PL180672B1 - Peptyd i kompozycja farmaceutyczna hamujaca uwalnianie pepsyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Peptyd i kompozycja farmaceutyczna hamujaca uwalnianie pepsyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180672B1
PL180672B1 PL95316288A PL31628895A PL180672B1 PL 180672 B1 PL180672 B1 PL 180672B1 PL 95316288 A PL95316288 A PL 95316288A PL 31628895 A PL31628895 A PL 31628895A PL 180672 B1 PL180672 B1 PL 180672B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pro
thr
gln
lys
peptide
Prior art date
Application number
PL95316288A
Other languages
English (en)
Other versions
PL316288A1 (en
Inventor
Monique Descroix-Vagne
Danielle Pansu
Thierry Tarrade
Original Assignee
Inst Nat Sante Rech Med
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Nat Sante Rech Med, Sod Conseils Rech Applic filed Critical Inst Nat Sante Rech Med
Publication of PL316288A1 publication Critical patent/PL316288A1/xx
Publication of PL180672B1 publication Critical patent/PL180672B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1 . Peptyd o w zorze o g ó ln y m I A 1 -A 2-A 3-X I w którym A 1 oznacza reszte L -T hr lub D -T hr, a lb o je d n a z nastepujacych sekw encji, w k tórych co najm niej je d n a reszta am inokw asow a m oze w y - stepow ac w konfiguracji D : P ro-V al-T hr, H is-G lu-A rg-P ro-V al-T hr, Ile-L eu-G ln -H is-G lu -A rg -P ro -V al-T h r lub Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-G lu-A rg-Pro-Val-Thr. A 2 oznacza sek w en cje L y s-P ro -G ln -A la, w której co najm niej je d n a reszta am inokw asow a m oze w ystepow ac w konfiguracji D. A3 oznacza w iazanie kow alencyjne, X oznacza grupe am inow a, z zastrzezeniem , ze peptyd zaw iera co najm niej je d n a reszte D -am inokw asu, przy czym je d n a lub w iecej reszt am inokw asow ych m oze byc p odstaw ionych g ru p a o ch ro n n a lub g rupam i ochronnym i konw encjonal- nie stosow anym i w p eptydach przezn aczo n y ch do zastosow ania b iologicznego, w ybranym i sposród nizszych g rup alkilow ych, zw laszcza m etylow ej lub t-b utylow ej, grupy fenylow ej, benzylow ej lub benzylow ej podstaw ionej, zw la sz cz a trim eto k sy b en zy lo w ej; 2-chlorobenzylo ksykarbonylow ej, 9-flu o ren y lo m eto k sy k arb o n y lo w ej, tert-butyloksykarbonylow ej, acetylow ej, sulfonylow ej i fosforylow ej, przy czym gdy w y step u ja dw ie lub w iecej g rupy ochronne, nie m u sza byc one takie sam e 21. K o m pozycja farm aceu ty czn a h am ujaca uw alnianie pepsyny, zaw ierajaca substancje c zy n n a i farm aceutycznie dopuszczalny ro z - cienczalnik lub nosnik, z n a m ien n a tym , ze ja k o substancje c zy n n a zaw iera peptyd o w zorze ogólnym l A 1-A 2-A 3-X I w którym A 1 o znacza reszte L -T hr lub D -T hr, a lb o je d n a z nastepujacych sekw encji, w k tórych co najm niej je d n a reszta am inokw asow a m oze w y - stepow ac w konfiguracji D Pro-V al-Thr, H is-G lu-A rg-P ro-V al-T hr, Ile-L eu -G ln -H is-G lu -A rg -P ro -V al-T h r lub G lu-P ro-G ly-L ys-S er-S er-Ile-L eu PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest peptyd i kompozycja farmaceutyczna hamująca uwalnianie pepsyny. Peptydy te mogąbyć stosowane w leczeniu chorób związanych z uwalnianiem pepsyny, a zwłaszcza w leczeniu wrzodów i zapalenia przełyku.
Ostatnio z jelit świni wyizolowano nowy peptyd. Peptyd ten znany jako sorbina zawiera 153 naturalne aminokwasy (WO 89/06241). Sorbina i jej C-końcowy fragment peptydowy (do 40 reszt aminokwasowych) są zdolne do zwiększania procesu absorpcji przez błony śluzowe. Nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że modyfikacja tych fragmentów peptydowych przez insercję co najmniej jednej reszty D-aminokwasu nadaje takim zmodyfikowanym analogom peptydu inną aktywność biologiczną: hamują one uwalnianie pepsyny, której to aktywności biologicznej nie wykazywały niezmodyfikowane peptydy.
Takie działanie jest interesujące szczególnie w niektórych okolicznościach. W istocie ogólny mechanizm wytwarzania soku żołądkowego u ssaków jest obecnie dobrze znany. Trawienie żołądkowe jest wynikiem działania enzymów, kwasu solnego i pepsyny. Pepsyna jest białkiem i wraz z gastryną stanowi także jeden z głównych składników soku żołądkowego. Jej główne fizjologiczne zadanie polega na zapoczątkowaniu trawienia białek. Jednakże liczne badania wykazały znaczącą rolę pepsyny w tworzeniu się wrzodów. W konsekwencji, w pewnych okolicznościach może być pożądane przynajmniej częściowe hamowanie uwalniania pepsyny.
Wynalazek dostarcza peptydu o ogólnym wzorze I
A[-A2-A3-X i
180 672 w którym:
Aj oznacza resztę L-Thr lub D-Thr; albo jednąz następujących sekwencji, w których co najmniej jedna reszta aminokwasowa może występować w konfiguracji D:
Pro-Val-Thr,
His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr,
Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Yal-Thr lub
Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr;
A2 oznacza sekwencję Lys-Pro-Gln-Ala, w której co najmniej jedna reszta aminokwasowa może występować w konfiguracji D;
A3 oznacza wiązanie kowalencyjne;
X oznacza grupę aminową;
z zastrzeżeniem, że peptyd zawiera co najmniej jedną resztę D-aminokwasu, przy czym jedna lub więcej reszt aminokwasowychmoże być podstawiona grupąochronną lub grupami ochronnymi konwencjonalnie stosowanymi w peptydach przeznaczonych do zastosowania biologicznego, wybranymi spośród następujących grup: niższa grupa alkilowa, taka jak metylowa lub t-butylowa; fenylowa; benzylowa lub podstawiona benzylowa, taka jak trimetoksybenzylowa; 2-chlorobenzyloksykarbonylowa; 9-fluorenylometyloksykarbonylowa (Fmoc); t-butoksykarbonylowa (Boc); acetylowa, sulfonylowa i fosforylowa; a gdy występują dwie lub więcej grup ochronnych, nie muszą być one takie same.
Wynalazek obejmuje też farmaceutycznie dopuszczalne sole określonych wyżej peptydów. Sole te utworzyć można z kwasami organicznymi, takimi jak octowy, mlekowy, pamoesowy, maleinowy, cytrynowy, jabłkowy, askorbinowy, benzoesowy, salicylowy, bursztynowy, metylosulfonowy i toluenosulfonowy, z kwasami mineralnymi, takimi jak solny, siarkowy lub fosforowy; lub kwasami polimerycznymi, takimi jak garbnikowy lub karboksymetyloceluloza.
Jak uprzednio stwierdzono, peptydy według wynalazku zawierająjedną lub więcej reszt D-aminokwasu. Korzystnie reszta o konfiguracji D występuje na N-końcu lub C-końcu. Gdy występujądwie takie reszty, korzystnie jednąz nich jest reszta przy C-końcu, zaś druga może być usytuowana w dowolnym położeniu, ale korzystnie jest to reszta N-końcowa.
Reszty aminokwasów mogą być podstawione grupami ochronnymi określonymi powyżej. Korzystne są takie podstawione pochodne peptydów, w których do reszt Lys są przyłączone acetylowe grupy ochronne.
Przykładami korzystnych peptydów według wynalazku są następujące peptydy:
Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2,
Thr-(acetylo)Lys-Pro-Glu-D-Ala-NH2,
Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2,
Pro-D-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2,
Pro-Val-Thr-(acetylo)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2,
D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2,
His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2,
Ile-Leu-Głn-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2,
Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2,
D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2,
Pro-D-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2, i
D-Pro-Val-Thr-(acetylo)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
Peptydy według wynalazku wytworzyć można dowolną z konwencjonalnych metod syntezy peptydów. Przykładowo, korzystnie można je wytwarzać na drodze syntezy w fazie stałej, prowadzonej w następujący sposób: tworzenie łańcucha peptydowego rozpoczyna się przez związanie C-końcowego aminokwasu w łańcuchu poprzez jego grupę karboksylową z żywicą; funkcyjną grupę aminową chroni się grupąochronną, takąjakBoc. Po związaniu C-końcowego aminokwasu z żywicą, usuwa się grupę ochronną aminowej grupy funkcyjnej, przemywając żywicę kwasem. Gdy grupą ochronną jest Boc, jej usunięcie przeprowadzić można przez prze
180 672 mycie kwasem trifluorooctowym. Następnie drugi aminokwas, w którym aminowa grupa funkcyjna jest chroniona, sprzęga się poprzez grupę karboksylową z pozbawioną grupy ochronnej C-końcowągrupąaminokwasowąw łańcuchu. Sprzęganie to, korzystnie prowadzi się w obecności środka sprzęgającego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid lub diizopropylokarbodiimid. Tak utworzony łańcuch peptydowy zawiera dwa aminokwasy, a jego końcowa funkcyjna grupa aminowa jest zabezpieczona. Jak uprzednio, usuwa się grupę ochronną tej końcowej aminowej grupy funkcyjnej i wówczas przeprowadzić można przyłączenie trzeciego aminokwasu. W ten sposób, przez przyłączanie kolejnych aminokwasów wytwarza się żądany łańcuch peptydowy. Po usunięciu wszystkich grup ochronnych, peptyd oddziela się od żywicy.
Poniżej opisano szczegółowo syntezę peptydu według wynalazku, Pro-Val-Thr-Lys-ProGln-D-Ala-ŃH2. Inne peptydy według wynalazku wytworzyć można stosując odpowiednie modyfikacje tej syntezy peptydów.
Syntezę prowadzi się w fazie stałej w temperaturze otoczenia. Stosowany sposób obejmuje następujące etapy: usuwanie grupy ochronnej, zobojętnianie i sprzęganie. Jako żywicę stosuje się żywicę polistyrenowąusieciowanąz 1% diwinylobenzenu (żywica Merrifielda). Boc-D-Ala wiąże się z żywicą Merrifielda w obecności węglanu cezu w toluenie i dimetyloformamidzie (DMF). Końcową aminową grupę funkcyjną stosowanego aminokwasu zabezpiecza się grupą Boc. Takie grupy Boc wypiera się kwasem trifluorooctowym, a następnie kilka razy przemywa się dichlorometanem i izopropanolem. Grupy aminowe zobojętnia się trietyloaminą, a następnie kilka razy przemywa. Przed sprzęganiem treoninę i walinę przekształca się w ester hydroksybenzotriazolu w obecności diizopropylokarbodiimidu (DIPCDI); a dla glutaminy ester hydroksybenzotriazolu wytwarza się bezpośrednio w reaktorze. Lizynę i dwie proliny przed sprzęganiem przekształca się w symetryczne bezwodniki. We wszystkich przypadkach sprzęganie odbywa się w obecności diizopropyloetyloaminy. Boczny łańcuch lizyny chroni się ugrupowaniem Fmoc, zaś treonina nie jest chroniona. Po zakończeniu ostatniego sprzęgania przed usunięciem grupy ochronnej Boc z N-końcowej aminowej grupy funkcyjnej proliny ugrupowanie Fmoc usuwa się za pomocąpiperydyny w DMF. Po odszczepienia żywicy po obróbce w amoniaku w mieszaninie metanol/DMF otrzymuje się peptyd. Następnie tak otrzymany surowy produkt oczyszcza się.
Wynalazek dotyczy też kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako substancję czynną peptyd o wzorze ogólnym I, jak określony powyżej, podstawioną pochodną tego peptydu, w której jedna lub więcej reszt aminokwasowych jest podstawionych grupą ochronną lub grupami ochronnymi jak określone powyżej, lub peptyd w postaci soli farmaceutycznie dopuszczalnej w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Peptydy według wynalazku można podawać drogą doustną, dożylną, pozajelitową, podskórną, dootrzewnową i domięśniową.
Kompozycja farmaceutyczna może występować w postaci kapsułki, tabletki, liofilizatu lub w postaci ciekłej, w zależności od wybranej drogi podawania. Kompozycja farmaceutyczna może również być w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu.
Doustnie, peptydy według wynalazku można podawać człowiekowi w dawce 5 do 100 pg/kg dziennie. Przy podawaniu dożylnym lub podskórnym, peptydy według wynalazku podaje się człowiekowi w dawce 1 do 12 pg/kgjeden do trzech razy dziennie. W przypadku zwierzęcia, w kilka dni po jednym ostrym podaniu w organizmie znaleziono duże ilości kompozycji według wynalazku, szczególnie po podaniu peptydu Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2, który wykryto w ilościach większych niż 10%.
Toksyczność
Toksyczność podostrą badano na szczurach i psach. Po podaniu dawek do 4000 pg/kg/dzień cztery tygodnie od podania nie zaobserwowano żadnych oznak toksyczności ani objawów sugerujących działanie mutagenne. Podskórne lub domięśniowe wstrzyknięcie człowiekowi dawki 200 pg/kg nie powoduje żadnych biologicznych, klinicznych lub patologicznych anomalii.
180 672
Farmakologia
Wartość terapeutyczną peptydów według wynalazku oceniano w następującym badaniu.
Nasilenie odpowiedzi gastrycznej mierzono objętością indukowanej wydzieliny żołądkowej.
Koty operowano pod znieczuleniem ogólnym, i operacja umożliwiła podzielenie żołądka na dwie części: jamę Heidenheim'a i przetokę żołądkową. Obie części wywrócono na zewnątrz, aby odzyskać wydzielony kwas solny, pepsynę i sok żołądkowy, najpierw podczas fazy podstawowej, a następnie po stymulacji. U kotów tych występowały przewlekłe przetoki: tak więc były one co tydzień poddawane wielu badaniom i znajdowały się pod kontrolą. Wydzielanie pepsyny stymulowano przez podawanie przytomnym zwierzętom pentagastryny (PG) i VIP (Naczyniowoczynny Peptyd Jelitowy) przez 2-godzinnąperfuzję z szybkością 2 i 4 pg/kg/godz.
W godzinę po stymulacji pentagastrynąi VIP dodano peptydy w dawce 100 pmol/kg/godz. na drodze perfuzji. Zbierano soki żołądkowe przez 30 minut przed rozpoczęciem perfuzji aż do jej zakończenia. Ilość pepsyny w soku żołądkowym (możliwie najbardziej homogenicznym) oceniano proteolityczną metodą spektrofotometryczną.
Wyniki uzyskane w badaniach 9 do 12 zestawiono w poniższych tabelach: wydzielanie pepsyny wyrażono w mg/15 minut, jako średnią z dwóch 15-minutowych okresów na badanie podczas wydzielania podstawowego i jako średnią z sześciu 15-minutowych okresów podczas wydzielania stymulowanego.
Niektóre peptydy według wynalazku z co najmniej jedną resztą D-aminokwasu porównywano z ich analogami, w których wszystkie reszty aminokwasowe występują w konfiguracji L.
Tabela 1
Porównanie aktywności peptydu według wynalazku PD]: Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 z jego analogiem:
P!: Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2
VIP + PG VIP + PG + P1 VIP + PG + P^
Kot nr 1 1,775 0,952 0,926
Kot nr 2 1,316 1,367 1,711
Kot nr 3 2,049 1,680 1,846
Kot nr 1 1,852 2,993 2,082
Kot nr 2 3,334 2,418 2,157
Kot nr 3 4,010 5,392 3,932
Kor nr 1 2,520 1,729 1,456
Kot nr 2 2,409 2,403 1,516
Kot nr 3 4,277 3,989 3,891
Kot nr 1 1,750 - -
Kot nr 2 1,556 - -
Kot nr 3 4,442 - -
Średnia 2,607 2,547 2,169
Odchylenie stan- 0,323 0,468 0,351
dardowe n = 12 n = 9 n = 9
180 672
Tabela 2
Aktywność peptydów według wynalazku
Pd 2: D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2
Pd 3 : Pro-Val-Thr-(acetylo)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2
Pd 4: D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-GIn-D-Ala-NH2
VIP + PG VlP + PG + P% VIP + PG + P03 VIP + PG + P04
Kot nr 1 6,727 2,689 2,317 4,427
Kot nr 2 4,773 2,007 1,860 2,999
Kot nr 3 4,324 2,576 0,891 2,898
Kot nr 4 2,458 2,076 1,725 3,780
Kot nr 5 3,744 2,689 2,630 3,740
Kot nr 6 3,276 1,143 2,217 3,147
Kor nr 7 2,708 2,409 1,899 2,452
Kot nr 8 3,991 3,172 4,321 3,996
Kot nr 9 0,384 1,036 0,738 0,236
Kot nr 10 5,184 3,164 3,811 3,362
Średnia 3,757 2,296** 2,241** 3,104
Odchylenie stan- 0,544 0,235 0,358 0,368
dardowe n = 10 n = 10 n = 10 n = 10
** Wysoka istotność statystyczna
180 672
Tabela 3
Aktywność peptydów według wynalazku
Pd 5: Pro-D-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2
Pd 6: Pro-D-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2
Pd 7: D-Pro-Val-Thr-(acetylo)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2
VIP + PG VIP + PG + P% VIP + PG + VIP + PG + P°7
Kot nr 1 6,727 4,263 2,480 2,163
Kot nr 2 4,773 2,435 2,544 2,995
Kot nr 3 4,324 1,317 2,589 1,441
Kot nr 4 2,458 3,191 3,110 2,834
Kot nr 5 3,744 2,727 4,142 1,236
Kot nr 6 3,276 3,486 1,710 2,047
Kot nr 7 2,708 2,634 2,370 2,544
Kot nr 8 3,991 2,852 4,165 3,971
Kot nr 9 0,384 1,132 1,693 1,520
Kot nr 10 5,184 3,804 2,931 3,402
Średnia 3,757 2,784 2,773 2,415
Odchylenie stan- 0,544 0,315 0,270 0,284
dardowe n = 10 n = 10 n = 10 n = 10
180 672
Tabela 4
Aktywność peptydów według wynalazku
Pd 8: His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2
Pd 9: Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2
PD 10:Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gta-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala
-NH2
VIP + PG VIP + PG + po 8 VIP + PG + pd 9 VIP + PG + po 10
Kot nr 1 3,832 3,117 2,409 2,691
Kot nr 2 1,826 2,730 1,440 1,764
Kot nr 3 2,132 1,690 1,964 2,520
Kot nr 4 3,891 1,725 2,259 2,410
Kot nr 5 2,042 2,076 1,230 2,833
Kot nr 6 3,250 1,358 1,580 2,877
Kor nr 7 4,014 2,452 2,488 1,726
Kot nr 8 4,280 2,689 2,426 2,015
Kot nr 9 3,273 2,920 3,790 1,953
Średnia 3,171 2,306* 2,176* 2,310*
Odchylenie stan- 0,313 0,206 0,254 0,151
dardowe n = 9 n = 9 n = 9 n = 9
* istotność statystyczna
180 672
Tabela 5
Porównanie aktywności peptydu według wynalazku Pd 8: His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 z jego analogiem:
P8: His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2
VIP + PG VIP + PG + P o VIP + PG + PD„ o
Kot nr 1 4,385 3,693 2,717
Kot nr 2 4,460 4,915 4,630
Kot nr 3 3,079 3,350 2,198
Kot nr 4 3,333 2,442 1,746
Kot nr 1 3,410 3,896 2,270
Kot nr 2 2,510 2,432 2,245
Kor nr 3 2,764 1,626 2,452
Kot nr 4 2,191 1,925 2,247
Kot nr 5 4,908 5,012 2,739
Średnia 3,449 3,255 2,583*
Odchylenie stan- 0,314 0,412 0,274
dardowe
n = 9 n = 9 n = 9
180 672
Tabela 6
Aktywność peptydów według wynalazku
PD, j: Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2
Pd 12: Thr-(acetylo)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2
VIP + PG νΐΡ + PG + P,, VIP + PG + Pd 12
Kot nr 1 3,217 3,452 2,620
Kot nr 2 3,772 3,114 1,925
Kot nr 3 3,580 3,348 4,037
Kot nr 4 2,166 2,181 1,896
Kot nr 5 6,652 2,219 3,585
Kot nr 6 2,290 1,638 2,192
Kor nr 7 2,008 3,291 0,625
Kot nr 8 2,034 2,076 1,339
Kot nr 9 2,548 0,850 1,385
Średnia 3,131 2,463 2,178*
Odchylenie stan- 0,484 0,299 0,364
dardowe
n = 9 n = 9 n = 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (39)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Peptyd o wzorze ogólnym I
    ArA2-A3-X I w którym:
    A1 oznacza resztę L-Thr lub D-Thr; albo jednąz następujących sekwencji, w których co najmniej jedna reszta aminokwasowa może występować w konfiguracji D:
    Pro-Val-Thr,
    His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr,
    Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr lub
    Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr;
    A2 oznacza sekwencję Lys-Pro-Gln-Ala, w której co najmniej jedna reszta aminokwasowa może występować w konfiguracji D;
    A3 oznacza wiązanie kowalencyjne;
    X oznacza grupę aminową;
    z zastrzeżeniem, że peptyd zawiera co najmniej jedną resztę D-aminokwasu, przy czym jedna lub więcej reszt aminokwasowych może być podstawionych grupą ochronną lub grupami ochronnymi konwencjonalnie stosowanymi w peptydach przeznaczonych do zastosowania biologicznego, wybranymi spośród niższych grup alkilowych, zwłaszcza metylowej lub t-butylowej; grupy fenylowej, benzylowej lub benzylowej podstawionej, zwłaszcza trimetoksybenzylowej; 2-chlorobenzyloksykarbonylowej, 9-fluorenylometoksykarbonylowej, tert-butyloksykarbonylowej, acetylowej, sulfonylowej i fosforylowej, przy czym gdy występują dwie lub więcej grupy ochronne, nie muszą być one takie same.
  2. 2. Peptyd według zastrz. 1, zawierający co najmniej jedną acetylową grupę ochronną reszty lizynowej.
  3. 3. Peptyd według zastrz. 1, w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  4. 4. Peptyd według zastrz. 1, który zawiera jedną resztę D-aminokwasu.
  5. 5. Peptyd według zastrz. 4, w którym reszta D-aminokwasu występuje na C-końcu lub N-końcu.
  6. 6. Peptyd według zastrz. 5, w którym reszta aminokwasowa o konfiguracji D występuje na C-końcu.
  7. 7. Peptyd według zastrz. 4 albo 6, w którym A2 oznacza Lys-Pro-Gln-D-Ala.
  8. 8. Peptyd według zastrz. 7, o wzorze
    Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 lub Thr-(acetylo)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
  9. 9. Peptyd według zastrz. 7, o wzorze
    Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 lub Pro-Val-Thr-(acetylo)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
  10. 10. Peptyd według zastrz. 7, o wzorze
    His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
  11. 11. Peptyd według zastrz. 7, o wzorze
    Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
  12. 12. Peptyd według zastrz. 7, o wzorze
    Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
  13. 13. Peptyd według zastrz. 5, w którym reszta aminokwasu o konfiguracji D występuje na N-końcu.
  14. 14. Peptyd według zastrz. 13,wktórym Aj oznacza D-Thr lub sekwencję jak określona w zastrz. 1, w której reszta aminokwasu na N-końcu ma konfigurację D.
    180 672
  15. 15. Peptyd według zastrz. 14, o wzorze
    D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2.
  16. 16. Peptyd według zastrz. 1, który zawiera dwie reszty aminokwasów o konfiguracji D.
  17. 17. Peptyd według zastrz. 16, w którym jedna reszta aminokwasu o konfiguracji D występuje na C-końcu.
  18. 18. Peptyd według zastrz. 16 albo 17, w którym druga reszta aminokwasu o konfiguracji D występuje na N-końcu.
  19. 19. Peptyd według zastrz. 18, o wzorze
    D-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
  20. 20. Peptyd według zastrz. 18, o wzorze
    D-Pro-Val-Thr-(acetylo)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
  21. 21. Kompozycja farmaceutyczna hamująca uwalnianie pepsyny, zawierająca substancję czynnąi farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera peptyd o wzorze ogólnym I
    A[-A2-A3-X i w którym:
    A, oznacza resztę L-Thr lub D-Thr; albo jedną z następujących sekwencji, w których co najmniej jedna reszta aminokwasowa może występować w konfiguracji D:
    Pro-Val-Thr,
    His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr,
    Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr lub
    Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr;
    A2 oznacza sekwencję Lys-Pro-Gln-Ala, w której co najmniej jedna reszta aminokwasowa może występować w konfiguracji D;
    A3 oznacza wiązanie kowalencyjne;
    X oznacza grupę aminową;
    z zastrzeżeniem, że peptyd zawiera co najmniej jedną resztę D-aminokwasu, przy czym jedna lub więcej reszt aminokwasowych może być podstawionych grupą ochronną lub grupami ochronnymi konwencjonalnie stosowanymi w peptydach przeznaczonych do zastosowania biologicznego, wybranymi spośród niższych grup alkilowych, zwłaszcza metylowej lub t-butylowej; grupy fenylowej, benzylowej lub benzylowej podstawionej, zwłaszcza trimetoksybenzylowej; 2-chlorobenzyloksykarbonylowej, 9-fluorenylometoksykarbonylowej, tert-butyloksykarbonylowej, acetylowej, sulfonylowej i fosforylowej, przy czym gdy występują dwie lub więcej grupy ochronne, nie muszą być one takie same.
  22. 22. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera peptyd o wzorze I określonym powyżej w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  23. 23. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera peptyd o wzorze I określonym powyżej, który zawiera jedną resztę D-aminokwasu.
