CN103864720B - 苯丙烯酸类法尼基硫代水杨酸衍生物及制备方法和用途 - Google Patents

苯丙烯酸类法尼基硫代水杨酸衍生物及制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯丙烯酸类法尼基硫代水杨酸衍生物及制备方法和用途，苯丙烯酸类法尼基硫代水杨酸衍生物为通式（Ⅰ）化合物，通式I中：X1代表O或NH；X2代表O或NH；n=1-3；R代表H或OCH3。本发明选择阿魏酸和对羟基桂皮酸片断与FTA的羧基偶联，以提高目标分子清除自由基的能力，增强其抗癌效果。从而获得比FTA抗肿瘤活性或者抗炎症活性更强的化合物。

Description

苯丙烯酸类法尼基硫代水杨酸衍生物及制备方法和用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及苯丙烯酸类的新型法尼基硫代水杨酸衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备用于抗肿瘤药物和抗炎症反应药物中的应用。
背景技术
全反式法尼基硫代水杨酸（简称：FTA,商品名：Salirasib）是第一个基于法尼基的Ras蛋白抑制剂，能够竞争性取代F-Ras和F-Ras突变蛋白与半乳凝素结合，抑制由Ras引发下游信号通路(包括Raf和P13K信号通路)和mTOR(肿瘤发生的刺激器，它能够依靠或者独立地打开P13K信号通路)，从而促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长。研究表明，FTA对乳腺癌、脑胶质瘤、肺癌、胰腺癌等均有抑制作用（ZundelevichA,Elad-SfadiaG,HaklaiR,etal.MolCancerTher,2007,6(6):1765-1773;GoldbergL,HaklaiR,BauerV.etal.JMedChem,2009,52(1):197-205），其中用于治疗肺癌和胰腺癌已进入临床Ⅱ期研究（RielyGJ,JohnsonML,MedinaC,etal.JThoracOncol,2011,6(8):1435-1437；Bustinza-LinaresE,KurzrockR,TsimberidouAM,etal.FutureOncol,2010,6(6):885–891）。然而，FTA虽已处于Ⅱ期临床研究，但由于其无法强有力地阻止及逆转恶性肿瘤发展进程，且临床治疗效果不高，使用剂量大，临床上通常需要和其他具有细胞毒作用的抗肿瘤药联合治疗。
法尼基硫代水杨酸(FTA，Salirasib)
活泼氧化自由基与抗氧化之间的平衡在人体内广泛存在。体内许多多代谢途径以及某些免疫细胞都会生成具有未配对孤电子的活泼氧化自由基，如羟基自由基、烷氧自由基等，这些活泼氧化自由基一方面可以通过参与体内氧化-还原调节以及免疫反应发挥一些重要的生理功能；另一方面，由于其高度反应活性，它们又会与脂质体、蛋白质、DNA等多类物质发生反应，产生氧化损伤(Oxidativedamage)，为制约活泼氧化自由基所造成的氧化损伤，体内存在多种抗氧化体系，包括酶抗氧化体系及细胞分子抗氧化体系，以维持活泼氧化自由基-抗氧化平衡，保证活泼氧化自由基既能够发挥正常生理作用又不至损伤机体细胞[22]。然而，该平衡在某些病理条件下会被打破，致使活泼氧化自由基生成远超过相应的抗氧化制约，从而导致一些细胞的遗传因子发生变异，在高度活泼氧化自由基催化作用下，引起细胞分化、突变、增殖，从而促进恶性肿瘤的形成。
天然产物苯丙烯酸类化合物如阿魏酸、对羟基桂皮酸、咖啡等具有良好的抗氧化作用，能够抑制活泼氧化自由基，具有抗细菌、抗真菌、抗肝(细胞)毒、抗肿瘤和抗有丝分裂等活性。为此，本发明选择阿魏酸和对羟基桂皮酸片断与FTA的羧基偶联，以提高目标分子清除自由基的能力，增强其抗癌效果。从而获得比FTA抗肿瘤活性或者抗炎症反应更强的化合物，本发明公开了一类具有药用价值的苯丙烯酸类新型FTA衍生物及其药学上可接受的盐，目前尚未见对此类化合物的任何报道。
发明内容
本发明首次公开了一类具有抗肿瘤活性的新型苯丙烯酸类FTA衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。本发明公开的化合物是通式I所示的新型苯丙烯酸类FTA衍生物及其药学上可接受的盐：
通式I中：X1代表O、NH；
X2代表O、NH；
n=1-3；
R代表H或OCH3；
Y为含氮的各类基团，可以为或形式；
当Y基团为形式时，R1或R2可以分别独立地选自基团选自H，或C1～C12的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基,或带有O,N,S，卤素等杂原子的C1～C12的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基,或苯基、苄基,或取代苯基及各种杂环基团；
当Y基团为形式时，可为饱和或不饱和的环状基团。其中R3可以分别独立地选自基团选自H，或C1～C12的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基,或带有O,N,S，卤素等杂原子的C1～C12的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基,或苯基、取代苯基，及各种杂环基团；Z可以为O，或S，或NH，或取代的N原子等。
Y基团为形式时，R1或R2尤其可独立地选自：H或X(CH2)m-(m=0,1,2,3,4;X=H,NH2,SH,OH)，如特别优选基团为：-NH2，CH3NH-，CH3CH2NH-，CH3CH2CH2NH-，CH3CH2CH2CH2NH-，HOCH2CH2NH-，HOCH2CH2CH2NH-，CH3CH(CH2OH)NH-，HOCH2CH(CH2OH)NH-，[HOCH2(CHOH)CH2]CH3N-，(HOCH2CH2)2N-。
Y基团为形式时，Y基团尤其特别优选的是含有各种羟基、巯基、氨基、卤素及烷基取代的饱和含氮杂环如哌啶环、吡咯环、哌嗪环、吗啉环，以及含有各种羟基、巯基、氨基、卤素及烷基取代的不饱和含氮杂环如噻唑环、噁唑环、吡唑环、咪唑环、三氮唑环，四氮唑环，噁嗪环，噻嗪环。
具体的说，通式I中所示的苯丙烯酸类FTA衍生物特别优选的化合物如下：
2-甲氧基-4-((E)-3-(2-吗啉基乙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(化合物编号：I1，下同)
2-甲氧基-4-((E)-3-((二乙胺基)丙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I2)
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I3)
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-碳酸叔丁酯哌嗪-1-基)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I4)
2-甲氧基-4-((E)-3-(1-基-哌嗪)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I5)
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)丁胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I6)
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I7)
2-甲氧基-4-((E)-3-(1-四氢吡咯)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I8)
