D- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- D- Ala- NH2 și Pd 7:D- Pro- Val- Thr- (acetil)Lys- Pro- Gin- D- Ala- NH2.
Tabelul 3
Nr. Crt. VIP + PG VIP+PG+ Pd 5 VIP+PG+ P°R VIP+PG+ Pd 7
Pisica nr. 1 6,727 4,263 2,480 2,163
Pisica nr. 2 4,773 2,435 2,544 2,995
Pisica nr. 3 4,324 1,317 2,589 1,441
Pisica nr. 4 2,458 3,191 3,110 2,834
Pisica nr. 5 3,744 2,727 4,142 1,236
Pisica nr. 6 3,276 3,486 1,710 2,047
Pisica nr. 7 2,708 2,634 2,370 2,544
Pisica nr. 8 3,991 2,852 4,165 3,971
Pisica nr. 9 0,384 1,132 1,693 1,520
Pisica nr. 10 5,184 3,804 2,931 3,402
Media 3,757 2,784 2,773 2,415
Abatere-tip 0,544 0,315 0,270 0,284
n=10 n=10 n=10 n=10
RO 112729 Bl
Activitatea peptidelor din invenție
PD a: His- Glu- Arg- Pro- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- D- Ala- NH2,
P°g: lle- Leu- Gin- His- Glu- Arg- Pro- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- D- Ala- NH2 și
PD 10: Glu- Pro- Gly- Lys- Ser- Ser- lle- Leu- Gin- His- Glu- Arg - Pro- Val- Thr- Lys-Pro-GIn□- Ala- NH2.
Tabelul 4
Nr. Crt. VIP + PG VIP+PG+ Pd 8 VIP+PG+ P°A VIP+PG+ PD in
Pisica nr. 1 3,832 3,117 2,409 2,691
Pisica nr. 2 1,826 2,730 1,440 1,764
Pisica nr. 3 2,132 1,690 1,964 2,520
Pisica nr. 4 3,891 1,752 2,259 2,410
Pisica nr. 5 2,042 2,076 1,230 2,833
Pisica nr. 6 3,250 1,358 1,580 2,877
Pisica nr. 7 4,014 2,452 2,488 1,726
Pisica nr. 8 4,280 2,689 2,426 2,015
Pisica nr. 9 3,273 2,920 3,790 1,953
Media 3,171 2,306* 2,176* 2,310*
Abatere-tip 0,313 0,206 0,254 0,151
n=9 n=9 n=9 n=9
Compararea activitatii peptidei din invenție PD e: His- Glu- Arg- Pro- Val- Thr- Lys-Pro- GlnD- Ala- NH2 cu a analogului sau P8: His- Glu- Arg- Pro- Val- Thr- Lys- Pro- Gin- Ala- NH2
Tabelul 5
Nr. Crt. VIP + PG VIP + PG + PR VIP + PG + Pd r
Pisica nr. 1 4,385 3,693 2,717
Pisica nr. 2 4,460 4,915 4,630
Pisica nr. 3 3,079 3,350 2,198
Pisica nr. 4 3,333 2,442 1,746
Pisica nr. 1 3,410 3,896 2,270
Pisica nr. 2 2,510 2,432 2,245
Pisica nr. 3 2,764 1,626 2,452
Pisica nr. 4 2,191 1,925 2,247
Pisica nr. 5 4,908 5,012 2,739
Media 3,449 3,255 2,583*
Abatere-tip 0,314 0,412 0,274
n=9 n=9 n=9
RO 112729 Bl
Activitatea peptidelor din invenție
PD 1V Thr- Lys- Pro- Gin- D- Ala- NH2
P°12: Thr- [acetilJLys- Pro- Gin- D- Ala- NH2 . Tabelul 6
Nr. Crt. VIP + PG VIP + PG + Pn n VIP + PG + Pd 12
Pisica nr 1 3,217 3,452 2.620
Pisica nr 2 3,772 3,114 1,925
Pisica nr 3 3,580 3,348 4,037
Pisica nr 4 2,166 2,181 1,896
Pisica nr 5 6,562 2,219 3,585
Pisica nr 6 2,290 1,638 2,192
Pisica nr 7 2,008 3,291 0,625
Pisica nr 8 2,034 2,076 1,339
Pisica nr 9 2,548 0,850 1,385
Media 3,131 2,463 2,178*
Abatere-tip 0,484 0,299 0,364
n=9 n=9 n=9
Revendicări 20