  24. 24. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że reszta D-aminokwasu występuje na C-końcu lub N-końcu.
  25. 25. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że reszta o konfiguracji D występuje na C-końcu.
  26. 26. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera peptyd o wzorze I, w którym Aj ma wyżej określone znaczenie, A2 oznacza Lys-Pro-Gln-D-Ala.
  27. 27. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera peptyd o wzorze
    Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 lub Thr-(acetylo)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
  28. 28. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera peptyd o wzorze
    180 672
    Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2 lub Pro-Val-Thr-(acetylo)Lys-Pro-Gln-D-AlaNH2.
  29. 29. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera peptyd o wzorze
    His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
  30. 30. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera peptyd o wzorze
    Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
  31. 31. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera peptyd o wzorze
    Glu-Pro-Gly-Lys-Ser-Ser-Ile-Leu-Gln-His-Glu-Arg-Pro-Val-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
  32. 32. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że reszta aminokwasu o konfiguracji D występuje na N-końcu.
  33. 33. Kompozycja według zastrz. 32, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera peptyd, w którym Aj oznacza D-Thr lub sekwencję jak określona w zastrz. 21, w której reszta aminokwasu na N-końcu ma konfigurację D.
  34. 34. Kompozycja według zastrz. 33, znamienna tym, że zawiera peptyd o wzorze D-ProVal-Thr-Lys-Pro-Gln-Ala-NH2.
  35. 35. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera peptyd o wzorze I, w którym dwie reszty aminokwasów mają konfigurację D.
  36. 36. Kompozycja według zastrz. 35, znamienna tym, że jedna reszta aminokwasu o konfiguracji D występuje na C-końcu.
  37. 37. Kompozycja według zastrz. 35 albo 36, znamienna tym, że zawiera peptyd, w którym druga reszta aminokwasu o konfiguracji D występuje na N-końcu.
  38. 38. Kompozycja według zastrz. 37, znamienna tym, że zawiera peptyd o wzorze D-ProVal-Thr-Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
  39. 39. Kompozycja według zastrz. 37, znamienna tym, że zawiera peptyd o wzorze D-ProVal-Thr-(acetylo)Lys-Pro-Gln-D-Ala-NH2.
    * * *
PL95316288A 1994-03-16 1995-03-14 Peptyd i kompozycja farmaceutyczna hamujaca uwalnianie pepsyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL180672B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405162A GB9405162D0 (en) 1994-03-16 1994-03-16 Heptapeptides
PCT/FR1995/000296 WO1995025123A1 (fr) 1994-03-16 1995-03-14 Peptides pour inhiber la liberation de pepsine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL316288A1 PL316288A1 (en) 1997-01-06
PL180672B1 true PL180672B1 (pl) 2001-03-30

Family

ID=10751970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95316288A PL180672B1 (pl) 1994-03-16 1995-03-14 Peptyd i kompozycja farmaceutyczna hamujaca uwalnianie pepsyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5668109A (pl)
EP (1) EP0750635B1 (pl)
JP (1) JP3109835B2 (pl)
KR (1) KR100359713B1 (pl)
CN (1) CN1070865C (pl)
AP (1) AP546A (pl)
AT (1) ATE174037T1 (pl)
AU (1) AU694476B2 (pl)
BR (1) BR9507063A (pl)
CA (1) CA2144569A1 (pl)
DE (1) DE69506390T2 (pl)
DK (1) DK0750635T3 (pl)
DZ (1) DZ1865A1 (pl)
ES (1) ES2127516T3 (pl)
FI (1) FI963615A (pl)
FR (2) FR2717390B1 (pl)
GB (2) GB9405162D0 (pl)
GR (1) GR3029513T3 (pl)
IE (1) IE950192A1 (pl)
MA (1) MA23481A1 (pl)
NO (1) NO316802B1 (pl)
NZ (1) NZ270704A (pl)
OA (1) OA10136A (pl)
PL (1) PL180672B1 (pl)
RO (1) RO112729B1 (pl)
RU (1) RU2144038C1 (pl)
TN (1) TNSN95019A1 (pl)
TW (1) TW380141B (pl)
UA (1) UA55369C2 (pl)
WO (1) WO1995025123A1 (pl)
ZA (1) ZA951923B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9405162D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scras Heptapeptides
TW201318665A (zh) * 2011-11-03 2013-05-16 San Huei United Co Ltd 摺疊式之立體口罩

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971736A (en) * 1975-01-21 1976-07-27 Merck & Co., Inc. Cathepsin in D inhibitors
FR2601020B1 (fr) * 1986-07-03 1989-05-12 Inst Nat Sante Rech Med Sorbine purifiee, nouveaux peptides ayant des sequences peptidiques en commun avec la sorbine et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3876240T2 (de) * 1988-01-08 1993-06-03 Inst Nat Sante Rech Med Sorbin und abgeleitete peptide, die die absorption durch die mucosa erhoehen.
