TW302360B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
TW302360B
TW302360B TW083108369A TW83108369A TW302360B TW 302360 B TW302360 B TW 302360B TW 083108369 A TW083108369 A TW 083108369A TW 83108369 A TW83108369 A TW 83108369A TW 302360 B TW302360 B TW 302360B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
patent application
cns
item
ministry
Prior art date
Application number
TW083108369A
Other languages
English (en)
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Application granted granted Critical
Publication of TW302360B publication Critical patent/TW302360B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/01—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/02—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the same carbon skeleton having sulfur atoms of thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/07—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the same carbon skeleton having sulfur atoms of thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Gyroscopes (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Permanent Magnet Type Synchronous Machine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ___ B7 五、發明説明（1 ) ' 發明iff園 本發明敘述各種雙環胺•此等雙環胺可使對化學治療爾 ，如阿霉素、常春新鐮、bisantrene，有多重抗藥性的细 胞再敏感化。此再敏感化可滅少用以殺死细胞所需的化學 治療劑的量。此外，Μ本發明化合物增進化學治療劑的活 性，可用於治療動物有多重抗藥性的腫瘸。 本發萌的目的之一在使用本發明化合物提供增進對多重 抗藥性的细胞的敏感性的方法。 本發明的另一目的在提供治療睡瘸的方法•此法係在給 於治療有效的抗癌化學治療劑之前、或同時、或之後給予 動物有效治療量的本發明化合物*而此種腫瘤是溫血動物 所生的具内生性或外生性多重抗藥性的。 琎明背醫 臨床上治療癌症的重大問題是腫瘤细胞對化學治療劑有 抗蕖性。抗蕖性的一種類型的特徴是對多種構造並不相似 作用方式也不相同的心學治療劑有交叉抗藥性。此一現象 名為多重抗藥性。事實顯示·此棰形式的抗藥性係由於腫 瘤细胞有名為Ρ-糖蛋白的170 KD經膜蛋白質的闢係。相信 此種抗藥性係由於Ρ -糖蛋白能主動地將化學治療劑埋出细 胞·使细胞内的槩物瀠度降低而達無毒量所致。臨床上稱 此為達於無效量的治療指數的降低。現已發現未治療的内 生性抗_性的腫瘤（包括衍生自结腸、腎、腎上腺、肝及 胰的，以及化學治療後再發的癌症，包括乳癌•神纆母細 胞瘤，全及结節分化不良的淋巴瘤）之MDR1 bRNA含里有 -4- 表紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） (請先TK1讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 訂 線 ^〇2〇〇〇 Α7 Β7 經濟部中央揲準局員工消费合作社印製 五、發明説明（2 ) 增#現象。 .已發琨有多重抗藥性的臨床使用的化學治療劑包括阿霉 素，常春花驗*常春新驗* taxol. duanomycin. etopiside， teniposide,放線菌素 D。 1 9 80年代早期已發現•具多重抗藥性的腫瘤细胞，可用 抗高血壓劑戍脈安（verapamil)使其對化學治療劑再敏感 _化。自10]以後•臨床上即使用戊脈安及幾種其他製劑（包 括R -戊脈安及三戴阳；肼（trifluoroperizine)作為治療癌 症的再敏感化劑。但因其毒性副作用而限制了其活性。 本發明敘述各種使多重抗蕖性的腫掴细胞再對化學治療 劑（如阿霉素、長春新ίί(、及bisantrene)敏感化的雙環胺 。此種再敏感化有減少殺死此等细胞所需化學治療劑的作 用。此外，使用本發明化合物增加化學治療劑活性 > 可用 以治療溫血動物的有多重抗藥性的腫瘤。 本發明的目的之一即在提供使用本發明化合物增加具多 重抗藥性的细胞的敏感性的方法。 本發明的另一目的在提供治療腫瘤的方法*此法係在給 於治療有效的抗癌化學治療劑之前、或同時、或之後給予 動物有效治療量的本發明化合物*而此種腫摑是溫血動物 所生的具内生性或外生性抗多重抗蕖性的。 太琎明《怵 本發明Μ於下式的新穎化合物： -5 - 本紙張尺度遴用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） (請先·Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝·
,tT 線 A 7 B7 五、發明説明（
其中’ R2 是 Η ;0Η，0 -烷基（Ci-C^i) ，F > Br * Cl· I * N〇2 ， OCF3，烷基（CrCe)，或 N (R12) 2 ; R 3 是 Η ，0 H，0 -烷基（C i - C 3 )，直 _ 或支鍵 0 S i - (C : - C 4 ) 烷基，F ，Br，Cl.I ，N02 ，烷基（CrCe)， 0CH2CH2C1 ， 0-烷基（C2-Ce)-雜環，0-烷基 (C2-C5)N(R12)2， 0S02CF3 ， 0CF3，或 N(R12)2 ; 或R2及R3共同是伸甲二氧基或伸乙二氧基； R4 是 Η ，（^，（^-烷基^广^) · F ，Br，Cl，I ，或烷基 (Ci-C3)； R5 是 Η ，CN，CHzOH ，COzdCs)烷基，CH2HH2 -CH2N (R12)2或烷基（Ci-Ca); R1是直鍵或支鏈（Ca-Cu)烷基，瓌烷基（C3-C7)，雙環烷 基（Ce-C1〇) I三瑁烷基（Ce-C1〇)，雜瑁或 .(請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂隼局員工消費合作社印製
m 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 五、發明説明（4 、X是Η ，直鏈或支鍵（Ci-Cd烷基，I *Cl，Br ，N02 ，或 N (R12)2 ; 是直鏈或支鍵（C2-C12)烷基， 是
η及ρ是η = 0- 2 ，ρ = 0- 2的整數； 1^是Η ，烷基（Ci-Cd •或 (ch2)·· 8 s是s = l-3的整數， R7及R8各是Η ，烷基（C!-C4)，或0 -烷基（Ci-Cj; Re.H *0-烷基（Ci-Cd ，F ，Br，Cl，I ，或烷基 (Ca-Ca)； R10 是Η ，0-烷基（Ci-C3) ，0H，F ，Br，Cl，I ， 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I 裝 訂 線 ,(請先*83讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 ^02300 五、發明説明（5 ) '烷基（Ci-Ca) ，0CH2CH2C1 ，0-烷基（C2-Cs)-雜環， S-烷基（Ci-Cd ，0S02CF3 ，0CF3，och2-苯基 * N02 或 N (R12)2 ; R 11 是 H ，0 -烷基（C τ - C 4 ) ，S -烷基（C : - C 4 ) ，0 H， F * Br，Cl，I ，0 C F 3 0 C H z-笨基·焼基（Ci_C3) 或0 -烷基（C2-Cs) -雜環； R12‘ 是烷基（CrU); 及其發藥上可接受的鹽。 如下式la的一類較佳化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 R1
、1T 其中 R2是 Η * OH > 0-^ 8 (Ci -C4) > F ，Br，Cl，I *0CF3, 或烷基（Cx-Ce); R3是H ，0-烷基（Ci-Cd ，直鏈或支鐽OSiMCi-C*)烷基 • F ，Br，Cl，I ，H〇z ，烷基（CrCe) ，0CH2CH2C1 ， 0-烷基（C2-C5)-雜環，0S02CF3 ，或 0CF3 ; 或R2及R 3共同是伸甲二氧基或伸乙二氧基； R4 是 Η ，0-烷基（(：1-(：<1)，17，8「，（：1，1，或烷基 (Cx-Ce)；
Rs是 H ，CN，CH20H .COzUrD 烷基，或烷基（CrCa) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 線 經濟部中央標準局男工消费合作社印裝 五、發明説明（6 ) A7 B7 R1是直鏈或支鏈（Ci-Cu)烷基，環烷基（C3-C7) ，70雙環 烷基（Ce-C10)，三環烷基（Ce-C10)，雜環或
X
ch2) m是0-3的整数， X是Η ，直鏈或支鏈（U-Cd烷基，I ，C1 ，N〇2 ，或 N (R12)2 ; 是直鏈或支鐽（C2-C12)烷基， αχ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) kl 裝
、1T 是 經濟部中央梂準局負工消费合作社印策
η及ρ是η=0-2 ，ρ = 〇- 2的整數； 1^是Η ，烷基（(：！-“），或 9- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ A7 B7 I s是5 = 1- 3的整數； R7及R8·各是Η ，烷基（Ct-C4)，或0 -烷基（Ci-D; Re接 Η ，0-烷基（Ci-C4) ，F ’Br，Cl’I ，或烷基 (Ci-C3)； R10 是 H ，0-烷基（Ci-Cs) 烷基（Ci -C3) ，OCH2CH2C 1 OH ， F · Br > Cl * I ， 0-烷基（C2-Cs)-雜環， 0CH2-苯基，或 OS〇2CF3 ; R11 是 H ，0-烷基（Ci-“） ，0H，0-烷基（C2-C5)雜 環，F ，Br，Cl，I •或烷基（Ca-Cs); R12是烷基（Ci-U);及其路藥上可接受的鹽。 如下式的一類特佳化合物： 請 先 •Μ 讀 背 ί» 意 事 項 再 填 本衣 頁 訂 經濟部中央梯準局負工消費合作杜印製 R1
其中 R2是 Η ，0 -烷基（h-Cd ，或烷基（C^-Ce); R 3 是 Η ，0 -烷基（C : - C 3 ) ，0 S i (t - C 4 H 0 ) ( C Η 3 ) 2 > 烷基 10 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ：297公釐〉 線 五、發明説明（8 ) A7 B7 (Ci-Ce) ，0CH2CH2C1 ，0-CH2CH2-N-眯唑或 oso2cf3; 或R2及R3共同是伸甲二氧基或伸心二氧基； R4是 Η ，0-烷基（CrCd，或烷基（Ci-Ce); R 5 是 Η ，C N，C Η 2 Ο Η ，C 0 2 ( C X - C 3 )烷基，或烷基（C i - C 3 ) f R1是直鏈或支鏈（Ci-Cu)烷基，摄综基（C3-C7)，雙環烷 基（Ce-C‘1〇)，三瓖烷基（Ce-C1〇)，雜環或，CH2)m
m是0-3的整數， X是Η ，直鏈或支鐽（Ci-Cd烷基 是直鏈或支鏈（C2-C12)烷基， 是 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Κ. 裝. *1Τ 經濟部个央#準局負工消费合作社印製
-11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠〉 S〇^3〇〇五、發明説明（s A7 B7 η及p是n = 〇- 2 ，p = 0-1的整數； Rβ是H ，或烷基（Ci-Cd; (ch2),-^
s ^5 = 1- 3的整數； R7及Ra各是Η ，或0-烷基（“-Cd ; 1^是 Η ，或 0-烷基（Ca -C4); R10 是 Η ，0-烷基（Ci -C3) 烷基（Ci -C3) ，0CH2CH2C 1 0CH2-苯基，或 0S02CF3 ; R11 是 H · 0-烷基（Ca-“） 或烷基（C : - C 3 ); R12是烷基（h-CJ ;及其翳藥上可接受的鹽。 如下式的一類最佳化合物： OH-F * Br · Cl* I 0CH2CH2-N-畔唑·
OH，F
Br ， C1 · I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ,ιτ 線 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製
RJ
其中 R2是 Η 或 〇-CH3 ; R3是 Η > O-CHa > OS i (t-C^He) (CH3)2 OCHzCHzC 1 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（10 ) 0CH2CH2-N-咪唑或 0S02CF3 ; 及 2 3 Π鏈 CH,支或 0-CN或基 ’，辄啶 Η Η 直吡 是是是2-或R^PR1基 A7 B7 基 氧二 乙 伸 或 基 氧二 甲 伸 是 同 共 3 基基 烷烷 或瑁 H3基 2C烷 烷 剛 金
(請先-M讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 是 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 是 P 及
數 整 的 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（11 ) 、Re是 Η ，或 CH3 ; rV^(CH2)·—
I s = l ； R7灰Re各是H ，或〇-CH3 ;
Re是 H ，或 0-烷基（C：t -“）； R10 是 H · 0-CHa > OH * Cl* 0CH2CH2C 1 ， 0CH2CH2-H-_ 唑，0CH2-苯基，或 0S02CF3 ; R11 S H ， 〇-CH3 ， OH > Cl; R12是烷基（Ci-C*);及其醫藥上可接受的鹽。 雜環是5-6員的環，含有1至4個選自氮、硫及氧原子 的雜原子。具代表性的雜環是咪唑，吡咯，1,2,4 -三唑’ 晖唑，異晖唑，呋喃，噻吩，吡啶，及噻唑。 本發明邐包括製備本發明化合物的中間體。此類中間體 包括下式的化合物： R1
經濟部中央標準局負工消費合作杜印策 _ (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 其中 R2是 Η ，〇[]，〇-烷基（(：1-(：4) - F ，Br，Cl，I * N02 ， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 3〇23ΰ〇 A7 B7 五、發明説明（12 ) OC'F3，烷基（CirCa)，或 N (R12) 2 ; R3是 Η ，OH，0-烷基（Ci-Cd ，直鏈或支踺 OSiMCi-C。） 烷基，F · Br * C1 · I ，Ν〇2 ，烷基（CrCe)， 0CH2CH2C1 ， 0-烷基（Cz-C5)-雜瑁，0-烷基 (C2-CS)N(R12)2， 0CF3，或 n(r12)2 ; 或R2及R3共同是伸甲二氧基或伸乙二氧基； R4 是 Η ;0Η，0-烷基，F ，Br，Cl，I ·或烷基 (Ci-C3)； RS是H ，CN*CH20H *C02(C12-C3)烷基或烷基（Ci-Ca) R1是直鏈或支《 (CrCu)烷基，瑁烷基（C3-C7) *雙環烷 基（Ce-C1〇)，三環烷基（ce-c1〇> ，
CH〇) 請 先 讀 背 Si 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 其中b是0-3的整數， X是Η ，直鐽或支鏈（C : - C 4 )烷基* > H02 ，或 N (R12)2 ; 或R1是雜環，前題是雜環不能是
C 1 * B r > F
(CH -15- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明U3 ) 其'中r是1-4的整_ /\是直鏈或支鐽（C，e A7 B7 烷基（Ci-Ca) ，os〇2cf ,〇s〇 HH:〆，前題是在, 0S02-笨基· 0S02-P Br， F 或I -CH2CH2CH2-時， R12 是烷基（Ca-Cd ; W 是 Br · C 1 是 (讀先'W讀背面之注意^項再填寫本頁) f 裝 經濟部中央標準局負工消费合作社印裂 及其》 雜環 的雜原 嗶唑， 本發 對多種 現已 常春新 佃胞再 化學治 抗藥性 物在治 途。 藥上可接受的_ 是5-6員的瓌/ 子。具代表性0<ί 異晖唑，呋喃’ 明闢於使用本發 藥物具抗藥性的 發琨，本發明化 «( ·阿霉素，及 敏感化的能力° 療劑（如阿霉素） 腫瘤的體積的能 療具多棰藥物抗 含有1至4個 雜擐爱咪唑， _吩，耻陡， 明化合物及抗 睡溷及治療癌 合物有使對抗 b i santrene) 埋發現本發明 的藥效，以減 力。由於有這 蕖性的腫瘤上 選自氮 吡咯* 及噻唑 癌化學 症。 腫瘤化 具多種 化合物 少動物 些性質 •有臨 、疏及氧原子 1,2. 4-三唑* 〇 治療劑K治療 學治療劑（如 藥物抗藥性的 有增強抗腫脑 的具多種藥物 ，本發明化合 床上的主要用 *1Τ’ 線 g細例的銳明 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) -16- 一·· 210 X 297公釐）
五、發明説明（U A7 B7
、本發明化合物可依照下述一種或多種反應分案製備 方案 A
--------i _裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央梯準局負工消費合作社印製 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 五、發明説明（15 ) A7 B7 根據方案A ，下式之化合物·· R1
β—Β R5 其中 R2 是 Η ，（^，（^烷基“！-!^) > F ，Br，Cl，I · N0Z ， OCF3，烷基（Ci-Ce) ·或 N (R12>2 ; R3是 Η ，OH，0-烷基（Ci-Cs)，直鏈或支鍵 OSi-ax-Cd 烷基，F *Br，Cl，I > NOz ，烷基（Ca-Ce) ，0CF3， 0-烷基（C2-Cs)-雜環，或 0-烷基（c2-c8)n(r12)2; 或R2及R3共同是伸甲二氧基或伸乙二氧基； ，0H，0-烷基（Ci-D ，F ，Br，Cl，I ，或烷基 (Ci-C3)； ，CN ，COdCrCa)烷基•烷基（CrCa)， CH2NH2 -或 CH2N (R12)2 ; R1是直鏈或支鍵（CrCu)烷基，環烷基（C3-C7) ’雙環烷 基（Ce-C1〇)，三環烷基（Ce-C10)，雜環或 請 先 -閱 讀 背 Λ 之 注 意 事 項 再 填衰裝 頁 訂 線 經濟部中央梂準局負工消費合作杜印製
是0-3的整數* (ch2) -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨0X297公釐） A7 B7 五、發明説明（l6 ) X是Η *直鏈或支鍵（CrCe)烷基，I ，Cl，Br’ F • Κ02 ，或 N (R12)2 ; A是直鏈或支鏈（C2-C12)烷基* Β是 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本瓦) -裝·
，1T η及ρ是η = 0-2 ，ρ = 0-2的整數；
Re- Η 或烷基（Ci-“）；
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 s是s = l- 3的整數， R 7及R β各是Η ，烷基（C a - C 4 )，或0 -烷基（C i - C 4 ); Re.H ，0-烷基（Cx-C*) ，F ，Br，Cl，I ，或烷基 (Ci-C3)； R10 是 Η ，0-烷基（CrCa) ，OH，S-烷基（Ca-C4) · -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央梂準局負工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（Γ7 ) 、F ，Br，Cl，I ，烷基（Ci-Cs) ，0CH2CH2C1 ，〇_烷 基（C2-C5)-雜環，OS〇2CF3 ， OCF3 . OCHz-笨基， H02 或 H (R12)2 ; R11 是 H ，0-烷基（CfC*) ，S-烷基（“-“） ，〇H， F ，Br，Cl，I ,0CF3,0CH2_ 笨基，烷基（C1-C3) 或0 -烷基（C2-Cs) -雜環； R12‘ 是烷基（h-C*); 可以下述方式製備： 如美國專利4,833,162號所述，芳基氯乙臃· ！_ ’可由芳 基醛，；L，經製備。中間體2_可用反懕iKRMH (其中 R1之定義如前述）與鐮在極性溶劑（如乙臃）中於高溫製 備。用強鹼（如氫化納）在質子惰性溶劑（如二甲基亞通 )中使1脫質子化，並與X-A-Y(其中A之定義如前述’ X 及Y各是氯、溴或碘）反應，製得中間SIL。再用i與 HB (其中B之定義如前述）在極性溶劑（如Ν,Ν-二甲基甲 醢胺）中及三级胺或碳酸βδ金靨（或碳酸鉀）於高溫下反 應，製得1。或者，用強驗（如六甲基二矽«氮化鋰）在 醚性溶劑（如四氫呋喃）内與化合物L反應，再與二疏化 物，PSSR1 (其中R1之定義如前述），反應，也可製得中 間體1。中間體4_之R5 = H時，也可用中間髁8J其中X之定 義如前述）與PSH (其中R1之定義如前述）Μ Freudenberg, Carrara 及 Cohn法（Ann.， 446， 94 (1925))製備。化合物可用已知方法進一步反應，例如 R3 = 〇H轉化成〇CH2CH2Cl ，再轉化成〇CH2CH2-H-味唑。 -20- 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------1 * 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（18 ) kl B7
方窠 B 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 〇
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί裝 *1Τ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（19 ) Α7 Β7 、根據方案B ，其中ΙΤ-Ι?12，Α ，B ，X ，Y及η之定義 如方案Α所述，用化合物5_與笨鄰二甲醣亞胺鉀在極性溶 劑（如N，N -二甲基甲醢胺）中反應，可製得化合物。用化 合物9_K水合肼在酵溶劑内處理，可製得胺*化合物LQ-。 以化合物1 〇與化合物11_在有鐮之存在下反應*可製得化合 物 6_。· 方窠 Γ：
R4 R*
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -π 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印策 根據方案c ·下式之化合物：
本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（2〇 ) 其中 R2 是 Η ，0-烷基（(：1-(：4)，「，81'*(：1，1，或烷基 (Ci-Ce)； R3 是 Η ，0-烷基（(^-(：3) ，F ，Br，Cl· I ，或烷基 (Ci-Ce)； 或R2及R3共同是伸甲二氧基或伸乙二氧基； R4 是 Η ，‘ 0 -烷基（Ci-Cd ，F ，Br，CI，I ，或烷基 (Ci-C3)； R5 是 Η ； R1是直鐽或支鏈（“-(：12)烷基，環烷基（C3-C7) ·雙瑁烷 基（Ce-C10)，雜環或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
X
(CH2) 、1Τ in是0-3的整數， X是Η ，直鏈或支鍵（(：：-“）烷基，I ，Ν〇2 ，或 N (R12)2 ; 是直鏈或支鏈（C2-C12)烷基，
C1 ， Br ， F 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 αχ. 是 -23- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X：297公嫠）
^ -C o vj Q 五、發明説明（η ) A7 B7
η及P是n = 0_2 ，P = 〇_2的整數 1^是Η ·，烷基（Ci-“），或
(CH2),^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝' s是s = l- 3的整数， R7 及 Re 各是 Η ，烷基（Ci-Ca)，或 0-烷基（Ca-C^i); R0是 Η ，0-烷基（Ci-CU) ，F ’Br’Cl’I ，或烷基 (C 1 - C 3 )； R10 是 Η ·0-烷基（Ci-Cs) ，0H，S-烷基（CrCA)， F ，Br，Cl，I - ^ # (Cx-C3) > 0CF3 * 0S02CF3 - 0CH2-苯基，H〇2 ，或 N (R12)2 ; R11 是 H ，0-烷基（Ci-Ca) ，S-烷基（Ca-Cd ，0H· F ,Br，Cl，I ，0CF3，0CH2-苯基或烷基（Ca-Cs) 9 R12 是烷基（h -C4); 可M下述方式製備： 用化合物11>乂化合物IX及路易士酸（如氯化鋁）在類如二 氯甲烷之溶劑内行Friedal Crafts醣化，再經鹼（如氫氧 -24- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4说格（210X 297公釐）
，1T 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（22 ) 化耙）於酵水混合物内皂化，製得化合物L丄。再用B Η (其 中Β之定義如前述）藉類如二乙基氰基膦酸酯在類如 Ν,Ν -二甲基甲醯胺之溶劑內·且在有三级胺鹼之存在下， 使化合物UJS化，製得化合物ϋ。用硼氫化钠之類試劑使 化合物在酵性溶劑内遇原，製得化合物m。化合物ΙΑΛ 路易士酸（如碘化鋅）在有RMH (其中R1之定義如前述） 之存在卡於鹼化溶劑（如1,2 -二氯乙烷）内處理，製得化 合物LL。再用遢原劑（如硼烷甲基硫）使化合物ϋ在四氫 呋喃之類溶劑内堪原，製得化合物LS_。化合物可用已知 方法再作轉化，例如，R1Q = 〇H轉化成0CH2CH2C1 ，再轉化 成 OCH2CH2-N-咪唑。 牛物活件 活腊外試験拥睢 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _!___1____ 選用B72.3抗原高表現的细胞取得人卵巢癌细胞 (0VCAR-3，也稱作HTB-161)次群。此等细胞係用螢光活化 的選擇器（FACS; Becton Dickinson Model 440)選出。由 此细胞群分離出克隆（S1)，然後用12-16個星期以逐漸增 多的bisantrene試驗。標明A1-B1-20的最具抗藥性的细胞 系表示S1克隆•第一次獨立分離出的以bisant「ene選出的 细胞糸（B1)，及Μ微莫耳（20微莫耳）表示的維持濃度。此 研究所用的M bisantrene選出的细胞長時間維持於20微莫 耳（bisantrene溶解度極限）藥物内。 撖_割的篩撰鑑宙 將用胰蛋白_化製備的细胞Μ 20 , 000细胞/凹的密度於 -25- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（23 ) 碟'内培育，所用培養基分含bisantrene及不含 bisantrene二種。然後將不同灑度的試劑加於细胞內。試 劑係溶於100 %的二甲基亞碾内；種有细胞的碟内的二甲 基亞諷的最终濃度不超過0.1 %。完成的碟於37 °C在濕潤 的7 %的"COz氣下培育3天。Msulforodoaraine B鑑定 (Skeh’an et· a 1 . , 199 0)評估细胞存活。用微量滴定讀數 計讀數5_40納米時每凹内的染料含量。各值作電子處理， 细胞存活百分比與未經處理的细胞作比較，以此諸值的差 表示结果。苜驗係用只有試劑的和試劑加20微莫耳的 bisantrene完成。二實驗的差別分數見下表’此實驗係用 3棰不同濃度的試劑完成。 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（24 ) m m φ mw *窫 A7 B7 ττ σ\ «π ⑦ cj 寸寸 c^*ou>fN〇or^r^rgini〇H^j*r^inc^cn ιηιο I r^cor^HHcNHinn^tH^vo m <n cn v〇 oj v〇 cn «ΗίησιΟηοονο in^fo^csnnvo (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
m截Φ mw* 蕤 o <n in in in r^ ^ r> co in oo ω co Γ^ηιηΗοίΐηιηωοοΗοοΗΓ^ΟΓ^οίΗΓ^ΗΟ^'^'ΐηοΓ^ ^Γ^νΟΙΛΓ^ΙΠΜνΟ^^ΓΟνΟΓ^Γ^^νΟΟΟΓ^νΟΌΟΙΟΟνΟι-ΗΙΟνΟ 訂 0$βί^. 寸 CN 丨 COCNlOr^OOf^HCOr)寸 lD〇v〇00>CN<Nf〇 必 〇\CiC〇VD〇 兮 ΙΓ)Οβα fs. 卜 rf 寸（NC^COOJOlTia f^VOCNVOCO^COCJH 〇J ID V〇 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 tti 0 (Ο 〇4 (Ο u α) > 吋 ν〇 〇\ hcn 寸 ν〇Γ^〇Η<Νν〇ς〇σ»ο»Η<Νη 寸 L〇r^o>Hir)vor^o>om 寸 ιο «HHHfHHcaracNiNOicannnnnncnn^j'^i'^'^r^'ioioioin -27- 本紙浪尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明 (25 ) A7 B7 湖«汆涅时«芻03 寸 CTklOCT\C〇(J\ 寸 OHOCOO^r^mr^COCN η η 〇 u) «η i> oar^cNin^fin^co Μ Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝 (3δ)τ—细 tja^s&ww窫 〇一 lOSOOcnr^CiUJlOOO^f'ir-HOOHCOOI'^'C^O^^· cor^〇or^Oir)r^cMci^fvor^r^v〇r^incor»r)inin 、1Τ 經濟部中央梂準局負工消費合作杜印装
ν〇σ\σ\ο〇(·〇ί〇々ΌΗ，Γ4<η〇ίΓ^ο〇ν〇οσ\^·〇ΊΓ^ ιτ) \〇 cj vo if) covoncsivoncoOcooD cvj o 寸 o H'OJ^Or^Hf^.^mcOrHVOO^CNlDr^OrHCNCSr^ v〇\〇V〇V〇V〇r^r^r^r^t^C〇C〇CO〇\〇\ChHHfHHfNi 28- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7五、發明説明（26 ) Mng-1橄鏞繭治痏1>2拥聍內楨於CDF1鼠的常春新齙抗蕕性 S.白rfh病tMS8/VCR夕活髁内評估（表2) K腹腔内（IP)注射lxl〇a腫頫细胞於同基因DBA/2鼠 (Cha「丨 es River* Laboratories，Inc)使患常春新（Μ[抗第 性鼠白血病P388/VCR。5-7天後收取腫瘤细胞腹水。為作 蕖物試驗，將各姐10-15 CDF1鼠（DBA/2xBalb/cPl雑種； C h a r 1 e s R i v e r L a b 〇 r a t 〇 r i e s，I n c ·)腹腔注射 0 . 5 毫升 稀釋過的含1 χ 1〇β個能生活的Ρ388/VCR腫瘤细胞。所有的 鼠都為同性，至少重18克’每一試驗中其體重差不超遇3 克。植人腫瘤一天後，開始每天給予槩物，以腹腔内、靜 脈内（IV)或經口給予，使用不同的治療時間表。遇期性地 測量鼠的體重，植入睡摑30天後，記錄其存活數，並計算 平均存活時間。使用Student t-試驗作平均存活時間的统 計分析。用常春新鹼加MDR-1化合物治療的鼠姐之平均存 活時間的具統計學意義的增加（pS〇.〇5)，與只用相同劑 量的常春新鹼的比較，可證明MDR-1抗藥性逆轉劑的正面 活性。 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4««格（210X297公釐） ^〇2ύδ〇 Α7 Β7 五、發明説明（27 ) m 2 MDR-1逆轉劑治療鼠常春新鹼抗藥性P388 白血病（P388/VCR)之活體内評估 劑量 罨克/公斤 治療時間 表（天） 给予平均存活 途徑時間(夭）
XILS
Student t-試驗e (P-值） 安慰藥 0-5 1-3 IP 9.4 - - 常春新鹼 0.4 1-3 IP 14.2 - - 常春新鹼+茛例3 0.4 ♦ S0.0 1-3 IP 16.3 +15 <0.01 0.4 + 25.0 1-3 IP 15.6 +10 <0.01 3 例 實 鹼ί 藥新新 慰春春 安常常 0.5 0.2 0.2+200 •0.2 ♦ 100 安慰藥 0.5 常春新鹼· 0.2 常春新鹼+篱例3 〇.2 + 75
IP 9.4 13.7 16.4 ♦20 <0.01
OPAL 15.8 +15 <0.01 Ρ 9.9 · Ρ 13.8 · Ρ 16.7 +21 0.04 安慰藥 · 0.5 1-7 IP 8.9 蜂 - 常春新鹼 0.2 1-7 IP H.9 - - 常春新鹼+¾例9 0.2 + 12.5 1-7 IP 16.8 ♦13 <0.01 0.2 ♦ 6.3 1-7 IP 16.4 ♦10 <0.03 安慰藥 0.5 1-7 IP 13.2 常春新鹼 0.2 1-7 IP 15.1 常春新飴+ 實例16 0.2 ♦ 25 V7 IP 16.8 0.2 ♦ 12.5 1-7 IP 16,2 ♦11 <0.010.02 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 慰春春i朝春 安常常安常常 0·0·^ IX實： + 鹼鹼 藥新新 5 2 2 2 0·0·0·0· 2 m 實 槩新新 5025 1 4— 1 1 P 13.3 - · P Η·3 - - P_16.3 +U_<0.01 P 13.4 - - P 15.1 - - P 16.7 +11 <0.01 P 16.5 + 9 <0.01 安賴 0.5 常春新驗 0.2 常春新鹼+官例20 0.2 ♦ 6.3 1-7 1-7 1-7 IP IP IP 10.1 12.5 13.5 ♦ 8 0.03 安慰藥 0.5 1-7 IP 10.1 - - 常春新鹼 0.2 1-7 IP 12.5 - - 常春新鹼+實洌21 0.2 ♦ 25 1-7 IP 14.5 -M6 <0.01 0.2 ♦ 12.5 1-7 IP 13.5 ♦ 3 0-02
'1T 線 經濟部十央橾準局員工消費合作杜印製 安慰藥 0.5 1-7 IP 10.1 - - 常春新鹼 0.2 1-7 IP 12.7 - - 常春新鹼 + 實例22 0.2 ♦ 12.5 1-7 IP 15.8 +24 <0.01 0.2 ♦ 6.3 1-7 IP 15.2 +20 <0.01 安慰藥 〇·5 常春新鹼 〇·2 常舂新驗+首冽17 〇·2 + 0.2 ♦ 50 25 8.7 13.8 16.1 16.8 +17 +22 0.03 <0.01 安慰藥 常春新鹼 常春新驗+ ¾例17 0.5 0.2 0.2 ♦ 25 1-7 1-7 1-7 IP IP IP 9.a 14.1 20.3 *U <0.01 安慰藥 0.5 1,7 IP 9.3 - - 常春新铯 0.2 1-7 IP H.9 - - 常春新鹸+霣例17 0-2 + 12.5 1-7 IP 17.6 ♦18 <0.01 0-2 ♦ 6.3 1-7 IP 17.5 +17 <0.01 0.2 + 3.1 1-7 IP 17.6 ♦18 <0.01 30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2HJX297公釐） 表—2(.薄) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) 举物β ϋϊ 治療時間~~給予平均存活~Student t·試驗e 毫克/公斤 表（天） 途徑時間(天） （P-值） 安慰藥 0.5 1-7 IP 13.2 - - 常春新鹼 0.2 1-7 IP 15.1 - - - 常春新鹼+ ¾例17 0.2 ♦ 12.5 1-7 IP 16.8 ♦11 <0.01 安慰藥 〇.5 1-7 IP 10.3 - - 請 常春新鹼 0-2 1-7 IP 12.5 - - 先 常春新驗+實例17 0.2 ♦ 6.3 V7 IP 15.3 +22 <0.01 安慰藥 0.5 1-3,6,7 IP 11.8 - - •Λ 背 常春新鹼 0.4 1-3,6,7 IV 11.4 - - 面 常春新鹼+首例17 0.4 ♦ 50 1-3,6,7 IV 13Λ ♦18 0.02 之 0.4 ♦ 25 1-3,6,7 IV 13.3 ♦17 0.01 注 音 0.4 12,5 1-3.6.7 IV 12.9 +15 <0.01 畜 安慰藥 · 0.5 1,2 IV a,4 -. - 項 常春新驗 0.8 1,2 IV 9·β - - 再 常春新驗+ ¾例17 0.8 ♦ 25 1.2 IV 11.1 ♦13 <0.01 填 安慰槩 0-5 1,2 IV S.4 - - 本 常春新始 0.6 1,2 IV 9.6 - - 頁 常春新驗—習例Π 0.6 > 50 1,2 IV 11-1 ♦U <0-01 -—* 0.6 -* 25 1.2 IV 10.1 ♦ 5 <0.03 安慰藥 0.5 1-7 IP 10.1 - - 常春新鹼 0.2 1-7 IP 12.5 - - 常春新鲐+首例17 0.2 ♦ 12.5 1-7 IP 13.7 ♦10 0.01 安慰藥 0.5 1-7 IP 11.6 - - 常春新鹼 +0·2 1-7 IP 12.5 - - 常春新驗+實例17 0.2+12.5 V7 IP 14.7 ♦18 <0.01 安慰藥 0.5 1-7 IP 11.2 • - 常春新鹼 0.2 1-7 IP 12.3 - - 常春新鹼+習例17 0.2 + 12.5 1-7 IP 15.8 ♦28 <0.01 安慰槩 0.5 1-7 IP 9.2 - - 常春新鹼 0.2 1-7 IP 12.6 - - 常春新鹼-茛例17 0.2 ♦ 25 1-7 IP U-7 ♦16 <0.03 0·2 ♦ 12.5 1-7 IP 16.8 +33 <0.01 0.2 ♦ 6.3 1-7 IP H.9 +18 <0.01 0·2 ♦ 3·1 1-7 IP 13.8 ♦10 <0.03 安慰藥 0.5 1·5,9 IP 9.3 - - 常春新鹸 0.6 1,5,9 IP 11.5 - - 常春新驗+ ¾例17 0.6 ♦ 25 1.5,9 IP 15.8 +3fi <0.01 0.6 ♦ 12.5 1.5.9 IP H.1 +23 <0.01 0.6 * 6.3 1.5.9 IP 12.9 +12 <0.01 安慰藥 0.5 1-7 IP 13.2 - - 常春新鹼 0.2 1-7 IP H.7 - - 常春新鹼+實例37 0.2 + 6.3 1-7 IP 15.7 ♦ 7 0.04 安慰藥 0.5 1-7 IP 10.3 - - 常春新驗 0.2 1-7 IP 12.5 - - 常春新醸+實例37 0.2 ♦ 12.5 1-7 IP 16.1 ♦29 <0.01 0.2 ♦ 6.3 1-7 IP U.6 ♦17 0.02 安慰藥 0·5 1-7 IP 9.2 - - 常春新鹼 0.2 1-7 IP 12.6 - - 常春新鹼+耷例37 0.2 ♦ 25 1-7 IP H-7 ♦17 0.01 0.2 + 12.5 1-7 IP 15.5 ♦23 <0.01 0.2 + 6.3 1-7 IP 13.8 ♦10 <0.02 0.2 ♦ 3.1 1-7 IP H.1 ♦12 <0.01 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（29 ) 锑物· 安慰藥 常春新鲐 常春新鹼 安慰藥 常春新鹼 〇 常舂新鹼+蓠例37 0 安慰藥 〇 常舂新鹼 〇 常春新鹼'+葚例37 〇 安慰藥 . 〇 常春新驗 〇 常春新驗+ ¾例37 〇 〇 安慰藥 I 常春新鯓 〇 常春新殮+ S例37 η A7 B7 表__續） 劑量 克/公斤 治療時間 表(天） 给予 途徑 平均存活 時間(天） XILSb Student t-試翁 (P-值） 0.5 1-7 IP 9.8 - 0.2 1-7 IP 12.7 0.2 ♦ 12.5 1-7 IP 15.0 ♦ia <0.01 0.2 ♦ 3.1 V7 IP 14-2 ♦12 <0.01 12.5 11.4 16.0 17.9 2 2 ♦ 12.5 2 2 ♦ 12.5 2 ♦ 6.3 2 ♦ 3.1 2 2 ♦ 12.5 10.3 15.4 t8.1 9.3 H.9 19.1 17.7 16,6 13.2 15.1 17.1 <0 01 <0 <0 ο 01 01 03 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • h •裝. <0 安慰藥 Ο 常舂新驗 0 常舂新θ +管例4ΐη 安慰藥 0 常舂新驗 0 常春新鹼+實例46〇 6>3 2 2 ♦ 25 2 + 12.5 10.3 12.5 14.1 11.2 12.3 16.7 U.7 ♦36 ♦20 <0 <0 02 01 01 訂 安慰藥 常春新鹼 常舂新鹼 安慰藥 常春新鹼 常春新鹼 芨例26 〇 安慰藥 0 常春新鹼 0 常春新鹼+實例112 〇 6.3 25 12.5 6.3 10.1 12.5 U.3 9.7 11.2 15.S 15.0 13.8 +34 ♦23 <0 <0.01 <0.01 <0.01 經濟部中央梂準局貝工消費合作杜印装 0.02 <0.01 <0.01 50 25 12-5 9.7 11.2 U.2 16.3 16.2 +26 砧5 45— 安慰藥 0.5 1- 7 IP 9.7 - 常春新錶 0.2 1- 7 IP 11.2 - _ 常春新醣+篱洌33 0.2 ♦ 0.2 ♦ 0,2 t 50 1· 25 1-12.5 1· T IP r ip r tp 16.6 15.6 15.1 +39 ♦3S — <0,01 <0.01 <0.01 a) 藥物係Μ腫脑植入後相對天數纆腹腔内、靜脈内、口腔給予 b) %ILS-相對予單獨使用常春新驗之生命幅增加百分比 c>與單獨使用常春新驗治療時平均存活時間之顯著增加（Ρ$ ·〇幻 32 本紙張尺度通用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央揉準局負工消費合作杜印製 3()^δϋ〇 Α7 _____Β7_ 五、發明説明（3〇 ) MDR-1逆钃团I治療Μ皮下楢於搣豳脯”裡”鼠的人餌镅卜皮 滿8 . 5夕活W囟评估（宪3) 將多重抗_性人類類上皮癌ΚΒ/8.5於含秋水仙故（10納 克/牽升）以維持抗藥性的培養基內繁殖。在皮下（SC)植 入8χ10β ΚΒ/8.5腫瘤细胞於無胸腺”裸’鼠（Harlan Sp「ag_ue Dailey)前，從培養基移除秋水仙ίί(，製成二细 胞繼代‘種。植人後約7-10天，皮下腫瘤已達100-300毫 克的腫塊。此時（試驗期的第0天）將鼠分成治療姐，毎姐 5-10隻鼠，以使每姐鼠的平均腫瘤塊近似。一天後給予藥 物治療•所根據治療方案為：阿霉素作軍一靜脈姶予董 (8毫克/公斤）給予*在給予阿霉素前2小時及後2小時 ，皮下給予安慰槩（生理食鹽水）或MDR-1逆轉化合物 (12.5-200奄克/公斤）。於試驗第14天及第21天测定每一 治療姐的個別鼠的腫瘤塊及平均腫溷塊大小。每一治療姐 的相對腫瘤生長（R TG )以如下公式計算： 第14天或第21天的平均腫瘤塊大小 RTG -- 第0天的平均腫瘤塊大小 用Student t-試驗作相對腫瘤生長對數的统計分析。统 計分析前將絕對平均睡瘤塊大小（腥癯塊奄克數）轉換成相 對腫瘤生長對數有二優點： 1) 校正試驗期開始時（第0天）不同治療組平均腫瘤塊 數據的差異； 2) 數據轉換成對數更能反映皮下腫瘤的指數生長型， -33- 本紙张尺度適用中固國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------一—裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線 A7 B7 五、發明説明（31 ) 且也更通於使用Student t -試驗。用阿霉素加MDR-1化合 物治療的鼠姐的相對腫摑生長，較只用同樣劑量的阿霉素 治療的組，有统計學意義的減小（PSO.05)，可顯示出 MDR-1抗藥性逆轉劑的正面活性。 (請先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) 丨裝
*1T 經濟部t央橾準局貝工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（32 ) MDR-1逆轉劑治療無胸腺”裸”鼠皮下物楂之人類類上皮癌 KB/8.5之活體内評估 相對瘤生長 槩物治療^ (毫克/公斤/劑量) 天長 14對生 第相瘤
學1) 計, 统(P 天長 21對生 第相瘤 统計學(p-fS) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 食理鹽水 8.78 _ 11.42 阿霉素⑻ 6.30 10.26 - 阿霉素⑻+茛例26 (100) 3.87 <0.01 6.69 <0.01 阿霉素⑻+實例26 ( 50) 4.83 0-01 7.87 0.03 阿霉素⑻+¾例26 ( 25) 5.A6 0.12 9.62 0.39 阿霉素⑻+實例26 ( 12.5) 7.08 0.76 8.93 0.17 食理鹽水 11.03 15.23 - 阿霉素⑻ 7.U 12.82 - 阿霉素⑻+實例26 (150> Toxic Toxic - 阿霉素⑻+茛例26 (100) 3.97 <0.01 6.87 <0.01 阿霉素⑻+宵例26 ( 50) 4.8 <0-01 8.31 0.01 阿霉素⑻+亩例26 ( 25) 6.25 0.27 9.06 0.02 阿霉素(8) +S例26 ( 12.5) 6.87 0,53 10.14 0.13 食理鹽水 7.90 13.54 - 阿霉素⑻ 4.59 8.37 - 阿霉素(8) +茛例26 (200) Toxic Toxic - 阿霉素(8) +S例26 (100) 2.43 <0.01 3.Μ <0.01 阿霉素⑻+茛例26 ( 50) 2.82 <0.01 4.62 <0.01 阿霉素⑻+實例26 ( 25) 3.30 0.04 5.49 0.02 阿霉素⑻+茛例26 ( 12.5) 4.97 0.76 β.33 0.54 食理鹽水 5·9β 10.34 - 阿霉素⑻ 2.88 5.69 - 阿霉素⑻+實例26 (100) 0.77 <0.01 1.70 <0.01 阿霉素⑻+茛例26 ( 75) 1.75 0.01 3.49 <0.01 阿密素⑻+苜例26 ( 50) 2.51 0.16 3.95 <0.01 食理鹽水 10.65 25.28 - 阿霉素⑻ 7.30 16.05 - 阿霉素⑻+寶例17 (100) 4.95 0.Μ 10.39 0.02 阿霉素⑻+實例17 ( 75) 4.(Κ <0.01 9.18 <0.01 阿霉素(8) +實例17 ( 50) 4.33 <0.01 7.85 <0.01 4理鹽水 13.13 23.44 - 阿霉素⑻ 6.73 10.99 - 阿霉素⑻+實例17 (150) 2.24 <0.01 3.35 <0.01 阿霉素(8)+實例17 (100) 4.53 <0.01 6.22 <0.01 阿霉素⑻+茛例17 ( 75) 4.38 <0.01 7.37 <0.01 食理鹽水 7.90 13.54 - 阿霉素⑻ 4.59 8.37 - 阿霉素⑻+茛例17 (200) 2.77 <0.01 5.30 0.02 阿霉素⑻+實例17 (100) 2.8S <0.01 4.99 0.01 阿霉素⑻+茛例17 ( 50) 3.43 0.05 6.09 0.06 阿霉素⑻+實例17 ( 25) 5.09 0.83 9.55 0.83 阿霉素(8) +實例17 ( 12.5) 3.97 0.26 8.5β 0.66 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·
.1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） A7B7 五、發明説明（33 ) 表3(播) 举·物治療** (毫克/公斤/劑量) 天長 U對生 第相瘤 统計學 (p-值） 天長 21對生 第相瘤 统計學 (p-值） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 食理鹽水 9.27 - 15.21 - 阿霉素⑻ 6.17 - 11.13 - 阿霉素(8) +首例33 (200) 2.20 <0.01 3·9β <0-01 阿霉素⑻+茛例33 (100) 3.28 <0.01 6.38 <0.01 阿霉素⑻+ S例33 ( 50) 3-02 <0.01 6.04 <0.01 阿霉素⑻+首例33 ( 25) 2.85 <0.01 5.20 <0.01 - 阿霉素⑻+茛例33 ( 12.5) 2.41 <0.01 4.09 <0.01 食理鹽水_ 9.51 - 18.00 - 阿霉素⑻. 5.66 - 9.29 - 阿霉素⑻+首例33 (200) 2.71 <0.01 5.94 0.01 阿霉素⑻—宵例33 (100) 3.47 <0.01 5.63 <0.01 阿霉素⑻+實例33 ( 50) 3.85 <0.01 7.55 0.13 阿霉素(8) +首例33 ( 25) 3.97 0.01 7.70 0.17 阿霉素(8) +首例33 ( 12.5) 3.W <0.01 7.88 0.13 . 食理鹽水 17.50 -· 31.38 - 阿霉素⑻ 6.85 - 15.06 阿霉素(8)+S例112 (200) 4.31 <0.01 8.0S <0.01 阿霉素⑻例112 (100) 3.20 <0.01 7.26 <0.01 阿霉素⑻+¾例112 ( 50) 3.36 <0.01 9.32 0.03 阿霉素(8) 例112 ( 25) 4.92 0.06 9.93 0.07 阿霉素(8) +笛例112 ( 12.5) 4.71 0.02 11.38 0.20 食理鹽水 9.51 - 1β.00 阿霉素⑻ 5.66 - 9.29 阿霉素(8) +S例112 (200> 2.75 <0.01 5.97 <0.01 阿霉素(8)+¾例112 (100> 3.66 <0.01 6.82 0.03 阿霉素⑻+¾例112 ( 50) 4.97 0-19 6.99 0.06 阿霉素(8) +實例112 ( 25) 4.99 0.26 7.34 0.08 阿霉素(8) +S例112 ( 12.5) 4.33 0.06 6.47 0.01 食理鹽水 6.49 - 10.18 阿霉素⑻ 4.66 攀 7.70 阿霉素(8)+S例 112 (200) 2.35 <0.01 3.81 <0.01 阿霉素(8) +實例112 ( 25) 4.51 0.39 7.21 0.38 阿霉素⑻+實例112 (12.5) 4.75 0.52 6.58 0.15 食理鹽水 17.50 31.38 阿霉素⑻ 6.83 15.06 - 阿霉素⑻+茛例3 (200) 3,34 <0.01 7.34 <0.01 阿霉素⑻+茛例3 (100) 3.92 <0.01 8.87 0.01 阿霉素⑻+實例3 ( 50) 4.29 0.01 8.3β <0.01 阿霉素(8) +莨例3 ( 25) 5.31 0.09 11.29 0.12 阿霉素⑻+¾例3 ( 12.5) 4.39 <0.01 10.68 0.10 ^理鹽水 8.31 - 12.15 - 阿霉素⑻ 4.91 - 9.34 - 阿霉素(8) 例3 (12.5) 4.37 0-23 8.19 O.H 食理鹽水 6.49 - 10.18 - 阿霉素⑻ 4.66 - 7-70 - 阿霉素⑻+實例3 (200) 3.06 <0.01 5Λ9 0.02 阿霉素(8) +S例3 ( 25) 5.73 0.95 8.02 0.61 阿霉素(8) +窖例3 ( 12.5) 5.19 0.75 7.97 0.54 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（C»S ) A4規格（210X297公釐） --------Γ(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A 7 B7 五、發明説明（34 ) 表—J(續) 藥物治療3 («克/公斤/劑量) 天長 14對生 第相© 统計學 (p-值） 天長 21對生 第相瘤 统計學 (P-值） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 食理鹽水 17.50 - 31.38 - 阿霉素(8> 6.S3 .- 15.06 - 阿霉素(8) +實例14 (200) 4.59 0.02 7-84 <0.01 阿霉素(8) +宵例14 (100) 3.46 <0.01 6.25 <0.01 阿霉素⑻+首例14 ( 50) 4.H <0.01 10.03 0.04 阿®素⑻+實例14 ( 25) 5*56 0.19 10.97 0.16 食理鹽水 5.96 10.34 - 阿霉素(8Ϊ 2.88 5.69 - 阿霉素⑻實例14 (200) 2.94 0.A3 5.40 0.41 阿霉素⑻+寊例14 < 75 > 2.90 0·幼 5.β6 0·幼 阿霉素⑻+實例14 ( 50> 3.08 0.64 5.89 0.64 阿霉素⑻+¾例14 ( 25) 2.56 0.25 5.06 0.29 食理鹽水 11.47 19.96 - 阿霉素⑻ 5.15 10.08 - 阿霉素(8)—笛例32 (200) 2.23 <0.01 3.90 <0.01 阿霉素⑻+實例32 (100) 4.59 0.32 9-20 0.44 阿霉素⑻+¾例32 ( 50) 6.56 0.90 12.91 0.93 阿霉素⑻+實例32 ( 25) 5.69 0.7Ό 11.30 0.79 阿霉素⑻+S例32 ( 12.5) 9.50 1.00 19.93 1.00 食理鹽水 11.14 18.56 - 阿霉素⑻ β.38 13.55 _ 阿霉素(8) +簧例32 (200) 4.32 <0.01 7·33 <0.01 阿霉素(8)+賁例32 (100) 5.57 <0.01 10.66 0.07 阿霉累⑻+首例32 ( 50) 6.73 0.13 12.Α3 0.39 食理鹽水 9.22 15,15 - 阿霉素⑻ 9.78 19.57 - 阿霉素(8)+實例47 (200) 5-60 0.04 11.04 0.16 阿霉素(8)+S例47 (100) 6.12 0.08 10.09 0.08 阿霉素(8) +實例47 ( 50> 7.96 0.47 16.54 0.75 阿霉素⑻+實例47 ( 25) 5.09 0.02 9·73 0.05 阿霉素(8) +¾例47 ( 12.5) 8.79 0.39 17.53 0.57 食理鹽水 7.90 13.54 - 阿霉素⑻ 4· 59 8.Ϊ7 - 阿霉素⑻+實例41 (200> 2.41 (tox) <0.01 Λ.57 (tox) 0.01 阿霉素(8) +實例41 (100) 3.13 0.01 6.28 0.12 阿霉素⑻+實例41 ( 50) 4.21 0.38 7.10 0.27 阿霉素(8) +莨例41 ( 25) 3.80 0.10 6.15 0.06 阿霉素(8) +莨例41 ( 12.5) 4.01 0.30 7.27 0.26 食理鹽水 10.63 25.28 - 阿霉素⑻ 7.30 16.05 - 阿霉素(8) +實例41 (100) 5.14 0.06 10.39 0.02 阿霉素⑻+S例41 ( 75) 4.64 <0.01 S.54 <0.01 阿霉素(8) +實例41 ( 50> 8.63 0.58 15.08 0.13 食理鹽水 10.63 25.28 - 阿霉素⑻ 7.30 16.05 - 阿霉素⑻+¾例46 (100) 4.62 0.02 10.91 0.03 阿霉素(8) +實例46 ( 75) 5.18 0·05 10.23 0.01 阿霉素⑻+簧例46 ( 50) 4.12 <0.01 8.83 <0.01 --------ί(請4聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .1 -37- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） A 7 B7 五、發明説明（35 ) 表―缳） _物治療** I:毫克/公斤/劑量) 天長 14對生 第相瘤 统計學 (p-值） 天長 21對生 第相瘤 统計學 (p-值） 經濟部中央橾準局負工消費合作杜印製 食理鹽水 16.59 - 24.75 - 阿霉素⑻ 7.34 12.53 - 阿霉素(8)+¾例46 (200) 4.69 <0.01 8.99 0.02 阿番素(8) +宵例46 ( 25) 5.7V 0.08 9.65 ο.οβ 食理鹽水 10.64 19,73 - 阿霉素⑻ 4.18 6-87 - 阿霉素(’8)+實例49 (200) 3.39 0.10 6.13 0.29 阿霉素(8)*茛例49 (100) 2.22 <0.01 3.83 0.01 阿霉素⑻+茛例49 ( 50) 4.11 0.48 8.28 0·73 阿霉素⑻+¾例49 ( 25) 2.88 0.Q3 5.04 0.06 阿霉素(8) +莨例49 ( 12.5) 3.32 0.15 6.41 0.34 食理鹽水 11.Η 18.56 - 阿霉素⑻ 8.38 13.55 - 阿霉素⑻+¾例49 (200) 3.07 <0.01 4.65 0.01 阿霉素⑻+¾例49 (100) 5.00 <0.01 7Λ7 <0.01 阿霉素(8) +實例49 ( 50) 5.60 0.01 11.17 0.14 食理鹽水 11.47 19.96 - 阿霉素⑻ 5.15 10.0S - 阿霉素⑻—S例50 (200) 4.34 0.17 6.87 0.04 阿霉素⑻+實例50 (100) 3.30 0.03 7.0β 0.11 阿霉素⑻+實例50 ( 50) 4.20 0.20 8.76 0.39 阿霉素⑻+實例50 ( 25) 4.26 0.21 7·86 0.19 阿霉素(8) +莨例50 ( 12.5) 5.19 0.50 10.30 0.63 食理鹽水 12.17 18.87 - 阿霉素⑻ 7.» 11.05 - 阿霉素(8)+實例55 (200) 4.54 <0.01 7.15 0.02 阿霉素⑻+茛例55 (100) 5.00 0.07 12.37 0.61 阿霉素⑻+¾例55 ( 50) 7-10 0.15 12.20 0.40 阿霉素⑻+實例55 ( 25) 6.39 0·15 9.31 0.25 阿霉素(8) +黃例55 ( 12.5) 6.13 0.09 9.05 0.19 食理鹽水 6.15 10.19 - 阿霉素⑻ 3.81 5.82 - 阿霉素⑻+寅例55 ( 25) 3.86 0.63 5.65 0.52 阿霉素(8) +實例55 ( 12.5) 3.94 0.68 6.03 0.65 食理鹽水 9,27 - 15.21 - 阿霉素⑻ 6.17 - 11.13 - 阿霉素⑻+實例61 (200) 2.57 <0.01 4.51 <0.01 阿霉素⑻+實例61 (100) 3.49 <0.01 6.86 0·01 阿霉素(8) +實例61 ( 50) 6.26 0.53 8.66 0.08 阿霉素⑻+茛例61 ( 25) 4.64 0.10 8.74 0.08 阿霉素⑻+實例61 ( 12.5) 4.67 0.01 8.88 <0.01 食理鹽水 16.39 • 24.75 - 阿霉素⑻ 7-34 - 12.53 - 阿霉累(8) +實例61 (200) 2.40 <0.01 6.13 <0.01 阿霉素(8) +¾例61 ( 25) 5.51 0.05 10.20 0-16 --------ί Ί------ΐτ------{請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -38- ^〇23〇〇 Α7 Β7 五、發明説明（36 ) 表3(攮） 藥物治療^ 1毫克/公斤Z劑量) 天長 14對生 第相瘤 统計學 (P-值） 天長 21對生 .第相瘤 统計學 (P_ 值） 食理鹽水 7.79 - 12.55 阿霉素⑻ 5.9β · 10.65 ΡΤ1母斯νϋ, 阿霉素⑻+實例78 (200) 3·为 5.44 0.34 IU.O? 14.91 0.92 阿霉素⑻+茛例78 (100) 4.28 0.06 11.07 0.53 阿霉素(8) +簧例78 (50) 4.3β 0.10 7.09 0.13 阿霉素⑻+S例78 (25) 5.56 0.54 10.14 0.63 - 阿霉素(8) +實例78 (12.5) 6.22 0.72 10.27 0.65 食理鹽水 11.14 - 1β.56 - 阿霉素⑻ 8.38 - 13.55 阿霉素(8) 1宵例78 (200) 4.07 <0.01 8.60 <0.01 阿霉素(8) +實例78 (100) 5.30 <0.01 10,72 0.06 阿霉素⑻—實例78 (50) 4.S4 <0-01 10.89 0.13 食理鹽水 9.27 - 15.21 - 阿霉素⑻ 6.17 - 11.13 - 阿霉素⑻+宵例62 (200) 4.27 (tox) 0.09 8.57 (tox) 0.11 阿霉素(8) +¾例62 (100) 人S 0.04 6.08 <0.01 阿霉素(8) +霣例62 (50) 5·« 0.29 9.47 0.19 阿霉素⑻+實例62 (25) 5.99 0.46 12.17 0.72 阿霉素(8) +¾例62 (12.5) 6·24 0.52 10.17 0.37 食理鹽水 16.39 24.75 - 阿霉素⑻ 7.¾ 12.53 - 阿霉素⑻+實例62 (200) 3.15 <0.01 7.55 <0.01 阿霉素⑻+宵例62 (25) 6. ia 0.15 9.09 0.05 食理鹽水 9.22 - 15.15 - 阿霉素⑻ 9.78 - 19.57 • 阿霉素(8) +耷例92 (200) 4.84 0.02 β. 71 0.05 阿霉素(8) +實例92 (100) 4.96 0.02 10.48 0.09 阿霉素(8) +茛例92 (50) 8.09 0.46 11*75 0.26 阿霉素(8) +寅例92 (25) 5-76 0.06 12.05 0.21 阿基素(8) +首例92 (12.5) 7.20 0.30 12.75 0.30 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) U丨 裝 、1Τ 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 食理鹽水 12.15 - 17.79 - 阿霉素⑻ 8·11 - 14.17 - 阿霉素⑻+首例66 (200) 4.26 <0.01 7.07 <0.01 阿霉素⑻+寅例66 (100> 5.73 0-07 8.17 0.04 阿霉素(8) +茛例66 ( 50) 6.93 0.24 9.72 0.13 阿霉素⑻十茛例66 ( 25) 6.88 0.20 10.52 0.13 阿霉素⑻+實例66 ( 12.5) 7.01 0.27 11.97 0.31 食理鹽水 7.99 - 12.5β - 阿霉素⑻ 6.13 * 11.58 - 阿霉素⑻+實例66 ( 50) 6.06 0.56 9.90 0.22 阿霉素(8) +實例66 ( 25) 6.53 0.67 9·» 0.23 阿霉素⑻+實例66 ( 12.5) 5.16 0.17 7.41 <0.01 食理鹽水 8.89 - 12.06 - 阿霉素⑻ 6.36 - 8.65 * 阿霉素⑻+實例74 (200) 5.90 0.28 β.92 0.70 阿霉素⑻+¾例74 (100) 4.28 <0.01 6.25 0.17 阿霉素⑻+實例74 ( 50> 6.61 0.47 9.18 0.71 阿霉素⑻+¾例74 ( 25) 6.88 0.76 9.11 0.71 阿霉素⑻+¾例74 ( 12.5) 6.47 0.62 9.00 0.79 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（37 ) 表—i(續） 經 濟 部 央 揉 準 貝 工 消費 合 作 社 印 製 藥物治 (毫克/公斤/劑量 ) 第14天& 相對 瘤生長 统計學e (p-值） 第21天 相對 瘤生長 统計學 (ρ-值） 食理鹽水 12.40 - 19.67 . 阿霉素⑻ 7.19 - 12.05 . 阿霉素(8) +¾例74 (200) 6.60 0.22 8.35 0.07 阿霉素(8) +酉例74 (100) 6.86 0.33 11.43 0.61 食理鹽水 6.32 - 9.53 - 阿霉素⑻ 6.84 - 10.84 - 阿霉素(8) V苜例97 (200) 4.86 0.10 8.27 0.13 阿霉素⑻+宵例97 (100 > 5.40 0.19 11-68 0.62 阿霉素(8) +宵例97 (50) 5.39 0.23 8.66 0.15 阿霉素(8) +亩例97 (25) 4.23 0.02 9.12 0.20 阿霉素⑻+宵例97 (12.5) 8.64 0.92 H.09 0.92 食理鹽水 9.28 - 15.09 - 阿霉素⑻ 7-27 - 12.60 - 阿霉素⑻+霣例97 (200) 7.26 0.55 12.62 0.56 阿番素(8) +S例97 (100) 7-βΟ 0.68 13.13 0.57 阿霉素(8) +實例97 (50) 8.37 0.74 12.91 0.53 阿霉素(8) +¾例97 (25) 8.31 0.80 11.60 0.35 阿霉素(8) +茛例97 (12.5) 10.52 0.96 U.09 0.79 食理鹽水 9.99 - 13.89 - 阿霉素⑻ 5.74 - 10.41 - 阿霉素(8) +S例81 (200) 5.38 0.34 β·71 0.Η 阿霉素(8) +首例81 (100) 7.75 0.97 11.57 0.71 阿霉素⑻+宮例81 (50) 5.3β 0.33 10.88 0.60 阿霉素(8)―晋例81 (25) 5·31 0.25 10.51 0.49 阿霉素(8) +首洌81 (12.5) 5.47 0.43 9.52 0.30 食理鹽水 9.28 - 15.09 - 阿霉素⑻ 7.27 - 12.60 - 阿霉素(8) +實例81 (200) 9.16 0.88 12.03 0.42 阿霉素(8) +首例81 (100) 8.82 0.85 14.37 0.75 阿霉素(8) +S例81 (50) 8.83 0.88 12.11 0.47 阿霉素(8) +音例81 (25) 10-22 0.96 20.00 0.66 食理鹽水 12.14 - 24.57 - 阿霉素⑻ 7.76 - 12.44 - 阿霉素⑻+實例67 (200) 4.27 <0.01 β.55 <0.01 阿霉素⑻+S例67 (100) 4.16 <0.01 7.76 <0.01 阿霉素(8) +簧例67 (50) 5.12 0.Q3 11.52 0.36 阿霉素(8) +茛例67 (25) 5-27 0.04 11.73 0.35 阿霉素(8) +S例67 (12.5) 5.00 0.02 9.81 0.12 食理鹽水 16.39 - 24.75 - 阿霉素⑻ 7.34 - 12-53 - 阿霉素(8) +S例67 (25) 5.62 0.01 12.54 0.26 食理鹽水 14.56 - 15.95 - 阿霉素⑻ 4.76 - 7.7Ό - 阿霉素(8) 例64 (200) 3.13 <o.ov 5.39 0.03 阿霉素(8) +莨例64 (25) 5.62 0.75 5.14 0.02 阿霉素⑻+首例64 (12.5) 5.62 0.77 7.Ζ3 0.24 -40 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明·⑷ ⑽ 藥物治療^ί毫克/公斤/劑量) 天長 14對生 第相瘤 統計學 tp-值 > 天長 21對生 第相瘤 统計學 (p-值） 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 食理鹽水 6.49 - 10.18 - 阿霉素⑻ 4.66 - 7.70 - 阿霉素(8) +¾例64 (200) 2.91 <0.01 5.87 0.05 阿霉素(8) +首例64 ( 25) 3.56 0.06 6.21 0.09 阿霉素⑻+茛例64 ( 12.5) 4.65 0-46 6.89 0.22 食理鹽水 7.79 - 12-55 - 阿霉素⑻ 5.98 - 10.65 - 阿霉素(8) +實例64 ( 200) 4.86 0.13 9.46 0.38 阿霉素(8) +宵例64 (100) 4.06 0.05 8.00 Q.Z7 阿霉素⑻+ •斉例64 ( 50) 5.17 0.40 9.02 0.A6 阿霉素⑻+霣洌64 ( 25) 6.61 0.84 11-48 0.S2 阿霉素(8) +筲例64 ( 12.5) 8.46 0,99 13.94 0.94 食理鹽水 11.Η - 16.S6 - 阿霉素⑻ 8.3β - 13.55 - 阿霉素⑻+茛例64 (200) Dead Deed Dead Deed 阿霉素⑻十首例64 (100) 5.03 <0.01 8.27 <0.01 阿霉素(8) +首例64 ( 50) 7.15 0-19 12.82 0.36 食理鹽水 8.63 - 10.80 - 阿霉素⑻ 4.72 - 7.27 - 阿霉素(8) -¾例72 (200) 3.¾ 0.08 5.7Ό 0.23 阿霉素(8) +實例72 (100) 2.73 <0.01 5-06 0.07 阿霉素⑻+¾例72 ( 50) 5.67 0.87 12.45 0.96 阿霉素⑻+實例72 ( 25) 4.Η 0.32 7.65 0.63 阿霉素⑻+首例72 ( 12.5) 5.72 0.90 9·5β 0.67 食理鹽水 11.U - 18.S6 - 阿霉素⑻ 8.38 - 13.55 - 阿霉素⑻+S例72 (200) 4.56 <0.01 8.13 <0.01 阿霉素⑻+¾例72 (100) 7.15 0.17 13.08 0.43 阿霉素(8) +苴例72 ( 50) 5.85 0.02 10.01 0.04 食理鹽水 10.03 - 15.78 - 阿霉素⑻ 5.46 - 8.72 - 阿霉素⑻+實例72 (200) 4.28 0.04 7.A8 0.21 阿萑素⑻+實例72 (100) 6.46 0.91 11.99 0.98 阿霉素⑻+首例72 ( 50) 5.68 0.68 9.82 0.78 阿霉素⑻+實例72 ( 25) 7.11 0.9β 11.57 0.96 食理鹽水 β.35 - 12.06 - 阿霉素(8> 6.69 - 10.17 - 阿霉素⑻+S例27 (150) Toxic - Toxic - 阿霉素⑻+實例27 (100) 4.12 <0.01 6.39 0.01 阿霉素(8) +實例27 ( 50) 5.63 0.18 9.55 0.46 阿霉素⑻+實例27 ( 25) 5.71 0.20 10.30 0-61 阿霉素⑻+S例27 ( 12.5) 5.68 0.15 9.66 0.40 食理鹽水 8.35 - 12.08 - 阿霉素⑻ 6.69 - 10.17 - 阿霉素⑻+實例75 (200) 4.95 0.02 7.70 0.04 阿霉素⑻+實例75 (100) 3.76 <0.01 6.74 0.01 阿霉素⑻+實例75 ( 50) 5.60 0.18 9.12 0.34 阿霉素⑻+富例75 ( 25) 5.92 0.26 11.05 0.74 阿霉素⑻+實例75 ( 12.5) 8.10 0.88 14.21 0.96 {請先閔讀背面之注意ί項再填寫本頁) .k_ 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（39 ) 霾 *劑 療ΓΓ物/1 藥克 ;奄 夭長 14對生 第相瘤 .32.84.59义.50.17.47 6·6·2·7·4·5·^ ))))^ 0)0)0)5)2· 0 0 5 2 (2(1^^ ^ 9 9 9 Q Q 8 8 8 8 8 例例例例例I 實茛實當苜 + + + + + \n \/ \/ \J/ V) \J κ 8 8 8 8 8 8 ®^(iiliii(^( 理霉霉霉霉霉霉 食阿阿阿阿阿g A7 B7 表—Ji(_) 统計學 (p-值) 天長 21對生 第相瘤 统計學 (P-值、 <0 01430413^ 1^^^^^-70 Q 6 K 9 8 ο 1 1 · 1 <0.01 0.40 0.31 0.09 0.41 a) 阿霉素ί糸Μ單一靜脈内劑量給予· MDR-1逆轉劑係皮下给予(給予 阿霉素前或後2小時給予）。藥物給予係于溷植入後1天（試驗 之第0夫）。 b) 相對涠生层=第14壬· 21天之平均瘤體積 第0天之平均溷體積 c>相對瘤生長對數之统計學分析，比較使用阿霉素+ MDR-1逆轉劑與 軍獨使用阿霉素之治療。P-值（Ρ$〇·〇5)指出合併治療组頫生長有 明顗的減少。 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 42- 本紙張尺度適财s®家轉（CNS) Α4· (2_297公着） 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印装 A7 _B7_ 五、發明説明（4〇 ) 、此等结果顯示申請專利範匾所掲示的化合物與常春新_ 合用時，在延長帶有對常春新鹼有抗藥性的腫瘤的鼠的生 命上是有效的。此外，申請專利範圍所掲示的化合物與阿 霉素合用時|在減少帶有對阿霉素有抗蕖性的腫掴的鼠的 腫瘤大小上是有效的。常春新鹼及阿霉素是臨床上用Μ治 療多重抗槩性腫瘤的。 治療δ!合物中的有效成分及本發明新_化合物為多重抗 藥形式的有效調整劑，此種多重抗槩性常見於人及動物的 腫瘤，係由MDR-1基因過度表現所致。此等化合物在與傅 统的抗腫瘤化學治療合用時*可恢復人及動物的多重抗狰 性腫瘤對藥物的敏感性•使患白血病的動物的生命有顯著 的延長，可使植人於實驗動物的人類實體種涵有顯著的減 小。取得適宜结果的較佳的劑量可以是約25毫克至約200 毫克/公斤體重/天*此劑量* Μ體重70公斤的病人言， 2 4小時内可使用到總劑量約1 . 75克至14克。此劑量可綢整 至達成適當的治療反應。例如，每天可分成數劑量給予· 也可將每天的缌劑量Κ媛慢输液給予*也可根據治療情況 的急切需要作比例的滅少。已確定的實際優點是*此有效 成分可經口、皮下*腹腔内、或靜脈内给予。 有效化合物可與，例如，惰性稀釋劑或與可吸收的可食 的載劑經口給予，或者可封於硬或钦明膠膠囊中，也可g 成錠，也可直接與食物混合給予。經口給予，有效化合物 可與賦形劑合併，Μ可食的錠劑、含Η、糖衣绽、膠囊、 酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑等形式使用。此類姐合 -43- 本紙張尺度遑用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）' ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ,ιτ 線 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明Ul ) 物及製劑懕含至少0.1 %的有效化合物。姐合物及製劑的 百分比自然可以變化•也可界於單位重量的約2 %至約 60%之間。此棰用於治療的姐合物中有效化合物的量適於 製成合逋的劑形。根據本發明’較佳的姐合物或製劑係製 成口眼單位劑形含200奄克至3.5克有效化合物。 錠劑、耱农錠、丸、膠囊等可含：结合劑•如黃耆膠， 金合歡•‘玉米澱粉，或明膠；賦形劑•如磷酸二鈣；崩濟 劑，如玉米澱粉•藻酸等；滑濶劑，如硬脂酸鎂；也可加 甘味劑*如蔗糖*乳耱*糖精；也可加調味劑如薄荷，冬 甯油或櫻桃味。如單位劑形為膠囊，除上述成分外，可含 液體載蜊。製成糖衣錠或作其他劑形改變時，埋可加其他 成分。如錠劑、丸或膠囊可用紫膠或糖做包衣。糖漿或酏 劑可含有效化合物 > 作甘味劑的蔗糖，甲基及丙基對羥基 笨甲酸酯作為防腐劑，染料及調味劑如櫻桃或橘味。自然 *用以製備單位劑形的任何物質必須是合於轚槩標準的純 度的，且是在使用量下無毒性的。此外，有效化合物也可 製成延時釋出製劑或諝配物。 有效化合物也可K非經腸或腹腔内給予。以自由態«I或 »藥上可接受的鹽的有效化合物的溶液可以甘油、液體聚 乙烯二酵及其混合物及油製成。再一般儲存及使用情況下 ，此等製劑可含防腐劑以防微生物的生長。 逋於注射使用的B藥劑形包括滅菌水溶液或分散液以及 用Μ臨時製成注射溶液或分散液的滅菌散。在所有情形下 ，此等劑形必須是滅菌的，且易於由注射苘使用的液體。 -44- 本紙浪尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） HI m n ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 A 7 ___B7 五、發明説明（42 ) 在造及儲存條件下必須是安定的*且必須是防微生物的 ，如细菌及真菌，污染的。載劑可Μ是溶爾或分散介質* 含有，例如，水、乙酵，多元酵（如甘油，丙烯二_· creraophor及液體聚乙烯二酵，等等）*及其合通的混合 物，Μ及植物油。可使用蓋覆劑（如穽磷脂），如係分散液 可維持其所需的顆粒大小，Μ及使用界面活性劑，以維持 合通的淹動性。微生物活動的預防可Μ各種抗菌劑或抗真 菌劑，如對羥基苯甲酸酯、氛丁酵、酚、抗壞血酸、乙基 汞硫代水楊酸钠等完成。許多情形下，較佳是包括等張劑 ，例如糖或氯化納。延時吸收的注射姐合物可於姐合物中 加延時吸收劑（如單硬脂酸鋁及明膠）完成。 滅菌注射溶液可用所需量的有效化合物於合遘的溶劑内 再加上述各種所需成分，以過濾滅菌法製備。一般而言， 分散液係由各已滅菌的有效成分於減菌載劑（内含基皤分 散介質及所需上述其他成份）内合併製備。於製備滅菌注 射溶液所用的滅菌散的情形，較佳的製備方法是真空乾嫌 及凍乾技術•以製成含有效成分及先已滅菌過濾的其他成 分的溶液的滅菌的散劑。 經濟部中央揉準局具工消费合作社印製 此處所謂”轚蕖上可接受的載蜊”包括任何所有的溶劑、 分散液介質、塗覆劑、抗菌及抗真菌劑、等張劑及延時吸 收劑等等。此等介質及劑的使用於醫藥有效成分上，是此 技藝所熟知的。除了與有效成分不相容的傳統介質或劑外 ’都可使用於此治療姐合物。此姐合物也可加其他補充有 效成分。 -4 5 - 本纸張尺度適用t國國家揉準（CNS ) a4规格（210Χ297公釐） 經濟部中央標隼局負工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（43 ) f佳是調配成單位劑形的非經腸給予姐合物，Μ易於給 予並使劑量均一。此處所謂單位劑形指物理上獨立的單位 ，通於Μ單位劑量給予待治療的哺乳動物；每一單位含已 計算出能產生所需治療效果的預定量的有效成分及所需的 »藥載劑。本發明新穎劑量單位形式的規格直接取決於： (a) 有效成分的特殊性質及所欲達到的特定治療效果，及 (b) 此技藝調配此種有效成分以治療有此處所詳细掲示的 身镅健康受撗的活患者疾病的固有限制。 主要有效成分係以其有效董與合適的豁蕖上可接受的載 劑調配成此處所揭示的劑量單位，以方便並有效給予。單 位劑形可Μ含，例如，約200奄克至約3.5克主有效成分 ，較佳是含約500毫克至3.0克。此比例表示，有效化合 物一般是約200奄克至約3.5克/毫升載劑。如姐合物埵 含補充有效成分，劑量係取決於該成分的一般劑量及給予 方式。 例如，使用腹腔内給予可使癌起退行性變化或級和。劑 量可Μ單一靜脈内給予，或緩慢不斷输液給予或每天重複 給予。治療期間視與申請專利範圃第1項化合物共同給予 的化學治療劑而定。 可發給一届每日劑量，或隔日或隔幾日發給一蜊量。如 劑量表所示，給予的主有效成分的量’係足以使癌等退化 或緩和而患者無细胞中毒副作用的量。此處所謂癌疾病指 血液惡性疾病，如白血病，Μ及其他實體及非實體惡性疾 病，如黑癌，肺癌，及乳腺睡癯。退化或级和意謂腫瘤停 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 線 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（44 ) 止或延媛生長，或疾病較未治療時症狀滅輕。 下述非限制性蓠例說明本發明代表性化合物的製備。g m 1 3.4 -二田氬某-nr -「（4 -甲笼某）硫代1茏乙脯. 將4.12克α-氛-3,4 -二甲氧基苯乙臃（美國專利 4,883·, 162號），2.48克Ρ -甲苯确酚，2.76克碳酸鉀及100 奄升乙觭之混合物於65 =攪拌遇夜。濾除鼸後•反應混合 物於冥空澹縮，得黃色油體。將此油體溶於極少量_酸乙 醏内，用3倍容量的己烷稀釋。晶種後得3.81克所需化合 物，為淺黃色结晶。 啻例2 α - (3 -眾丙某-二田氬蓽-OC -「（4 -甲茏基）硫代1茏乙 WL 於2.39克3,4-二甲氧基-α - [(4-甲苯基）硫代]苯乙臃於 2毫升二甲基亞砸内之溶液中，在氬氣下於攪拌中加 0.336克60%的氫化納於油内的分散液。將此混合物攪拌 1 . 5小時。於此溶液中加1 . 32克卜溴-3-氯丙烷，再將此 反應混合物攪拌3小時，然後倒入1〇〇毫升冰水内。此混 合物用乙_萃取二次，合併之有機萃取物Μ硫酸鎂乾嫌。 將有櫬溶液過濾，真空濃縮，得所需化合物，為金色油體 0 窨例3 n - (3.4-二甲氣呆某）-3.4·-二氣-6.7 -二田童甚-〇f - Γ (4 -印笼某）硫代届晻瞅戊烷腩 -47- (請先Κ1讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線 糸紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） Α7 Β7 經濟部中央揉準局男工消費合作杜印製 五、發明説明（45) '於3.20克α - (3 -氯丙基）-3,4 -二甲氧基-α - [(4 -甲苯基 )硫代]笨乙腈於20毫升二甲基甲醢胺内之溶液中，在氬氣 下加2.78克碳酸鉀，79.5克碘化鉀，及1.84克6,7 -二甲氧 基-1 , 2 , 3 , 4 -四氫異喹啉鹽酸化物。然後將反®混合物於 9 5 C加熱4小時，再任其冷卻，於週邊溫度搅拌1 2小時。 於真空下在45 °C蒸發去混合物之溶劑。殘餘物於乙醚及水 間分開〖有機溶液以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發•得粗製產 物。此產物於二氧化矽膠柱上作色層分析，用醋酸乙酯洗 雔，製得1.6克所需產物，經蒸發去溶_後，為橘色膠樣 Ο MS (Cl) : m/z 5 3 3 (MH + )。 就 C3lH3e〇4N2S 分析： 計算：C=69.32, H=6.85, N=5.22， S=5.96 萁測：C=69.38， H=6.59, N=5.15, S=6.06 當例4 α - (3.4-二甲氣笼某）-3.4-二氣-6.7-二甲氣基-〇[ -「 U-甲笼某）硫代奎啉ft烷膳S嫌醚化物 於1.43克cc - (3,4-二甲氧苯基）-3,4-二氫-6,7-二甲氧 基-α - [(4 -甲苯基）硫代]異喹啉戊烷腈於40毫升 乙醚内之溶液中，在攪拌下加4.71 Μ的氯化氫於纯乙醚内 之溶液。然後將反懕混合物於密封下攪拌1 5小時。然後過 滅收取標題化合物，用醚洗•真空下乾燥，製得1.32克所 需產物，為紅色结晶。 熔點：1 4 7 - 1 5 0 10 (分解）。 -48- (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 」丨 裝· 訂 線 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局男工消費合作杜印製 A7 _B7 五、發明説明（46 ) 就 C31H37〇4N2SCl分析： 計算：C=65.42, H=6.55, N=4.92, Cl=6.23, S=5.63 實测：C=65.21, H=6.78, N=4.84, Cl=6.12. S=5.33 啻例5 rr - n. 4 -二申氣笼某）-3.4 -二氣-6.7-二揮某-1-甲某-rr -「U -·φ笼某：）硫代1 - 2 Μ Η)-虽晻BM：戊烷睛 使用1‘.0克a - (3-氯丙基）-3,4 -二甲氧基-ct - [U-甲苯 基）硫代]苯乙腈及0.76克1-甲基-6,7 -二羥基-1,2,3,4 -四 氫異晻啉重複實例3步驟。製得0.253克所霈產物•為米 色膠體。 就 C 3 〇 Η 3 4 N 2 0 4 S 0 · 5 Η 2 0 分析： 計算：C=68.28, H=6.69, N=5.31, S=6.07 實測：C=68.35, H=6.67, Ν=5·00, S=5.84 a - LU -二申氬呆某）-·? .4 -二氤- fi.7-二筠某-1-甲某- a -「U-甲笼某）碕代1-2MH) -虽喹啉戍烷瞎塱薷除化物 用0.19克a - (3,4-二甲氧笨基）-3,4-二氫-6,7-二羥基 -卜甲基- a - [(4-甲苯基）硫代]-2(1H)-異喹啉戊烷腈重複 實例4步驟。製得0.144克所需產物，為淺棕色固體。 熔點：123-126Ό。 就 C3〇H35N2〇4SC1 0.75 析·· 計算：063.37, H=6.47, N=4.93, Cl=6.24, S=5.63 實測：C=63.68, H=6.21, N=5.00, Cl=5.80, S=5.57 g例7 -49- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇x297公釐） ~ A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（47 ) -氲丁某-二甲g某-1-「U-甲笼某）碲代1 笼乙 用3.3克4 -甲氧基-α - [(4 -甲笨基）硫代]苯乙腈及 2.23克卜氯-4 -溴丁烷重複實例2方法。製得3.28克所需 化合物，為無色油體。 ^NMR· (CDC13) ： δ 7 . 25 (d , 2Η . J = 8 , 2MePhH ) ; 7.07(d, 2H,J = 8,'2MePhH)； 6.95(d,lH,J = 8.ArH)； 6.89(s,lH, ArH)； 6.78 (d , 1H , J = 8.ArH) ； 3.88 ( s,3H , 0CH3) ； 3.48 (t,2H,CH2C 1 ) ； 2.32 (s,3H.CH3Ph) ； 2.22 ( m,2H,3-CH2)； 1.80(m,2H,2-CH2); 1.68(b,1H,1-CH2); 1.45U.1H,1-CH2) 〇 g例8 rr - ( ·Ί. 4 -二甲氬呆某）-6.7 -二甲氫某- a -「（4-甲笼某）硫 1-4-六《吡啶某-2 -君P奎瞅己睛 用3. 11克a - (4-氛丁基）-3,4-二甲氧基- l-[(4-甲苯基 )硫代]笨乙腈及1.84克6,7 -二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹 啉鹽酸化物重複實例3方法。製得1.83克所需化合物，為 棕色油體。 MS (Cl) : m/z 547 (MH”。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : δ 7 . 2 4 (d , 2 H , J = 8，M e P h Η ) ; 7 . 0 7 (d，2 Η , J = 8,MePhH); 6 . 96 (d , 1 Η,J = 8.4,ArΗ ) ； 6.87(s,1 Η,ArΗ )； 6.74(d,1Η.J = 8.4,ArH) ； 6.58, 6.50 ( 2s , 2 Η , I QArΗ)； 3.84(b,12H,0CH3); 3.51(s,2H,IQ 卜CH2); 2.78, 2.66 (2t,4H,IQ 3+4-CH2); 2.45(t,2H,e-CH2); 2.32(s,3H, -50- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 」 .裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（2丨0><297公釐） 五、發明説明（48 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
Ar€H3)； 2.26(ni,2H,d-CH2)； 1.60(ni,3H,g + b-CH2)； 1·35(m,1H,b-CH2)。 當例9 〇-(3.4-二珥氫笼某）-3.4-二氩-6.7-二申氮某-(^-「（4-申笼某）硫代異喹瞅丁烷醣 用3·. 3克- (2 -氯乙基）-3,4 -二甲氧基-α - [(4 -甲笨基 )硫代]余乙臍及1.14克6,7 -二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹 啉鹽酸化物重複實例3方法。製得0.311克所需化合物* 為棕色油體。 MS(FAB):m/z 519(Μ*Η)。 就 C3〇H34N2〇4S 0.5 Η20分析： 計算：C=68.28, H=6.99, H=5.31, S=6.80 實测：C=68.56， Η=6.55, Ν=5.21, S=5.73 管例1 0 α - Ο氣-2-申丙某）-4-二甲氬某-rr -「U-甲笼某）碲代Ιϋ_Ζ,_Μ_ 用3.79克4-二甲氧基-α - [(4 -甲笨基）硫代]苯乙脯及 3.26克卜溴-3-氛-2-甲基丙烷重複實例2方法。製得 4.13克所需化合物，為淺黃色油體。 MS (LR ) ： m/z 407 (M + NH4) 〇 INMIUCDCU) : δ 7.24-6.74(m,7H，ArH); 3.89-3.85 (m,6H,0CH3); 3.65-3.14(2dd,2H,CH2Cl); 2.70-2.45 (m,1H,2-CH) ； 2.33 (s,3H,CH3Ph) ； 2.22 - 1.95 ( m,2H , 1-CH2); 1.12, 0.87(2d,3H,CH3)(60/40 對映異構物混合 -5 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X 297公釐） 請 .先 .閲 讀 背 ιέ 之 注 項 再 填轰裝 頁 訂 線 五、發明説明（49 ) A7 B7 物）
-α -「（4-甲荣甚）晡代1-2(110-思晬明：戍榜睡 經濟部中央搮準局—工消費合作社印製 用4.0克α - (3-氛-2-甲丙基）-3,4 -二甲氣基- a - [(4 -甲 苯基）谪代]笨乙腈及3.5克6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫 異喹啉_酸化物重複實例2方法。製得0.985克所霈化合 物，為淺黃色泡沫。 MS(Hi res)： b/z 就 C32H38N2O4S l/8H2〇§t 算：546.2553 實測： 547.2625 就 1/8Ηζ〇分析： 計算：C=70.01, Η=7.02, N=5.10, S=5.84 實測：C=69.68, H=7.17， N=4.97, S=5.83 奩例1 2 a - ( 3.4 -二田斑笼甚）-3.4 -二 M-6.7 -二甲氬基- a -「U-甲笼某）硫代1-9(1Η) -居喹啉戊酴甲基酯 用3.0克a - (3 -氛-2-甲丙基）_3,4_二甲氧基- a - [(4 -甲 苯基）碲代]苯乙腈重複實例3方法。製得0.8 4克所需化合 物•為無色玻璃樣物。 MS (Cl) : m/z 586 (M.) ° 就 C32H3eH0eS分析： 計算：C = 67.94, H=6.95, N = 2,48, S = 5.67 實測：C=67.89, H=6.99, N=2.31, S=5.46 52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ，閱 讀背 面之注 % i 五、發明説明（50 ) ' 管例” 众-(11二澳.十一某）-3.4-二甲氮某-(7-「（4-田笼某）硫代1 於2.50克3 ,4-二甲氧基-α - [(4 -甲苯基）疏代]苯碗代] 苯乙臃於50¾升四氫呋喃内之溶液中，在氬氣下於播拌中 加0 . 3Ό 7克60%的氫化納於油内之分散液。1.5小時後加 10 · 0克ί, 11-二溴十一烷，並繼續攪拌43小時。將反應混 合物蒸發，殘餘物於乙醚及水間分閭。分離有櫬相，用水 洗，用碕酸鎂乾埔，過漶，蒸發，得油體。此油體作柱色 層分析純化，用己烷/醚（1:1)洗離，製得3.25克所褥產 物，為無色油體。 MS(CI): η/ζ 532(ΜΗ*)。 就 C32H3eN0eS分析： 計算：C = 6 3 . 1 5 , Η = 7 . 1 9 , N = 2 . 6 3 , B r = 1 5 . 0 〇 , S = 6.0 2 實測：C=63.12, H=7.17, H=2.52, Br=14.77, S=6.02 'SLMJJl a - ( 3.4 -二田氯笼某）-3.4 -二 M-fi.7 -二申氢某-oc -「（4-田笼某）硫代1-M1H) -里晻瞅+三怯瞳 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 用3.14克a - (11-溴十一基）-3,4-二甲氧基- a - [(4-甲 苯基）硫代]苯乙腈及2.03克6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫 異晻啉醱酸化物重複實例3方法。製得2.2克所需化合物 •為淺黃色油體。 MS(Hi res)： m/z 就（：359[152忖2045計算：644.3648 -53- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210 X 2们公嫠） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（51 ) 實測： 645.3730 (H + H) 就 CseHszNzO^tS I/2H2O分析： 計算：C=71.63, H=8.17, N=4.29, S=4.90 實測：C=71.31, H=8.19, H=4.10, S=4.71 啻例1 5 rr - ( FT-氣戍某）-3.4 -二申氬某- a -「（4 -甲笼某）硫代1¾乙 «_ 於5.00克3,4 -二甲氧基- ct-[(4 -甲笨基）疏代]苯乙腩於 50毫升Ν,Ν-二甲基甲醢胺内之播拌過的溶液中•在氬氣下 加0.73克60%的氫於油内之分散液。1.5小時後加4.65克 卜溴-5-氛戊烷，所得溶液繼續攪拌3小時。將反應物倒 人冰水内，用乙醚萃取二次。將合併之萃取物乾燥（硫酸 鎂），真空濃縮，得金色油體。用二氧化矽膠柱作色層分 析純化，用乙醚/己烷（2:3)洗離，製得6.07克所需化合 物，為無色油體。 MS(CI) :m/z 421 (M + W)。 就 C22H2aN02ClS 1/16H20分析： 計算：C=65.22, H=8.17, Ν=3·46, Cl=8.75, S=7.82 實測：C=64.92, H=6.49, N=3.46, Cl=8.19, S=8.22 啻例1 ft a - d4-二申氬笼某）-3.4-二S-rr -「U-甲笼某）硫代1-? (1 Η)-届喹瞅-2-南烷膳 用2.1克a - (5-氯戊基）-3,4-二甲氧基-ct - [(4 -甲苯基 )硫代]苯乙腈及1.04克1,2,3,4 -四氫異喹啉重複實例3步 -54- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) U . 裝. 訂 線 本紙张尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（52 ) 猱、。製得1.05克所需產物，為淺棕色膠體。 MS(Hi res)： ι«/ζ 就（：31只3以2025 計算：500.2498 實測： 50 1.2574 (M + H) 就 C3lH3eH2〇zS分析： 計算：’C = 74'.36, H = 7.25, N = 5.59, S = 6.40 實測：Cf = 74.10, H = 7.40, N = 5.46，S = 6.15 窗例1 7 rr - (·Ί.4 -二甲氬笼某）-·? .4 -二瓴-ft.7 -二甲 g 某-a -「（4-甲笼某）確代爨喹瞅庚烷脯 用4.65克a - (5-氛戊基）-3,4-二甲氧基-ct - [(4-甲苯基 )碲代]苯乙睛及4.25克6,7-二甲氧基-1,2,3, 4-四氫異喹 啉重複實例3步驟。製得3.67克所需產物，為淺棕色膠體 〇 MS(Hi res)： m/z 就 C 3 3 Η 4 〇 N 2 0 4 S 0 . 5 Η 2 0 計算：5 6 0 . 2 2 0 9 實測： 561.2287(M+H) 就 C33H4ON204S 0.5H20分析： 計算：C=69.77, H=7.17, H=4.58, S=5.33 實測：C=69.56, H=7.25, K=4.92, S=5.63 啻例1 8 仃-(3.4-二珥氬笼某）-3.4-二钮-6.7-二甲氢某-«-『（4-甲荣某）硫代1-2(1H) -届喹瞅南烷贈屋薷輅化物 用0.2克a - (3,4-二甲氧苯基）-3,4-二氫-6,7-二甲氧基 -5 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） --------1- * 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 線 五、發明説明（53 ) A7 B7 -ct - [(4 -甲苯基）硫代]-2(1H)-異喹啉庚烷腈重複S例4 步驟。製得0.184克所需產物，為白色结晶。 就 C33fU〇N2〇4S HC 1 H20分析： 計算：C=64.42, Η=7·04, N=4.55, S=5.20 賁測：C=64.37, H=6.91, N=4.43, S=5.25 g例1 9 a - (iS-逼辛某）-3.4 -二田氮某- a - fU-申笼某）硫代1笼乙 8Ι._ 用0.869克3,4-二甲氧基- a - [(4-甲笨基）硫代]苯乙臍 及1.6毫升1,8 -二溴辛烷重複霣例13步驟。製得0.544克 所需產物，為灰黃色油體。 M S ( C I) : m / z 4 9 0 ( Μ Η * )。 aH NMR(CDC13)：<5 7.24(d,2H,J = 8,2MePhH)； 7.06(d, 2H , J=8,2HePhH) ； 6 . 95 ( d,1H,J=8.4, ArH) ； 6.88(s,lH, ArH)； 6 . 77 (d , 1H , J = 8.4,ArH) ； 3.88, 3.83 (2s,3H, 0CH3) ； 3 . 39 (t , 2H , CHzBr) ； 2 . 32 ( s,3H,CΗ3Ph) ； 2.18 (m , 2 H , 7 - C H 2 ) ; 1 . 8 2 ( m , 2 H , 6 - C H 2 ) ; 1 . 5 5 ( m，1 Η , 1 - C H 2 ); 1.38(n,3H,l+5-CH2); 1.27(m,6H,2+3+4-CH2)。 當例20 請 ，先 *鬩 讀 背 Λ 之 注 意 事 項 再 填 寫裝 本衣 頁 訂 線 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 a -(夂4-二申氬笼某）-：^.4-二氤-6.7-二甲氬某-(^-「（4 审笼某）碕代虽晻_癸捺牆 用0.836克a - (5-溴辛基）-3,4-二甲氧基- a - [(4-甲苯 基）硫代]苯乙腈及0.675克6,7 -二甲氧基-1,2,3,4 -四氫異 幢啉重複實例3步驟。製得0.422克所需產物，為棕色膠 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（54 ) 體'。 MS(Hi res)： ra/z 就C3aH4eN2〇4S 1/4己烷計算：602.3179 實測： 603.3254(M+H) 就（：3^4以2045 1/4己烷分析： 計算：· C = 7 2 ·· 1 4 , Η = 7 . 9 9，Η = 4 · 4 9 , S = 5 · 1 3 實測：C’ = 72.44, H = 8.13, N = 4.42, S = 5.53 奮例21 rr - (.Ί.4 -二田氬笼某）-7.8_二钮- a -「U-申荣某）碲代1-1..?-二氬？Γ _廉烷腩 用0.854克α - (5-氯戊基）-3,4-二甲氧基-α - [(4-甲苯 基）硫代]苯乙腈及0.677克6,7 -二甲氧基-1,2,3,4 -四氫異 喹啉重複實例3步驟。製得0.701克所需產物。 MS(Hi 「es): ib/z 就 C32H3eN2〇4S 2H20計算：544.2396 實測： 545.2478 (M + H) 就 2H20分析： 計算：C=66.18, H=6.94, N=4.83, S=5.52 實測：C=66.17, H=6.92, N=4.58, S=5.36 實..例.2 2 α - ( 3.4 -二7,氬笼某）-3.4 -二值-ft -甲氢某- α -「U- 甲笼 某）硫代-留喹Ptt南烷脯 用2.05克α - (5-氛戊基）-3,4-二甲氧基- α - [(4-甲苯基 )硫代]苯乙腈及1.52克6,7 -二甲氧基-1,2,3,4-四氪異喹 -57- 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐〉 ---------裝-- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本页) ，1Τ 線 30^360 經濟部中央搮準局男工消费合作社印製 五、發明説明（55 ) 啉重複買例3步驟。製得1.25克所需產物.為棕色油膀。 MS (FAB) : n/z 531 (M + H) ° 就 C3zH3aN2〇3S分析： 計算：C=72.42, H=7.22, N=5.28, S=6.04 賁測：C=72.17, Η=7·45, N=4.94, S=5.93 _^-(5二魅.,戊基.）-3.4-二甲氣基-〇^-「（4-甲〒某）確代1笼乙l 將0.86克ot - (5 -氱戊基）-3 ,4 -二甲氧基-α - [(4 -甲笨基 )硫代]苯乙臍，3.2克碘化納，及10¾升丙嗣之混合物加 熱至回流過夜，避免光線。真空移除揮發物，殘餘物内加 30毫升乙醚。收取不溶解物質，真空移除揮發物。殘餘物 經柱色層分析纯化，用己烧/酿酸乙酷（2:1)洗離，製得 1 . 02克所需產物，為澄清油體。 MS (Cl) : m/z 496 (M + H)。當钏24 <7 - (3,4_-二甲氧苯基）-1.3-二氧- a -「U-申荣蠤1瞄代1-12 -二g-2H -思阏瞄-2 -南捺膣 用6.12克α - (5-碘戊基）-3,4-二甲氧基-α - [(4-甲苯基 )碲代]苯乙腈及2.22克苯鄰二甲醢亞胺鉀與50奄升Ν,Ν-二 甲基甲醢胺之混合物於蒸汽浴上加熱2小時。反應溶液於 真空澹縮，殘餘物於乙醚及水間分開*同時振動。有機層 用1當量氫氧化納洗，在用碳酸氫鉀水溶液洗。將溶液乾 嫌（硫酸納），冥空移除揮發物。於二氧化矽膠上作色層分 -58- 本紙張尺度逋用中國困家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先W讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 」丨 裝. 訂 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56 ) 析、，逐步用己烷•氛仿，及甲酵洗嫌，製得4.77克所需產 物，為螢光油體。 MS(FAB): m/z 515(M+H), 391(M-TolSH)。 就 C3OH3〇N204S 3/8H20分析： 計算：C=69.11, H=5.95, Ν=5·37. S=6.14 實測：.C = 69.34, H = 5.78, N = 5.23, S = 5.79 aH NMR(CDC13)：5 7.84(H,2H,Phth-H), 7.71(i«,2H, Phth-H), 7.23(d,2H,J=8,2HePhH) , 7.06 (d,2H,J = 8 , 2MePhH), 6.95, 6.88, 6.77(m,d,d,3H, (MeO)2ArH), 3.88, 3.83 ( 2s,2H.2Ar0CH3) , 3.63 (t,2H,z-CH2) , 1.65 (m，2H,e-CH2), 1.34(m,4H，b.d-CH2)。
當例？J rr - (R-脓戊甚H.4 -二甲氬蓽- a -「U-申笼某）碴代1¾乙— !S_ 將4.72克a - (3,4-二甲氧苯基>-1,3-二氫- a - [(4 -甲苯 基）碲代]-1,3 -二氧- 2H-異吲哚-2-庚烷腩，100奄升乙酵 ，及7.0奄升水合肼之混合物在回流加熱。約30分瞳内形 成大量沉澱物。1 . 33小時後將反應物冷至室溫，真空濃縮 。殘餘物於蒸汽浴上用2當量鹽酸加热10分鐘。加矽薄土 矽石及氛仿，將此混合物徹底搖動*然後用更多矽藻土矽 石過漶。有機相先用氨水洗，再用鹽水洗•乾嫌（硫酸納 )·真空濃縮，製得所痛產物，為黃色油體。MS (CI): m/z 385 (M + H) 〇 就 C22H28N2〇2S 5/8H20分析： -59- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS M4規格（210X297公釐） ---------—裝-- (請洗閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央樣準局負工消资合作社印製 ^^23〇Q A7 B7 五、發明説明（57) » * 計、算：C = 66.77, Η = 7·45，N = 7.08，S = 8.09 實測：C=66.53, Η=7·02， N=6.73， S=8.04 1H NMR (CDC 1 3 + TFA) : δ 7 . 21 (d,2H,J = 8,2MePhH ) , 7.09 (d,2H,J=2MePhH), 6.88(m,3H, (MeO)2ArH), 3.89, 3.84 (2s,6H , 2Ar0CH3). 3.10 (t,2H , 5-CH2) , 2.33(s,3H, Ar-CH'3), 2.23(t,2H.l-CH2), 1.70(m,2H,4-CHa), 1.43, (M,4H,2,3-CH2) ° 奮例 a - (3.4 -二申氣筆某-二概- -二甲氛某- nr -「（4- 田笼其）碴代1-2H -異吲跺-2-庚烷臍 於3.03克α - (5-胺戊基）-3,4-二甲氧基-« - [(4-甲笨基 )硫代]苯乙脯，1.85克1,2 -雙（氯甲基）-3,4-二甲氧基苯 .20奄升甲苯，及0.22克氛化四丁基銨所成之溶液中，加 含2克氫氧化納的水。將此混合物攪伴48小時。Μ固體碳 酸氫納將水層的出調整至出9時，各層即分雄，再用氯仿 萃取水層。合併之有機萃取物於硫酸納上乾燥後’用含水 的矽酸鎂墊過濾，並澹鋪至成棕色膠體。此膠體用反相 C-18 radia卜pak柱（6公分χ30公分）使用緩衝溶劑系铳 (用酗酸將150¾升氫氧化銨水溶液出調整至4.00’再用水 稀釋至7,875毫升；加570 0奄升乙腩及142 5奄升甲酵）作 高效液體色層分析（HPLC)純化。移除溶劑後，製得0.85克 所需產物，為黃色油體。 MS(Hi res)： m/z 就 CazHaaNzOzSsI"算：546.2553 -60- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------L 1裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央揉準局員工消f合作杜印製 3ϋ23α〇 at _____Β7 五、發明说明（58 ) S'p : 546.2569 就 C32H3eNss〇2S分析： 計算：C=70.30, H=7.01, N=5.12, S=5.86 S測：C=70,02, H=4.79, N=4.79, S=5.62 奮例27 〇-(八立-二坧氫笼某）-1.3-二氫-!^.{^-二审氬某-^1-『（4-田笼某）‘庙代1-2H -覉IKIP金南榇贈WiiMh物 將氮氣通入16.63克ct - (5-胺戊基>-3,4-二甲氧基_α -[(4-甲苯基）硫代]笨乙腈· 10.12克1,2-雙氯甲基-3,4-二 甲氧基笨（MJ.H. Wood et al., J. Am. Chem. Soc·， 72, 2989 (1950)方法製備），及2.5克氱化四甲基銨於 250毫升甲苯内所成的攪拌過的溶液中。加28克氫氧化納 於84奄升水内之溶液，將此混合物強烈攪拌48小時。分《I 各相，有櫬相用飽和氯化納洗，乾煉並輿空濃縮。殘餘物 作色層分析純化（二氧化矽：50%酗酸乙酯/己烷；酗酸 乙酯；1,2,3及4%甲酵/醋酸乙酯；甲酵）製得14.85克 棕色膠體。將此膠體溶於30奄升乙酵内，加7奄升4.5M的 乙酵馥酸。將此溶液冷卻至0 C ·晶種。收取结晶•得 11.19克粗製產物，熔點103-114¾。將此结晶重结晶2次 ;第一次比為1克/ 4毫升乙酵，第二次比為1克/ 5毫 升乙酵•製得9.38克所需產物，為灰色结晶。 熔點：121-1251C。 aH NMR(CDC13)：5 7 . 20 (d,2H.J = 3,HePh-H) ； 7.08(d, 2H , J = 3 , MePh-H) ； 6.96(ib,3H. (HeO)zArH)； 6.8(·,2Η, -61 - 張；UL適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ul 裝. ,ιτ 線 五、發明説明（59 ) A7 B7 經濟部t央標準局員工消费合作杜印製 is'pindolePh-H)； 4.93(br,2H,isoindole-CH2), 4.12 (br , 2H , i so i ndo 1 e-CHz) ； 3 . 8 7 ( m , 1 2 H , (OCHsi-i), 3.15 (br,2H,^-CH2)； 2.32(s,3H.PhCH3)； 2.22(br,2H./3-CH2)； 1.97 (br , 2H , ^ -CHa) ； 1 .55 ( m , 2H , e - CH2) ； 1.42 .2H , δ -CH2) 〇 MS (FAB) ： b/z 就 C32H3eN2(US 計算：547.2630 實測： 547.2630 就 C32H3aN2〇4S HC 1 H20分析： 計算：C=63.93, H=6.87, N=4.66 S 测：C = 64·22 , H = 6 . 57 , N = 4.59 窖俐28 7 -「「（1.1-二甲7,某）二田某讷烷某1氬甚1 -ft-电氬某思晻瞅 於19.2克6-羥基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉於425 毫升吡啶内之溶液中，加48.4克t-丁基-二甲矽烷基氯及 0.5克4-Ν,Μ -二甲胺基吡啶。此溶液加熱至回流3.5小時 ，於70C蒸發去揮發物霣。殘餘物於碳酸氫鉀水溶液及Μ 酸乙酯間分開。有機層用水洗，乾燥（硫酸鎂）並真空移除 揮發物質。將殘餘物懸浮於乙醚内•過濾，用己垸洗。將 濾過物蒸發，殘餘物用ICugelrohr於150毫米120-1 30C蒸 豳，製得26.2克所需產物，為無色油體。 MS (Cl) : m/z 294 (MH + ) ° 就 CieH27N02Si 1/4H20分析： CL=5.90 C 1 =5.74 S=5.33 S=5.39 .4- 四僮 請 先 閲 1¾ 之 注 意 事 項 再 訂 線 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（6〇 ) 計算：C=64.49, H=9.31, N=4.70， Si=9.43 實測：C=64.46， H=9.03. N=4.70, Si=9.52 窖例29 rr - Π. 4 -二甲氢笼某）-7 -「「（1.1-二甲乙某）二甲矽烷基1 Μ某1-3.4-二氲-6-甲氧某-(1-「（4-甲笼某）硫代1-2门^ -留咩’Ptt串榼瞎 用2.5_克〇(-(5-氛戊基-3,4-二甲氧基-〇(-[(4-甲苯基） 硫代]苯乙腈及2.54克7-[[(1,卜二甲乙基）二甲基矽烷基 ]氧基]-1,2,3,4 -四氫-6-甲氧基異B奎啉重複實例3步》。 製得1.2克所需產物，為淺黃色油體。 M S ( C I ) : m / z 6 6 1 ( Μ Η + )。 就 C3aHS2N204SSi 1/4Η20分析： 計算：C=68.59, H=7.95, N=4.21, S=4.81, Si=4.22 實測：C=68.73, Η=7·69, H=3.99, S=4.36, Si=3.78 當例·? 0 a - (2..4 -二甲氬荣某）-4 -二値-7 -筠某-6-甲氬某-α -「U-申笼某）硫代1-Μ1Η) -異喹南烷牖 於1.0克〇(-(3,4-二甲氧苯基）-7-[[(1，卜二甲乙基）二 甲矽烷基]氧基]-3,4-二氫-6-甲氧基-α - [(4-甲苯基）碲 代]-2(1Η)_異喹啉庚烷臃於30毫升四氫呋喃内之溶液中， 加3.02毫升1.0Μ的氟化四丁基銨於四氫呋喃内之溶液。密 封攪拌5小時。將反應混合物蒸發，殘餘物溶於酸酸乙酯 内。此溶液用水洗3次，分雜出有機相•蒸發。將刺餘的 膠體再溶於氯仿内，溶液於真空下661C蒸發。此步驟重複 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k .裝 訂 線 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ______Β7 _ _ 五、發明説明（61 ) 二欢•製得0.83克所需產物·為棕色膠拥。 MS (Cl) : m/z 547 (ΜΗ + )。 就 C32H38N2〇4S 1/2H20分析： 計算：C=69.17, H=7.07, H=5.04, S=5.76 實測：C=69.25· Η=δ.88, N=5.10, S=5.66 啻例：n ' n - 二甲氬罙某l-7-「2-(二甲胺某）乙氱華1 - 3.4 -二 值-fi-申氬某- rr-「U-申埜某）硫代1-M1H)興唼啉庚掠- a_ 於 0.583 克 α - (3,4-二甲氧笨基）-3.4-二 St-7-控基-6- 甲氧基-α - [(4 -甲苯基）碲代]-2(1H)_異H奎啉庚焼腈於 20毫升Ν,Ν -二甲基甲醯胺内之溶液中，加0.051克60%S 化納於油内之分散液，將此溶液攫拌1小時。此溶液内再 加新製備的0.34克2-二甲胺基乙基氛及0.60克碘化鉀。此 溶液於室溫攪拌18小時，然後減懕移除揮發物。殘餘物溶 於極少量的醋酸乙酯内，加5倍容量的乙鰱。此溶液經含 水矽酸鎂短墊過濾，滅壓移除揮發物。殘餘物於二氧化砂 膠上作色層分析，用乙醚、醋酸乙酯、甲酵依次洗離，製 得0.14克所需產物，為透明玻璃樣。 MS (H i res ) ： n/z 就 C3eH47N3〇4S計算：617.3287 實测： 617.3302 奮例32 7-(2-簠7,氧芊- ( 3.4-二甲董笼某U a-二想-ft-田嬗 -6 4 - 本紙ft尺度適用中國固家榡準（CNS ) M规格（2丨0x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝. 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 Α7 _Β7 _ 五、發明説明（62 ) 某-「U-申笼某）硫代1-2ΠΗ) -届晻嗡_烷瞎 將0.93克部分α - (3,4-二甲氧苯基）-3,4-二氫-7-羥基 -6-甲氧基- α- [(4 -甲笨基）硫代]-2(1H> -異喹啉庚烷腈溶 於25毫升2 -丁嗣内，加1.20克2 -氯乙基甲苯磺酸酯。然後 加0.72克碳酸鉀，再加1.7毫升1當量的氫氧化納溶液。 琨合物於回流加熱6小時，同時攪拌，再於週邊溫度攪拌 16小時&於50TC真空蒸發去溶劑*殘餘物於乙醚及水間分 開，有機相用水洗二次，用硫酸鎂乾煉，過濾•真空蒸發 •製得油體。將此殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析，用 醋酸乙酯洗離•製得0. 43克所需產物，為無色膠體。 MS(Hi res)： m/z 就 C^HuNztUClS計算：608.2476 實測： 608.2483 就 C34H41N2(UC 1S分析： 計算：C=67.03, H=6.78， N=4.60, Cl=5.82, S=5.26 實測：C=66.96, H=6.87, N=4.55, Cl=5.56, S=5.09 啻例3 3 a - (3.4-二甲 fi 茏 *)-3.4-二 g -7-「2- (1H-M 唑-1 -某）乙 經濟部中央揉準局負工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 氣某1-fi-申氬某-rr -「U-申笼某）硫代星喹瞄南 檢躕 於0.061克眯唑於5.0毫升Η,Η-二甲基甲醢胺内之溶液 中，於氬氣下在攪拌中加36.0毫克60%油内之氫化納。 45分鐘後加0.366克7-(2-氯乙氧基）-α - (3,4-二甲氧苯基 )-3,4 -二氫-6-甲氧基-α - [(4 -甲苯基）硫代]-2(1Η) -異喹 65- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（幻） 請 -先 Μ 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本衣 頁 啉、庚烷腈於7.0奄升Ν,Ν -二甲基甲醯胺内之溶液。所得溶 液於遇邊溫度播拌2天。於55t：真空下除去揮發物質，殘 餘物於氛仿及水間分開。有櫬相再用水洗，用碲酸鎂乾燁 ，過濾，蒸發，得油體。此油體於二氧化矽膠上作色靨分 析，用氱仿/甲酵（98:2)洗離。製得0.144克所需產物· 為無色油si '。 MS (Hi res)： m/z 就 C37fUeN4〇sS 計算：640.3083 實測： 640.3144 奮俐34 n - (,^.4-z： m ) A-r. Μ - 7- Γ2-(1Η-Β^Ρφ-1-Χ )7, 訂 氲某1-fi-田蘊某- a -「U-申茏蓽）硫代1_2(1H)-留晻瞄瘠 梡賸嫌酸化_物_ 線 於0.8克α - (3,4 -二甲氧苯基）-3,4 -二氫-7-(1 H-咪唑-1-基）乙氧基]-6 -甲氧基-ct - [(4 -甲笨基）碕代]-2ΠΗ)-異 哮啉庚垸腈於100毫升乙醚及5奄升乙酵内之溶液中，加 0.83¾升4.5M的鹽酸於乙酵内之溶液。將此溶液播拌20分 鐮，收取白色沉澱，用少量乙醚洗三次。將此固腰真空乾 燫，製得0.8 4克所需產物，為白色固體。 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 熔點70Ϊ：(分解）。 就 C37H4e.7sH4OeSCl1.75分析· 計算：C=60.00， H=6.77, N=7.57, Cl=8.38， S=4.32 實測；C=60.10, H=6.86, H=7.21. Cl=8.78, S=4.28 音俐35 6 6 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） _3d〇 A7 B7
rr、-(3.4-二申氢笼某）-3.4 -二氩- fi.7-二甲 Μ 某-rr -「U. 經濟部中央橾準局員工消費合作社印聚 申笼某）碲代-留晻瞅R烷醣盟薷酴仆物 用1.77克α - (3,4-二甲氧苯基）-3,4-二氫- 6,7-二甲氧 基-α - [(4 -甲苯基）硫代]-2(1H)_異喹啉己烷腈重複實例 4步驟。製得2.4克所需產物，為乳色固體。 熔點1’14-117力。 MS (C I) ：' »/z 546 (H-HC 1) 就C32H3eN2〇4C丨分析： 計算：C=65.91, Η=6·74, N=4.80, Cl=6.08. S=5.50 實測：C=65.66. Η=6·90. H=4.60, Cl=5.90, S=5.43 啻例36 a - (5-氡P,某-二申氬某-rr -「U-甲笼某）碲代1¾乙 I 用3.8克3,4 -二甲氧基-α - [(4 -甲笨基）硫代]苯乙腈及 2.66克卜溴-5-氯己烷重複S例15步驟。製得4.35克所需 產物*為無色油®I。 MS (Cl) : m/z 435 (M + NtU)。 就 C23H28N02C1S 1/8H20分析： 計算·· C = 65.74, Η = 6·7δ, H = 3.33 實測：C=65.61, Η=6·60, N=3.19 奮例27
Cl=8.44, S=7.62 C 1 =8 . 18 , S = 8.02 a - (3.4-二甲氣笼某）-3.4 -二氣- fi.7-二甲氣某- a -「（4-申笼某）硫代1-?. ΠΗ) -虽喹瞅幸惊贈 用4.3克α - (5-氯己基）-3,4-二甲氧基-α - [(4-甲苯基 -67 本紙張尺度逋用中國國家螵準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) -裝.
-1T 五、發明説明（65 ) A7 B7 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 )碗代]苯乙臍及4.25克6 ,7 -二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹 啉鹽酸化物重複實例3步驟。製得3.05克所需產物•為金 色膠賭。 MS (C I ) ： ηι/ζ 575 ° 就 C34H42N2(US 1/8H20分析： 計算：· C = 70_.77, H = 7.38, N = 4.86, S = 5.56 實測：C‘ = 70.38, H = 7.59, Ν = 4.69· S = 5.33 竇俐3 8 /i-「4 -氡甲呆某）碲代1 丁某卜1.2 -二甲蘯笼某 於13.72克1,2 -二甲氧基- 4- [[(4 -甲苯基）碲代]甲基] 苯及菲咯啉结晶於250毫升四氫呋喃（於3A篩上乾爍過）内 之溶液中，在氬氣下於-78 °C用注射茼加21.0毫升2.5M的 η -丁基鋰/己烷。10分鐘後|將棕色溶液加熱至〇它1小 時，再冷卻至-78 Ό，用注射茼加δ. 02毫升1-溴-3-氛丙 烷。任反應物回升至室溫過夜。於此所得淡黃色反應混合 物中，加10毫升醋酸乙酯，所成溶液於真空濃縮。殘餘物 於醋酸乙酯及水間分開，將有機相乾燥（硫酸納）並真空濃 縮成黃色油體。於二氧化矽膠上作色層分析純化，用己烷 、氯仿、甲酵依次洗離，重複三次，製得16.47克所需產 物，為黃色油體。 M S (C I ) : m / ζ 2 2 7 及 2 2 9 ( Μ Η ♦ ( -1 ο 1 S Η )) 就 C ! s Η 2 3 C 1 0 2 S 1 / 8 Η 2 Cl 分析： 計算：C=63.08, H=6.59, Cl=11.15, S=8.95 實測：063,68, H=6.44, Cl=10,89, S=8.98 請 -先 '-閲 讀 背 i 事 項 再 填 訂 線 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〇02 D Λ〇〇0 A7 B7 五、發明説明（66 ) 經濟部中央樣準局負工消费合作杜印製 ^'NMRiCdCU)·^ 7.15(d,2H,J = 8,2MePhH)； 7.02(d, 2H,J=8,2MePhH)； 6.72(m,3H,ArH)； 4.01(t,lH,l-CH)； 3.86 (s,3H , ArOCHa) ； 3.82(s,3H, Ar0CH3) ； 3.49(t,2H, C H 2 - C 1) ; 2 · 2 9 ( s , 3 H , A r - C H 3 ) ; 2 . 0 5 ( m , 2 H，2 - C H 2 ); 1 . 8 2 ( ra , 2 H , 3 - C H 2 )。 g例 ?-「4-(¥.4-二审氬笼某）-4-「（4-甲笼某）硫代1丁某1-1U.4 -四g-fi.7 -二申氬某禺喹啉 於50毫升2-吡咯烷嗣内之4.6克6,7-二甲氧基-1,2,3,4 -四氫異喹啉中加1.4克碳酸鉀，0.1克碘化鉀，及3.51克 4-[4-氛-卜[(4 -甲笨基）硫代]丁基]-1,2-二甲氧基苯。將 此混合物播拌於95 TC加熱24小時，然後倒入400毫升水内 ，用六份60毫升的氯仿萃取。合併之萃取物用鹽水洗•乾 煉（碲酸納），真空濃縮，得8.85克棕色油體。於二氧化矽 膠上作色層分析纯化，用己烷、氯仿、甲酵依次洗離•重 複四次，製得0.61克所需產物，為黃色油體。 MS(Hi res)： m/z 就 C3OH37N04S計算 507 · 25 27 實測 508.2527 (M + H) 就 C 3 〇 Η 3 7 N 0 4 S 分析： 計算：C=70.36, H=7.38, N=2.74, S=6.25 實測：C=70.45, H=7.46， N=2.86, S=6.20 窖例40 4-「6-海-1-「（4-申呆某）碲代1闩某1-1.2-二申氮某笼 69- 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 請 -先 *閲 讀 背 面 i 事 項 再 填 本衣 頁 訂 線 經濟部中央標準局貞工消費合作杜印製 A7 ___B7_五、發明説明（67 ) '將13.72克1,2-二甲氧基- 4-[[(4-甲苯基）硫代]甲基]苯 於200奄升四氫呋喃（於3A篩上乾嫌過）内之溶液在氮氣下 冷至-78 t，加30奄升1.7M的t-丁基鋰。30分鐘後，將此 溶液在氮氣下於-78 υ用管移至14.0毫升1,5 -二溴戊烷於 25毫升四氬呋哺内之攪拌過的溶液中。將反懕物嫒慢加熱 至室溫，加4毫升丙嗣使反應停止。反應物於真空濃縮· 將殘餘物質溶於醋酸乙酯内，用鹽水洗。乾嫌（疏酸納）並 移除溶劑後得33.22克油髏。此殘餘物於二氧化矽膠上作 色阍分析纯化，用己烷、氮仿、甲酵依次洗離，製得 10.82克所需產物，為棕色膠體。 M S ( F A B ) : m / ζ 2 9 9 ( Μ - Τ ο 1 S Η ) ° g例41 二申氬笼某）祁-「（4-甲笼某）碕代1己基卜 1U.4 -四氣-fi.7 -二甲氯箪禺喑啉 用2.12克4-[6_溴-卜[(4-甲笨基）硫代]己基]-1,2-二甲 氧基笨及2.3克6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸 化物重複實例39步驟。製得1.6克所需產物’為淡黃色油 體。 MS(Hi res)： m/z 就 C32H41N〇4S 計算 535.2756 實測 536.2834(M+H) 就 C32H41N〇4S分析： 計算：C=70.13， H=7.83, H=3.07, S=5.62 實测：C=70.15, H=7.51, N=2.79, S=5.25 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
u I 裝. 訂 線 -70- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 〇0 A7 B7 五、發明説明（68 ) ' 窗俐4? 3-「2 -観某-2-(3.4 -二甲氬笼某）-2-「（4 -申笼某）硫代1 乙 蓽1笼甲路 於1.86克3,4 -二甲氧笨基-cc - [(4 -甲笨基）硫代]笨乙腩 於15奄升四氫呋喃内之冷（-78ΊΟ)溶液中，滴加2.9奄升 η - 丁基鋰（2·. 2莫耳）於己烷内之溶液。此溶液於-7 8 Ό播 拌35分齒。再滴加0.67克in -羧苄基溴於5毫升無水四氫呋 喃内之溶液，於-78 t：攪拌40分鐘，再於室溫攪拌15分钂 。此混合物中加水使反應停止•用醋酸乙酯萃取。醋酸乙 酯萃取物用鹽水洗，乾煉，過濾。濾過物於真空蒸發 > 得 黃色油體。此油賭作閃色層分析*用二氯甲烷/甲酵 (95:5)洗離，製得1.15克所霈產物，為黃色泡沫。 XH NMR(CDC13)：5 7 . 95 (d , lH,Αγ) ； 7.73 (s, 1 Η , Ar)； 7 . 3 6 - 7 · 2 ( n , 2 H , A r ) ; 7 . 1 (d , 2 H , A r ) ; 6 · 9 8 - 6 . 9 2 ( ，2 H， Ar)； 6 . 75 (d , 1H , Ar) ； 3 . 87 (s,3H.0CH3) ； 3.83(s,3H, 〇CH3); 3.49(s,2H); 2.34(s,3HCH3)。 g俐43 a - ( 3.4 -二甲氬笼某）-3-(筠甲某）-α -「（4-g笼某）確代 1荣丙摈瞎 將1.0克3-[2-氰基-2-(3,4-二甲氧苯基）-2-[(4-甲笨基 )硫代]乙基]苯甲酸及0.7奄升硼烷二甲硫裡合物（10荑耳 )於5牽升四氫呋喃内之混合物於室溫攪拌1 8小時。此混 合物以甲酵停止反應，用氯化氫氣處理，攪拌，蒸發去& 劑得白色泡沫。將此泡沫溶於水内，用5當量的氫氧化纳 -71- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝- 線 經濟部中央橾準局負工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（69 ) 鹸化，再用醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯萃取物用鹽水洗，乾 燥，過濾。濾過物於真空蒸發，得黃色油賭。此油體作閃 色層分析，用2 %二氯甲烷内的甲酵洗離•製得0.55克所 需產物，為無色油體。 就 C22H25NSO3分析： 計算：，C = 71_.57, H = 6.01, N = 3.34, Cl=7.64 S 測：C‘ = 71.25, H=6.01, N = 3.26, Cl=7.50 窖例44 3-(埴甲某）-^-(二田氬笼某）-(7-「（4-甲笼某）硫代1笼丙 請 -閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 衰裝 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 烷贈 將0.1毫升亞硫醢氛及0.12毫升 合物於室溫攪拌3 0分鐘。此混合物 甲氧苯基）-3-(羥甲基>-α - [(4-甲 1.0毫升Ν,Ν-二甲基甲醢肢内之溶 70^0加熱17小時，冷卻，倒入水内 取物用鹽水洗•乾埭，過滤。濾過 。此油體作閃色層分析，用10%己 製得0.27克所需產物，為無色油體 就 C2SH24NSC102分析： 計算：C = 68 . 56 , H = 5.52 , N = 3 . 20 , 實測：C = 6 8 . 3 3 , Η = 5 . 5 0 , N = 3 . 1 6 , 啻例45 3-Π.4 -二《-R.7 -二申氬某- 2(1H) Ν,Ν -二甲基甲皤胺之混 中加 0.34克 α - (3 , 4-二 苯基）硫代]苯丙烷購於 液，所形成之混合物於 ，用乙醚萃取。乙醚萃 物於真空蒸發，得油體 烷内之醋酸乙酯洗離， C 1 =8 . 09 , S = 7.32 C 1 =8 . 18 , S = 7.32 -留喹呦某） 訂 二甲氬笼某） -「（4-甲笼某）硫代1笼丙烷瞎 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） X A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 、用0.21克3-(氯甲基）-〇(-(3,4-二甲氧苯基）-〇{-[(4-甲 苯基）硫代]苯丙烷腈，0.091克6,7 -二甲氧基-1,2, 3, 4 -四 氫異喹啉及0.3克無水碳酸鉀於2.〇毫升N，N -二甲基甲睡 胺内之琨合物於85t加熱4小時’冷卻，倒入水内’用酗 酸乙酯萃取。醋酸乙酯萃取物用邇水洗，乾燥，過濾。濾 過物於真空蒸發，得油腊。此油髓作閃色層分析純化’用 1.5 96食仿内之甲酵洗離，製得0.18克所需產物，為黃色 玻璃樣固體。 MS (FAB) : ra/z 595 (M + H)。 aH NMR(CDC13)：5 7.35-6.88(m,10H,Ar)； 6.73-6.70 (d.lH.Ar)； 6.58(s,lH,Ar)； 3.86-3.79(m,12H,4-0 C H 3 ) ; 3 · 5 8 - 3 · 5 0 (2 s , 4 H ) ; 3 . 3 (s . 2 H ) ; 2 . 7 8 - 2 · 5 5 (2 两， 4H) ; 2.32 (s,3H , CH3) 0 g 例 4&. 2-「6-(3.4-二甲氬笼某）-6-「（4-甲笼蓽）硫代IB某1二. 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫奘 本衣 頁 訂 晻 埋 某 氬 B3- β- 四 於 克 溴 基 己 U 代 硫 基 笨 甲 甲二 •鉀2. 化 -l.i 基克 氧01 甲 ο 6 及 克胺 88基 3 乙 加丙 中異 液二 溶升 之毫 内74 臃1. 乙， 升啉 橐喹 40異 於氫 ί本四 基4-氧3 線 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 張 -紙 」本 於減 物。 合烽 混乾 應上 反鎂 。酸 溫碲 室於 至層 冷機 再有 時Μ 小分 43間 流液 回溶 至水 熱押 加酸 液碳 溶及 此仿 ο 氣 依乙體 ， 於油 析溶色 分物黃 餍餘為 色殘， 作之物 上析產 膠分需 矽層所 化色克 氧將 4 二 04. 於離得 物洗製 餘酵。 殘甲濾 ,、過 物仿土 發氯藻 揮、矽 去烷用 除己， 下用內 壓次醚 準 樑 家 國 國I中 一用 適 ^〇Λί3ϋ〇 Α7 ______JB7五、發明説明（η ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS (FAB) : m/z 506 (Μ + Η)。 就 C31H3〇N〇3S分析： 計算：C=73.62, H=7.77， N=2.77, S=6.34 實測：C=73.37, H=7.88, Ν=2·7〇, S=6.13 奮例d7 6-「6-(火4-二甲氣苯基）.-_6二1(4-甲荣甚〗描代1；=».甚卜 H7.S-四《-13-二氛五圜 U.R-gl 里睇 pa 用於40奄升乙脯内的3.67克4-[6 -溴-卜[(4 -甲笨基）硫 代]己基]-1,2-二甲氧基苯及2.65克6,7-伸甲基二氧基_ 1,2,3,4-四氫異喹啉重複實例46步驟。製得4.13克所需產 物，為黃色膠體。 MS (CI ) : πι/ζ 5 2 0 (M + H* ) ° 就 C 3 : Η 3 7 N 0 4 S 7 / 8 Η 2 0 分析： 計算：C=69.53, H=7.15， N=2.57， S=5.84 實測：C=69.54, H=7.30, H=2.62, S=5.98 S：例 4 8 -1-「（4-申笼某>硫代11#甚1-1.2-二田氬架其 用44.0克1,2 -二甲氧基- 4- [[(4 -甲苯基）硫代]甲基]苯 及46.15克1,6-二溴己烷重複實例40步驟。製得36克所需 產物’為黃色油體。内含24.8%的起始物質1,2-二甲氧基 -4- [[ (4-甲苯基）碲代]甲基]苯。 窨俐49 2^11^12.4-二田Μ笼甚）-7 -「U-甲笼某）硫代1串某1-2.3 -74- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨装' ,ιτ 本紙張尺度適用中困國家榡牟（CNS ) ( 21〇χ297公羞） 五、發明説明（72 ) -二g - 5 . fi -二甲氬某-1 Η -届蚓0朵 將1.79克4-[6_溴-卜[(4 -甲笨基）硫代]庚基]-1,2 -二甲 氧基苯，3.29克5,6 -二甲氧基異二氫吲哚· 25毫升乙腈· 及1.74奄升H,N -二異丙乙基胺之混合物於回流加熱2天。 反應混合物於真空瀟縮，所得黑色殘餘物於氛仿及氨水間 分開。’將有機層乾煉（硫酸納），減壓除去溶_。於二氧化 矽嘐上#色曆分析，依次用己烷、氯仿、甲酵洗離二次| 製得1.34克所需產物·為棕色膠體。 MS(Hi res)： m/z 就 C32H41 N04S計算 535.2756 實測 535.2723 就 C32H41N04S H20分析·· 計算：C=69.41， Η=7·83， N=2.53, S=6.78 實測：C=69.59， Η=7·51, N=2.53. S=6.19
g 例！SO 2 -「7-( 3.4 -二甲氫笼某）-7 -「U -甲笼某）硫代1串某1-1.?..?.4-四氤-6.7-二申氬某羼喹瞅 經濟部中央橾準局男工消費合作社印製 用5.22克4-[6 -澳-卜[(4-甲笨基）硫代]庚基]-1,2 -二甲 氧基苯，3.29克6,7 -二甲氧基-1,2,3,4-四氫異I奎啉鹽酸 化物重複實例49步驟。製得2. 49克所需產物，為黃色膠體 〇 MS(Hi res)： m/z 就 C33H43N04S計算 549.29126 實測 549.291 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（73 ) 就 C33H43N〇4S H2〇分析： 計算：C=69.81. H=7.99, N=2.47, S=5.64 實測：C=70.19， Η=7·83, N=2.41, S=5.70 當例5 1 r.7-<» rrn.i-r. m r, ^ ) =. φ 四g蓉晻aft · 將1.0‘克1,2,3,4 -四氫-6,7 -異喹啉二酵氫溴化物及 2.45克t-丁基二甲基矽烷基氯於25.0毫升吡啶内之混合物 於回流加熱4.5小時，冷卻，倒入水内，用乙链萃取。乙 醚萃取物用鹽水洗•乾燦，過滹。將濾過物蒸發·得油體 。此油體作Kugelrohr蒸餾纯化，製得1.6克所需產物， 為黃色固體，沸點155T：，350托。 η Μ 52 R.7-够「「Π. 1-二甲Λ某）二甲某讷烷某1氬某1-2 -「7-(3.4 -二甲氬笼某）-7 -「U-甲笼某）硫代1虜某1-1.2.3.4-四g留喹瞅 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 用1.24克6,7-雙[[(1，卜二甲乙基）二甲基矽烷基]氧基 ]-1,2,3,4-四氫異喹啉及1.83克卜溴- 7-(3,4-二甲氧苯基 )-7-[(4-二甲氧苯基）-硫代]庚烷重複實例49步驟。製得 2.0克所需產物，為橘色油體。 就 C 4 3 Η β 7 N S S i 2 CU 0 · 2 M C Η 2 C 1 2 分析： 計算：C=67.63, H=8.86, N=1.83, Cl=1.85, S=4.18 實測：C = 67.17, H = 8.97, N = 1.81, CU1.86, S = 4.23 XH NMR(CDC13)：5 7.15-7.12(d,2H,Ar)； 7.02-6.99(d, -76- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（科） A7 B7 2H'. Ar)； 6.72(s,2H,Ar); 6.53(s,lH,Ar)； 6.45(s,lH, Ar)； 4.0(t,lH)； 3.85(s,3H,0CH3)； 3.81(s,3H,0CH3)； 3.45(s,2H)； 2.75(t,2H)； 2.45 - 2 . 37 ( m , 2H ) ； 2.28(s, 3 H , C H 3 ) ; 1 . 9 - 1 . 2 ( hi , 1 0 H ) ; 0 . 9 6 ( s , 1 8 H , C H 3 ) ; 0 . 1 5 ( s ,12H,CH3)。 奮例5 3 二7,某--二申氩笼某）-7-「（4-申笼某）硫代1 南 請 -先 閱 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 某 1-5.R.7.8-四氳二 Μ7Ϊ：晒「4.5-gl-里晬瞄二羧醵 I 將1.95克6,7-雙[[(1,卜二甲乙基）二甲基矽烷基]氧基 ]-2-[7-(3,4_二甲氧苯基）-7-[(4_甲苯基）硫代]庚基]-1,2,3,4 -四氫異喹啉及1.0毫升1M的氟化四丁基銨於25毫 升四氫呋喃内之混合物於室溫攪拌2 . 5小時，倒入水内， 用醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯萃取物用鹽水洗•乾煉*過濾 ，再將漶過物蒸發，得1.8克棕黑色油體。將此油體溶於 60毫升丙酮内，加1.8克無水碳酸鉀，再加0.83克二溴丙 二酸二乙酯。此混合物於室溫攪拌5小時，過濾，將漶過 物真空蒸發，得棕色油體。此油體用2 %氯仿内的甲酵作 閃色層分析，製得0.42克棕色油體。 MS(FAB): π/ζ 678(M+H)。 就 C3aUS〇e 0.3M CH2C12 分析： 計算：C=65.40, H=6.82, N=1.99, Cl=3.02， S=4.56 實测：C=65.23, H=6.73, N=1.93, Cl=2.66, S=4.55 g 例！S4 -77 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 讀 背 ft 之 注 意 事 項 再 填皇裝 頁 訂 線 Α7 Β7 五、發明説明（75 ) 6 -'「7 -( 3 , 4- 二甲 氯 )- 7-「U-甲 苯華 )疏代1 庚 華 1 -5 , 7 , 3 _ Εη 氣 -1,3 -二 Μ 五 M「4.5-trl -S 喹 ΒΗ：- 2 . 2 - 一 甲 醇 將 0 . 31 克 二乙 基 -6- [7- (3,4-二甲氧苯基）-7 -[ (4 - 甲 苯 基 )碲代] 庚 基]- 5 , 6.7, 8 ~ 四氫-1 ,3 -二氧五團[4 , 5- g ] - 異 D奎 啉 二 羧 酸 酯及 0 . 045 克 硼氫化鋰 於20 毫升 四 氫 呋 喃 内 之 混 合 物 於 室 溫攪 拌 3小 時 •倒入水 内， 真空 蒸 發 去 溶 劑 〇 所 得 混 物 用二 氛 甲烷 萃 取。將二 氯甲 烷萃 取 物 乾 煉 » 過 m » 將 m 過 物真 空 蒸發 » 得黃色油 體。 此油 9§ 用 2 % 二 氛 甲 内 的 甲 酵作 閃 色層 分 析纯化* 製得 0.1 克 所 需 產 物 ， 為 白 色 泡 沫 〇 就 C 3 4 3 HSOe 1 .0M Hz 0分析： 計 蓴 : C = 66 .75 , Η =7.41, Ν = 2 . 29 , S = 5 .24 實 測 : C = 67 .03 , Η =7.66, Η = 2. 12 , S = 5 • 20 窖例55 q "( 4- 二 甲氣 茏 華）- 1 - Π . 4 -二申Μ笼某） 甲 華 1 - 4- 二 氧 -6 ,7 二甲氬某- α - Γ (4 -申采某） 碲代 1 - 2 ( ]H)- 異 〇奎 啉 庚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .1 -裝 訂 用0.345克四氫罌粟鹸鹽酸化物及0.30克ct - (5 -碘戊基 )-3,4 -二甲氧基- α- [(4 -甲苯基）硫代]苯乙腈重複實例 49步驟。製得0.263克所需產物，為白色油體。 MS(Hi res)： m/z 就 C42H5〇N2S〇a計算 711.34678 實測 711.3453 g例！^ -78- 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 線 經濟部中央標準局貞工消費合作杜印製 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（76 ) 、 . 4 -二申氬某-R - Μ -笼P，除Λ酯 於1.52克藜蘆醚於15毫升二氯甲烷内之冷（0-5TC)溶液 中，分批加2.66克無水氛化鋁 > 以維持溫度於0 t；。再滴 加1.93克己二醯二氯，單乙基酯於10毫升二氛甲烷内之溶 液。此混合物於0 Ό攪拌4小時，任其升至室溫過夜。將 混合物倒入冰及瀟鹽酸混合物中，播拌，分成二層。水層 二氛甲_萃取，合併之二氯甲烷萃取曆用鹽水洗，乾燥， 過濾。將濾過物蒸發成油賭。此油體作閃色層分析纯化， 製得2.76克所需產物，為白色固體。 熔點 50 -52 ¾。 就CieHzzOs分析： 計算：C = 65.29 , H = 7 . 53 實測：C=65.39, H=7.60 啻例57 . 4 -二甲氬某-R -氬-笼P,醚 將2.5克3,4 -二甲氧基-E-氧-苯己酸乙酯及16毫升10% 的氫氧化納酵性溶液之混合物於室溫攪拌3小時。此混合 物用水稀釋，減壓除去乙酵。用澹鹽酸使溶液酸化。遇漶 收取所得固體，用水洗，乾燥，製得2.2克所需產物*為 米色固體。 熔點 1 23 - 1 25 1C。 就 CiiiHiaOs分析： 計算：C = 62 . 72, H = 6.84 貫測：C = 62.67, H = 6 . 73 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 線 3〇 r. C1» -k Α7 Β7 經濟部中央梂準局身工消费合作社印製 五、發明説明（77 ) ' g 例 2 -「6-(3.4-二甲氯茏基）-1.6-二氬 R 某-1-?. 2.4-四氫-R.7-二甲氬某居晬PtM 於1.73克6,7 -二甲氣基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸化物 於20毫升Ν,Ν-二甲基甲醚肢内之懋浮液中加4.2奄升三乙 基胺將此溶液攪拌5分鏡*以冰浴冷卻，加2.0克3,4-二甲氧塞-Ε-氧-苯己酸，再加1 . 5克二乙基氰基膦酸酯。 移除冰浴，混合物於室溫携拌過夜。將混合物倒入水内， 用酗酸乙酯萃取。醣酸乙酯萃取物相繼用2當量鹽酸、胞 和碳酸氫納溶液、鹽水洗，乾燥。除去溶劑•製得3.15克 所需產物，為白色固體。 熔點 101-103C。 1 Η N M R (C D C 1 3 ) : 5 7 . 6 0 - 7 . 5 3 ( H , 2 H , A r ) ; 6 · 9 - 6 . 8 6 (in , 1 H , A「）； 6 . 6 3 - 6 . 6 ( π，2 H , A「）； 4 . 6 5 - 4 · 5 6 ( 2 s · g H ); 3.95 -3.93 (m,6H , OCHa) ； 3.87 - 3.85 ( n,6H,0CH3) ； 3.83-3.67(2t,2H)； 2.99(t,2H)； 2.84 - 2 . 75 (21, 2H) ； 2.47 <t,2H) ; 1.88-1.76 (m,4H)。 奮例H 氫-ft.7-二田氳某里讅1 將1.4克2-[6-(3,4-二甲氧苯基）-1,6-二氧己基-1,2, 3,4 -四氫-6 ,7 -二甲氧基異喹啉]及0.28克硼氫化納於25奄 升甲酵內之混合物於室溫攪拌過夜。將混合物倒入水内， 用醋酸乙酯萃取。酗酸乙酯萃取物鹽水洗，乾燥，過濾。 -80- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) <、 • —l· — -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210 X 297公釐） A7 ____ B7 五、發明説明（78 ) 將、«過物蒸發，製得1.4克所需產物，為無色油體。 窗钏60 2.-「6-(璁己某碕）-6-(3.4-二珥氬笼某）-1-氣；=>,蠤1-U.,„l j -四氣-β.7 -二甲氬某_喹瞅 於1.0克2-[6-(3,4-二甲氧苯基）-6-羥基]-卜氧己基]-1,2,3·, 4-四氫-6,7-二甲氧基異喹啉於10奄升1,2-二氱乙 烷内之舍液加0.72克碘化鋅，再加0 . 30克環己基硫酵。將 所成之混合物於室溫攪拌1小時，倒入水内，用二氯甲烷 萃取。二氯甲烷層相雄用氫氣化納及鹽水洗，乾煉並蒸發 ，製得1.06克所需產物，為玻璃樣固體。 就 C 3 ^ Η 4 3 H S 0 5 分析： 計算：C=68.73， H=8,00, N=2.59, S=5.92 實測：C=68.35, H=7.95, N=2.42, S=5.87 奮例61 2-「6-(璜戸.甚碲）-6-(3.4-二田氬笼某）；3.某1-1.2.：^.4-四 氣-6 .7-二田規某留喹瞅 經濟部中央標準局®c工消費合作杜印製 將0.959克2-[6-(環己基硫）-6-(3,4-二甲氧笨基）-1_氧 己基]-1,2,3,4-四氫-6,7-二甲氧基異唼啉及0.35奄升硼 烷-甲基硫複合物（10M)於10¾升四氫呋喃内之混合物於 回流加熱2小時，冷卻，並用甲酵使停止反«。真空除去 揮發物。殘餘物溶於10奄升乙醇内，加8毫升1當量的氫 氧化納.此混合物於回流加熱2小時。將溶液冷卻，用水 稀釋，用_酸乙酯萃取。酿酸乙酯萃取物用鼸水洗，乾煉 並過濾。將漶過物蒸發得油體。此油體用2%二氯甲烷内 -81- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（) 的甲酵作閃色層分析純化，製得0.71克所需產物，為淡黃 色油體。 就 C31H4SNS〇4 0.5MEt0H分析： 計算：C=69.78, Η=8·78, N=2.54, S=5.82 實測：C=69.72, Η=8·81, N=2.47, S=5.88 實例62 rr -(頊卢，某 - (·Ί.4-二甲氬笼某-二 g-fi.7-二 田氬某- -留晻瞅摩烷躕 用2.7克ct - (5-氛苯基）-α -(環己基硫）-3,4-二甲氧苯 基笨乙腈及2.53克6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽 酸化物重複實例3步驟。製得2.5克所需產物，為淡黃色 油體。 M S ( C I ) : ra / z 5 5 3 ( Μ fT )。 就 CazHdANzSCl/i分析： 計算：C=69.53, H=8.02, H=5.07, S=5.80 實測：C=69.39, H=8.26, N=4.78, S=5.50 g例R3 ?.-「6-(3.4-二甲氬笼某）-1-置-6-「（笼申某）-硫1汽某1- 1.?.3.4-四《-6.7-二甲簠某留晻啉 用1.4克2-[6-(3,4-二甲氧苯基）-6-羥基]-1-氧己基]-1,2, 3,4-四氫-6,7-二甲氧基異喹啉及0.44克苄基硫酵重 複實例60步驟。製得1.5克所需產物，為無色油體。 就 C32H3eNS〇5 0.1M EtOAc分析： 計算：C=69.67, H=7.18， N=2.51， S=5.74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ---------I^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線 五、發明説明（8〇 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實'測：C = 69.36, H = 7.46, N = 2.36, S = 5.98 窖例64 2-「6-(：^.4-二甲氬呆某）-6-「（笼申某）-硫1?3.某1-1.2.：^· 4-四二甲氬某異喹_ 用1.4克2-[6-(3,4-二甲氧苯基）-卜氧-6-[(苯甲基）-碲 ]己基’]-1,2·, 3,4-四氫-6,7-二甲氧基異喹啉重複實例61步 嫌。製傳1.15克所需產物•為無色油體。 就 C32H41NS〇4分析： 計算：C=71.71, H=7.71, N=2.61, S=5.98 實測：C=71.55, H=7.81, N=2.50, S=5.92 g 例 RFi 二甲氬呆某二申乙某）-硫i-i-氬p. 某1-1.2..?.4 -四氩- fi.7-二申氢某君喹啉 用1.4克2-[6-(3,4-二甲氧苯基）-6-羥基]-卜氧己基]-1,2,3,4 -四氫-6,7-二甲氧基異喹啉及0.42鼍升2-甲基-2 -丙烷疏酵重複實例60步驟。製得1.4克所需產物，為白 色泡沫。 就 CzeHuNSOs 0.1M EtOAc 分析： 計算：C=65.64, H=8.18, N=2.32, S=5.31 實測：C=65.61, H=8.14, H=2.40, S=5.98 1 Η Η N M R ( C D C 1 3 ) : δ 6 . 9 1 - 6 . 5 7 (in , 5 H , A r ) ; 4 · 6 3 - 4 . 5 (2s,2H)； 4.13-4.11 (m, 1H) ； 3.89 - 3.85 (m,6H,0CH3)； 3.78 -3.62 (2t , 2H) ； 2.8 1 - 2 . 27 ( m , 2H) ； 2.34(t,2H)； 1.92-1.66(m,6H)； 1.26(s,9H,CH3) ° 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐〉 請 JL •閲 讀 背 Si 之 注 意 事 項 再 填衰裝 頁 訂 經濟部中央梂準局負工消費合作杜印製 A7 _B7 五、發明説明（Si )
' 當例RR ?-「(^-(.1.4-二甲氬笼某）-6-「（1.1-二甲7,某）-硫1闩某1-1.?.3.4-四氩-6.7-二甲1[某里喹瞅 用1.3克2-[6-(3,4_二甲氧笨基）-6-[(1,卜二甲乙基）-硫]-1-氧己基]-1,2 ,3,4 -四氫-6,7-二甲氧基異喹啉重複 實例6Ί步驟·。製得1.08克所需產物，為無色油體。 就 C2eH43NS(K分析： 計算：C=69.42, H=8.64, N=2.79， S=6.39 實測：C=69.27, H=8.90， N=2.66, S=6.25 窖例β7 ?-「7-(2.4-二甲氬笼某）-7-「U-甲笼某）-碕1南某1-1.2 · 2.4 -四氣-6.7.8-=.甲氬某異喹啉 用5.31克4-[6 -溴-1-(4-甲苯基）碲]庚基]-1,2-二甲氧 基苯，3.29克5,6 -二甲氧基異吲哚啉及2.65克6,7,8 -三甲 氧基-1,2,3,4-四氮異喹啉重複實例49步驟。製得4.52克 所需產物，為黃色油體。 窨例R8 S-Π.Ι -揮某- 4- g Μ笼某）甲某卜o-g笼某硫擗 將溴化氫氣通人1 . 54克3-羥基-4-甲氧基苄基酵於50毫 升甲苯内之冰冷懸浮液中。反懕混合物在冷卻下攪拌至飽 和，約20分鐘。將溶液由紅色膠樣潷出，將濾過物於40C 真空濃縮。殘餘物（1.84克，85%產出率）溶於50毫升甲苯 内，再加於室溫之先已由0.12克二硫酸四-正-丁基銨、 10奄升1當量的氫氧化納、40毫升水及2.52克p-甲酚（已 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ---------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意^項再填寫本頁) 1 __ _ 經濟部中央標準局身工消費合作社印製 A7 ____Β7 五、發明説明（μ ) 加1.68克碳酸氫納）之混合物中。將此二相系统於室溫播 拌過夜。分離各層’將有櫬相乾堍’真空澹縮•製得 3. 27克粗製產物。將殘餘物溶於氯仿内*用稀鹽酸洗，乾 煉，興空灌縮。殘餘物作閃色層分析（二氧化矽膠：依次 用己烷，氯仿*甲酵洗離），製得1. 84克白色结晶，再用 己烷重结晶，製得1.29克所需產物。 熔點 62-‘63· 5Ό。 MS (C I) : m/z 278 (M.NfU)♦ ° 就 C1BHieS02分析： 計算：C=69.20; H=6.19, S=12.32 實測：C=69.25, H=6.27, S=12.32 啻俐fiQ iU二二甲乙基）「2 -甲氬某-5-「U -田笼某）申某1¾簠甚1 二甲蓽砍烷 於11.1克5-[(3-羥基-4-甲氧笨基）甲基]-P-甲笨基硫醚 於40¾升吡啶内之溶液中加7.46克t-丁基二甲基矽烷基氯 及0.3克ρ-Ν,Ν -二甲基吡啶。此溶液於回流加熱3小時， 再冷至室溫。混合物於氯仿及1當量鼸酸間分開。有機層 用鹽水洗，乾嫌。減壓除去溶劑，殘餘物於162_165^0/ 0.03奄米蒸豳，製得15.〇6克所需產物，為澄清油雅。 MS (Cl) : Β/ζ 392 (μ + ΝΗλ*)。 就 C21H3〇S02Si分析： 計算：C=67.33， H=8.07, S=8.56, Si=7.50 實測：C=67.32, H=8.02, S=8.58, Si=7.32 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 線 -85- 本紙張該適用中(CNS)八4胁(-210x297公釐) A7 經濟部中央揉準局負工消費合作杜印製 _B7五、發明説明（83 ) .· ' 當例70 「5-「7-海-1-「（4-田笼某）硫1南某1-2-甲氬某-笼氛某1 (1.2 -二申Λ某）二田某的烷 用14.0克（1,卜二甲乙基）[2-甲氧基- 5-[[4-甲苯基）硫 ]甲基]苯氧基]二甲基矽烷及17.2毫升1,6 -二溴己烷重複 實例4'0步驟。製得15.94克所需產物，内含30%起始物質 1 , 2-二Φ氧基-4-[ [ (4-甲苯基）碲]甲基]苯。 窗例71 ?-「7-「.？-「「（1.1-二田矽惊某1氳某-4-甲组笼某1-7-「（4-田呆某）硫1南某1-1.2.3.4 -四g-ft.7 -二甲Μ某留喹術 用10.75克[5-[7-漠-；1-[(4-甲苯基）碲]庚基]-2-甲氧基 -笨氧基](1,2-二甲乙基）二甲基矽烷及11.5克6,7-二甲 氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸化物重複實例49步驟。製 得10.6克所需產物，為棕色油體。 M S (C I) : in / a 6 5 0 ( Μ Η ♦)。 就 C38H55NS04S ί 分析： 計算：C=70.21, Η=8.53, Ν=2·16, S=4.93, Si=4.32 實測：C=69.99, H=8.43, N=2.05， S=5.35, Si=4.57 啻例72 5-「7-(3.在-二氫-(^.7-二申氣某-2(1}〇-里晻瞅某）-1-「 (4-田笼某）硫1南某1-2-甲氬某酚 於10.28克2-[7-[3-[[(1，：1-二甲矽烷基]氧基-4-甲氧苯 基]-7-[(4-甲苯基）硫]庚基]-1,2,3,4-四氫-6,7-二甲氧 基異喹啉於150毫升四氫呋喃内之溶液中加49毫升氟化四 (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) f 裝.
,ST -8 6 _ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局貝工消费合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（84) 丁基銨。將此溶液攪拌過夜|於氯仿及氫氧化铵水溶液間 分開。有機層用鹽水洗，乾煉’用含水矽酸鎂墊遇濾。減 艋除去溶劑，殘餘物於二氧化矽膠上作色曆分析，依次用 己烷、氛仿、及甲酵洗離。將所需物質溶於乙醚内，用短 含水矽酸鎂墊過滅，除去溶劑後得所需產物8.75克，為棕 色油賭。 MS(CI)： n/z 536(H+H") 0 就 C32H41NS04 1/2H20分析： 計算：C=70.56, H=7.77， N=2.57， S=5.88 貫測：C=70.28, H=7.82, N=2.72, S=5.87 NMR(CDC13)：5 7. 16 (d,2H,J = 8,2MePhH) ； 7.01(d, 2H,J=8,2MePhH)； 6.85(d.lH,0H,Me0ArH)； 6.70(n,20H, MeOArH)； 6.58(s,lH,IQArH)； 6.51(s,lH,IQArH)； 5.6 (b r , 1 Η , 0 H ) ; 3 . 9 6 (t，1 H，1 - C H ) ; 3 . 8 3 ( π，9 H , 3 A r 0 C H 3 ); 3 . 52 (s . 2H , IQ1-CH2) ； 2.81, 2.70 (21,4H, I Q3 + 4 - CH2)； 2 . 44 (t , 2H,7-CH2) ； 2 . 28 ( s,3H, Ar-CH3) ； 1.87(m,2H, 6-CH2) ; 1 .55 (·, 2H卜 g俐73 -「7 -「3- (2-氡乙氢甚）-4-田氮笼某1-7 -「（4-甲笼某1硫1_ 南某1-1. 2..2.4 -四M-ft.7 -二申氯蓽爨喹啉 於5.57克5-[7-(3,4-二氫-6,7-二甲氧基-2(11〇-異喹啉 基）-卜[(4 -甲苯基）硫]庚基]-2 -甲氧基酚及2.0奄升甲苯 磺酸2-氛乙酯於50毫升2-丁酮内之已攪拌過的溶液中，加 0 . 44克60%的油內的氫化納。此溶液於回流加熱48小時· 本紙张尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------Lif-- (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 A7 B7 五、發明説明（85 ) 然後冷至室溫。溶液於氛仿及鹽水間分開，將有機層乾煉 。減壓除去溶劑，殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析•依 次用己烷、氯仿、及甲酵洗離。將所需部分濃縮，溶於乙 醚内，用短含水矽酸鎂墊過濾。減壓除去溶ΘΙ後得所需產 物1.6克，為淺棕色膠體。 MS(CI): m/έ 598(M+H.)及 474(M-(TolSH)+lT)° 就 C34fU‘4ClNS04分析： 計算：C=68.26, H=7.41, N=2.34, Cl=5.93, S=5.36 實測：C=68.41, Η=7·01, Ν=2·12, Cl=5.71, S=5.15 富例74 1.?：..?.4-1^^-?-「7-1^-『？-(1卜眯唑-1-基>-乙氣基1- 請 閲 讀 背 ir 之 注 意 事 項 再 裝 田氬笼某1 晻瞅 「U -甲笼甚）確1-串某1-R.7-二甲氣基異 於0.76克眯唑於5奄升4A篩乾過的Ν,Ν-二 之溶液中，.加0.18克60%的油内的氫化納。 加0.26克碘化納，再加於5毫升Ν,Ν -二甲基 1.12克2-[7-[3-(2-氛乙氧基）-4-甲氧苯基]-7-[(4-甲苯 基）碲]庚基]-1,2,3,4-四氫-6,7-二甲氧基 甲基甲醣胺内 待停止起泡後 甲醯胺内的 訂 線 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 2毫升Ν,Ν -二甲基甲醣胺做洗液。將此棕色 時後，作真空濃縮，殘餘物於酗酸乙酯及水 層用1當量鹽酸萃取’此酸層用氨水驗化’ 取入醋酸乙酯内。乾煉（硫酸納）後’萃取物 得0·53克棕色油膀。此油賭於二氧化矽膠上 (洗維次序，己烷，氛仿，甲酵），製得油體 異喹啉。用另 溶液靜置48小 間分佈。有機 所成油體再萃 於真空濃縮， 作閃色層分析 *此油體再溶 88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 經濟部中央梂準局員工消f合作社印製 _B7五、發明説明（86 ) 於欐酸乙酯内*用短含水矽酸鎂s過濾•再纆澹縮後得所 需產物0.194克，為黃色膠體。 MS (Cl) ： m/z 630 (ΜΗ*) 〇 就 C 3 7 Η 4 7 N 3 S 0 4 Η 2 0 分析： 計算：C = 68.60，Η = 7.62, Ν = 6.49, S = 4.94 實测：’C = 68: 83, Η = 7.53, H = 6.32, S = 4.82 1W NMR('CDC13)：5 7.62(s, 1H,2-I«-H)； 7.12(s,1H, Ib-H)； 7.80(d,2H,J = 8,2MePhH) ； 7.08(s.1H,2 - I -H)； 6.99 (d,2H,J=8 , 2MePhH) ； 6.76(n,2H, (MeO)2ArH)； 6.64(m,lH, (MeO)2ArH)； 6.59 ( s,1H. IQ, ArH) ； 6.51(s, 1H，IQ,A「H); 4.3(丨，2H，ethoxy CH2); 4.17(m,2H, ethoxy CH2)； 3 . 9 5 (t, 1 H , 1 - C H ) ； 3 . 8 3 (in, 9 H , A r 0C H 3 )； 3.53 (s , 2H , IQ , 1-CHZ) ； 2.81, 2.71 ( 21,4 Η , I Q,3 + 4-CHZ)； 2.45 (t,2H, 1-CH2) ； 2.26 (s,3H, Ar-CH3 ) ； 1.88 (m,2H,2-CH2); 1.55(m，2H，6-CH2); 1.29(n,6H,3.4,5 (CH2)3)° 奮例75 1.2」3.4-四値-；>-「7-「：^-「2-(1>{-眯睥-1-基）-乙氬甚1-1 甲1—苯基1-7-「（4-甲笼某）硫1-庚某1-6.7-二申鏟甚¥»* 啉二鹽KMh物 用〇.77克1,2,3,4-四氫-2-[7-[3-[2-(11咪唑-1-基）_ 乙氧基]-4-甲氧苯基]-7-[(4-甲笨基）硫]-庚基]-6,7-二 甲氧基異哩_重複實例34步驟。製得0.32克所需產物，為 黃色膠體。 閲 讀 背 面 之 項 再 填J裝 頁 訂 線 -89 五、發明説明（87 ) A7 B7 MS'fFAB) : n/z 5 7 5 (M + ) ° 就 C 3 7 Η 4 7 N 3 S 0 4 1 5 / 8 H C 1 Η 2 0 分析： 計算：C=62.85, H=7.22, N=8.15， Cl=8.15, S=4.53 實測：C=62.70, H=7.45, H=5.57, Cl=8.11, S=4.48 啻例76 4-二甲氬笼某）-ft-筠某-1-氫辛某1-1.2.3.4-四 規- fi.7-‘二甲氲某基喹瞅 將3.0克2-[6-(3,4-二甲氧苯基）-1,6-二氧己基-3,4 -四氫-6,7-二甲氧基異喹啉及15.0奄升溴化乙 (1M，於四氫呋喃内）於20.0毫升無水四氫呋喃内之 於室溫攪拌過夜。將混合物倒入冰及飽和氛化铵溶 合物内•用乙醚萃取。乙醚萃取物用鹽水洗，乾燥 。將濾過物蒸發，製得3.0克所需產物，為無色油 窖例77 ?-「6-(3.4-二申氪笼某）-6-「（4-甲氢荣某）碲1-1- 1,2, 基鎂 混合物 液之混 •過濾 體。 氢卒某
訂 經濟部中央樣準局男工消費合作社印製 卜1.2. 3.4 -四钮-fi.7 -二甲氢某異喹瞅 用2.7克2-[6-(3,4_二甲氧苯基）-6-羥基_卜氧辛基]-1.2,3,4-四氫-6,7-二甲氧基異BS啉及1.06克p-硫甲酚重 複茛例60步驟。製得1.92克所需產物，為白色泡沫。 就 C34H43NS〇5 0.15M EtOAc分析： 計算：C=70.31, H=7.54. N=2.37, S=5.42 實測：C=69.97, H=7.58, N=2.32, S=5.34 富例78 二田氬笼某甲氬笼某）硫1幸某 90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（88) 1.、？.3.4-四氩-6.7-二甲氬基異喹啉 用1.7克2-[6-(3,4_二甲氧笨基）-6-[(4 -甲苯基）硫]-卜氧辛基]-1,2,3,4 -四氫-6,7-二甲氧基異喹啉重複實例 61步驟。製得1.33克所需產物，為無色油體。 就 C34H45NS〇4 0 · 5M EtOH分析： 計算：· C = 71·. 63, H = 8_24, N = 2.39，S = 5.46 蓠測：C‘= 71.35, H = 8.29, Ν = 2·34, S = 5.40 啻例79 4. 二氡-1.2-¾ 二甲醵 將1.24克份的4.5 -二氛笨二甲酸溶於40毫升無水四氫呋 喃内，並將此溶液冷至〇 C。於此溶液中媛慢加4毫升硼 烷甲基碲。將反應馍瓶先加熱至室溫，再於回流加熱12小 時。將產物混合物冷至〇 t |再緩慢用50毫升甲酵使反懕 停止。除去溶劑後，殘餘物於40毫升水及100毫升1:1的 醋酸乙酯四氫呋喃間分開。有機層用30毫升鹽水洗，然後 於硫酸鎂上乾堞，以二氧化矽膠作色層分析純化（2:1醋酸 乙酯/己烷），製得1.01克所需產物，為白色固體，熔點 1 28- 1 36 ^0 〇 MS(Hi res)： m/z 就 C3H8C 1 2〇2計算 205 · 990 1 實測 205.9872 g例80 1.?-罅f薄田某）-4.5-二氣笼 將2.53克份的N-溴丁二醯胺加於40毫升二氛甲烷及5毫 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝
-1T 線 B7 五、發明説明（89) 經濟部中央橾隼局負工消費合作社印製 升、乙醚内。將此溶液冷至0 t：，經注射茼缓慢加1.25毫升 二甲硫。形成黃色固體。二甲硫加完後，將反應混合物冷 至-20 1C。此中再加0.736克4,5-二氯-1,2-苯二甲酵。將 反應混合物升至0 C，攪拌3小時 > 再用30毫升冰水使反 應停止。再加30毫升二氯甲烷分開各層。有櫧層用20毫升 邇水洗，然後於硫酸鎂上乾燥。Μ二氧化矽膠作色層分析 纯化（2:‘1醋酸乙酯/己烷），製得0.40克所需產物，為白 色固體。 熔點 55 -56 1C。 MS(Hi res): m/z 就 C8HeCl2Br2計算 329.8214 實測 329.8215 窖例81 5.6-二 Μ-α - (3.4-二申氩笼某）-1.二氪-α -「4-甲笼某 1碲1-2-H -留IRIP朵-2-南烷脯 用0.52克α - (5-胺戊基）-3,4-二甲氧基-α - [(4-甲苯基 )碲]苯乙腈及0.3克1,2-雙（漠甲基）-4,5-二氯笨重複實例 27步驟。製得0.475克所需產物，為黃色油體。 MS(H i res El) ： n/z 就 C3OH32N202Cl2計算 554.1561 實測 554.1525 計算：C=64.86, H=5.81, N=5.04, Cl=12.76, S=5.77 實測：C=64.74, H=5.56, H=4.78, Cl=12.27， S=5.67 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） --------^--裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 請 l-先 t閲 讀 背 ιέ 意 事 項 再 填 衰裝 頁 α -(孭R某碲）Ί4 -二甲氩某笼乙牆 用10.2克α -氯-3,4-二甲氧基苯乙腈及6.2奄升瑁己基 硫酵重複實例1步驟。製得7.8克所需產物，為淺黃色结 晶0 熔點80-82它。 MS (CI1 : ιπ/έ 292 (MfT) ° 就 ClsH21N〇2S 分析： 計算：C=65.95, H=7.26, Ν=4·81, S=11.00 實測：C=66.06, H=7.29, N=4.82, S=10.88 啻例83 訂 〇-(5-氲戊某）-(1-(頊闩某硫）-3.4-二甲氛基茏乙脯 用3.0克α-(環己基碲）-3,4-二甲氧基苯乙睛及2.0鼍 升溴-5-氣戊烷重複實例2步驟。製得3.1克所需產物， 為無色油體。 MS (Cl ) ： m/z 395 (Μ) 〇 窗例84 線 α -(損R甚碲）-rr - η·4 -二甲氬笼某）-1.·?-二氬-2Η -君盹 Β朵-2 -南烷瞎 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 用2.1克ct - (5-氛戊基）-α -(環己基硫）-3,4-二甲氧基 苯乙腈及0.954克苯鄰二甲醢亞胺的鉀鹽重複實例24步驟 。製得2.13克所需產物，為無色油體。 就 CzeH34N2S〇4 分析： 計算：C=68.75， H=6.76, H=5.53, S=6.33 實測：C=68.49, H=6.84, N=5.35, S=5.98 -93- 本紙張·尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^^2830 A7 B7 五、發明説明（91 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 〇-(5-防戊某）-(7-(頊户，某硫）-3.4-二甲氢某茏乙脯 用2.0克α -(環己基碲）-α - (3,4-二甲氧苯基）-1,3-二 氧- 2H-異吲哚-2-庚烷腈及3.0毫升水合肼重複實例25。 製得1.32克所需產物，為淺黃色油體。 就 C 2 : Ή 3 2 N 2 S 0 2 0 · 7 Μ Η 2 0 分析： 計算：C‘=64.81, Η = 8·81, N = 7.20, S = 8.24 S測：C=65.04, H=8.49, Ν=6·98, S=8.20 啻例8R (^-(損户，某硫）-(7-(：^.4-二甲氪笼某）-1.3-二氣-5.6-二 甲氫某虽盹哚甫烷睛 於1.12克ct - (5-胺戊基）-α -(環己基碲）-3,4-二甲氧基 苯乙腈於15毫升Ν,Ν -二甲基甲醚胺内之溶液中，加0.7克 1,2-雙氛甲基-3,4-二甲氧基苯，1·64克碳酸鉀及0.025克 碘化鉀。此溶液於90 υ攪拌2 4小時，然後冷卻。將此溶液 倒入水内，用醋酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗，於硫酸納 上乾燥，減壓除去溶劑。殘餘物用二氯甲烷/甲酵 (98:2)作閃色層分析纯化三次。將所得黃色油體溶入乙醚 内，用矽藻土墊過濾。製得0.5克所需產物，為暗色玻璃 樣固體。 MS (FAB) ： ib/z 539 ° 就 C31H42N2SO4分析： 計算：C=69.11, H=7.86, N=5.20, S=5.95 實測：C=68.96, H=7.96, H=4.95. S=5.92 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .I裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線
當锎《7 碲1甲某1-1..1-¾并間二氮雄搜戊铺 於28.5克P-甲苯疏酚於25〇橐升水内之溶液中加8.8克 S氧彳將此溶液於蒸汽浴上短暫加熱，同時剌烈攪拌 *然後冷至室溫。於此溶液中加250奄升甲苯，39.7克 50% S量tb的3,4-伸甲二氧苄基氯於二氯甲烷内之溶液及 3 . 3克_化四丁基銨。此溶液於室溫攪拌一小時，然後加 4.4克：氫氧化納。形成之溶液於室溫攪拌過夜，然後分開 °有基ϋ用1當最的氫氧化納洗，用鹽水洗，於硫酸納上 乾《I °減懕除去溶劑，殘餘棕色油體作色層分析純化，用 己焼/氛仿（2 : 1}洗離。製得24克所需產物，為澄清油體 〇 MS(CI): m/z 259(MH*)。 就 C15H14O2S分析： 計算：C=69.74， H=5.46, S=12.41 實測：C = 69.53, H = 5.36, S = 12.69 當例88 5-「6 -溥-1-「U -田荣某）硫1R某-1.·?-荣#間二氬維現ft
1L 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印製 ---------裝-- (，請先«讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) ,ιτ 線 用23.44克5-[[(4-甲苯基）硫]甲基]-1,3-笨并間二氧雜 環戊烯及24.7奄升1,5-二溴戊烷重複實例40步驟。製得 23克所需產物，為澄清油體。 就 C2OH23Br02S分析： 計算：C = 58.96, H = 5.69, Br = 19.62, S = 7.87 -95- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局負工消費合作杜印製 A7 _B7_ 五、發明説明（93 ) 實測：C=59.09, H=5.73, Br=19.65, S=7.80 g例89 2-「6-(1^-笼并間二氛雄損戍烯-5-基）-6-「（4-甲苯基）硫 P,某1-1.2. 3.4 -四氩-R.7 -二申氬某異喹啉 用4.07克5-[6_溴- ：l-[(4 -甲苯基）硫]己基-1,3-苯并間 二氧雑環戊烯及4.6克6,7 -二甲氧基-1,2,3,4 -四氫異喹啉 鹽酸化_重複實例49步驟。製得4.2克所需產物，為黃色 油體。 MS (Cl ) : m/z 520 (MH”。 就 C31H37N(US分析： 計算：C=71.65, H=7.18, N=2.70, S=6.17 實測：C=71.52, Η=7·33, N=2.72, S=5.90 窗例90 l-「「（4-申笼某）碲1甲某1-4-(三氟甲氩某 用11.8克P-甲苯硫酚及9.6克4-(三氟甲氧基）苄基氛重 複實例87步驟。製得10.9克所需產物，為白色结晶。 熔點 74-76 1。 MS (Cl) : m/z 299 (MHM。 就 ClsH13F30S分析： 計算：C=60.39, H=4.39, F=19.11, S=10.75 實測：C=60.33, H=4.26. F=19.34, S=11.01 g例Q1 1-「6-溥-1-「（甲笼某）碲1闩某1-4-(三氟甲氢基）笼 用9.95克l-[[(4-甲笨基）硫]甲基]-4-(三氟甲氧基）苯 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------—^------ir~------# (請冼'Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（94 ) 及23.0克1,5-二溴戊烷重複實例40步驟。製得13.0克所需 產物，為黃色膠體。 MS(Hi res)： m/z 就（：2〇}122「38「05 計算 446.0527 首測 446.0527 當锎92 1.2.八4‘-四《-6.7-二甲氬某-2-「6-「（4-甲笼某）硫1-6-「=氨甲《某）¾某1P,某-基晻瞅 用7.16克1-[6_溴-卜[(甲苯基）硫]己基]-4-(三氟甲氧 基）苯及4.6克6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸 化物重複實例46步驟。製得6.24克所需產物*為黃色膠體 Ο M S ( C I ) : m / z 5 6 0 ( Μ Η ♦)。 就 CsiHseF'sl'IOaS分析： 計算：C=66.52, H=6.48, H=2.50, F=10.18, S=5.73 實測：C=66.38, Η=6·46, H=2.47, F=10.36， S=5.84 啻例93 1-氟-4-「「4-申笼某）硫1甲某1茏 於1.93克60%的氫化納於50毫升N,N-二甲基甲醢胺内之 10 °C的溶液中，滴加4.16克Ρ -甲苯硫酚於10毫升Ν,Ν -二甲 基甲醢胺内之溶液。此溶液於5 υ攫拌20分鐘；然後於室 溫攪拌40分鐘。將此溶液冷至5它，滴加5.67克4-氟苯基 苄基溴於10毫升Ν,Ν -二甲基甲醯胺内的溶液。任此溶液升 至室溫遇夜。將混合物倒入250毫升水内，過濾收取固體 -97- 本紙浪尺度通用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ---------裝-- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部_央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（95 ) 。經乾煉後製得5.0克所需產物，為白色固體。 就C14H13FS分析： 計算：C=72.38, H=5.64, F=8.18, S=未分析 實測：C=72.48, Η=5·66, F=8.37, S=未分析 啻例94 • -海- l- U-蘊笼某）P,某1硫1-4-甲某笼 用1.3‘9克卜氟-4-[[4-甲苯基）硫]甲基]笨及4.5毫升 1,6 -二溴己烷重複實例40步驟。製得0.49克所需產物•為 黃色半固體。 x\\ NMR(CDC13)：5 7 . 25-6 . 9 (m , 8H) ； 4.0(dd,lH)； 3.35 (t , 2H , CH2Br) ； 2 . 28 (s , 3H,ArCH3) ； 1.8(a,4H)； 1 .3 ( n, 6H) ° 苜例 ?-「7-(4-氣笼某）-7 -「U-甲茏基）硫1庚基1-1.2.3.4-四氫 U -異晻呦 用0.49克1-[[6 -溴-1-(4 -氟笨基）己基]硫]-4 -甲基苯及 0. 284克6,7 -二甲氧基-1,2,3.4 -四氫異B奎啉鹽酸化物重複 莨例3步驟。製得0.457克所需產物，為無色油體。 NMR(CDC13)：5 7 . 23-6.9 (π ,8H,Αγ) ； 6.58(s,lH, A r ) ; 6 . 5 1 ( s , 1 Η , A r ) ; 4 · 0 8 ( m , 1 Η ) ; 3 . 8 3 ( d，6 Η , 0 C Η 3 ); 2 . 8 8 - 2 . 4 2 ( m , 6 H ) ; 2 . 6 9 (s , 3 H , C H 3 ) ; 1 . 9 5 - 1 . 2 5 ( m，1 0 H )
O 啻例96 1. ?. 4 -四氫-ft -申氬某-7-(¾甲氫某）虽喹瞅薷S(Mh物 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） (請免閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -裝- 訂 五、發明説明（96 ) A7 B7 於0.63克3,4-二氫-7-羥基-6-甲氧基-2ΠΗ)- 異観奎 啉羧 酸，1，卜二甲乙基酯，於1〇奄升Ν,Ν -二甲基甲豳肢内之 液中加0 . 092克60%的油内的氫化納。將此溶液γ 溶 聆室溫携 拌一小時，然後加0 · 5 78克苄基溴。此溶液於室溫携样 72小時。減壓除去揮發物質，殘餘物溶於醋酸乙酷 曰内。此 經濟部中央揉準扃負工消費合作社印«. 溶液用水洗，有機層於硫酸鎂上乾燥。減壓除去溶劑， 餘物溶20毫升乙醚内。將此溶液冷至0 t，加1〇奄升 4.5 Μ的乙酵内的鹽酸。減壓除去溶劑，殘餘物溶於極少董 的熱乙酵内。冷至室溫後，再加等容量的乙醚。收取白色 固體，用乙醚洗。製得0.56克所需產物，為白色固體，熔 黏 217-219^0。 MS(H i res) ： m/z 躭（：171{20間2(：1 計算 269.1494 實測 270.1494 就 C17H20NO2CI分析： 計算：C=65.41, H=6.64, H=4.49, Cl=11.93 實測：C = 6 5 . 6 3 , Η = 6 . 10 , N = 4 . 4 8 , C 1 = 11 . 5 9 g M 97 rr - m-二珥 M笼某）-3.4 -二 S-fi -田氩某-「（4-甲笨 某）硫1-7-f笼田氬某君晻瞅 用0.89克a - (5-氛戊基）-3,4-二甲氧基-ct - [(4-甲苯基 )硫]苯乙臃及0.56克1,2,3,4-四氳-6-甲氧基-7-(苯甲氧 基）異喹啉鹽酸化物重複實例3步驟。製得0.5克所需產 物，為無色膠體。 殘 装-- (碕4閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 3 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（97 ) ，. MS'( H i res)： ra/z 就 C3gH“H2S(U+m 636.3021 實測 636.3087 就 C39H44N2SO4 H2O分析： 計算：C=71.53, H=7.08， N=4.28， S=4.87 實測：’C = 71:16, H = 7.05, N = 4.04, S = 4.77 當例98 .?.4 -二氫- 7- Γ「（1.1-二甲7,某）二甲蓽肿烷基1氣蓽1-6 -甲 蘊某- -君咩播醚-1.1-二甲乙基酯 於乾燒瓶内加6.7克6-羥基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異 喹啉，4.98克二碳酸二t-丁酯及40毫升二氛甲烷。將溶液 冷至0 t，此反應混合物中媛慢加4.77毫升二異丙基乙基 胺，繼之再加0.010克P -二甲胺基吡啶。將混合物升至室 溫，攪拌15小時。蒸發除去溶劑後，將粗產物混合物直接 置於二氧化矽膠柱上（用5:1己烷/醋酸乙酯洗雔）製得 8.1克所需產物，為白色固體。 熔點 46-49 1。 HS(Hi res)： ra/z 就 C21H3SN〇4Si計算 393.2335 實測 393.2307 就 C21H35N〇4S i 分析： 計算：C = 64 · 08, H = 8 . 96, N = 3.56 實測：C=63.81, Η=8·97, N=3.48 甯例99 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------裝— (請洗閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 A7 ____B7 五、發明説明（98 ) 3.4-二《-7-诨某-6-申氩蓽-2(1日）-里晻啉羧醻11--〒 乙.All· 將6.0克份的3,4-二氫- 7-[[(l，l-二甲乙基）二甲基砂院 基]氧基]-6-甲氧基- 2(1H)_異晻啉羧酸-1,卜二甲乙基酷 溶於30毫升四氫呋喃内，冷至0 TC。播拌下加22.3克 1.0M的氟化四丁基銨溶液。將混合物升至室溫，攪拌三小 時。用1'0奄升飽和碳酸氪納溶液及10奄升水使反應停止， 再加20奄升乙醚。分開各層後，水相用2x20奄升乙_萃 取。合併之有櫬層用20奄升Μ水洗，於硫酸鎂上乾煉 去溶劑後，產物於二氧化矽膠上作色層分析（用2:1己焼 /酿酸乙酯洗離）製得4.15克所需產物，為白色固體。 熔點 80-83 。 MS(Hi res)： ib/z 就 C1BH21N〇4計算 279.1470 實测 279.2469 就 CisHziNOiir分析： 計算：C = 64.50, H=7.58，N = 5. 01 實测：C = 64.47 , H = 7.61，N = 5 . 19 奮例1 0 0 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ΙΑ -二氫-ft -甲氲某-7-Π(三氤甲某）碏醯某Ί -氬某1-晬瞄掰ΒΜ.1-二甲基乙基酯 於乾燒瓶中在氬氣下加入2.54克3,4-二氫-7-羥基-6-甲 '氧基-2 (1H)-異喹啉羧酸1,卜二甲乙基酯及20毫升無水吡 啶。將混合物冷至〇 t，鍰慢加1.68毫升三氟甲磺酸酐。 -m- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐> A7 B7 五、發明説明（99 ) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 升至室溫後攪拌15小時*再加7〇毫升水使反懕混合物反懕 停止。加100毫升乙醚，分開各層。乙醚層用2x30毫升 10%HC1, 2x20毫升水，及30毫升驩水洗。除去溶劑後， 殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（用3:1己烷/_酸乙 酯洗離）純化，製得3.21克所需產物，為白色固體。熔點 1 _0 0 - 1 0 2 t：。 就 C1SH2〇N0eF3S計算 411.0963 實測 411.1016就 CieHaoNOeFaS分析： 計算：C = 46·71, H = 4·90 , H = 3.40 實測：C=46.88, H=5.12, N=3.33 g 俐 1 01 1.2. 3.4 -四M-R-申M某-7-留喹瞅基三氬申烷碥醚酯 將已冷至0 t：的8毫升4.5M的鹽酸/乙酵加入堍瓶内。 然後加0.40 0克於1奄升乙醚内之3,4-二氫-6-甲氧基-7-[[(三氟甲基）磺醢基]-氧基]-2(1H)-異喹啉羧酸1，卜二甲 基乙基酯。將反懕混合物升至室溫，再攪拌3〇分《 ° 去溶劑後，加40毫升氛仿及25毫升碳酸氩納水溶液於 物中。分開各層，有機相於硫酸鎂上乾煉。