Claims (16)

1. Peptide pentru inhibarea eliberării pepsinei, caracterizate prin aceea că, au următoarea formulă generală (I):
A,-A2-A3-X (I) în care: A1 reprezintă reziduul L-Thr sau D-Thr, sau una din următoarele secvențe în care cel puțin un reziduu de aminoacid 30 poate fi de configurație D:
Val-Thr;
Pro-Val-Thr;
Arg-Pro-Val-Thr;
Glu-Arg-Pro-Val-Thr; 35
His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr;
Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr; Leu-GIn-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr;
11 e-Le u-GI n-H is-GI u-Arg-Pro-Va l-Th r;
Ser-lle-Leu-GIn-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr; 4 o
Ser-Ser-lle-Leu-GIn-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr; Lys-Ser-Ser-lle-Leu-GIn-His-Glu-Arg-Pro-ValThr;
Gly-Lys-Ser-Ser-lle-Leu-GIn-His-Glu-Arg-ProVal-Thr; 45
Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-lle-Leu-GIn-His-Glu-ArgPro-Val-Thr:
sau
Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-lle-Leu-GIn-His-GluArg-Pro-Val-Thr; 50
A2 reprezintă reziduul de Lys-Pro-GInAla în care cel puțin un reziduu de aminoacid poate fi de configurație D;
A3 reprezintă o legătură covalentă sau secvența peptidică -Gly - A j - ZVm care A4și A5 reprezintă, în mod independent, fiecare, un reziduu de aminoacid bazic:
X reprezintă o grupare hidroxil; amino, alchilamino cu condiția ca respectiva peptidă cu formula I, să conțină cel puțin un reziduu de aminoacid de configurație D.
2. Peptide, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că pot conține unul sau mai multe reziduuri de aminoacid substituit cu una sau mai multe grupări protectoare, identice sau diferite, utilizate în mod curent în chimie.
3. Peptide, conform revendicărilor
1 și 2, caracterizate prin aceea că, atunci când conține unul sau mai multe reziduuri de aminoacid, substituite cu unu! sau mai multe grupări protectoare, identice sau diferite, utilizate în mod curent în chimie, cel puțin un reziduu de lisină este protejat de gruparea acetil.
4. Peptide, conform revendicărilor
1 și 2, caracterizate prin aceea că, pot exista sub forma sării sale acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
5. Peptide, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizate prin aceea că, conțin un reziduu de aminoacid de configurație D situat la extremitatea Cterminală sau N-terminală.
RO 112729 Bl
6. Peptide, conform revendicărilor
1 și 2, caracterizate prin aceea că, atunci când conțin un reziduu de aminoacid de configurație D situat la extremitatea C-terminală, secvența A2 reprezintă Lys- 5 Pro-GIn-D-Ala, iar secvența A3 reprezintă o legătură covalentă.
7. Peptide, conform revendicărilor
1 și 6, caracterizate prin aceea că, au formula: io
Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 sau Thr(a ceti I) Ly s-P r o-GI n-D-AI a-N H 2;
8. Peptide, conform revendicărilor
1 și 6, caracterizate prin aceea că, au formula: 15
P r o-V a l-Th r-Ly s-P ro-G I n-D-A I a-N H 2 sau Pro-Val-Thr-(acetil]Lys-Pro-Gln-D-AlaNHa;
9. Peptide, conform revendicărilor
1 și 6, caracterizate prin aceea că, au 20 formula:
His-Glu-Arg-Pro-VatThr-Lys-Pro-GIn-DAla-NH2
10. Peptide, conform revendicărilor
1 și 6, caracterizate prin aceea că, au 25 formula:
ΙΙβ-ίβυ-ΟΙηΉί&ΟΙα-Ατρ-ΡΓΟ-νθΠΉΓ-ίγΒPro-Gln-D-Ala-NH2;
11. Peptide, conform revendicării
1 și 6, caracterizate prin aceea că, au 30 formula:
Gku-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-lle-Leu-GInH is-GI u-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-GI n-D-AlaNH2;
12. Peptide, conform revendicării 35
1 și 2, caracterizate prin aceea că, atunci când conțin reziduul de aminoacid de configurație D situat în poziție Nterminală, secvența A., este:
D-Thr;
D-Val-Thr;
D-Pro-Val-Thr;
D-Arg-Pro-Val-Thr; D-Glu-Arg-Pro-Val-Thr;
D-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr;
D-GI n-H is-GI u-Arg-Pr o-Va l-Thr; D-Leu-GIn-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr;
D-l I e-Le u-GI n-H i s-GI u-Arg-Pr o-Va l-Th r; □-Ser-lle-Leu-GIn-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr; D-Ser-Se r-l I e-Le u-GI n-H i s-GI u-Arg-Pr o-Va IThr;
D-Lys-Ser-Ser-lle-Leu-GIn-His-Glu-Arg-Pro-ValThr;
D-Gly-Lys-Ser-Ser-He-Leu-GImHis-Glu-Arg-ProVal-Thr;
D-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-lle-Leu-GIn-His-Glu-ArgPro-Val-Thr; sau D-Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-SerI le-Leu-GI n-H is-GI u-Arg-Pro-Va l-Thr;
13. Peptide, conform revendicărilor
1 și 12, caracterizate prin aceea că, au formula:
D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2;
14. Peptide, conform revendicărilor
1 și 2, caracterizate prin aceea că atunci când conțin două reziduuri de aminoacid de configurație D, unul este situat în poziția Cterminală, iar celălalt este situat în poziția N-terminală a peptidei.
15. Peptide pentru inhibarea eliberării pepsinei, conform revendicărilor 1 și 14, caracterizate prin aceea că au formula:
D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 sau D-Pro-Val-Thr-(acetil)Lys-Pro-Gln-AlaNH2
16. Peptide, conform revendicărilor
1 și 2, caracterizate prin aceea că se prezintă sub forma unei compoziții farmaceutice în asociere cu un diluant sau un suport farmaceutic acceptabil.
RO96-01744A 1994-03-16 1995-03-14 Peptide pentru inhibarea eliberarii pepsinei RO112729B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405162A GB9405162D0 (en) 1994-03-16 1994-03-16 Heptapeptides
PCT/FR1995/000296 WO1995025123A1 (fr) 1994-03-16 1995-03-14 Peptides pour inhiber la liberation de pepsine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO112729B1 true RO112729B1 (ro) 1997-12-30