PT93320B (pt) * 1990-03-02 1996-07-31 Univ Tulane Processo para a preparacao de peptideos terapeuticos
GB9405162D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scras Heptapeptides

Also Published As

Publication number Publication date
FR2717390A1 (fr) 1995-09-22
MX9603991A (es) 1997-09-30
DK0750635T3 (da) 1999-08-16
OA10136A (fr) 1996-12-18
TW380141B (en) 2000-01-21
UA55369C2 (uk) 2003-04-15
GB9405162D0 (en) 1994-04-27
CN1070865C (zh) 2001-09-12
GB2287942B (en) 1997-07-16
NO316802B1 (no) 2004-05-18
FR2717390B1 (fr) 1996-05-31
GR3029513T3 (en) 1999-05-28
DE69506390D1 (de) 1999-01-14
IE950192A1 (en) 1995-09-20
ES2127516T3 (es) 1999-04-16
BR9507063A (pt) 1997-09-02
US5668109A (en) 1997-09-16
RU2144038C1 (ru) 2000-01-10
FR2717391A1 (fr) 1995-09-22
DZ1865A1 (fr) 2002-02-17
EP0750635A1 (fr) 1997-01-02
GB2287942A (en) 1995-10-04
JP3109835B2 (ja) 2000-11-20
PL316288A1 (en) 1997-01-06
AU1487095A (en) 1995-09-28
GB9504733D0 (en) 1995-04-26
EP0750635B1 (fr) 1998-12-02
KR970701732A (ko) 1997-04-12
NZ270704A (en) 1996-05-28
ZA951923B (pl) 1995-12-11
TNSN95019A1 (fr) 1996-02-06
RO112729B1 (ro) 1997-12-30
JPH09512787A (ja) 1997-12-22
WO1995025123A1 (fr) 1995-09-21
MA23481A1 (fr) 1995-10-01
KR100359713B1 (ko) 2003-01-15
CN1143968A (zh) 1997-02-26
FI963615A0 (fi) 1996-09-13
AU694476B2 (en) 1998-07-23
DE69506390T2 (de) 1999-07-01
NO963856D0 (no) 1996-09-13
ATE174037T1 (de) 1998-12-15
CA2144569A1 (en) 1995-09-17
AP9500724A0 (en) 1995-04-30
FR2717391B1 (fr) 1996-05-31
NO963856L (no) 1996-09-13
AP546A (en) 1996-10-29
FI963615A (fi) 1996-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4737487A (en) VIP type peptides
EP0845003B1 (en) Novel opioid peptides
JPH0314599A (ja) ペプチド誘導体類
JP2013542211A (ja) グルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド類似体
EP0148133A2 (en) Tripeptide compounds containing pyroglutamic acid and tryptophan, process for their production and therapeutic applications
EP0044168A1 (en) The use of peptides as medicaments and certain novel peptides
EP0225020A2 (en) Peptides comprising, in sequence, units selected from the amino-acid residues 17 to 24 of ViP
EP0353565B1 (en) Immunostimulating peptides, a process for their preparation and pharmaceutical commpositions containing them
HU185229B (en) Process for preparing pharmaceutically active peptides and acetates thereof
PL180672B1 (pl) Peptyd i kompozycja farmaceutyczna hamujaca uwalnianie pepsyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL
EP0755942A1 (en) Peptide derivative
EP0132919A1 (en) Peptides
CA2405724C (en) Substance p analogs for the treatment of cancer
MXPA96003991A (en) Peptides to inhibit the release of peps
HU224494B1 (hu) A pepszin felszabadulását gátló peptidek és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5276137A (en) Analgesic peptides with a trifluoronorvaline modification
WO2017068020A1 (en) W-peptide analog
EP0190597A2 (en) Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide bpp 5a
IE902136A1 (en) Irreversible bombesin antagonists
JPH0253800A (ja) ペプチド及び抗痴呆剤
GB2031435A (en) Polypeptides
JPH10330399A (ja) 神経伝達ポリペプチド

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050314