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-羟甲基哌嗪哌嗪-1-基)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I9)
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-(二乙胺基)丁胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I10)
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I11)
2-甲氧基-4-((E)-3-(1-基-哌嗪)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I12)
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-(二丙胺基)乙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I13)
2-甲氧基-4-((E)-3-(1-四氢吡啶)丙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I14)
2-甲氧基-4-((E)-3-(1-四氢吡啶)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I15)
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丁胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I16)
4-((E)-3-(1-基-哌嗪)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I17)
4-((E)-3-(4-苯基哌嗪)乙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I18)
4-((E)-3-(1-1H-咪唑基)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I19)
4-((E)-3-(4-甲基哌嗪)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I20)
4-((E)-3-((2-吗啉基丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I21)
4-((E)-3-((4-碳酸叔丁酯哌嗪-1-基)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I22)
4-((E)-3-((1-基-哌嗪)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I23)
4-((E)-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I24)
4-((E)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I25)
4-((E)-3-(1-1H-咪唑基)乙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I26)
4-((E)-3-(1-四氢吡咯)丙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I27)
4-((E)-3-((1-基-哌嗪)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I28)
4-((E)-3-(4-羟甲基哌嗪哌嗪-1-基)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I29)
4-((E)-3-((1-基-哌嗪)乙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I30)
上述结构通式Ⅰ优选化合物代号及其对应的结构如表1所示
表1通式I优选化合物代号及其对应的结构
本发明的另一目的在于提供本发明通式Ⅰ所述化合物的制备方法。
通式Ⅰ所示苯丙烯酸类法尼基硫代水杨酸衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是：包括下列步骤：
当X1为O或NH，X2为O时，首先采用苯丙烯酸1与相应的二溴烷烃反应得中间体2，后者与化合物FTA在DCC/DMAP条件下缩合得化合物3，然后与不同的仲胺、叔胺或含氮杂环反应得目标化合物I；合成路线为：
其中，X1代表O或NH，X2代表O；
n＝1～3；
R代表H或OCH3；
当X1为O，X2为NH时，对乙酰苯丙烯酸酰氯6首先与不同的仲胺、叔胺或含氮杂环在三乙胺条件下缩合成相对应的酰胺，酰胺在碱性条件下水解生成化合物5，然后与FTA在DCC/DMAP条件下缩合反应得目标化合物I；合成路线为：
其中：X1为O，X2为NH；
n=1～3；
R代表H或OCH3；
当X1为NH，X2为NH时，对硝基苯丙烯酸酰氯7首先与不同的仲胺、叔胺或含氮杂环在三乙胺条件下缩合成相对应的酰胺，硝基在铁粉作用下还原成氨基得化合物5，然后与FTA在DCC/DMAP条件下缩合反应得目标化合物I；合成路线为：
其中：X1为O，X2为NH；
n=1～3；
R代表H或OCH3。
本发明的再一目的是提供本发明通式I化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
本发明的进一步目的在于提供一种含有效剂量的本发明通式I化合物或其医学上可接受的盐及药学上可接受的载体或辅料的药物组合物。
本发明的再一目的是提供本发明通式I化合物在制备抗肿瘤药物和神经保护药物中的应用，尤其是治疗肝癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌，脑癌，结肠癌及胃癌等肿瘤药物中的应用和脑损伤神经保护药物中的应用。
由于本发明通式I化合物，是根据生命科学和信息科学最新研究进展，应用新药设计的先进理念和手段对FTA结构进行修饰、改造，引入其它药效基团得到的，其具有和FTA相似的结构，从化学结构和空间结构上可推测本发明通式Ⅰ化合物具有FTA的药理作用。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05%～90%重量的活性成分，更常见约15%～60%之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.005～5000mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。
本发明化合物可以与其他抗肿瘤药物例如烷化剂（如环磷酰胺或顺铂）、抗代谢药（如5-氟尿嘧啶或羟基脲）、拓扑异构酶抑制剂（如喜树碱）、有丝分裂抑制剂（如紫杉醇或长春碱）、DNA插入剂（如阿霉素）联合应用，另外还可以与放射治疗联合应用。这些其他抗肿瘤药物或放射治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而有助于改善治疗效果。
本发明化合物的部分药理试验结果如下：
1、采用MTT法对本发明化合物的肿瘤细胞增殖抑制率测定研究
经过一系列肿瘤细胞测试，发现这些本发明通式I化合物在25μmol/L浓度下对大部分肿瘤细胞增殖抑制作用较强，且显著比先导化合物FTA强2-4倍左右；药理实验结果表明，本发明化合物对人肿瘤细胞的增殖具有较强程度的抑制作用，大部分化合物抗肿瘤活性均显著强于FTA。
表2本发明化合物对部分肿瘤细胞增殖的抑制率%(25μmol/L)
ND:未检测.
2、采用流式细胞仪进行检测本发明通式I化合物对肿瘤细胞凋亡率分析，结果发现上述活性化合物I2-8、I10-12、I14-15在12.5μmol/L对Hep3B中具有较强的细胞毒性，促使肿瘤细胞发生凋亡率可达到52.3-78.6%，且显著比先导化合物FTA在相同浓度下凋亡作用强3-6倍左右。这一结果说明通式I化合物能够显著诱导肿瘤细胞的凋亡，从而实现特异性杀伤肿瘤细胞的效果。
3、Westernblot检测活性较好的本发明通式I化合物对肝癌Hep3B细胞Ras相关下游通路和NF-kb炎症相关蛋白表达的影响结果表明，化合物I5和I15在1.5、3.0和6.0μmol/L分别对总的Akt、ERK表达影响不大，但是能够显著抑制磷酸化的Akt和ERK，且呈现剂量依赖性，条带灰度扫描量化后发现在3.0和6.0μmol/L的抑制效果明显优于FTA（12μmol/L）组；同时化合物I5和I15在1.5、3.0和6.0μmol/L可以显著抑制炎症蛋白磷酸化的NF-kb（p65），对NF-kb总表达影响不大。Actin显示各组所含总蛋白量大体一致，提示本发明通式I化合物不仅保留了对Ras蛋白及相关下游信号通路抑制活性，而且能够抑制炎症相关蛋白磷酸化的NF-kb，从而协同发挥显著抗肿瘤效果，促使肿瘤细胞凋亡和抑制炎症反应发生。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。本发明所用FTA为实验室自制，含量>98％。
实施例12-甲氧基-4-((E)-3-(2-吗啉基乙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I1)的制备
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)丙烯酰胺（5a）的制备
2-吗啉基乙胺(2.03g,15.5mmol)和三乙胺（4.70g,46.5mmol）溶解于20mL无水CH2Cl2中，冰浴下缓慢滴加乙酰基阿魏酸酰氯（6a,1.31g,5.16mmol）的CH2Cl2溶液20mL，滴完后撤去冰浴，继续室温搅拌，点板直至反应完全。浓缩反应液，浓缩物溶于10mL甲醇,加入1N的NaOH溶液，继续室温下搅拌2h后，调pH至中性，浓缩制砂，过柱（PE:AE=1:1～1:4）。得无色透明粘稠液体1.17g，收率74%。
2-甲氧基-4-((E)-3-(2-吗啉基乙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I1)的制备
将FTA（0.56g,1.55mmol），5a（0.5g,1.63mmol），DMAP（0.15g,1.23mmol）溶解于10mL无水CH2Cl2中，搅拌，冰浴下缓慢滴加DCC(1.03g,1.71mmol)的CH2Cl2溶液10mL，滴完后撤去冰浴，继续室温搅拌，点板直至反应完全。加入两滴水，搅匀冰冻后过滤，制砂，过柱先用（PE:AE=8:1把DCC跑下来，然后换用PE:AE=4:1）。得无色透明粘稠液体0.62g，收率62%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.19（d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.77(m,1H,Ar-H),7.66(m,2H,Ar-H),7.51(m,1H,COCH=CH),7.36(m,1H,Ar-H),7.26(m,3H,Ar-H),,6.39(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),3.74(m,4H,O(CH2)2),3.60(m,5H,SCH2,OCH3),3.24(m,2H,NCH2),2.47(m,6H,CH2N(CH2)2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,12H,4×CH=CCH 3);1.28-1.46(m,2H,NCH2CH 2);MS(ESI)m/z=646[M+1]+.
实施例22-甲氧基-4-((E)-3-(2-(二乙胺基)丙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I2)的制备
(E)-N-(2-(二乙胺基)丙基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺（5b）的制备
参照(5a)的合成方法，由乙酰基阿魏酸酰氯（6a,1.31g,5.16mmol）与二乙胺基丙胺(2.02g,15.5mmol)反应，得无色透明粘稠液体1.06g(67%)。
2-甲氧基-4-((E)-3-(2-(二乙胺基)丙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基法尼基硫代水杨酸酯(I2)的制备
参照(I1)的合成方法，由FTA（0.32g,0.49mmol），5b（0.16g,0.51mmol）制得无色透明粘稠液体0.22g，收率71%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.25（d,1H,J=7.8Hz,Ar-H),7.66(m,1H,Ar-H),7.51(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.36(m,2H,Ar-H),7.23(m,2H,Ar-H),6.39(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),3.59(m,5H,SCH2,OCH3),2.50(m,8H,4×NCH2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,14H,4×CH=CCH 3,NCH2CH 2),0.88(m,6H,2×NCH2CH3);MS(ESI)m/z=646[M+1]+.
实施例32-甲氧基-4-((E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基法尼基硫代水杨酸酯(I3)的制备
(E)-4-溴丁基-3-(3-乙酰氧基-4-羟苯基)丙烯酸酯（2a）的制备
阿魏酸(1a,5g,25.8mmol)溶于50mL丙酮中，加入1,4-二溴丁烷(21.6g,100mmol)、10mLEt3N,外温50℃加热反应4h。冷却至室温，有大量白色固体析出，过滤,滤液浓缩，柱层析[乙酸乙酯：石油醚(60-90℃)=1:4(V:V)]洗脱，得淡黄色针状固体6.85g(77%)，mp96-98℃。
2-甲基-4-((E)-3-(4-溴代丁氧基)-3-氧杂丙烯基)-苯基-法尼基硫代水杨酸酯(3a)的制备
将FTA（2.4g,6.70mmol），2a（2.31g,7.04mmol），DMAP（0.70g,5.70mmol）溶解于30mL无水CH2Cl2中，搅拌，冰浴下缓慢滴加DCC(1.66g,8.04mmol)的CH2Cl2溶液20mL，滴完后撤去冰浴，继续室温搅拌，点板直至反应完全。加入两滴水，搅匀冰冻后过滤，制砂，过柱先用（PE:AE=8:1把DCC跑下来，然后换用PE:AE=4:1）。得无色透明粘稠液体3.41g，收率76%。
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I3)的制备
将上一步产品3a（0.33g,0.49mmol）溶于10mL乙腈中，加入KI（0.08g,0.49mmol）、K2CO3（0.14g,0.98mmol）和4-甲基哌嗪（0.49g,4.9mmol），在50℃反应搅拌，点板直至反应完全。过滤，浓缩，柱层析[甲醇:二氯甲烷=1:8(V:V)]分离得无色透明粘稠液体0.07g，收率21%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.23（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.66(m,2H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.40(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.24(m,2H,OCH2),3.33(m,5H,SCH2),2.80(m,4H,CH3N(CH 2)2),2.05(m,6H,3×NCH2),1.96(m,3H,NCH3),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,14H,4×CH=CCH 3,OCH2CH 2);1.28-1.46(m,2H,NCH2CH 2);MS(ESI)m/z=689[M+1]+.
实施例42-甲氧基-4-((E)-3-(4-碳酸叔丁酯哌嗪-1-基)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I4)的制备
参照(I3)的合成方法，由3a（0.33g,0.49mmol），4-叔丁氧羰基基哌嗪（0.91g,4.9mmol）制得无色透明粘稠液体0.17g，收率46%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.24（d,1H,J=7.8Hz,Ar-H),7.72(m,1H,Ar-H),7.50(m,1H,COCH=CH),7.36(m,1H,Ar-H),7.23(m,4H,Ar-H),6.41(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.32(m,1H,SCH2CH),5.06(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.27(m,2H,OCH2),3.61(m,5H,SCH2,OCH3),3.20(m,4H,CON(CH2)2),3.11(m,2H,NCH2),2.01-2.13(m,4H,N(CH2)2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,14H,4×CH=CCH 3,OCH2CH 2);1.48-1.07(m,11H,NCH2CH 2,C(CH3)3));MS(ESI)m/z=775[M+1]+.
实施例52-甲氧基-4-((E)-3-(1-基-哌嗪)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I5)
取I4（0.20g,0.26mmol）溶于5mL三氟乙酸/甲醇（1:1）溶液中，回流1h,反应液浓缩制砂，柱层析分离得无色透明粘稠液体0.16g，收率90%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.23（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.66(m,2H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.40(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.24(m,2H,OCH2),3.33(m,5H,SCH2),2.80(m,4H,HN(CH 2)2),2.05(m,6H,3×NCH2),1.89-2.02(m,9H,2×CCH 2CH 2CH，NH),1.50-1.68(m,14H,4×CH=CCH 3,OCH2CH 2);1.28-1.46(m,2H,NCH2CH 2);MS(ESI)m/z=675[M+1]+.
实施例62-甲氧基-4-((E)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)丁胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I6)的制备
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-苄基哌嗪基丁基)丙烯酰胺（5c）的制备
参照(5a)的合成方法，由乙酰基阿魏酸酰氯（6a,1.31g,5.16mmol）与4-苄基哌嗪丁胺(3.83g,15.5mmol)反应，得无色透明粘稠液体1.39g(64%)。
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)丁胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I6)的制备
参照(I1)的合成方法，由FTA（0.32g,0.49mmol），5c（0.22g,0.51mmol）制得无色透明粘稠液体0.20g，收率54%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.23（d,1H,J=6.3HzAr-H),7.64(m,1H,Ar-H),7.48(m,1H,COCH=CH),7.25(m,7H,Ar-H),6.92(m,2H,Ar-H),6.86(m,1H,Ar-H),6.39(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH＝CCH3),3.61(m,7H,SCH2,OCH3，ArCH2),3.25(m,2H,NCH2),2.70(m,4H,CH2N(CH2)2),2.05(m,6H,3×NCH2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,14H,4×CH=CCH 3,NCH2CH 2);1.28-1.46(m,2H,NCH2CH 2);MS(ESI)m/z=750[M+1]+.
实施例72-甲氧基-4-((E)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I7)
参照(I3)的合成方法，由3a（0.33g,0.49mmol），4-苄基哌嗪（0.86g,4.90mmol）制得无色透明粘稠液体0.24g，收率69%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.23（d,1H,J=6.3HzAr-H),7.64(m,1H,Ar-H),7.48(m,1H,COCH=CH),7.25(m,7H,Ar-H),6.92(m,2H,Ar-H),6.86(m,1H,Ar-H),6.39(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.23(m,2H,OCH2),3.61(m,6H,SCH2,OCH3，ArCH2),3.25(m,2H,NCH2),2.70(m,4H,CH2N(CH2)2),2.05(m,6H,3×NCH2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,14H,4×CH=CCH 3,OCH2CH 2);1.28-1.46(m,2H,NCH2CH 2);MS(ESI)m/z=765[M+1]+.
实施例82-甲氧基-4-((E)-3-(1-四氢吡咯)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I8)的制备
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-四氢吡咯基丁基)丙烯酰胺（5d）的制备
参照(5a)的合成方法，由乙酰基阿魏酸酰氯（6a,1.31g,5.16mmol）与4-四氢吡咯基丁胺(1.98g,15.5mmol)反应，得无色透明粘稠液体1.12g(72%)。
2-甲氧基-4-((E)-3-(1-四氢吡咯)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I8)的制备
参照(I1)的合成方法，由FTA（0.32g,0.49mmol），5d（0.16g,0.51mmol）制得无色透明粘稠液体0.23g，收率70%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.23（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.66(m,2H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.40(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),3.33(m,5H,SCH2,OCH3),2.55(m,6H,3×NCH2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,16H,4×CH=CCH 3,NCH2CH 2,CH2CH 2CH 2CH2);1.28-1.46(m,2H,NCH2CH 2);MS(ESI)m/z=658[M+1]+
实施例92-甲氧基-4-((E)-3-(4-羟甲基哌嗪哌嗪-1-基)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I9)的制备
(E)-3-溴丙基-3-(3-乙酰氧基-4-羟苯基)丙烯酸酯（2b）的制备
参照(2a)的合成方法，由阿魏酸(1a,5g,25.8mmol)与1,3-二溴丙烷(20.2g,100mmol)反应，得淡黄色固体6.18g(76%)。
2-甲基-4-((E)-3-(4-溴代丙氧基)-3-氧杂丙烯基)-苯基-法尼基硫代水杨酸酯(3b)的制备
参照(3a)的合成方法，由2b（2.22g,7.04mmol）制得无色透明粘稠液体3.50g，收率76%
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-羟甲基哌嗪哌嗪-1-基)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I9)的制备
参照(I3)的合成方法，由3b（0.30g,0.46mmol），3-羟甲基哌嗪（0.53g,4.60mmol）制得无色透明粘稠液体0.21g，收率66%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.19（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.72(m,2H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.39(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.31(d,4H,J=5.1Hz,2×OCH2),3.59(m,5H,SCH2,OCH3),3.01(m,2H,NCH2),2.56(m,8H,2×N(CH 2)2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,14H,4×CH=CCH 3,OCH2CH 2);1.28-1.46(m,2H,NCH2CH 2);MS(ESI)m/z=732[M+1]+
实施例102-甲氧基-4-((E)-3-(4-(二乙胺基)丁胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I10)的制备
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(3-二乙胺基丙基)丙烯酰胺（5e）的制备
参照(5a)的合成方法，由乙酰基阿魏酸酰氯（6a,1.31g,5.16mmol）与二乙胺基丙胺(2.24g,15.5mmol)反应，得无色透明粘稠液体1.05g(64%)。
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-(二乙胺基)丁胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I10)的制备
参照(I1)的合成方法，由FTA（0.32g,0.49mmol），5f（0.16g,0.51mmol）制得无色透明粘稠液体0.24g，收率73%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.25（d,1H,J=7.8Hz,Ar-H),7.66(m,1H,Ar-H),7.51(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.36(m,2H,Ar-H),7.23(m,2H,Ar-H),6.39(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),3.59(m,5H,SCH2,OCH3),2.50(m,8H,4×NCH2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,16H,4×CH=CCH 3,2×NCH2CH 2),0.88(m,6H,2×NCH2CH3);MS(ESI)m/z=703[M+1]+
实施例112-甲氧基-4-((E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I11)的制备
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基哌嗪基丁基)丙烯酰胺（5f）的制备
参照(5a)的合成方法，由乙酰基阿魏酸酰氯（6a,1.31g,5.16mmol）与4-甲基哌嗪丁胺(2.68g,15.5mmol)反应，得无色透明粘稠液体1.19g(66%)。
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I11)的制备
参照(I1)的合成方法，由FTA（0.32g,0.49mmol），5f（0.18g,0.51mmol）制得无色透明粘稠液体0.22g，收率65%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.23（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.66(m,2H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.40(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),3.33(m,5H,SCH2,OCH3),2.01(m,4H,2×NCH2),2.80(m,8H,2×CH3N(CH 2)2),1.96(m,3H,NCH3),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,14H,4×CH=CCH 3,NCH2CH 2);1.28-1.46(m,2H,NCH2CH 2);MS(ESI)m/z=716[M+1]+
实施例122-甲氧基-4-((E)-3-(1-基-哌嗪)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I12)的制备
参照(I3，I5)的合成方法，由3b（0.30g,0.46mmol），4-叔丁氧羰基基哌嗪（0.85g,4.60mmol）制得无色透明粘稠液体0.19g，收率63%。
HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.23（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.66(m,2H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.40(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.24(m,2H,OCH2),3.23(m,5H,SCH2),2.80(m,4H,HN(CH 2)2),2.05(m,6H,3×NCH2),1.89-2.02(m,9H,2×CCH 2CH 2CH,NH),1.50-1.68(m,12H,4×CH=CCH 3);1.28-1.46(m,2H,NCH2CH 2);MS(ESI)m/z=660[M+1]+
实施例132-甲氧基-4-((E)-3-(4-(二丙胺基)乙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I13)的制备
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(2-二丙氨基乙基)丙烯酰胺（5g）的制备
参照(5a)的合成方法，由乙酰基阿魏酸酰氯（6a,1.31g,5.16mmol）与2-二丙氨基乙胺(2.23g,15.5mmol)反应，得无色透明粘稠液体1.14g(69%)。
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-(二丙胺基)乙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I13)的制备
参照(I1)的合成方法，由FTA（0.32g,0.49mmol），5g（0.16g,0.51mmol）制得无色透明粘稠液体0.20g，收率62%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.25（d,1H,J=7.8Hz,Ar-H),7.66(m,1H,Ar-H),7.51(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.36(m,2H,Ar-H),7.23(m,2H,Ar-H),6.39(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),3.59(m,5H,SCH2,OCH3),2.50(m,8H,4×NCH2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,16H,4×CH=CCH 3,2×NCH2CH 2),0.88(m,6H,2×NCH2CH2CH3);MS(ESI)m/z=689[M+1]+。
实施例142-甲氧基-4-((E)-3-(1-四氢吡啶)丙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I14)的制备
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(3-四氢吡啶基丙基)丙烯酰胺（5h）的制备
参照(5a)的合成方法，由乙酰基阿魏酸酰氯（6a,1.31g,5.16mmol）与3-四氢吡啶基丙胺(2.20g,15.5mmol)反应，得无色透明粘稠液体1.16g(71%)。
2-甲氧基-4-((E)-3-(1-四氢吡啶)丙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I14)的制备
参照(I1)的合成方法，由FTA（0.32g,0.49mmol），5h（0.16g,0.51mmol）制得无色透明粘稠液体0.22g，收率69%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.23（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.66(m,2H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.40(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),3.33(m,5H,SCH2,OCH3),2.55(m,8H,4×NCH2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,18H,4×CH=CCH 3,NCH2CH 2,CH2CH 2CH 2CH2);1.28-1.46(m,2H,NCH2CH2CH 2);MS(ESI)m/z=687[M+1]+
实施例152-甲氧基-4-((E)-3-(1-四氢吡啶)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I15)的制备
参照(I3)的合成方法，由3a（0.33g,0.49mmol），四氢吡啶（0.42g,4.90mmol）制得无色透明粘稠液体0.23g，收率70%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.23（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.66(m,2H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.40(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.24(m,2H,OCH2),3.33(m,5H,SCH2,OCH3),2.55(m,6H,3×NCH2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,18H,4×CH=CCH 3,NCH2CH 2,CH2CH 2CH 2CH2);1.28-1.46(m,4H,NCH2CH2CH 2，OCH2CH2);MS(ESI)m/z=702[M+1]+
实施例162-甲氧基-4-((E)-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丁胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I16)的制备
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-苯基哌嗪基丁基)丙烯酰胺（5i）的制备
参照(5a)的合成方法，由乙酰基阿魏酸酰氯（6a,1.31g,5.16mmol）与4-苯基哌嗪丁胺(3.61g,15.5mmol)反应，得无色透明粘稠液体1.37g(65%)。
2-甲氧基-4-((E)-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丁胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I16)的制备
参照(I1)的合成方法，由FTA（0.32g,0.49mmol），5i（0.21g,0.51mmol）制得无色透明粘稠液体0.23g，收率64%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.23（d,1H,J=6.3HzAr-H),7.64(m,1H,Ar-H),7.48(m,1H,COCH=CH),7.25(m,7H,Ar-H),6.92(m,2H,Ar-H),6.86(m,1H,Ar-H),6.39(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),3.61(m,5H,SCH2,OCH3),3.25(m,6H,3×NCH2),2.70(m,4H,CH2N(CH2)2),2.05(m,2H,NCH2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,16H,4×CH=CCH 3,2×NCH2CH 2);MS(ESI)m/z=778[M+1]+
实施例174-((E)-3-(1-基-哌嗪)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I17)的制备
(E)-3-溴丙基-3-(4-羟苯基)丙烯酸酯（2c）的制备
参照(1a)的合成方法，由对羟基桂皮酸(1b,5g,30.5mmol)与1,3-二溴丙烷(24.52g,122mmol)反应，得淡黄色固体6.43g(74%)。
4-((E)-3-(3-溴代丙氧基)-3-氧杂丙烯基)-苯基-法尼基硫代水杨酸酯(3c)的制备
参照(3a)的合成方法，由2e（2.01g,7.04mmol）制得无色透明粘稠液体3.21g，收率73%。
4-((E)-3-(1-基-哌嗪)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I17)的制o
参照(I4，I5)的合成方法，由3c（0.30g,0.46mmol），4-叔丁氧羰基基哌嗪（0.85g,4.60mmol）制得无色透明粘稠液体0.22g，收率68%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.23（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.66(m,2H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.40(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.24(m,2H,OCH2),3.33(m,2H,SCH2),2.55(m,10H,3×NCH2,HN(CH2)2),1.89-2.02(m,9H,2×CCH 2CH 2CH,NH),1.50-1.68(m,18H,4×CH=CCH 3,NCH2CH 2,CH2CH 2CH2);MS(ESI)m/z=631[M+1]+
实施例184-((E)-3-(4-苯基哌嗪)乙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I18)的制备
(E)-3-(4-氨基苯基)-N-(2-(4-苯基哌嗪基乙基)丙烯酰胺（8a）的制备
2-苯基哌嗪乙胺(3.75g,18.3mmol)和三乙胺（5.54g,5.49mmol）溶解于20mL无水CH2Cl2中，冰浴下缓慢滴加对硝基苯丙烯酸酰氯（7,1.27g,6.10mmol）的CH2Cl2溶液20mL，滴完后撤去冰浴，继续室温搅拌，点板直至反应完全。浓缩反应液,浓缩物溶于10mL甲醇，向其依次加NH4Cl（0.98g,18.3mmol）、铁粉（0.68g,12.2mmol），65℃条件下反应3-4h后过滤，滤液浓缩制砂，过柱（PE:AE=1:1～1:4）。得无色透明粘稠液体1.35g，收率63%。
4-((E)-3-(4-苯基哌嗪)乙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I18)的制备
参照(I1)的合成方法，由FTA（0.32g,0.49mmol），8a（0.18g,0.51mmol）制得无色透明粘稠液体0.22g，收率66%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.23（d,1H,J=6.3HzAr-H),7.64(m,1H,Ar-H),7.48(m,1H,COCH=CH),7.25(m,7H,Ar-H),6.92(m,2H,Ar-H),6.86(m,1H,Ar-H),6.39(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),3.61(m,2H,SCH2),3.25(m,6H,3×NCH2),2.70(m,6H,CH2N(CH2)2,NCH2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,12H,4×CH=CCH 3);MS(ESI)m/z=692[M+1]+
实施例194-((E)-3-(1-1H-咪唑基)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I19)的制备
(E)-3-溴丙基-3-(4-氨基苯基)丙烯酸酯(2d)的制备
参照(1a)的合成方法，由对氨基苯丙烯酸(1b,5g,30.5mmol)与1,3-二溴丙烷(24.52g,122mmol)反应，得淡黄色固体6.08g(70%)。
4-((E)-3-(4-溴代丙氧基)-3-氧杂丙烯基)-苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(3d)的制备
参照(3a)的合成方法，由2c（2.01g,7.04mmol）制得无色透明粘稠液体2.99g，收率68%。
4-((E)-3-(1-1H-咪唑基)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I19)
参照(I3)的合成方法，由3d（0.30g,0.46mmol），咪唑（0.31g,4.60mmol）制得无色透明粘稠液体0.20g，收率73%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.19（d,1H,J=6.6HzAr-H),8.17(m,1H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H),7.52(m,1H,COCH=CH),7.48(m,1H,Ar-H)7.23(m,5H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.92(m,1H,Ar-H),6.86(m,1H,Ar-H),6.41(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.23(d,2H,J=5.1Hz,OCH2),3.99(m,2H,ArNCH2),3.59(m,2H,J=7.2Hz,SCH2),2.56(m,2H,NCH2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,12H,4×CH=CCH 3);MS(ESI)m/z=612[M+1]+
实施例204-((E)-3-(4-甲基哌嗪)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I20)的制备
参照(I3)的合成方法，由3d（0.30g,0.46mmol），4-甲基哌嗪（0.46g,4.60mmol）制得无色透明粘稠液体0.22g，收率70%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.19（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.72(m,2H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.39(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.23(d,2H,J=5.1Hz,OCH2),3.59(m,2H,J=7.2Hz,SCH2),2.56(m,4H,CH3N(CH 2)2),2.03(m,6H,3×NCH2),1.95(m,3H,NCH3),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,14H,4×CH=CCH 3,OCH2CH 2);MS(ESI)m/z=644[M+1]+
实施例214-((E)-3-((3-吗啉基丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I21)的制备
参照(I3)的合成方法，由3d（0.30g,0.46mmol），吗啉（0.40g,4.60mmol）制得无色透明粘稠液体0.19g，收率68%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.19（d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.77(m,1H,Ar-H),7.66(m,2H,Ar-H),7.51(m,1H,COCH=CH),7.36(m,1H,Ar-H),7.26(m,3H,Ar-H),,6.39(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.23(m,2H,OCH2),3.74(m,4H,O(CH2)2),3.60(m,2H,SCH2),2.47(m,6H,CH2N(CH2)2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,14H,4×CH=CCH 3,OCH2CH 2);MS(ESI)m/z=631[M+1]+
实施例224-((E)-3-((4-碳酸叔丁酯哌嗪-1-基)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I22)的制备
(E)-4-溴丁基-3-(4-氨基苯基)丙烯酸酯(2e)的制备
参照(1a)的合成方法，由对氨基苯丙烯酸(1b,5g,30.5mmol)与1,4-二溴丁烷(26.25g,122mmol)反应，得淡黄色固体6.08g(70%)。
4-((E)-3-(4-溴代丙氧基)-3-氧杂丙烯基)-苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(3e)的制备
参照(3a)的合成方法，由2d（2.11g,7.04mmol）制得无色透明粘稠液体3.01g，收率69%。
4-((E)-3-((4-碳酸叔丁酯哌嗪-1-基)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I22)的制备
参照(I3)的合成方法，由3e（0.31g,0.46mmol），4-碳酸叔丁酯哌嗪（0.92g,4.60mmol）制得无色透明粘稠液体0.21g，收率64%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.24（d,1H,J=7.8Hz,Ar-H),7.72(m,1H,Ar-H),7.50(m,1H,COCH=CH),7.36(m,1H,Ar-H),7.23(m,4H,Ar-H),6.41(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.32(m,1H,SCH2CH),5.06(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.27(m,2H,OCH2),3.61(m,2H,SCH2),3.20(m,4H,CON(CH2)2),3.11(m,2H,NCH2),2.01-2.13(m,4H,N(CH2)2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,14H,4×CH=CCH 3,OCH2CH 2);1.48-1.07(m,11H,NCH2CH 2,C(CH3)3));MS(ESI)m/z=744[M+1]
实施例234-((E)-4-((1-基-哌嗪)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I23)的制备
参照(I5)的合成方法，由I22（0.15g,0.20mmol）制得无色透明粘稠液体0.12g，收率92%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.19（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.72(m,2H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.39(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.23(d,2H,J=5.1Hz,OCH2),3.59(m,2H,J=7.2Hz,SCH2),2.56(m,4H,CH3N(CH 2)2),2.03(m,6H,3×NCH2),1.95(m,3H,NCH3),1.89-2.02(m,9H,2×CCH 2CH 2CH，NH),1.50-1.68(m,14H,4×CH=CCH 3,OCH2CH 2);MS(ESI)m/z=644[M+1]+
实施例244-((E)-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I24)的制备
参照(I3)的合成方法，由3c（0.30g,0.46mmol），4-苯基哌嗪（0.81g,4.60mmol）制得无色透明粘稠液体0.23g，收率72%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.18（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.71(m,2H,Ar-H),7.57(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.52(m,1H,Ar-H),7.27(m,1H,Ar-H),7.21(m,2H,Ar-H),6.37(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.23(d,2H,OCH2),3.25(m,2H,SCH2,),3.06(m,4H,Ph-N(CH 2)2),2.90(m,4H,2×NCH2),2.60(m,2H,NCH2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,14H,4×CH=CCH 3,OCH2CH 2);MS(ESI)m/z=707[M+1]+
实施例254-((E)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I25)的制备
(E)-3-(4-氨基苯基)-N-(3-(4-苄基哌嗪基丙基)丙烯酰胺（8b）的制备
参照(8a)的合成方法，由对硝基苯丙烯酸酰氯（7,1.27g,6.10mmol）与3-苄基哌嗪丙胺(4.26g,1.83mmol)反应，得无色透明粘稠液体1.55g(67%)。
4-((E)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I25)的制备
参照(I1)的合成方法，由FTA（0.32g,0.49mmol），8b（0.19g,0.51mmol）制得无色透明粘稠液体0.26g，收率71%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.18（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.71(m,2H,Ar-H),7.57(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.52(m,1H,Ar-H),7.27(m,1H,Ar-H),7.21(m,2H,Ar-H),6.37(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.23(d,2H,OCH2),3.25(m,4H,SCH2，ArCH2,),3.25(m,2H,NCH2),2.70(m,4H,CH2N(CH2)2),2.05(m,6H,3×NCH2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,14H,4×CH=CCH 3,NCH2CH 2);MS(ESI)m/z=719[M+1]+
实施例264-((E)-3-(1-1H-咪唑基)乙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I26)的制备
(E)-3-(4-氨基苯基)-N-(2-咪唑基乙基)丙烯酰胺（8c）的制备
参照(8a)的合成方法，由对硝基苯丙烯酸酰氯（7,1.27g,6.10mmol）与2-咪唑基乙胺(2.03g,1.83mmol)反应，得无色透明粘稠液体1.14g(73%)。
4-((E)-3-(1-1H-咪唑基)乙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I26)的制备
参照(I1)的合成方法，由FTA（0.32g,0.49mmol），8c（0.13g,0.51mmol）制得无色透明粘稠液体0.19g，收率65.5%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.19（d,1H,J=6.6HzAr-H),8.17(m,1H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H),7.52(m,1H,COCH=CH),7.48(m,1H,Ar-H)7.23(m,5H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.92(m,1H,Ar-H),6.86(m,1H,Ar-H),6.41(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.23(d,2H,ArCH2),3.59(m,4H,SCH2,NCH2),2.56(m,2H,NCH2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,12H,4×CH=CCH 3);MS(ESI)m/z=597[M+1]+
实施例274-((E)-3-(1-四氢吡咯)丙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I27)的制备
(E)-3-(4-羟基苯基)-N-(3-四氢吡咯基丙基)丙烯酰胺（5j）的制备
参照(5a)的合成方法，由乙酰化对羟基肉桂酸(6b,1.37g,6.10mmol)与3-四氢吡咯基丙胺(2.09g,1.83mmol)反应，得无色透明粘稠液体1.19g(75%)
4-((E)-3-(1-四氢吡咯)丙胺基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I27)的制备
参照(I1)的合成方法，由FTA（0.32g,0.49mmol），5j（0.13g,0.51mmol）制得无色透明粘稠液体0.22g，收率76%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.19（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.72(m,2H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.39(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),3.59(m,2H,J=7.2Hz,SCH2),2.56(m,2H,NCH 2),2.03(m,6H,3×NCH2),1.89-2.02(m,9H,2×CCH 2CH 2CH，NH),1.50-1.68(m,18H,4×CH=CCH 3,3×NCH2CH 2);MS(ESI)m/z=615[M+1]+
实施例284-((E)-3-((1-基-哌嗪)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I28)的制备
4-羟基苯丙烯酸4-溴丁酯(2f)的制备
参照(1a)的合成方法，由对羟基桂皮酸(1b,5g,30.5mmol)与1,4-二溴丁烷(26.23g,122mmol)反应，得淡黄色固体6.60g(76%)。
4-((E)-3-(4-溴代丁氧基)-3-氧杂丙烯基)-苯基-法尼基硫代水杨酸酯(3f)的制备
参照(3a)的合成方法，由2f（2.11g,7.04mmol）制得无色透明粘稠液体3.01g，收率67%。
4-((E)-3-((1-基-哌嗪)丁氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I28)的制备
参照(I3，I5)的合成方法，由3f（0.30g,0.46mmol），4-叔丁氧羰基基哌嗪（0.85g,4.60mmol）制得无色透明粘稠液体0.20g，收率68%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.23（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.66(m,2H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.40(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.24(m,2H,OCH2),3.33(m,2H,SCH2),2.55(m,10H,3×NCH2,HN(CH2)2),1.89-2.02(m,9H,2×CCH 2CH 2CH,NH),1.50-1.68(m,20H,4×CH=CCH 3,2×NCH2CH 2,CH2CH 2CH 2CH2);MS(ESI)m/z=644[M+1]+
4-((E)-3-(4-羟甲基哌嗪哌嗪-1-基)丙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酰胺(I29)
参照(I3)的合成方法，由3d（0.30g,0.46mmol），4-羟甲基哌嗪（0.47g,4.60mmol）制得无色透明粘稠液体0.21g，收率71%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.19（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.72(m,2H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.39(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.31(d,4H,J=5.1Hz,2×OCH2),3.59(m,2H,SCH2),3.01(m,2H,NCH2),2.56(m,8H,2×N(CH 2)2),1.89-2.02(m,8H,2×CCH 2CH 2CH),1.50-1.68(m,14H,4×CH=CCH 3,OCH2CH 2);MS(ESI)m/z=661[M+1]+
实施例304-((E)-3-((1-基-哌嗪)乙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I30)的制备
4-羟基苯丙烯酸2-溴乙酯(2g)的制备
参照(1a)的合成方法，由对羟基桂皮酸(1b,5g,30.5mmol)与1,2-二溴乙烷(22.81g,122mmol)反应，得淡黄色固体5.51g(71%)。
4-((E)-3-(2-溴代乙氧基)-3-氧杂丙烯基)-苯基-法尼基硫代水杨酸酯(3g)的制备
参照(3a)的合成方法，由2f（1.91g,7.04mmol）制得无色透明粘稠液体2.97g，收率77%。
4-((E)-3-((1-基-哌嗪)乙氧基)-3-氧杂丙烯基)苯基-法尼基硫代水杨酸酯(I30)的制备
参照(I3，I5)的合成方法，由3g（0.29g,0.46mmol），4-叔丁氧羰基基哌嗪（0.85g,4.60mmol）制得无色透明粘稠液体0.20g，收率71%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.23（d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.66(m,2H,Ar-H),7.59(m,2H,Ar-H,COCH=CH),7.51(m,1H,Ar-H),7.37(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),6.40(d,1H,J=16.2Hz,COCH),5.35(m,1H,SCH2CH),5.09(m,2H,2×CH2CH=CCH3),4.24(m,2H,OCH2),3.33(m,2H,SCH2),2.55(m,10H,3×NCH2,HN(CH2)2),1.89-2.02(m,9H,2×CCH 2CH 2CH,NH),1.50-1.68(m,16H,4×CH=CCH 3,2×NCH2CH 2);MS(ESI)m/z=616[M+1]+
实施例31四甲基氮唑蓝比色法（MTT）体外抗肿瘤试验
按常规采用MTT评价了本发明化合物对8种人癌细胞株的抗增殖活性。MTT法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感测定等。选择FTA作为阳性对照药。
人癌细胞株：肝癌细胞Hep3B、胰腺癌细胞Panc-1、结肠癌细胞HCT116、肺癌细胞A549、卵巢癌细胞SKOV-3、乳腺癌细胞Mcf-7、膀胱癌细胞HJ和胃癌细胞SGC7901。
实验方法如下：取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25%胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2×104～4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180μL，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试化合物I1-I12(化合物用DMSO溶解后用PBS稀释，受试化合物浓度分别为2.5×10-5mol/L)，每孔20μL，培养48小时。将MTT加入96孔板中，每孔20μL，培养箱中反应4小时。吸去上清液，加入DMSO，每孔150μL，平板摇床上振摇5分钟。用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。实验结果如表2所示。
细胞抑制率=(阴性对照组OD值–受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100%。
实施例32流式细胞仪检测细胞凋亡率
选择肝癌细胞Hep3B、胰腺癌细胞Panc-1、结肠癌细胞HCT116，并且处于对数生长期状态，加入消化液（0.125%胰蛋白酶+0.01%EDTA）消化，计数2～2.5×105个/ml，制成细胞悬液，接种于培养板，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换用2%血清的DMEM培养基培养，加入不同浓度受试药物化合物I1-I30，继续培养48小时。收集细胞，贴壁细胞用不含EDTA的胰酶消化收集，1000r/min离心5min，用冷的PBS洗涤细胞二次(1000rpm离心5min)，计数后，加约1×105个细胞于试管中离心，去上清。悬浮细胞于500μL的BindingBuffer。加入5μLAnnexinV-FITC混匀后，加入5μLPropidiumIodide，混匀,避光反应5～15min。在1小时内，进行流式细胞仪的观察和检测。激发波长Ex=488nm;发射波长Em=530nm。每组3管。未经药物处理的细胞为阴性对照。凋亡细胞为AnnexinV+和AnnexinV+PI+，而PI+的细胞为坏死细胞,非染细胞为未损伤细胞。计算200细胞中的凋亡细胞为测试指标。实际凋亡率=药物凋亡率/阴性对照组的凋亡率。
实施例33Western印迹法检测本发明通式I化合物对肿瘤细胞Hep3B的Ras相关下游通路和NF-kb抑制活性
取处于指数生长期状态良好的细胞制成每毫升含1.5×105个细胞的悬液，接种于96孔板上，置恒温CO2培养箱中培养24h。换液，加入1.5、3.0和6.0μmol/L受试化合物I5和I15，阴性对照加等量PBS，继续培养8h。胰酶消化，PBS清洗两遍。样品重悬于PBS中，弃上清，细胞置于2mLEP管中加入蛋白质裂解液，200μL/管，反复吹打后于冰浴反应30min，离心取上清液2mLEP管中，采用SDS-PAGE（胶浓度为12%）分离并且转移到硝化纤维膜上。将膜放于现配的5%的脱脂奶粉封闭液中，封闭结束用少量Blotwash将残余奶粉漂洗干净，一抗用TBST稀释至工作浓度，500μL/条，室温摇床反应1h，其后可置4℃过夜。反应结束后剪开自封袋，废弃抗体，将各条膜置于皿中用TBST清洗4遍。用TBST稀释过氧化酶标记的二抗至工作液浓度，500μL/条。按前法封袋和摇床反应，反应结束后弃二抗，用TBST清洗4遍。PIERCE发光液A液+B液等体积混匀灌入制好的自封袋中，反应5min后将膜转移至在BIO-RAD凝胶成像仪暗盒中曝光成像。

Claims (4)

1.一种苯丙烯酸类法尼基硫代水杨酸衍生物或其药学上可接受的盐，其特征是：为通式(Ⅰ)化合物：
通式I中：X1代表O；
X2代表O；
n＝1-3；
R代表OCH3；
Y为形式；
所述的R1或R2是分别独立地选自H，或C1～C12的烷基、环烷基、链烯基,或带有O,N,S，卤素杂原子的C1～C12的烷基、环烷基、链烯基，或苯基或苄基。
2.一种药物组合物，含有权利要求1所述的苯丙烯酸类法尼基硫代水杨酸衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
3.如权利要求1所述的苯丙烯酸类法尼基硫代水杨酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防恶性肿瘤和炎症疾病的药物中应用。
4.如权利要求3所述的苯丙烯酸类法尼基硫代水杨酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防恶性肿瘤和炎症疾病的药物中应用，其特征：所述治疗和/或预防肿瘤药物为治疗和/或预防肝癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌，脑癌，结肠癌，卵巢癌，膀胱癌及胃癌肿瘤药物。
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