TW213864B - - Google Patents

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213864 Λ 6 13 6 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（1 ) MJi 背 i 能與金屬螯合之配位體可於診斷翳學上被用作對比劑 。藉著使用鍵結至螯合性S2位體之金羼原子•可使X 一射 線成像，放射核成像.超音波成像及磁共振成像各皆被增 強。例如，當一螯合性配位體被製備成與3 SmTc, ίί1 \ n , 67Ga, i40La, i69Yb, 6sGa, 90Y, :〃Re, 或其他具放射性金屬離子之螯合絡合物 時，其可成為放射性藥物。當一螯合性配位體與鑭条元素 ，钽，鉍或其他分子量比碘高之元素的穩定同位素絡合時 ，所成之絡合物會充份地吸收X-射線，而可被用作X— 射線對比劑。某些情形下，用於X—射線成像之劑會充份 地吸收、反射或散射超音波輻射，故可被用作超音波劑。 若一螯合性配位體與具有對稱電子基態之順磁性金屬原子 (例如Gd*3及八角形Mn*2，Fe*3，Cr*3 )絡 合，則所成之絡合物可作為自旋張弛作用催化劑，其傜於 磁共振成像（亦已知為NMR成像）中作為對比劑。若一 螯合劑與具有不對稱電子基態之順磁性金屬原子（例如摘 (1)，钬（μ)及餌（m )絡合，則所成之絡合物可 被用作於磁共振成像或活體内光譜學磁共振中所用之化學 移位劑。此外，任何順磁性金屬離子絡合物可被用作對比 劑，此俗由於其磁敏感性之故，如Vi 11 ringer等人所掲 不的（Magnetic Resonance in Medicine . 6 , 164 - 1 7 4, 1 9 8 8)。 螯合性配位體亦可為具雙官能基者。亦即，其可緊密 衣紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)f 4規格（210x297公慶） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 線_ -3 - 2138C4 Λ 6 13 6 經濟部屮央梂準局貝工消f合作社印製 五、發明説明（2) 地結合至金屬離子而形成螯合物，同時又有第二傾官能基 ，其賦予該螯合物所需之物理，化學及/或生物性質。螯 合劑之所需物理性質視金屬螯合物之診斷上或治療上目的 不同而改變。一般所有用途之所需物理性質為有對結合至 螯合劑之金屬離子的親和力，及易於合成。當欲使用金屬 螯合物作供NMR成像或一般目的X—射線成像用之對比 介質時，所需之物理性質為使所調製之藥物溶液具有與人 血液愈相近之滲透性，高水溶性及黏度愈好。再者，在自 旋張弛作用催化劑之特定例子中，需要最大可能之張弛率 。此處所用之張弛率俗指改變被成像核張弛時間之每莫耳 絡合物有效度而言。 人類血液有0. 3 〇smol/kg —水之渗透力。已廣 知高滲透力為病人對所注射入之對比介質之逆向反應之主 因，而較新之X-射線_之較低滲透力，偽由於其為非離 子性分子（具有全部為零之淨電荷值）（Shehadi，W. Η . ； '、Contrast media adverse reactions ϊ occuren ce * reoccurrence and distribution patterns *· Radiol, 1982, 143, 1 1 — 17〇 Be11man，M · A · ;、、Angiographic contrast agents; Conventional and new media compared", Am- J· Roentgen， 1982， 139, 787 — 794〇 Bettman. M. A. and Morris* T. W· ； Recent advances in contrast agents， Radiol .Clin， North Am·， 1986, 24, 347—357 )。先前技藝中有用之以釓為主的NMR劑具有淨負電荷 本紙張尺度逡用中圉國家標準（CNS)甲4規格（210x2町公度） _ 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) 裝· 線_ f 2138^4 Λ 6 13 6 經濟部中央摞準局貝工消費合作社印51 五、發明説明（3 ) 總值，故其經調配成之水溶液有高滲透力。例如，Gd ( D T P A) 2 (其中DTPA指二乙撑三胺五乙酸）被配 製成在水中為〇. 5M之N-甲基葡耱胺鹽。溶液之滲透 力為1. 6至2. 0 Os mol /kg —水。新穎非離子性 Gd絡合物述於U. S. 4， 859， 451及4， 68 7, 659中。本發明中較佳之新穎釓絡合物為非離子性 的，其非為鹽類。當這些非離子性釓絡合物被調製成在水 中為0. 5M時，溶液之彦透力為◦. 3 —〇.6 Osmol /kg —水。此絡合物一般必須對身體之交互作用為惰性 的，而非一般之組織中分佈及排泄作用（通常經由腎臓） ，而在長時間中不會或只會沈積更少量之Gd金屬在組織 内。巨環狀胺基羧酸鹽之Gd絡合物通常比線形胺基羧酸 鹽之Gd絡合物在化學上更具惰性（P. Wedekingand M. Tweed 1e. Nucl« Med· Biol·. 1 5, 3 9 5 _ 402 , 1 9 8 8 ί M. Tweed 1 e e t al·，Magn· Reson· Imog· ,9, 4〇9— 415, 1991 ; and M· Tweedle, '、 Contrast and Contrast Agents in Magnetic Resonance Imaging edited by P * A. Rink，European Work s ho-p on Magnetic Resonance in Medicine, 1989) 〇 因此，Gd所需之較佳胺基羧酸鹽配位體為屬於巨環胺基 羧酸鹽，且此外為非離子性的。這些性質對NMR成像為 重要的，但除此之外，NMR成像所用劑之有效性可因改 變化學結構而被提高，因而使金屬螯合物影饗水質子張弛 時間之能力提高。 本紙張尺度逍用中B Η家楳準(CNS)甲4規格(210 X 29丫公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 - 2138C4 Λ 6 U 6 經濟部中央標準局貝工消赀合作社印製 五、發明説明（4 ) 在輻射藥學成像中，所投服之劑量相當小，故使藥學 組成物之物理性質與人類血液之物理性質相配合為相當不 重要的。在此用途中，生物專一性為更重要的。尤其，可 使用作金屬及一螯合性配位體，其係經一具生物 活性之實體例如瞻汁酸，脂肪酸，胺基酸，肽，蛋白質成 已知可在活體内與受體結合之多種化學物質中之一種所官 能基化。NMR對比介質亦可利用生物專一性。 在輻射藥學治療中，金屬離子可選自此藝中已知者， 例如，S°Y, iSSR, i53Sm。為了此目的，螯合性配位 髏通常傜共價鍵結至對疾病具專一性之實體，例如箪株抗 髏。當金屬-螯合劑-抗髏共軛體被注射入人體時，其會 集中在疾病部位（通常為惡性腫瘤）。於此用途中，螯合 性配位體必須含有一反應性官能基，其能使一共價鍵在螯 合性配位體與抗體間形成。此反應性官能基之重要持徽如 下：（1)其須共價地附著至螯合劑上，以使其不會顯著 減小螯合劑對金屬離子之親和力；（2)其須使金屬-螯 合劑一抗體共軛體能以高産率簡易地合成，所形成之共軛 髏須對其抗原有最大親和力，此親和力在將金屬-螯合劑 -抗體共價地接合後被減小之程度為最小；（3)當金屬 一螯合劑一抗體共軛體在活體内被分解或代謝時，此官能 基須能理想地使放射性金屬螯合劑快速排泄及/或最適地 被劑量測定。 當金屬為非放射性且為順磁性，例如釓（m )，則雙 官能基螯合物可於磁共振成像中被用作對比劑，此像不論 本紙張尺度遴用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公' -6 - (請先閲讀背面之注意事項再堝寫本頁) 213864 Λ 6 Β 6 經濟部屮央檁準局β工消费合作社印製 五、發明説明（5) 為一各別分子或鍵結至物質諸如脂質，糖類，醇類，膽汁 酸，脂肪酸，受體一結合配位體，胺基酸，肽類，多肽， 蛋白質及單株抗體時皆如此。當金屬為放射性的，例如ίζ (I)於為S°Y時，雙官能基螯合物可於放射治療上被 用於對單株抗體標記。當金屬為33wTc， 2ΰίΤ 1 , s7Ga, 〃Ga或類似物時，螯合物可用於輻 射藥學成像中。 已使用過二種一般方法來由螯合物製造雙官能基螯合 物。在第一方法中，多胺基多羧酸螯合劑之一或多値羧酸 基，被藉著轉變成活化基諸如内或混合之酐，經活化之酯 (例如對硝苯基，N-羥基琥珀醯胺等）或藉著以熟於此 藝者已知之其他衍生物來活化。經活化之酸基再與蛋白質 反應。再將金屬離子加入蛋白質一螯合劑絡合物中。 此方法有二個難題。第一，使用潛在之給予體基（羧 酸）與蛋白質反應時，會降低螯合物之強度，且造成金屬 離子之化學不穩定性。第二難題之造成，偽因為螯合性配 位髏有一些並非具單一反應性之羧酸鹽。當螯合性配位體 與一活化劑混合時，會生成不只一種，因為經活化之基的 數目及化學位置皆無法充份控制。當如此多種之經活化螯 合性配位體混合物被加入蛋白質中時，可形成具有變化而 不確定之螯合強度的蛋白質-螯合劑絡合物。螯合劑上之 羧酸的多元活化亦導致分子内及分子間之交聯作用，此為 免疫專一性降低之主因。此難題可藉著將由活化劑與螯合 性配位體反應所生成産物分離出來而克服，但方法極艱難 本紙張尺度通用中國國家標準（C«S)甲4規格（210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -7 - 213864 Λ 6 13 6 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 五、發明説明（6 ) ，且會使得整個合成為高度無效率的。 製備一種雙官能基螯合物之第二値方法，為製備具有 單一反應性功能之螯合性配位體，例如異硫代氰酸酯，其 於一位置上附著至螯合性配位體，而不會實質上降低螯合 性配位體結合至金屬離子之強度。題目為'' Synthesis of 1 — ( P — i soth iocyanatobenzyl ) derivatives of DTPA and EDTA, Antibody Labeling and Tumor— Imagi-ng Studies"之文章，作者 Martin W. Brechbiel，Ott-〇 A· Gansow，Robert W- Atcher，Jefferg Schlom， J o-se Es t ban , Diane E. Simpson 及 David Colcher，Inorganic Chemistry. 1986， 25， 2772，其中說 明上述第二個方法。美國專利No.4， 885， 363 敘述這些方法，因為其中特定地申請非離子性巨環狀胺基 羧酸鹽。 Wedeking e t a 1 · . 、、Biodistribution and Excre t - ion of New Gd-Comp1 exes in Mice , Abstracts of t-he 8th Annual Meeting of t he Society of Magnetic R-es。nance in Medicine ，801， 198Θ 中掲不以下化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

.3T 線_ 本紙張尺度边用中國Β家標準（CNS)甲4規格(210X29/公#) -8 - 213864 Λβ 五、發明説明（7 )

HOOC—、j-\ IC〇〇H

經濟部中央梂準局员工消費合作社印製 當於磁共振成像中用於螫合一順磁性離子，例如Gd時， 發現此化合物雖有可接受之張弛性，但有不良之水中溶解 性。 發明簡沭 本發明之一目標為提供一種新穎之金屬一螯合性配位 體。 本發明之一目標為提供新穎之金屬螯合物絡合物，其 為非離子性的。 另一目標為提供金屬螯合性配位體，其當與比碘重之 金屬（例如Ba, Ta, Pb, Bi, _糸元素）絡合時 ,可被有效用作X—射線對比劑。 另一目標為提供金屬螯合性配位體，其當與能放射7 —射線之放射性同位素（例如33mTc或/7Mn)絡合 時，可被有效用作放射性醫藥品。 另一目標為提供金屬螯合性配位髏，其當與能放射卢 或7 _射線之放射性同位素（例如9 ° Y , 75 3 S m , 〃sRe, 2i2Bi)絡合時，可有效用作治療用之放射性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線， 本紙張尺度ϋ用中國B家標準（CNS)甲4規格（210x297公授） -9 - 213864 Λ 6 η 6 經濟部中央標準局ΚΪ工消t合作社印製 五、發明説明（8 ) 醫藥品。 本發明之再一目標為提供金羼-螯合性配位體，其 之金屬螯合物絡合物在水溶液中有低滲透性。 本發明之再一目標為提供金屬一螯合性配位體，其之 金屬螯合物絡合物有低的急性毒性。 本發明之再一目標為提供金屬一螯合性配位體，其當 與順磁性金屬原子絡合時，可在磁共振成像中被有效用作 張弛作用催化劑。 本發明之再一目標為提供雙官能基金屬-螯合性配位 體，其有能共價地鍵結至蛋白質或其他具生物活性分子之 能力，因而賦予金屬螯合物絡合物生物專一性。此處所述 新穎分子轉變成雙官能基螯合物之作用，僳藉使用上述方 法而逹成。 本發明之再一目標為提供具有增高之張弛能力的新穎 金屬絡合物。 本發明之再一目標為提供雙官能基金屬-螯合性配位 體，其為熱力學上穩定的，動力學上惰性的，且當需要時 ,為電力學上中性的。 這些及其他目標將為實施本發明之人士所欣賞，且可 藉著在胺基羧酸鹽配位體之一個氮原子處用一値如下式I 之經取代芳族醯胺部分來取代 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線- 本紙張尺度迻用中Η Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公發) -10 - 2138G4 Λ 6 13 6 五、發明説明（9 )

其中 Az為—（CH2) m’或一單鍵； (CH2) m與（CH2) m'可各自經烷基或羥烷基取代 (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) 經濟部屮央標準局貝工消贽合作社印製 R 〃為氫，烷基，芳烷基，芳基，烷氣基，羥烷基； 與r2各自為氫，烷基，一 n〇2 , —nh2，s ο I! Ιί -NHCNHR" , NCS，- C- NR3R4， NR3CORs，其中為烷基或羥烷基，先決條件為 與r2中至少一者須不為氫； R3與r4各自為氫，烷基，芳烷基，芳基，烷基及羥院 基； 為氫，烷基或羥烷基； m與m'各自為1至5 ; 及其多重體形式。 較佳者為其中A,為單鍵之化合物。 發j月詳沭 整個說明書中所提及名詞''烷基"及 ''烷氣基〃指直 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公 -11 - 2l3^>4 Λ 6 Β6 五、發明説明（10) 鍵及支鐽基皆可。這些基最好有1至5値硪原子，而甲基 為最佳之烷基。 整個說明書中所提及之''芳基〃指苯基經取代之苯基 。較佳之苯基為經1, 2或3個齒原子，羥基，羥烷基， 院基，烷氣基，氨甲醛基，羧醯胺基，醯胺基或羧基取代 者。 羥烷基指帶有R—OH基之直鐽及支鏈烷基，R— 〇Η為例如一CH2CH2〇H， -CH2CH2〇HCH2〇H, c H ( C Η 2 Ο Η ) 2 及類 似物。此種化學為熟於此藝者所熟知的（Sovak, Μ.，e-d i t 〇 r Radiocontrast， Agents , Springer — Venlag, 1 9 8 4, pp. 1-125)。 如上所述，此II中已知之胺基羧酸鹽核可被提供為具 有式I經取代之芳族醯胺部分者，而提供本發明之新穎化 合物。 具有經取代芳族醛胺部分之新穎胺基羧酸鹽之例子包 括下式之化合物 (請先閱讀背面之ii意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線_ 經濟部屮央標準局员工消t合作社印製

本紙張尺度边用中國a家樣準（CNS)甲4規格（210x297公*) _ 12 — 213864 Λ 6 15 6 五、發明説明（ lb Xl-H2C\ /(ch2)【 n-a2-n v-r5hc ckr5-v

Id M-CO-CH-

M-CO-CHJ

CH2 CO-H N-CH2 -CH2 "N~CH2 ~Cr〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- 經濟部中央榇準局CX工消費合作社印製 其中在式la, lb, Ic與Id中，m, Ru , Ai ,Rz , R2與1^2為如上式I中所定義者，再者其中 X,為-*(：0〇Υ，P〇3HY, ，或 -C Ο Ν Η Ο Y / ; Yi為氫原子，·金屬離子相等物及/或無機或有機鹼 或胺基酸之生理上可生物相容性陽離子；A2 g-CHR6-CHR7-, - C H 2c Η 2 ( ζ c ΝΗ (CH2X!) 2 ί H2-CH2) η-, - CH2-CH-CH2 或 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x2lJ7公及) -13 - 2138^4 經濟部屮央標準局员工消費合作社印Μ 五、發明説明（12) CH2— CH2— N ( C Η 2 X /) 2 I 一 CHa — CHs— N — CHz — CHs —，其中為如上所定 義； 每一 Rs為氮或甲基； r6 —同表三甲撑基或四甲撑基，或各自為氫 原子，低烷基（例如具1 一 8個碩原子），苯基，笮基， 或Rfi為氣原子而R?·為一 （CH2) p— CsH4— W —蛋 白質，其中p為◦或1，W為一 NH —， 一 NHC〇CH2—或一NHCS —,蛋白質表一蛋白質 殘基； η為1 , 2或3 ; Ζ為氣原子或硫原子或NCHzX,或 N C Η 2 C Η 2 0 R 8，其中Χζ為如上所定義，R8為 C i - s院基， V 為 X;或一CH2〇H，一CONH (CH2) 「X; 或一COB,其中Χ/為如上所定義，B為蛋白質或脂 質殘基，r為1至12之整數，或若R5 , R6及R7各 為氫，則兩個V —起形成 CH2Xi CH2X1 I I -(CH2)(r-N-CH2-CH2-N-(CH2)^-其中Xi為如上，W為1, 2或3,但須取代基Y,中至 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線1 本紙張尺度边用中Η國家標準（CNS)甲4規格（210x297公屢) 14 - 2i3SC>4 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準局β工消f合作社印製 五、發明説明（ 少2値表原子序21—29,42,44或57—83中 一元素之金屬離子相等物；1至4個，較佳為2或3個， 且最佳為3個Μ為一 0Η,而其餘者各自為一 〇Ri3 , 一 NH2, — NHRi。及 / 或 NR/〇Ri。，，其中 與Ri。’係選自最高具18値碩原子之有機烷基，其可經 取代。 式la, lb, I c與Id之化合物及其鹽類，可與 一順磁性金屬原子絡合，且可於磁共振成像被用作張弛作 用增強劑。這些劑當投服入哺乳動物宿主（例如人類）内 時，會以多種濃度分散至不同組織内，而催化（組織内） 質子（其已經由吸收由磁共振成像器而來之放射頻率能量 而被激發）之張弛作用；經激發質子之張弛作用速率之加 速，使宿主被以磁共振成像器掃瞄時産生不同對比之像。 磁共振成像器被用來於不同時間中（通常是在投服劑之前 及或）記錄像，而被存在於組織内之劑産生之相的差異被 用來診斷中。在質子磁共振成像中，順磁性金屬原子例如 釓（M),及八角形錳（I),鉻（M)及鐵（M)(全 部皆為具有對稱電子結構之順磁性金屬原子）為可與式I 配位體絡合之較佳金屬；釓（Μ)為最佳的，因為其有最 高之順磁性，低毒性（當與適當之配位體絡合時），以及 配價之水的高不穩定性。 本發明之金屬一螯合性配位體可與鑭条元素（原子 序58至71)絡合，且可於磁共振成像或於活鹾内光譜 學之磁共振中被用作化學移位劑。 (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公發） -15 - 213864 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準局A工消費合作社印焚 五、發明説明（id 由於本發明之金屬一螯合性配位體之上述用途為較佳 的，故從事於診斷學技藝之人士皆將知這些配位體亦可與 適宜之金屬絡合，且可於X—射線成像，放射同位素成像 及超音波成像中被用作對比劑。 於成像中之用途 欲將本發明之配位體用於成像中，其須首先與適宜之 金屬絡合。此可藉著此藝中已知之方法達成。例如，金屬 可被以氧化物或鹵化物或乙酸鹽之形式加入水中，並以等 莫耳量之本發明配位體來處理，配位體可被以水溶液或懸 浮液之形式加入。稀酸或鹼可被加入（若需要）以維持中 性pH。於高至1 001C之溫度中加熱最多4小時之時間 有時為必要的，視金屬及螯合劑及其濃度而定。 本發明配位髏之金屬絡合物之藥學上可接受鹽亦可被 用作成像劑。其可由鹼（例如鹾金屬氫氣化物，葡甲胺或 精胺酸）製備出，以中和如上所製金屬絡合物（當其仍在 溶液中時）。某些金屬絡合物在形態上不帶電荷，且不需 要作為抗衡離子之陽離子。此種中性絡合物於被作為經靜 脈注射之X-射線及NMR成像劑時，比有帶電之絡合物 佳，因為其使溶液有較大之生理可容忍性，此像由於其較 低之滲透能力之故。 螯合物絡合物之經消毒水溶液，可被經口，脊椎及特 別是經靜脈投服至哺乳動物（例如人類）内，濃度為 〇.003至1. 〇克分子濃度，例如，為了觀察狗之腦 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙?尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 Χ2ΰ7公龙) 16 - 經濟部屮央橾準局员工消費合作社印製 213864 Λβ -______H6__五、發明説明（!5 ) 損害而使用磁共振成像時，可經靜脈投服式I配位體之隹匕 絡合物，劑量為毎1公斤動物體重為0. 05至〇. 5毫 某耳之絡合物，較佳為〇.1至0. 3毫某耳/公斤。為 了觀察腎臟，劑量最好為0. 05至0. 25毫莫耳/公 斤。觀察心臓時，劑童最好為◦. 25至1. 〇毫莫耳/ 公斤。調合物之pH在約6. 0至8. 0間，較佳在約 6. 5至7. 5。存在有生理可接受之缓衝液（例如三（ 翔甲基）胺基甲烷）及其他生理可接受之添加劑（例如消 毒劑，例如對羥基苯甲酸酯類）。 亦佳的為使用雙重清除性賦形劑，例如述於共懸而未 決之申請案U. S. Ser No. 682, 487中，其於 199 1年4月9日申請，標題為DUAL FUNCTIONING EXCIPIENT FOR METAL CHELATE CONTRAST AGENTS"。彼 些賦形劑具通式： Xm[X* (L- ) ]„ 其中X與X·各自為Ca或Zn, L·為一有機配位體， 其可與用於絡合金屬之配位體不同或相同，而m與η各自 為1，2或3。 將金鼷一盩合物一絡合物結合至牛物分子上以用於放射治 療或成像上之用途 該雙官能基金屬-螯合性配位體可結合至單株抗體或 (請先閱讀背面之注意事項再填trT本頁) 裝- 訂 線- 本紙张尺度逸用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公發) -17 - 213864 Λ 6 U 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（16) 其片段，而用於放射治療上。單株抗體為有用的，其可被 用以將放射同位素以很大之專一性引導至癌或腫瘤部分。 本發明之化合物具R;不為氫者，偽再鍵合至單株抗體或 其片段上。 將雙官能基螯合物鍵合至抗體或抗體片段之方法為此 藝中已知的（Brechbiel ,與上述提及之文獻相同）， 且主要視特別之雙官能基螯合物及其次視抗體或其片段而 定。例如，當式I a化合物為Ri=H, R2=_NCS或 Sii 一 NHCNHRu時，可將式I螯合劑之5. OmM水 溶液10wL與◦. 5mL之5. Omg/mL單株抗體 (B 7 2 . 3 ,可由 D a m ο η B i 〇 t e c h C 〇 rporat ion 購得 )於5 ◦ m M Hepes缓衝液内在p H 8 . 5中反應。將 16/iL之1. 5M水性三乙胺加入。2小時之反應時間 後，以滲析法將單株抗體純化。此步驟提供介於1與2之 間個式I螯合劑分子，其已結合至毎一單株抗體。可再將 放射性金屬離子（例如3°Y)以此藝中已知方法加至已 結合至單株抗體之螯合劑上。例如，形式為3°Y (HI) (乙酸( Η 2〇 ) 4 (在水溶液中之大略化學式）之 3°Υ可與溶液中之結合至單株抗髏之螯合物反應，其中每 一者之濃度在10_5與10·7之間，且pH為6。再使 用對螯合物之滲析法以純化産物。 一種另一選擇而較佳方法，傜依照上述但以金屬螯合 物絡合物取代螯合性配位體。使用此方法，須先藉著將金 (請先閲讀背面之注意事項再填"本頁) 裝- 訂· 線_ 本紙?fc尺度边用中國8家樣準（CNS)甲4規格（210x297公*) 18 - 213864 Λ 6 116 經濟部屮央櫺準局EX工消費合作社印虹 五、發明説明（1力 羼氣化物，鹵化物，硝酸一乙酸鹽或類似物與式I螯合劑 反應，而製成金屬螯合物絡合物。對於上述之螯合劑，濃 度小於l〇-fi Μ之3°Y乙酸鹽偽與約1〇-3 Μ之螯合 劑於ΡΗ6中反應，以離子交換法或逆相HPLC靥析法 來純化螯合物絡合物，再與上述供螯合劑用之單株抗體反 應。雙官能基含金屬之經鍵結抗體僳以下述方法被使用。 將例如3Υ -式I螯合劑-單株抗體化合物之溶液經靜 脈，皮下，非經腸或經淋巴管注射入人類或動物體内，其 具有腫瘤且該單株抗體對此種瘤具專一性。如此使放射性 金屬離子被導至其所傾向之腫瘤上。所用之靜脈用劑量對 每公斤髏重為0.1至0. 4毫居里。 當化合物鍵結至蛋白質之較佳髏糸為當R,及/或 R2 =NCS且與蛋白質反應而産生蛋白質共轭髏。較佳 之蛋白質為在血清中者，其中Ri及/或尺2 = _NCS 化合^被直接注射。 須了解此藝中已知之其他官能基可被用來使本發明之 雙官能基金靥-螯合性配位體與單株抗體或其片段鍵結。 Ο II 在較佳體糸中R:與尺2各為一C — NR3R4 , R3 為羥烷基，用以形成可用於一般目的之磁共振成像中所 需之Gd (1Π)螯合物。用以形成Gd (M)螯合物之最 佳體糸為當R：»基各為—CH2— CH~CH2〇H或 Ο Η 一 CH (CH2〇H) 尤其為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 19 - 213804 Λ 6 Η 6 五、發明説明（4 —CH2 — CH — CHaOH,且 R4 基為氣。 本發明亦包括式I化合物之多聚物形式，例如二聚物 ，三聚物，四聚物等。有關與生物分子共軛作用之如以上 討論之已知官能基及技術，為易於使用以提供這些多聚物 。被提供至苯環

S 上之官能基可為例如R2=NCS或一 CHCNHR/2 , 尤其當為甲基或乙基時。故可為例子之多聚物為式

I Q

OR, II

(請先.閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 象 Μ濟部中央標準局3工消费合作社印51 a I 式 為 Q: 中下 其如 I C或I d之胺基羧酸鹽環，示 边 度 尺 張 紙 本 /n\ 準 標 家 祕 -20 213864 Λ 6 Η 6 五、發明説明（19)二聚物

三聚物 Q- (CH2)rn

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 八聚物

訂 經濟部中央標準局员工消費合作社印褽 Η Χ-Ν Χ-Μ Η Ν Χ-Ν Η、 Χ-Ν Η Η Μ-Χ Ν Ν Ν-Χ Κ

X 本紙?fe尺度逍用中國a家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 21 - 21386^ Λ 6 136 五、發明説明（20及其類似物，

其中X

_ R':,〇 NH—\CJ/~Al-N-C- (CH2)rn-Q 式la. Ib, Ic及Td化合物之製備為了製備式I a化合物，將下式H a化合物

於溶劑例如水，及有鹼例如氫氧化納之存在下，與下式I 化合物反應： (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) 裝· 訂' 線- 經濟部屮央櫺準局β工消費合作社印褽 工工工 其中L為一離去基，例如鹵素。式1化合物之製備為已知 ，例如掲示於美國專利4，885，363號（Tweed 1 - 本紙張尺度边用中811家標準（(^5)甲4規格（210>：297公_4·) -22 - 2138G4 Λ 6 13 6 五、發明説明（2i e等人）中。例如，在製備式I化合物時，式IV化合物

IV H CH9-CH-

N \

N CH< r CH2 、CH? I ch2 N Λ H’ \CH2-CH2’ 與式V化合物

V

R 0

L-CH_C-〇H (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局β工消"合作社印31 其中L為一離去基，例如鹵 間之反應最好在水中於約8 應溫度為保持在約4 5 ° — 之式V化合物被起始用於反 物以部分於反應開始約2至 佳為約8至2 4小時。所需 物中分離出，包括經單，二 由此藝中所認同之技術達成 晶作用。 式I化合物（其中R為 素； .5至9之p Η中 5 5 °C。較佳是只 應中；1額外當量 3小時後加入。總 之經三取代産物可 ，三及四取代之衍 ，包括選擇性沈澱 進行，且反 有約2當量 之式V化合 反應時間最 由反應混合 生物，此係 ，層析及結 氫）之較佳製法為，將此藝中 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發） -23 - 2ΐ3β^4 Λ 6 ϋ 6 五、發明説明(2ρΙ 己知之1，4, 7， 1 ◦一四氮雜環十二烷與二甲替甲醯 胺二甲基乙縮醛，於苯之存在下反應，而産生1，4，7 ，10 —四氮雜環〔5. 5，1. ◦〕十三烷。此'、三環 "化合物與乙醇/水混合物反應而産生1 —甲醯基—1， 4, 7, 10 —四氮雜環十二烷。此甲醯基化合物再與溴 乙酸第三丁基酯反應，而産生1一甲醯，4，7，10 — 三羧甲基一 1，4，7, 10 —四氮雜環十二烷，三一第 三丁基酯。最後，酯基於有強酸例如硫酸之存在下被除去 ，而産生式I化合物，其中R 〃為氫。最佳之方法為包 括於 Dischino 等人之 Inorg. Chem. . 3 0 · 1265 ，1 9 9 1 中。 0 il 式瓜化合物，其中Ri與尺2各為一cnhr3且x 為一NH—之製備，係先將式VI化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 經濟部屮央標準局ΚΪ工消费合作社印製

於一溶劑例如甲醇中，與式VD化合物反應 VD H2NR3 而産生中間體VI 本紙張尺度逍用中Η國家標準（CNS)甲4規格（210x27/4發) -24 - 213864 66 ΛΒ 五、發明説明（2i

VIII

〇 II

S

式VI化合物可接著被還原，例如於有在碩催化劑之把 存在下，被氫反應，而産IX

IX 0 II C-NHR-5

〇 式IX化合物與式X化合物 (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 裝- 訂 線· 經濟部屮央標準局to：工消費合作社印製

X

0IIL-(CH2)m-C-L 其中L與L·為相同或不同之離去基，例如鹵素，在溶劑 例如二甲替甲醯胺中反應，産生式Π·化合物 本紙张尺度达用中國國家搮準（CNS)甲4規格（210x297公發) -25 - 213864 Λ 6 Β 6 五、發明説明（24)

III 0 II c-nhr3 tNHR3 II 〇 R Η N 〇=c 1 為 各 2 R 與 -z R 中 其 物 合 b I 式 即 亦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局β工消费合作社印贫 ，Α7為一單鍵，X為ΝΗ。 當中間體νπ中之R3基包含羥烷基部分時，在化合物 VI與VII之反應中，羥基被轉變成乙醯氧基，故中間體Μ ’ 中之乙醯氣基可由已知之處理，例如以甲醇鈉於一溶劑如 甲醇中處理，而被轉變成羥基。例如，若式νπ化合物 VD ' OH I h2n-ch2-ch-ch2-oh 如上述地與化合物VI反應，産生VI· 訂_ 線· 本紙張尺度边用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x2'j7公度) -26 - 213864 Λ 6 Β6 五、發明説明（25)

VIII Ο OAC II C-NH-CH2-CH-CH2-〇Ac

其中Ac為乙醯基。在還原成相對之苯胺及其後與化合物 X之反應後，相對之中間體m ’被如上述地轉變成其羥院 基相似物。 -N - I 式Μ化合物，其中A/為一CH2 —，X為R4 ，p 為◦，Υ為=〇，L為氣，且Rz與只2各為 Ο ϋ 一 CNHRa ，其之製備，係先將式VI化合物

VIII (請先閱讀背面之注意事項再4寫本頁) 經濟部屮央標準局A工消费合作社印製 conhr3

與氣態氫在有一催化劑，例如在碩上之把存在下，於稀無 機酸中反應，而得苯胺IX 本紙張又度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發） -27 - 213864 Λ 6 Β 6 五、發明説明（

26; IX conthr3

於酸性介質中以亞硝酸對該苯胺進行重氮化，再以氰 化鈉處理，得X I

XI

NC conhr3

COMHR3

在有鉑催化劑存在下，以氣態氫於低壓，例如3大氣 壓下，使腈XI還原，得XI

XII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝‘ 訂 經濟部屮央標準局β工消費合作社印製

HACK

XI與式ΧΠ化合物 本紙张尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） -28 - 213864 Λ 6 Η 6

五、發明説明（2# X I ΟII L(CH2)„-C-Cl 其中L為離去基，例如氣， 反應，得I '化合物 1工1'_ 〇 conhr3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) L (CH2)n HNCH- 人

COMHR3 若R4不為氫，例如為甲基，則式XE化合物受一薛 RsCHO,例如甲醛，其中Rs為Η,於還原條件如與 硼氫化鈉一同受處理，得I X ’ IX *

I 泉 經濟部中央標準局员工消费合作社印¾

R4 其中R4為甲基。IX，與式XI之氣化物反應，産 生所需之式1Π ” ·。 本紙張尺度边用中Η B家標準（CNS)甲4規格（210x297公:¢) -29 - 213864 Λ 6 Η 6 五、發明説明（2¾ III1 CONHR3

式I化合物，其中X為一 CH2 —或一'単鍵，p為1 ，¥為一OH, m為1，且R,與1^2各為 ~CONHR3 ，其製備係藉箸將I式化合物與式XIV之 環氣化物

XIV

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 於水性鹼介質中反應，其中q為0或1。若q為1,反應 會産生式I化合物，其中X為CH2 ，若q為0,反應會 産生式I化合物，其中X為一單鍵。 式X IV化合物之製備，係將式I X之胺重氮化，得式 X V之重氮鹽 本紙张尺度边用中Η國家榣準(CNS)甲4規格（210父2^7公授) -30 - 213864 Λ 6 η 6 五、發明説明（2今

XV conhr3

其中X -為非親核性基，例如BF4-。以四烯丙基錫及 乙酸耙催化劑處理式XV化合物，得XVI

XVI

comhr3 使用一種過酸，例如間一氯代過氧苯甲酸，來使XVI 環氧化，産生式X IV ’化合物

XIV (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部+央櫺準局KX工消费合作社印製

c〇mhr3 亦即，其為式XIV化合物而其中9為1。此外，以式XVH 二丁基一乙燦基錫 冬紙張尺度边用中鼷國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公龙） -31 213B64 —. Λ 6 13 6 五、發明説明（3〇

XVII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

SnBu3 f 及乙酸钯催化劑來處理式Xv之重氮鹽産生式乂通化合 物 XVI工工

在有苯並睛存在下使用過酸或η 2 0 2來使X VI環氧 化，或由任何其他被熟於此藝者所知之環氧化方法，可産 生式X IV "化合物 XIV" c

經濟部中央標準局员工消費合作社印製 市即，其為式XIV化合物而其中q為〇。 同樣地，式Ib,IC及Id化合物之製備，可將式 I之多種化合物於溶劑，例如水中，及於鹼例如氫氧化鈉 之存在下，與相對之以下化合物反應 本紙張疋度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) 213864 Λ 6 Β 6

五、發明説明（31) I lb Xi-CH2 .H \ / N ~ A 2 - N / \ V-HCR5 CHR5V lie (XiCH2)2NH 或 I Id mcoch2 \ y / N-CH2-CH2-N-CH2-CH2-N 1 \ Η / / MCOCH2 1 \ ch2 1 ' ch2com 1 COM 式I b與 H c化合物述於美國專利 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局KX工消费合作社印製 4， 647， 447號中。式Id化合物述於美國專利 4，859，451 號中。 本發明將由以下實例更進一步說明，但並不限於這些 實例中。 奮例1 10 — 「2 — 「「3. 5 —雙「「（2. 3-二锊丙基） 本紙5fc尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公徒） -33 - 213864 A 6 η 6 經濟部屮央櫺準局CX工消t合作社印製 五、發明説明（32) 哼某]镅基〕苯基1胺某Ί — 2 — 基丄—1」-4，7 τ —四氙雜璟+二烷一 1, 4^__7二三乙酸，單釓絡 会物 A · jM - N，一萼「；？. 3 —雙（_Z^ 氫基）丙基〕一 5 _梢甚一 1, 3 —茱二筠醯胺 在二甲基一 5 —硝基異酞酸酯（23. 9g，1〇〇 mmo 1)於甲醇（300mL)所成溶液中，加入1一 胺基一 2，3 —丙二醇（20. 2g)，使混合物迴流 48小時。於真空中除去甲醇，將殘渣溶於妣啶（1 50 mL)中，再於室溫中以乙酸酐（80mL)處理16小 時。將水（50mL)加入反應混合物中，以分解過量之 乙酸酐。於真空中除去溶劑，將殘渣溶在乙酸乙酯（ 4〇〇mL)中，再以水（2xl00mL) , 10%鹽 酸（2〇〇mL)及最後以食鹽水（lOOmL)洗。乾 燥乙酸乙酯層，除去溶劑，而得標題A硝基-雙醯胺（ 5 1. 8g)，其為淡黃色黏稠糖漿狀物質，此可被直接 使用而毋需下一步驟中進一步純化。 B · 5 —胺基—N, N，一雙〔2· 3 —等醅氬基） 丙基]—1 . 3 —苯二链IS胺 標題A硝基雙醯胺（31. 5g，60mmol)於 甲醇（18〇mL)中之溶液，被於在磺上（3〇〇mg )之1 0 %把上氫化3小時之時間。濾掉催化劑，於真空 中除去溶劑，得純的標題B苯胺（28. 6g),其為黏 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線- 本紙張尺度逡用中國Η家樣準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 34 213B64

經濟部中央標準局β工消費合作社印M 五、發明説明（3$ 稠糖漿狀物質。其可直接被使用於下一步费^中而毋·需再純 化。* C . Μ, Μ’ 一萼「2. 3 —咢（乙醯氩某）丙甚]一 Β —Ν_ 「（氣酴某）胺基]—1, 3 —苯二羧醅粧 將標題Β苯胺溶於二甲替乙醛胺（150mL)中， 再以氯乙醯氯（11. 28g，lOOmmol)逐滴於 2 ◦分鐘内處理。攪拌溶液3小時，再於真空中除去二甲 替乙醯胺。使所形成之殘渣溶於乙酸乙酯（30 OmL) 中，以水（150mL) , 10%水性磺酸氫鈉（150 mL)及最後以水（150mL)洗。乾燥乙酸乙酯層， 除去溶劑，得粗氯乙醯替苯胺（32. Og)。於矽膠上 以管柱層析法純化粗物質，得標題C化合物（26. 3g ),其為無色之玻璃狀固體。將1. 〇〇g之玻璃狀固體 由乙酸乙酯（5mL)及己烷（1. OmL)中結晶出， 而得一分析用樣品。 CwHuNaC 1 0//之元素分析理論值： C, 5 0 . 4 0 ； Η , 5 . 2 9 ； Ν , 7. 35; Cl, 6. 2〇；〇，3 0 . 77; 實驗4:C, 50. 28;H, 5. 15;N, 7. 11 ；C 1 , 6 . 2 5 D . 5 — Γ (氣Z 醅）胺甚一Ν, Ν'—雙「2, — 經丙基）一1. 苯二筠膝胺 (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) 裝- 訂 線. 本紙張尺度逍用中國鼷家標準(CNS) T4規格(2丨0x2«公龙） -35 - 213864 Λ 6 Ιί 6 經濟部中央標準局总工消費合作社印製 五、發明説明（34) 以甲醇鈉（2〇mmo 1)處理榡題C化合物（ 25. 6g, 45mmo 1)之溶液，於〇Ί〇中攪拌溶液 3 0分鐘。反應混合物之pH藉加入Dowex 5 0 (H + )樹脂而調整至7,再濾掉樹脂，及於真空中除去甲醇， 得純標題D化合物，其為無色之玻璃狀固體（16. 8g )。此物質可直接用於下一步驟中而毋需再純化。 E . Ί0 —「2-「「3. 5 —碧「「（2· 3-二羥丙 某）胺某Ί羰某Ί茱基1胺基1 2 —氩7.甚Ί 1. 4，7 .10-四氛雜環+二烷一1. 4. 7 —三乙酸 製備於水（8〇mL)中之D03A硫酸鹽（ 12.〇g, 27mmol)溶液（（D03A=1, 4 ，7, 10—三羧甲基一1，4，7， 10 —四氮雜環十 二烷，於Tweed le等人之美國專利4，885，363 號中製備），再加入5M氫氣化鈉以調整溶液之pH至 9. 8。當溶液之pH維持於9. 8時，將標題D化合物 (16. 4 g , 40. 6mmol)於水（50mL)中 之溶液於8 0°C中在4 5分鐘内缓缓加入D03A溶液中 。於1 7小時終點時，將反應混合物冷卻至室溫，加入1 N鹽酸使pH降至3. 5,再以陽離子交換層析法對溶液 脱鹽。以陰離子交換層析法之再純化作用可得為三乙銨鹽 (19. 9g)形式之標題E化合物。將三乙胺鹽溶解（ 6. 00g)於水（1L)中，塗至陰離子交換管柱，再 以5〇mM甲酸洗提，得所需之標題E化合物HAA — (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 裝 訂. 線- 本紙尺度ϋ用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公 _ 36 - 213864 Λ 6 11 6 五、發明説明（35) D 0 3 A ( 4 • 9 g ) 〇 I R : 3 4 0 0 (OH) • $ 3 1 1 5 ( N H ) ；1 6 3 1 (C 0 0 H 及 A r C 〇 N H ) C m • 1 0 質 譜 7 1 4 ( M + H )+ ,7 12 (M — H ) — 〇 C 3 0 Η 4 7 N 7〇i 3 * 0 . 3 8 H 2〇 之元 素分析理論值 ♦ ♦ C 9 5 0 • 0 1 ; H , 6 . 6 8 N , 1 3 . 6 1 ; 0 » 2 9 * 7 1 ; 實 驗值 ； C $ 4 9 .9 1 ; H , 6 • 9 7 t N 9 1 3 .4 2 ; H 2 〇， 〇. 9 5 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部+央櫺準局兵Η消費合作社印製 F . _1〇 -「2 - Γ Γ·Ί. 5 —雙 Γ「（2, 3 -二羥两 y)昤某1羰基]苯基1胺基1 一2—氬乙基]一 1，4 ,7 . 1 0 —四氙雜環+二烷一 1 . 4. 7 —三乙酸，單 釓鹽 將Gd ( 0 A c ) 3 ·4Η2〇 (9. 8 3 g , 24 mmo 1)於水（80mL)中所成溶液加入pH 4. 72之由標題E三乙较鹽（19. 00g, 18.7 mmo丨）於水（80mL)所成溶液中，於室溫中搜拌 反應混合物1 2小時。使反應混合物受低壓逆相管柱層析 於非離子性樹脂Η P - 2 0上處理，得無色玻璃狀固髏標 題化合物（17. 5g)。由熱甲醇（3〇〇mL)中結 晶出純産物（1 7 . 〇 ◦ g )，得無色針狀之G d ( HAA — D03A)純度>99. 9%,再除去溶劑，於 真空中（1mm)及80 °C中乾燥樣品數天。質譜： 本紙尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格（210X297公龙) -37 - 21 娜 4 Λβ ___Η 6 五、發明説明（36) 經濟部中央標準局员工消赀合作社印¾ 8 6 9 ( Μ + Η ) ♦ 8 6 7 (Μ - -Η ) 1 0 C 3 〇 U 4 4 Ν r 0 i 3 ♦ 0 * 3 6 Η 2〇之元素分析 ； C * 4 1 * 2 0 * Η ,5 .1 5 ； N ,11 • 2 1 f 〇 9 2 4 • 4 5 * 實驗 值 ； C f 4 〇 • 9 6 ;Η ,5 .0 7 • f Ν t 1 0 • 9 3 ；Η 2〇， 0 . 7 5 〇 菁例 2 1〇 一 Γ 2 一 Γ [ _a. 奄 5 _ m -「 Γ Γ 〇粹某 1 ( 羥甲 華 )乙基 ] 胺 華 羰 華1 苯胺 華] —Μ 7‘ 蒂 1 4 , 7 1 1 0 — 四 氡雜 環 十二 院一 1 , 4 ,7 - A . N 1 Ν t — Γ 2 - (7, 醯氧 華） 1 - Γ f ，丨 醯 氣 華） 甲 華 ] 乙 華 1 5 硝華 -1 ,3 苯二羧 醯 將 2 — 胺 基 — 1 > 3 -丙 二醇 (1 6 .5 g » 1 8 1 mm 〇 1 ) 加 入 二 甲 基 一 5 - 硝基 異酞 酸 酷（1 4 9 0 S ，5 8 m m 〇 1 ) 於 甲 醇 (1 5 0 m L ) 中所成溶液 内 9 迴流混合物 4 8 小 時 0 將 反應 混合物冷卻 至室溫 9 以 過濾 將結 晶 固 體 分 離 出 9 再乾燥得 雙醯 胺（ 1 9 . 5 S ) 〇 於 室溫 中 以 乙 酸 酐 ( 4 〇 m L ) 處理 雙醯 胺 (19 • 0 g ) 於吡啶 ( 7 5 m L ) 中 所 成溶 液1 6小 時 ,加入水 ( 5 0 m L ) 於反 應 混合物 中使過量 之乙 酸酐 分解。於 真 空 中 除 去溶 劑 9 將 殘 渣 溶於 乙 酸 乙酯 (4 0 0 m L )中 9 以 水 ( 2 X 1 〇 〇 m L ) 9 1 〇 96鹽 酸（ 2 0 m L )及 最 後以 食 鹽水 ( 1 〇 〇 m L ) 洗溶液。 乾燥 乙酸 乙 酯層， 除去溶劑 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公發) (請先閱讀背面之注意事項再填寫木頁) 裝< 訂 線. -38 -

經濟部中央櫺準局β工消费合作社印M 你 64 五、發明説明（37) ，得無色固體純標題Α硝基雙醛胺（23. 6g)，由丙 酮及己烷中结晶出後得m. P.105—107C。 B .只一胺某一1^,1^’一雙1：2—（乙醯氣基）一1一 「（乙醯氩某）甲某Ί乙基]—1. 3 —苯二羧醯胺 將標題Α化合物（18. 〇g, 34mmol)於甲 醇（1 8 ◦ m L )中所成溶液於在碳上之钯上氫化3小時 。濾掉催化劑，於真空中除去溶劑，得純標題B苯胺（ 16. 6g)，由丙酮及己烷中結晶出後，m. P. 1 52— 1 54C。 1 0/2之元素分析理論值： C , 5 0. 4 0 ； Η , 5. 2 9 ； Ν , 7. 35; Cl, 6 . 20; 實驗值：C, 50. 64;H, 5. 20;Ν, 7· 22 ;C 1 , 6 . 5 7 〇 C . Ν· Ν’ 一咢「2 — （乙醅氩某）-1— f (乙醯氬 某）甲某Ί乙基Ί _5— （氛乙某）胺基一1. 3 —苯二 羧鹼胺 將標題B化合物（17. Og, 34mniol)溶於 二甲替乙醯胺（150mL)中，以氯乙醯氯（7. 52 g, 64mmo 1)於20分鐘内逐滴處理。攪拌溶液3 小時，再於真空中除去二甲替乙醯胺。將形成之殘渣溶於 乙酸乙酯（30〇mL)中，以水（15〇mL)，水性 Λ 6 Η 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂 線- 本紙5良尺度边用中Η國家樣準（CNS)甲4規格（21flx2lJ7公龙) -39 - 4 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準局员工消t合作社印製 五、發明説明（38) mm %^ (10¾. 150mL)及最後以水（150 mL)洗。乾燥乙酸乙酷層，除去溶劑，得粗氣乙醛基替 ¢18. 5g)。由乙酸乙酯及己烷中结晶出物質， 得純標題A化合物（16. 8g) ，m. p. 135 — 137Ό。質譜：572 (M+H) *;57〇 ( Μ - Η )'ο 1 0/2之元素分析理論值： C, 5 0 . 4 0 ； Η , 5. 2 9 ； Ν , 7. 35; Cl, 6. 2 0 ； 0 , 3 0 . 77; 實驗值50. 64;H, 5. 20;N, 7. 22 ;C 1 , 6 . 5 7 〇 D .円一Γ (氣乙轆某）胺基Ί - Ν. Ν’ 一萼「2 —羥 某一 1一 （羥甲某）基Ί — 3 —茱二羧醯胺 以甲醇納（lOmino 1)處理標題C化合物（ 16. 〇g, 28mmol)於甲醇（200mL)中之 溶液，再於◦ °C中攪拌溶液3 ◦分鐘。過濾沈澱出之固體 ，乾燥後得純標題D化合物，其為無色玻璃狀固體（ 1〇.8g) ，m. p. 222-224° 。質譜：m/ z 4 0 4 ( Μ + Η )、 C^H22N3C 1 Or之元素分析理論值·· C,47.59；H,5.49；N,10.41； Cl, 8. 7 8 ; Ο , 27. 73; 實驗值：C, 47. 66;Η, 5. 55;Ν, 9. 98 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂_ 線· 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 χ297公龙） -40 - 213864 Λ 6 υ β_ 五、發明說明（39) ;C 1 , 8 . 8 8 ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ε . 〔2_〔〔3，5 —替一「「「2 — 羥基一1 二一^乙基]胺基〕羰某]茏胺甚]2 —氣乙甚Ί 二·7, 10 — 四氮雜環 + 二烷一 1. 4. 7 —三 ΖΛ_ 於水中製備D03硫酸鹽（6. 0g, 13. 5 mmo 1)之溶液，加入5M氫氣化鈉以調整溶液之pH 至9. 8。當溶液之pH保持在9. 8時，將小部分之固 態N, N· —雙〔2 —羥基一1 一〔（羥基）甲基〕乙基 〕- 5— N—(氣乙醯基）胺基苯一 1，3 —二羧醯胺（ 8. 2g, 20. 4mmol)於8〇°C及45分鐘内加 入D 0 3 A溶液内。於2 0小時终點時，將反應混合物冷 卻至室溫，加入1N鹽酸降低pH至3. 5,再以陽離子 交換管柱層析法使溶液脱鹽。陰離子交換管柱層析法之再 純化得標題E化合物，為相對之三乙銨鹽（5. 2g)將 三乙銨鹽（5. 2g)溶於水（1L),塗至陰離子交換 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 管柱上，以5OmM甲酸洗提，得純標題化合物HAS— D〇3A (4. 4g),其為無色玻璃狀固體。質譜·· 714 (M + H) *;712 ( Μ - Η ) ' 〇

CnHoNrOu之元素分析理論值： C , 50. 4 8 ； Η , 6. 6 4 ； Ν , 13. 74; 0,29. 14; 實驗值：C， 50. 6. 83; 本紙張尺度通用中a國家標準（CNS)甲4規格(2i〇x2i)7公龙) -41 - 21¾864 Λ 6 Η 6 經濟部屮央櫺準局员工消費合作社印製 五、發明説明Uo) N , 1 3 . 5 4〇 用以裂備實例1中化合物之以相同方法製備此配位體 之Gd 絡合物。C3°H44N7〇i3Gd3. 48Η2〇 之元 素分析： c f 38. 7 2 ； Η , 5. 5 2 ； Ν , 10. 53; 0,2 8.3 3; 賁驗值：C，39· 〇1 ;Η，5. 37; Ν , 1 Ο . 2 6 〇 啻例3 1 η 9 一 「Γ 3_，5 — 雙〔〔2 — 甲基丁某）胺某 Ί 锻某]苯甚Ί胺基].2—氣乙基]___4_t__7. , 1 0 —四 霜;雜谭十二烷一 1 . 4，7_三乙酸，單釓絡合物 A . ν, Ν·—萼「（2 —甲丁基）胺甚Ί — 5 —硝甚一 1 , 9 一苯二筠醛挺_ 將 2 — 甲基一丁基胺（12. 5g，15〇mmo 1 )加入二甲基一 5 —硝基一異St酸酯（14. 0g，50 mmo 1)於甲醇中所成之溶液内，迴流此混合物48小 時^於真空中除去甲醇，將殘渣溶於乙酸乙酯（200 mL)中，以10%鹽酸（2〇0mL) . 10%硪酸氫 鈉水溶液（20mL)及最後以水（100mL)洗。乾 燥乙酸乙酯層，除去溶劑，得所需之化合物。將其由乙酸 乙酯及己烷中結晶出，得標題A化合物，為無色針狀物（ 19. 6 g ) , m . p . 147 — 148t：〇 本紙張尺度遄用中《國家樣準（CNS)甲4規格（210X297公及） • - 42 - (請先閱讀背面之注意事項再構女T本頁) 213864 Λ 6 H 6 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明“1 ) B . 5 —胺基一Ν, Ν’ 一等Γ (2 —甲丁某）昤某1 — 1 . 2 -苯二羧醯胺 將標題Α化合物（17. 45g, 50mmol)於 甲醇（180mL)中所成之溶液於在碩（5〇〇mg) 上之1 耙上氫化3小時。濾掉催化劑，於真空中除去 溶劑，得無色固狀之檫題苯胺。將其由丙_及己烷中結晶 出，得無色針狀之標題B化合物（15. 8g) , m. p .17〇-1721C〇 C . 5 — 〔（氛乙醯某）胺某Ί — N. N —萼「.（2 —甲 丁某）胺基]1. 3-荣二雜醯胺 以氯乙醯氯（5. 6g, 5〇mmol)於20分鐘 内逐滴處理標題B化合物（1 1. 48g, 36mmo 1 )於二甲替乙醯胺（2〇〇mL)中所成之溶液。攪拌溶 液3小時，於真空中除去二甲替乙醯胺。形成之殘渣溶在 乙酸乙酯（20〇mL)中，以水（100mL)，碩酸 氫鈉10%水溶液（100mL)及最後以水（1〇〇 mL)洗。乾燥乙酸乙酯層，除去溶劑，得粗氣乙醛替苯 胺（12. 8g)。將其由乙酸乙酯及己烷中結晶出，得 無色針狀之標題C化合物（11. 2g) , m. P. 1 6 0 - 1 6 2 υ 〇 D . 10 — 「2_ Γ「3. 5 —雙 Γ「（2 — 甲丁基）胺 某）羰某Ί荣某1胺甚1 2 —氩7.甚1 1.4.7, 1 0 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格（21Π X 2町公及） (請先閱讀背面之注意事項再填寫衣頁) ~ 43 - 213864 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準局β工消赀合作社印褽 五、發明説明（42) 一四氙雜十二烷一1. 4·. 7 —三乙酸 在水（l〇〇mL)中製備D03硫酸鹽（6. 0, 13. 5mmo 1)之溶液，加入5M氫氧化納諝整溶液 之pH至9. 8。當溶液pH保持在9. 8時，將正氣乙 醒苯胺（8. 2g，27mmo 1)於乙醇（l〇OmL )中之溶液缓缓加入於80C之D〇3A溶液中，為時1 小時。於1 7小時终點時，冷卻反應混合物至室溫，加入 1N鹽酸使pH降至3. 5,以陽離子交換層析法使溶液 脱鹽。再以陰離子交換層析法純化，得形式為三乙銨鹽（ 2. 8 g)之標題化合物。將三乙銨鹽溶於水中，塗至陰 離子交換管柱上，再以5 ΟπιΜ甲酸洗提，得所需之 AAA — D03A (2. 2g)。存在於此樣品中之少量 雜質以逆相CHP — 20管柱層析法再除去，得無色玻璃 狀固體之標題化合物（1. 8g)。質譜：706 (M + Η) + ；704 (M-H) - 〇 C^H55N7〇s· 1. 7H2〇之元素分析理論值： C , 5 5. 4 5 ； Η , 7. 9 9 ； Ν , 13. 31; 0.2 3.2 4; 實驗值：C, 55. 85;Η, 8. 37; Ν , 13. 1 9 ； Η 2 Ο ： 4 . 15。 以用於實例1中化合物相同之方法製備此配位體之 G d絡合物。 CwH32N7〇sGd ·6. 4H2〇之元素分析理論值： C, 41. 8 4 ； Η , 6. 7 0 ； Ν , 10. 04; 本紙張尺度边用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公發） (請先閲讀背面之注意事項再填艿本頁) 裝< 訂 線_ -44 - Λ 6 Β 6 213SB4 五、發明説明（43 0,26.31； 實驗值：C, 41. 80;Η, 6. 65; Ν , 10.28。 測量9個先前技藝中釓絡合物（1 一 9 )之Τ 7張她 能力以與使用實例1, 2及3中之配位髏形成之新穎釓絡 合物（下表中#10， 11及12)比較。在以2 0 MHz及39 土 1°C操作之IBM Minis Pec自旋分析儀上 測量張弛能力。使用水溶液之濃度範圍為含◦ . 1—5 m M G d 〇 (請先閱讀背面之注意事項再塡饮Τ本頁) 裝· *?τ_ 線· 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 边 度 尺 紙 本 準 楳 家 公 ^1 n!'i 45 46 83 21 66 ΛΠ 五、發明説明（ 耒1中G d絡合物之配位體结樣 _ pC02 - 〇2。 I /-、 /-S. I C〇2

DTPA

〇2C

—1厂~\厂飞厂 N N N_J L C02

rCO〇H HOOC—i j , !—COOH

2· DTPA-KA

H/~~\厂 N N N

HO

NHOC OH C〇·

OH OH (請先閱讀背面之注意事項再填ftt本頁)

0〇C —i 厂ΛΓ N.

-COO 3-12. 〇〇C·

3. DOTA 裝

N N X -/L,11

Y X = 0 Y = 0 4. NH2-D03A X - 0

Y - -NH 線- 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製

5. MA-D03A 0

Y = -NHCH 6. HEA-D03A X = 0 Y = -nhch2ch2oh PA-D03A X = 0 Y = -NHPHenv1 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） -46 - 2138^4 Λ 6 15 6

