TW202413365A - 由ｎ－（烷基內醯胺）製備脒類的方法 - Google Patents

Abstract

一種製備脒類或其衍生物的方法，其包含在選自於路易士酸、含有布忍斯特(Bronsted)酸或布忍斯特酸組分的路易士酸之異相觸媒存在下，使N-(胺基-烷基)內醯胺接受脫水的步驟，其中該觸媒有諸如氧化鈰觸媒、磷酸硼類、鈰、鋯、其它鋯鹽、經改性的氧化鋯類、磷鎢酸。

Description

由N-(烷基內醯胺)製備脒類的方法

本發明係關於一種製備脒類的方法。更特別是，本發明係關於一種由諸如ε-己內醯胺的內醯胺與諸如丙烯腈的α,β不飽和腈來製造諸如例如1,8-二吖雙環-[5.4.0]-十一-7-烯(以下以縮寫形式DBU指出)或其衍生物的脒類之方法。

已熟知DBU係一種適合於許多應用的多功能分子，更確切來說，其可參與各式各樣的化學反應。Jacques Muzart的最近文章「 DBU: A Reaction Product Component」 Chemistry Select 2020, vol. 5, 11608- 11620提供此一範圍自鹽形成至加成在C-C雙鍵上及更多之細節總整理。對這些態樣來說，DBU係使用在聚胺基甲酸酯的催化中、在製藥工業中、在離子型液體中及通常來說，在有機合成中。在DBU的應用上之進一步細節亦描述在 Bhaskara Nand等人的「 1,8-Diazabicyclo[S.4.0]undec-7-ene (DBU): A Versatile reagent in Organic Synthesis」 Current Organic Chemistry, 2015, 19, 790-812中。在先前技藝中，DBU的工業生產主要透過三個反應步驟進行。在第一步驟中，使ε-己內醯胺與丙烯腈反應以獲得N-(2-氰乙基)-ε-己內醯胺。在第二步驟中，於無水氨及雷氏鎳觸媒存在下，使N-(2-氰乙基)-ε-己內醯胺氫化成對應的胺。在第三步驟中，藉由酸催化來脫水N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺以產生DBU。在該合成中，工業上最複雜的步驟係於氨存在下氫化之步驟。正常使用的觸媒係呈其活化形式的雷氏鎳，其可自燃。無水氨亦係有毒氣體及其儲存、使用及運送需要特定的預防措施及授權。

下列係先前技藝的一些相關文件。

專利DE1545855描述出一種自下列式的N-(胺烷基)內醯胺開始： 獲得具有下列結構的脒類之方法(限制至上述描述的工業方法之第三步驟)： 其中m係3至7的整數，及n係2至4的整數； 該方法係透過於溶劑例如二甲苯的存在下，藉由礦物酸或磺酸(例如，對-甲苯磺酸)所催化的胺基內醯胺之脫水來進行。將該反應混合物加熱至沸點，所形成的脫水水與溶劑一起凝結，然後分離；將該溶劑迴流進該反應燒瓶中。該專利未描述出在脫水前之步驟而是引用先前技藝。

專利申請案EP0347757 A2描述出一種使用DBU自身作為鹼觸媒，透過內醯胺與α,β不飽和腈之反應來合成氰烷基內醯胺的方法(在上述描述的工業方法中之第一步驟)；DBU亦可使用作為溶劑。該文件未提到其它反應步驟(第二及第三)，而是如在先前技藝中般，全然指為氰烷基內醯胺的催化式氫化；更確切來說，在實施例2中描述出於雷氏Ni及氨之存在下氫化。在該專利申請案中，已證實使用DBU作為觸媒作為在該工業方法的第一步驟中所使用的KOH之代替品，因為為了能夠從第一步驟通過至第二步驟，首先必需中和該鹼，若使用DBU時則不需要(實施例3)。

專利CN101279973 B描述出一種於三級丁基或三級戊基醇作為溶劑存在下及NaOH作為觸媒，從ε-己內醯胺及丙烯腈開始來製備1,8-二吖雙環-[5.4.0]-十一-7-烯的方法。此第一步驟的反應產物係於無水氨存在下及雷氏Ni作為觸媒進行氫化。在氫化後，以硫酸來中和該混合物，回收該溶劑並使該反應產物接受脫水且移除水，如在德國專利DE1545855中所描述。

專利公開案CN109796458 A描述出一種再次從ε-己內醯胺及丙烯腈開始來製備1,8-二吖雙環-[5.4.0]-十一-7-烯的方法。此次，該文件不再描述於氨存在下的氫化步驟，而是引進另一種使用氫醌、無水氣體鹽酸、二氯甲烷、過硼酸鈉及乙二胺四醋酸(EDTA)的方法。該方法比所描述的其它更是非常複雜，及同時消除氨及雷氏Ni而引進高度侵蝕性試劑(無水HCl)和許多化學物質。