Family

ID=10751970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-01744A RO112729B1 (ro) 1994-03-16 1995-03-14 Peptide pentru inhibarea eliberarii pepsinei

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5668109A (ro)
EP (1) EP0750635B1 (ro)
JP (1) JP3109835B2 (ro)
KR (1) KR100359713B1 (ro)
CN (1) CN1070865C (ro)
AP (1) AP546A (ro)
AT (1) ATE174037T1 (ro)
AU (1) AU694476B2 (ro)
BR (1) BR9507063A (ro)
CA (1) CA2144569A1 (ro)
DE (1) DE69506390T2 (ro)
DK (1) DK0750635T3 (ro)
DZ (1) DZ1865A1 (ro)
ES (1) ES2127516T3 (ro)
FI (1) FI963615A7 (ro)
FR (2) FR2717391B1 (ro)
GB (2) GB9405162D0 (ro)
GR (1) GR3029513T3 (ro)
IE (1) IE950192A1 (ro)
MA (1) MA23481A1 (ro)
NO (1) NO316802B1 (ro)
NZ (1) NZ270704A (ro)
OA (1) OA10136A (ro)
PL (1) PL180672B1 (ro)
RO (1) RO112729B1 (ro)
RU (1) RU2144038C1 (ro)
TN (1) TNSN95019A1 (ro)
TW (1) TW380141B (ro)
UA (1) UA55369C2 (ro)
WO (1) WO1995025123A1 (ro)
ZA (1) ZA951923B (ro)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9405162D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scras Heptapeptides
TW201318665A (zh) * 2011-11-03 2013-05-16 San Huei United Co Ltd 摺疊式之立體口罩