五、發明説明（45)8. HP-D03A X - OH, Η Υ = -ch3

9. PG-D03A

OH 10. HAA-D03A (實例1) X = 0 γ =

(請先閲讀背面之注意事項再填寫木fi) 裝· V—* 11. HAS-D03A (實例2) Χ = 0 γ

厂〇Η '—OH

-OH -OH 線 經濟部中央楳準局EX工消費合作社印製 12. AAA-D03A (實例3) X = 0 γ

ch3I ,c〇whch2ch-ch2ch3 ch3I 'CONHCH2CH-CK2CH3 本紙張尺度逍用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公度） —47 - Λ 6 Β 6 五、發明説明（46)Μ_L_ 對水溶件Γτ Η雄合物及離孑之數擄證明由 羥甚-烷甚或Ν-烷甚-異酞膝胺某及 由芳基或由镩烷甚或烷胺某所增強之張#能力 --Gd ( L ) , L-_T / 張她能力 經濟部屮央標準局CX工消費合作社印製 1 . DTPA 3.7 2 . DTPA-HA 4.4 3- D0TA 3.4 4 . NH2-D03A 3.6 .5. MA-D03A 4.3 6 . HEA-D03A 4.3 7. PA-D03A 4.1 8. HP-D03A 3.7 9. PG-D03A 3.4 10 . HAA-D03A (實例 1 ) 5.8 11 . HAS-D03A (實例 2 ) 5.4 12 . AAA-D03A (實例 3 ) 5.9 只在經取代之芳基化合物，1〇,11及12，即 Gd (HAA-D03A) , Gd (HAS — D〇3A) 及Gd (AAA—D03A)中，張弛能力特別高。單獨 一或二個羥基不能增強張弛能力，此可由L = HP - 本紙張尺度通用中國Η家搮準（CNS)甲4規格(21〇x2lJ7公龙) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) τ -48 - Λ 6 13 6 五、發明説明（4t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D03A， PG—D03A看出。烷基或芳基取代基只稍 微增強張弛能力，此可由MA — D03A及PA-D03A看出。在芳族上之烷基與羥烷基取代基可有效增 強張弛能力（為增大水中溶解度，羥烷基為較佳的）。 啻例4 10 — Γ2 — Γ 甲基 Γ3. 5 —雙「Γ (2 — 甲丁某）胺 甚Ί羰某Ί苯基Ί胺某1 一2 -氩7.某1 -1. 4·. 7. 10—四氣雜環+二烷一1. 4. 7—二乙酴.蜇釓鹽 A . Ν. Ν' —雙（2 —甲丁基）一5 — Γ 「（茱甲氩某 )羰某Ί —胺基1 一 1. 3 —笨二筠醅胺 在由實例3所製化合物A (15. 4g, 46 mmo 1)於無水DMA (75ml)之冷卻溶液中，於 0C時加入氯甲酸笮酯（9. 4g, 55. 2mmo 1) 。於0 °C中攪拌此澄清溶液2小時。於真空中除去D M A 。將殘渣溶在EtOAc (150ml)中，以 NaHCOa 水溶液（30ml)及^12〇 (2X50 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 m 1 )洗。於無水Mg S〇4上乾燥有機層，除去溶劑， 得油狀液體之粗産物。得粗物質由E t 0 A c /己院（5 / 1 )中再結晶出，得標題A産物，為白色固體（ 17. 0 g ) , m . p . 13〇.5 — 132. 5t：0 〇2SH35N3〇4之元素分析理論值： C , 68. 8 5 ； Η , 7. 7 8 ; Ν , 9. 26; 〇，14. 11; 本紙張尺度边用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） -49 - 經濟部屮央標準局β工消費合作社印焚 五、發明説明（4奋 實驗值：C, 68. 64;H, 7. 91 ; N , 9 . 2 Ο 〇 Β . Ν. Ν’ 一等（2 —甲丁某）一5 - 「甲某Γ (笨甲 氣甚）撖基Ί胺基]一1 . 3 —荣二羧醯胺 將標題A化合物（10. Og, 22mmol)於無 水THF (60ml)所成之溶液，加入由NaH ( 〇.58g, 24. 2mmol)於無水THF (25 ml)中所成之懸浮液中。將Mel (15. 7 g , 1 lOmmo 1)加入，於室溫中攪拌反應混合物1小時 。於真空中除去THF。將固體溶於EtOAc (150 ml)中，以 H2〇 (2x5〇ml)洗，再以 NaCl 水溶液（50ml)洗。於無水MgS〇4上乾燥 EtOAc層，再除去溶劑得檫題B化合物。 之元素分析理論值： C , 69. 3 5 ； Η , 7. 9 8 ； Ν , 8. 99; 0 , 13.69; 實驗值：C, 69.10；Η, 8. 03； Ν , 8 〇.9 1 〇 C . 5 -(甲胺基）一Ν, Ν·—雙（2 —甲Τ基）一1 .3 —笨二羧醯胺 將 1, 4 —環己二烯（20ml)及 10%Pd/C (3. 25g)加入標題B化合物（13g, 27. 8 Λ 6 li 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線， 本紙张尺度边用中國國家榣準（CNS)甲4規格（21ΠΧ297公龙） -50 - 經濟部屮央標準局员工消费合作社印*·'▲ 五、發明説明（ mmo 1)於MeOH (50ml)所成溶液中。迴流此 混合物0. 5小時。將固體濾經一塞里塑料塊，除去溶劑 ，得粗産物。由熱E t ◦ A c中再結晶出，得白色晶髏之 標題 C 化合物（5. 2g) ，m. ρ. 16〇· 1 — 1 6 ◦ . 8 X： 〇 之元素分析理論值： C , 6 8. 4 3 ； Η , 9. 3 7 ； Ν , 12. 60; 實驗值：C, 68.13；Η, 9. 50； Ν , 1 2 . 5 7〇 D . 5 — 「（氣乙醯基）甲胺基]一 Ν, Ν· —雙（2 — 甲丁甚）一1 . 3 —笨二羧醅胺 將氯乙醯氯（2. 43g, 5. 9mmol)中加入 檫題C化合物（5. 2g, 15. 6mm〇l)於無水 DMA (15〇m1)中所成溶液内。於室溫中攪拌此溶 液1 . 5小時。冷卻此混合物。加入水（2 0 m 1 ),於 真空中除去溶劑。將殘渣溶於EtOAc (200ml) 中，以NaHC〇3水溶液洗，再以水（2X5〇ml) 洗。於無水Mg S〇4上乾燥有機層，再除去溶劑，得粗 産物。由熱E t 〇Ac中再結晶出白色晶狀之標題D化合 物（6. 0 g ) , m . ρ. 170. 0—171. 5 t： 〇 1之元素分析理論值： C , 61. 5 3 ； Η , 7. 8 7 ； Ν , 10. 25; C 1 , 8. 6 5 ； Ο , 11. 71。 Λ 6 13 6 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中Η國家標準（CNS)甲4規格(210x2价公發) -51 - 從一 Λ6 U 6 五、發明説明（5〇ί 實驗值：C, 61. 77;H, 7. 83; N, 10. 39;C1, 8. 41。 E ♦ —1 0 — 〔2 -审某「3. 5-雙〔〔（2-甲丁基） 胺甚Ί镀基〕苯某Ί胺甚1 — 2 —氯乙基]—1, 4, 7 .10 -四氮雜璟+二烷—1. 4，7 —三乙酸 將 D03A硫酸鹽（4. 35g, 9. 8mmol) 溶於H2〇 (l〇0ml)中，加入10N之Na〇H以 調整溶液之pH至9. 8。將標題D化合物（5. 7g, 13. 9mmol)於Et〇H (100ml)中之溶液 ，於45分鐘内加入保持於851C之該溶液中。加入5N 之NaOH以使pH保持9. 8。於85C中加熱混合物 4 4小時。於真空中除去溶劑。將固體溶在Η 2 0 ( (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) r 經濟部屮央標準局员工消費合作社印51 3〇0ml)及 EtOAc (10 0ml)中，於 85*0 時攪拌此混濁溶液2小時，直到混合物變澄清。分離出二 層。將含有粗産物之水層（PH7)塗至CHP — 20樹 脂之3〇〇ml管柱上，用EtOH/H2〇 (〇_1〇 % (作洗提液。結合含有所需化合物之流份，再除去丨容靜j ，得成為單鈉鹽之標題E産物（2. 9g)。 F . 1〇 一 [2 -甲基〔〔3. 5-咢「「？—申丁甚） 胺基1羰甚Ί笨基]胺基]一 2 —氣乙甚Ί — 1 t ι 7 ,1 ◦-四氙雜環十二烷-1, 4, 7-三乙輕，塱制翰 將檫題E化合物（7〇0mg, 0. 97mm〇l) 本紙張疋度通用中Β國家標準(CNS> 規格(210χ2ΰ7公發) -52 - 213864 A 6 B6 經濟部中央標準局κχ工消"合作社印51 五、發明説明61 ) 溶於H3〇 (8ml)中，加入稀HOAc以諝整溶液之 pH 至 4. 5。將 Gd (〇Ac) 3. 4H2〇 ( 1. 2 1 g , 1 . 3mm〇l)於 H2〇（10ml)中 之溶液加入上述溶液中。於451C中攪拌混合物24小時 。再將溶液塗至CHP=20樹脂之600m1管柱上， 使用EtOH/H2〇 (0 — 50%)作洗提液。結合含 有所需化合物之流份，再除去溶劑，得770mg之標題 産物。 C34H52N7〇sGd ♦ 1. 1〇Η2◦之元素分析理論值 C,46.42;H，6.21;N，11.14; G d , 18. 2 8 ； Ο , 16. 74。 實驗值：C, 46. 68;H, 6. 35; N , 1 0 . 8 8 〇 奮例5 10 —i〔4_〔〔2, 3 —二铧丙基）胺甚1 锻 基Ί苯基Ί胺基]一 2 —氩乙基一 1 . 4, 7, 10 —四 氙雜環+二烷_1 . 4. 7 —三乙酴.Μ釓镧 A . N — ( 2 . 3 —二乙醯丙基）一4·—筠醯胺基硝甚荣 將3-胺基一 1, 2 —丙二醇（18. 2g, 2〇〇 mmol)加入4 —苯甲酸甲醋（18. 1 g , 10 0 mmol)於200ml MeOH中所成溶之溶液中， 迴流此混合物24小時。於真空中除去甲醇。將殘渣溶於 (請先W讀背面之注意事項再填寫木R) 裝· 線_ 本紙張尺度边用中國a家楳準（CNS)甲4規格（210x297公*) -53 - 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 21*3864 Λ 6 _ Π 6_ 五、發明説明¢2 ) 1 0〇m 1吡啶中，將8〇m 1乙酸酐加入。於室溫中攪 拌溶液2 4小時。冷卻溶液，加入水使過量之乙酸酐分解 。於真空中除去溶劑。將殘渣溶於EtOAc (300 ml)中，再以 H2〇 (2x80ml) , 10%HC1 (150ml)及最後以食鹽水（15〇ml)洗。乾燥 有機層，除去溶劑，得28. 3g之標題A化合物，為帶 黃-色之固體（87. 3mniol) ，m. p. 101. 5 —1 〇 2 . 8 1C。 C^HmN2〇7之元素分析理論值： C , 51. 8 5 ； Η , 4 . 9 7 ； Ν , 8 . 64; 實驗值：C, 51. 69;Η, 5. 00; Ν , 8 . 5 8 〇 Β . Ν — （ 2 . 3 -二乙醯丙某）—4· 一羧醅昤某笨胺 將標題Α化合物（12g, 37mmo 1)於120 ml EtOAc中之溶液與5%Pd/C (1. 2g) 混合。於45ps i壓力中使溶液氫化，直到壓力降至定 值為止。過濾出固體，將濾液濃縮至乾，得10. 8g之 檫題B産物，為泡沫狀液體（36. 7mmo 1)。 TLC:矽膠，RfO. 7〇, EtOAc,由紫外光檢 視。 C . 4 ί (氣乙醯甚）胺甚1 一 N — 3 —二粹某丙 基）一1—苯链酿胺 本紙張尺度逍用中國Η家榣準(CNS) Τ4規格(210x297公*) (請先閲讀背面之注悬事項洱巩寫木疗) 裝· 線. -54 - Λ 6 Β 6 213864 五、發明説明（53) 將氣乙酵氯（5. 3g, 46. 9mmo 1)加入標 題 B 化合物（9. 3g, 31. 6mmol)於 120 m 1中所成之經冷卻溶液中。於室溫中攪拌溶液1小時。 冷卻混合物，加入20ml之NaHC〇3飽和水溶液， 再於真空中濃縮混合物。將殘渣溶於2Q〇m1 EtOAc中，再以H2〇 (2x50ml)及食鹽水（ 50ml)萃取。於無水MgSCU上乾燥有機層，再蒸 發至乾。將殘渣溶於130m1 MeOH中以對乙酸酯 基去保護。將230mg Na於5ml Me〇H中所 成溶液加入溶液中。於室溫中攪拌1小時。加入D〇wex 5〇（H +形式）直到pH為7。濾出樹脂，將溶液濃縮 至50ml體積。産物之結晶作用得6. 2g固態標題C 化合物（21. 6mmol) , m. p. 18 4. 6 -1 8 5 . 5 r。 C 12H ISN 2〇 4C 1之元素分析理論值： C, 5 0 . 4 0 ； Η , 5. 3 9 ; Ν , 9.48; C 1 , 12.00; 實驗值：C, 50. 78;Η, 5. 28; Ν , 9 . 5 9 ； C 1 , 12. 19。 D . 10 - 〔2- [ 〔4 — 〔〔 （2. ·?-二羥丙基）胺 基Ί羰某Ί杗某Ί胺基1 — 2 —氣7.甚〕-i . 4. 7. 10 —四氣雜環+二院—1, 4, 7 —三Z，酿 將 D0 3A硫酸鹽（6. Og, 13. 5mmo 1) 本紙張尺度边用中國國家桴準(CNS)甲4規格(210x297公*) (請先閲讀背面之注意卞項#填寫木tc) 裝· 線. 經濟部中央楳準局员工消費合作社印製 -55 - 泛1386么 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印¾ 五、發明説明（54 ) 溶於2〇0ml ◦中，加入ION之Na〇H以諝 整溶液之pH至9. 8。將標題C化合物（5. 8g, 20. 2mmo1)於20〇ml EtOH中之溶液， 在4 5分鐘内加入於8 5t：中之上述溶液中。當反應進行 時，混合物變澄清。於8 5 TC中加熱混合物2 6小時。於 真空中除去溶劑。將粗物質溶於50〇m 1 H2〇中， 再塗至CHP — 20P樹脂之2升管柱上。依序以 Et3NH^HC〇3缓衝液洗提，梯度為5mM至 l〇〇mM (每一者4升），再以lOOmM至200 mM (每一者1升）。結合含有所需化合物之流份，於真 空中濃缩。得標題D化合物（6. 1 g),為單三乙鞍鹽 (8 . 8 m m ο 1 )。 CwHssNrOio· 〇 . 2 9 ◦之元素分析理論值： C, 54. 67；H, 7. 97 ；N, 13.95; 實驗值：C, 54. 71; Η, 8. 14; Ν , 13.94; F * 1 〇 一 〔2·...~ 〔「4 一 〔「（2, 3-二珲丙甚）院 基〕羰基]苯基]胺甚1 — 2 —領乙甚]—1 , 4. 7. j-Q —四氪雜環十二烷一 1 · 4 - 7 —三7, 蜚制铺 將700mS (1. 〇mmol)之標題D化合物（ 單三乙銨鹽）溶於l〇ml之H2〇中，再加入稀H〇a c以調整溶液之pH至4· 5。將Gd (0Ac) 3. 4 H2〇 (540. 4mg, 1. 3mmol)於 15ml 本紙张尺度边用中B國家楳準(CNS) T4規格(210x297公；¢) (請先W讀背面之注意事項再填窍木1C) 裝· •1*- 線. ~ 56 - Λ 6 Π6 五、發明説明（55) (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫木抒) H2〇中所成溶液加入上述溶液中。於4 5t：中攪拌此混 合物24小時。再稀釋溶液至1 00m 1及塗至CHP — 2〇樹脂之60〇ml管柱上。以H2〇洗提管柱，再以 Μ增量之EtOH (5—20%)洗提。將含有所需産物 之流份結合，蒸發得300mg之纯標題化合物（0. 4 mmol) 〇 C25H37N7〇』〇Gd ♦ 0. 82H2〇之元素分析理論值 • C , 4 0 . 7 9 ； Η , 5. 0 9 ； Ν , 10. 98; 實驗值：C, 40. 81 ;Η, 5. 14; Ν，1 〇.9 1 〇 啻例6 10 —〔Ν - (4 —硝笨某）乙醯胺1 -1. 4. 7. 1 ◦ 一四氮雜環十二烷一1. 4. 7 —三7.酴.蜚§1.镟 A . 10- C N - (4 一硝荣甚）乙醅胺1 — 1 . 4. 7 .10 —四氮雜環+二烷一 1. 4. 7 —三乙酸 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 將2 —氣一4' 一硝乙醯苯胺（3g, 14mmo 1 )於DMS〇 (30ml)中之溶液缓缓加入D03A ( 5 . 8 g , 16. 8mmol)於水（30ml)中之溶 液中，再加入501C10N之NaOH以調整pH至10 。保持反應於50° — 60 °C,並使pH保持於10共 5 4小時。濾出黃色沈澱，使其溶於水（1 5 ◦ m Γ )中 。加入1 · 0N之HC 1使所得溶液之pH諝整至大約2 本紙張尺度边用中β Η家標準(CNS)肀4規格（210x297公#) -57 - 經濟部中央標準局员工消费合作社印¾ Λ 6 η 6 五、發明説明（56) 。再將所得溶液塗至CHP — 20P樹脂之600ml管 柱上。以水（3L) , 5% (1L) , 10% (1L)及 20% (1. 5L)之EtOH依序洗提。結合含有所需 化合物之流份，於真空中濃縮，得黃色之標題V産物（ 2 . 6 g ) 〇 C22H:i21SU〇s1. 3 0H2〇之元素分析理論值： C，48. 2 3 ； Η , 6. 3 6 ; Ν , 15. 34; 實驗值：C, 47. 94;Η, 6. 48; Ν , 15. 72;Η2〇, 4. 26。 Β . _1〇一 〔Ν - (4 硝栄某）Ζ 醚胺 1 -1. 4. 7. 1〇一四氮雜環+二烷一1 , 4. 7 —三乙酸.單釓鹽 將標題Α之游離酸（580mg, 1. 114 mmo 1)懸浮於水（5mL)中，再以在65t：水（ 3. 5mL)中之乙酸 (602mg, 1. 48 mmol, 1. 33eq.)處理。混合後，起始物質變 成均勻，但2 5分鐘後沈澱出淺黃色固體；過濾及以水（ 2mLX2)洗固髏得標題産物（470mg)。 C22H2SN5〇3Gd ♦ Ο. 69H2〇之元素分析理論值 C，38. 23;H, 4. 43;N, 12. 16; 實驗值：C, 38. 34;H, 4. 48; N . 12. Ο 9 ; Η 2〇 , 1.80¾ 本紙張尺度遑用中《«家棵準(CNS) T4規格（210x297公龙) (請先閲讀背面之注意亨項孙蜞寫木抒) 裝· -58 ~ 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 2133^4 Λ 6 ____Ii6_ 五、發明説明（57) 奮例7 L0 -「N— (4 —胺苯某）乙醯胺Ί 一1. 4. 7. 1〇~四氡雜環十二烷一1.4. 7—三乙胺.蚩釓皤 A .丄0— fN — （4一胺茱某）乙醯胺Ί — 1. 4. 7 ，10 —四氙雜環+二烷一 1, 4. 7 —三乙酴.單釓鹽 將 10%Pd/C 催化劑（2. 17g, 1.〇 mmo 1之Pd)加入由實例6中標題A化合物（5. 3 g,10. Ommol)於水（15〇ml)中所成溶液 中.其之pH已先藉加入10N之NaOH調整至7. 0 。於室溫中及氫氣（20 — 25ps i)下氫化溶液3小 時。過濾反應混合物以除去催化劑。濃縮濾液，塗至 DEAE Sephadex樹脂之5父2〇。！11管柱上。以51711^， l〇mM, 25inM，4〇mM, 80爪1^及10〇1111^ 之三乙銨碩酸氫鹽缓衝液（毎一者1L)洗提管柱。結合 含有所需化合物之流份，濃縮得4. 2g之標題A單釓鹽 Ο B . 10 ΓΝ — (4 —胺笨基）？：鹼胺]一 1 . 4. 7. 10 —四氙雜環十二烷一 1. 4. 7 —三乙醅.單釓镝 將 l〇%Pd/C 催化劑（1. 06g, ◦. 5 mmo 1之Pd)加入由題題A化合物（3. 39g, 5 mmo 1)於MeOH (95ml)中所成溶液内。於室 溫~及氫氣氛（2 ◦ — 25ps i)中氫化溶液10小時。 過濾含有催化劑之溶液。當濾液被蒸至乾後，將殘渣由 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 本紙尺度边用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210X29741) -59 - Λ 6 13 6 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（ MeOH (3〇mL)中結晶出，得産物（3. 〇4g) 〇 C22H33N7〇7Gd*4. I8H2O之元素分析理論值 C, 3 6 . 4 9 ; Η , 5 . 4 8 ; Ν , 11. 61; 實驗值：C, 36. 22;Η, 5. 41 ; Ν, 11.41 ;Η2〇，1〇.4%〇 奮例8與9 10 —〔 CN — (4 — (Ν· —異硫代氣酴酯甚）芏 乙醒胺]一1, 4. 7,10—四氮雜環+二院一1, 4 ,7—三乙酸.菫I騎及 1〇〔Ν_ Γ4 — (Ν’ 一甲基硫代脲基）茱甚Ί 7：醅昤 〕一1, 4. 7. ] 0 —四氙雜環+ 二烷一1. 4·. 7- 三乙酴.星II.镟 將硫光氣（138mg, 1. 2mmol)於 C H C 1 3 ( 6 m 1 )中之溶液，加入由實例7所得標題 化合物（194. 7mg，0. 3mmol)於？12〇( 7. 5ml)中所成溶液内。於室溫中攪拌此雙相混合物 直到化合物完全被消耗。分離水層（PHI. 0—1. 5 )，以水（lmlx2)洗CHCla層。以1N之 NaOH處理結合之水層，以調整所形成標題8之溶液之 pH至6. 0。接著加入甲基胺（18. 〇4mg, ◦. 58mmol),攪拌此反應混合物1◦分鐘。將形 (請先閱讀背面之注意事項再成士T本頁) 裝. 線· 木紙張尺度边用中國a家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公址） -60 _

經濟部中央楳準局β工消费合作社印M 2讲仏 五、發明説明（ 成之溶液放在管柱上，以水及乙醇洗提。以1〇%之乙醇 洗提出所需之標題9化合物，得所需産物（I29mg) Ο C24H34N7〇7SGd ♦ 2. 99H2O之元素分析理論 值： C, 37. 1 6 ； Η , 5. 1 9 ； Ν , 12. 64; 實驗值：C, 37. 〇0;Η, 5. 16; Ν, 12. 39;Η2〇, 6. 94%〇 奮例1 0 1〇一 〔Ν— 〔4一 （Ν, Ν· —二乙胺某碴脲某）荣某 〕乙醯胺]一 1, 4, 7, 10 —四氙雜環+二烷一1 . 4 , 7 —三乙酸.Μ I丨.翰 將硫光氣（23〇mg, 2mmol)於 CHCIj (1 ◦ m 1 )中之溶液，加入實例7所得檫題釓螯合物（ 3 2 4 m g , 0 . 5mmol)於 H2O (15ml)中 所成溶液中，於室溫中攪拌此雙相混合物，直到螯合物被 完全消耗，得實例8之異硫代氰酸根絡産物之溶液。分離 出水層（ρΗΙ. 0— 1. 5)，以水（2mix2)洗 CHC 層。以1Ν之NaOH處理結合之水層，以調 整異硫代氰酸根絡溶液之pH至6. 0。加入二乙基胺（ 73. 1 m g , 1. Ommol),攪拌反應混合物10 分鐘。將所得溶液放在CHP20P管柱上，以水及乙醇 洗提。以1 0%乙醇洗提出所需之化合物，得所需産物（ Λ 6 13 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 本紙5fc尺度边用中S國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及) -61 Λ6 ___ η 6__ 五、發明説明（69 2 8 6 m g ) 〇 ChHuNzOtS G d 2 . 3 1 H2〇之元素分析理論值 C，40.26;H,5.58;N，12.17; 實驗值：C, 40. 3〇;H, 5. 71; N , 11. 99;H3〇, 5. 16%〇 審例1 1 10,10’ Γ「「「「Μ. 2 —万烷二基）二亞胺某 ]雙（硫代氣甲甚）二亞胺甚]一雙（4·. 1 一荣樘）Ί 二亞胺基—雙（P>-氩某—1 —乙烷二某）Ί雙Γ1 ，4，7,10-四Μ雜瑗+二烷一1. 4. 7 —三乙酸 ],iL ( 1 : 2 )镟 如實例8, 9.及10之方式製備實例8之異硫代氰酸 根絡衍生物溶液、將溶於水（1. OmL)中之乙二胺（ 11. 2mg,◦.19mmol)加入此溶液中。先使 所成混合物之pH升至10. 04,再於3小時攪拌之终 點時降至7. 8 8。使用濃氫氣化銨以清除過量之實例8 螯合物。除去水與氫氧化銨後所得之粗産物被經 CHP20P (75— 15〇w)層析管柱（2. 5X 20cm)純化。以10%乙醇洗提出所需産物，得二聚 的釓螯合物（1 5 0 m G )。 C4SH6eNi4〇i4S2Gd2*2. 19H2〇之元素分析 理論值： 本紙5艮尺度边用中a國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -62 -

經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 C, 38, 9 2 ; Η , 4 . 7 9 ； N , 13. 2 4 ; S , 4 . 3 3； 實驗值：C, 39, 07;H, 4. 77; N, 13. 19 ；S, 3. 95； H 2 0 , 2 . 6 6 %。 審例1 2 N. Ν’ 一雙「N” 一 「2 — (1. . 4. 7. 1〇一四氮 雜環+二烷_1, 4. 7 —三？^，酚）一1 一氣乙基〕胺苯 甚Ί硫脲.§丨，（1 : 2 )鹽 將實例7之産物（194. 7mg, 0. 3mmol )溶於水（0 . 5 m 1 )中，加入上述之實例8中異硫代 氡酸根絡溶液中。於室溫中攪拌反應混合物1 〇小時。將 ;所得溶液塗至C Η P 2 ◦ P管柱上。以Η 2 0，2 %， 4%及6%E t 0Η依序洗提管柱。以6%E t 0Η洗提 所需化合物，得標題産物（2 5 9 m g )。 C45hU〇N:2〇i<SGd2，4. 37H2 ◦之元素分析理 論值： C，38.11;H,4.88;N，11.85; 實驗值：C, 38. 35;H, 5. 03; N , 11. 80;H2〇, 5. 55%〇 窨例1 3 10. 10’ 一「「「「「亞胺某三（1. 2_乙烷二基 本紙?民尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本页) 裝· 訂- 線- -63 - 經濟部中央標準局E3C工消f合作社印製 Λ6 _____[3_6_ 五、發明説明（62) )三胺某]三（硫氪申某）〕一三亞胺基〕三一 （4, 1 一采樘）Ί 一三亞昤某一三（2 —氣基一2. 1 —乙烷 二某）]三「1. 4·. 7. 1 ◦—四氡雜環+二烷一 1. 4 . 7 -三乙酸Ί .制· （ 1 : 3 )鹽 將溶於水（◦. 5mL)中之三（2 —胺乙基）胺（ 19. 7 m g , Ο . 135mmol),加入上述實例 8 中之異硫代氰酸根絡溶液中。混合時所得混合物之pH讀 出為10. 10,再攪拌18小時後降至7. 88。將濃 氫氧化銨加入，以驟冷過量之實例8化合物。於除去水及 氫氧化銨後，所得之粗産物經CHP20P (75-15〇/i)層析管柱（2. 5x20cm)純化。以2〇 %乙醇洗提所需産物，得三聚的釓螯合物（23〇mG) 0 C75H7〇5N22〇2!S3Gd3.6. 92H2〇 之元素分析 理論值： C , 3 8. 4 4 ； Η , 5 . 11 ;Ν, 13. χ 5 ； S , 4 . 10， 實驗值：C, 38. 75;Η， 5. 09; N, 13: 14；S, 3. 76; H2〇，5.32%。 審例]4 1〇 —「2—· Γ「2 — (4— 陆本基）_乙基〕__胺 - 2 -氬乙基Ί - 1 · 4 . 7 , L-〇 —里気雜環十二鼓〜1 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線_ 本紙張尺度边用中B國家楳準(CNS)甲4規格（210x297公龙) -64 - Λ 6 Η 6 經濟妁中央棵準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（63) 三7.酴.蜇釓镝 A . 氣一 N —〔2— （4 一硝苯某）乙基] 將氯乙醯氯（6. 71g, 59. 4mm〇l)加入 對一硝苯乙基胺（鹽酸鹽，6. 0S, 29. ?mm〇l )於無水DMA (50ml)中所成之溶液中。於室溫中 攪拌反應混合物2小時。於真空中除去溶劑，將殘渣溶於 EtOAc 中，以NaHC〇3 (30ml)及食鹽水（ 30ml)洗溶液。乾燥有機層，除去溶劑，得黃色固體 粗産物。將此物質由熱EtOAc/己烷（10:1)中 再結晶出，得白色晶狀之醯苯胺（5. 5g)。 CuHuNsC 1 〇3之元素分析理論值： C, 49. 5 0 ； Η , 4 . 5 7 ； Ν , 11. 54; Cl, 14. 61 ； Ο , 19.78; 實驗值：C, 49. 74;H, 4. 50; Ν, 11. 1 2 ; C 1 , 14.35。 B . 10 Γ 2 ~ Γ〔2 — (4 —硝苯基）乙基]胺 S—]—ζι 2 -氬7,基一 1. 4. 7. 10 —四氙雜環+二_.垸二1.」 4 . 7 —三乙醅 將D03A硫酸鹽（6. 0g, 13. 5mmol) 溶於H:>0 (100ml)中，加入10N之Na〇H使 溶液之pH調整至9. 5。於8〇·〇時將標題A化合物（ 5. 5g, 22. 7mmol)於 Et〇H ( 8 〇 m 1 ) 中之溶液於30分鐘内加入上述溶液中。加入5N之 本紙張尺度边用中國國家楳準(CHS)T4規格(210x297公 (請先閲讀背面之注意事項#填寫木頁) -65 一 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Λβ ___Π6_ 五、發明説明（64) Na〇H以使pH保持在9. 5。於8〇1C中加熱混合物 4 8小時，再於真空中除去溶劑。將固體溶於Η 2 Ο ( 20〇ml)中，以 EtOAc (2x50ml)洗。以 水泵於40¾中蒸發水層，以除去徽量之EtOAc。將 溶液稀釋至600m 1，再塗至DEAE Sephadex樹脂之 1. 5升管柱上。以Et3NH—HC〇3缓衝液， 5mM至10〇mM (每一者4升）之梯度洗提管柱。結 合含有所需化合物之流份，再於真空中濃縮。得標題B化 合物（7 . 6 7 g ),為單三乙銨鹽。 C . 10 —〔2 -「「2 - (4_硝荣甚）乙某A1胺某 J_一 2 —氣乙基]—1, 4. 7. 10 —四氛雜環+二综 —1 . 4 . 7 —三乙酸.蜇II.翰 將標題Β化合物（單三乙銨鹽，65. 3mg, 〇.lmmol)溶於H2O (5ml)中，加入稀 HOAc以調整溶液之pH至4. 5。將 G d ( 0 A c ) 3 * 4 Η 2 0 (52. 8 m g , 0 . 13 m m ο l )於Η 2 Ο ( 5 m 1 )中之溶液加入上述溶液中 。於室溫中攪拌混合物1小時。將溶液塗至C Η P — 2 0 樹脂之400ml管柱上，使用EtOH/H2〇 (◦— 1 5%)作洗提液。結合含有所需化合物之流份，除去溶 劑，得標題化合物，為單釓鹽（4 5 ◦ m g )。 C24H33N6Gd〇s· 1. 93H2〇之元素分析理論值 C , 38. 8 8 ； Η , 5. 0 1 ; Ν , 11. 33; (請先閲讀背面之注意事項再埒寫木奸) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙) -66 - eC> Λ 6 Π 6 五、發明説明（65) 7 5 5 1 3 5 2 ,Η 〇 .， 〇 .， 1 ο 18 4 2 . . • 8 1 13 1 2 ， ， ,c Ν d : G 值 驗 實 -X........................装.....玎.^. (請先閲請背面之注意卞項再填寫木1C) 經濟部中央梂準局KX工消费合作社印製 本紙尺度逍用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公4) -67 - 丨4 丨4 附件二： 第81105703號專利申請案 補充資料 民國82年3月呈 窗例號碼 1 2 張驰會笤力（relaxi vi ty) 5.8 5.4 3 4 5 6 7 5 9 6 5 4 4 未測得 8 9 5.0 10 5.1 11 6.9 12 6.2 13 8.5 14 4.0 1

Claims (1)

1. 垤濟部中央榡準局*:工消費合作社印製 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 附件一：第81 105703號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 2年3月修正 1 · 一種診斷用劑，含有與一順磁性金屬離子絡合物 之胺基羧酸鹽配位體，其中在該胺基羧酸鹽内之一氮原子 上含有一芳族醯胺基取代基。 2.如申請專利範圍第1項之診斷用劑，其中該經取 代之芳族醛胺基為如下式：

   其中Αι為一 （CH2) m·—或一單鍵； (CH2) 與（CH2) m•上可含有烷基或羥烷基 取代基； R〆與R2各自為氫，烷基，NCS, Ϊ f -C-NR3R4, -NHCNHRi2 , NR3CORs( 其中R9為烷基或羥烷基），唯必須Rv與中至少一 値不為氫； R3與R4各自為氫，烷基，芳烷基，芳基，烷氣基 及羥烷基； -----------------------裝------訂-----一線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家縹準（CNS)甲4規格（210 X 2£>7公梦） 一 1 一 A7 B7 C7 D7 六'申請專利範a Ri2為氫，烷基或羥烷基； Ri3為氫，烷基，芳基，院氧基或經院基； m與m’各自為1至5 ; 以及其多聚合之形式。 3 .如申請專利範圍第2項之診斷用劑，其中該配位 體為如下式： la 0 R12II I HO-C-HCv ^12 οI II ,CH-C-OH .N O 乂 II / HO-C-HC’ X R 12 N 〇 ^13 / \ II I λ-(CH2)m-C-N-A

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) lb Xi-h2c v-r5hc _n-a2-n

   經清部屮央標準局兵工消费合作社印製 Ic Id m-co-ch2

   II f" 、 /(CHsL-C-N-Ai n-ch2-ch2-n-ch?-ch?-n m-co-ch/ I ch2-C0M I ______ CO-M

   本紙》尺度適用中B國家標準（CNS)T4規格（210x297公釐） A7 B7 C7 D7 21336- 六、申請專利範圍 (請先間讀背而之注意事Jfi再填"本頁) 其中m,m· ，P, X，Ai ，R! , R2 , R3 與 R4 為如申請專利範圍第2項中所定義，且其中 Ru為氫，烷基或羥烷基； X!為一 COOY! , P〇3HYi 或 -C Ο Ν Η 0 Y i ; Υ』為氫原子，金屬離子相等物及/或一無機或有機 鹼之生理上可生物相容之陽離子，或胺基酸； A2 g-CHR6-CHR7—, -CH2CH2 (ZCH2-CH2) η-, Ν ( C Η 2Χ .) 2 I -CH2— CH-CH2 或 CH2-CH2-N (CH2Xi) 2 I -CH2— CH2— N — CH2— CH2-,其中 X 為如上所 定義； 每一 為氫或甲基； 經涛部屮央標準局月工消费合作社印製 與R7 —同形成三甲撑基或四甲撑基，或各自為 氫原子，低烷基（例如1一8個磺），苯基，笮基或 為氫原子且R7為一（CH2) p— C6HN-W —蛋白質， 其中 P 為 0 或 1,W為—NH — , — NHCOCH2—或 —NHCS — ,蛋白質表一蛋白質殘基； η為1，2或3 ; Ζ為氧原子或硫原子或基團NCH2Xi或\ NCH2CH2〇Rs ,其中Xi為如上所定義，Rs為 C烷基； 本紙張尺度適用中國Η家橾準（CNS)甲4規格（210X297公蝥） -3 - A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 V 為 X:或一 CH2〇H，- C Ο N H ( C Η 2) r X 2 或一 COB,其中Xi為如上所定義，B為蛋白質或脂 質殘基，Γ為1至12之整數，或若Rs , 與R/各 為氫時，則2個V可一同形成基圍 CH2X! C^Xi -(ch2)w-n-ch2-ch2-n- (ch2)w- 其中Xi為如上所定義，W為1, 2或3，但必須取代基 Yi中至少二者為具有原子序2 1—29，42, 44或 57 — 83之元素的金屬離子相等物；1至4,較佳是2 或3，且最佳是2個Μ為一0H,其他用以補足的是 一 0R，一 NH2 , - NHRi。及/ 或 nRhR/?，，其 中Ri。與Rz〇·為選自最高18個碩原子之有機烷基， 其可經取代。 經浒部屮央標準局员工消许合作社印^ (請先聞锖背面之注竞事項再填·"本頁) 4 .如申請專利範圍第1項之診斷用劑，其中該順磁 性金屬離子為釓。 5 . —種化合物，具有如申請專利範圍第3項中所定 義之式la,lb,Ic或Id,包括其多聚物。 6.—種化合物，具下式 本紙張尺度通用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 一 4 - A7 B7 C7 D7 六、申請專利範ffl Η I12 HO-C-HC, ^12 〇 I II .CH-C-OH

   (請先閱讀背面之注意事項再填苒本頁} 其中 Ai 為 _ (CH2) m’ 一或一單鍵； (CH2) m與（CH2) m’上可含有烷基或羥烷基 取代基； R /與R2各自為氫，烷基，NCS, 0 S II 丨丨 -c— NH, - NHCNHR “及 NR3C0R9, 其中Rs為烷基或羥烷基，但必須R;與尺2中至少一者 不為氣； 經浒部十央標準局貝工消贽合作社印31 R3與R4各自為氫，烷基，芳烷基，芳基，烷氣基 及羥烷基； 為氣，院基或經院基； 為氫，烷基，芳基，烷氣基或羥烷基； m與m·各自為1至5 ; 及其多聚合之形式。 7 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中R ,與 本紙張尺度適用中困國家樣準（CNS)甲4規格(210x297公嫠） -5 - 經濟部十央標準局员工消费合作社印奴 A7 B7 C7 D7 六'申請專利範園 0 I! R2各為一 C 一 NR3R4，其中每一 R3基為羥烷基。 8. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R,與 0 II R2各為一 C — NR3R4，其中毎一 R3基偽選自 -CH2_(j：H-CH2〇H 及一 CH (CH2〇H) 2 中 Ο Η ，且其中每一 R 4基為氫。 9. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中Ri與 〇 Ο Η II I r2 各為一 cnhch2-ch — CH2-0H。 10. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中與 〇 C Η 2- Ο Η I! I R2 各為一 CNH — CH i C H 2- 〇 H 〇 1 1 .如申請專利範圍第6項之化合物，其為\；L 〇 _ 〔2 —〔〔3，5 —雙〔〔（2，3 -二羥丙基）胺基〕 数基〕苯基〕胺基〕一2 —氧乙基〕一1，4, 7， 1〇 一四氮雜環十二烷—1,. 4, 7 —三乙酸。 1 2 .—種如申請專利範圍第丨1項之化合物之釓絡 合物。 1 3 .如申請專利範圍第6項之化合物，其為1 ◦一 〔2 — 〔〔3，5 —雙一〔〔〔2-羥基一1-(羥甲基 )乙基〕胺基〕羰基〕苯胺基〕2 —氧乙基〕一 1，4, 本纸張尺度適用中囲Η家標準（CNS)甲4規格(210x297公；S·) (功先聞請背面之注意事硕再填荈本頁) .装♦ Λ -6 一 經浒部屮央標準局貝工消"合作社印製 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 7， 10—四氮雜環十二院—i, 4, 7—三乙酸。 14. 一種如申請專利範圍第13項之化合物之釓絡 合物。 15. 如申§青專利範圍第6項之化合物，其為1〇 一 〔2 —〔甲基〔3，5 —雙〔〔（2 —甲丁基）胺基〕羰 基〕苯基〕胺基〕一 2 —氧乙基〕一1，4，7, 10 — 四氮雜環十二烷一1, 4, 7-三乙酸。 16. —種如申請專利範圍第15項之化合物之釓絡 合物。 1 7 .如申請專利範圍第6項之化合物，其為1 〇 _ 〔2 —〔〔4 一〔〔2，3 —二羥丙基〕胺基〕羰基〕苯 基〕胺基〕一 2 —氣乙基一1, 4，7，1 ◦一四氮雜環 十二烷一 1，4, 7 —三乙酸。 1 8 .—種如申請專利範圍第丨7項之化合物之釓絡 合物。 19.如申請專利範圍第6項之化合物，其為1◦一 〔η — （4 —硝苯基）乙醯胺〕一 1，4, 7, 10 —四 氮雜環十二烷一1, 4, 7， 10—三乙酸。 2 0 . —種如申請專利範圍第1 9項之化合物之釓絡 合物。 2 1 .如申請專利範圍第6項之化合物，其為1 0 — 〔Ν — (4 —胺苯基）乙醯胺〕一1, 4, 7, 10 -四 氮雜環十二烷一1, 4, 7 —三乙酸J 2 2.—種如申請專利範圍第2 1項之化合物之釓絡 21380' 本紙張尺度適用中8因家樣毕（CNS)甲4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事Jfi再填寫本页 .裝. .線. -7 — A 7 2138G4

   六、申請專利範® 合物。 23. 如申請專利範圍第6項之化合物，其為1〇一 〔〔N — {4~ (ν' —異硫代氡酸根絡）苯基〕乙醯胺 〕〕一1，4，7, 1〇 -四氮雜環十二烷一1，4，7 一三乙酸。 24. ~種如申請專利範圍第23項之化合物之釓絡 合物。 2 5 .如申請專利範圍第6項之化合物，其為1 〇 一 〔Ν -〔4 — (ν· _甲基硫脲基〕苯基〕乙醯胺〕一1 ’ 4，7，1〇一四氮雜環十二烷一1，4, 7 —三乙酸 2 6.—種如申請專利範圍第2 5項之化合物之釓絡 合物。 2 7 .如申請專利範圍第6項之化合物，其為1 〇 一 〔N〔〔4 一 （Ν' , N，—二乙胺基硫脲基）苯基〕乙 醒胺〕一 1，4, 7，10 —四氮雜環十二烷一1, 4, 7 —三乙酸。 2 8 . —種如申請專利範圍第2 7項之化合物之釓絡 合物。 · 2 9 .如申請專利範圍第6項之化合物，其為1 0 , 10 ’ 〔〔〔〔〔（1,2 —乙烷二基）二亞胺基〕雙（ 硫代氧甲基）二亞胺基〕一雙（4, 1 一苯撑）〕二亞胺 基一雙（2 —氧基一 2，1—乙烷二基）〕雙〔1, 4, 7, 10 —四氮雜環十二烷一1, 4, 7 —三乙酸〕。 本紙張尺度通用中國困家標準（CNS)T4規格（210x297公釐） (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁 •裝· •訂· 經濟部屮央標準局貝工消贽合作社印製 -8 - 21386^ ..Λ Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範面 3 0 . —種如申請專利範圍第2 9項之化合物之釓絡 合物。 ''3 1 .如申請專利範圍第6項之化合物，其為N, N·—雙〔N" —〔2 — （1, 4, 7, 10 — 四氮雜環 十二烷一1, 4, 7_三乙酸）一 1—氧乙基〕胺苯基〕 硫脲。 3 2. —種如申請專利範圍第3 1項之化合物之釓絡 合物。 3 3 .如申請專利範圍第6項之化合物，其為^ 1 0 , 1 0'—〔〔〔〔〔〔亞胺基三（1，2_乙烷二基）三 亞胺基〕三（硫代氣甲基）〕一三亞胺基〕三一 （4, 1 —苯撑）〕三亞胺基—三（2_氧基一 2, 1—乙烷二基 )〕三〔1, 4，7, 10 —四氮雜環十二烷一1, 4, 7 —三乙酸〕。 3 4 . —種如申請專利範圍第3 3項之化合物之釓絡 合物 3 5 .如申請專利範圍第6項之化合物，其為1 0 經濟部+央標準局β工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填莴本頁} 〔2 —〔〔2 — （4 一硝苯基）乙基〕胺基〕一 2 —氧乙 基〕一1, 4，7，10 —四氮雜環十二烷一1, 4, 7 一三乙酸。 3 6 . —種如申請專利範圍第3 5項之化合物之釓絡 合物。 37.—種絡合物或一絡合物之藥學上可接受鹽，為 由一金屬原子與具下式之金屬螯合性配位體所構成 本紙張尺度適用中困B家樣準（CNS)甲4規格（210x297公*) -9 - 313SG4 ^ --~~~____________D7 六、申請專利範園

   其中 (請先聞請背面之注意事項再填寫本页) 經濟部屮央標準局只工消费合作社印製 為一 （CH2) m'—或一單鍵； (ch2) „與（ch2) m’上可含有烷基或羥烷基 取代基； Ri與R2各自為氫，烷基，NCS, Ο S 丨丨 « -C-NR3R4，- NHCNHR"及 NR3COR3, 其中R9為烷基或羥烷基，唯必須與只2中至少一者 不為氫； 與R4各自為氫，烷基，芳烷基，芳基，烷氧基 及羥烷基； 為氫，烷基或羥烷基； R 〃為氫，烷基，芳基，烷氧基或翔^烷基.； m與m·各自為1至5 ; 及其多聚合之形式。 38.如申請專利範圍第37項之絡合物，其中R, 本纸a尺度適用中B國家橾準（CNS)甲4規格（210x297公#) -10 經濟郎屮央樣準局貝工消费合作社印91 213864 B7 C7 ____D7_ 六、申請專利範® 0 II · 與1^各為一 C-NR3R4 ，其中每一 R3基為羥烷基 〇 39.如申請專利範圍第37項之絡合物，其中R,0 II 與112各為一 C — NR3R4 ,其中R3基為選自 〇 Ο Η II I -cnhch2-ch-ch2-oh 及 一 CH (CH2OH) 2中，且其中每一基為氮。 4 0 .如申請專利範圍第3 7項之絡合物，其中r , 0 〇Η 與 R2 各為一 Lnhch2—— CH2-〇H。 4 1 .如申請專利範圍第3 7項之絡合物其中R , 與R 2各為 0 CH,-〇H II I -CNH-CH I ch2-〇h β (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 42·如申請專利範圍第37項之絡合物，其中該金 屬原子為具原子序56—83者。 4 3 ·如申請專利範圍第3 7項之絡合物，其中該金 本紙張尺度逋用中國國家橒準（CNS)f 4規格(210乂297公釐） -11 2Ϊ3864 7 7 7 7 A B c D 六、申請專則範園 屬為釓（Μ )。 4 4 . 一種多聚物，選自下列

   rs -C-(CH2)m-Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S R!, Q-(CH2)m-C-N-A1

   Αχ-Ν-C- (CH2)m-Q

   S 人 N NH RoOI II N-C-(CH2)m-Q 級濟部屮央櫺準局貝工消贽合作社印^ 或 本纸張尺度適用中國H家搮準(CNS)甲4規格(210x297公釐） Ri Rm〇I II N-C-(CH2)m-Q -12 A7 2供64 C7 D7 六、申請專利範®

   且其中Q為胺羧酸鹽配位體，且其他變數為如申請專利範 圍第3項中所定義者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .線 經濟部中央標準局印裂 甲 4(210X297 公沒） 78. 8. 3,000