在專利公開案JP2003286257中，使用如上所述的相同方法來進行該第一及第三步驟(使用KOH鹼催化來進行己內醯胺與丙烯腈之反應，藉由酸催化來脫水)。該第二步驟係在缺乏氨及使用雷氏鈷作為觸媒下進行。結果為86重量%的還原產物(有興趣的一級胺)。

專利EP0913388 B1描述出一種沒有使用氨來氫化腈類而獲得胺類之方法。其新穎處在於該觸媒所接受的處理。該觸媒(雷氏鈷或海綿觸媒)係以水性氫氧化鋰溶液處理，或任擇地，該反應係於此溶液存在下進行。透過此處理，該觸媒必需併入每克0.1至100毫莫耳的氫氧化鋰。

專利EP0662476 B1描述出藉由內酯與二胺之酸催化反應來合成雙環脒類。該方法係以單一反應步驟及接著純化來進行。該專利亦主張使用這些脒類作為用於聚胺基甲酸酯的觸媒。DBU之合成係在實施例6中描述及顯示出非常低之21%的產物產率。

專利公開案CN1262274 A描述出一種自ε-己內醯胺及丙烯腈製備1,8-二吖雙環-[5.4.0]-十一-7-烯之方法，其特別的特徵為使用無機與有機鹼之混合物作為在該第一反應步驟中的觸媒(KOH及DBU)。使所獲得的氰基衍生物在還原前接受純化。該第二氫化步驟係於經活化的Ni(該催化形式未定義)作為觸媒存在下進行，但是其未提到是否於氨存在或缺乏下。脫水總是在酸性條件下，使用對-甲苯磺酸及在缺乏溶劑下進行；該反應係進行一段相當長的時期，即，在35至40小時間，此步驟獲得74.61%的產率。

根據先前技藝，使用酸觸媒，特別是對-甲苯磺酸來進行提供該雙環脒的最後環化步驟，該對-甲苯磺酸係溶解在該反應環境中及此需要使用高沸點溶劑來進行該反應。此造成生產工廠及製程有較大的複雜性，亦與需要自該反應混合物分離出觸媒相關，因此，成本增加。

因此，本發明的目標為提供一種用於脒類之合成的創新方法，其能夠簡化及減少設備、製程及維護成本。

此係透過在該脫水/環化反應中使用適當的異相催化而達成，此造成免除溶劑迴流及該混合物的中和相(若使用同相催化時需要，例如，使用對-甲苯磺酸作為觸媒)二者。

特別是，本發明的目標為藉由使用異相催化，自對應的N-(胺基-烷基)內醯胺來製備可在上述描述的應用中使用之1,8-二吖雙環-[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)；因此，免除溶劑迴流及中和。

因此，本案申請人著手找出自N-(胺基-烷基)內醯胺來生產脒類的方法。

本案申請人現在已找到一種自N-(胺基-烷基)內醯胺來製備脒類的方法，其包含胺化合物之脫水/環化以獲得該脒，然後，可進行其最後分離及純化階段以獲得呈合適於工業用途之形式的產物。此方法可以批次或連續模式進行，連續模式係較佳。

該N-(胺基-烷基)內醯胺可使用在技術現況中所描述的方法之一來製備，諸如上述描述的那些；或更佳的是，根據在2021年3月8日由相同申請人所提出之義大利專利申請案案號1020210005321，名稱為「METHOD FOR PREPARING AMIDINES」中所描述出的方法，及其全文併入本文用於參照目的。

在該N-(胺烷基)內醯胺之合成中，最關鍵步驟的腈化合物之還原係一已經在文獻中知曉及報導且廣泛使用在有機合成中的反應(參見例如，Peter Vollhardt，Organic Chemistry第825-826頁，第1版)。在上述列出的專利中，其係使用雷氏觸媒(Ni或Co)或其它方面呈海綿形式，及於無水氨存在下進行。

在上述提及的義大利專利申請案案號1020210005321中所描述之合適的還原觸媒係基於一或多種來自週期表第8、9及10族的金屬之商業或合成的氫化系統，諸如鐵、鈷、鎳；或貴金屬，諸如釕、銠、鈀、鋨、銥或鉑。鈷、鎳、鈀及鉑係較佳。鈷及鎳特別佳。此等觸媒可呈分散、膠態或支撐/黏合相使用，較佳為呈在具有高表面積的無機相上之支撐/黏合形式，甚至更佳為呈在二氧化矽、氧化鋁或二氧化矽-氧化鋁上之支撐/黏合相。