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971736A (en) * 1975-01-21 1976-07-27 Merck & Co., Inc. Cathepsin in D inhibitors
US5276016A (en) * 1986-06-03 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Small peptides which inhibit binding to T-4 receptors and act as immunogens
FR2601020B1 (fr) * 1986-07-03 1989-05-12 Inst Nat Sante Rech Med Sorbine purifiee, nouveaux peptides ayant des sequences peptidiques en commun avec la sorbine et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2793216B2 (ja) * 1988-01-08 1998-09-03 インスティチュート・ナショナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシェ・メディカル 粘膜による吸収を高める、ソルビン及び誘導ペプチド
PT93320B (pt) * 1990-03-02 1996-07-31 Univ Tulane Processo para a preparacao de peptideos terapeuticos
GB9405162D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scras Heptapeptides

Also Published As

Publication number Publication date
GB2287942A (en) 1995-10-04
GB9504733D0 (en) 1995-04-26
DE69506390D1 (de) 1999-01-14
AU1487095A (en) 1995-09-28
GR3029513T3 (en) 1999-05-28
FR2717390B1 (fr) 1996-05-31
ZA951923B (ro) 1995-12-11
JPH09512787A (ja) 1997-12-22
KR100359713B1 (ko) 2003-01-15
DZ1865A1 (fr) 2002-02-17
UA55369C2 (uk) 2003-04-15
EP0750635A1 (fr) 1997-01-02
NO963856D0 (no) 1996-09-13
ATE174037T1 (de) 1998-12-15
AP9500724A0 (en) 1995-04-30
US5668109A (en) 1997-09-16
DK0750635T3 (da) 1999-08-16
RU2144038C1 (ru) 2000-01-10
JP3109835B2 (ja) 2000-11-20
OA10136A (fr) 1996-12-18
FR2717390A1 (fr) 1995-09-22
TW380141B (en) 2000-01-21
AU694476B2 (en) 1998-07-23
PL316288A1 (en) 1997-01-06
FR2717391B1 (fr) 1996-05-31
DE69506390T2 (de) 1999-07-01
FI963615A0 (fi) 1996-09-13
NO316802B1 (no) 2004-05-18
TNSN95019A1 (fr) 1996-02-06
KR970701732A (ko) 1997-04-12
MA23481A1 (fr) 1995-10-01
AP546A (en) 1996-10-29
MX9603991A (es) 1997-09-30
FR2717391A1 (fr) 1995-09-22
CN1070865C (zh) 2001-09-12
EP0750635B1 (fr) 1998-12-02
GB2287942B (en) 1997-07-16
FI963615L (fi) 1996-09-13
PL180672B1 (pl) 2001-03-30
NO963856L (no) 1996-09-13
GB9405162D0 (en) 1994-04-27
ES2127516T3 (es) 1999-04-16
WO1995025123A1 (fr) 1995-09-21
CN1143968A (zh) 1997-02-26
IE950192A1 (en) 1995-09-20
FI963615A7 (fi) 1996-09-13
BR9507063A (pt) 1997-09-02
CA2144569A1 (en) 1995-09-17
NZ270704A (en) 1996-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1263471B1 (en) Antimicrobial compounds and formulations
US4499081A (en) Peptide compounds
KR100306506B1 (ko) 폴리펩티드봄베신길항제
PT2213680E (pt) Péptidos que possuem uma atividade farmacológica para o tratamento de distúrbios associados à migração de células alteradas, tais como o cancro
WO1992015321A1 (en) Endothelin antagonists
AU641366B2 (en) Peptide compounds
RO112729B1 (ro) Peptide pentru inhibarea eliberarii pepsinei
US6747127B1 (en) Substituted heterocyclic acyl-tripeptides useful as thrombin receptor modulators
CA2011874C (en) Sdk peptides, a preparation process of the same and therapeutic compositions containing them
US5962407A (en) Loloatin derivatives and analogs
MXPA96003991A (en) Peptides to inhibit the release of peps
HU224494B1 (hu) A pepszin felszabadulását gátló peptidek és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények