SK79594A3 - Agents for renovation of sensitivity of cells resistant towards some agents - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález popisuje rôzne bicyklické amíny, ktoré sú účinné pri obnovení citlivosti buniek rezistentných k viacerým liečivámjk chemoterapeutickým činidlám;ako je doxorubicín, vinkristín a bisantrén. Znovu obnovenie citlivosti má vplyv na zníženie množstva chemoterapeutického činidla» nutného na usmrtenie takýchto buniek. Navyše takáto potenciácia aktivity chemoterapeutického činidla zlúčeninami podía vynálezu umožňuje liečbu tumorov odolných proti mnohým liečivám u živočíchov .

Objektom tohto vynálezu je poskytnutie metódy pre zvýšenie citlivosti buniek odolných k mnohým liečivám použitím zlúčenín podía tohto vynálezu.

Ďalším objektom tohto vynálezu je poskytnutie metódy liečby nádorov, ktoré sú buá vnútorné, alebo zvonku rezistentné voči viacerým liečivám u teplokrvných živočíchov podaním terapeuticky účinnej dávky zlúčeniny podía tohto vynálezu pred, súčasne alebo po podaní terapeuticky účinnej dávky protinádorového chemoterapeutického činidla.

Doterajší stav techniky

Rezistencia nádorových buniek k chemoterapeutickým liečivám je dôležitým problémom klinického managmentu rakoviny. Jedným typom rezistencie je ten, ktorý je charakterizovaný krížovou rezistenciou k mnohým druhom chemoterapeutických činidiel, ktoré si nie sú podstatne štruktúrne podobné alebo podobne nepôsobia. Tento fenome'n je nazývaný rezistenciou k viacerým liečivám /multiple Jrug_resistance/. Je potvrdené, že táto forma rezistencie je spôsobená prítomnosťou 170 kD trans-membránového proteínu v nádorových bunkách, ktorý je nazvaný P-glykoproteín. Predpokladá sa, že rezistencia ja spôsobená schopnosťou P-glykoproteínu zabrániť aktívnemu transportu chemoterapeutických činidiel bunkami, a tým je spôsobená nižšia intracelulárna koncentrácia takých liečiv v netoxických hladinách. Klinicky sa toto vyjadruje redukciou terapeutického indexu takých liečiv na neúčinnú hladinu.

Bolo zistené, že MDR1 mRNA hladiny sú hodnotené u neošetrených, vnútorne k liečivu rezistentných tumorov, zahrnujúcich tie, ktoré sa týkajú čreva, obličiek, adrenálnych žliaz, pečene a podžalúdkovej žíazy ako i týchto rakovín pri relapse po chemoterapii, zahrňujúcich rakovinu prsníka, neuroblastóm, ALL a uzlinový zle rozlišiteíný lymfóm.

Chemoterapeutické činidlá v klinickom použití, ku ktorým bola pozorovaná multi-rezistenciaj zahrňujú doxorubicín, vinblastín, vinkristín, taxol, duanomycín, etoposid, teniposid a aktinomycín^- D.

V osemdesiatych rokoch bolo objavené, že rezistencia nádorových buniek voči viacerým liečivám by mohla byť resenzibilizovaná k chemoterapeutickým činidlám antihypertenzívom, verapamilom. Od tejto doby bol verapamil a niektoré číalšie činidlá zahrňujúce R-verapamil a trifluoroperizín, použitý ako resenzibilizujúce činidlo pre liečbu rakoviny v klinickom použití. Ich aktivita bola obmedzená toxickými vedíajšími účinkami.

Predložený vynález popisuje rôzne bicyklické amíny, ktoré sú účinné pri resenzibilizácii odolnosti buniek k viacerým liečivám, voči chemoterapeutickým činidlám, ako je doxorubicín, vinkristín a bisantrén. Táto resenzibilizácia má ten účinok, že redukuje množstvo chemoterapeutického činidla, nutného k usmrteniu týchto buniek. Navyše táto potenciácia aktivity chemoterapeutického Činidla zlúčeninami podlá vynálezu umožňuje liečiť nádory,

- 3 ktoré sú odolné voči viacerým liečivám, u teplokrvných živočíchov.

Objektom tohotovynálezu je poskytnutie spôsobu zvýšenia citlivosti buniek, ktoré sú odolné voči viacerým liečivám, použitím zlúčenín podía predloženého vynálezu.

Ďalší m objektom vynálezu je poskytnutie metódy liečby nádorov, ktoré sú buč vnútorne alebo zvonku odolné voči viacerým liečivám u teplokrvných živočíchov podaním terapeuticky účinnej dávky zlúčeniny podía predloženého vynálezu pred, súčasne alebo po padaní terapeuticky účinnej dávky protinádorového chemoterapeutického činidla.

Podstata, vynálezu

Predložený vynález sa týka nových zlúčenín všeobecného vzorca i

R¹

I

kde

R² je H, OH, O-alkyl /^-^/, F, Br, Cl, I, NOg, OCFp alkyl /C_rC_{6/ alebo n/r}12/_2j

R^ je H, OH, O-alkyl/C₁-C^/, priamy alebo rozvetvený OSi /0,-C^alkyl, F, Br, Cl, I, NO₂, alkyl/C₁-C_g/,

- 4OCHgCHgCl, O-alkyl/Cg-C^-heterocyklus, O-alkyl/C₂~ C₅/N/ď²/2, OSO2CF3, OCF3 alebcr N/R¹²/2, alebo R² a R^ dohromady znamenajú metyléndioxy aleba etyléndioxy,

R⁴

H, OH, O-slkyl/C₁-C^/, F, Br, Cl, I aleba alkyl/ θιθ3^»

H, CN, CH₂OH, COg/C^C-j/ alkyl, CHgNHg, _Ch₂N/R¹²/₂

R⁵

Je alebo' alkyl /C^-C₃/,

R¹ je priamy alebo rozvetvený /C₁ -,C_{1 2}/alk_tyl,. cykloalkyl /Cj-Cj/, bicykloalkyl /Cg-C^/, tricykloalkyl /Cg-C_1Q/, heterocyklo alebo

m je celé číslo 0-3,

X je H, priamy alebo rozvetvený /C₁-C^/ alkyl, I, Cl, Br, F, N0₂alebo N/R¹²/₂,

A je priamy alebo rozvetvený /C₂ ^C12^

- 5 B je

kde n a p sú celé čísla s n= 0-2,, p= 0-2,

R⁶ je H, alkyl / alebo

kde s je celé číslo s=1-3,

R?a R^sú nezávisle H, alkyl /C^-C^/ alebo O-alkyl/Cj-C^/, R° je H, O-alkyl/C₁-C^/, F, Br, Cl, I alebo-alkyl ZC₁-C^Z

R¹⁰je H, O-alkyl/C₁ -C-jZ, OH, F, Br, Cl, I, alkyl ZC_]-Ο_βΖ, OCHgCHgCl, O-alkylZCg-C^Z-heterocyklus,

S-alkyl/C₁ -C₄/, OSOgCF-j, OCF-p OCH₂- fenyl,. NO_g alebo N/R¹²/₂,

R^Uje H, 0-alkyl/^-C^, S-alkyl/^-C₄/, OH, F, Br, Cl,

I, OCF^, OCHg- fenyl, alkyl/C^-C^/ aleba O-alkyl/Cg-C^Z-heterocyklus,

R¹² je alkyl /Cj-C^, a ich farmaceutický prijateíné soli.

Výhodná je trieda zlúčenín vzorca

kde

R² je H, O-alkyl/C,-C^/, F, Br, Cl, I, OCF-j alebo alkyl /C^-Cg/,

R^ je H, O-alkyl/C₁_C^/, priamy alebo rozvetvený 051-/^-C^/alkyl, F, Br, Cl, I, NO₂, alkyl/C,-C_g/, OCH₂CH₂C1, O-alkyl/Cg-C^Z-heterocyklus, OSOgCF^ alebo 0CF₇,

3*^ z alebo R a R^J spolu znamenajú · metylendioxy alebo etyle^zndioxy,

R⁴ je H, O-alkyl/C₁-C₄/, F, Br,. Cl,. I alebo alkyl/CpCg/,

R⁵ je H, CN, CH₂OH, COg/Cj -C^/ alkyl alebo' alkyl/C, -C-j/,

R¹ je priamy alebo rozvetvený /C₁-C₁₂/alkyl, cykloalkyl /C^-C? Z, 70’

b.i cykloalkyl /θ6“θ₁₀/> tricykloalkyl/Cg-^_Q/, heterocyklus alebo

(cH-gi^-AAAr kde m celé číslo 0-3,

X je H, priamy alebo rozvetvený /C₁-C^/alkyl, I, Cl, Br, F, N0₂alebo N/R¹²/₂,

A je priamy alebo rozvetvený ^a-^L*^<y¹>

B je

kde n a p sú celé čísla n= 1-2, p=0-1, r6 je H, alkyl/C^-C^/, alebo

Ί	XX
	u
kde s je celé číslo	s=1-3,
R7 a R8sú nezávislé	H, alkyl/Cj-C^/, alebo

O-alkyl/C_rC₄/,·

R9 je H, O-alkyl/C₁-C^/, F,Br, Cl, I alebo' alkyl/C₁-C^/,

R¹⁰je H, O-elkyVC_rC₃/, OH, F, Br, Cl, I, alkyl/C₁ -C-j/, OCHgCHgCl, O-alkyl/Cg-C^Z-heterocyklus, O-C^-fenyl oso₂ cf₃, alebo

- 8 R¹¹ je H, O-alkyl/C^C^/, OH, O-alkyl/Cg-C^Z-heterocyklus, F, Br, Cl, I alebo^-'alkyl/C₁-C^/,

R¹² je alkyl/Cj-C^/ a ich farmaceutický prijateľné soli.

Zvlášf preferovanou triedou zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca

kde:

R² je H, O-alkyl/C₁-C^/ aleba alkyl/C₁-Cg/,

R³ je H, O-alkyl/C_rC₃/, OSi/t-C^/ /CH₃/_2j alkyl/C₁-C₆/_r OCH₂CH₂C1, OCHgCHg-N-imidazol alebo OSOgCFp alebo R² a R³dohromady znamenajú metyle'ndioxy alebo etyléndioxy,

R^ je H, O-alkyl/Cj-C^/ alebo alkyl/C₁-Cg/,

R^ je H, CN, CH₂0H, CO₂/C₁-C^/alkyl alebo alkyl /C^-C^/

R¹ je priamy alebo rozvetvený /C₁-C₁₂/alkyl, .cykloalkyl/C^-C?/ bicykloalkyl/Cg-C_1Q/, tricykloalkyl/Cg-C₁θ/, heterocyklus alebo

kde m je celé Číslo 0-3,

X je H, priamy alebo rozvetvený /C₁-C^/alkyl, A je priamy alebo rozvetvený /Cg-C^g/alkyl,

//

B je

n. a p sú celé čísla n=1-2, p=0-1 , je H alebo alkyl /C^-C^

kde s je celé číslo s=1-3,

R? ₈ r®sú nezávisle H alebo O-alkyl/C^-Cy,

R° je H alebo O-alkyl/C₁-cy,

R^{1 0}je H, O-alkyl/C₁-C₃/, OH, F, Br, Cl, I,. alkyl/Cj-Cy,

OC^CHgCl, OCH CH -N-imidazol, OCHg-fenyl alebo

·. oso₂cf₃,

R¹¹ je H, O-alkyl/Cj-C₄·/, OH, F, Br, Cl, I alebo alkyl/C.-C₇/,

J

R je alkyl/C^-cy a ich farmaceutický prijateíné soli.

Najviac preferovanou triedou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca

kde

R^ je H alebo· O-CH^,

R³ je ÍT, O-CH₃, OSi/t-C₄H/ /CH^/g, oCH^Cľ, 0CH₂CH₂-N-imidazol alebo OSOgCF^, alebo R^a R^ sú spolu spojené a tvoria metylendioxy alebo etyléndioxy,

R⁴ je H alebo O-CH^,

R⁵ je H, CN, CH₂OH, COgCH-j alebo'alkyl /^-Cy, je priamy alebo rozvetvený /C^-C^/alkyl, Cg/, adamantyl 2-pyridyl alebo cykloalkyl/C^-

kde m je celé Číslo 0-1 ,

X je H, priamy alebo- rozvetvený /0^-C^/alkyl, A je priamy alebo rozvetvený /Cg-Cq g/alkyl,

B je i

\-®vV¹⁰

I

kde n a p

R⁶ je sú celé Čísla n=1-2,

H alebo· CH^ p=0-1,

2

R?

kde s=1 ,

R? a R®sú nezávisle H alebo O-CH^,

R^ je H alebo· O-alkyl/Cq-C^/,.

R¹⁰ je H , O-CHp OH, Cl, OCHgC^Cl,

OCHgCHg-N-imidazol, OCHg-fenyl aleba OSOgCF^

R¹¹ je H, O-CH₃, OH, Cl,

R^{1 2}je alkyl/C^^/ a ‘ ich farmaceutický prijateľné soli.

Heterocyklus je 5-6-členný kruh, obsahujúci od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny, zahrňujúcej atómy dusíka, síry a kyslíka. Predstaviteľmi heterocyklov sú imidazol, pyrolj 1,2,4-triazol, oxazol, izoxazol, furán, tiofén, pyridín, pyrimidín a tiazol.

Do predloženého vynálezu sú tiež zahrnuté zlúčeniny použiteľné ako medziprodukty pre výrobu zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Takéto medziproduktové zlúčeniny zahrňujú zlúčeniny vzorca

- 13 kde

R² je H, OH, O-alkyl/C1-C4/r F, Br, Cl, I, NOg, OCF^ alkyl/CpCg/ alebo N/R¹²/2,

R^ je H, OH, O-alkyl/Cq-C3/, priamy alebo rozvetvený OSi-/C₁-C^/alkyl, F, Br, Cl, I, NO₂, alkyl/C₁-Cg/, OCH₂CH₂C1, O- alkyl/C^C^Z-heterocyklus, O-alkyl/C₂-C₅/N/R¹²/2,. OCF-j alebo N/R¹²/2, alebo R² a R^ sú spolu spojené a tvoria metyle'ndioxy alebo

H⁴ je

R^ je

R¹ je etyléndioxy,

H, OH, O-alkyl/C^C^/, F, Br, Cl, I alebo alkyl/'C-j-Cy', H, CN, CH₀OH, CO^/C^-C.,/alkyl alebo alkyl/C-^-C^/, prímy alebo rozvetvený /C₁-C_{1 2}/alkyl, cvkloalkyl/C^C_?/, bicykloalkyl/C₆-C₁₀/, tricykloalkyl/Cg-C₁₀/,

X

(oh₂)_ea/W kde m je celé číslo 0-3,

X je K, priamy alebo rozvetvený /C^-C^/ alkyl, I, Cl, Br, F, NO₂alebO'N/R¹²/₂, alebo R¹ je heteroc.yklus s tou podmienkou, že heterocyklus nemôže byť

kde r je celé číslo 1-4,

A je priamy alebo rozvetvený /C₂~C₁₂/alkyl,

W je Br, Cl, I, NHg, CSOgelkyl/^-Cy,, OSO₂CF₃

OSO₂~fenyl, 0S0₂~p-tolyl, s podmienkou, že ak je A _ -CH₂CH₂CH₂-, W nemôže byť OH alebo Cl, Br, F_. alebo I, R¹² je alkyl/C^C^/ a ich farmaceutický prijateľné soli.

Heterocyklus je 5-6-členný kruh, obsahujúci 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, zahrňujúcej atómy dusíka, síry a kyslíka. Reprezentantmi heterocyklov sú i.midazol, pyrol, 1 ,2,4-triazol, oxazol, izoxazol, furán, tiofén, pyridín, pyrimidín a thiazol.

Tento vynález tiež zahrňuje použitie zlúčenín podlá vynálezu spolu s protirakovinovými chemoterapeutickými Činidlami pri liečbe nádorov, odolných proti viacerým liečivám, a liečení rakoviny.

Bolo objavené, že zlúčeniny podľa vynálezu majú schopnosť resenzibilizovať voči viacerým liečivám rezistentnej bunky k protinádorovým chemoterapeutickým činidlám, ako je vinkristín, doxorubicín. a bisantrén. Ďalej bolo objavené, že zlúčeniny podľa vynálezu majú schopnosť potencovať schopnosť protinádorových terapeutických Činidiel ako je doxorubicín, redukovať veľkosť nádoru u živočíchov, nesúcichriádory rezistentné voči viacerým liečivám. Váaka týmto vlastnostiam sa predpokladá, že zlúčeniny podía predloženého vynálezu budú ma£ hlavne klinické použitie pri liečbe nádorov rezistentných k viacerým liečivám.

Zlúčeniny podía predloženého vynálezu môžu by£ pripravené podía jednej alebo viacerých následujúcich reakčných schém:

-16Schéma Á

Podía schémy A môžu byí zlúčeniny vzorca

kde

R²je H, OH, O-alkyl/C1-C4/, F, Br, Cl, I, NOg, OCF-j alkyl/C^-Cg/ alebo N/R¹²/2,

R^ je H, OH, O-alkyl/Cj-C3/, priamy alebo rozvetvený OSi-/C₄-C₄/alkyl, F, Br,. Cl, I, NOg, alk.yl/C₁-Cg/, OCF^, O-alkyl/Cg-CcZ-heterocyklus alebo O-alkyl/C₂-C₅/N/R¹²/₂, alebo R² a P^sú spolu spojené a tvoria metyle'ndioxy alebo etyle'ndiox.y.

R^ je H, OH, O-alkyl/C^-C^/, F, Br, Cl, I alebo alkyl/C₁-C₃/_>

R⁵ je H, CN,. CO2/C1-C^/alkyl, alkyl/C, -Cy, Cff2NH2 alebo Ch^N/R^{1 2}/2,

R¹ je priamy alebo rozvetvený /C^-C^₂/alkyl, cykloalkyl/C^C?/, bicykloalkyl/Cg-C₁₀/, tricykloalkyl/Cg-Cjθ/, heterocyklyl alebo

X

m je celé číslo 0-3 >

X je H, priamy alebo rozvetvený /C^-C^/alkyl, I, Cl, Br, F, N0₂ alebo N/R¹²/₂,

A je priamy alebo rozvetvený /C₂-C_12/alkyl,

B je

kde n a p sú celé čísla n=0-2,. p=0-2,

R® je H alebo alkyl /C^-C^/, _x^°h₂)_s'^jWVR⁸^

s je celé číslo s=1-3,

R? a R® sú nezávisle H, alkyl/C^-C^/ alebo O-alkyl/C^-C^/, r9 je H, O-alkyl/Cj-C^/, F, Br, Cl_r I alebo alkyl/C^ -C^/, R¹ °je H_r O-alkyl/C_]-C₃/, OH, S-alkyl/Cj-C₄/_r F, Br,

Cl,. I_r alkyl/C^-C-j/, qc^c^c^

O-alkyl/C^-C^/ heterocyklus, OSOgCF^ θ^ρβ

OCHg-fenyl, NOg alebo N/R¹²/₂,

R¹¹ je H', O-alkyl/C₁-C₄/, S-alkyl/C₁-C₄/, OH, F, Br,Cl, I, OCF₃, 0CH₂-fenyl, alkyl/C₁ -(ψ alebo O-alkyl/Cg-cy-heterocyklus,

R¹² je alkyl/^-cy, pripravené následujúcim spôsobom:

arylchlóracetonitril, 3, sa pripraví z arylaldehydu, £, cez 2, ako je popísané v US patente 4833162, Medziprodukt 4 môže ” y 11 byt pripravený z J reakciou 3 s R SH, kde R má skôr definovaný význam, .a .bázy v polárnych, rozpúšťadlách, ako je acetonitriL pri zvýšených teplotách» Deprotonizáciou 4 silnou bázouako je hydrid sodný v aprótnom rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid a reakciou s X-A-Y, kde A má skoršie definovaný význam a X a Y sú nezávisle na sebe chlór, bróm alebo jód. sa získa medziprodukt’ 5» Reakcia 5. ^s HB, kde ^B má vyššie definovaný význam, v polárnom rozpúšťadle, ako je-N,N-di .met ylformamid a terciárny amín alebo uhličitan alkalického kovu, ako je uhličitan draselný, pri zvýšených teplotách poskytne 6. Alternatívne môže byť medziprodukt pripravený spracovaním zlúčeniny 7 so silnou bázou,ako je lí tium-hexa met yldisilazán v éterickom rozpúšťadle^ ako je tetrahydrofura'n,a potom s disulfidom, R^SR^, kde R má vyššie definovaný význam. Meďz i produkt 4, kde R -H, môže byť tiež pripravený reakciou medziproduktu 8, kde X má skoršie definovaný význam, s R^SH, kde R^ má skôr definovaný význam, metódou podlá Freudenberga, Carrary a Cohna, Ann., 446, 94 /1925/. Zlúčenina 6 môže byť áalej spracovaná známymi metódami, napr. R^=OH na OCHgCHgCl na OCH₂CH₂-N-imidazol.

Schéma B .

12 V súlade so schémou B, kde R -R , A, B, X, Y, a n majú význam definovaný u schémy A,, spracovanie zlúčeniny 2 s ftalimidom draselným v polárnom rozpúšťadle^ ako je N,Ν’-dl· tneťylformamid, poskytne zlúčeninu 9. Spracovanie zlúčeniny 9 s hydrazín-hydrátom v alkoholickom rozpúšťadle poskytne amín,. zlúčeninu 1 0. Reakcia zlúčeniny 10 so zlúčeninou 1 1 za prítomnosti bázy poskytne zlúčeninu j5.

Schéma C

Podía schémy C, zlúčeniny všeobecného vzorca

kde

R²je

R³je

H,. O-alkyl/^-C^, H, O-.alkýl/C^cy,

F, F,

Br, Cl, I alebo alkyl/Cj-Cg/,

Br, Cl,. I alebo alkyl/C.-Cg/, alebo R² a R³ spolu tvoria metylénďi'oxy alebo etyléndioxy,

R^ je H,. O-alkyl/Cj-C^/, F, Br, Cl, I alebo alkyl/Cj-C^/,

R⁵ je H,

R¹ je priamy alebo rozvetvený /C₁-C^g/alkyl, cykloalkyl/C^Cj/, bicykloalkyl/Cg-C₁θ/, heterocyklyl alebo

kde m je celé číslo· 0-3,

X je H, priamy alebo rozvetvený /C^-C^/alkyl, I, Cl, Br_r F, ΊΝΌ₂ alebo N/R¹²/₂,

- 23 A je priamy alebo rozvetvený /C₂-C₁₂/alkyl,

kde n a p

R⁶ je sú celé čísla n=0-2_r p=O-2,

H, alkyl/Cq-C4/,. alebo s je celé číslo s=1-3,

R? a R® sú nezávisle H, alkyl/C^-C^/,. alebo

O-alkyl/C^-ty,

R⁹ je H, O-alkyl/Cj-^/, F, Br, Cl, I aleboalkyl/Cq -C^/,

R^{1 0} je H, O-alkyl/C₁-C₃/, OH,. S-alkyl/C₁ -C^/, F, Br,

Cl,. I, alkyl/Cj-C-j/, OCFy,. OSOgCFp’

OCHg-fenyl, NO₂ alebo N/R¹²/₂,

R¹¹ je H,. O-alkyl/C,-C₄/, S-alkyl/C₁-C₄/,. OH, F, Br, Cl,

I, OCF^,, OCHg-fenyl alebo alkyl/C₁-C^/,

R¹² je alkyl/C,-C₄/, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:

Friedel-Craftsova acylácia zlúčeniny 12 zlúčeninou 13 s Lewisovou kyselinou, ako je chlorid hlinitý v rozpúšťadle, ako' je metylénchlorid, poskytne zlúčeninu 14 po zmydelnení s bázou,ako je hydroxid sodný v zmesiach alkohol-voda. Acylácia zlúčeniny 14 s BH, kde B má skôr definovaný význam, pri aktivácii 14 činidlami ako je di met ylkyanofosfonát v rozpúšťadlách ako, je N,N-di met ylformamid za prítomnosti terciárnych amínových báz· poskytne zlúčeninu 15» Redukcia zlúčeniny 15 s činidlami, ako je borohydrid sodný v alkoholických rozpúšťadlách poskytne zlúčeninu 16.. Spracovanie 16 s Lewisovou kyselinou, ako je jodid zinočnatý

1 * za prítomnosti R SH, kde R má hore definovaný význam, v halogenovanom rozpúšťadle, ako je 1 ,2-dichlóriet án poskytne 17. Redukciou 17 redukčným činidlom ako je borén- metylsulfid v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, sa získa 18. Zlúčeniny 18 môžu byť áalej jednoducho spracované známymi metódami, napr. R^θ=ΟΗ na OCH₂CH₂C1 na OCH₂CH₂-N-imidazol.

Biologická aktivita

Testovanie buniek in vitro

Subpopulácia buniek rakoviny íudského vaječníka /OVCAR3, známa tiež ako HTB-161/ sa získa výberom buniek s vysokou expresiou B72,3 antigénu’. Takéto bunky sa vytriedia na fluorescentnom aktivačnom bunkovom sortere /FACS, Bercton

Dickinson Model 440/. Kloň /SI/ z tejto populácie sa izoluje a potom sa podrobí postupnému zvyšovaniu množstva bisantrénu

- 25 behom 12-16 týždňov. Najrezistentnejšia bunková línia, označená S1-B1-20, označuje SI kloň, najprv nezávisle izolovanejbisantrénom selektovanejbunkovej línie /B1/ a udržovaciu koncentráciu v mikromóloch / 20 pH/. Bisantrénom selektované bunky použité v tejto štúdii sú chronicky udržiavané v 20 liečive / limit rozpustnosti bisantrénu /.

Screeningova štúdia reverzných činidiel

Bunky, pripravené trýpsinizáciou, sú umiestnené na platne v množstve 20000 buniek/jamku v médiu s a bez bisantrénu. Potom sa k bunkám pridajú testované činidlá v rôznych koncentráciách. Testované činidlá sú solubilizované v 100 r di met ylsulfoxide, konečná koncentrácia di met.ylsulfoxidu v kultivovaných platrýach neprestúpi 0,1 %. Kompletné platne sa inkubujú 3 dni pri 37°C vo vlhkej atmosfére 7 % CO₂· Prežívajúce bunky sa hodnotia sulforodoamínovou B skúškou / Skehna a spol., 1990 /. Obsah farbivo/bunky sa odčíta pri 540 nm v mikrotitračnej čítačke. Hodnoty sú elektronicky spracované, Xprežívajúcich buniek porovnané s neošetrenými bunkami a výsledky sú vyjadrené ako rozdiel medzi týmito hodnotami . Pokusy sa robia za prítomností testovaného

Činidla samotného a testovaného činidle s 20 bisantrénu. Rozdiel medzi, výsledkami týchto dvoch pokusov je uvádzaný s/ dalej pre 3 rozdielne koncentrácie testovaného činidla.

a JD

H r> o x Ό a> r-1

CO '>» >

•H ä 'r m σι in cMinin«d'e^,r*incnai«-<inococnoioco vo ncMniDCM'Xíriin^cn^cMmnm rH Φ •H ta c ‘H P P.

<· cm

σι

in

in

in

'T

r*

M

in

H

CM

m

m

m

o

o

r4

0

H

r*

o

r*

CM

H

r*

H

o

<·

xr

in

o

n

co

in

CO

ω

co

·*

t''

co

in

in

co

co

-e

σι

n

co

b-

σ

co

CO

r*

co

KD

CM

CO

co

rM

in

co

® N ifl b COb H Γ 5f -M· CM > CO nn^inocoooicMCMncooccMtncoo^inocooc n n in m b«N®co'r®NH cm in vo

•H E <0 P

M (U > -* co h cm rl H «r co r* ri H H

O H CM CO CM (M Cl CM

CO M σι CM

OHNnfinboíHin cot* Mnnnnrjnci'C’^'V·* cn o n 1/1 m· in in in in

27·

KJ Λ ρ

Λί Ο (X

-Ο ω Η > ο τΰ

Φ r—I ta '>>

>

<υ •Η Ό

Ν Ο Ρ > ο λ: Ό φ ι—I

W '>s >

Φ Ή Ό

Ν Ο h

•Η

Ρ Ρ.

‘Μ

Ρ.

•Η e

Μ tx

Ό a <—i Aí

H N M· VO > r( CM vo vo vo vo vo r* >

in

vo

0

M

r*

CM

vo

in

0

σν

CM

H

0

H

0

CM

σ

σι

•ŕ

«

Γ

0

r*

V£

IO

r*·

CM

CM

M1

0

r*

0

in

0

M

n

in

m

VO in σν σι vo cm ο η r> ί· vo vo m >

Η 'T cm m σι r* a σι 5i· 0 vo n cm v in 0 h vo ov r- r» r* 0 0 0 vo o σι ’f n > « n ω vo ω 0 cm o * o Ninr'OriNmr· ΟΙΟΙΟΙΗγΙΗγΊΝ

In vivo· hodnotenie MDR-1 reverzných činidiel proti myšacej leukémii P 388/VCR rezistentnej voči vinkristínu, implantovanej IP CDF1 myši / tabuíka 2 /

Myšacia leukémia P 388/VCR rezistentná voči vinkristínu sa rozšíri intraperitoneálnou /IP/ injekciou 1x10° nádorových buniek do syngénnej DBA/2 myši /Charles River Laboratories, Inc./. Ascity nádorových buniek sa zhromaždia o 5-7 dní neskoršie. Pre testovanie liečiva sa skupinám 10-15 CDF1 myší /DBA/2 x Balb/cF1 hydridy, Charles River Laboratories, In c./ sa injektujú IP 0,5 ml zriedenej ascitickej kvapaliny, obsahujúcej 1 x 10^ životaschopných P388/VCR nádorových buniek- Všetky myši sú rovnakého pohlavia o hmotnosti minimálne 18 g a všetky s 3g hmotnostnou odchýlkou na test. Liečivá sa podávajú jedenkrát denne, IP, intravenóznym /IV/ alebo orálnym spôsobom, so začiatkom jeden deň po implantácii nádoru a za použitia rôznych intervalov liečby. Myši sa periodicky vážia, zaznamenajú sa prežívajúce 30 dní po implantácii nádoru a vypočíta sa priemerný čas prežitia pre všetky skupiny myší. Vykoná sa štatistická analýza priemerného Času prežitia za použitia Študentovho, t-testu. Pozitívna MDP.-1 reverzná aktivita liekovej rezistencie je zrejmá pri štatisticky významnom /p< 0,05/ zvýšení priemerného času prežitia pre skupiny myší ošetrené vinkristínom plus MDR-1 zlúčeninou, v porovnaní s myšami ošetrenými ekvivalentnou dávkou samotného vinkristínu.

-29Tabulka 2:^ vivo hodnotenie MDR-1 reverz, činidiel voči myšej, k vinkristínu rezistentnej P388 leukémii /P338/VCP/.

a mg/kg dávka		oäetr. (dn;i)	spôsob	MST (dni)	XI ts“	Študent t-TESTC íp'hodnota)
Placebo 0.5		1-3	IP	9.4		-
Vincristine 0.4		1-3	IP	14.2		-
Vincr. + Ex-3 0.4 +	50.0	1-3	IP	16.3	+15	<0.01
0.4 +	25.0	1-3	IP	15.6	+10	<0.01
Placebo 0.5		1-7	ORAL	9.4	-	-
Vincristine 0.2		1-7	IP	13.7	-	-
Vincr.+ Ex-3 0.2 ♦	200	1-7	ORAL	. 16.4	+20	<0.01
0.2 ♦	100	1-7	ORAL	15.8	+15	<0.01
Placebo 0.5		1-7	IP	9.9	-	-
Vincristine 0.2		1-7	IP	13.8	-	-
Vincr. + Ex-3 0.2 +	75	1-7	IP	16.7	+21	0.04
Placebo 0.5		1-7	IP	8.9		-
Vincristine 0.2		1-7	IP	14.9	-	-
Vincr. + Ex-9 0.2 +	12.5	1-7	IP	16.8	+13	<0.01
0.2 ♦	6.3	1-7	IP	16.4	+10	<0.03
Placebo 0.5		1-7	IP	13.2	-	“ *
Vincristine 0.2		1-7	IP	15.1	-	-
Vincr. + Ex-16 0.2 *	25	1-7	IP	16.8	+11	<0.01
0.2 *	12.5	1-7	IP	16.2	+ 7	0.02
Placebo 0.5		1-7	IP	13.3	-	-
Vincristine 0.2		1-7	IP	14.3	-	-
Vincr. + Ex-11 0.2 *	12.5	1-7	IP	16.3	+14	<0.01
Placebo 0.5		1-7	IP	13.4	-	-
Vincristine 0.2		1-7	IP	15.1	-	-
Vincr. + Ex-12 0.2 +	50	1-7	IP	16.7	+11	<0.01
0.2 +	25	1-7	IP	16.5	+ 9	<0.01
Placebo 0.5		1-7	IP	10.1	-	-
Vincristine 0.2		1-7	IP	12.5	-	-
Vincr. + Ex-20 0.2 +	6.3	1-7	IP	13.5	+ 8	0.03
Placebo 0.5		1-7	IP	10.1	. -	-
Vincristine 0.2		1-7	IP	12.5	-	-
Vincr. * Ex-21 0.2 +	25	1-7	IP	14.5	+16	<0.01
0.2 ♦	12.5	1-7	IP	13.5	+ 8	0.02
Placebo 0.5		1-7	IP	10.1	-	-
Vincristine 0.2		1-7	IP	12.7	-	-
Vincr. + Ex-22 0.2 ♦	12.5	1-7	IP	15.8	♦24	<0.01
0.2 ♦	6.3	1-7	IP	15.2	+20	<0.01
Placebo 0.5		1-7	IP	8.7		-
Vincristine 0.2		1-7	IP	13.8	-	-
Vincr. + Ex-17 0.2 +	50	1-5	IP	16.1	♦17	0.03
0.2 *	25	1-5	IP	16.8	♦22	<0.01
Placebo 0.5		1-7	IP	9.8
Vincristine 0.2		1-7	IP	14.1	-	-
Vincr. ♦ Ex-17 0.2 +	25	1-7	IP	20.3	+44	<0.01
Placebo 0.5		1-7	IP	9.3	-	-
Vincristine 0.2		1-7	IP	14.9	-	-
Vincr. ♦ Ex-17 0.2 *	12.5	1-7	IP	17.6	♦18	<0.01
0.2 *	6.3	1-7	ÍP	17.5	♦17	<0.01
<L2+	JU	1-7	IP	_	Λ13	<0.01

-30Tabuíka 2: In vivo hodnotenie MDR-1 reverz, činidiel voči myšej, k vinkristínu rezistentnej P388 leukémii /P388/VCR/

a lieč..	mg/kg dávka	ošetr. (dni )	spÔ-' sob	MST (dni )	----Ď-XILS	Študent t-TESTC (P‘hodhota)
Placebo	0.5	1-7	IP	13.2	-	-
Vincristine	0.2	1-7	IP	15.1	-	-
Vincr. ♦ Ex-17	0.2 + 12.5	1-7	1P	16.8	+11 ·	<0.01
Placebo	0.5	1-7	IP	10.3	-	-
Vincristine	0.2	1-7	IP .	12.5	-	-
Vincr. + Ex-17	0.2 + 6.3	1-7	IP	15.3	+22	<0.01
Placebo	0.5	1-3,6,7	IP	11.8		-
Vincristine	0.4	1-3,6,7	IV	11.4	-	-
Vincr. + Ex-17	0.4 * 50	1-3,6,7	IV	13.4	+18	0.02
	0.4 + 25	1-3,6,7	IV	13.3	♦17	0.01
	0.4 + 12.5	1-3.6.7	IV	12.9	+15	<0.01
Placebo	0.5	1,2	IV	8.4	-	-
Vincristine	0.8	1.2	IV	9.8	-	-
Vincr. + Ex-17	0.8 * 25	1.2	IV	11.1	+13	<0.01
Placebo	0.5	1.2	IV	8.4	-	-
Vincristine	0.6	1.2	IV	9.6	-	-
Vincr. ♦ Ex-17	0.6 * 50	1.2	IV	11.1	+16	<0.01
	0.6 * 25	1.2	IV	10.1	♦ 5	<0.03
Placebo	0.5	1-7	IP	10.1	-	-
Vincristine	0.2	1-7	IP	12.5	-	-
Vincr. + Ex-17	0.2 ♦ 12.5	1-7	IP	13.7	♦10	0.01
Placebo	0.5	1-7	IP	11.6	-	-
Vincristine	0.2	1-7	IP	12.5	-	-
Vincr. ♦ Ex-17	0.2 ♦ 12.5	1-7	IP	14.7	+18	<0.01
Placebo	0.5	1-7	IP	11.2		-
Vincristine	0.2	1-7	IP	12.3	-	-
Vincr. + Ex-17	0.2 + 12.5	1-7	IP	15.8	+28	<0.01
Placebo	0.5	1-7	IP	9.2		-
Vincristine	0.2	1-7	IP	12.6	-	-
Vincr. + Ex-17	0.2 * 25	1-7	IP	14.7	+16	<0.03
	0.2 * 12.5	1-7	IP	16.8	+33	<0.01
	0.2 + 6.3	1-7	IP	14.9	+18	<0.01
	0.2 + 3.1	1-7	IP	13.8	♦10	<0.03
Placebo	0.5	1.5.9	IP	9.3	-
Vincristine	0.6	1.5.9	IP	11.5	-	-
Vincr. ♦ Ex-17	0.6 * 25	1,5.9	IP	15.8	♦38	<0.01
	0.6 ♦ 12.5	1.5.9	IP	14.1	+23	<0.01
	0.6 * 6.3	1.5.9	IP	12.9	♦12	<0.01
Placebo	0.5	1-7	IP	13.2		-
Vincristine	0.2	1-7	IP	14.7	•	-
Vincr. ♦ Ex-37	0.2 * 6.3	1-7	IP	15.7	+ 7	0.04
Placebo	0.5	1-7	IP	10.3	-	-
Vincristine	0.2	1-7	IP	12.5	-	-
Vincr. ♦ Ex-37	0.2 * 12.5	1-7	IP	16.1	♦29	<0.01
	0.2 ♦ 6.3	1-7	IP	14.6	♦17	0.02
Placebo	0.5	1-7	IP	9.2	-	-
Vincristine	0.2	1-7	IP	12.6	-	-
Vincr. ♦ Ex-37	0.2 * 25	1-7	IP	14.7	♦17	0.01
	0.2 * 12.5	1-7	IP	15.5	+23	<0.01
	0.2 + 6.3	1-7	IP	13.8	+10	<0.02
	0.2 * 3.1	1-7	IP	U.1	jtli	<0.01

-31Tabuíka 2 (pokrač.)

liečľ mg/kg oäet^,..	' ’spÔJ sob	KST (dni)	---b— XILS .	Študent t-TESTC (p-hodnota
dávka(d	DÍ)__
Placebo	0.5	1-7	IP	9.8	-	-
Vincristine	0.-2	1-7	IP	12.7	-	-
Vincr. + Ex-37	0.2 + 12..5	1-7	IP	15.0	+18	<0.01
	0.2 + 3.1	1-7	IP	14.2	+12	<0.01
Placebo	0.5	• 1-7	IP	11.4	-	-
Vincristine	0.2	1-7	IP	16.0	-	-
Vincr. + Ex-37	0.2 + 12.5	1-7	IP	17.9	+12 ·	0.01
Placebo	0.5	1-7	IP	10.3		-
Vincristine	0.2	1-7	IP	15.4	. -	-
Vincr. + Ex-37	0.2 + 12.5	1-7	IP	18.1	+18	<0.01
Placebo	0.5	1-7	IP	9.3	-	-
Vincristine	0.2	1-7	IP	14.9		-
Vincr. + Ex-37	0.2 + 12.5	1-7	IP	19.1	*28	<0.01
	0.2 * 6.3	1-7	IP	17.7	♦19	<0.01
	0.2 + 3.1	1-7	IP	16.6	♦11 .	0.03
Placebo	0.5	1-7	IP	13.2	-	-
Vincriatine	0.2	1-7	IP	15.1	-	-
Vincr. ♦ Ex-37	0.2 ♦ 12.5	1-7	IP	17.1	+13	<0.01
Placebo	0.5	1-7	IP	10.3	-	-
Vincristine	0.2	1-7	IP	12.5	-	-
Vincr. ♦ Ex-41	0.2 + 6.3	1-7	IP	14.1	+13	0.02
Placebo	0.5	1-7	IP	11.2	-	-
Vincristine	P-2	1-7	IP	12.3	-	-
Vincr. + Ex-46	0.2 * 25	1-7	IP	16.7	+36	<0.01
	0.2 + 12.5	1-7	IP	14.7	+20	<0.01
Placebo	0.5	1-7	IP	10.1	-	-
Vincristine	0.2	1-7	IP	12.5	-	-
Vincr. + Ex-14	0.2 ♦ 6.3	1-7	IP	14.3	+14	<0.01
Placebo	0.5	1-7	IP	9.7	-	-
Vincristine	0.2	1-7	IP	11.2	-	-
Vincr. * Ex-26	0.2 * 25	1-7	IP	15.8	♦41	<0.01
	0.2 + 12.5	1-7	IP	15.0	+34	<0.01
	0.2 ♦ 6.3	1-7	IP	13.8	+23	<0.01
Placebo	0.5	1-7	IP	9.7		-
Vincristine	0.2	1-7	IP	11.2	-	-
Vincr. ♦ Ex-112	0.2 * 50	1-7	IP	14.2	+26	0.02
	0.2 * 25	1-7	IP	16.3	+45	<0.01
	0.2 ♦ 12.5	1-7	IP	16.2	+45	<0.01
Placebo	0.5	1-7	IP	9.7	-
Vincristine	0.2	1-7	IP	11.2	-	-
Vincr. ♦ Ex-33	0.2 * 50	1-7	IP	16.6	+48	<0.01
	0.2 * 25	1-7	IP	15.6	+39	<0.01
	0-2 ♦ 12.5	1-7	IP	15.1	♦35	<0.01

^e> liečivá podávané IP, IV alebo orálne počas dní, ako sú uvede;\né vzhľadom k implantácii nádoru.

%ILS-pereentá zvýšenia prežitia vzhľadom k samotnému vinkrisstínu _c)indikuje významné zvýšenie /p£C,5/ v priemernej dobe prežitia v porovnaní š ošetrením samotným vinkristínom vincr. = vinkristín

Ξχ = príklad číslo

- 32 In vivo hodnotenie MDR-1 reverzných činidiel voči íudskému epidermoidnému karcinómu KB/8,5 implantovanému SC a-ťymickej ’TNude” myši / tabuíka 3 /

Voči viacerým liečivám rezistentný íudský epidermoidný karcinóm KB/8,5 sa rozmnožuje v médiu, obsahujúcom kolchicín / 10 nanogramov/ml / pre udržanie rezistencie k liečivu. Kolchicín sa odstráni z média dvojakým pasážovaním buniek, pred subkutánnym /SC/ implantovaním 8x10^ KB/8,5 nádorových buniek a t-ymickej ”nude” myši /Harlan Sprague Dawley/. Približne 7-10 dní po implantovaní nádoru majú SC nádory hmotu 100-300 mg. V tejto dobe /deň 0 testovaného obdobia/ sa myši rozdelia do ošetrovaných skupín po 5-10 myšiach na skupinu tak, že skupiny majú priemernú hmotu nádoru čo možno najbližšiu. Ošetrenie liečivom sa vykoná o deň neskoršie podlá nasledujúceho protokolu: doxorubicín sa podáva ako jedna intravenózna dávka / Smg/kg / a bučí placebo / normálny salinický roztok/^ alebo MDR-1 reverzná zlúčenina sa podá v dvoch subkutannych dávkach /12,5 2C0 mg/kg/dávka/ 2 hodiny pred a zasa^ hodiny po jedinej TV dávke doxorubicínu. Individuálna hmota myšacieho nádoru a priemerná hmota nádoru pre každú liečenú skupinu sa stanoví +14. den a + 21. deň obdobia testu. Pre každú liečenú skupinu sa vypočíta relatívny rast nádoru, RTG, následovne priemerná hmota nádoru +14.deň alebo +21.deň

RTG---------------------------------------------priemerná hmota nádoru v deň 0

Štatistická analýza log relatívneho rastu nádoru sa prevedie s použitím Študentovho t-testu. Transformácia dát z absolútnej priemernej hmoty nádoru /mg hmoty nádoru/ na log relatívny rast nádoru pred štatistickou analýzou má dve výhody: 1/ koriguje hodnoty rozdielov v priemerných hmotách nádorov rôznych ošetrovaných skupín na začiatku skúšobného obdobia /deň 0/ a

2/ log transformácie dát adekvátnejšie odráža exponenciálnu rastovú charakteristiku týchto SC nádorov, a preto je použitie Študentovho t-testu vhodnejšie. Pozitívna MDE-1 aktivita liečiva je indikovaná štatisticky významnou /Píi 0^05/ redukciou v relatívnom raste nádoru u skupín ošetrených doxorubicínom plus MDR-1 zlúčeninou v porovnaní s kontrolnou skupinou ošetrenou ekvivalentnou dávkou samotného doxorubicínu.

-34Tabulka 3ϊ In vivo hodnotenie ,WR-1_; reverzných činidiel voči íudskému eoidermoidnému karcinomu KB/8,5 implantovanému aty»-*· * * , — .

micke3holej” myši · relatívny rast nádoru

- .----g-----------—g-------y — -----——-----liečivo relatívny 3 t a ti s ti - ŕélatív- ' '.fft.at.iis ti ky ošetrenie rast' ký · ny rast- nádoru, (p-hodno£ä)ríádoru ^p“ o no a)

14»deň 21 .deň

Saline	8.78	-	11.42	-
Doxorubicin (8)	6.30	•	10.26
Dox (8) * Ex-26 (100)	3.87	<0.01	6.69	<0.01
Dox (8) + Ex-26 ( 50)	4.83	0.01	7.87	0.03
Dox (8) * Ex-26 ( 25)	5.46	0.12	9.62	0.39
Dox (8) + Ex-26 ( 12.5)	7.08	0.76	8.93	0.17
Saline	11.03	-	15.23	-
Doxorubicin(8)	7.44		12.82	-
Dox (8) + Ex-26 (150)	Toxic	-	Toxic	-
Dox (8) * Ex-26 (100)	3.97	<0.01	6.87	<0.01
Dox (8) + Ex-26 ( 50)	4.8	<0.01	8.31	0.01
Dox (8) + Ex-26 ( 25)	6.25	0.27	9.06	0.02
Dox (8) + Ex-26 ( 12.5)	6.87	0.53	10.14	0.13 ·.
Sal ine	7.90	-	13.54	-
Doxorubicin (8)	4.59	-	8.37	-
Dox (8) * Ex-26 (200)	Toxic	-	Toxic	-
Dox (8) * Ex-26 (100)	2.43	<0.01	3.84	<0.01
Dox (8) + Ex-26 ( 50)	2.82	<0.01	4.62	<0.01
Dox (8) * Ex-26 ( 25)	3.30	0.04	5.49	0.02
Dox (8) * Ex-26 ( 12.5)	4.97	0.76	8.33	0.54
Saline	5.98	-	10.34	-
Doxorubicin (8)	2.88	-	5.69	-
Dox (8) * Ex-26 (100)	0.77	<0.01	1.70	<0.01
Dox (8) * Ex-26 ( 75)	1.75	0.01	3.49	<0.01
Dox (8) * Ex-26 ( 50)	2.51	0.16	3.95	<0.01
Saline	10.63	-	25.28	-
Doxorúbicin (8)	7.30	-	16.05	-
Dox (8) + Ex-17 (100)	4.95	0.04	10.39	0.02
Dox (8) ♦ Ex-17 ( 75)	4.04	<0.01	9.18	<0.01
Dox (8) * Ex-17 ( 50)	4.33	<0.01	7.8S	<0.01
Saline	13.13	-	23.44	-
Doxoribicin (8)	6.73	-	10.99	-
Dox (8) * Ex-17 (150)	2.24	<0.01	3.35	<0.01
Dox (8) * Ex-17 (100)	4.53	<0.01	6.22	<0.01
Dox (8) * Ex-17 ( 75)	4.38	<0.01	7.37	<0.01
Saline	7.90	-	13.54	-
Daxariblcin (8)	4.59	-	8.37	-
Dox (8) * Ex-17 (200)	2.77	<0.01	5.30	0.02
Dox (8) * Ex-17 (100)	2.85	<0.01	4.99	0.01
Dox (8) * Ex-17 ( 50)	3.43	0.05	6.09	0.06
Dox (8) * Ex-17 C 25)	5.09	0.83	9.55	0.83
Dox (8) * Ex-17 ( 12.5)	3.97	0-26	LŽ3	0.66

Tabuíka 3. (pokrač.) liečivo ošetrenie relatívny rast nádoru

14.deň- ^:· štatisti- relatívny štatistiky ký- rast ná-; ^^:--^::(p_hodnOta) (p-hodnotá) doru

- 21.deňi

Saline	9.27	-	15.21	-
Doxorubicin (8) -	6.17	-	11.13	-
Dox (8) + Ex-33 (200)	2.20	<0.01	3.98	<0.01
Oox (8) + Ex-33 (100)	3.28	<0.01	6.38	<0.01
Dox (8) * Ex-33 ( 50)	3.02	<0.01	6.04	<0.01
Dox (8) * Ex-33 ( 25)	2.85	<0.01	5.20	<0.01
Dox (8) * Ex-33 ( 12.5)	2.41	<0.01	4.09	<0.01
Saline	9.51	-	18.00	-
Doxorúbicin (8)	5.66	-	9.29	-
Dox (8) + Ex-33 (200)	2.71	<0.01	5.94	<0.01
Dox (8) * Ex-33 (100)	3.47	<0.01	5.63	<0.01
Dox (8) * Ex-33 ( 50)	3.85	<0.01	7.55	0.13
Dox (8) + Ex-33 ( 25)	3.97	0.01	7.70	0.17
Dox (8) + Ex-33 (12.5)	3.88	<0.01	7.88	0.13
Saline	17.50	-	31.38	-
Doxorubicin (8)	6.83	-	15.06	-
Dox (8) + Ex-112 (200)	4.31	<0.01	8.08	<0.01
Dox (8) * Ex-112 (100)	3.20	<0.01	7.26	<0.01
Dox (8) ♦ Ex-112 ( 50)	3.36	<0.01	9.32	0.03
Dox (8) * Ex-112 ( 25)	4.92	0.06	9.93	0.07
Dox (8) * Ex-112 ( 12.5)	4.71	0.02	11.38	0.20
Saline	9.51	-	18.00
Doxorúbicin (8)	5.66	-	9.29	-
Dox (8) + Ex-112 (200)	2.75	<0.01	5.97	<0.01
Dox (8) + Ex-112 (100)	3.66	<0.01	6.82	0.03
Dox (8) * Ex-112 ( 50)	4.97	0.19	6.99	0.06
Dox (8) + Ex-112 ( 25)	4.99	0.26	7.34	0.08
Dox (8) + Ex-112 ( 12.5)	4.33	0.06	6.47	0.01
Saline	6.49	-	10.18	-
Doxorubicin (8)	4.66	-	7.70	-
Dox (8) * Ex-112 (200)	2.35	<0.01	3.81	<0.01
Dox (8) ♦ Ex-112 ( 25)	4.51	0.39	7.21	0.38
Dox (8) * Ex-112 ( 12.5)	4.75	0.52	6.58	0.15
Saline	17.50	-	31.38
Doxorubicin (8)	6.83	-	15.06	-
Dox (8) * Ex-3 (200)	3.34	<0.01	7.34	<0.01
Dox (8) * Ex-3 (100)	3.92	<0.01	8.87	0.01
Dox (8) * Ex-3 ( 50)	4.29	0.01	8.38	<0.01
Dox (8) * Ex-3 ( 25)	5.31	0.09	11.29	0.12
Dox (8) * Ex-3 ( 12.5)	4.39	<0.01	10.68	0.10
Saline	8.31	-	12.15	-
Doxorubicin (8)	4.91	-	9.34	-
Dox (8) * Ex-3 (12.5)	4.37	0.23	8.19	0.14
Saline	6.49		10.18	•
Doxortbicin (8)	4.66	-	7.70	-
Dox (8) * Ex-3 (200)	3.06	<0.01	5.49	0.02
Dox (8) * Ex-3 ( 25)	5.73	0.95	8.02	0.61
Dox (8) * Ex-3 ( 12.5)	5J2	0.75	7-97	0.54

-36Tabulka 3 (pokrač.) .liečivo ⁸ relatívny·^b štatis-^c relatívny ^:--statisošetrenie rast ná- tiky rast ná- tiky doru. (p-hodnota) doru (p-hodnota4

	14.den		21 .d	[en
Sal fne	17.50 ·	-	31.38
Doxorúbicin (8)	6.83	-	15.06	-
Dox (8) +-EX-14 (200)	4.59	0.02	7.84	<0.01
Dox (8) * Ex-14 (100)	3.46	<0.01	6.25	<0.01
Dox (8) + Ex-14 ( 50)	4.14	<0.01	10.03	0.04
Dox (8) * Ex-U ( 25)	5.56	0.19	10.97	0.16
Sal íne	5.98	-	10.34	-
Doxorubicin (8)	2.88	-	5.69	-
Dox (8) * Ex-14 (100)	2.94	0.43	5.40	0.41
Dox (8) + Ex-14 ( 75)	2.90	0.48	5.86	0.48
Dox (8) * Ex-14 ( 50}	3.08	0.64	5.89	0.64
Dox (8) + Ex-14 ( 25)	2.56	0.25	5.06	0.29
Saline	11.47		19.96
Doxorúbicin (8)	5.15	-	10.08	-
Dox (8) * Ex-32 (200)	2.Z3	<0.01	3.90	<0.01
Dox (8) * Ex-32 (100)	4.59	0.32	9.20	o·4* .
Dox (8) * Ex-32 ( 50)	6.56	0.90	12.91	0.93
Dox (8) ♦ Ex-32 ( 25)	5.69	0.70	11.30	0.79
Dox (8) * Ex-32 ( 12.5)	9.50	1.00	19.93	1.00
Saline	11.14	-	18.56	-
Doxorúbicin (8)	8.38	-	13.55	-
Dox (8) * Ex-32 (200)	4.32	<0.01	7.33	<0.01
Dox (8) + Ex-32 (10O)	5.37	<0.01	10.66	0.07
Dox (8) ♦ Ex-32 ( 50)	6.73	0.13	12.43	0.39
Sal i ne	9.22	-	15.15	-
Doxorubicin (8)	9.78	-	19.57	-
Dox (8) * Ex-47 (200)	5.60	0.04	11.04	0.16
Dox (8) * Ex-47 (100)	6.12	0.08	10.09	0.08
Dox (8) + Ex-47 ( 50)	7.96	0.47	16.54	0.75
Dox (8) * Ex-47 ( 25)	5.09	0.02	9.73	0.05
Dox (8) ♦ Ex-47 (12.5)	8.79	0.39	17.53	0.57
Saline	7.90	-	13.54	-
Doxorúbicin (8)	4.59	-	8.37	-
Dox (8) * Ex-41 (200)	2.41 (tox)	<0.01	4.57 (tox)	0.01
Dox (8) * Ex-41 (100)	3.13	0.01	6.28	0.12
Dox (8) ♦ Ex-41 ( 50)	4.21	0.38	7.10	0.27
Dox (8) * Ex-41 ( 25)	3.80	0.10	6.15	0.06
Dox (8) * Ex-41 ( 12.5)	4.01	0.30	7.27	0.26
Saline	10.63	-	25.28	-
Doxorubicin (8)	7.30	-	16.05	-
Dox (8) * Ex-41 (100)	5.14	0.06	10.39	0.02
Dox (8) ♦ Ex-41 ( 75)	4.64	<0.01	8.54	<0.01
Dox (8) ♦ Ex-41 ( 50)	8.63	0.58	15.08	0.13
Saline	10.63	-	25.28	-
DoxocUaieln (8)	7.30	-	16.05	-
Dox (8) ♦ Ex-46 (100)	4.62	0.02	10.91	0.03
Dox (8) ♦ Ex-46 ( 75)	5.18	0.05	10.23	0.01
Dox (80 ♦ Ex-46 ( 50)	4.12	<0.01	8.83	<0.01

3.7Tabuika 3. (pokrač.) liečivo⁹ ošetrenie relatívny Štatisti- relatívny Štatisrast nádo- ky rast nádo- tiky ru (p-hodnota) ru _v (p-hodnota)

14.deň^:- .21. deň

Sal i ne	16.39	-	24.75	•
Doxorúbicin {8}	7.34	-	12.53 -	-
Dox (8) * Ex-46 (200)	4.69	<0.01	8.99	0.02
Dox (8) + Ex-46 ( 25)	5.79	0.08	9.65	0.08
Saline	10.64	-	19.73	-
Doxorúbicin (8)	4.18	-	6.87	-
Dox (8) * Ex-49 (200)	3.39	0.10	6.13	0.29
Dox (8) + Ex-49 (100)	2.22	<0.01	3.83	0.01
Dox (8) * Ex-49 ( 50)	4.11	0.48	8.28	0.73
Dox (8) * Ex-49 ( 25}	2.88	0.03	5.04	0.06
Dox (8) * Ex-49 ( 12.5)	3J2	0.15	6.41	0.34
Saline	11.14	-	18.56	-
Doxorúbicin (8)	8.38	-	13.55	-
Dox (8) + Ex-49 (200)	3.07	<0.01	4.65	<0.01
Dox (8) * Ex-49 (100)	5.00	<0.01	7.47	<0.01
Dox (8) + Ex-49 ( 50)	5.60	0.01	11.17	0.14
Saline	11.47	-	19.96	-	-
Doxortbicin (8)	5.15	-	10.08	-
Dox (8) * Ex-50 (200)	4.34	0.17	6.87	0.04
Dox (8) ♦ Ex-50 (100)	3.30	0.03	7.08	0.11
Dox (8) ♦ Ex-50 ( 50)	4.20	0.20	8.76	0.39
Dox (8) * Ex-50 ( 25)	4.26	0.21	7.86	0.19
Dox (8) ♦ Ex-50 ( 12.5)	5.19	0.50	10.30	0.63
Saline	12.17	-	18.87	-
Doxorúbicin (8)	7.80	-	11.05	-
Dox (8) * Ex-55 (200)	4.54	<0.01	7.15	0.02
Dox (8) * Ex-55 (100)	5.80	0.07	12.37	0.61
Dox (8) * Ex-55 ( 50)	7.10	0.15	12.20	0.40
Dox (8) * Ex-55 ( 25)	6.39	0.15	9.31	0.25
Dox (8) + Ex-55 ( 12.5)	6.13	0.09	9.05	0.19
Saline	6.15	-	10.19	-
Doxorúbicin (8)	3.81	-	5.82	-
Dox (8) * EX-55 ( 25)	3.86	0.63	5.65	0.52
Dox (8) + Ex-55 ( 12.5)	3.94	0.68	6.03	0.65
Saline	9.27	-	15.21	-
Doxortbicin (8)	6.17	-	11.13	-
Dox (8) * Ex-61 (200)	2.57	<0.01	4.51	<0.01
Dox (8) * Ex-61 (100)	3.49	<0.01	6.86	0.01 .
Dox (8) * Ex-61 ( 50)	6.26	0.53	8.66	0.08
Dox (8) ♦ Ex-61 ( 25)	4.64	0.10	8.74	0.08
Dox (8) * Ex-61 ( 12.5)	4.67	0.01	8.88	<0.01
Saline	16.39	-	24.75	-
Doxorúbicin (8)	7.34	-	12.53	-
Dox (8) + Ex-61 (200)	2.40	<0.01	6.13	<0.01
Dox (8) ♦ Ex-61 ( 25)	5-51	0.05	10.20	_

Tabuíka 1 (pokrač.) liečivo³' relatívny.& tatisti^ relatívny átatistiošetrenie rast nado- . ky ..... rast nado-ký r’u ' . (p-hodnota) ^r.^u (p-hodnota)

14.deň 21 .dem·

Saline	7.79	-	12.55 ’ ·	-
Doxorúbicin (8)	5.98	-	10.65	-
Dox (8) + Ex-78 (200)	5.44	0.34	14.91	0.92
Dox (8) ♦ Ex-78 (100)	4.28	0.06	11.07	0.53
Dox (8) + Ex-78 ( 50)	4.38	0.10	7.09	0.13
Dox (8) * Ex-78 ( 25)	5.56	0.54	10.14	0.63
Dox (8) + Ex-78 ( 12.5)	6.22	0,72	10.27	0.65
Saline	11.14	-	18.56	-
Doxorúbicin (8)	8.38	-	13.55
Dox (8) * Ex-78 (200)	4.07	<0.01	8.60	<0.01
Dox (8) + Ex-78 (100)	5.30	<0.01	10.72	0.06
Dox (8) + Ex-78 ( 50)	4.84	<0.01	10.89	0.13
Saline	9.27	-	15.21	-
Doxorúbicin (8)	6.17	-	11.13	-
Dox. (8) + Ex-62 (200)	4.27 (tox)	0.09	8.57 (tox)	0.11
Dox (8) ♦ Ex-62 (100)	4.25	0.04	6.08	<0.01
Dox (8) * Ex-62 ( 50)	5.40	0.29	9.47	0.19
Dox (8) + Ex-62 ( 25)	5.99	0.46	12.17	0.72
Dox (8) ♦ Ex-62 ( 12.5)	6.24	0.52	10.17	0.37
Saline	16.39		24.75	-
Doxorúbicin	7.34	-	12.53	-
Dox (8) * Ex-62 (200)	3.15	<0.01	7.55	<0.01
Dox (8) * Ex-62 ( 25)	6.18	0.15	9.09	0.05
Saline	9.22		15.15	-
Doxorúbicin (8)	9.78	•	19.57	-
Dox (8) + Ex-92 (200)	4.84	0.02	8.71	0.03
Dox (8) ♦ Ex-92 (100)	4.98	0.02	10.48	0.09
Dox (8) + Ex-92 ( 50)	8.09	0.46	11.75	0.26
Dox (8) * Ex-92 ( 25)	5.76	0.06	12.05	0.21
Dox (8) + Ex-92 ( 12.5)	7.20	0.30	12.75	0.30
Saline	12.15	-	17.79	-
Doxorúaicin (8)	8.11	-	14.17	-
Dox (8) * Ex-66 (200)	4.26	<0.01	7.07	<0.01
Dox (8) * Ex-66 (100)	5.73	0.07	8.17	0.04
Dox (8) * Ex-66 ( 50)	6.93	0.24	9.72	0.13
Dox (8) * Ex-66 ( 25)	6.88	0.20	10.52	0.13
Dox (8) * Ex-66 ( 12.5)	7.01	0.27	11.97	0.31
Saline	7.99		12.58	-
Doxorúbicin (8)	6.13	-	11.58	-
Dox (8) * Ex-66 ( 50)	6.06	0.56	9.90	0.22
Dox (8) * Ex-66 ( 25)	6.33	0.67	9.89	0.23
Dox (8) * Ex-66 ( 12.5)	5.16	0.17	7.41	<0-01
Saline	8.89		12.06
Doxorúbicin (8)	6.36	-	8.63	-
Dox (8) + Ex-74 (200)	5.90	0.28	8.92	0.70
Dox (8) * Ex-74 (100)	4.28	<0.01	6.25	0.17
Dox (8) * Ex-74 ( 50)	6.61	0.47	9.18	0.71
0ox (8) * Ex-74 ( 25)	6.88	0.76	9.11	0.71
Dox (8) * Ex-74 ( 12.5)	6.47	0.62	9.00	0.79

Tabuíka J (pokrač.) liečivo³ relatívny⁰ š ta tis tiky⁰'statisošefrenie rast nádo- (p-hodňota) ⁿ®^do“· tiky ru -ru (p-hodnota) __ . _ ’J *

14.deň;r	21.deÄ
Saline Daxorthicin (8) Dox-(8) * Ex-74 (200) Dox (8) + Ex-74 (100)	12.40 7.19 6.60 6.86	0.22 0.33	19.67 12.05 8.35 11.43	0.07 0.61
Saline	6.32 '	-	9.53	-
Doxoribicin (8)	6.84	-	10.84	-
Dox (8) + Ex-97 (200)	4.86	0.10	8.27	0.13
Dox (8) * Ex-97 (100)	5.40	0.19	11.68	0.62
Dox (8) * Ex-97 ( 50)	5.39	0.23	8.66	0.15
Dox (8) * Ex-97 ( 25)	4.23	0.02	9.12	0.20
Dox (8) + Ex-97 ( 12.5)	8.64	0.92	14.09	0.92
Saline	9.28		15.09	-
Ooxorubicin (8)	7.27	-	12.60	-
Dox (8) * Ex-97 (200)	7.26	0.55	12.62	0.56
Dox (8) * Ex-97 (100)	7.80	0.68	13.13	0.57
Dox (8) ♦ Ex-97 ( 50)	8.37	0.74	12.91	0.53	*
Dox (8) * Ex-97 ( 25)	8.31	0.80	11.60	0.35
Dox (8) ♦ Ex-97 ( 12.5)	10.52	0.96	14.89	0.79
Saline	9.99	-	13.89	-
Ooxorubicin (8)	5.74	-	10.41	-
Dox (8) * Ex-81 (200)	5.38	0.¼	8.71	0.14
Dox (8) * Ex-81 (100)	7.75	0.97	11.57	0.71
Dox (8) * EX-81 ( 50)	5.38	0.33	10.88	0.60
Dox (8) + Ex-81 ( 25)	5.31	0.25	10.51	0.49
Dox (8) * EX-81 ( 12.5)	5.47	0.43	9.52	0.30
Saline	9.28	-	15.09	-
DoxorLbicin (8)	7.27	•	12.60	-
Dox (8) + Ex-81 (200)	9.16	0.88	12.03	0.42
Dox (8) + Ex-81 (100)	8.82	0.85	14.37	0.75
Dox (8) * Ex-81 ( 50)	8.83	0.88	12.11	0.47
Dox (8) * EX-81 ( 25)	10.22	0.96	20.00	0.66
Saline	12.14		24.57	-
Doxon^icin (8)	7.76	-	12.44	-
Dox (8) * Ex-67 (200)	4.27	<0.01	8.55	<0.01
Dox (8) * Ex-67 (100)	4.16	<0.01	7.76	<0.01
Dox (8) * EX-67 ( 50)	5.12	0.03	11.52	0.36
Dox (8) ♦ Ex-67 ( 25)	5.27	0.04	11.73	0.35
Dox (8) * Ex-67 ( 12-5)	5.00	0.02	9.81	0.12
Saline	16.39	-	24.75	-
Doxortbicfn (8)	7.34	-	12.53	-
Dox (8) * Ex-67 (25)	5.62	0.01	12.54	0.26
Saline	14.56	-	15.95	-
Doxon^icin (8)	4.76	-	7.70	-
Dox (8) ♦ Ex-64 (200)	3.13	<0.01	5.39	0.03
Dox (8) * Ex-64 ( 25)	5.62	0.75	5.14	0.02
Dox (8) * Ex-64 ( 12.5)	5-62	0.77	7.23	0.24

Tabulka 3.. (pokrač.) liečivo⁸ relatívny? štatistiky⁰ .relatívny štatisošetŕenie ras-t náďo- (p-hodnóta). rast nádo- tiky

r.u -.ru „ (p-hodnota)

14.den 21.den

Sal ine	6.49	-	10.18 .	-
Doxoribicin (8)	4.66	-	7.70	-
box (8) + Ex-64 (200)	2.91	<0.01	5.87	0.05
Dox (8) + Ex-64 ( 25)	3.86	0.06	6.21	0.09
Dox (8) + Ex-64 ( 12.5)	4.65	0.46	6.89	0.22
Sal i ne	7.79	-	12.55
Doxortfcicin (8)	5.98	-	10.65	-
Dox 8 * Ex-64 (200)	4.86	0.13	9.46	0.38
Dox 8 * Ex-64 (100)	4.06	0.05	8.00	0.27
Dox 8 * EX-64 ( 50)	5.17	0.40	9.02	0.46
Dox 8 * EX-64 ( 25)	6.61	0.84	11.48	0.82
Dox 8 * Ex-64 ( 12.5)	8.46	0.99	13.94	0.94
Sal ine	11.14	-	18.56	-
Doxoribicin (8)	8.38	-	13.55	-
Dox (8) * Ex-64 (200)	Dead	Dead	Dead	Dead
Dox (8) + Ex-64 (100)	5.03	<0.01	8.27	<0.01	*
Dox (8) + Ex-64 ( 50)	7.15	0.19	12-82	0-36
Saline	8.63	-	10.80	•
Doxorubicin (8)	4.72	-	7.27	-
Dox (8) * Ex-72 (200)	3.54	0.08	5.70	0.23
Dox (8) ♦ Ex-72 (100)	2.73	<0.01	5.06	0.07
Dox (8) + Ex-72 ( 50)	5.67	0.87	12.45	0.96
Dox (8) * Ex-72 ( 25)	4.14	0.32	7.65	0.63
Dox (8) * Ex-72 ( 12.5)	5.72	0.90	9.58	0.87
Saline	11.14	-	18.56	-
DoxorUbicin (8)	8.38	-	13.55	-	•
Dox (8) * Ex-72 (200)	4.56	<0.01	8.13	<0.01
Dox (8) * Ex-72 (100)	7.15	0.17	13.08	0.43
Dox (8) * Ex-72 ( 50)	5.85	0.02	10.01	0.04
Sal ine	10.03	-	15.78	-
Doxorubicin (8)	5.46	-	8.72	-
Dox (8) * Ex-72 (200)	4.28	0.04	7.48	0.21
Dox (8) * Ex-72 (100)	6.46	0.91	11.99	0.98
Dox (8) * Ex-72 ( 50)	5.68	0.68	9.82	0.78
Dox (8) * Ex-72 ( 25)	7.11	0.98	11.57	0.96
Saline	8.35		12.08	-
Doxorubicin (8)	6.69	-	10.17	-
Dox (8) * Ex-27 (150)	Toxic	-	Toxic	-
Dox (8) ♦ Ex-27 (100)	4.12	<0.01	6.39	0.01
Dox (8) * Ex-27 ( 50)	5.63	0.18	9.55	0.46
Dox (8) ♦ Ex-27 ( 25)	5.71	0.20	10.30	0.61
Dox (8) * Ex-27 ( 12.5)	5.68	0.15	9.66	0.40
Saline	8.35	-	,12.08	-
Doxorúbicln (8)	6.69	-	10.17	-
Dox (8) * Ex-75 (200)	4.95	0.02	7.70	0.04
Dox (8) ♦ Ex-75 (100)	3.76	<0.01	6.74	0.01
Dox (8) ♦ Ex-75 ( 50)	5.60	0.18	9.12	0.34
Dox (8) * Ex-75 ( 25)	5.92	0.26	11.05	0.74
Dox (8) * Ex-75 ( 12.5)	8.10	0·«	14.21	0.96

-41Tabulka 3 (pokrač.) liečivo® .relatívni štatistiky⁰ relatívny statisutiošetrenie rast nádo- (p-hodnota) rast nádo- ky ru ru ' (p-hodnota)

Saline 6

Doxorubioírr (0) 6

Dox(8)+Ex-89(200)

Dox'(8)+Ex-89 (1 00) Dox(8)+Ex-89(50) Do»(8)+E_x-89(25) Dox(8)+Ex-89(12,5

:.deň.
32
84	-
2,59	<0,01
7,46	0,43
4,50	0,04
5,17	0,13
5,47	0,10

21.den

9,53
10,84	-
6,04	<0,01
11 ,04	0,40
9,40	0,31
8,02	0,09
10,70	0,41

a/

Doxorubicín sa podáva v jedinej intravenóznej dávke a MDR-1 reverzné činidlá sa podávajú subkutánne v čase -2 hodiny a + 2 hodiny vzhíadom k dávke doxorubicínu. Liečivá sa podávajú len v deň +1 po ustavení nádoru /deň O testového obdobia/.

b/ priemerná hmota nádoru v deň 14,21 'Relatívny rast nádoru= —------priemerná hmota nádoru v deň O ^Štatistická analýza log relatívneho rastu nádoru, porovnanie ošetrenia s doxorubicínom + í/lDR-1 reverzným činidlom k ošetreniu s ekvivalentnou dávkou samotného doxorubicínu. p-hodnota /p __ 0,05/ indikuje významnú redukciu v relatívnom raste nádoru u skupín s kombinovanou terapiou.

Dox = doxorubioŕn Saline = solný roztok Ex = príklad

Ti’eto' výsledky ukazujú, že zlúčeniny, popísané v nárokoch, v kombinácii s vinkristínom, sú účinné pre predĺženie života myší s nádormi, ktoré sú rezistentné k liečbe vinkristínom. Ďalej zlúčeniny, popísané v nárokoch, v kombinácii s doxorubicínom, sú účinné pri redukcii veíkosti nádorov u myší, ktoré nesú nádory rezistentné k liečbe doxorubicínom. Ako vinkristín,tak aj doxorubicín sa používajú klinicky k liečbe MDR rezistentných nádorov.

Účinné zložky terapeutických prípravkov a nová zlúčenina podlá vynálezu sú účinnými modulátormi rezistencie voči viacerým liečivám, bežne vykazovanej íudskými a zvieracími nádormi, ktorá vzniká z nadmernej expresie MDR-1 génu. Pri podaní v kombinácii s konvenčnou antineoplastickou chemoterapiou tieto zlúčeniny obnovujú citlivosť liečiva k nádorom s rezistenciou voči viacerým liečivám u zvierat a íué f dí, Čo vedie k významnému predĺženiu doby života u leukemických živočíchov a k významnému zníženiu rastu íudských pevných nádorov inplantovaných pokusným zvieratám. Preferovaný dávkový režim pre optimálne výsledky by mal byť od asi 25 mg do asi 200 mg na kilogram telesnej hmotnosti na deň a tieto dávkové jednotky sa používajú tak, že sa behom 24-hodinovej perio'dy podáva celkom od asi 1 ,75 g <3o asi 14 g účinnej zlúčeniny u subjektu s telesnou hmotnosťou asi 70 kg. Táto dávka môže byť upravená tak,, aby poskytla optimálnu terapeutickú odozvu. Napríklad môže byť denne podávané niekoíko rozdelených dáviek, alebo celková denná dávka môže byť podávaná pomalou konštantnou infúziou, alebo môže byť dávka pomerne znížená pódia závislosti na terapeutickej situácii. Značnou praktickou výhodou je, že účinné zlúčeniny môžu byť podávané orálne, subkutanne, intraperitoneálne alebo intravenózne.

- 43 Účinné zlúčeniny môžu byť podávané orálne, napríklad s inertným riedidlom alebo s jedlým nosičom, alebo môžu byť uzavreté v tvrdej alebo mäkkej želatínovej kapsule, alebo môžu byť zlisované do tabliet, alebo môžu byť inkorporované priamo do potravy. Pre orálne terapeutické podanie môžu byť inkorporované do prísad a použité vo forme tabliet, ktoré sa prehltávajú, bukálnych tabliet, trochejov, kapsúl:, elixírov, suspenzií, sirupov, oblátok a podobne. Také prípravky a kompozície by mali obsahoval aspoň 0,1 % účinnej zlúčeniny. Percentá v zmesiach a prípravkoch sa samozrejme môžu meniť a obvykle môžu byť medzi asi 2 a asi 60 % hmotnosti jednotky. Množstvo účinnej zlúčeniny -v takých terapeuticky použiteľných prípravkoch bude také, aby bola dosiahnutá vhodná dávka. Preferované kompozície alebo prípravky podľa predloženého vynálezu sa pripravia tak, že- orálna dávková jednotková forma obsahuje medzi 200mg a 3,5 g účinnej zlúčeniny.

Tablety, trocheje, pilulky, kapsuly a podobne môžu tiež obsahoval nasledujúce zložky: spojivo, ako je tragan.( tová guma, akácii, kukuričný škrob alebo želatína; prísady, ako je dikalciumfosfát; dezintegračné činidlo, ako je kukuričný škrob, kyselina algínová a podobne; lubrikanty ako je stearát horečnatý; a sladidlá ako je sacharóza, laktóza alebo sacharín, alebo prichute ako je mätový olej, olej z libavky alebo čerešňová príchuť. Ak je dávkovou jednotkou kapsula, môže táto obsahovať naviac k materiálom uvedeného typu, kvapalný nosič. Rôzne iné materiály môžu byť prítomné ako poťahy alebo pre inú modifikáciu fyzickej formy dávkovej jednotky. Napríklad tablety, pilulky alebo kapsuly môžu byť potiahnuté šelakom, cukrom alebo obidvomi. Sirup alebo elixír môže obsahovať účinnú zlúčeninu, sacharózu ako sladidlo, metyl a propylparabeny ako ochranné látky, farbivo a ochucovadlojako je čerešňová alebo pomarančová príchuť. Samozrejme, akýkoľvek materiál použitý pri príprave akejkoľvek jednotkovej dávkovej formy by mal byť farmaceutický čistý a v podstate netoxický v použitých množstvách. Navyše môže byť účinná zlúčenina inkorporovaná do prípravkov s udržiavaným uvoľňovaním.

Účinné zlúčeniny môžu byť tiež podávané parenterálne alebo intraperitoneálne. P.oztoky účinnej zlúčeniny, ako voľne bázy alebo farmakologicky prijateľné soli, môžu byť pripravené v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch a ich zmesiach a olejoch. Za zvyčajných podrrienok skladovania a použitia obsahujú tieto prípravky ochranné látky na zabránenie rastu mikroorganizmov.

Farmaceutické formy vhodné pre injekčné použitie zahŕňajú sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky na prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musí byť forma sterilná a musí byť tekutá pre to, aby ju bolo možné jednoducho vstriekavať existujúcimi striekačkami. Kusí byť stabilná za podmienok výroby a skladovania a musí byť chránená proti kontaminácii mikroorganizmami, ako sú baktérie a huby. Nosič môže byť rozpúšťadlo alebo médium pre disperziu, obsahujúci napríklad vodu, etylalkohol, polyol /napríklad glycerol, propylénglykol, kremofor a kvapalný polyetylénglykol a podobne/, ich vhodné zmesi a rastlinné oleje. Vhodná tekutosť môže byť udržiavaná napríklad použitím Doťahuj ako je lecitín, pri zachovaní požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzie a použitia surfaktantov. Prevencia pred pôsobením mikroorganizmov môže byť prevedená rôznymi antibakteriálnymi a antifungálnymi činidlami, napríklad parabénmi, chlôrbutanolom, fenolom, kyselinou sorbovou, thimerosalom a podobne. V mnohých prípadoch budú výhodne zahrnuté izotonické činidlá, nakríklad cukry alebo chlorid sodný. Predĺžená absorpcia injekčných kompozícií môže byť dosiahnutá použitím takých činidiel, ktoré v kompozícii predlžujú absorbciu, ako je napríklad mcnostearát hlinitý a želatína.

Sterilné injekčné roztoky sa pripravia inkorporáciou účinnej zlúčeniny v požadovanom množstve do vhodného rozpúšťadla s rôznymi Salšími zložkami uvedenými hore, r-r pódia potreby s nasledujúcou sterilizáciou filtráciou. Všeobecne sa disperzia pripraví inkorporáciou rôznych sterilizovaných účinných zložiek do sterilného vehikula, ktoré obsahuje bázické disperzné médium a požadované 3alšie zložky,ako boli hore uvedené. V prípade sterilného prášku na prípravu sterilných injekčných roztokov sú výhodnými metódami prípravy vákuové súšenie a vymrazovanie, ktoré poskytujú prášok účinnej zložky plus akékoívek čalšie požadované zložkyz vopred sterilné filtrovaného roztoku týchto zložiek.

Použitý výraz farmaceutický prijateíný nosič zahrňuje akékoívek a všetky rozpúšťadlá, disperzné média, poťahy, antibakteriálne a antifungálne činidlá, izotonické a absorpciu predlžujúce činidlá a podobne. Použitie takéhoto média a činidiel pre farmaceutický aktívne substancie je v obore veími dobre známe. V úvahu nepripadajú len akékoívek konvenčné média alebo činidlá, ktoré sú nekompatibilné s účinnou zložkou. Do prípravkov môžu byť zahrnuté tiež doplnkové účinné zložky.

Obzvlášť je výhodné formulovať parenterálne prípravky v dávkovej jednotkovej forme pre jednoduché podanie a jednotnosť dávky. Forma dávkovej jednotky, ako je tu použitáj označuje fyzicky oddelené jednotky vhodné ako jednotky dávky pre subjekt, ktorým je cicavec, ktorý je liečený. Každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinného materiálu:vypočítaného na získanie požadovaného terapeutického efektu v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Špecifikácie nových dávkových jednotkových foriem pódia vynálezu sú diktované a sú priamo závislé na a/ unikátnych charakteristikách účinného

- 46 materiálu a partikulárnom terapeutickom účinku, ktorý má byl dosiahnutý a b/ obmedzeniach v obore kompaundovani’a takéhoto účinného materiálu na liečenie choroby v živom subjekte, ktorý je postihnutý chorobným stavom, pri ktorom je jeho telesné zdravie zhoršené tak, ako je tu podrobne popísané.

Základná účinná zložka sa kompaunduje na zvyčajné a účinné podanie v účinných množstvách vhodným farmaceutický prijatelným nosičom do dávkovej jednotky, ako tu je popísané. Jednotková dávková forma môže napríklad obsahoval základnú účinnú zlúčeninu v množstvách od asi 200 mg do asi 3,5 g, s asi 500 mg až 3,0 g považovanými za výhodné. Vyjadrené v pomeroch je účinná zlúčenina všeobecne prítomná v množstve od asi 2C0 mg do asi 3,5 g/ml nosiča. V prípade, že prípravky obsahujú doplnkové účinné zložky, sú dávky stanovené odkazom na zvyčajnú dávku a spôsob podania uvedenej zložky.

Regresia a zmiernenie rakovín sa dosiahne napríklad použitím intraperitdílného podania. Jediná intravenózna dávka, pomalá konštantná infúzia alebo opakované denné dávky ’je možné podával. Trvanie liečby bude závisiel na chemoterapeutickom činidle, s ktorým sú zlúčeniny podía nároku 1 podávané.

Je tiež možné vynechal jednu dennú dávku alebo ju podal v iných dňoch alebo menej často. Ako je zrejmé z dávkového režimu je množstvo základnej účinnej zložky, ktorá je podávaná, množstvo, ktoré je dostačujúce k dosiahnutiu regresie a zmierneniu rakoviny a podobne, za neprítomností nadmerných škodlivých vedlajších účinkov cytotoxického charakteru u hostiteíov rakoviny. Ako je tu použité, rakovina znamená tu krvné malignity, ako' je leukémia, taktiež i iné pevné a nepevné malignity; ako

- 47 sú melanokarcinomy, píúcne karcinómy tumoryj prsníkov. Pri regresii a zmiernením je mienené ukončenie alebo retardácia rastu nádoru,nie iné manifestácie choroby v porovnaní s priebehom choroby za neprítomnosti liečby.

- 48 Nasledujúce neobmedzujúce príklady ilustrujú prípravu reprezentatívnych zlúčenín pódia vynálezu.

Príklady prevedenia vynálezu

Príklad 1

3,4-dimetoxy-oí -/(4-metylfenyl) tio/ benzén-acetonitril

Zmes 4,12 goi-chlór-3,4- dimetoxybenzénacetonitrilu /US patent 4833162/, 2,48 g p- ťiokresolu, 2,76 g uhličitanu draselného a 100 ml acetonitrilu sa mieša cez noc pri 65°C. Po odfiltrovaní solí sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a získa sa zlatý olej. Tento sa rozpustí v minimálnom množstve etylacetátu a zriedi sa 3 objemami hexánu. Naočkovanie poskytne 3,81 g požadovanej zlúčeniny, ako svetložltých kryštálov.

Príklad 2 c<-/3-chlorpropyl/-3,4-dimetoxy-<*-/ (4-metylfenyl) tio/₍ benze'nacetonitril

K roztoku 2,39 g 3,4-dimetoxy-c<-/(4-metylfenyl) t io/benzénacetonitrilu v 21 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 0,336 g 60 % hydridu sodného v oleji. Zmes sa mieša 1,5 hodiny. K výslednému roztoku sa pridá 1,32 g 1-bróm-3-chlór-propánu a táto reakčná zmes sa mieša 3 hodiny a naleje do 100 ml íadovej vody. Táto zmes sa dvakrát extrahuje dietyléterom a spojené organické extrakty sa sušia síranom horečnatým. Organický roztok sa filtruje a zahustením vo vákuu poskytne požadovanú zlúčeninu,ako zlatistý olej.

- 49 Príklad 3

-/ 3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy/^-metylfenyl) tio /-2/1H/-izochinolínpentánnitril

K roztoku 3,20 g <£-/3-chlórpropyl/-3,4-dimetoxy<£-/ (4-metylfenyl)tio /benzénacetonitrilu v 30 ml dimetylformamidu, pod argónom, sa pridá 2,78 g uhličitanu draselného, 79,5 mg jodidu draselného a 1,84 g hydrochloridu 6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu. Reakčná zmes sa potom zohrieva na 95°C 4 hodiny, potom sa nechá vychladnúť a mieša sa pri teplote miestnosti 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí zo zmesi' za vákua pri 45°C. Zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a vodu. Organický roztok sa suší síranom horečnatým, filtruje a odparením sa získa surový produkt. Tento produkt sa chromatografuje na stĺpci šilikagélu a eluuje sa etylacetátom, získa sa 1 ,6 g požadovaného produktu po odparení rozpúšťadla, ako oranžová guma.

KS/CI/: m/z 533 /MH⁺/. Elementárna analýza pre vypočítané 69,32 % C, 6,85 % H, 5,22 % N, 5,96 % S nájdené 69,38 % C, 6,59 % H, 5,15% N, 6,06 % S.

Príklad 4

Monohydrochlorid </-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6,7dimeťoxy-o( -/f4-metylfenyl)tio/-2/1H/-izochinolín-pentánnitrilu

K roztoku 1,43 g </-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro6,7-dimetoxy-0Í-/f4-metylfenyl) tio/-2/1 H/-izochinolínpentánnitrilu v 40 ml dietyléteru, za miešania sa pridá

0,617 ml 4,71 M roztoku chlorovodíka v absolútnom etyl- 50 alkohole. Reakčná zmes sa mieša pri uzavretí 15 hodín. Titulný produkt sa potom oddelí filtráciou, premyje sa éterom a sušením za vákua sa získa 1,32 g požadovaného produktu vo forme ružových kryštálov.

1.1. 147-150°C /rozkl./

Elementárna analýza pre ^C31^H37°4^N2^SC1 vypočítané 65,42 % C, 6,55 % H, 4,92 % N, 6,23 % 01,5,63% S nájdené 65,21 % C, 6,78 % H, 4,84 % N, 6,12 % 01,5,33% S

Príklad 5 ^-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6,7-dihydroxy-1metyl-oč -/(4-me tylfenyl} tio/-2/1 H/-izochinolínpentánnitril

Opakuje sa postup z príkladu 3 za použitia 1 ,0 go(-/3chlórpropyl/-3,4-dimetoxy- dC -/ (4-metylfenyl)tio/benzénacetonitrilu a 76 g 1-metyl-6,7-dihydroxy-1 ,2,3,4tetrahydroizochinolínu. Získa sa takto 0,253 g požadovaného produktu vo forme béžovej gumy.

Elementárna analýza pre ^C3q^H34^N2®4^ θ,5 ^Η2θ vypočítané 68,28 % C, 6,69 % H,. 5,31 % N, 6,07 % S nájdené 68,35 % C, 6,67 % H,. 5,00 % N,. 5,84 % S.

Príklad 6

Monohydrochlorid tf-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6,7dihydroxy-1-metyL- o( -/f4-metylfenyl)tio/-2/1H/-izochinolín-pentánnitrilu

Opakuje sa postup z príkladu 4 za použitia 0,19 g 0C-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6,7-dihydroxy-1 metyl-c< -/(4-metylfenyl)tio/-2/1H/-izochinolín-pentán

- 51 nitrilu. Získa sa takto C,144 g požadovaného produktu ako svetlohnedej pevnej látky.

t.t. 123 - 126° C

Elementárna anylýza pre C^H^NgO^SCl 0,75 H₂0 vypočítané 63,37 % C, 6,47 % E, 4,93 % N, 6,24 % Cl, 5,63 % S nájdené 63,63 % C,. 6,21 % H, 5,00 % N, 5,80 % 01,5,57 % S.

Príklad 7 c<-/4-chlórbutyl/-3,4-dimetoxyl-č*-/(4-metylfenyl)tio/benzénacetonitril

Opakuje sa postup z príkladu 2 za použitia 3,3 g 4-dimetoxy-cK -/ (4-metylfenyj) tio/ benzénacetónitrilu a

2,23 g 1-chlór-4-brómbutanu. Získa sa tak 3,18 g požadovaného produktu,ako bezfarebného oleja.

^]H NMR (CDCl^)^ 7,25 (d, 2H, J=8, 2MePhH), 7,07 (d, 2H, ď=8,2M_ePhH), 6,95 (d, 1BF, <1=8, ArH), 6,89 (s, 1ff, ArE),

3,88 (s, 3H, OCHj), 3,48 (t,. 2ΙΓ, CHgCl), 2,32 (s, 3K, CH-jPh), 2,22 (m, 2H, 3-CH₂), 1,80 (m, 2ΙΓ, 2-0¾). 1,68 (m, 1H,

1-CH^), 1,45 (m, 1H, 1-0¾).

Príklad 8 c<-/3,4-dimetoxyfenyl/-6,7-dimetoxy-oC -/ (4-metylfenyl^ tio/-4-piperidinol-2-izochinolínhexánnitril

Opakuje sa postup z príkladu 3 za použitia 3,11 g rt-/4-chlórobutyl/-3,4-dimetoxy-oť -/(4-metylfenyl) tio/benzénacetonitrilu a 1,84 g hydrochloridu 6,7-dimetoxy-1,2,3,4,tetrahydroizochinolínu. Získa sa tak 1,83 g požadovaného produktujako hnedého oleja.

KS/01/: m/z 547 /MH⁺/.

¹HNMR /CDCl-j/: S 7,24 /d,2H, J=8, KerPhH/, 7,07 /d, 2H, J=8,

- 52 MePhff), 6,96 (d, 1H, 3=8,4, ArH), 6,87 <s_r 1H, ArH),

6,74 (d,. 1H, J=8,4, ArH), 6,58, 6,50 (2s, 2H, IQAtH),

3,84 (m, 12H, 0CH₃), 3,51 (s, 2ff, IQ í-CEp, 2,78,. 2,66 (2t, 4H, IQ 3.+4-OH₂), 2,45= (t, 2H, e-CH₂), 2,32 (s, 3H, ArCffj), 2,26 (m, 2H, d-CHg), 1 ,60 (m, 3ff, g+b-CEg), 1,35 (m, 1H, b-aff₂).

Príklad 9 ď- /3,4-d'imetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-oC /(4-metylfenyl)tio/-2/1H/-izochinolínbutánnitril

Opakuje sa postup z príkladu 3 za použitia 3,3 g^-/2chlóretyl/-3,4-dimetoxy-cK -/f4-metylfenyl)tio/benzénacetonitrilu a 1,14 g hydrochloridu 6,7-dimetoxy-1,2,3,4tetrahydroizochinolínu. Získa sa tak 0,311 g požadovaného produktu; ako hnedého oleja.

KS/FAB/: m/z 519 /M+H/.

Elementárna analýza pre C^qH^^O^S C,5 HgO vypočítané 68,28 % C, 6,99 % H, 5,31 % Ν', 6,80 % S nájdené 68,56% C, 6,55% H, 5,21 % E, 5,73% S.

Príklad 10 c<-/3-chlór-2-metylpropyl/-3,4-dimetoxy-oC-/(4-metylfenyl)tio/benzénacetonitril

Opakuje sa postup z príkladu 2 za použitia 3,79 g

4-dimetoxy-oC -/(^-metylfenyl,) -tio/benzénacetonitrilu a

3,26 g 1-bróm-3-chlór-2-metylpropánu. Takto sa získa

4,13 g požadovaného produktu;ako svetložltého oleja.

MŠ(LR): m/z 407 (M+NH^).

• HNMRfCDCl,): 0 7,24-5,74 (m, 7H, ArH), 3,θ9-3,⁸5 (a·, 6H,

OCH₃), 3,65^-3,14 (2dd, 2H, CH^C-l), 2,70-2,45¹ (m, 1H, 2-Cff),

- 53 2,33 /s,3H,. CH₃Ph/, 2,22-1,95 /m,2H,1 -CHg/,1 ,.1 2, 0,87 /2d,3H, CH^/ /60/40 zmes diastereome'rov/.

Príklad 11 ¢/-/3,4-jdimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-gamametyl-oC-/(4-metylfenyl) tio/-2/1 H/-izochinolínpentánnitril

Opakuje sa postup z príkladu 2 za použitia 4,0 g <*-/3chlór-2-metylpropyl/-3,4-dimetoxy-Λ-/(4-metylfenyl)tio/benzénaceto-nitrilu a 3,5 g hydrochloridu 6,-7 di - metoxy¹ ,2,3,4-tetrahydroizochinolínu. Získa sa tak 0,985 g požadovaného produktu,ako žltej peny.

MS/Hi res/ m/z vypočítané pre θ32^38^*2θ4^ 546,2553 nájdené 547,2625

Elementárna analýza pre ^1//θ HgO vypočítané _{70>01 % c> 7>(}j₂ % ff, 5,10 % Nľ, 5=,84 % S nájdené 59,68 _{% c> 7>17 % 4>97 %} 5,83 % S.

Príklad 12

Metylester kyseliny ¢/-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro6,7-dimetoxy-oC -/ (4-metylfenyl) tio/-2/1 H/-izochinolínpentánovej

Opakuje sa postup z príkladu 3 za použitia 3,0 g oC-/3-chlórpropyl/-3,4-dimetoxy-tf-/(4-metylfenyl) tio/benzénaceto-nitrilu. Získa sa tak 0,84 g požadovaného produktu,ako bezfarebnej sklovitej látky.

MS/CI/: m/z 565 /M⁺/.

Elementárna analýza pre 0₃₂Η₃₉Ν°₆3 vypočítané 67,94 % C, 6,95^-% H, 2,4ff% W, 5,6?% S nájdené 67,89 % C, 6,99% H, 2,31 % N, 5,46 % S.

Príklad T.3 c(-/11-brómundecyl/-3,4-dimetoxy-oó -/(4-metylfenyl) tio/béňzénäcéťórtitril

K roztoku 2,50 g 3,4-dimetoxy-oC-/(4-metylfenylJ tio/benzénacetonitrilu v 50 ml tetrahydrofura'nu pod atmosférou argónu za miešania sa pridá 0,367 g 60% hydridu sodného v oleji. Po 1,5 hodine sa pridá 10,0 g 1,11-dibrómundekánu a v miešaní sa pokračuje 43 hodín. Eeakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dietyleter a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, suší sa síranom horečnatým, filtruje a po odparení sa získa olej. Olej sa čistí stĺpcovou chromatografiou za použitia hexán/éteru /1:1/ a získa sa 3,25 g požadovaného produktu, ako bezfarebného oleja. KS/CI/: m/z 532 /KH⁺/.

Elementárna analýza pre C^gH^QNOgS vypočítané 63,15 % C, 7,19 % H, 2,63 % K, 15,00 % Br, 6,02 % S nájdené 63,12 % G, 7,17 % H, 2,52 % N, 14,77 % Br, 6,02 % S.

Príklad 14 cC-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-(X -/(4metylfenyl/tio/-2/1H/-izochinolíntridekánnitril

Opakuje sa postup z príkladu 3 za použitia 3,14 g </—/1 1-brómundecyl/-3,4-dimetoxy-ď-/(4-metylfenyl)tio/benzén-acetonitrilu a 2,.03 g hydrochloridu 6,7-dimetoxy-1 ,2,3,4-tetrahydroizochinolínu. Získa sa tak 2,2 g požadovaného produktu, ako žltého oleja.

KS /Hi res/: m/z vypočítané pre 644,3648 nájdené 645,3730 /K+H/.

- 55 Elementárna analýza pre θβ9^52^2θ4θ ^² ^2θ vypočítané' 71,63% C, 8,17% IT, 4,29% N, 4,90% S nájdené 71 ,31 % _C, 8,19 % IT, 4,10 % N, 4,71 % S.

Príklad 15 c£-/5-chlórpentyl/-3,4-dimetoxy-cC -/ (4-metylfenyl) tio/benzénacetônitrií

K miešanému roztoku 5,00 g 3,4-dimetoxy-í<-/f4metylfenyl)tio/benzénacetonitriluv 50 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 0,73 g 60% hydridu sodného v oleji. Po 1 ,5 hodine sa k vzniknutému roztoku pridá 4,65 g 1 -bróm-5-chlórpentánu a v miešaní sa pokračuje 3 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do vody a dvakrát sa extrahuje dietyléterom. Spojené organické extrakty sa sušia /síran horečnatý/ a zahustením vo vákuu sa získa zlatistý olej. Purifikáciou pomocou chromatografie na silikagéle za použitia dietyléteru/hexánu /2:3/ sa získa 6,-07 g požadovaného produktu, ako’ bezfarebnéha oleja. KS/CI/: m/z 421 /M+NH₄ ⁺/.

vypočítané pre ^22^2β^θ2^^θ 1/16 HgO 65,22 % C, 8,17 % H, 3,46 % N, 8,75 % Cl, 7,82 % S nájdené

64,92 % C, 6,49 % H, 3,46 % N, 8,19 % Cl, 8,22 % S.

Príklad 16 °ŕ-/3,4-dimetoxyf’enyl/-3,4-dihydro-oC -/(4-metylfenyl^ tio/-2/1H/-izochinolín-2-heptánnitril

Opakuje sa postup z príkladu 3 za použitia 2,1 g rt-/5-chlórpentyl/-3,4-dimetoxy-oť-/f 4-metylfenyl)tio/benzénacetonitrilu a 1,04 g 1,2,3_r4-tetrahydroizochinalínu. Získa sa tak 1,05 g požadovaného produktu, ako svetlohnedej gumy.

- 56 MS/Hi res/: m/z vypočítané pre ^C3i^K36^N2^C2^S: 500,2498 nájdené 501,2574 /M+H/.

Elementárna analýza pre ^C31^H36^N2°2^S: vypočítané _{74>36 % Cj 7j2}^ % ff, 5,59 % K, 6,40 % S nájdené ₇4_{>10 % 0> 7>40 % 5>46 %} 6,15 _{% s>}

Príklad 17 oí- /3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-<tf -/(l·metylfenyl.) tio/-2/1 H/-izochinolínheptánnitril

Opakuje sa postup z príkladu 3 za použitia 4,65 g oC-/5-chlórpentyl/-3,4-dimetoxy-o^f-/(4-metylfenyl) tio/benzénacetonitrilu a 4,25 g 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu. Získa sa tak 3,67 g požadovaného produktu, ako svetlohnedej gumy.

MS/Hi’ r e s/: m/z vypočítané pre θ33^₄ο^Ν2θ4^ θ,5Η₂Ο 560,2209 nájdené 561,2287 /M+H/.

Elementárne analýza pre θ33^Η4ο^Ν2θ4^ 0,5H₂0 vypočítané 59,77$ c, 7,17% B, 4,58% N, 5,33% ST nájdené 69,56% C, 7,25 % ff, 4,92 % N, 5,63 % S.

Príklad 18

Monohydrochlorid -/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-d'ihydro-6,7dimetoxy-°C -/ (4-nietylfenyl) tio/-2/1 H/-izochinolínheptánnitrilu

Opakuje sa postup z príkladu 4 za použitia 0,2 g 0Č-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-οζ - 57 /(4-metylfenyl) tio/-2/1H/-izochinolín-heptánnitrilu.

Získa sa 0,184 g požadovaného produktu, ako- bielych kryštálov.

t.t. 87 - 90°C.

Elementárna analýza pre ^33^4ο^2θ4^ ^Cl HgO vypočítané 64,42 % C, 7,04 % H, 4,55 % N, 5,76 % Cl, 5-,20 % S nájdené 64,37 % C, 6,91 % H, 4,43% K, 5,87% Cl, 5,25-% S.

Príklad 19 oí-/5-brómoktyl/-3,4-dimetoxy- oC-/ (4-metylfenyl) tio/benzénacetonitril

Opakuje sa postup z príkladu 13 za použitia 0,869 g

3,4-dimetoxy-00-/ (4-metylfenyl)tio/benzénacetonitrilu a 1,6 ml 1,8-dibrómoktánu. Získa sa tak 0,544 g požadovaného produktu, ako svetložltého oleja.

MS/CI/: m/z 490 /MH⁺/.

'¹H NMR (CDCl-j): 7,24 (d, 2 H, J=8, 2MePhH), 7,06 (d, 2H>

J=8, 2MePh), 6,95 (8, 1H, J=8,4, ArH), 6,88 (s, 1H, ArH), 6,77 (d, 1H, J=8,4, A_rH), 3,88, 3,83 (2s, 3ΙΓ, ΟΟΗ_β), 3,39 (t, 2H, CHgBr), 2,32 (s, 3H_r CH-jPfc), 2,18 (m, 2H,. 7-CH₂),

1,82 (m, 2ff, 6-0¾). 1,55 (m, 1H, 1-0¾), 1,38 (m, 3H, 1+5-0¾). 1,27 (m, 6H, 2+3+4-0¾).

Príklad 20

Λ’-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-ôC /(4-metylfenyl)tio/-2/1H/-izochinolíndekánnitril

Opakuje sa postup z príkladu 3 za použitia 0,836 g oC-/5-brómoktyl/-3,4-dimetoxy-ct-/(4-metylfenyl)tio/benzénacetonítrilu a 0,675 g 6,7-dimetoxy-1 ,2,3,4-tetrahydroizochinolínu. Získa sa tak 0,422 g požadovaného produktu,. ako hnedej gumy.

- 58 MS/ΗΪ res/: m/z vypočítané pre 1/4hexán 602,3179 nájdené 603,3254 /M+H/.

Elementárna analýza pre ^C36^H46^2°4^{S 1}/4hexan: vypočítané 72,14 % C, 7,99 % H, 4,49 % 5,13. % S nájdené 72,44 % C, 8,13; % H,. 4,42 % W, 5,53. % S.

Príklad 21

0C-/3,4-dimetoxyfenyl/-7,8-dihydro- oC-/(4-metylfenyl)tio/-1,3-dioxolo/4,5-g/chinolín-6/5H/-heptánnitril

Opakuje sa postup z príkladu 3 za použitia 0,854 g oí -/5-chlórpentyl/-3,4-dimetoxy-oC -/ (4-metylfenyl) tio/benzénacetonitrilu a 0,677 g 6,7-dímetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu. Získa sa tak 0,-701 g požadovanéha produktu.

MS/Hi res/;m/z vypočítané pre ^32^36^04^{3 2}^2° 544,2396 nájdené 545,2478 /M+H/.

Elementárna analýza pre ^C32^H36^K2°4^{S 2H}2° vypočítané _{6ff>18 % c>} 6,94 % H, 4,83 % W, 5,52 % S nájdené 66:,17% C, 6,92% H', 4,58% W, 5,36% S.

Prikla 22 oC-/3,4-dietoxyfenyl/-3,4-dihydro-6-metoxy-ď -/(4-metylfenylý tia/-2/1H/-izochinolínheptánnitril

Opakuje sa postup z príkladu 3 za použitia 2,05 g / -/5-chlórpentyl/-3,4-dimetoxy- 0C -/ (4-metylfenyl) tio/benzénacetonitrilu a 1,52 g 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizachinolínu. Získa sa tak 1,25 g požadovaného- produktu, ako hnedéha oleja.

- 59 MS/FAB/: m/z. 531 /M+H/.

Elementárna analýza pre ^C32^H38^N2°3^S vypočítané 72,42 % C, 7,22 % H, 5',28 % N;, 6,04 % S nájdené 72,17 % C, 7,45 % H, 4,94 % N> 5),93. % S.

Príklad' 23 oC-5-jódpentyl/-3,4-dimetoxy-úC -/(4-metylfenyl) tio/benzénacetonitril

Zmes 0,.86 goC-/5-chlórpentyl/-3,4-dimetoxy-aC-/(4metylfenyl)tio/benzénacetonitrilu, 3,2 g jodidu sodného a 1 0 ml acetónu, sa zohrieva pod refluxom cez noc, chráni sa pred svetlom. Prchavá látka sa odstráni vo vákuu a k zvyšku sa pridá 30 ml dietyléteru. Nerozpustné látky sa spoja a prchavé látky sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou za použitia hexa'n/etylacetátu /2:1/ a získa sa 1,02 g požadovaného produktu, ako číreho oleja.

MS/CI/: m/z 496 /M+H/.

Príklad 24 o^-/3,4-dimetoxyfenyl/-1,3-dihydro- <^-/(4-metylfenyl)tio/ -1 ,3-dioxo-2H-izoindol-2-heptánnitril

Zmes 6,12 g 0C-/5-jódpentyl/-3,4-dimetoxy-oC-/ (4metylfenyl)tio/benzénacetonitrilu a 2,22 g ftalimidu draselného a 50 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zohrieva na parnom kúpeli 2 hodiny. Reakčný roztok sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter-vodu za miešania. Organická vrstva sa premyje 1N hydroxydom sodným, potom vodným hydrogenuhličítanom draselným. Roztok sa suší /síran sodný/ a prchavé látky sa odstránia vo vákuu» Chromá

- 60 tografiou na silikagéle, s gradientom postupujúcim od hexánu k chloroformu k metylalkoholu,. sa získa 4,77 g požadovaného- produktu, aka fluorescentného oleja. MS/FAB/: m/z 515 /M+H/,. 391 /M-TolSHZ.

Elementárna analýza pre ' 3/8Η,>0 vypočítané 69,1 1 % 5,95 % H⁷, 5_r37, 14 % S nájdené 69,34 % θ, 5-,78 % H, 5,23- % Ν’,: 5-,79 % 8. ¹H NMR (CDClj)í d 7,84 (M,2H',. PhTh-H), 7,71 (m, 2H, PhTH-ΙΓ),

7,23 (d, 2H', J=8, 2MePhH), 7,06 (d, 2H, <Γ=8,_:2ΜβΡΗΗ3, 6,95, 6,88, 6,77 (m, d,d,3ff, (MeO)2ArH), 3.,θ8, 3,83 (2s, 2H„ 2ArOCH₃), 3,63. (t, 2ff, z-CH₂), 1,65’ (m, 2H, e-CH₂), 1,34 (m, 4H, b^-CHg). ·-· -

Príklad 25 o(-/5-aminopentyl/-3,4-dimetoxy-«K -/(4-metylfenylJtio/benzénacetôni trií

Zmes 4,72 g <X-/3,4-d'imetoxyfenyI/-1 ,3-dihydro- οζ/(4-metylfenyl)tio/-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-heptánni^:tril,. 100 ml etylalkoholu a 7,0 ml hydrazín hydrátu sa zahrieva pod refluxom.. Počas asi 30 minút sa vytvorí ťažká zrazenina. Po 1,33 hodinách sa reakčná zmes ochladí a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa ohreje na parnom kúpeli s 2N kyselinou chlorovodíkovou na 10 min· Pridá sa di'atomický oxid kremičitý a chloroform,, zmes sa starostlivo pretrepáva a potom sa filtruje cez čalší diatomický oxid kremičitý. Organická fáza sa najskôr premyje- vodným amoniakom, potom soíankou a po sušení /síran sodný/ sa zahustí vo vákuu a získa sa 3,97 g požadovaného produktu, ako žltého oleja.

MS/CI/í m/z. 385 /M+H/.

Elementárna analýza pre ^₂₂ ^Β28^Ν2θ2^ 5/8H20 vypočítané 66,77 % C, 7,45 % H, 7,08 % ΪΓ, 8,09 % S nájdené 66,53 % C, 7,02 %H, 6,73 % N¹, θ»·04 % S'. ¹H NMR (CDCly*· TFA): £ 7,21 (d, 2H, J=8,2MePhH), 7,09 (d, 2H, J=2MePhH)r 6,88 (m>, 3H, (MeO)2ArH), 3,89, 3,84 (2s, 6ff, 2ArOCHj)_r 1,10 (t,. 2ff, 5-0¾), 2,33 (s, 3H, Ar-OH^), 2,21 (t, 2H, 1-Cff₂)_r 1,70 (m, 2H', 4-0¾)^ 1,43 (m, 4H,

2,3-0¾).

Príklad 26 <<*-/3,4-dimetoxyfenyl/-1 ,3-dihydro-5,6-dimetoxy- oC /(4-metylf enyl)tio/-2H-izoindol-2-heptánnitril

K roztoku 3,03 g^-/5-aminopentyl/-3,4-dimetoxycC-/(4-metylfenyl) tio/benzénacetonitrilu, 1,85 g 1,2— bis-/chlórmetyl/-3,4-dimetoxybenzénu,. 20 ml toluén a 0,22 g tetrabutylamóniumchloridu sa pridá voda, obsahujúca 2 g hydroxidu sodného. Zmes sa mieša 48 hodín. Po úprave pH vodnej vrstvy na 9 pevným hydrogenuhličitanom sodným, vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa čalej extrahuje chloroformom. Po sušení spojených organických extraktov nad síranom sodným sa tieto nechajú prejsť stípčekom hydratovaného kremičitanu horečnatého a zahustia sa vo vákuu na hnedú gumu. Táto guma sa čistí HPLC za použitia C-18 radial-potom kolóny s reverznou fázou / 6 cm x 30 cm/ s pufrovaným rozpúšťadlovým systémom / 150 ml hydroxidu amónneho vo vode^-upraveného na pH 4,00 kyselinou octovou, potom zriedené na 7,875 ml vodou, pridá sa 5700 ml acetonitrilu a 1425 ml metylalkoholu/. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 0,85 g požadovaného produktu, ako žltého oleja.

MS/Hi res/: m/z vypočítané pre CjgH^gKgOgS 546,2553 nájdené 546,2569

Elementárna analýza pre ^2^38^^2^ vypočítané 70,30 % C, 7,01 % K, 5,12 % Ν’, ?,86 % S

- 62 nájdené 70,02 % C_r 4,79 % H, 4,79 % N, 5,62 % S:.

Príklad 27

Hydrochlorid -/3,4-dimetoxyfenyl/-1,3-čihydro-5,6dimetoxy- -/ 4-metylfenyl tio/-2H-izoindol-2-heptánni'trilu

Dusík sa prebubláva miešaným roztokom 16,63 g -/5aminopentyl/-3,4-dimetoxy- -/ 4-metylfenyl tio/benzénacetonitrilu, 10,12 g 1,2-bischlórmetyl- 3,4-dimetoxybenzénu / pripravený postupom podľa J. H. Wooďa a kol., J. Am. Chem. Soc., 72, 2989 /1950/ a 2,5 g tetrabutylamoniumchloridu v 250 ml toluénu. Pridá sa roztok 23 g hydroxidu sodného v 84 ml vody a zmes sa intenzívne mieša 48 hodín. Vrstva sa oddelia a organická fáza sa premyje nasýteným chloridom sodným, suší sa a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatograficky silikagél ; 50 % etylacetát/ hexan; etylacetát; 1,2,3,4 % metylalkohol/etylacetát; metylalkohol a získa sa 14,85 g hnedej gumy. Táto guma sa rozpustí v 13 ml etylalkoholu a pridá sa 7 ml 4,5M etanolického chlorovodíka. Roztok sa ochladí na 0°C a naočkuje sa. Kryštály sa oddelia a získa sa 11,19 g surového produktu,. 1.1. 103 - 114°C. Kryštály sa rekryštal dvakrát, prvákrát pri pomere 1 g/4 ml etylalkoholu, druhýkrát v pomere 1 g/5 ml etylalkoholu a získa sa 9,38 g požadovaného produktu vo forme šedých kryštálov, t.t. 121 - 125°C.

^]H NMR(CDC1₃)$ 7,20 (d, 2H, JT=J., MePh-H), 7,08 (d, 2H, J=

3, MePh-H), 6,96 (m, 3H, (MeO^ArH), 6,8 (m, 2H, izoindolPh-H),

4,93. (δ, 2H_r izoindol-Cffg), 4,12 (δ, 2H, izoindoI-CHg),

3,87 (m, 12H, (OCH₃)₄, 3,15 (δ, 2 H, 0-CHg), 2,32 (s, 3H,

PhCffj),. 2,22 (š, 2fT,^-CF^), 1,97 (δ, 2H', JX-CH₂),

1,55 (m, 2H, £-01^), 1,42 (m,. 2H,Í-Cff₂).

- 63 vypočítané pre C-^H^N^S 547,2630 ^ná;jdené 547,2630

Elementárna analýza pre e₃₂H38N-2⁰4^{S HC1 H}2° vypočítané 63,93 % G, 6,87 % H, 4,66 % Ν’, 5,90 % Cl, 5,33 % S nájdené 64,22 % C^-, 6,57'% H, 4,59 % N, 5,74 % Cl, 5,39 % S.

Príklad 28

7-//fl ,1-dimetyl- etyl,) dimetylsilyl/oxy/-1 , 2,3,4-tetrahydro-6- metoxyizochinolín

K roztoku 19,2 g 6-hydroxy-7-metoxy-1 ,2,3,4-tetrahydroizochinolínu v 425 ml pyridínu sa pridá 48,4 g terc.butyldimetylsilylchloridu a 0,5 g 4-N,N-dimetylaminopyridínu. Roztok sa zohreje na teplotu refluxu na 3,5 hodiny a prchavé látky sa odstránia pri 70°C destiláciou. Zvyšok sa rozdelí medzi vodný hydrogenuhličitan draselný a etylacetát. Organická vrstva sa premyje vodou, suší /síran horečnatý/ a prchavé látky sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietylétere, filtruje a premyje sa hexánom. Filtrát sa odparí a zvyšok sa destiluje via Kugelrohr pri 150 mm a 120-13C°C a získa sa 26,2 g požadovaného produktu,, ako bezfarebného oleja.

MS(CI)ím/z 294 (Mff+). vypočítané pre C^gffg ^OgSi 1/4H₂O

64,49 % C, 9,31 % H; 4,70 % Ν’, 9,-43 % Si nájdené

64,46 % C, 9,03 % H* 4,70 % N, 9,52 % Si.

Príklad 29 oí‘-/3,4-diEietoxyfeny 1/-7-//(1 ,1 -dimetylfenyl)dimetyl- 64 silyl/oxy/-3,4-dihydro-6-metoxy-oC -/^ 4-metylfenyl)tio/2/1H/-izochinolínheptánnitril

Opakuje sa postup z príkladu 3 za použitia 2,5 g c£/5-chlórpentyl-3,4-dimetoxy-#-/ (4metylfenyl) tio/benzénacetonitrilu a 2,54 g 7-//(Ί ,1-dimetyletyl^dimetylsilyl/oxy/-1 ,.2,3,4-*tetrahydro-6-nietoxyizochínolínu:. Získa sa 1 ,2 g požadovaného produktu^ako bledožltého oleja. MC/CI/: m/z. 661 /MH⁺/.

Elementárna analýza pre θ39^52^2θ4^^ 1/4 ^2θ vypočítané 68,59 % C, 7,95 % H,· 4,21 % K, 4,81 % S, 4,22 % Si nájdené 68,73 % C,. 7,69 % H, 3,99 % N⁷, 4,36 % S, 3,7& % Si.

Príklad 30 °C-/3,4-dimetoxyfenyl./-3,4-dihydro-7-hydroxy-6-metoxy<£-/(4-metylfenyl)tio/-2/1H/-izochinolín-heptánnitril

K roztoku 1 ,0 g <X.-/3,4-dimetoxyfenyl/-7-//(l ,1-dimetyletyl) dimetylsilyl/oxy/-3,4-dihydro-6-metoxy-ď/'(4-metylfenyl)tio/-2/1 H/-izochinolínheptánnitrilu v 30 ml tetrahydrofuránu sa pridá 3,02 ml 1 ,0K roztoku tetrabutylamoniumfluoridu a tetrahydrofuránu. Uzavrie sa a mieša 5 hodín.. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Roztok sa trikrát premyje vodou a organická fáza sa oddelí a odparí.. Zvyšná guma sa znovu rozpustí v chloroforme a roztok sa odparí vo vákuu pri 66°C. Tento postup sa opakuje dvakrát a získa sa 0,83 g požadovaného produktu, ako hnedej gumy..

MS(CI)ím/z 547 (Mff+).

Elementárna analýza pre θ32®38^2θ4^ ^Η2θ vypočítané 69,1 7 % C:, 7,07 % H, 5,04 % N, 5,76 % S nájdené 69,25 % C,, 6,88% H⁷, 5,10% N, 5,66% S.

- 65 Príklad 31 dC-/3,4- dimetoxyfenyl/-7-/2-(dimetylamino)etoxy/-3,4dihydro-6-metoxy-0C-/(4-metylfenyl)tio/-2/1H/-izochinolínheptánnitril.

K roztoku 0,583 g ď-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-7-hydroxy-6-metoxy--/^4-nietylfenyl)tio/-2/1H/izochinolínheptánnitrilu v 20 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 0,051 g 60% hydridu sodného v oleji a roztok sa mieša 1 hodinu. K tomuto roztoku sa pridá 0,34 g čerstvo pripraveného 2-dimetylaminoetylchloridu a 0,60 g jodidu draselného. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín a potom sa prchavé látky odstránia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve etylacetátu a pridá sa 5 objemov diet.yléteru. Tento roztok sa nechá prejsť cez malý stípček hydratovaného kremičitanu horečnatého a prchavé látky sa odstránia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. za použitia gradientu dietyléter-etylacetáť-metylalkohol. Získa sa tak 0,14 g požadovaného produktu, ako číreho skla. MS/Hi res/: m/z vypočítané pre 617,3287 nájdené 617,3302.

Príklad 32

7-/2-chlóretoxy/-oC-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-

6-metoxy- -/ (4-metylfenyl) tio/-2/1 H/-izochinolínheptánnitril

0,93 g podiel cf-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-7hydroxy-6-metoxy-<* -/ (4-metylfeny])tio/-2/1H/-izochinolínheptánnitrilu sa rozpustí v 25 ml 2-butanónu a pridá

- 66 sa 1 ,20 g 2-chlóretyltosylátu. Potom sa pridá 0,72 g uhl-i-. čitanu draselného a číalej 1,7 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Táto zmes sa zohrieva pod refluxom 6 hodín za miešania a potom pri teplote miestnosti 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri 50°C vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi díetyléter a vodu. Organická fáze sa dvakrát premyje vodou, suší síranom horečnatým, filtruje a odparí vo vákuu,, získa sa olej. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu a eluuje etylacetátom a získa sa 0,43 g požadovaného pro duktu, ako bezfarebnej gumy.

MS/Hi res/: m/z vypočítané pre ^4^41 ^2θ4 608,2476 nájdené 608,2483

Elementárna analýza pre ^34^4^2^°^^ vypočítané 67,03 % θ, 6,78 % H, 4,60 % N,. 5,82 » Cl, nájdené 66,96 % C, 6,87 % H, 4,55 % N, 5,56 % Cl,

5,26 % S.

5,09 % S.

Príklad 33 (X -/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-7-/2-flH-imidazol-1yl) etoxy/-6-metoxy-^-/(4-metylfenyl) tio/-2-/.1 H/-izochinolínheptánnitril

K roztoku 0,061 g imidazalu v 5,0 ml N,N-dimetylformamidu za miešania pod argónom sa pridá 36,0 ml 60% hydridu sodného v oleji. Po 45 min. sa pridá roztok 0,366 g 7-/2-chlóretoxy/-0C-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6-metoxy-<X -/ (4-nietylfenyl)tio/-2/1 H/-izochinolínheptánnitrilu v 7,0 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Výsledný roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia. Prchavé látky sa odstránia pri 55°C vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi chloroform a vodu. Organická fáza sa opäť premyje vodou, suší sa síranom horečnatým, filtruje a odparením, sa získa olej. Tento olej sa chromatografuje na stĺpci silikagélu a eluuje sa chloroformom/metylalkoholom /98:2/.

- 67 Získa sa tak. 0,144 g požadovaného produktu, ako' bezfarebného· oleja.

MS/HÍ r e s/: m/z vypočítané pre nájdené

640,3083

640,3144.

Príklad 34

Hydrochlorid o<-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-7-/2(1H-Ímidazol-1-yl) etoxy/-6-metoxy-<£ -/(4-metylfenyl) tio/-2/1H/-izochinolínheptánnitrilu

K roztoku 0,8 g o(-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-

7-/2- (1 H-imidazol-1-yl) etoxy/-6-metoxy-oC -/ (4-metylfenylýtio/-2/1H/-izochinolín-heptánnitrilu v 1 00 ml ďietyléteru a 5 ml etylalkoholu sa pridá 0,83 ml 4,5M kyseliny chlorovodíkovej v etylalkohole. Roztok sa mieša 20 min. a biela zrazenina sa oddelí a premyje sa trikrát malými podielmi dietyléteru. Pevná látka sa suší vo vákuu a získa sa 0,84 g požadovaného produktu, ako bielej pevnej látky.

1.1. 70°C /rozkl./

Elementárna analýza pre ^9^49,75®4°6^SC11,7? vypočítané 60,00 % C, 6,77% H, 7,57% ΪΓ, 8,38 % Cl, 4,32 % S nájdené 60,10 % C, 6,86 % ff, 7,21 % N, 8,78 % Cl, 4,28 % S.

Príklad 35

Monohydrochlorid c/-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6,7dimetoxy-oť -/(4-metylfenyl)tio/-2/1H/-izochinolínhexánnitrilu

Opakuje sa postup z príkladu 4 za použitia 1,77 g oC-/3,4-dimetoxyfeny]/ -3,4-dih.ydro-6,7-dimetoxy-oC-/(4-metylfenyl)tio/-2/lH/-izochinolínhexánnitrilu.

Získa sa 2,4g požadovaného· produktu, ako krémovo sfarbenej pevnej látky.

t.t. 114 - 117°C.

MS /01/: m/z 546 /K-Hcl/.

Elementárna analýza pre C^gH^NgO^Cl vypočítané 6^,91 % C, 6,74 % H, 4,80 % N', 6,08 % Cl, 5,50 % S nájdené 65,66 % C:, 6,90 % H, 4,60 % N, 5,90 % Cl, 5,43 % S.

Príklad 36 <<-/5-chlórhexyl/-3,4-dimetoxy-<£ -/^-metylfenyljtio/benzénacetonľtril

Opakuje sa postup z príkladu 15 za použitia 3,8 g

3,4-dimetoxy--/(4-metylfenyl)tio/benzénacetonitrilu a

2,66 g 1 -bróm-5-chlórhexánu. Získa sa tak 4,35 g požadovaného produktu, ako bezfarebného oleja.

MS/CI/: m/z Elementárna

435 /M+NH₄/ analýza pre ^C23^H28^NO2^{C1S 1/8 ff}2° vypočítané 65,74 % C, 6,78 % H, 3,33 % N“, 8,44 % Cl, 7,62 % S nájdené 65,61 % C, 6,60 % ff, 3,19 % N, 8,18 % Cl, 8,02 % S.

Príklad 37 o^-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy- /(4-metylfenyl) tio/-2/1H/-izochinolínoktánnitril

Opakuje sa postup z príkladu 3 za použitia 4,3 g o(-/5-chlórhexyl/-3,4-dimetoxy- (X -/ (4-metylfenyl)tio/benzénacetonitrilu a 4,25 g 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochloridu. Získa sa tak 3,05 g požadovaného produktu, ako zlatej gumy.

MS/CI/: m/z 575

- Ô9 Elementárna analýza pre ^^34^42^2°^ ¹/8¾⁰ vypočítané 70,77'% C, 7,38 % H, 4,86 % N^-, 5,56% S· nájdené 70,38 % C, 7,59 % 4,69 % N, 5,331% S.

Príklad 38

4-/4-chlór-1 -/( 4-metylfenylj tio/butyV-1 ,2-dimetoxybenzén

K roztoku 13,72 g 1,2-dimetoxy-4-//f4-metylfenyl)tio/metyl/benzénu a kryštálu fenantrolínu v 250 ml tetrahydrofuránu /sušený nad 3A sitami/, pod dusíkom pri -78°C sa pridá 21 ,0 ml 2,5M n-butyllítia/hexánu striekačkou. Po 10 minútach sa hnedý roztok ohreje na 0 °C na 1 h,·· potom sa znovu ochladí na -78 °C a striekačkou sa pridá

8,.02 ml 1 -bróm-3-chlórpropánu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti cez nac. K ešte Žltej reakčnej zmesi sa pridá 10 ml etylacetátu a výsledný roztok sa zahustí za vákua. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, organická fáza sa suší /síran sodný/ a zahustením vo vákuu sa získa žltý olej. Čistením chromatografiou na silikagéle s elučným gradientom, postupujúcim od hexanu k chloroformu k metylalkoholu, opakovane trikrát,, sa získa 16,47 g požadovaného produktu, ako žltého oleja.MS/CI/: m/z 227 a 229 /MH⁺/-TolSH//. Elementárna analýza pre C^H^ClOgS 1/8H2O vypočítané 63,80 % C, 6,59% H, 11,15% Cl, 8,95% S nájdené 63,68ľ% C, 6,44% H, 10,89% Cl, 8,98% ST. ¹H NMR (CDCl^): á 7,15 (d, 2H, J~8,2MePhK), 7,02 (d, 2H, ď=8,2, MePhH), 6,72 (m, 3Hr AtH), 4,01 (t, 1H, l-CH^-), 3,86 (s, 3H, ArOCHj), 3.,82 (s, 3H, AnOCH^), 3,49 (t, 2H, CH^-Cl), 2,29 (s, 3H·, Ar-CH₃), 2,0.5 (m, 2ΙΓ, 2-0^), 1,82 (m, 2H, 3-CFF₂).

- 70 Príklad 39

2-/4- (3, 4-d’imetoxyfenyl) -4-/(4-metylfenyl) tio/butyl/- ,2,3 ,.4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín

K 4,6 g 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolínu v 50 ml 2-pyrolidínu sa pridá 1,4 g uhličitanu draselného,. 0,1 g jodidu draselného a 3,51 g 4-/4-chlór-

1-/(4-metylfenyl)tio/butyl/-1,2-dimetoxybenzénu. Zmes sa mieša a zohrieva na 95°C na 24 hodín a potom sa naleje do 400 ml vody a extrahuje sa Šesťkrát 60ml podielmi chloroformu. Spojené extrakty sa premyjú soíankou a suší /síran sodný/ a zahustí sa za vákua a získa sa 8,35 g hnedého oleja. Chromatografiou na silikagéle s eluČným gradientom, postupujúcim od hexánu k chloroformu k metylalkoholu, opakované štyrikrát,, sa získa 0,61 g požadovaného produktu, ako žltého oleja.

MS/H i res/: m/z

Vypočítané pre 507,2527 nájdené 508,2527 (M+H).

Elementárna analýza pre ^G3Q^ff37^NO4^s vypočítané 70,36 % C, 7,38 % H, 2,74% N, 6,25=% S nájdené 70,45% C, 7,46 % ff,. 2,86 % N, 6ľ,20 % S.

Príklad 40

4-/6-bróm-1 -/[4-metylfenyl)tio/hexyl/-1,2-dimetoxybenzén

Roztok 13,72 g 1,2-dimetoxy-4-//(4-metylfenyl) tio/metyl/benzénu v 200 ml tetrahydrofuránu /suše-ný nad 3A sitami/, pod dusíkom,, sa ochladí na -78°C a prid’á sa 30 ml 1 ,7M terc.butyllítia. Po 30 minutách. sa roztok kanylou prevedie do miešaného roztoku 14,0 ml 1,5-dibrómpentánu v 25 ml tetrahydrof uránu,. pod dusíkom pri -78°C. Reakčná zmes sa pomaly ohreje na teplotu miestnosti a reakcia sa preruší prídavkom 4 ml acetónu. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa soíankou. Sušením /síran sodný/ a odstránením rozpúšťadla na sa získa 33,22 g oleja. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikage'le s gradientom elucie, postupujúcim od hexánu k chloroformu k metylalkoholu a získa sa 10,82 g požadovaného produktu, ako hnedastá guma..

KS/FAB/j m/z 299 /M-TolSH/.

Príklad. 41

2-/6-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-/(4-metylfenyl)tio/hexyl/- ,2 ,3 ,.4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín

Opakuje sa postup z príkladu 39 za použitia 2,12 g 4-/6-bróm-1-/( 4-metylfenyl) tio/hex.yl/-1 ,2-ďimetoxybenzénu a 2,3 g 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrochloridu. Získa sa tak 1,6 g požadovaného produktu, ako svetložltého oleja.

MS/Hi res/: m/z vypočítané pre ^G32^H41^NO ₄ ^S ^35^, 2756' nájdené 536,2834

Elementárna analýza pre· ^C32^H41^NO4^S vypočítané 70,13 % C, 7,83 % H, 3,07 % N, 5,62 % S nájdené 7θ,1?% C, 7,51 % H^-, 2,79% N, 5,25 % S.

Príklad 42

Kyselina 3-/2-kyano-2-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-/(4-metylfenyl)tio/etyl/benzoová

K studenému /-78°C/ roztoku 1,86 g 3,4-dimetoxy-/(4-metylfenylJtio/benzénacetonítrilu v 15 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách roztok 2,9 ml n-butyllítia/2,2 M/ v hexáne. Tento roztok ea mieša pri’ -78°C 35 mi-.nút. Po kvapkách sa pridá roztok 0,67 g m-karboxy benzylbromidu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu, mieša sa pri -78°C 40 minút a potom pri teplote miestnosti 15 minút. Zmes sa rozruší vodou a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje soíankou, suší a filtruje.. Filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa žltý olej. Tento olej sa Čistí rýchlou chromatografiou za použitia metylénchloridu/metylalkoholu /95:5/ a získa sa 1,15 g požadovaného produktu,, ako žltej peny.

¹H NMR (CDCl-j): ’ $ 7,95 (d, 1H, Ar), 7,73 (s, 1H, Aŕ)

7,2 (m, 2H-, Ar), 7,1 (d, 2H, Ar), 6,98-6,92 (m, 2H, Ar),

6,75 (d, 1H, Ar), 3,87 (s, 3H, ΟΟΙψ, 3.,83 (s, 3H, OCH^ 3,49 (s, 2H), 2,34 (s^HCff-j).

Príklad 43 cC-3,4-dimetoxyfenyl/-3-/hydroxymetyl/ -/(4-metylfenyl) tio/benzénpropánnitril

Zmes 1,0 g 3-/2-kyano-2-f3,4-dimetoxyfenyl)-2-/(4metylfenyl)tio/etyl/benzoovej kyseliny a 0,7 ml boránmetylsulfidového komplexu v 5 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Zmes sa rozruší metylalkoholom, spracuje s plynným chlorovodíkom, mieša sa a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa biela pena. Táto sa rozpustí vo vode ,. zalkalizuje 5N hydroxidom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje soíankou,. suší a filtruje. Filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa žltý olej. Tento olej sa čistí rýchlou chromatografiou za použitia 2 % metylalkoholu v metylénchloride a získa sa 0,55 g požadovaného produktu, ako bezfarebného oleja.

7,36- 73

Elementárna analýza pre θ25^25^θ3 vypočítané 71,57 % c, 6,01 % H, 3,34% W, 7,64% 01 nájdené 71,25 % C;, 6,01 % H, 3,26;% N, 7,50 % Cl.

Príklad 44

3-/chlórmetyl/-oC -/dimetoxyfenyl/- tx -/(4-metylfenyl) tio/benzénpropánnitril

Zmes 0,1 ml tionylchloridu a 0,12 ml N,N-dimetyl·formamidu sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút. K hore uvedenej zmesi sa pridá roztok 0,34 g 0C-/3,4-dimetoxyfenyl/-3-/hydroxymetyl/-<^ -/ (4-metylfenyl)tio/benzénpropánnitrilu v 1,0 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a výsledná zmes sa zohrieva na 70°C 17 hodín, ochladí, naleje do vody a extrahuje sa dietyléterom. Dietyléterový extrakt sa premyje solankou, suší a filtruje. Filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa olej» Tento olej sa čistí rýchlou chromatografiou za použitia etylacetátu v hexáne a získa sa 0,27 g požadovaného produktu, ako bezfarebného oleja..

Elementárna analýza pre c₂^₄nscio₂ vypočítané 68,56}% C;, 5,52 % H, 3,20 % N, 8,09 % Cl, 7,32 % nájdené 68,33 % C, 5,50 % H, 3,16 % N,. 8,18 % Cl, 7,32 % s:

s.

Príklad 45

3-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-2/1H/-izochinolinyl/-oC - /3,4-dimetoxyfenyl/-oC-/(4-metylfenyl)tio/benzénpropánnitril

Zmes 0,21 g 3-/chlórmetyl/-o?-/3,4-dimetoxyfenyl/ <£-/ (4-metylfenyl,) tio/benzénpropánnitrilu, 0,091 g 6,7-dimetoxy-1 ,2,.3,4-tetrahydroizochinolínu a 0,3 g bezvodého uhličitanu draselného v 2,0 ml N,N-dimetyl

- 74 formamidu sa zohrieva na 85°C 4 hodiny, ochladí sa, naleje sa do vody a extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje soíankou, suší a filtruje. Filtrát sa · odparí vo vákuu a získa sa olej. Tento olej sa čistí rýchlou chromatografiou s 1,5 % metylalkoholu v chloroforme' a získa sa 0,18 g požadovanéha produktu,ako žltej sklovitej pevnej látky.

MS(FAB): m/z 595 (M+H).

¹H NMR (CDC1₃): 7,35 - 6,83 (m, 10H,. Ar), 6,73 - 6,70 (d, 1H,. ^Ar), 6,58 (s, 1H, Ar), 3,86-3,79 (m, 12H, 4-OCH^), 3,-58-3,50 (2s, 4H), 3,3 (s, 2H), 2,78-2,55 (2m, 4H), 2,32 (s, 3ff, Cff₃).

Príklad 46

2-/6-/3,4-dimetoxyfenyl/-6-/('4-metylfenyl)tio/ hexyl/-

1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxyizochinolín

K roztoku 4,23 g 4-/6-bróm-1-/('4-metylfenyl) tio/hexyl/-1 , 2-dimetoxy’oenzénu v 40 ml acetonitri lu sa pridá

3,88 g 6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu, 1,74 ml diizopropyletylamínu a 0,01 g jo-didu sodného. F.oztok sa zohrieva pod refluxom 43 hodín a ochladí sa na teplotu miestnosti’. Reakčná zmes sa rozdelí medzi chloroform a vodný uhličitan draselný a organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje sa silikagéle za použitia elučného gradientu hexán-chloroform-metylalkohol. Zvyšok z chromatografie sa rozpustí v dietylétere.a nechá prejsť diatomickou hlinkou. Získa sa tak

4,4 g požadovaného produktu, ako žltéha oleja.

MS/FAEJ/: m/z 506 /M+H/.

- 75 Elementárna analýza pre ^C31^H39^KO3^S vypočítané 73,62 % C, 7,77% ff, 2,77% Ν’,. 6,34 % S nájdené 73,37 % C^!, 7,88 % H, 2,70 % N, 6,13 % S.

Príklad 47

6-/6-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-/(4-metylfenyl) tia/hexyl/-5,

6,7,8-tetrahydro-1,3-dioxolo/4,5-g/izochinolín

Opakuje sa postup z príkladu 46 za použitia 3,67 g

4-/6-bróm-1-/(4- metylfenyl)tio/hexyl/-1,2-dimetoxybenzénu v 40 ml acetonitrilu a 2,65 g 6,7-metyléndioxy-

1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu. Získa sa tak 4,13 g požadovaného produktu, ako žltej gumy. líS/CI/: m/z. 520 /M+H⁺/.

Elementárna analýza pre ^31^37^4³ 7/8H2O vypočítané 69,53,% C, 7,15% H, 2,57% ^N:, 5,84 % S nájdené 69,54 % Cr 7,30 % H, 2,62 % N',. 5,98 % S.

Príklad 48

4-/6-bróm-14-metylfenyl)tio/heptyl/-1,2-dimetoxybenzén

Opakuje sa postup z príkladu 40 za použitia 44,0 g 1 ,2-dimetoxy-4-//(4-metylfenyl)tio/metyl/benzénu a 46,15 g

1,6-dibrómhexánu. Získa sa tak 36 g požadovaného produktu, ako žltého oleja kontanimovaného 24,8 % vychadiskového materiálu, 1,2-dimetoxy-4-//(4-metylfenyl)tio/metyl/benzénu.

Príklad 49

2-/7-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-/^4-metylfenyl)tió/heptyl/-

2,3-dihydro-5,6-dimetoxy-1 H-izoindol

Zmes 1,79 g 4-/6-bróm-1-/(4-metylfenyl)tio/heptyl- 76 1 ,2-dimetoxybenzénu, 3,29 g 5,6-dimetoxyizoindolu., 25 tni acetonitrilu a 1 ,74 ml Ν,Ν-diizopropyletylamínu sa zohrie-ť va pod refluxom 2 dni. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a čierny zvyšok sa rozdelí medzi chloroform a vodný amoniak. Organická vrstva sa suší /síran sodný/ a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Chromatografiou na silikage'le s gradientom elúciej postupujúcim od hexánu k chloroformu a metylalkoholu, dvakrát, sa získa 1,34 g požadovaného produktu, ako hnedej gumy.

MS/Hi res/: m/z vypočítané pre C^ff^NO^S' 535,2756' nájdené 535,2723.

Elementárna analýza pre ^C32^H41^N°4^S H₂0 vypočítané 69,41 % C, 7,83 % H·, 2,53 % K, 5,78% S nájdené 69,59 % C, 7,51 % ff, 2,53 % N, 6,19 % S;

Príklad 50

2-/7-Í3,4-dimetoxyfenyl)-7-/(4-metylfenyl)tio/ heptyl/-1 ,2 ,3 ,_:4-tetrah.ydro-6,7-dimetoxyizochinolín

Opakuje sa postup z príkladu 49 za použitia 5,22 g 4-/6-bróm-1-/(4-metylfenyl) tio/heptyl/-1,2-dimetoxybenzénu, 3,29 g 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochloridu. Získa sa tak 2,49 g požadovaného produktu, ako žltej gumy.

MS/HI res/: m/z vypočítané pre C^^^NO^S 549,29126 nájdené 549,291

Elementárna analýza pre vypočítané 69,81 % C, 7,99 % H, 2,47% N'r 5,64 % S nájdené 70,19 % C, 7,83 % H, 2,41 % Ν’, 5,70 % S.

- 77 Príklad 51

6.7- bfs-//(l , 1-dimetyletyl) dimetylsilyl/oxy/-1 ,2,3,4tetrahydroizochinolín

Zmes 1,0 g 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-izochinolíndiolhydrobromidu a 2,45 g pyridínu sa zohrieva pod refluxom v 25,0 ml pyridínu 4,5 hodiny, ochladí sa, naleje do vody a extrahuje sa dietyléterom. Dietyléterový extrakt sa premyje soľankou., suší a filtruje. Filtrát sa odparí a získa sa hnedý olej.

Olej sa čistí Kugelrohr destiláciou a poskytne 1 ,6 g požadovaného produktu, ako žltej pevnej látky, t.v. 155°C, 350 torr.

Príklad 52

6.7- .bis-// (1 ,1 -dimetyletyl) dimetylsilyl/oxy/-2-/7- (3,4dimetoxyfenyl)-7-/(4-metylfenyl)tio/heptyl/-1 ,2,3,4tetrahydroizochinolín

Opakuje sa postup z príkladu 49 za použitia 1,24 g

6.7- bis-// (1,1 -dimetyletyl) dimetylsilyl/oxy/-1 ,2,3,4tetrahydroizochinolínu a 1,83 g 1-bróm-7-/3,4-dimetoxyfenyl/-7-/(4-dimetoxyfenyl)tio/heptánu. Získa sa tak 2,0 g požadovaného produktu, ako oranžovaného oleja.

Elementárna analýza pre C^Hg^NSSÍg^ θ,2Μ Cl^Clg vypočítané 67,63 % C, 8,86 % H·, 1,83 % Nľ, 1,85 % Cl, 4,18 % S nájdené 67,17 % C, 8,97 % H, 1,8i % Ν’, 1 ,86 % 01, 4,2j % S. ¹H NMR (CDCLp s á 7,15—7,12 (d, 2H, Ar), 7,02-6,99 (d, 2H, Ar), 6,72 (s, 2H, Ar), 6,53 (s, 1H, Ar), 6,45 (s, 1H, Ar), 4,0 (t, 1H), 3,θ5 (s, 3H, OCH-j), 3,81 (s, 3H, OCH^), 3,45 (s,. 2H), 2,75 (t, 2H), 2,45-2,37 (m, 2H), 2,28 (s, 3H, Cff₃), 1,9-1,2 (m, 10H), 0,96 (s, 18ff, CH^á, 0,15 (s, 12H, CF^).

- 78 Príklad 53

Dietyl-6-/7-(3,4-dimetoxyfen.ylj -7-/(4-metylfenyl) tio/heptyl/-5,6,7,8-tetrahydro-1,3-dioxolo/4,5-g/izochinolíndikarboxilát

Zmes 1,95 g 6,7-bis//(l,1-dimetyletyl) dimetylsilyl/oxy/-2-/7- (3,4 dimetoxyfenyl)-7-/(4-metylfenyl)tio/heptyl/1 ,2,,3,4-tetrahydroizochinolínu a 10,0 ml 1M tetrabutylamóniumfluoridu v 25 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote miestnosti 2,5 hodiny, naleje sa do vody a extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje soíankou, suší, filtruje a filtrát sa odparí, získa sa 1 ,8 g hnedasto-čierneho oleja. Tento olej sa vyberie do 60 ml acetónu, pridá sa 1,8 g bezvodého uhličitanu draselného·,. potom sa pridá 0,83 g dietyldibrómmalonátu. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 5 hodín, filtruje sa a filtrát sa odparí vo vákuu, získa sa hnedý olej. Tento olej sa čistí rýchlou chromatografiou,s 2 % metylalkoholu v chloroforme► Získa sa 0,42 g hnedého oleja. MS/FAB/: m/z 678 /M+H/.

Elementárna analýza pre 0,3M CH^Clg vypočítané 65,40 % Q, 6,82% E, 1,99% N, 3,02% 01, 4,56% S nájdené 65,23 % 0, 6,73 % E, ’,93 % », 2,66 « ⁰¹ > ⁴,55_% ^s’

Príklad 54

6-/7-0,4-dimetoxyfenylj-7-/(4-metylfenyl)tio/heptyl/-

5,6,7,8-tetrahydro-1,3-dioxolo/4,5-g/izochinolín-2,2dimetanol

Zmes 0,31 g dietyl-6-/7-(3,4-dimetoxyfenyl)-7/ (4-metylfenyl) tio/heptyl/-5,6,7,8-tetrahydra-1,3-dioxolo/4,5-g/izochinolín-dikarboxylátu a 0,C45 g lítiumborohyd- ridu v 20 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny, naleje sa do vody a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Výsledná zmes sa extrahuje metylénchloriďom. I/Ietylénchloridový extrakt sa suší, filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa žltý olej. Tento olej sa čistí rýchlou chromatografiou za použitia 2 % metylalkoholu v metylénchlorid’e. a získa sa 0,1 g požadovaného produktu, aka bielej peny..

Elementárna analýza pre ^34^43^^6 vypočítané 66,75% C, 7,41 % H, 2,29 % N·, 5,,24 % S nájdené 67’,03 % C„ 7,.66 % H, 2,12 % K, 5,20 % S’.

Príklad 55 oC-/3,4-dimetoxvfenyl/-1-/(3,4-dimetoxyfenyl)metyl/-

3.4- dihydro-6,7-dimetoxy-oC -/(4-metylfenyJ} tio-2/1H/izochinolínheptánnitril

Opakuje sa postup z príkladu 49 za použitia 0,345 g hydrochloridu; tetrahydropapaverínu a 0,30 g oC-/5-jóďpentyl/-

3.4- dilnetoxy-oC-/ŕ 4-metylfenyl) tio/benzénacetonitrilu. Získa sa 0,263 g požadovaného produktu, ako žltého oleja.

KS/Hi res/: m/z vypočítané pre ^2^50.^2^6 711 ,3.4678 nájdené 711 ,3453.

Príklad 56

Etyl-3,4-dimetoxy-E-oxo-benzénhexanoát

K studenému roztoku /0-5°C/ 1,52 g veratrolu v 15 ml metylénchloridu sa pridá 2,66 g bezvodého chloridu hlinitého po častiach tak, aby sa teplota udržala na 0°C. Potom sa prikvapká 1,93 g monoetylesteru chloridu kyseliny adipovej. Výsledná zmes sa mieša pri 0°c 4 hodiny a ponechá zohriať na teplotu miestnosti cez noc. Zmes sa naleje do zmesi íadu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a dve vrstva sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom a spojené metylénchloridové vrsty sa premyjú soíankou, sušia a filtrujú. Filtrát sa odparí na olej. Tento olej sa čistí rýchlou chromatografiou, získa sa 2,76 g požadovaného produktu, ako bielej pevnej látky.

t.t. 50-52°C.

Elementárna anylýza pre C₁5^22^5 vypočítané 65,-29 % C, 7,53 % H nájdené 65,29 % C 7,60 % H.

Príklad 57

Kyselina 3,4-dimetoxy-E-oxo-benzénhexánová

Zmes 2,5 g etyl-3,4-dimetoxy-E-oxo-benzénhexanoátu a 16 ml 10% alkoholického hydroxidu sodného sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Zmes sa zriedi vodou a etylalkohol sa odstráni za zníženého tlaku. Roztok sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získaná pevná látka sa oddelí filtráciou, premyje sa vodou a sušením sa získa 2,2g požadovaného produktu,, ako bežovej pevnej látky.

t.t. 123-125°C Elementárna analýza pre C^H^gO^ vypočítané 62,72 % C, 6,84 % H nájdené 62,.67 % C,. 6,73 % H

Príklad 53

2-/6-(3,4-dimetoxyfenyl)-1 ,6-d'ioxohexyl-1 ,2,3 _r4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín/

K suspenzii hydrochloridu 6,7,dimetoxyl-1,2,3,4tetrahydroizochinolínu /1_r73 g/ v 20 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 4,2 ml trietylamínu. Roztok sa mieša minút,, ochladí sa v ladovom kúpeli a pridá sa 2,0 g kyseliny 3,4-d’imetoxy-E-oxo-benzén-hexánovej, potom sa pridá 1 ,5 g dietylkyanofosfonátu. Ľadový kúpe! sa odstráni a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, soíankou a suší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 3,15 g požadovaného produktu, ako bielej pevnej látky.

t.t-101 - 103 °a ¹HNMR (CDC1₃): í 7,60-7,53. (m, 2H, Ar), 6,9-6,86 (m, 1H, Ar),. 6,63-6,6· (m, 2H,Ar), 4,65-4,56 (2S,^H), 3,95-3,93 (m, 6H, OCff₃), 3,87-3,85 (m, 6ff, 00^), 3,83-3,6? (2t_r 2H), 2,99 (t, 2H), 2,84-2,75 (2t, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,88-^ '

1,76 (m, 4ff).

Príklad 59

2-/6-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-hydroxy/-1-oxohexyl/-1,2,3,4teťrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín/

Zmes 1,4 g 2-/6-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,6-dioxohexyl1 ,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu/ a 0,28 g borohydridu sodného* v 25 ml metylalkoholu sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa naleje do vody a ex^trahuje sa etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje soíankou, suší a filtruje. Filtrát sa odparí a získa sa 1 ,4 g požadovaného produktu, ako bezfarebného oleja. Príklad 60

2-/6-(cyklohexyltio)-6-(3,4-dimetoxyfenyl) -1-oxohexyl/-

1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín

K roztoku 1,0 g2-/6-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-hydroxy/1 -oxohexyl/-1 ,2,3 ,.4-te trahydro-6,7-dimetoxyizochi nolínu v 10 ml. 1 ,2-dichlóretánu sa pridá 0,72 g jodidu zincrčnatého a potom 0,30 g cyklohexylmerkaptánu. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu,, naleje sa do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Metylénchloridová vrstva sa premyje hydroxidom sodným, soíankou, suší a odparením sa získa 1,06 g požadovaného produktu, ako sklovitej pevnej látky.

Elementárna analýza pre C₃,H₄₃NSO₅ vypočítané 68,73 % C, 8,00 % H,. 2,59 % Ν’, 5,92 % S nájdené 68,35 % C,. 7,95 % H, 2,42 % N, 5,87 % S.