蒸發去氛仿’ 製得0.303克所需產物，為黃色膠體。 "H NMR(CDC13)：8 6.90(s,1H)； 6.74(s,1H)； 3.94(s,2H)； 3.89(s,3H) ； 3.13(t,J = 6,2H) ； 2.81 (t,J = 6>2H}；2.40 (brs , 1H)。 奩俐1 02 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂- 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（100 ) 2-、「fi -観某- 二审氬笼某（4-甲苯基） 1-1.2.2.4-171|氤-5-甲氣某-7-基11幸瞅三氟甲烷磺躲 於0.3克1.2,3 ,4-四氫-6 -甲氧基-7-異暗啉基三氣甲烷 磺酸酯内加0.540克α - (5-碘戊基）-3,4-二甲氧基-α -[ (4 -甲苯基）硫]苯乙脯，10奄升乙腈，最後再加0.51奄升 二異丙基乙塞胺。此混合物於回流加熱15小時。待反應物 冷至室i後，真空下濃縮溶劑。形成的殘餘物於50奄升乙 醚及30毫升1當量的氫氧化納間分開。各層分離後，水層 再以30奄升乙醚萃取。合併之有機層相繼用20毫升水及鹽 水洗，於碕酸鎂上乾堍。除去溶劑後’產物於二氧化矽膠 上作色層分析（用95:5二氯甲烷/甲酵洗離）純化，製得 0.402克所需產物*為白色泡沫。 MS(Hi res)： m/z 就 C33H37N2〇eF3S2計算 678.2045 實測 678.2270 就 C33H37N2〇eF3S2分析： 計算：C=58.39, H=5.49, N=4.13, S=9.45 實測：C=58.32, H=5.39, N=4.05, S=9.52 竇例1 0 3 1.2-鳟（gr田甚）-4-田氛甚-s-(笼申鐘：某）笼 於12.0克1-甲氧基-2-(苯甲氧基）苯，18.0毫升37%甲 醛及2.0克碘化鋅於200毫升乙醚内之混合物中通入氛化 氫氣’通入速度懕維持輕度回流。1.5小時後停止通入氛 化氫氣，將溶液繼績攪拌15小時。將溶液倒入水内，用 103 -------->1^------.玎------^ (請冼聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張纽適用中困困家揉準（CNS ) ( 2丨Qx297公着） Β7 五、發明説明（101) 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 乙醚萃取。有機層用鹽水洗，於硫酸納上乾燥。除去揮發 物質，得15.0克油體。將此油體溶於乙醚内，用400毫升 乙醚經短含水矽酸鎂墊遇濾。除去揮發物質•殘餘油體用 4 %於己烷内的醋酸乙酯純化。製得1.36克所需產物•為 白色娀毛樣固體。 熔點 1 '1 4 - 1 1 6 t。 XH NMR(CDCL3)：5 7.46-7.31(m,5H,Ar)； 6.91(s,lH, Ar)； 5.15 (s,2H,0CH2Ph) ； 4.69 (s,1H,CH2C 1 ) ； 4.65(s, 1H，CH2C1 ) ; 3.88 (s,3H,0CH3)。 g 例 1 0 4 ?.3-二氣-6-申氬某-6-(笼甲氢某）-2-(笼申某）-1[1-異蚓 晚— 用1.0克雙（氯甲基）-4-甲氧基- 5-(苯甲氧基）苯及0.6毫 升苄基胺重複實例26步驟。製得0.74克所需產物，為米色 固體。 熔點 94-96 t：。 MS (FAB) : m/z 346 (M + H)。 就 C23H23N02 0.05M CH2CU 分析： 計算：C=79.16, H=6.66, N=4.01 實測：C=78.96, H=6.76, H=3.87 g 例 1 0 5 二氣- ft -申氬某-1H -届明丨瞄- fS -随 於35毫升乙酵內加0.5克2,3-二氫-6-甲氧基-6-(笨甲 氧基）-2 -(苯甲基）-1 Η -異吲哚。將溶液溫度升高至所有物 -104 本紙張尺度遑用中國國家橾準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 3〇2§β〇 A7 B7_ _ 五、發明説明（l〇2 ) (請洗閱讀背面之注意事項再填寫本页) 霣均溶解。在將溶液冷至室溫，加0.13克35%的艇氧化把 /碳。將形成之混合物於Parr裝置上搖動，壓力為50榜/ 吋2 ，搖動21小時。將溶液用矽薄土過濾，此過滅塾用乙 酵洗。除去揮發物質，製得0.209克所需產物，為棟色固 體。 g 俐 1 0 6 a - (S-海戌榇）-3.4-二甲氩某-α -「（4 -甲苯基」__ffiJ_苯乙 於7.0克3,4 -二甲氧基乙腈於160奄升無水四氫咲喃内 之溶液中加1.12克50%的油内之氫化納。此溶液於室溫攪 拌1.5小時後，一次加12.5毫升1.5 -二溴戊烷。此溶液再 於室溫播拌3 . 5小時，然後倒入水内。混合物用乙醚（2 x 250鼍升）萃取，有機層用鹽水洗’於硫酸鎂上乾燥。減 K除去揮發物質，殘餘物二氧化矽膠上作色層分析純化’ 依次用己烷及10%甲酵内的醋酸乙酯洗離。製得8.8克所 需產物，為無色油體。 MS(Cl) : m/z 448.5 (ΜΗ*)。 就 C22H2eBrN02S分析： 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 計算：C=58.92, Η=5.84， Η=3·12, Br=17.82, S=7.15 實測：C=58.80, H=5.75, H=2.96, Br=17.59, S=7.45 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : δ 7 · 2 5 (d , 2 H , J = 8 , M e P h H ) ; 7 . 0 7 (d，2 H， J = 8 , M e P h H ) ; 6 · 9 6 (q , 1 H，（ M e 0 ) 2 A r - 4 - H ) ; 6 . 8 8 ( d , 1 H， (MeO)2Ar-2-H) ； 6.78 (d,2H . J = 8 , ( He 0)2 Ar - 6 - H)； 3 . 8 8 , 3.8 4 (2 s , 2 H , 2 A r 0 C H 3 ) ; 3 . 3 5 (t, 2 H , 6 - C H 2 B r ); -10 5~ 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（103 ) 2.32 (s , 3H , Ar-CHa) ； 2 . 2 (in, 2 Η , 3 - C Η 2 ) ； 1 . 8 4 ( m , 2 Η , 6 -CH2); 1.48, 1.31(2m.4H,5-CH2)。 窨例1 0 7 rr - m-二申氢笼某）-1.3-二氤-5-禪某- fi -甲氬某-α -「 U-申呆某）硫1-2Η-里盹跺南烷脑 用0’. 2 0 9克2 , 3 -二氫-6 -甲氧基-1 Η -異吲Β朵-5 -酵（實例 105)及α -(5-溴戊基）-3,4-二甲氧基-a -[ U-甲苯基）硫 ]苯乙腈重複實例49步驟。製得0.5克所箱產物，為灰色 泡沫。 MS(Hi res): ra/z 就 C31H3eN2S〇4計算 533.2474 實測： 533.2460 啻例1 0 8 5-(?-氣7,氬某）-〇-(3.4-二甲氬茏基）-1.3-二氣-6-甲氛 某-α -「（4-申笼某）硫1-2H-S明丨瞄-2-南烷瞎 用0.45克α - (3,4 -二甲氧苯基）-1,3 -二氫-5-經基-6_甲 氧基-α - [(4 -甲苯基）硫]-2H -異吲B朵-2-庚烷腈及0.65克 Ρ-甲苯硝酸2-氛乙酯重複實例32步驟。製得0.367克所需 產物，為淺棕色油體。 MS(Hi res)： m/z 就 C33H3eN2SC104計算 595.2397 實測： 595·239 1 (M + H) 當例1 0 9 α - 二甲氬笼某）-1.3-二氤-5-「2-(1卜眯啤-1-某）乙 -106- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4说格（210X297公釐） ' --------^—裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *tr 線 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 A7 __B7 _ 五、發明説明（104) .♦ 氳某1 - R -田氲甚-〇 -「（ 4 -申苯基）碕1 - Η -里吲叫--庚惊· 於0.11克咪唑於δ毫升Ν,Ν -二甲基甲醣胺内之溶液中’ 在氬氣下加0. 36克60%的油内的氫化納。攪拌40分鐘後’ 加0.3克5-(2-氛乙氧基）- (3,4-二甲氧苯基）-1,3-二氫 -6 -甲’氧基：α - [(4 -甲笨基）硫]-2H-異吲哚-2-庚烷腈於 8奄升ΐ苯内之溶液，再加0.3克碘化納。此溶液於75 = 加熱21小時。將溶液冷卻，倒入水内。此溶液再用醋酸乙 酯萃取•有櫬層用鹽水洗，於硫酸納上乾煉。減壓除去溶 劑，殘餘油體作柱色層分析纯化，依次用4 %的二氯甲烷 内的甲酵，9 %的二氛甲烷内的甲酵洗離。製得0196克 所需產物，為米色油體。 窗例1 1 0
〇(-(3.4-二_氣笼某）-1.3-二氫-5-「2-(1[^-啤叶-~|-某）乙 氯基Ι-fi-甲氬某-α -「（4 -甲苯基）硫1-2Η -留π引描_?_南檢 臍二嫌BMh物I 於0.196克〇[-(3,4-二甲氧苯基）-1，3-二氣_5_[2-(1|]- 咪唑_卜基）乙氧基]-6-甲氧基-ct - [(4-甲笨基）硫]_2[]_異 吲哚-2-庚烷於0.5奄升二氛甲烷内之溶液中加5毫升 乙醚*再加0.17毫升4.5當量的鹽酸於乙酵内的溶液，此 溶液激剌攪拌1小時。過濾收取白色固鴉，用乙艇洗，乾 燥。製得0.166克所需產物，為白色固體。 就 C3eH42N4S〇4 2HC1 1.5M分析： 計算：C=59.58, H=6.34, H=7.71, Cl=9.76, S=4.41 -107- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 線 A7 B7 經濟部中央梯準局員工消费合作社印装 五、發明説明（105) S'il ： C=59.49, H=6.48, N=7.52, Cl=9.62, S=4.28 g 例 1 1 1 「（7-海-1-笼南某）硫1笼 將20.2克苄基苯硫醚於300毫升乙醚内之溶液在氮氣下 於乾冰浴内冷卻（起始物質硫醚沉澱出溶液）。加62毫升 1.7M的於戊烷内的t-丁基鋰，30分鐘後沉澱物幾全部再溶 '解。將逼合物加熱至0C 10分鐘•有更多沉澱物出現，是 Μ再將反應物冷至-7 8 t： 3 0分鐘。形成的黃色溶液在氮氣 下於-78 經管引人載有38.5毫升1,6-二溴己烷於40 0毫 升乙醚内的第二燒瓶内（需200毫升四氫呋喃維持溶液均 質化）。加完後，任反應混合物加熱至室溫4小時。加 10毫升醋酸乙酯及10毫升2 -丙酵，再將反應物真空濃縮。 將白色油樣殘餘物溶於氛仿内•用稀氫溴酸及飽和氛化納 洗，乾燥，真空濃縮，得74.6克祖製產物。此粗製產物作 色層分析3次純化（依次用己烷、氛仿、甲醇洗雔），製得 29.26克纯產物。 MS(CI): m/z 362(M+)及 365(M.+H)。 就 ClsH23BrS分析： 計算：C=63.05, H=6.37， Br=21.27， S=9.09 實測：C = 6 3 . 0 5 , H = 6 . 4 9 , B r = 2 1 . 0 5，S = 9 . 1 4 g 例 11 2 1.?.3.4-四钮-6.7-二甲氬某-2-「7-笼某-7-(笼碲某）南某 1里B奎瞅 將4.60克6,7 -二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸化物 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) U, -裝. ,ιτ 線 A 7 B7 五、發明説明（l〇6 ) 之自由態的鹸50奄升乙臍及2.61奄升乙基二異丙基胺於回 流分度加熱29小時。過夜蒸發溶劑，殘餘物於氛仿基氫氧 化銨水溶液間分開。將有機相乾煉並真空濃縮•製得 5.81克粗製產物。此殘餘物作色層分析纯化（二氧化矽膠 :氛仿/甲酵），製得1.73克所需產物。 就（：3〇’}]37|<04 分析： 計算：C=75.57, H=7.84. N=2.94, S=6.74 實測：C=75,40, H=7.56, N=2.74, S=6.96 MS ( C I) : m/z 476 ( M-H*) ° 窗例1 1 2 (3-(5-海戊某）-〇-(掮；=],某硫）-：^.4-二申氛某罙7,1^ 於7.57克實例82所製產物於100鼍升無水四氫呋喃内之 溶液中•於氮氣下加1.3克50%的油内的氫化納。此混合 物於室溫攪拌1小時；再加10.6毫升1,5 -二溴戊烷，再繼 續於室溫播拌4小時。將反應混合物倒入480毫升水内， 用乙醚萃取。有機層用飽和氛化納洗，乾煉•過濾，真空 濃縮•得23克粗製油體。此油體作色層分析純化（二氧化 矽膠：己烷*再用10%醋酸乙酯/己烷），製得8.9克所 需產物。 經濟部中央糅隼局負工消费合作社印装
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) : δ 7 . 19 - 7 . 1 5 ( , 1 H , A r ) ; 7 · 0 8 (d , 1 Η , Ar)； 6.89-6.83 (d, 1H,Ar) ； 3.91 (S,6H,4 - 0CH3) ； 3.33 (t,2H.-CH2Br) ； 2.65(M,1H)； 2.18-1.95(m, 3H)； 1.83-1.78 (m,3H) ； 1 .56 - 1.35 (m,7H) ； 1.34 - 1. 12 (m,5H) -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4洗格（210X297公* > 經濟部中央揉準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（107) ' 當例1 1 4 ^-(頊；3,某硫）-(7-(3.4-二甲氬笼某）-：^.4-二氩-7-撣某 -ft-甲氬某- ?(1Η)-里喹瞅审烷膳 將2.17克實例113產物，1.8克實例28產物，13.0毫升 Ν,Ν -二異丙基乙基胺及80毫升乙腈之混合物於回流溫度加 熱8小時。將反懕物冷卻，真空濃縮，並於高真空乾煉1 小時。蔣粗製殘餘物溶於70毫升四氫呋喃内，加10.0毫升 1Μ的氟化四丁基銨於四氫呋喃内之溶液，此混合物在氬氣 下於室溫攪拌2 . 5小時。將混合物倒入水内，用醋酸乙酯 萃取。有機層用飽和氛化納洗，乾燦，過濾，真空漘縮， 得4.0克棕色油體。此油體作色層分析純化（二氧化矽膠 :1%，1.5%及2%甲酵/二氛甲烷），製得2.1克所需產 物。. 就 C31H42N2S04分析： 計算：C=69.11, H=7.86， N=5.20 賁測：C=68.93， Η=7·82, N=5.08 g 例 1 1 5 7-(? -氣7,氬某）-rr -(損R某硫）-rr - n.4 -二申氣笼某）-2.4 -二M -fi-甲氬某- 2MH) -居晻PMi南烷贈 將2.0克實例114產物，15毫升1當量的氫氧化納， 5.4毫升2 -氯乙基-P-甲苯磺酸酯及70毫升2 -丁酮之混合 物在氬氣下於回流溫度加熱18小時。將混合物冷卻，真空 潺縮，殘餘物於醋酸乙酯及水間分開。有機層用飽和氯化 納洗，乾燥，過濾，真空濃縮，得油體。此油體作色層分 -110- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CMS > A4洗格（210X297公釐〉 ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.1T 線 經濟部中央梂準局男工消費合作社印製 31) 2 S β 0 A7 B7 五、發明説明（1〇8) 析钝化（二氧化矽膠：二氛甲烷，0.5%，1.0%及1.5 % 甲酵/二氯甲烷），製得1.7克所需產物。 就 C 3 3 Η 4 5 N 2 S C 1 0 4 0 . 1 M C H 2 C U 分析：
計算：C=65.20, H=7.47, N=4.59, S=5.25, Cl=6.98 實测：C=65.32, Η=7·66, N=4.53, S=5.34, Cl=7.14 • 窗例1 1 R .a -(損戶.某硫）-rr - (·Ί·4 -二申氬笼某）-夂4 -二氲-7-(2 -眯 0^-1-某7,氬某）-fi-申氬某- 南烷睹二隳醚化 tL. 於0.59克咪唑於16毫升N,Η -二甲基甲醯胺内之溶液中。 在氬氣下加0.185克50%油内的氫化納。此混合物於室溫 攪拌1小時；再加含〇.1〇克碘化鉀的20毫升甲苯内的1.6 克實例115產物。所形成的反應混合物於75 °C加熱過夜。 將溶液冷卻 > 倒人水内*用醋酸乙酯萃取。有機層用飽和 氯化納洗，乾燦，過濾，真空澹縮，得油腊。此油體作色 層分析純化（二氧化矽膠：2，4，6，8及10%甲醇/二氯 甲烷），製得1.27克米色泡沫。將此泡沫溶於3.0毫升乙 酵内，加1.2毫升4.5M的氯化氫於乙酵内之溶液。將混合 物攪拌，加乙醚。反應混合物置於冰箱内過夜。傾出漂浮 物，用乙醚研磨油體，再置於冰箱48小時。收取固體，用 乙醚洗，於40t高真空乾燥3小時，製得1.29克所需產物 ，為白色固體。 就 C3SH48N4S04 1.75M HC1 1M H20分析： 計算：C=60.50, H=7.30， N=7.84, S=4.49, Cl=8.68 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（l〇9) A7 B7 經 濟 部 中 央 樣 準 局 Ά 工 消 費 合 作 製 S'tl ： C=60.10, H=7.14, N=7.75, S=4.33, Cl=8.48 奮例1 1 7 (3.4-二申氬笼某）（？-酙眩甚硫）乙瞄 於5 t!的3, 4-二甲氧苯基乙腈於40毫升四g呋喃内之溶 液中，用20分鐘以上的時間滴加30.0毫升雙（三甲基矽烷 基）醣氨納·。將此解析的混合物於0-5Ό攪拌50分鐘。於 〇 - 51C豳加3.33克2,2’-二吡啶基二碲於10奄升四氫呋喃 内之溶液。此反應混合物於5 t：攪拌40分鐘，再於室溫播 拌1.5小時。將反應混合物倒入冰水内，用fig酸乙酯萃取 。有機層用飽和氛化納洗，乾堞，過濾，真空濃縮，得油 體*此油髑靜置後固化。將此固體溶於16奄升热醋酸乙酯 内•再加12毫升己烷，將此混合物於室溫靜置0.5小時， 然後於冰箱内冷卻過夜。收取结晶，乾燥，製得2.75克所 霈產物。 熔點 1 0 8 - 11 0 °C。 就 C1SH14N2S02分析： 計算：C=62.92, H=4.93, N=9.78, S=11.20 實測：C=62.76, H=4.95, H=9.74, S=11.17 啻俐U 8 7 -逋-?-η.4-二申氬呆某）-2- 啶某硫）乙腌 檷題化合物係用賁例113方法用1.3克簧例117產物’ 0.218克50%的氫化納，2.15克1,5 -二溴戊烷及16毫升二 甲基亞覗製備，經色層分析後製得1.61克所需產物’為黃 色油體。 112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（110 ) 就 'C2〇H23N2SB「〇2 分析： 計算：C = 5 5 . 1 8 , Η = 5 . 3 2，H = 6 · 4 3 , S = 7 . 3 6 , B r* = 1 8 · 3 5 實測：C=55.39, Η=5.33, Ν=6·32, S=7.16, Br=18.17 啻例11 9 σ - -二甲氬笼某）-3.4 -二氣- fi.7 -二甲氬某- (2-DH： 啶某碲-思喹瞅南烷膳 將1.5 ‘克實例118產物，0.790克6,7-二甲氧基-1,2,3, 4 -四氫異喹啉鹽酸化物，7毫升Ν,Ν-二異丙基乙基胺及 60毫升乙腈之混合物在氬氣下於回流溫度加熱過夜。將反 應混合物冷卻，真空濃縮，得油體。此油體作色層分析纯 化（二氧化矽膠：1及2 %甲酵/二氛甲烷），製得1.1克 所需產物，為玻璃樣黃色固體。 就 C31H37N3S〇4分析： 計算：C=67.98， Η=6·81, Μ=7·67, S=5.85 W測：C=67.68, H=6.77, N=7.46, S=5.76 g 例 1 2 0 〇-(損户，某硫）-订-(：^.4-二甲氬笼某）-3.4-二氣-5.6-二 申氢某-2 (1 Η ) - S时丨盹审榇瞎謅務作物 於乙酵内的2.40克蓠例86產物中加1.2毫升4.5M的乙醇 鹽酸，再加乙醚至溶液便渾濁。將混合物置於冰箱過週末 。過滅收取固體|濾過物於真空灑縮|再溶於乙醇内，退 色*過濾，濃縮至低容量。加乙醚至成渾薄，於室溫通人 氬氣。用鋁箔紙將燒瓶包起防光線照射，於室溫靜置2小 時，再於冰箱冷卻過夜。收取固體，製得1.51克所需產物 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------- 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.1T 線 Α7 _Β7 五、發明説明（m) 就 C31H42M2S04HC1 分析： 計算：C=64.73, H=7.53, H=4.87, S=5.57, Cl=6.16 S測：C=64.39, H=7.75, Ν=4·74, S=5.43. Cl=6.00 窨例1 2 1 rr - Γ fT-「「Π : 1 -二甲7,某）二申某矽烷某1氬某1戊某1 - 3 . 4 -二甲-¾酺秘甲某酯 於2.38克3,4 -二甲氧苯基醋酸甲基酯於30奄升四氫呋喃 内之溶液中，於- 781C在氬氣下加12.45奄升1.0材的 sodium hexamethylsidilazide。此溶液於-78t!播伴 5 分 鐘，然後加熱至1小時。此溶液中加3.5克（5-溴戊基 )(1,1-二甲乙基）二甲基矽烷。任反懕混合物升至室溫並 播拌12小時。此混合物用乙醚及數稀釋，分開各層，有機 層用飽和氯化納洗，乾燥|過滤，真空濃縮。殘餘物作色 層分析純化（二氧化矽膠：己烷/醋酸乙酯，5/1)，製得 2 . 6克所需產物，為澄清油體。 MS(H i res):計算 4 1 0.2488 S 測 410.2492 啻例1 2 2 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 α -「5-「「（1.1-二申乙某）二甲某5々烷某1氬某1戊某1-3. 4 -二甲氫某- a -「U-甲笼某）硫1¾晡鯓申某酷 標題化合物係用實例1 2 1方法用1 . 5克茛例1 2 1產物於 35毫升四氫呋喃内之溶液，4.0毫升1.0M的sodium hexamethylsldilazide，及 1.0 克 p -甲苯基二硫，製得 -114- 本紙张尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） A7 B7 五、發明説明（112) 〇 .9克所需產物 -(5-珲戊某）-3.4-二申氫某- a -「U-甲笼甚）瞄1笼醏曲 甲某酷 於0.9克β例122產物於15毫升四氫呋喃内之0 的溶 液中加1.86奄升1.0Μ的氟化四丁基銨。將此反應物升至室 溫1小备，再加5毫升0 . 1當量的氫氧化納。反應混合物 用乙醚萃取。將有機層乾燥並真空濃縮。殘餘物作色層分 析纯化（二氧化矽膠：醋酸乙酯/己烷，3/12)，製得 0 . 67克所需產物。 實例1 2 4 α - (3.4-二申氬呆某1-1.3-二《-5.6-二甲氬某-〇-1^4- 請 '•先 閲 讀 背 i 事 項 再 填 I裝 頁 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 甲笼某）硫1-；^-里11<1丨（^-2-南_甲某酯 於0.2克實例123產物於5奄升二氛甲 0.092克ρ-甲苯磺醢氛。將溶液冷至0 C 啶。將混合物升至室溫，攪拌5小時。用 ;此溶劑中加5毫升乙腈，0.5毫升二異 0.087克2,3-二氫-5,6-二甲氧基-1Η-異吲 流溫度在氬氣下加熱2小時，然後冷卻至 物於真空濃縮•殘餘物於醋酸乙酯及水間 飽和氯化納洗•乾燥並真空濃縮。殘餘物 (二氧化矽膠：二氯甲烷/甲酵，95/5) 需產物。 MS (H i res > :計算 579.2654 實測 580.2736 (M+H)。 烷内之溶液中加 *加0 . 15毫升吡 氬蒸汽移除溶劑 丙乙基胺及 哚。此溶液於回 室溫。反應混合 分開。有機層用 作色層分析纯化 ，製得0 . 12克所 訂 線 -115- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 第83108369號專利申請案 A8 中文申請專利範圍修正本C8 参年序一a 申請專利範圍 補充％ 4· 01 一棰下式之化合物：
    其中 R2是 Η ，或 〇-CH3 ; R3是 H ，〇-CH3 ，0Si(t-C4He)(CH3)2 0CH2CH2-N-蹄哩或 0S02CF3 ; 或R2及R3共同是亞甲二氧基或伸乙二氧基； R4是 Η * 0-CHs ； R5 是 H ，CN，CH20H ，（:02CH3，或烷基（C^-Ca); R1是直鏈或支鏈（C4-C5)烷基*環烷基（Ce-Ce)，金剛 烷基，2-吡啶基或下式的基團： OCHzCHzC 1 n n - -- - ---m - m m - 、tT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本！) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    (ch2) m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 其中B是0-1的整數， X是Η ，直鐽或支鐽（Ci-“）烷基； 是直鏈或支鐽（C2-C12)烷基·或下式的基團 是下式的基團：
    η及p是整數，其中n = l- 2 ，p = 0- Re- Η ，或CH3 ，或下式的基團： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標芈局員工消費合作社印製 !?7及1^ 各是 Η ，或 0-CH3 ; Rel Η ，或 0-烷基（Ci-C4); R10 是 Η ，0-CH3 ，OH，Cl * 0CH2CH2C1 ， 0CH2CH2-N-咪唑，0CH2-苯基，或 0S02CF3 R11 是 H ， 0-CH3 ， OH ， C1 ; -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 R12是烷基（(：！-“）：及其醫藥上可接受的鹽 種下式之化合物
    fl—U R、 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2是 Η ，0H，0-烷基（CrCd ，Ρ ，Br，Cl，I * Ν〇2 ，0CF3，烷基（C^-Ce)，或 H (R12)2 ; R3是Η ，OH，0-烷基（Ci-C3) *直鍵或支鐽 OSi-aa-Cd 烷基，P ，Br，Cl，I ，N〇2 ，烷基 (υβ) ，0CH2CH2C1 * 0-烷基（C2-C5)-雜環，0-烷基 (C 2 - C 5 ) N ( R 1 2 ) 2，0 C F 3，或 N ( R 1 2 :) 2 ; 或R2及R3共同是亞甲二氧基或伸乙二氧基； R4是 Η ，0Η*0-烷基（Ct-C*) · F ，Br，Ci，I ，或烷 基（C 1 - C 3 }; R5是 Η ， CN， CH20H ， C02(C12-C3)烷基或烷基 (C 1 - C 3 )； R1是直鏈或支鏈（Ci-C^)烷基，環烷基（C3-C7)，雙環 烷基（Ce-Cxo)，三環烷基（Ce-C1〇)，或下式的基團： X er (ch9) 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 耒 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 S02330 ab8s C8 D8六、申請專利範圍 其中m是0-3的整數》 X是Η ，直鐽或支鍵（Ci-Cd烷基，I ，Cl，Br， F ，Ν02 * 或 HU'2)2 ; 或R1是雜環，前題是雜環不能是 (CH N
    N 其中r是1-4的整數； A是直鐽或支鏈（C2-C12)烷基，或選自下列各式的基團 =1 W 是 Br， Cl， I ， NH2 ， 0S02烷基（Ca-Cs) ， 0S02CF3 ，0S02-苯基，0S02-對-甲苯基，前題是在A是 -CH2CH2CH2-時，W 不能為OH或 C丨，Br， P 或I ; R12 是烷基; 及其皤藥上可接受的鹽。 3. 一棰製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，其 中R3為CN，此法包括Μ下式之芳基氯乙腈： -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 申請專利範圍
    CH 其中R2，R3，及R4之定義如申請專利範圍第1項所述； 與PSH，其中R1之定義如前述，及鹼在高溫反懕，製得 下式之中間體： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装.
    、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1，R2，R3，之定義如申請專利範圍第1項所述 *而R1是CN，此中間體再用強驗在質子惰性溶劑内脫霣 子，並與X-A-Y反應，其中A之定義如申請專利範圍第 1項所述，而X及Y各是溴、氯或碘；製成下式之中間 體： 其中A
    及R1之定義如申請專利範 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ABCD 申請專利範圍 園第1項所述；此中間體再與HB (其中B之定義如申請 專利範圍第1項所述）在極性溶劑内及三趿胺或碳酸驗 金靨反應*製得下式之化合物：
    其中 R2是 Η ，0H，0-烷基（Ct-U) ，F * I ，0CF3，烷基（Ci-Ce)，或 N (R12)2 ; Cl » I ，NO: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3是Η ，0H*0-烷基（Ca-C3)，直鐽 OSi-d-Cd 烷基，F * Br，Cl， (He) ，0CH2CH2C1 ，0-烷基（C2-CB>-雜環，0-烷基 (C2-C5)N(R12)2， OS〇2CF3 ， 0CF3，或 N(R12)2 ; 或R2及R 3共同是亞甲二氧基或伸乙二氧基； ”是 Η ，0Η*0 -烷基（(^-(：4) ，F ，Br，Cl，I ，或烷 基（Ca-Cs); CN ； R1是直鐽或支鍵（Ci-Cu)烷基，環烷基（C3-C7)，雙環 烷基（Ce-C10) *三瑁烷基（Ce-C1〇)，雜環或下式的基團 或支鐽 * K02 ，烷基 訂 ch2) -6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 η是0-3的整數， X是Η ，直鏈或支鐽（CrD烷基，I * Cl，Br， F · N 0 2 * 或 N (R 12 ) 2 ; 是直鐽或支鐽（C2-C12)烷基，或選自下列各式的基團
    B是下式的基圈： K
    η及p是整數，其中n = 0- 2* p = 0- 2; R β是Η ，烷基（C i - C 4 )，或下式的基圈 ^ 冬 訂 一 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R R (CH2) s是s = l -3的整數， R7及Ra各是Η ，烷基（“-C, 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    302360 β! C8 D8 六、申請專利範圍 8β是H ，0-烷基（G-Ca) ，F ，Br，Cl，I ，或烷 基（U-Cs); R10 是Η ，0-烷基（Ci-Cs) ，OH，F ，Br，Cl，I * 烷基（Ca-Cs) ,， 0CH2CH2C1 ， 0-烷基（C2-CB)-雜 環，S -烷基（Ci-D » OSOaCFa ，0CF3，0CH2-苯 基，N02 或^(112)2 ; v/ R 11 是 Η ，0 -烷基（C : - C 4 ) ，S -烷基（C : - C 4 > ， 〇H，F *Br，Cl，I ，0CF3，0CH2-苯基，烷基 (Ct-Cs)或 0-烷基（C2-Cs)-雜環； R12 是烷基（Ci-“）； *及其《藥上可接受的鹽。 4. 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，此 法包括Μ下式之化合物：
    其中R2，R3* R4，及R5之定義如申請專利範圍第1項所 述；與強鹼在醚性溶劑内與式PS-SR1之二碲化物（其 中R1之定義如申請專利範圍第1項所述）反應，製得下 式之中間體： R1 _ ~~ 只- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------〆装------訂------{ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中R1，R2，R3，R4，及1?6之定義如申請專利範園第1 項所述；此中間《再用強籲在質子惰性溶爾内脫霣子， 並與X-A-Y反懕，其中A之定義如申講專利範画第1項 所述，而X及Y各是溴、氯或磺；製成下式之中間體：
    其中A » Y ，1?1*1{2，1?3，|{4及|^之定義如申諝專利範 圍第1項所述；此中間體再與HB (其中B之定義如申諝 專利範園第1項所述）在掻性溶劑内及三趿肢或碳酸 金靨於高溫下反應，製得下式之化合物或下式之部分： R1
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '衣. 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中 R2是Η ，OCF R1 2是Η OH ， 0-烷基（Ca-C4) ， F 烷基（Ca-Ce)，或 N(R12)2; OH，0-烷基（C：i-C3)，直鍵或支鐽 Br ， Cl* I NO 0Si-(Ci-C4)烷基，卩，Br， Cl NO 烷基 1 * 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4«A ( 210X297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (κβ) ，0CH2CH2C1 ，0 -烷基（C2-C5) -雜環，0 -烷基 (C2-Cs)NU12)2*OS〇2CP3 ，OCF3，或 M(R12)2 ; 或R2及R3共同是亞甲二氧基或伸乙二氧基； R4 是 Η ，〇[1，0-烷基（(：1-(：4)，卩，8^(：1，1，或烷 基（Cx-Ca); RS*H » CH · CHaOH ，C〇2 (C^-Ca)烷基，CH2NH2， CH2N (R12) 2或烷基（Ca-Ca); R1是直鍵或支鐽（(^-(：12)烷基，環烷基（C3-C7)，雙環 烷基（Ce-C10)，三環烷基（Ce-C1〇)，雜環或下式的基團 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (CH,)
    b是0-3的整數， X是Η ，直鐽或支鏈（Ct-“）烷基* I ，Cl，Br* P * N〇2 ，或 M(R12)2 ; Α是直鏈或支鐽（C2-C12)烷基，或選自下列各式的基團 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝
    是下式的基團： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 申請專利範圍
    1^是11 ，烷基（Ci-“），或下式的基團 RV^(CH2)· — I s是s = l-3的整數， R7及R8各是Η *烷基（“-CJ ，或0-烷基（Ci-Cd » 1^是11 ，0-烷基（(：1-(：4)，「，81'，（：1，1，或焼 基（Ci-Cs); R10 是Η ，0-烷基（Ci-Cs) ，0H，P * Br * Cl > I ，烷基（C!-C3) ， 0CH2CH2C1 ， 0-烷基（C2-C5)-雜 環，S-院基（Ci-Cd ，0S02CF3 * ocf3 * och2-苯 基，N 0 2 或 N ( R 1 2 ) 2 ; R11 是 H ，0 -烷基 d-Cd * S -烷基（U-Cd ， OH · F * Br * Cl · I *0CF3，0CH2-苯基，烷基 (Cx-C3)或 0 -烷基（C2-C5) -雜環； R12 是烷基（Ca-Cd ; 及其®藥上可接受的鹽。 -11 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） in I i mf nn 1^1 ^^^1 m nn ^^^1 ^^^1 JN ^、V5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 5. 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，其 中Rs為氫，此法包括Μ下式之化合物：
    其中R2，R3，及R4之定義如申請專利範圍第1項所述； 而X是溴、氯或碘；與RWH (其中R1之定義如申請專利 範圍第1項所述）反應，製得下式之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. R1
    、v9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    其中A ，Y 其中R1，R2，R3，R4之定義如申請專利範圍第1項所域 *而R5是氫，此化合物再用強鹼在質子惰性溶劑内與 X-A-Y反應，其中A之定義如申請專利範圍第1項所域 *而X及Y各為濟、氯或碘；製得下式之中間體： R1 R4, 及R5之定義如申請專利範 本紙張尺度適用中國國家標準.（CNS )八4規格（21〇Χ^27公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利乾圍 園第1項所述；此中間體再與HB (其中B之定義如申請 專利範圍第1項所述）在極性溶劑内及三级胺或碳酸鍮 金鼷在高溫下反懕，製得下式之化合物： I1 其中 R2 是 Η ，0Η*0-烷基（CrCd ，F ，Br，Cl*I ，fi〇2 \ » OCF3，烷基（Ci-Ce)，或 N (R12)2 ; R3是H ，OH，0-烷基（Ca-Cs)，直鍵或支搏 OSi-fCa-D 烷基，F ，Br，Cl，I ，N02 ，烷基 (Ca-Ce) ， 0CH2CH2C1 ， 0-烷基（C2-C5)-雜環，0-烷基 (C2-CS)N(R12)2， 0S02CF3 ， 0CF3，或 N(R12)2 ; 或R2及R3共同是亞甲二氧基或伸乙二氧基； R4是 Η ，（^，◦-烷基“！-“） » F * Br * C 1 * I * 或烷 基（CrCs); 尺5是Η ； R1是直鐽或支鐽（U-Cw)烷基，環烷基（C3-C7)，雙環 烷基（Ce-C10)，三環烷基（Cs-C10)，雜環或下式的基圏 装 i { (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    (ch2) m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 々、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    η及p是整數，其中n=0-2，p = 〇- 2; Re.H ，烷基（Ci-Cd ，或下式的基團 (ch2) 8 R s是s = l- 3的整數， 1?7及1^各是Η ，烷基（Ci-D ，或0 -烷基（h-Cd 是 H ， 〇-焼基（Ci-C4> ， F ， Br， C1 或院 4-4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3G2S60 A8 δδ C8 D8 申請專利範圍 基（Ci-Cs); R10 是 Η ，0-烷基（Ct-Ca) ，OH，F ，Br，Cl*I ，烷基（Cx-Cs) * 0CH2CH2C1 ，0-烷基（C2-C5)-雜 環 * S-烷基（Ci-“） * 0S02CF3 ，0CP3，0CH2-苯 基，N02 或 H(R12)2 ; R11 是 Η ，0-烷基（Ci-CJ ，S-烷基（“-Cd ， OH * F ，Br，Cl，I ，0CF3，0CH2-苯基 * 烷基 (U-Cs)或 0 -烷基（C2-C5) -雜環； R12 是烷基（Ca-CA); 及其翳槩上可接受的鹽。 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，此 法包括用下式的中間體： R1 R4· R2-
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vs 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中A * R1，R2，R3，R4，及R5之定義如申請專利範圍 第1項所述，而Y是溴、氯或碘；與苯鄰二甲醯亞胺鉀 在極性溶劑中反應，製得下式之中間體：
    -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中A ，R1，R2，R3，R4，及Rs之定義如申請專利範圍 第1項所述；此中間體再與水合肼在酵性溶劑中反應， 製得下式之中間體： R1
    項所述；此中間體再與下式化合物反應： X
    ^其中Re，Re，R1〇，R11及η之定義如申請專利範圍第1 項所述，而X及Υ各是溴、氯或碘；製得下式之化合物 R1
    其中 R2 是 Η ，0Η，0 -烷基（Cn-C4) ，Ρ ，Βγ·*(：1，Ι ,ΝΟ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 一 裝 訂 ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ，OCF3，烷基（Ci-Ce)，或 N(R12)2; R3是Η ，OH* 0-烷基（U-C3)，直鏈或支鐽 OSi-iCrU)烷基，P ，Br，Cl，I ，Ν02 ，烷基 (Ct - Ce) ·0(：Η2(：Η2(：1 ，0 -烷基（C2-C5)_ 雜環，0 -烷基 (C2-C5)H(R12)2， 0S02CF3 ， 0CF3，或 H(R12)2 ; 或R2及R3共同是亞甲二氧基或伸乙二氧基； R4是 H ，0Η·0 -烷基（CaU ，F *Br，Cl，I ，或焼 基（Ci-Cs); 、5是（1 ，CN，CH20H 烷基，CH2NH2， CH2N (R12) 2或烷基（Ci-Cs); R1是直鏈或支鐽（Ci-Cu)烷基*環烷基（C3-C7)，雙環 烷基（Ce-C10)，三環烷基（Ce-C10)，雜環或下式的基團
    m是0-3的整數， X是Η *直鍵或支鐽（CrU)烷基，I ，Cl，Br， F * K02 ，或N(R12)2 ; A是直鏈或支鐽（C2-C12)烷基，或選自下列各式的基團
    本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 装 訂 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 申請專利範圍 是下式的基團： A8 Βδ C8 D8
    Rβ是H ，烷基（U-C4)，或下式的基團 --------^ 装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 s是s = l-3的整數， R7及R8各是Η ，烷基*或0-烷基（C^-Cd 9 R9 是 Η ，0 -烷基（Ci-Cd *F ，Br，Cl，I ，或烷基（Ct-C，）； R10 是Η *0-烷基（Ct-Cs) ，0H，F ，Br，Cl，I ，烷基（Cx-Cs) ，0CH2CH2C1 ，0 -烷基（C2-C5) -雜 環，S -烷基（C：l-CU) ，0S02CF3 ，0CF3，0CH2-苯 基，H02 或 H U12) 2 ; R11 是 H ，0 -烷基，S -烷基* 〇H，F » Br > Cl· I ，0CF3，0CH2-苯基，烷基 (U3)或0 -烷基（C2-C5) -雜環； R12 是烷基（Ci-Cd ; ~ 1 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 30, 〇60 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 及其醫藥上可接受的鹽。 7. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，其 中1?3為氫，此法包括Μ下式之化合物：
    R2 R3 其中R2，R3，及R4之定義如申請專利範圍第1項所述； 與下式之化合物： ο οΛ-χ/ 、〇R 其中Α之定義如申請專利範圍第1項所述，χ是溴、氯 或碘，而R是（Ci-Cs)烷基；及路易士酸在氯化過的溶 劑中反應，經用鹼處理後*製得下式之化合物： ---------^一 衣-- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    0 0 A B1 \〇H J其中A ，R2，R3，及R4之定義如申請專利範圍第1項所 述；此化合物在有三級胺存在的溶劑中與HB (其中B之 定義如申諝專利範圍第1項所述）行醯化，製得下式之 本紙張尺度逋用中國國家標準.（CNS ) Α4規格（210X^7公釐） ο 6 3 2 ϋ 3 ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1·
    申請專利範圍 中間體：
    其中A ，B ，1?2，1{3，及1?4之定義如申請專利範圍第1 項所述；此中間體再與堪原劑在醇性溶劑中反應，製得 下式之中間體：
    其中A ，B ，1?2，[?3，及！^之定義如申請專利範圍第1 項所述；此中間體再與RMH (其中R1之定義如申請專利 範園第1項所述）在鹵化過的溶劑内的路易士酸内反懕 ，製得下式的中間體： S 0 A 其中 A ，B —....... ...... 項所述；此中間體再用堪原劑處理，製得下式化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） fvl^i mu ftm nn ^^^^1 l€ —^ϋ me 1· l^m -· -1¾ 、V5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α8 Βδ C8 D8 申請專利範圍 R1
    其中 R2 是 Η ，0-烷基（Ca-Cd *F ，Br，Cl，I ，或烷基 (C i - C e )； R3 是 H ，0-烷基（(：1-(：3)，「，81'，（：1，1，或烷基 (Ci-Ce)； 或R2及R3共同是亞甲二氧基或伸乙二氧基； R4 是 Η ，0-烷基（Ct-Cd ，F ，Br*Cl，I ，或烷基 (Ca-Ca)； R5是 Η ， R1是直鐽或支鐽（Ci-Cu)烷基，環烷基（C3-C7)，雙環 烷基（Ce-C10)，三環烷基（Ce-C10)，雜環或下式的基團 ---------------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 χ0Γ (ch2) m m是0-3的整數， X是Η ，直鍵或支鏈（Ca-Ct)烷基，I ，Cl，Br F ， N02 ，或 N(R12)2 ; 54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 是直鐽或支鍵（C2_C12)烷基，或選自下式的基_
    是下式的基團：
    η及p是整數*其中n = 0-2 * p = 0-2; 1^是11 «烷基，或下式的基團： (ch2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a R s是s = l -3的整數，- IT及R 8各是Η ，烷基（C ! - C 4 )，或Ο -烷基（C α - C d 1 Re是 H ， 〇-烧基（C1-C4) ， F ， Br， Cl» I ，或焼 基（Ca-Cs); R1。是 H *0-烷基（Ci-Cs) ，OH，S-烷基（C^-Cd ，P ，Br，C 1，I ，烷基（CrCs) ，OCF3 * 0S02CF3 ， OCH2-苯基，H02 ，或 N(R12)2 ; ---------^ 本------訂------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -2.2.. 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） 302細 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R11 是 Η * 0-烷基（C：l-C4) ，S-烷基（Ci-Ca)， 0H，F ，Br，Cl，I ，0CF3，0CH2-苯基或烷基 (C 1 - C 3 ) ! R12 是烷基（Ca-Cd ; 及其醫藥上可接受的鹽。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係α-(3,4-二甲 氧苯基）-3,4-二氫-6,7-二甲氧華-α - [(4-甲苯基）硫] '2 (1 Η )-異喹啉庚睛。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係《-(3, 4-二甲 氧苯基）-3,4-二氫-6,7-二甲氧基- a - [(4-甲苯基）硫] '-2(1Η)-異哮啉庚睛單鹽酸化物。 10. —種用於增進腫瘤對抗腫瘤劑敏感性的醫藥組合物，此 腫瘤生於患者身上*且此腫瘤對該抗腥瘤劑具抗槩性* 其中包括同時給予該患者之抗腫瘤劑及增效劑，其中該 增效劑係根據申請專利範圍第1項之化合物；該增效劑 係以有效量給予，Μ增進該腫瘤對該抗腫瘤劑之敏感性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) Ί 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X2?7i釐）
TW083108369A 1993-07-16 1994-09-10 TW302360B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/092,653 US5387685A (en) 1993-07-16 1993-07-16 MDR reversal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW302360B true TW302360B (zh) 1997-04-11

Family

ID=22234360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW083108369A TW302360B (zh) 1993-07-16 1994-09-10

Country Status (28)

Country Link
US (4) US5387685A (zh)
EP (1) EP0634401B1 (zh)
JP (1) JPH07179422A (zh)
KR (1) KR950003274A (zh)
CN (1) CN1049891C (zh)
AT (1) ATE156816T1 (zh)
AU (1) AU691495B2 (zh)
CA (1) CA2128139A1 (zh)
CZ (1) CZ157294A3 (zh)
DE (1) DE69404917T2 (zh)
DK (1) DK0634401T3 (zh)
EC (1) ECSP941118A (zh)
ES (1) ES2109554T3 (zh)
FI (1) FI943392A (zh)
GR (1) GR3025105T3 (zh)
HU (1) HU218478B (zh)
IL (1) IL110294A0 (zh)
NO (1) NO303173B1 (zh)
NZ (1) NZ264013A (zh)
PE (1) PE4495A1 (zh)
PH (1) PH30780A (zh)
PL (1) PL304320A1 (zh)
RU (1) RU94026288A (zh)
SG (1) SG47662A1 (zh)
SI (1) SI0634401T1 (zh)
SK (1) SK79594A3 (zh)
TW (1) TW302360B (zh)
ZA (1) ZA945211B (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6150398A (en) * 1991-05-08 2000-11-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods for the treatment of cancer
EP1129707A3 (en) 1994-08-31 2002-02-27 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Methods for identifying and treating resistant tumors
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
US6395770B1 (en) 1995-10-26 2002-05-28 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
US5968972A (en) * 1995-10-26 1999-10-19 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method for increasing the oral bioactivity of pharmaceutical agents
US6245805B1 (en) 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US6162616A (en) * 1997-04-16 2000-12-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Multidrug resistance-associated polypeptide
JP2942824B1 (ja) * 1998-03-13 1999-08-30 工業技術院長 シリルチオアルケン化合物及びその製造方法
US6372775B1 (en) * 1998-05-27 2002-04-16 American Cyanamid Company Reversal of multidrug resistance in human colon carcinoma cells
WO2001087834A1 (fr) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
PL397229A1 (pl) 2002-12-20 2012-02-27 Glaxo Group Limited Benzodiazepinowe pochodne do leczenia chorób neurologicznych
CN1805938B (zh) * 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
US8367657B2 (en) 2003-06-17 2013-02-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing 3-benzazepines
AU2004276238B2 (en) 2003-09-23 2010-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
EP1667978B1 (en) 2003-09-23 2013-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042490A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
ATE442359T1 (de) 2004-12-21 2009-09-15 Arena Pharm Inc Kristalline formen von (r)-8-chlor-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-be zazepinhydrochlorid
EP2111859A1 (en) * 2004-12-23 2009-10-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use
EP2518053A1 (en) 2006-04-03 2012-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
CN101547892B (zh) * 2006-12-05 2014-08-20 艾尼纳制药公司 制备(r)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体
WO2009111004A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
EP2443080A2 (en) 2009-06-18 2012-04-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
WO2011153206A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
WO2012030957A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
CN103189053A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 用于体重控制的5-ht2c激动剂的调节释放剂型
SG188365A1 (en) 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
KR20130138770A (ko) 2010-09-01 2013-12-19 아레나 파마슈티칼스, 인크. 광학적으로 활성 산을 갖는 로르카세린의 염
US20150297610A1 (en) 2012-10-09 2015-10-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management
US9771316B2 (en) 2013-01-21 2017-09-26 Osaka University Phenoxyalkylamine compound
CN105764502A (zh) 2013-07-26 2016-07-13 现代化制药公司 改善比生群及其类似物及衍生物的治疗益处的组合方法
CA3078241A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Scholl's Wellness Company Llc Footcare product dispensing kiosk
CN110240554B (zh) * 2019-06-27 2021-02-23 上海大学 α-硫醚芳基乙腈类化合物及其合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2969362A (en) * 1959-08-11 1961-01-24 Searle & Co 2-[alpha-(haloalkyl) benzylthio] imidazolines and tetrahydropyrimidines corresponding
FR2588258B1 (fr) * 1985-10-04 1989-12-15 Adir Nouveaux derives d'amino-5 valeronitrile, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4833162A (en) * 1988-02-03 1989-05-23 American Cyanamid Company Substituted benzeneacetonitriles and their use as calcium channel blockers
EP0487502A3 (en) * 1989-06-19 1992-06-24 The Wellcome Foundation Limited Pharmaceutically active aryl-substituted amine derivatives
KR100220538B1 (ko) * 1991-01-11 1999-09-15 뮈쉘 쥐르밀 아크리딘 유도체
FR2673627B1 (fr) * 1991-03-07 1993-05-07 Adir Triazines et pyrimidines trisubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
JP2718830B2 (ja) * 1992-07-10 1998-02-25 ラボラトワール、グラクソ、ソシエテ、アノニム アニリド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CZ157294A3 (en) 1995-05-17
US5561141A (en) 1996-10-01
DK0634401T3 (da) 1998-03-16
HUT71412A (en) 1995-11-28
CA2128139A1 (en) 1995-01-17
EP0634401A1 (en) 1995-01-18
HU9402111D0 (en) 1994-09-28
ATE156816T1 (de) 1997-08-15
JPH07179422A (ja) 1995-07-18
NO303173B1 (no) 1998-06-08
GR3025105T3 (en) 1998-01-30
PE4495A1 (es) 1995-03-13
ZA945211B (en) 1995-02-28
IL110294A0 (en) 1994-10-21
CN1114650A (zh) 1996-01-10
US5550149A (en) 1996-08-27
DE69404917D1 (de) 1997-09-18
FI943392A (fi) 1995-01-17
PH30780A (en) 1997-10-17
DE69404917T2 (de) 1998-01-15
KR950003274A (ko) 1995-02-16
SK79594A3 (en) 1995-04-12
US5387685A (en) 1995-02-07
NZ264013A (en) 1995-11-27
RU94026288A (ru) 1996-05-27
NO942673D0 (no) 1994-07-15
SI0634401T1 (en) 1998-02-28
AU691495B2 (en) 1998-05-21
AU6750194A (en) 1995-01-27
CN1049891C (zh) 2000-03-01
US5639887A (en) 1997-06-17
FI943392A0 (fi) 1994-07-15
HU218478B (hu) 2000-09-28
ES2109554T3 (es) 1998-01-16
EP0634401B1 (en) 1997-08-13
NO942673L (no) 1995-01-17
ECSP941118A (es) 1995-02-27
PL304320A1 (en) 1995-01-23
SG47662A1 (en) 1998-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW302360B (zh)
CN107501177B (zh) 脯氨酰羟化酶抑制剂的晶体形态
TW418198B (en) Piperazine derivatives and pharmaceutical composition comparising the same
TW419466B (en) Glycoprotein Iib/IIIa antagonists
CN104968200B (zh) 具有抗炎、抗真菌、抗寄生物和抗癌活性的胺化合物
HU229055B1 (hu) Kombretasztatin A-4-foszfát prodrug nitrogént tartalmazó vegyületekkel alkotott sói
CN102159553A (zh) 靶向氧氮自由基药剂
US11813257B2 (en) Methods of treating erythropoietic protoporphyria, X-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors
CN106164076A (zh) 作为ROS1抑制剂的被取代的4，5，6，7‑四氢‑吡唑并[1，5‑a]吡嗪衍生物和5，6，7，8‑四氢‑4H‑吡唑并[1，5‑a][1，4]二氮杂环庚三烯衍生物
CN107698495A (zh) 以2，6‑二乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的锌化合物及其合成方法和应用
US20050203301A1 (en) Processes for producing 7-isoindoline-quinolone carboxylic acid derivative and its intermediate, as well as salt of 7-isoindoline-quinolonecarboxylic acid derivative, its hydrate and composition comprising the same as active ingredient
CN107406445A (zh) 新颖环丙苯并呋喃基吡啶并吡嗪二酮类
Jing et al. Metabolic Modulation of Intracellular Ammonia via Intravesical Instillation of Nanoporter‐Encased Hydrogel Eradicates Bladder Carcinoma
CN111961043B (zh) 乙酰唑胺衍生物及其制备方法和在制备治疗冠心病药物中的应用
WO2023245857A1 (zh) 一种辣椒素衍生化光敏剂及其制备方法与应用
CN104725372B (zh) 四环吲哚生物碱衍生物及其制备和应用
CN109180649A (zh) 一种含吲哚环的ido抑制剂及其制备方法
CN114948984A (zh) 一种PIM1 siRNA在制备治疗砷致细胞恶性转化的疾病药物中的应用
CN103864720B (zh) 苯丙烯酸类法尼基硫代水杨酸衍生物及制备方法和用途
JPS6352012B2 (zh)
Marini et al. Eruptive lesions in a patient with bone marrow transplantation
JP2000247978A (ja) 金属ポルフィリン錯体及びそれを含有してなる医薬組成物
US11833203B2 (en) Synthetic retinoids (in cell modulation)
CN101213186A (zh) 苯基吡啶衍生物，它们的制备以及作为药剂的应用
CN105218593B (zh) 一种含有3,5‑二溴水杨醛缩4‑硝基邻氨基酚Schiff碱与吡啶的钴配合物及其制备方法和应用