Príklad 61

2-/fcyklohexyltio)-6- (3,4-dimetoxyfenyl) hexyl/-l,2,3,4tetrahydro-5,7-dimetoxyizochinolín

Zmes 0,959 g 2-/6-(cyklohexyltio)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-1 -oxohexyl/-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochi'nolínu a 0,35 ml komplexu borán-metylsulfid /10M/ v 10 ml tetrahydrofuránu sa zohrieva pod refluxom 2 hodiny, ochladí a rozruší metylalkoholom. Prchevé látky sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do 10 ml etylalkoholu, pridá sa 8 ml 1N hydroxidu sodného- a výsledná zmes sa zohrieva pod refluxom 2 hodiny. Roztok sa ochladí, zriedi vodou, a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje soíankou, suší a filtruje. Odparením filtrátu dosucha sa získa olej. Tento olej sa čistí rýchlou chromatografiou za použitia 2 % metylalkoholu v metylénchloride a získa sa 0,71 g požadovaného produktu, ako slabožltého oleja.

Elementárna analýza pre 0,5MEtOH vypočítané 69,78 % C,. 8,78 % H, 2,54 % N, 5,82 % S nájdené 69,72 % C, 8,81 % H, 2,47 % N, 5,88 % S.

- 83 Príklad 62 oť- /cyklohexyltio/--/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-

6,7-dimetoxy-2/1H/-izochinolínheptánnitril

Opakuje sa postup podľa príkladu 3 za použitia 2,7 g ^-/5-chlórpentyl/- (£-/cyklohexyltio/-3,4-dimetoxybenzénacetonitrilu a 2,53 g 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochloridu. Získa sa tak 2,5 g požadovaného produktu, ako svetložltého oleja.

MS/CI/: m/z 553 /MH⁺/.

Elementárna analýza pre ^32^44^2^^4 vypočítané 69,53 % C, 8,02 % H, 5,07 % N, 5,80 % S nájdené 69,39 % C_r 8,26 % H, 4,78 % K, 5,50 % S.

Príklad 63

2-/6- (3,4-dimetoxyfenyl)-1 -oxo-6-/ (fenylmetyl) tio/hexyl/-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín

Opakuje sa postup z príkladu 60 za použitia 1,4 g

2-/6(3,4-dimetoxyfenyl)-6-hydroxy/-1 -oxohexyl/-1,2,3,4tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu a 0,44 g benzylmerkaptánu. Získa sa 1,5 g požadovaného produktu, ako bezfarebného oleja.

Elementárna analýza pre C^H^gNSO^ 0,1 M EtOAc vypočítané 69,67 % C, 7,18 % H, 2,51 % N, 5,74 % S nájdené 69,36 % C, 7,46 % H, 2,36 % N, 5,98 % S.

Príklad 64

2-/6-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-/(fenylmetyl)tio/hexyl/- ,2,.3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín

Opakuje sa postup z príkladu 61 za použitia 1,4 g

2-/6^3,4-dimetoxyfenylJ-1-oxo-6-/(fenylmetyl? tio/he-

- .84 xyl/-1 ,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu. Získa sa tak 1,15 g požadovaného produktu, ako bezfarebného oleja.

Elementárna analýza pre C^gH^NSO^ vypočítané 71,71 % C, 7,71 % ff, 2,6i % ΪΓ, 5,98 % S nájdené 71,55 % C» 7,81 % H, 2,50 % Nľ, 5,92 % S.

Príklad 65

2-/6- (3,4-dimetoxyfenyl)-6-/ (Ί , 1 -dimetetyl) tio/-

1- oxohexyl/-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín

Opakuje sa postup z príkladu 60 za použitia 1,4 g

2- /6-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-hydroxy/-1-oxohexyl/-1,2,3,4tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu a 0,42 ml 2-metyl-

2-propántiolu. Získa sa tak 1,4 g požadovaného produktu, ako bielej peny.

Elementárna analýza pre CggH^NSO^ 0,1 M EtOAc vypočítané 65,64 % G, 8,18 % H, 2,32 % N, 5,31 % S nájdené 65,61 % C, 8,14 % ff, 2,40 % N, 5,98 % S.

^NMR (CDC1₃): £ 6,91-6,57 (m,5H, Ar), 4,63-4,5 (2s, 2ΓΓ), 4,13-4,11 (or/ 1H), 3,89-3,85¹ (m, 6H, 00¾), 3,78-3,62 (2t, 2H9, 2,81-2,2? (m, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,92-1 ,66’ (m, 6H), 1 ,26 (s, 9H> 0¾).

Príklad 66

2-/6-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-/fl,1-dimetyletyl) tio/hexyl/-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín

Opakuje sa postup z príkladu 61 za použitia 1,3 g

2-/6-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-/(1,1-dimetyletyl) tio/-1oxohexyl/-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizoehinolínu. Získa sa tak 1,08 g požadovaného produktu, ako bezfa- 85 - rebného oleja.

Elementárna analýza pre θ₂α^Η43^Ν304 vypočítané 69,42 % C, 8,64 % H, 2,79 % N, 6,39 % S nájdené 69,27 % C, 8,90 % H, 2,66 % N, 6,25 % S.

Príklad 67

2-/7-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-/(4-metylfenyl)tio/heptyl/-1,2,3,4-tetrahydro-6,7,8-trimetoxyizochinolín

Opakuje sa postup z príkladu 49 za použitia 5,31 g

4- /6-bróm-1 -/(4-metylfenyl) tio/heptyl/-1,2-dimetoxybenzénu, 3,29 g 5,6-dimetoxyizoindolínu a 2,65 g

6,7,8-trimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu. Získa sa tak 4,52 požadovaného produktu, ako žltého oleja.

Príklad 68

5- /(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)metyl/-p-tolyltioéter

Eromovodík sa prebubláva íadovo- chladnou suspenziou 1 ,54 g 3-hydroxy-4-metoxybenzylalkoholu v 50 ml toulénu. Reakčná zmes sa mieša za chladenia až do nasýtenia roztoku, približne 20 minút. Roztok sa z červenkastej gumy zleje a filtrát sa zahustí vo vákuu pri teplote pod 40°C. Zvyšok /1,84g, 85% výťažok/ sa rozpustí v 50 ml toluénu a pridá sa k predom pri teplote miestnosti pripravenej zmesi 0,12 g tetra-n-butylamót-. nium-hydrogen síranu, 10 ml 1N hydroxidu sodného, 40 ml vody a 2,52 g p-krezolu, ku ktorému bolo pridané 1,68 g hydrogenuhliČitanu sodného. Výsledný dvojfázový systém sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Vrstvy sa oddelia a organická fáza sa suší a zahustením vo vákuu sa získa 3,27 g surového produktu. Zvyšok sa rozpustí v chloroforme a premyje sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, suší a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa čistí

- 86 rýchlou chromatografiou /silikagél: hexán -chloroform metylalkohol gradient/ a získa sa 1,84 g bielych kryštálov, ktoré sa rekryštalizujú z hexánu a získa sa 1,29 g požadovanéhQ' produktu.

t.t. 62-63,5°C.

MS/CI/: m/z. 278 /M+NH₄/⁺.

Elementárna analýza pre C₁^H₁gSO₂ vypočítané 69,20 % C, 6,19 % H, 12,32 % S nájdené 69,25 % C,. 6,27 % H, 12,32 % S.

Príklad 69 /1,1 -dimetyletyl//2-metoxy-5-//4-metylfenyl) tio/metyl/fenoxy/dimetylsilán

K roztoku 11,1 g 5-7 (3-hydroxy-4-metoxyfenyl) metyl/p-tolyl-tioéteru v 40 ml p.yridínu sa pridá 7,46 g terc.butyldimetylsilylchloridu a 0,3 g ρ-Ν,Ν-dimetylpyridínu.. Tento roztok sa zohrieva pod refluxom 3 hodiny a ochladí sa na teplotu miestnosti. Zmes sa rozdelí medzi chloroform a 1N kyselinu chlorovodíkovú. Organická vrstva sa premyje soíankou a suší. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa destiluje pri 1 61-1 65°C/C, 03 mm a získa sa 15,06 g požadovaného produktu, ako číreho· oleja.

MS/CI/: m/z 392 /K+NH* /.

Elementárna analýza pre ^C21^H30^SO2^Si vypočítané 67,33 % C, 8,07 % H, 8,56 % S, 7,50 % Si nájdené 67,32 % C, 8,02 % H, 8,58 % S, 7,32 % Si.

Príklad 70 /5-/7-bróm-1-/ (4-metylfenyl)tio/heptyl/-2-metoxyfencrxy/(l _r2-dimetyletyL)dimetylsilán

Opakuje sa postup z príkladu 40 za použitia 14,0 g /1 ,1-dimet.yletyl//2-metoxy-5-//4-metylfenyl) tio/fenoxy/

- 87 dimetylsilánu a 17,2 ml 1,6-dibrómhexánu. Získa sa 15,94 g požadovaného- produktu, ako žltého oleja, ktorý je kontaminovaný 30 % východiskového materiálu, 1,2-dimetoxy-

4- //(4-metylfenyl)tio/metyl/benzénu.

Príklad 71

2-/7-/3-/(1,1-dimetylsilyl/oxy-4-metoxyfenyl/-7/(4-metylfenyl)tio/heptyl/-1,2,3,4-tetryhydro-6,7dimetoxyizochinolín

Opakuje sa postup z príkladu 49 za použitia 10,75 g /5-/7-bróm-1-/(4-metylfenyl)tio/heptyl/-2-metoxyfenoxy//1 ,2-dimetyletyl/dimetylsilánu a 11,5 g 6,7-dimetoxy1 ,2,3,4-tetrahydrcrizochinolín-hydrochloridu. Získa sa tak 10,6 g požadovaného produktu, ako hnedožltého oleja.

I.’S/CI/: m/a 650 /MH⁺/.

Elementárna analýza pre C^gH^NSO^Si vypočítané 70,21 % C, 8,53 % H, 2,16 % N, 4,93 % S, 4,32 % Si nájdené 69,99 % C,. 8,43 % H, 2,05 % N, 5,35 % S, 4,57 % Si.

Príklad 72

5- /7-(3,4 dihydro-6,7-dimetoxy-2/1E/-izochinolínyl) -1 /(4-metylfenyl)tio/heptyl/-2-metoxyfenol

K roztoku 10,28 g 2-/7-/3-// (i ,1-dimetylsilyl/oxy/4-metoxyfeny 1/-7-/ (4-metylfenyl) tio/heptyl/-1 ,2 ,.3 ,-4tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu v 150 ml tetrahydrofuránu sa pridá 49 ml tetrabutylamóniumfluoridu. Roztok sa mieša cez noc a rozdelí sa medzi chloroform a vodný hydroxid amonný. Organická vrstva sa premyje soíankou, suší a nechá prejsť cez stípček hydratovaného kremičitanu horečnatého. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagele s elučným gradientom hexán- chloroform- metylalkohol. Požadovaný materiál sa rozpustí v dietyléteré. a nechá sa prejsť krátkym, stĺpcom hydratovaného kremičitanu horečnatého a po odstránení rozpúšťadla sa získa 8,75 g požadovaného produktu, ako hnedého oleja.

MS/CI/: m/z 536 /M+H⁺/.

Elementárna analýza pre C₃₂H₄₁NSO₄ 1/2^0 vypočítané70,56 % C, 7,77 % E, 2,57% N,. 5,88% S

H NMR (CDCl^): é 7_r16 (d, 2H, ď=8, 2MePhH), 7,01 (d, 2 H, J=8, 2MePhK), 6,85· (d,. 1H, OH, MeOArH), 6,70 (m, 2ΘΗ, MeOArH), 6,58' (s, 1H, IQArH) _t 6,51 (s, 1 H; IQArH), 5,6 , (br, 1H, OH), 3,96 (t, 1ff, 1-CH), 3,83 (m,. 9H, 3ArOCH₃)* 3,52 (s, 2H, IQ 1-CH₂), 2,81, 2,70 (2t, 4H, 103+4-0¾), 2,44 (t, 2ff, 7-0¾), 2,28 (s, 3ff, Ar-Qff), 1,87 (n, 2H,

6-CE₂), 1,55 (m, 2ff).

Príklad 73

2-/7-/3-(2-.chlóretoxy) -4-metoxyfenyl/-7-/(4-metylfenyl) tio/heptyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín

K miešanému roztoku 5,57 g 5-/7-(3,4-dihydro-6,7dimetoxy-2/1 H/-izochinolinyl)-1-/ (4-metylfenyl) tio/heptyl/-2-metoxyfenolu a 2,0 ml 2-chlóretyltosylátu v 50 ml 2-butanonu sa pridá 0,44 g 60% hydridu sodného· v oleji. Roztok, sa zohrieva pod refluxom 48 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Roztok sa rozdelí medzi chloroform a soíanku a organická vrstva sa suší. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle s elučným gradientom od hexánu k chloroformu k métylalkoholu. Požadované frakcie sa zahustia, rozpustia v dietylétere a nechajú prejsť krátkym stípčekom hydratovaného kremičitanu horečnatého.

- 89 Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a získa sa ,6 g požadovaného produktu, ako svetlohnedastej gumy. MľS(CT): m/z 598 (M+H')⁺ a 474 (M-(TolSH)aH⁺).

Elementárna analýza pre ^C34^H44^CINs04 vypočítané 68,26 % Cľ, 7,41 % H, 2,14 % N, 5,91 % Cl,

5,36 % S nájdené 68,41 _{% Cj 7>01 % %}

5,15% S.

Príklad 74

1,2,3,4-tetrahydro-2-/7-/3-/2- (1H-Ímidazol-1-yl) etoxy/-

4-metoxyfenýl/-7-/(4-metylfenyl) tio/heotyl/-6,7-dimetoxyizochinolín

K 0,7ó g imidazolu v 5ml 4A sitom sušenéhoN,Ndimetylformamidu sa pridá 0,18 g 602 hydridu sodného v oleji. Potom, ke3 ustane tvorba bubliniek,sa pridá C,26 g jodidu sodného a Úalej 1,12 g 2-/7-/3-Í2-chlór-etoxy)-4-metoxyfenyl/-7-/f4-metylfenyl) tio/heptyl/-

1,2,3,4- tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolínu v 5 ml N,N-dimetylformamidu. Ma premytie sa použijú dalšié’ 2 ml N,Ndimetyl -formamidu. Hnedočervený roztok sa nechá stáť hodín, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa extrahuje 1N kyselinou chlorovodíkovou, kyslá vrstva sa zalkalizuje vodným amoniakom a výsledný olej sa extrahuje do etylacetátu· Po sušení /síran sodný/ sa extrakt zahustí vo vákuu na 0,53 g hnedastého oleja.. Rýchla chromátografía oleja na silikage'le /elučný gradient: hexán - chloroform-metylalkohol/ poskytne olej, ktorý sa vyberie do etylacetátu horečnatého a zahustením sa získa 0,194 g poža dovaného produktu, ako žltej gumy.. iwS/CI/: m/z 630 /MH /.

Elementárna analýza pre 037^47^3^04 Κ,Ο vypočítané 68,60 % C, 7,62 % ΙΓ, 6,49 % N, 4,94 % S

- 90 nájdené 6S,83 % c, 7,53 % ff, 6,32 % W, 4,82 % S ’hNMR (CDCl^)iS 7,62 (s, 1ff, 2-Im-H), 7,12 (s, 1H,. Im-H), 7,80 (ď, 2H, J=8., 2MePhH),. 7,08 (s, 1H, 2-Im-H), 6,99 (d, 2H; J=8, 2MePhH), 6,76 (m, 2H, (MeO)2ArH),.6,64 (m, 1H, (MeO)2ArH), 6.,59 (s, 1ff, IQ, ArH), 4,3 (m, 2H, ethoxy CH₂),

4,17 (m, 2H, ethoxy CF^), 3,95 (t, 1ff, 1-CH), 3,83 (m, 9H, ArOCH₃), 3,53 (s, 2H, IQ, 1-Cff₂), 2,81 , 2,71 (2t, 4H, IQ, 3+4-0¾), 2,45 (t. 2H, 1-0¾).. 2,26· (s, 3H, Ar-CHj), 1,88 (m, 2H, 2-0¾). 1,55 (n, 2H, 6-0¾).. 1,29 (m, 6H, 3,4,5(0ff₂)₃).

Príklad 75

Dihydroehlorid 1,2,3,4-tetrahydro-2-/7-/3-/2-(1 H-imidazol-1 -yl)etoxy/-4-metoxyfeny1/-7-/(4-metylfenyl) tio/heptyl-6,7-dimetoxyizochinolínu

Použije sa postup z príkladu 34 s 0,77 g 1,2,3,4tetrahydra-2-/7-/3-/2- (ΊH-imidazol-1-yl)etoxy/-4-metoxyfenyl/-7-/ (4-metylfenyl)tio/heptyl/-6,7-dimetoxyizochinolínu. Získa sa tak 0,32 g požadovaného produktu, ako žltej gumy.

MS /FAB/: m/z 575 /M⁺/.

Elementárna analýza pre

C₃₇.H₄₇N₃SO₄1 5/8HC1 HgO vypočítané 62,85 % C, 7,22 % H, 8,15 % N, 8,15 % Cl, nájdené 62,70 % C,. 7,45 % H, 5,57 % N> 8,11 % 01,

4,53 % S

4,48 % S

Príklad 76

2-/6-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-hydroxy-1-oxooktyl/-1 ,2,3,4tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín

Zmes 3,0 g 2-/6-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,6-dioxohexyl1 ,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimetoxyizochinolínu a 15,0 ml etylmagne'ziumbromidu /1M/ v tetrahydrofuráne v 20,0 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa naleje do zmesi íadu a nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa dietyléterom.

- 91 Dietyléterový extrakt sa premyje soíankou, suší a filtruje. Filtrát sa odparí a získa sa 3,C g požadovaného produktu, ako bezfarebného oleja.

Príklad 77

2-/6-(3., 4-dimetoxyfenyl j-6-/ (4-metylfenylj tio/-1oxooktyl/-1,2,3,4-tetrahydro-6, 7-dimetoxyizochinoT'ín

Opakuje sa postup z príkladu 60 za použitia 2,7 g 2-/6-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-hydroxy-1-oxooktyl/-1 ,2,3,4tetrahydrcr-6,7-dimetoxyizochinolínu a 1 ,06 g p-tiokrezolu. Získa sa 1 ,92 g požadovaného produktu, ako bielej peny.

Elementárna analýza pre ^C34^H43^NS05^{0,15M Et0Ac} vypočítané 70,31 % c, 7,54 % H, 2,37 % N, 5,42 % S nájdené 59,97 _{% Cr} 7,53 _{% 2},32 % NT, 5,34 % S»

Príklad 78

2-/6-(3,4-dimetoxyfenyl)-6-/ (4-metylfenylj tio/-oktyl/-

1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxyizochinolín

Opakuje sa postup z príkladu 61 za použitia 1,7 g 2-/6-(3,4-dimetoxyfeny1/-6-/(4-metylfenyl)tio/-1 -oxooktyl/-1,2,3,4-tetrahydra-6,7-dimetoxyizochinolínu. Získa sa 1,33 g požadovaného produktu, ako bezfarebného- oleja.

Elementárna analýza pre n H.r-NSO. 0„5Μ EtOH‘

45 4 ^r vypočítané 71,63. % C, 8,24 % H_r 2,39 % N, 5,46 % S nájdené 71,35 % _Cf> 8,29 % ff, 2,34 % Ν’, 5,40 % S.

Príklad 79

4,5-dichlór-1,2-benzéndimetanol

1,24 g podiel kyseliny 4,5-dichlórftalovej sa rozpustí v 40 ml bezvodého^- tetrahydrofuránu a roztok sa ochladí na 0°C. K tomuto roztoku sa pomaly pridá 4 ml borén-metyl-sulfidu. Reakčná nádoba sa najprv zohreje· na teplotu miestnosti, potom sa zohrieva pod refluxom 12 hodín. Zmes produktu sa ochladí na 0°C, potom sa pomaly rozruší 50 ml metylalkoholu. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozdelí medzi 40 ml vody a 100 ml 1:1 etylacetátu a tetrahydrofuránu. Organická vrstva sa premyje 30 ml soíanky,. potom sa suší nad síranom horečnatým. Čistením chromatografiou na silikage'le /2:1 etylacetát/hexán/ sa získa 1,01 g požadovaného produktu, ako bielej pevnej látky, t.t. 128 - 136°C.

MS /Hi res/: m/z vypočítané pre ΟθΗθΟ1₂Ο₂ 205,9901 nájdené 205,9872

Príklad 80

1,2-bis-/brómmetyl/-4,5-dichlórbenzén

2,53g podiel N-brómsukcínimidu sa pridá k 40 ml metylénchloridu a 3 ml dietyléteru. Roztok sa ochladí na 0°C a pomaly sa striekačkou pridá 1,25 ml metylsulfidu. Vytvorí sa žltá zrazenina. Po ukončení pridávania metylsulfidu sa reakčná zmes ochladí na -20°C. Pridá sa 0,736 g 4,5-dichlór-l,2-benzéndimetanolu. Reakčná zmes sa ohreje na 0°C a mieša sa 3 hodiny. Potom sa rozruší 30 ml íadovej vody. Pridá sa dalších 30 ml metylénchloridu a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa premyje 20 ml soíanky a suší sa nad síranom horečnatým. Čistením chromatografiou na sílikagéle(2:1 etylacetát/hexán) sa získa 0,40 g požadovaného produktu, ako bielej pevnej látky.

MS /hi res/: m/z vypočítané pre CgHgClgBrg 329,8214 nájdené 329,8215

- 93 Príklad 81

5,6-dichlór-o( -/3,4-dimetoxyfenyl/-1,3-dihydro-oC-/4metylfenyl)tio/-2H-izoindol-2-heptánnitril

Použije sa postup podía príkladu 27 za použitia C,52 g -/5-aminopentyl/-3,4-dimetoxy-</-/(4-metylfenyl) tio/benzénacetonitrilu a 0,3 g 1 ,2-bis/bróπJ§tyl/4,5-dichlórbenzénu. Získa sa 0,475 g požadovaného produktu, ako žltého oleja.

MS/H i res EI/: m/z vypočítané ^30^32^2^2^2 554,1561 nájdené 554,1525

Príklad 82 <X-/cyklohexyltio/-3,4-diraetoxybenzénacetonitril

Opakuje sa postup podía príkladu 1 za použitia 10,2 g -chlór-3,4-dimetoxybenzénacetonitrilu a 6,2 ml cyklohexylmerkaptánu. Získa sa tak 7,8 g požadovaného produktu vo forme svetložltých kryštálov.

1.1. 80-82°C iVS/CI/: m/z 292 /Γ.Ή⁺/.

Elementárna analýza pre C^gHg^NOgS vypočítané 65,95 % C, 7,26 % H, 4,81 % N, 11,00 % S nájdené 66,06 % C, 7,29 % H, 4,82 % N, 10,83 % S.

Príklad 83 t/-/5-.chlórpentyl/-(£ -/cyklohexyltio/-3,4-dimetoxybenzénacetonitril

Opakuje sa postup podía príkladu 2 za použitia 3,0 g c<-/cyklohexyltio/-3,4-dimetoxybenzénacetonitrilu a 2,0 ml bróm-5-chlórpentánu. Získa sa tak požadovaný produkt, ako bezfarebný olej - 3,1 g..

MS/CI/; m/z 395 /M/.

Príklad 84 c£-/cyklohexyltio/-oC - /3,4-dimetoxyfenyl/-1 ,3-dioxo2H-izoindbl-2-heptánnitril

Opakuje sa postup podlá príkladu 24 za použitia 2,1 g c<-/5-chlórpentyl/-c<-/cyklohexyltio/-3,4-dimetoxybenzénacetonitrilu a 0,954 g draselnej soli ftalimidu. Získa sa tak 2,13 g požadovaného produktu, ako bezfarebného oleja.

Elementárna analýza pre ^C29^H34^N2^SO4 vypočítané 68,75 % C, 6,76 % ff, 5,53 % N, 6,33 % S nájdené 68,49 % C, 6,84 % H, 5,35 % N“, 5,98 % S.

Príklad 85 oC-/5-.aminopentyl/-oC -/cyklohexyltio/-3,4-dimetoxybenzénacetonitril

Opakuje sa postup z príkladu 25 za použitia 2,0 g o<-/cyklohexyltio/-^í£ -/3,4-dimetoxyfenyl/-1 ,3-dioxo-2Hizoindol-2-heptánnitrilu a 3,0 ml hydrazin hydrátu. Získa sa tak 1 ,32 g požadovaného produktu, ako žltého oleja. Elementárna analýza pre C21^H32^N2^S02 0,7MH2O vypočítané 64,81 % C_r 8,81 % H, 7,20 % Ν’, 8,24 % S nájdené 65,04 % C, 8,49 % H, 6,98 % N, 8,20 % S.

Príklad 86 oC-/cyklohexyltio/-íX’ -/3,4-dimetoxyfenyl/-1 ,3-dihydro-

5,6-dimetoxy-2/1H/-izoindolheptánnitril

K roztoku 1,12 g :/'-/5-aminopentyl/-^cC -/cyklohexyltio/-3,4-dimetoxybenzénacetonitrilu v 1 5 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 0,7 g 1 ,2-bischlórmetyl-3,4-dimetoxy- • benzénu, 1,64 g uhličitanu draselného a 0,025 g jodidu draselného. Roztok sa mieša pri 90°C 24 hodín a potom sa * ochladí. Roztok sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soíankou, suší sa nad síranom sodným a rozpúš£adlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí trikrát rýchlou chromatografiou za použitia metylénchloridu/metylalkoholu /98:2/. Získaný žltý olej sa rozpustí v dietylétere. a filtruje sa cez stípček diatomickej hlinky. Získa sa tak 0,5 g požadovaného produktu, ako tmavej sklovitej pevnej látky. MS /FAB/: m/z 539.

Elementárna analýza pre ^31^42^2^^4 vypočítané' 69,11 % C, 7,36 % H, 5,20 % N, 5,95 % S nájdené 68,96 % C, 7,96 % H, 4,95 % N, 5,92 % S.

Príklad 87

5-//(4-cde tyl fenyl) tio/metyl/-1 ,3-benzodioxol

K roztoku 28,5 g p-tiokrezolu v 250 ml vody sa pridá 8,8 g hydroxidu sodného'. Roztok sa krátko zohreje na parnom kúpeli za intenzívneho miešania a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. K tomuto roztoku sa pridá 250 ml toluénu, 39,7 g 50% hmotn. roztoku 3,4-metyléndioxybenzylchloridu v metylénchloride a 3,3 g tetra-bytylamoniumchlo

- 96 ridu. Tento roztok sa mieša pri teplote miestnosti hodinu a potom sa pridá 4,4 g hydroxidu sodného. Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestností cez noc a^potom sa rozdelí. Organická vrstva sa premyje IN hydroxidom sodným, soíankou a suší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšný hnedý olej sa čistí stĺpcovou chromatografiou za použitia hexánu/chloroformu /2.1/. Získa sa 24 g požadovaného produktu, ako číreho oleja. ES/CI/: m/z 259 Λ'Ή⁺/.

Elementárna analýza pre C. ,0^S

14 2 vypočítané 69,74% C, 5,46 % N, 12,41 % S nájdené 69,53% C, 5,36% H, 12,69% S.

Príklad 88

5-/6-bróm-1 -/ (4-rnetylfenyl) tio/hexyl-1 ,3-benzodioxol

Opakuje sa postup z príkladu 4C za použitia 23,44 g 5-//(4-metylfenyl) tio/cietyl/-1 ,3-benzodioxolu a 24,7 ml 1 ,5-dibrótnpentánu. Získa sa tak 23 g požadovaného produktu, ako číreho oleja.

LIS/01/: m/z 408 /MH⁺/.

Elementárna analýza pre ^C'20^íí23^Brľ°2³ vypočítané 58,96 % G, 5,69 % H, 19,62 % Br, 7,87 % S nájdené 59,09% C, 5,73% ff, 19,-65% Br, 7,80% S.

Príklad 89

2-/6-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-6-/(4-metylfenyl)tiohexyl/-1 ,2 ,.3,4-tetrahydro-6,7-dime toxyizochinolín

Opakuje sa príklad 49 za použitia 4,07 g 5-/6-brom1-/(4-metylfenyl}tio/hexyl-1,3-benzodioxolu a 4,6 g

6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochloridu.získa sa tak4,2 g požadovaného produktu,ako- žltého oleja.

MS(CI): m/z 520 (MH⁺).

Elementárna analýza pre C,.

J f 4 vypočítané 7i ,65’% C, 7,18% H, 2,70% N., 6,17% S nájdené 71 ,5-2 % C, 7,33 % H, 2,72 % Ν’, 5,90 % S.

Príklad 90

- V (4-metylfenyl)tio/metyl/-4-(trifluórmetoxy)-benzén

Opakuje sa postup z príkladu 87 za použitia 11,8g p-tiokrezolu a 9,6 g 4-/trifluórmetoxy/benzylchloridu. Získa sa 10,9 g požadovaného produktu, ako bielych kryštálov.

1.1.. 74 - 76°C

MS/CI/: m/z /MH⁺/.

Elementárna analýza pre C^H^F^OS vypočítané 60,39 % C, 4,39 % H, 19,11 % F, 10,75 % S nájdené 60,33 % C, 4,26% H, 19,34% F, 11,01 % S.

Príklad 91

1-/6-bróm-1-/(metylfenyl)tio/hexyl/-4-(trifluórmetoxy)benzén

Opakuje sa postup z príkladu 40 za použitia 9,95 g 1 -//(4-metylfenyl)tio/metyl/-4-(trifluórmetoxy)benzénu a 23,0 g 1 ,5-dibrómpentánu. Získa sa tak 13,0 g požadovaného· produktu, ako žltej gumy.

- 98 KS/H i res/: m/z vypočítané pre C₂₀ff₂₂F₃BrOS nájdené

446,0527

446,0527

Príklad 92 ,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-/6-/f4-metylfenyl) tio/-6-/trifluórmetoxy)fenyl/hexylizochinolín

Opakuje sa postup z príkladu 46 za použitia 7,16 g

-/6-bróm-1-/(metylfenyl)tio/hexyl/-4- (trifluórmetoxy)benzénu a 4,6 g 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochloridu. Získa sa tak 6,24 g požadovaného produktu,.ako žltej gumy.

MS/CI/: m/z 560 /MH⁺/.

Elementárna analýza pre C->, ff-,<-F-,NO S:

J1 3«· 3.

vypočítané 66,52 % C,. 6,48% H,. 2,50% N, 10,18% F, 5,73% S nájdené 66,38 % C, 6,46% H, 2,47% N,. 10,36% F, 5,84% 8.

Príklad 93

1-fluór-4-//4-metylfenyl)tio/metyl/benzén

K 1 0°C teplému roztoku 1,93 g 60% hydridu sodného v 50 ml Ν,Ν-dimetylformarr.idu sa pridá po kvapkách roztok

4,16 g p-tiokrezolu v 1 0 ml Ν,Ν-dimetylformair.idu. Roztok sa mieša 20 minút pri 5°C, potom 40 minút pri teplote miestnosti. Roztok sa ochladí na 5°C a prikvapká sa 5,67 g 4-fluór-fenylbenzylbromidu v 10 ml N,N,-dimetylformamidu. Roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti cez noc. Zmes sa naleje do 250 ml vody a pevná látka sa oddelí filtráciou. Získa sa tak po sušení 5,0 g požadovaného produktu, ako bielej pevnej látky.

Elementárna analýza pre C^H^FS vypočítané 72,38 % C, 5,64 % H_r 8,18 % F, S^neanalyzovaná nájdené 72,48 % C, 5,66 % H, 8,37 % F, S^neanalyzovaná.

Príklad 94

-//6-bróm-1-(4-fluórfenyl)hexyl/tio/-4-metylbenzén

Opakuje sa postup z príkladu 40 za použitia 1,39 g 1-fluór4-//4-met.ylfenyl)tio/metyl/benzénu a 4,5 ml 1,6-dibrómhexánu. Získa sa tak C,49 g požadovaného produktu, ako žltej polopevnej látky.

¹H NMR (CDCl^): % 7,25-6,9 (m, 8H), 4,0 (d<$, 1H), 3,3? (t, 2H, CHgBr), 2,28 (s, 3H, ArCH^), 1,8 (m, 4H), 1,3. (m, 6H).

Príklad 95

2-/7- (4-fluórfenyl)-7-/(4-metylfenyl)tio/heptyl/-

1,2,3,4-tetrahydro-6,7-izochinolín

Opakuje sa postup z príkladu 3 za použitia C,49 g

-//6-bróm-1-(4-fluórfenyl)hexyl/tio/-4-cetylbenzénu a

0,284 g 6,7-dicetoxy-1 ,2,.3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochloridu. Získa sa .0^.457 g požadovaného produktu, ako bezfarebného oleja..

¹H NMR (CDClj): 7,23-6,9 (m, 8H, Ar), 6,58 (s, 1H, Air),

6,51 (s, 1H, Ar), 4,08 (m, 1 H), 3,83 (d, 6H, OCH^), 2,882,42 (m, 6H), 2,69 (s, 3H, CH^), 1,95- 1,25 (m, 10H).

Príklad 96

Hydrochlorid 1, 2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-7-/fénylmetoxy/izochinolínu

-1 00K roztoku 0,63 g kyseliny 3,4-dihydro-7-hydroxy-6metoxy-2/1H/-izochinolínkarboxylovej vo forme 1,1-dimetyletylestéru v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 0,C92 g 60% hydŕidu sodnéha v oleji. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa pridá 0,578 g benzylbromidu. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 72 hodín. Prchavé látky sa odstránia pri zníženom tlaku a zvšok sa vyberie do etylacetátu. Roztok sa premyje vodou a organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do 20 ml dietyléteru. Tento roztok sa ochladí na 0°C a pridá sa 10 ml 4,5M kyseliny chlorovodíkovej v etylalkohole. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do minimálneho množstva horúceho etylalkoholu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá rovnaký objem dietyléteru. Biela pevná látka sa odstráni a premyje dietyléterom. Získa sa tak 0,56 g požadovaného produktu, ako bielej pevnej látky, t.t. 217 — 219°C.

MS/Hi res/: m/z vypočítané pre ^H^NC^Cl 269,1494 nájdené 270,1494(MH⁺)

Elementárna analýza pre ^C1 7^ff20^N02^C3 vypočítané 65,41 % C, 6,64% H, 4,49% fľ, 11,93% Cl nájdené 65,63 % C, 6,10 % H, 4,48 % K, 11,59% Cl.

01

Príklad 97 of-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6-metoxy-o(’ -/(4metylfenyl) tio/-7-/fenylmetoxy/2/1H/-izochinolín

Opakuje sa postup z príkladu 3 za použitia 0,89 g -/5-chlórpentyl/-3,4-dimetoxy- -/ (4-metylfenyl)tio/benzénacetonitrilu a 0,56 g 1, 2,3,4-tetrahydrσ-6-metoxy-

7-/fenylmetoxy/izochinolín-hydrochloridu. Získa sa 0,5 g požadovaného produktu, ako bezfarebnej gumy.

MS/Hi' res/: m/z vypočítané pre ^9^44^2¾ 636,3021 nájdené '636,3087

vypočítané 7i ,53 % C, 7,08 % H, 4,28% N, 4,θ7 % S nájdené 71,16 % C., 7,05 % H, 4,04 % N, 4,77 % S.

Príklad 98

1,1-dimetyletylester kyseliny 3,4-dihydro-7-//fl , 1 dimetyletyl^ dimetylsilyl/oxy/-6-metoxy-2/1H/-izochinolínkarboxylovej

Do suchej flaše· sa vloží 6,7 g 6-hydroxy-7-metoxy-

1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu, 4,98 g di-tercbutyl-dikarbonátu a 40 ml metylénchloridu. Roztok sa ochladí naG°C a pomaly sa k reakčnej zmesi pridá 4,77 rr.1 diizopropyletylamínu a potom 0,01Og p-dimetylaxinopyridínu· Zmes ss ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 15 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa surová zmes produktu umiestni priamo na stĺpec silikagélu /elucia 5:1 hexán/etylacetát/ a získa sa 8,1 g požadovaného produktu, ako bielej pevnej látky.

02

t.t. 46-49°C.

MS/Hi' res/: m/z vypočítané pre _{t 233?} nájdené 393,2307

Elementárna analýza pre ^C21^H35^N04^Si vypočítané 64,08 % C, 8,96% H, 3,56% N nájdené 63,8i % C, 8,97% H, 3,48 % N.

Príklad 99

1,1-dimetyletylester kyseliny 3,4-dihydro-7-hydroxy-

6- metoxy-2/1H/-izochinolínkarboxylovej

6,0 g 1 ,1-dimetyletylesteru kyseliny 3,4-dihydro-

7- //(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl/oxy/-6-metoxy-2/1H/izochinolínkarboxylovej sa rozpustí v 30 ml tetrahydrofuránu a ochladí sa na 0°C.. Pridá sa 22,8 ml 1 , CM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu za miešania. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa tri hodiny. F.eakcia sa preruší 1 0 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml vody, potom sa pridá 20 ml dietyléteru. Po oddelení vrstiev sa vodná fáza extrahuje 2 x 20 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyjú 20 ml soíanky a suší sa nad síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla sa produkt čistí chromatografiou na silikagéle s (za elúcie 2:1 hexán/etylacetát) a získa sa 4,15 g požadovaného produktu, ako bielej pevnej látky, t.t. 80-83°C.

MS /Hi res/: m/z vypočítané pre C^H^NC^ ₂79,1470 nájdené 279,1469

103 Elementárna analýza pre C^F^NO^ vypočítané 64,50 % C, 7,58 %,ff, 5,01 % Ν' nájdené 64,47 % C, 7,6i % K, 5,19 % N·’*

Príklad 100 ,1 -dimet.yletylester kyseliny 3, 4-dihydro-o-metoxy-

7-// (trifluórmetyl.) sulfonyl/óxy/-2/lH/-izochinolínkaŕboxylovej

Do suchej nádoby pod argónom sa pridá 2,54 g 1,1“ dimetyletylesteru kyseliny 3,4-dihydro-7-hydroxy-6metoxy-2/1H/-izochinolínkarboxylovej a 20 ml suchého pyridínu. Zmes sa ochladí na 0°C a pomaly sa pridá 1,68 ml triflic-anydridu. Po zohriatí na teplotu miestnosti a miešaní 15 hodín sa reakcia preruší 70 ml vody. Pridá sa 100 ml podiel dietyléteru a vrstvy sa oddelia.

Dietyléterová vrstva sa premyje 2x 30 ml 1 C% HCL, 2x20 ml vody a 30 ml selanky. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistí chromatografiou hexán/etylacetát/ a získa sa tu, ako bielej pevnej látky, t.t. 100-102°C.

vypočítané pre nájdené

Elementárna analýza pre C₁ gH na silikagéle /elucia 3:1

3,21 g požadovaného· produk411,0963

411 ,1 d 6

0^NO6^F3^S vypočítané 46,71 % C, 4,90 % 3,40 % N nájdené 46,88 % C, 5,12 % H, 3,33% N.

104 Príklad 101

Ester kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-7-izochinolinyl-trifluórmetánsulfónDve j

Do nádoby sa vloží 8 ml 4,5M kyseliny chlorovodíkové j/etylalkoholu a ochladí sa na 0°C. Potom sa pridá 0,400 g 1 ,1-dimetyletylesteru kyseliny 3,4-dihydro-6metoxy-7-//(trifluórmetyl)sulfonyl/-oxy/-2/1 H/-izochinolínkarboxylovej;rozpusteného v 1 ml dietyléteru. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a mieša «· sa äalších 30 minút. Po odparení rozpúšťadla sa k zvyšku pridá 40 ml chloroformu a 25 ml vodného hydrogenuhličitanu- sodného. Vrstvy sa oddelia a organická fáza sa suší nad síranom horečnatým. Chloroform sa odparí a získa sa 0,303 g požadovanej zlúčeniny, ako žltej gumy. ¹H NKR/CDC1₃/: 6,90 /s_r 1H/, 6,74 /s,1H/, 3,94 /s, 2H7,

3,89 /s, 3H/, 3,13 /t, J=6, 2H/, 2,81 /t, J=5,2H/, 2,40 /šs, 1H/.

Príklad 102

Kyselina 2-/6-kyano-6- ^3,4-dimetoxyfenyl)-6-/(4-metylfenyl} tio/hexyl/-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoxy-7-izochinolí n-1 rif luórmetánsulf o'nová

K 0,3 g esteru kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-

7-izochinolinyl-trifluórmetánsulfonovej . sa pridá

0,.540 g of-/5-jódpentyl/-3,4-dimetoxy-<x -/(4-metylfenyl) tio/benzénacetonitrilu, 10 ml acetonitrilu a nakoniec 0,51 ml diizopropyletylamínu. Zmes sa nechá refluxovať 15 hodín. Po vychladnutí reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni za vákaa. Zvyšok sa rozdelí medzi 50 ml dietyléteru a 30 ml 1N hydroxidu sodného.

- 105

Po oddelení vrstiev sa vodná vrstva ^alej extrahuje 30ml dietyléteru.Spojené organické vrstvy sa premyjú 20^: ml vody a soíanky /postupne/a suší sa nad síranom horečnatým.Po odstránení rozpúšťadla sa produkt čistí chromatografiou na silikagéle. /elúcia 9'5:5 metyllénchloridom/metylalkoholom azíska sa 0,402 f požadovaného produktu,ako bielej peny.

MS/Hí res/:m/z vypočítané pre ^33^37^2^6^3^2 678,2045 nájdené 678,2270

Elementárna analýza pre ^33^37^2^6^3^2 vypočítané 58,39% C, 5,49 % H, 4,13N, 9,45 % S nájdené · 58,32%; C, 5,39 % H, 4,05 % N, 9,52 % S.

Príklad 1 03 ,2-bis/chlorme'tyl/-4-metoxy-5-/f’enylmetoxy/ benzén

Do zmesx 12,0 g 1 -metoxy-2-/í*enylmetoxy/ benzénu,

18,.0 ml 37% formaldehydu a 2,0 g jodidu zinoČnatého v 200 ml díetylé-teru sa prebubláva plynný chlorovodík takou rýchlosťou,že sa udržiava mierny reflux.Pridávanie plynného· chlorovodíka sa ukončí po 1 ,5 hodine a roztok sa mieša Íalších 1,5 hodiny.Roztok sa naleje do vody a extrahuje sa dietyléterom.Organická vrstva sa premyje soíankou a suší sa nad síranom sodným. Prchavé látky sa odstránia a získa sa 15,0 g oleja. Tento olej sa vyberie do dietyléteru a nechá' sa prejsť cez krátky stípček hydratovaného kremičitanu horečnatého s 400 ml dietyléteru►Prchavé látky sa odstránia a zvyšný olej sa čistí za použitia 4 % etylacetátu v hexáne.Získa sa tak 1,36 g požadovaného produktu,ako bielej páperistej pevnej látky.

- 106 -

1.1. 114-116 ^σο ¹H NMR (CDC1O: ^7,46-7,31 (m, 5H, Ar), 6,91. (s, 1H, Ar), 5,15 (s, 2H, OCHgPir), 4,69 (s, 1H, CI^Ol), 4,65- (s, 1H, CIT₂Cl)_r 3,88 (s, 3H, OCH^).

Príklad! 104.

2.3- dihydro-5-metoxy-6-/fenylmetoxy/-2-/fenylmetyl/-lHizoindol

Opakuje sa postup z príkladu 26 za použitia 1,0 g bis/chlórmetyl/-4-metoxy-5-/fenylmetoxy/benzénu a 0,6 ml benzylamínu. Získa sa tak 0,74 g požadovaného produktu, ako béžovej pevnej látky. t.t. 94 - 96 °C.

MS (FAB): m/zz 346 (M+H). vypočítané_pro 0,05M CH^Clg

79,16 % C, 6,66 % H, 4,01 % JF nájdené

78,96% C, 6,76 % H, 3,87% Ν'.

Príklad 105

2.3- dihydro-5-metox,y-lH-izoindol-5-ol

K 35 ml etylakoholu sa pridá 0,5 g 2,3-dihydro-5-metox,y-6-/fenylmetoxy/-2-/fenylmetyl/-lH-izoindolu. Roztok sa zohreje až do úplného rozpustenia všetkých zložiek. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 0,13 g 35% hydroxidu paládia na uhlí. Výsledná zmes sa pretrepáva na Parrovej aparatúre pri 350 kPa 21 hodín. Roztok sa filtruje cez stíček diatomickej hlinky a stípček sa premyje etylalkoholom. Prchavé látky sa odstránia a získa sa 0,209 g požadovaného produktu, ako hnedožltej pevnej látky.

- 107 Príklad 106 oC-/5-brómpenty 1/-3,4-dimetoxy-oC -/^4-cietylfenyl) tio/ benzénacetonitril

K roztoku 7,0 g 3,4-dimetoxyacetonitrilu v 160 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 1,12 g 50% hydridu sodného v oleji. Po 1,5-hodinovom miešaní roztoku pri teplote miestnosti sa naraz pridá 12,3 ml 1,5-dibrómpentánu. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 3,5 hodiny a potom sa naleje do vody. Zmes sa extrahuje dietylétérom /2x 250 ml/ a organická vrstva sa premyje solankou a suší sa nad síranom horečnatým. Prchavé látky sa odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou za použitia elučného gradientu od hexánu do 10% etylacetátu k hexánu. Získa sa tak 8,8 g požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. MS(CI): m/z 448,5 (ΜΗ*).

Elementárna analýza pre vypočítané 58,92 % C, 5,84 % H, 3,12 % N, 17,82 % Br, 7,15 %S nájdené 58,80 % C, 5,75 % H, 2,96 % N, 17,59 % Br, 7,45 %S.

¹HNMR (CDCl-Jí £ 7,25 (d, 2H, J=8, M_ePhH), 7,07 (d,2H,

J=8, MePhH), 6,96 (q, 1H, (MeO)2Ar-4-H), 6,88 (d, 1H, (MeO)2Ar4-ff), 6,88 (d, 1H, (MeO)2Air-2-H), 6,78 (d, 2H, J=8, (MeO)2Ar-

6-H), 3,88, 3,84 (2s, 2H, 2ArOCH*₃), 3,35 (t, 2H, 6-0¾Br), 2,32 (s, 3H, Ar-CHľ₃), 2,2 (m, 2H, 3-Cff₂), 1,84 (m, 2H_r

6-Cff₂), 1,48, 1,31 (2m,. 4H), 5-¾).

Príklad 107 oC-/3,4-dimetoxyfenyl/-l,3-dihydro-5-hydroxy-ó-metoxy-^’ -/ (4-metylfenyl.) tio/-2H-izoindol-2-heptánnitril

Použije sa postup pódia príkladu 49 s 0,209 g 2,3-dihydro-6-metoxy-lH-izoindol-5-olu /príklad 105/ e 0,57 g ^-/5-bŕómpenty 1/-3,4-dimetoxy-<Z* -/(4-metylfenyl) tio/benzénacetonitrilu. Získa sa tak 0,5 g požadovaného produktu, ako

- los sivej peny. ms (Hi res): m/z vypočítané ^C31’^I36^N2^ÓO4 nájdené

533,2474

533,2460

Príklad 103

5-/2-chlóretoxy/-o(-/3,4~dimetoxyfenyl/-l,3-dihydro-6-metoxy-ot-/(4-metylfenyl)tio/2H-izoindol-2-heptánnitrií použije sa postup z pr-íkladu 32 s 0,4£ g <<-/3,4-dimetoxyfenyl/-l,3-dihydro-5~hydroxy-6-metoxy- *-/(4-metylfenyl) tio/2H-izoindol-2-heptánnitrilu a₍O,65 g 2-chlóretyl-p-toluénsulfonátu. Získa sa tak 0,367 g požadovaného produktu, ako svetlohnedého oleja.

Mó/hi res/í m/z vypočítané pre C^H^NgóClO^ 595,2397

595,2391 /M+H/

Príklad 109 <Z-/3,4-dimetoxyfenyl/-l ,3-dihydro-5-/-(lH-imidazol-l-yl) etoxy/-6-nietoxy--/(4-metylfenyl) tio/-2H-izoindol-2-heptánnitril

K roztoku 0,11 g imidazolu ·ν 6 ml N,N-dimetylformamid.u, pod argónom, sa pridá 0,36 g 60% hydridu sodného v oleji. Po miešaní počas 40 minút sa pridá roztok 0,3 g 5-/2-chlóretoxy<X-/3,4-dimetoxyfenyl/-l,3-dihydro-6-metoxy-</’ -/(4-metylfeny])’' tio/-2H-izoindol-2-heptánnitrilu v 8 ml toluénu a potom 0,3 g jodidu sodného. Výsledný roztok sa zohrieva na 75°C 21 hodín.

- 109 Roztok sa ochladí a naleje sa do vody. Roztok sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje soíankou a suší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšný olej sa čistí stĺpcovou chromatografiou za použitia elučného gradientu od 4% metylalkoholu v metylénchloride do 9 metylalkoholu v metylénchloride. Získa sa tak 0,196 g požadovaného produktu, ako béžového oleja.

Príklad 110

Dichlorid ¢4-/3,4-úimetoxyfenyl/-l,3-dihydro-5- /2-(lH-imidazol-1-yl) etoxy/-6-metoxy-oC-/ ^4-metylfenyl )tio/-2’I-izoindol-2-hep tábnitrilu

K roztoku 0,195 g ¢4-/3>4~dimetoxyfenyl/-l,3-dihydro-5/2-(lH-imiŕazol-l-yl )etoxy/-6-metoxy-o< -/(4~nietylfenyl) .tio/2H-izoindol-2-heptánnítrilu v 0,5 ml metylénchloridu sa pridá 5 ml dietyléteru a potom 0,17 ml 4,5N kyseliny chlorovodíkovej v etylalkohole. Pridá sa Salších 15 ml dietyléteru a roztok sa intenzívne mieša 1 hodinu. Biela pevná látka sa oddelí filtráciou, premyje dietylétérom a suší. Získa sa tak 0,166 g požadovaného produktu, ako bielej pevnej látky.

Elementárna analýza pre C^H^N^SO^ 2HC1 1,5H; vypočítané 59,58 % C, 6,34 % H, 7,71 % N, 9,75 % Cl, 4,41 % ó nájdené 59,49 % C, 6,48 % H, 7,52 % N, 9,62 % Cl, 4,23 % S.

Príklad 111 /(7-bróm-l-fenylheptyl)tio/benzén

Roztok-20,02 benzylfenyltioéteru v 300 ml dietyléteru sa ochladí pod dusíkom, v kúpeli zo suchého íadu /východiskový

- 110 tioéter sa vyzráža z roztoku/. Pridá sa 62 ml 1,7M terc.butyllítia v pentáne a po 30 minútach sa väčšina zrazeniny znova rozpustí. Reakčná zmes sa ohreje na 0°C na 10 minút, ale tvorí sa ešte prílic mnoho zrazeniny, preto sa reakčná zmes znovu ochladí na -78°C na 30 minút. Výsledný žltý roztok sa pod dusíkom kanylou prenesie do na -78°C ochladenej druhej nádoby s 38,5 ml 1,6-dibrómhexánu v 400 ml dietyléteru /200 ml tetrahydrofuránu je potrebných na udržanie homogénneho roztoku/.

Po prídavku sa reakčná zmes nechá ohrial na teplotu miestnosti počas 4 hodín. Pridá sa 10 ml etylacetátu a 10 ml 2-propanolu a reakčná zmes sa zahustí vo vákuu. Biely olejovitý zvyšok sa rozpustí v chloroforme, premyje sa zriedenou kyselinou bromovodíkovou a nasýteným chloridom sodným, suší sa a zahustením vo vákuu sa získa 74,6 g surového produktu, ourový produkt sa čistí 3* chromatografiou /hexán- chloroform - metylalkohol/ a získa sa 29,26 g čistého produktu.

vypočítané 63,31 % C, 6,37 % H, 21,27 % Br, 9,09 % S nájdené 63,05 % C, 6,49 % H, 21,05 % Br, 9,14 % S.

Príklad 112

1,2,3>4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-2-/7-í’enyl-7-rfenyltio) -heptyl/izochinolín

Volná báza 4,60 g hydrochloridu 6,7-dimetoxy-l,2,3,4tetrahydroizochinolínu, 3,53 g / (7-bróm-l-fenylheptyl)tio/benzénu, 50 ml acetonitrilu a 2,61 ml etyldiizopropylamínu sa zohrieva pod refluxom 29 hodín. Rozpúšladlo sa odparí cez noc a zyyšok sa rozdelí medzi chloroform a vodný hydroxid amónny.

111

Organická vrstva sa suší a zahustením vo vákuu sa získa 5,81 g surového produktu. Zvyšok sa čistí chromatografiou /silikagél, chloroform/metylalkohol/ a získa sa 1,73 8 požadovaného produktu.

Elementárna analýza pre ^C30^ff3/°2^S vypočítané 75,75 % C, 7,84 % H, 2,94 % K, 6,74 % S nájdené 75,40 % C, 7,56 % H,. 2,74 % N“, 6,96 % S MS(Cľ): m/z 476 (M-H⁺).

Príklad 113 eí-/5-brómpentyl/-0C-/cyklohexyltio/-3,4-di. ne toxybenzénace tôni trií

K roztoku 7,57 g produktu z príkladu 82 v 180 ml bezvodého tetrahydrofuránu, pod argónom sa pridá 1,3 g 50% hydriču sodného v oleji. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa pridá 10,6 ml 1,5-dibrómpentánu a v miešaní sa pokračuje 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 450 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Organická vrstva sa premyje nasýteným chloridom sodným, suší, filtruje s zahustí sa vo vákuu. Získa sa tak 23 g surového oleja. Tento olej sa čistí chromatografiou /silikagél, heyán až 10 % etylacetát/hexán/ a získa 8,9 g požadovaného produktu. ¹ff-NMR(CDCl₃) i 7,l9-7,15(m, ΙΗ,Ατ), 7,08(d, 1 H, Ar), 6,89-6,83(d, 1H, Ar)„ 3,91 (s, 6H, 4-OCE₃), 3,33 (t, 2H, -CH₂Br), 2,65(M, Iff), 2,18-1,95 (m, 3H),. 1,83-1,78 (m, 3H), 1,56-1,35 (m, 7H), 1,34-1,12(m, 5H).

1 2Príklad 114 °C-/cyklohexyltio/- o< -/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro7“hydroxy-6-metoxy-2/1H/-izochinolínheptánnitril

Pod argónom sa zmes 2,17 g produktu z príkladu 113,

1,8 g produktu z príkladu 28, 13,0 ml N,N-dijódpropyl- etylamínu a 80 ml acetonitrilu zohrieve pod refluxom 8 hodín. Reakčná zmes sa ochladí 8 zahustí sa vo vákuu a suší za vysokého vákua 1 hodinu. Surový zvyšok sa rozpustí v 70 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 10,C ml 1I/I tetrabutylamoniumfluóridu v teťra-hydrofuráne a zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod argónom 2,5 hodiny. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným chloridom sodným, suší, filtruje a zahustí sa vo vákuu a získa sa 4,0 hnedého oleja. Tento olej sa čistí chromatografiou /silikagél: 1 %, 1,5 % a 2 % metylalkohol/metylénchlorid/ a získa sa 2,2 g požadovaného produktu.

Elementárna analýza pre ^C31^H42^N2^SO4 vypočítané 69,11 % C, 7,86 % H, 5,20 % N nájdené 68,93 % C, ‘7,82 % H 5,08 % N.

Príklad 115

7-/2-chlóretoxy/- «č -/cyklohexyltio/- c('-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6-metoxy-2/1H/-izochinolínheptánnitril

Zmes, pod argónom, 2,0 g produktu z príkladu 114, ml 1N hydroxidu sodného, 5,4 ml 2-chlóretyl-p-toluénsulfonátu a 70 ml 2-butanónu sa zohrieva pod refluxom 18 hodÍQ. Zmes sa ochladí, zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyjenasýteným chloridom sodným, suší sa a zahustí vo vákuu a získa sa olej.· Tento olej sa čistí chromatografiou

113 /silikagél: metylénchlorid, 0,5 %, 1,0 % a 1 ,5 % metylalkohol/metylénchlorid/ a získa sa 1,7 g požadovaného produktu.

Elementárna analýza pre C^H^NgSClO^ 0,1 M CHgClg vypočítané 55,20 % C, 7,47 % H, 4,59 % N, 5,25% S, 6,98 % Cl nájdené 65,32 % C, 7,66 % H, 4,53 % N, 5,34 %S, 7,14 % Cl

Príklad 116

Dihydrochlorid ^(-/cyklohexyltio/-<£ -/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-7-/2-imidazol-1-yletoxy/-6-metoxy-2/1H/izochinolínheptônonitrilu

K roztoku, pod argónom, C,59 g imidazolu v 16 ml N,Ndimetylformamidusa pridá 0,185 g 50% hydridu sodného v oleji. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa pridá 1,6 g produktu z príkladu 115 v 20 ml toluénu, obsahujúceho 0,10 g jodidu draselného. Výsledná reakčná zmes sa zohrieva na 75°C cez noc. F.oztok sa ochladí, naleje sa do vody a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným chloridom sodným, suší a zahustí sa vo vákuu, získa sa olej. Tento olej sa čistí chromatografiou /silikagél, 2, 4, 6, 8,a 10 % metylalkohol/metylénchlorid/ a získa sa 1,27 g béžovéj peny. Táto pena sa rozpustí v 3,0 ml etylalkoholu a pridá sa 1,2 ml 4,5 K chlorovodíka v etylalkohole. Zmes sa mieša a pridá sa dietyléter. Reakčná zmes sa udržuje v mrazničke cez noc. Supernatant sa zleje, olej sa trituruje s dietyléterom a ponechá sa v mrazničke 48 hodín. Pevná látka sa oddelí, premyje sa dietyléterom a suší 3-hodiny pri 4C°C za vysokého vákua a získa sa 1,29 g požadovaného produktu, ako bielej pevnej látky.

114

Elementárna analýza pre 1 ,75Ι·ί HC1 1M 1^0 vypočítané 60,50 % C, 7,30 % H, 7,84 % N, 4,49 % S, 8,68 % Cl nájdené 60,10 % C, 7,14 % H, 7,75 % N, 4,33 % S, 8,48 % Cl.

Príklad 117 /3,4-dimetoxyfenyl//2-pyridyltio/acetonitril

K 5°C roztoku 3,4-dimetoxyfenylacetonitrilu v 40 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách v priebehu 20 minút 30,0 ml bis/trimetylsilyl/amidu sodného. Výsledná zmes sa mieša pri 0-5°C 50 minút. Pridá sa roztok 3,33 g 2,2-di'pyridyldisulfidu v 10 ml tetrahydrofuránu, po kvapkách pri 0-5°C. Reakcia sa mieša pri 5°C 40 minút apotom pri teplote miestnosti 1 ,5 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do íadovej vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným chloridom sodným, suší sa a zahustením vo vákuu sa získa olej, ktorý sténím tuhne. Pevná látka sa rozpustí v 16 ml horúceho etylacetátu, ku ktorému sa pridá 12 ml hexanu a zmes sa ponechá pri teplote miestnosti 0,5 hodiny a potom sa cez noc chladí v mrazničke. Kryštály sa oddelia a sušia a získa sa 2,75 g požadovaného produktu, t.t. 108 - 110°C.

Elementárna analýza pre C₁ vypočítané 62,92 % C, 4,93 % H, 9,78 % N, 11,20 % S nájdené 62,76 % C, 4,95 % H, 9,74 % N, 11,17 % S.

Príklad 1 18

7-bróm-2-/3,4-dimetoxyfenyl/-2-/2-pyridyltio/heptanonitril

Titulná zlúčenina sa pripraví postupom pódia príkladu 113 za použitia 1,3 g produktu z príkladu 117, 0,218 g 50%

- 115 hydridu sodného·, 2,15 g 1,5-dibrómpentánu a 16 ml dimetylsulfoxidu sa získa chromatografiou 1 ,61 g požadovaného produktu, ako žltého oleja.

Vypočítané pne ^C20^H23^N2^SBrO2 vypočítané 55,18 % C, 5,32 % H, 6,43 % N, 7,36 % S, 18,35 % nájdené 55,39 % C, 5,33 % H, 6,32 % N, 7,16 % S, 18,17 %

Príklad 119 (X-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6,7-dimetoxy- oť-/2pyridyl.tio/-2/1 H/-izochinolínheptánonitril

Zmes, pod ergónom, 1,5 g produktu z príkladu 118,

0,790 g hydrochloridu 6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu, 7 ml Ν,Ν-diizopropyletylamínu a 60 ml acetonitrilu sa zohrieva pod refluxom cež noc. Feakčná zmes sa ochladí a zahustením vo vákuu sa získa olej. Tento olej sa čistí chromatografiou /silikagél: 1 a 2 % metylalkohol/ metylénchlorid/ a získa sa 1,1 g požadovaného produktu, ako sklovitej žltej pevnej látky.

Elementárna analýza preC₃₁H^yN^SO^ vypočítané 67,98 % C,. 6,81 % H, 7,67 % N, 5,85 % S nájdené 67,68 % C, 6,77 % H, 7,46 % N, 5,76 % S.

Príklad 120 • Hydrochlorid ®(-/cyklohexyltio/-o<-/3,4-dimetoxyfenyl/1 ,3-dihydro-5,6-dimetoxy-2/1H/-izoindolheptánnitrilu

K 2,04 g produktu z príkladu 86 v etylalkohole sa pridá 1,2 ml 4,5M etanolického hydrochloridu a potom dietyléter až do zakalenia roztoku. Zmes sa ochladí v mrazničke cez víkend.. Pevná látka sa oddelí a filtrát sa za-, hustí vo vákuu, rozpustí v etylalkohole, odfarbí, filtruje a zahustí sa na malý objem. Pridá sa dietyléter do

Br

Br.

16 zákalu, argón sa prebubláva roztokom pri teplote miestnosti. Nádoba sa chráni pred svetlom hliníkovou fóliou a ponechá sa pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom sa chladí v mrazničke cez noc. Pevná látka sa oddelí a získa sa 1,51 g požadovaného produktu.

Elementárna analýza pre C^^H^g^SO^ HC1 Vypočítané 64,73 % C, 7,53 % H, 4,87 % N, 5,57 % S, 6,16 % Cl nájdené 64,39 % C, 7,75 % H, 4,74 % N, 5,43 % S, 6,0C % Cl.

Príklad 121

Ketylester kyseliny cč-/5-//(l,1-dimetyletyl)dimetylsilyl/oxy/pentyl/-3,4-dimetoxybenzénoctovej

K roztoku -78°C pod argónom, 2,38 g 3,4-dimetoxyoctovej kyseliny ako metylesteru v 30 ml tetryhydrofuránu sa pridá 12,45 ml 1,0 K hexametyldisilaza'nu sodného. Roztok sa mieša pri -78°C 5 minút a potom sa zohreje na 0°C na 1 hodinu. K tomuto roztoku sa pridá 3,5 g /5-brómpentyl// 1,1-dimetyletyl/dimetylsilánu. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti na 12 hodín. Zmes sa zriedi dietyléterom a vodou, vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje nasýteným chloridom sodným, suší a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou /silikagél,: hexán/etylacetát, 5/1 / θ získa sa 2,6 g poža-> dovaného produktu, ako číreho oleja.

MS /Hi res/: vypočítané 410,2488 nájdené 410,2492

- 117 Príklad 122

Metylester kyseliny ¢/-/5-//(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl/oxy/pentyl/-3,4-dimetoxy-<X. -/ (4-metylfenyl) tio/benzénoctovej

Titulná zlúčenina sa pripraví postupom podlá príkladu 121 za použitia 1,5 g produktu z príkladu 121 v 35 ml tetrahydrofuránu, 4,0 ml 1,OM hexymetyldisilazánu a 1,0 g p-tolyldisulfidu a získa sa 0,9 g požadovaného produktu.

Príklad 123

Ivietylester kyseliny <Á-/5-hydroxypentyl/-3,4-dimetoxy-oC /(metylfenyl)tio/benzénoctovej

K oO°C teplému roztoku 0,9 g produktu z príkladu 122 v 15 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1,36 ml 1,OM tetrabutylamóniumfluoridu. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti na 1 hodinu a potom sa pridá 5 ml O,1N hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa extrahuje dietyléterom. Organická vrstva sa suší a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou /silikagél:etylacetát/hexán, 3/12/ a získa sa 0,67 g požadovaného produktu.

Príklad 124

Metylester kyseliny ^/-/3»4-dimetoxyfenyl/-l,3-dihydro-5,6dimetoxy-o< -/(4-metylfenyl )tio/-2'T-izoindol-2-heptánovej

K roztoku 0,2 g produktu z príkladu 123 v 5 ml metylén- 118 chloridu sa pridá 0,092 g p-toluénsulfonylchloridu. Roztok sa ochladí na 0°C a pridá sa 0,15 ml pyridínu. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni prúdom argónu a k rozpúšťadlu sa pridá 5 ml acetonitrilu, 0,5 ml diizopropyletylamínu a 0,087 g 2,3-dihydro-

5,6-dimetoxy-lH-izoindolu. Roztok sa zahrieva pod refluxom pod argónom 2 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje nasýteným chloridom sodným, suší a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou /silikagél: metylénchlorid/metylalkohol, 95/5 / a získa sa 0,12 g požadovaného produktu.

MS /Hi res/: vypočítané 579,2654 nájdené 530,2734 /M+H/.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina vzorca kde

   R² je H, OH, O-alkyl , F, Br, Cl, I, NO₂, OCFp alkyl -Cg/ _{alebo N}/r¹²/_2> r3 je H, OH, O-alkyl/C^-C^/, priamy alebo rozvetvený OSi/C^C^alkyl, F, Br, Cl, I, NOg, alkyl/C^-Cg/,

   - 120 OCHgCHpCl, O-alkyl/Cg-C^-heterocyklus, O-alkyl/CgC₅/N/R^ÍÍ2/
2. 2, OSO2CF3, O.GF3 alebcr N/R¹²/2, alebo R² a R^ dohromady znamenajú metylendioxy aleba etylendioxy,

   R⁴ je

   R⁵

   Je

   H, OH, O-alkyl/C₁-C₄/, F, Br, Cl, I alkyl/ c,-c₃/,

   H, CN, CH₂OH, CO₂/C,-C₃/ alkyl, CHgK'Hj, q, _N/R’2/ alebo* alkyl /C^-Cj/,

   R¹ je priamy alebo rozvetvený /C_{1 2}/alkylcykloalkyl/C₃~Ογ/, bicykloalkyl /Cg-C^/, tricykloalkyl /Cg-C_1Q/, heterocyklo alebo m je celé číslo 0-3,

   X je H, priamy alebo rozvetvený /C^-C^/ alkyl, I, Cl, Br, F, N0₂alebo N/R¹²/₂,

   A je priamy alebo· rozvetvený /C^—C.j

   - 121 - kde n a p sú celé čísla s n= 0-2,, p= 0-2, je H, alkyl / C^-C^/, alebo kde s je celé číslo s=1-3,

   R?a R^sú nezávisle H, alkyl /C^-C^/ alebo 0-alkyl/C^-C^/, R° je H, O-alkyl/C₁-C^/, F, Br, Cl, I alebo^- alkyl /C₁-C^/

   R¹⁰je H, O-alk.yl/C₁-C₃/, OH, F, Br, Cl, I, alkyl /Cj-C-j/, OCH₂CH₂C1, 0-alkyl/C2-Cg/-heterocyklus, S-alkyl/^-^/, OSOgCFp

   OCF₃, OCH₂- fenyl, NOg alebo N/R¹²/₂,

   R¹¹ je H, O-alkyl/^-C^, S-alkyl/C, -C^/, OH, F, Br, Cl,

   I, 0CF₃, OCH₂- fenyl, alkyl/C.| -C^/ aleba O-alkyl/Cg-C^Z-heterocyklus,

   R¹² je alkyl /Cj-C^/, a ich farmaceutický prijateíné soli.

   - 122 2· Zlúčenina podľa nároku 1, kde

   R² je H alebo· 0-0¾,

   R³ je H, 0-0¾. OSi/t-C₄H_g/ /0¾¾, _OCH₂CH₂C1,

   OCH₂CH₂-N-itnidazol alebo OSOgCF^, alebo R²a R³ dohromady spoločne sú métylendioxy alebo etyléndioxy,

   R⁴ je H alebor 0-0¾,

   R⁵ je H, CN, CH₂OH, 00^0¾ alebo'alkyl /C^/,

   R¹ je priamy alebo rozvetvený /C₄-C₅/alkyl, cykloalkyl/C₅Cg/, adamantyl 2-pyridyl alebo skupina vzorca kde m je celé číslo 0-1,

   X je H, priamy alebo' rozvetvený /0^-C₄/alkyl,

   A je priamy alebo rozvetvený /C₂-C₁₂/alkyl,alebo skupina vzorca

   B je skupina vzorca

   - 123 - kde n a p sú celé Čísla n=1-2, p=0-1,

   R^ je H_? CH^ alebo skupina vzorca kde s=1 ,

   R? a R⁸sú nezávisle H alebo 0-CHp

   R^ je H alebo'O-alkyl/(q-C^/,.

   R¹⁰je H , O-CH-j, OH, Cl, OCHgCHgCl, 0CH₂CH₂-N-imidazol, OCH₂-fenyl aleba OSOgCF·^

   R^{1 1} je H, O-CH-j, OH, Cl,

   R¹²je alkyl/Cj-Č^/ a jej farmaceutický prijateľné soli.
3. 3· Zlúčenina všeobecného vzorca

   R³'

   - 124 kde

   R² je H, OH, O-alkyl/Cp^/, F, Br, Cl, I, NO2, OCF3> alkyl/C^-Cg/ alebo N/R¹²/2,

   R^ je H, OH, O-alkyl/C₁-C₃/, priamy alebo rozvetvený OSi-/^-C^/alkyl, F, Br, Cl, I, NO₂, alkyl/C₁-Cg/, OCH₂CH₂C1, O- alkyl/Cg-C^Z-heterocyklus, O-alkyl/Cg-C^/N/R^{1 2}/2,. ,OCF3 alebo N/R^{1 2}/2, alebo R² e R^ sú spolu spojené a tvoria metyléndioxy alebo etyléndioxy,

   R⁴ je H,OH, O-alkyl/C^-C^/, F, Br, Cl, I alebo elkyl/Cj-cy, R⁵ je H, CN, CH20H, COyc^-ď./al.kyl alebo alkyl/Cj.-^/, R¹ je priamy alebo rozvetvený /Cj-C^g/alkyl, cykloalkyl/C3~ Cy/, bicykloalkyl/Cg-C₁₀/, tricykloalkyl/c₆-C_lo/,

   X (cH₂)_m-A/W kde m je celé číslo 0-3,

   X je H, priamy alebo rozvetvený /C^-C^/ alkyl, I, Cl, Br, F, NO₂alebo· N/R¹²/₂, alebo R¹ je heterocyklus s tou podmienkou, že heterocyklus nemôže byť

   - 125 kde r je celé číslo 1-4,

   W je Br, Cl, I, NH₂, OSOgSlkyl/^ -Cy, OSO₂CF_3> OSOg-fenyl, 0S0₂-p-tolyl, s podmienkou, že ak je A -CH_OCH_OCH_O-, W nemôže byť OH alebo Cl, Br, F, alebo I, 1 p v

   R je alkyl/Cj7C4/ a jej farmaceutický prijetelné soli.
4. 4. Spôsob prípravy zlúčeniny CN, vyznačujúci sa arylchlóracetonitrilu vzorca podlá t ý nároku 1, kde m , že zahŕňa

   R⁵ je reakciu kde R², R^ a R⁴ majú vyššie definovaný význam, s R^SH, kde R^ má vyššie definovaný význam, a báz pri zvýšenej teplote za získania medziproduktu vzorca

   - 126 - kde R¹, R², R^, r⁴ majú vyššie uvedený význam a R^ je CN, ktorá sa deprotonizuje silneru bázou v aprótnom rozpúšťadle a nechá reagovať s X-A-Y, kde A má vyššie definovaný význam a X a Y sú nezávisle bróm, chlór alebo jód, za vzniku medziproduktu vzorca kde A, Y, R¹, R², R^ a R^ majú vyššie definovaný význam, ktorý sa nechá reagovať s HB, kde B má vyššie definovaný význam, v polárnom rozpúšťadle a terciárnym amínom alebo uhličitanom alkalického kovu pri zvýšenej teplote za získania zlúčeniny vzorca

   Br, Cl, I, NO₂, OCF₃ kde

   R²je H, OH, O-alkyl/C^-C^/, F, alkyl/C^Cg/ alebo N/R¹²/₂,

   R^ je H, OH, O-alkyl/Cj-C^/, priamy alebo rozvetvený OSi-ZC^-C^/alkyl, F, Br,. Cl, I, N0₂, alk.yl/C₁-Cg/, OCFp O-alkyl/C₂-Cg/“heterocyklus, ΟΟΗ^,ΟΗ^ΟΙ} O-alkyl/C₂-C₅/N/R¹²/₂, ϋοθ₂σΡ₃ alebo N/R¹^ alebo R² a R^ spolu dohromady tvoria metyléndioxy alebo etyle'ndiox.y,

   R^ je H, OH, O-alkyl/Cj-C^/, F, Br, Cl, I alebo alkyl/Cj-cy,

   R⁵ je CN,

   R¹ je priamy alebo rozvetvený /C₁-C_{1 2}/alkyl, cykloalkyl/C^Ογ/, bicykloalkyl/Cg-Cjq/, tricykloalkyl/Cg-Cjθ/, heterocyklo· alebo skupina vzorca m je celé číslo 0-3,

   X je H, priamy alebo rozvetvený /C^-C^/elkyl, I, Cl, Br, F, N0₂ alebo N/R¹²/₂,

   - 123 A je priamy alebo rozvetvený /Cg-C-j 2/^al^ylalebo skupina, vybratá zo skupín vzorcov

   B je skupina vzorca kde n a p sú celé čísla n=0-2,. p=0-2,

   R⁶ je H alebo alkyl /C^-C^/ alebo skupina vzorca

   H \ CH₂ )₅-ΛΛΛτ s je celé číslo s=1-3,

   R 7 a R³ sú nezávisle H, alkyl/C^-C^/ alebo O-alkyl/Cq-C^/, R⁹ je H, O-alkyl/Cj-ty, F, Br, Cl, I alebo alkyl/Cj -C^/,

   - 129 R¹⁰ je

   R¹¹ je

   H, O^_alky1/CC^/, OH, F, Br, Cl, I, alkyl/C^^-C^/, OCH₂CH₂C1, 0-alkyl/C₂-C^/“heterocyklus, S-alkyl/C-L“^/, OSO₂CF₃> OCF₃, OCH₂-fenyl, NO₂ alebo N/R¹²^,

   H, O^—alkyl/Cj_~C^/, ó-alkyl/C^-C^/, OH, F, Br, Cl, I, OCF^, OCH₂-fenyl, alkyl/C-L-C^/ alebo O-alkyl/C₂~C₅/heterocyklo, alkyl/Cy-C^/,

   R¹² a jej farmaceutický prijateľných solí.

   je
5. 5. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1, vy z n a č u- júci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca kde R², r\ r⁴ a R^ majú vyššie definivaný význam, so silnou bázou v éterickom rozpúšťadle s disulfidom vzorca R¹S-SR¹,

   Ί kde R má vyššie definovaný význam, za získania medziproduktu vzorca

   - 130 a R^ majú vyššie definovaný význam, ktorý v aprótnom rozpúšvyššie definovaný chlór alebo jód, kde R¹, R², R³, R⁴ sa zbaví chrániacej skupiny silnou bázou ťadle a nechá reagovať s X-A-Y, kde A ma význam a X a Y nezávisle znamenajú za získania medziproduktu bróm, vzorca kde A, Y, R¹, R², R³, R⁴ a R^ majú vyššie definovaný význam, ktorý sa nechá reagovať s HB, kde B má vyššie definova ný význam, v polárnom rozpúšťadle a terciárnom amíne alebo uhličitane alkalického kovu pri zvýšenej teplote, za vzniku zlúčeniny vzorca r¹ kde ----------R²je H, OH, O-alkyl/C1-Cy, F, Br, Cl, I, NOg, OCF^ alkyl/C1-Cg/ alebo N/R¹²/2>

   -131alebo R a R^J spoločne znamenajú etyléndiox.y.

   R⁴ je H, OH, O-alkyl/C₁-C₄/, F, Br, Cl, alkyl/Cj-cy,

   R⁵ je H, CN, CO/Cj-Cý'alkyl, AJHgOH,

   CHgN/R¹²/₂ alebo alkyl/C^-Co/ ϊΡ je Η, OH, O-alkyl/Cj-C^/, priamy alebo rozvetvený

   OSi-/C₄-C₄/alkyl, F, Br,. Cl, I, NO₂, alkyl/Cj-Cg/, O-alkyl/C₂-Cc/-heteroeyklus OCH₂CH₂CÍ,

   O-alkyl/Cg-Cjj/N/R¹ /g, OSO^CF.^ alebo N/R¹²/₂, metyléndioxy alebo

   I alebo

   CHgNHg»

   R¹ je priamy alebo rozvetvený /C₁-C^₂/alkyl, cykloalkyl/C^C^/, bicykloalkyl/Cg-Cjθ/, tricykloalkyl/Cg-Cjθ/, heterocyklyl alebo

   X >^cff ₂WW m je celé číslo 0-3,

   X je H, priamy alebo rozvetvený /C^-C₄/alkyl, I, Cl, Br, F, NOp alebo N/R¹²/₂,

   A je priamy alebo rozvetvený /Ορ-ϋ₁p/alkyl, alebo skupina vybratá zo skupín vzorcov

   -13.2B je skupina vzorca kde n a p sú celé čísla n=0-2,. p=0-2, je H ^:alkyl /C.^-C^/ ¹ alebo skupina vzorca (οη^-ΛΜγ kde s je R⁷ a

   R⁹ celé číslo

   Q

   R sú nezávisle H, alkyl/C^-C^/ O-alkyl/C₁-C^/, je H, O-alkyl/C₁-C^/, F, Br, Cl, I s=1-3, alebo aleboalkyl/C₁-C₃/,

   R¹⁰ je H, 0-alkyl('&1-G3), OH, F, Brr,. Cl, I, alkyl OCH^CHgGl, O-alkyl (Cg-CjJ-heterocykla, SraIkyl(C.-C4), OSO2CF3, OCF3, OQff2-fenyl, NOg alebo N(R¹^)2,

   - 133 R¹¹ je H, O-alkylS-alkyKCpC*), OH, F, Br,

   Cl, I, OCF-p OCH₂-fenyl, alkyl (C^C^) alebo O-alkyl (Cg-G^J-heterooyklo, r¹² je alkyKCj-C^ i<sh farmaceutický prijatelné soli·
6. 6.

   Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, kde R^ je vodík, vyznačujúci zlúčeniny vzorca sa tým že zahŕňa reakciu kde R², a R^ majú vyššie definovaný význam a X je bróm, chlór alebo jód, s R^SH, kde R¹ má vyššie definovaný význam, za získania zlúčeniny vzorca á

   kde r1, r², r\ r4 majú vyššie definovaný význam a R^ je vodík, ktorá sa deprotonizuje silnou bázou v aprótnom rozpúšťadle a nechá sa reagovať s X-A-Y, kde A má vyššie definovaný význam, a’X a Y sú nezávisle bróm, chlór alebo jód, za získania medziproduktu vzorca

   - 134 - kde A, Y, R¹, R², R^, R⁴ a R^ majú vyššie definovaný význam, ktorý reaguje s HB, kde B má vyššie definovaný význam, v polárnom rozpúšťadle a rterciárnom amíne alebo uhličitane alkalického kovu pri zvýšených’teplotách, za získania zlúčeniny

   R² je H, OH, O-alkyl/C,-C4/r F, Br, Cl, I, N02, OCFalkyl/C^-Cg/ alebo N/R^²/2,

   R³ je H, OH, O-alkyl/C]-C^/, priamy alebo rozvetvený OSi-ZCj-C^/alkyl, F, Br, Cl, I, NOg, alkyl/C, -C^/, OCH2CH2C1, O- alkyl/C2-C5/-heterocyklo, OSOgCFy O-alkyl/C2-C5/N/R^{1 2}/2OCF-j alebo N/R¹²/₂, alebo R² a spolu dohromady znamenajú metyléndioxy alebo etyléndioxy,

   R⁴ je H, OH, O-alkyl/C₁-C₄/, F, Br, Cl, I alebo alkyl/^-C^/, R⁵ je H,

   R¹ je priamy alebo rozvetvený /C-j.-C^/alkyl, cykloalkyl/C^C?/, bicykloalkyl/Cg- ^C1O^Z’ tricykloalkyl/Cg-C₁₀/, heterocyklo alebo'skupina vzorca kde m je celé číslo- 0-3, *

   X je H, priamy alebo rozvetvený /C^-Cyalkyl, I, Cl, Br_r F, INOg alebo N/R¹²/₂,

   A je priamy alebo rozvetvený /Cg-C^₂/alkyl alebo skupina vy bratá zo skupín vzorcov

   B je skupina vzorca kde n a p sú celé čísla n-0-2, p=O-2,

   R⁶ je H, alkyl/C, -C^/,. alebo skupina vzorca

   - 136 R^{7 * 9,} ;

   B^,oŕ kde s je celé číslo s=1-3,

   R 7 a R®sú nezávisle H, alkyl/C^-C₄/, alebo O-alkyl/Cq -cy, je H, O-alkyl/C₁-C₄/, F,Br, Cl, I alebo' alkyl/C₁-Cy, je H’, O-alkyl/C₁-C₃/, OH, F, Br, Cl, I, alkyl/C^cy, OCHgCHgCl, O-alkyl/C^-cy-heterocyklo, S-alkyl/C·^cy, OSO₂CF_V OCF^, OCH^fenyl, NOg alebo N/R¹²/_2>

   H, O-alkyl/Č₁-C₄/í’ S-alky 1^-cy, OH, F, Br, Cl,

   I, OCF^, OCH₂-fenyl, alkyl/^-cy alebo O-alkyl/CpCy-heterocyklo, alkyl/C₁~C₄/,

   R¹¹ je

   R¹² je a jéj farmaceutický prijateľných solí.
7. 7. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu medziproduktu vzorca kde A, r\ R², R³, R⁴ a R majú skôr definovaný význam a Y je bróm, chlór alebo jód, s ftalimidom draselným v polárnom rozpúšťadle za vzniku medziproduktu vzorca

   - 137 - kde A, R¹, R², R^, a R? majú skôr definovaný význam, ktorý sa nechá reaľovat s hydrazín-hydrátom v alkoholovom rozpúšťadle za vzniku medziproduktu vzorca kde A, R¹, R², R^ a R⁴ majú vyššie definovaný význam, ktorý sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca

   R¹⁰

   - 138 kde R^, R^, R¹⁰, R¹¹ a n majú skôr definovaný význam a X a Y sú nezávisle bróm, chlór alebo jód za získania zlúčeniny vzorca ----------kde

   R² je ff, OH, O-alkyl(C1-C4),. F, Br, Cl, I, NO2, OCF^, alkyl(CpCg) nebo N(R¹²)2,

   R³ je ff, OH, O-alkyKť^-Cj), priamy alebo rozvetvený OSi-(Οή-^)alkyl, F,' Brr Cl, I, NOg, alkyl(C1 -C^), OCH^CHgCl, O-alkyHCg-C^-heterocyklo,. O-alkyl(C^-a^)N(R¹²)o, OSO^CF·,., OCF, alebo N(R^{1 2})₂, alebo etyléndioxy,

   R⁴ je H, OH, O-alkyl (^-(^), F, Br, Cl, I alebo alkyl(0,-C ),

   R⁵ je H, CH,. CH2OH, COgíC^C^)alkyl, CH2NH2, CH2N(R¹²)2, alebo alkyl (Cj-C^), r1 je priamy alebo rozvetvený /C^-C^₂/alkyl, cykloalkyl/C^-C?/ bicykloalkyl/Cg-C₁θ/, tricykloalkyl/Cg-C₁θ/, heterocykla alebo '^r skupina vzorca kde m je celé číslo O-J,

   X ·.

   - 139 X je H, priamy alebo rozvetvený /Cj-C^/alkyl, I, Cl, Br, F, N0₂ alebo N/R¹²/₂,

   B je skupina vzorca :i⁹

   R kde n a p sú celé čísla n= 0-2, p=0-2, R je H, alkyl/Cj-C^/, alebo skupina vzorca (CH₂)_s'-^yVYfV'

   - 140 kde s je celé číslo s= 1-3,

   R? a R® au nezávisle H, alkylíC^-C*) •alebo O-alkyX(C^-C^),

   R⁹ je ff_r 0-alkyl (0,-0*), F, ftr, Cl_r I alebo aIkyl(C₁-C₃),.

   R^1Q j é H, O-alkyliíCj-^)^ OH, F, Br, 01 r I, alkyKO,C^), OCHgCH^Cl, O-alkyKCgC^J-heterocykla:,. S-alkyl(C,-C*), 0S020F3, 0CF3, OCHg-fenyl, N02 alebo N (R ^,2)2,.

   R¹¹ je H, O-alkyl(C,-C*), S^alkyKC,^), OH, F, Brr, C₃) alebo

   O-alkyKCg-O^J-heterocyklo?,

   R¹² je? alkyl(O₁-O₄) a jej. farmaceutický prijateľných solí'· r-
8. 8. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, kde R⁹ je vodík, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca

   Cl, I, 0CF₃, OCHg-fenyl, alkylíC,

   R³ kde p3 _a g4 _raajú _skôr definovaný význam, so zlúčeninou vzorca

   - 141 kde A má skôr definovaný význam, X je bróm, chlór alebo jód a R je /C^.^/alkyl, a Lewisovou kyselinou v chlórovanom rozpúšťadle za vzniku, po spracovaní s bázou, zlúčeniny vzorca kde A, R², R³ a R^ majú vyššie definovaný význam, ktorá sa acyluje, v rozpúšťadle za prítomnosti terciárneho amínu, pomocou HB, kde B má skôr definovaný význam, za získania medziproduktu vzorca

   Λ· spracuje s redukčným činidlom v alkoholovom rozpúšťadle za získania medziproduktu vzorca

   - 142 kde A, B, R², rP a R⁴ majú skôr definovaný význam, ktorý sa spracuje s redukčným činidlom a získa sa zlúčenina vzorca e

   kde

   R²je H,. O-alkyl/C₁-C^/, F, R^je H, O-alkyl/Cq-cy, F,

   Br, Cl, I alebo alkyl/Cj-Cg/, Br, Cl,. I alebo alkyl/C.alebo R² a R^{3 c}g/> spolu tvoria metylendioxy alebo etyléndioxy,

   R⁴ je H,. O-alkyl/C_v-C₄/, F, Br, Cl, I alebo alkyl/^-C-j/,

   R⁵ je H,

   R¹ je priamy alebo rozvetvený /C^-C₁g/alkyl> cykloalkyl/C^C?/, bicykloalkyl/Cg-C₁θ/, tricykloalkyl/Cg_₁₀ /, heterocyklo alebo skupina . vz.orca 'S

   - 143 ~ kde m je celé číslo 0-J,

   X je H, priamy alebo rozvetvený /C^-C^/alkyl, I, Cl, Br, F, NO₂ alebo N/R¹²/_2>

   A je priamy alebo rozvetvený /C₂“C₁₂/alkyl, alebo skupina vybratá zo súboru

   B je skupina vzorca kde n a p sú celé čísla, kde n= 0-2, p= 0-2, R je H, alkyl/Cj-C^/ alebo skupina vzorca

   - 144 kde s je celé číslo s= 1-3, a R⁸ sú nezávisle H, alkyl/^-C^/ alebo 0-alkyl/C-]_-C₄/, je H, O-alkyl/C^-C^/, F, Br, Cl, I alebo alkyl/Cj-C^/, ' je

   H⁷ :

   R⁹

   R¹⁰

   4/, F,

   H, O-alkyl/C^-C^/, OH, S-alkyl/C^-^/, F, Br, Cl,

   I, alkyl/Cn-C₃/, OCF-j, OSOgCFy OCH₀-fenyl, NO₂ alebo N/R¹²/₂,

   H, O-alkyl/^-C*/, d-alkyl/Cn-C*/, OH, F, Br, Cl,

   I, OCF_3> OCH₂~í‘enyl alebo alkyl/C-^-cy, je alkyl/C^-C₄/ a jejt farmaceutický prijatelných sôlí.

   R¹¹

   R¹² je
9. 9. Zlúčenina pódia nároku 1, ktorou je of-/3,4-dimetoxyfenj^rl/-3,4-dihydro-6,7-cimetoxy-^of -/(4-metylfenyl) tio/-2/lH/izochinolínheptánnitril.
10. 10. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je monohydrochlorid c<-/3,4-dimetoxyfenyl/-3,4-dihydro-6,7-<3imetoxy- <£ -/ (4-metylfenyl) tio/-2/lH/-izochinolínheptánnitrilu.
11. 11. Spôsob zvýšenia citlivosti nádoru k antineoplastickému činidlu, kedy tento nádor je nesený subjektom a tento nádor je rezistentný k uvedenému antineoplastickému činidlu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa súčasné podanie uvedenému subjektu antineoplastickéh.o činidla a potencujúceho činidla, kde týmto potencujúcin činidlom je zlúčenina pódia A nároku 1 a uvedené potencujúce činidlo je podávané v množstve účinnom k zvýšeniu citlivosti uvedeného nádoru k uvedenému antineoplastickému činidlu.
12. 12· Farmaceutický prípravok, vyznačjúci sa tým , že obsahuje zlúčeninu pódia nároku 1 v spojení s farmaceutický prijateiným nosičom alebo riedidlom.