驚訝地，本案申請人已發現可使用一系列反應來進行該脒類之合成、在環化/脫水步驟前免除該溶劑及進行單一最後純化步驟，而沒有使該方法呈現出任何關鍵問題或需要從其它反應產物中分離出想要的產物之中間物的步驟，以保證該想要的產物之可接受的最後純度及在每個中間步驟中有高產率及轉換成想要的產物。此簡化了所要使用的裝置數目及相當大地減低整體方法的複雜性。選擇性，若需要高純度的半完成產物及/或化學中間物時，可考慮使用中間物純化步驟。

根據本發明之製備方法驚訝地達成這些及其它目的。

因此，本發明的目標為提供一種從具有下列式(IV)的N-(胺基-烷基)內醯胺： 來製備式(V)之脒類或其衍生物的方法， 其中： R1係H或選擇性經取代之具有1至5，較佳為1至2個碳原子的脂肪烴基團，及更佳為H； R2係H或選擇性經取代之具有1至5，較佳為1至2個碳原子的脂肪烴基團，及更佳為H； R3係H或選擇性經取代之具有1至5，較佳為1至2個碳原子的脂肪烴基團，及更佳為H； R4係H或選擇性經取代之具有1至5，較佳為1至2個碳原子的脂肪烴基團，及更佳為H； R5係H或選擇性經取代之具有1至5，較佳為1至2個碳原子的脂肪烴基團，及更佳為H； m係3至7的整數，更佳為3至6； 其中甚至更佳的是，(V)係1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)； 該方法包含下列步驟： -     使用基於包括選自於硼、鈰、鎢、鋯、或除了鈰外的可能稀土之金屬或半金屬的化合物之固體觸媒，使該式(IV)的胺接受脫水以獲得式(V)之對應的脒，其中該觸媒有諸如例如基於至少一種選自於下列的化合物之觸媒或包含至少一種選自於下列的化合物之觸媒：硼、鈰、鎢的氧化物；硼、鈰、鎢的磷酸鹽或其它鹽；除了鈰外的稀土之磷酸鹽；鋯鹽或經改性的氧化鋯類、磷鎢酸。

根據本發明，如上所述合成的式(V)之脒可接受由熟悉此技藝者知曉的方法之隨後的純化。

根據本發明，用語「脒」意謂著一可自醯胺，藉由使羰基=CO的氧由醯亞胺基團=N-取代而衍生出的化合物。較佳的是，本發明亦考慮如在式(V)中所定義之環狀脒類。

根據本發明，用語「脒衍生物」意謂著可自脒，藉由與羧酸、環氧酮、氯甲酸酯或碳酸二酯反應所獲得之任何化合物。

根據本發明，除非其它方面有具體指定，否則單數不定冠詞「一」經了解亦包括至少一個的意義。

在此文件中，除非其它方面有指示出，否則百分比欲了解係質量百分比。

根據本發明，用語「基於」意欲認定為不僅係「由」所指示出的具催化活性的元素「所組成」之觸媒，而且亦係「包含」所指示出的具催化活性的元素之觸媒。

根據本發明的式(IV)之內醯胺的胺基衍生物係接受異相催化來脫水而提供該對應的脒，在較佳情況中，DBU(1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯)，如在下列描述般。

該進行根據本發明的脫水方法之式(IV)的內醯胺之胺基衍生物可係純的，或可呈與溶劑及/或氫化反應產物的混合物，其中自其對應的氰基-烷基內醯胺，藉由該氫化反應而獲得式(IV)之胺基-烷基內醯胺。

來自該氫化階段的反應混合物較佳為接受蒸發回收溶劑，接著脫水。

在另一個較佳形式中，對來自該氫化步驟的反應混合物進行脫水，然後將其自該反應所形成的水中分離而回收溶劑。任擇地，雖然在較不佳的具體實例中，該式(IV)的內醯胺之胺基衍生物可以經純化的形式而被反應。

該脫水係在溫/熱條件下進行，較佳為在90至270℃間，更佳為在130至230℃間，甚至更佳為在150至200℃間，以連續地移除於運作該環化的脫水製程期間所產生之水。

在脫水中，總是需要觸媒且其可係選自於路易士酸、含有布忍斯特酸組分的路易士酸、或布忍斯特酸之異相酸觸媒，諸如基於至少一種選自於下列的化合物之觸媒或包含至少一種選自於下列的化合物之觸媒： -     氧化鈰(二氧化鈰)或其鹽，較佳為磷酸鹽，諸如例如，磷酸鈰、焦磷酸鈰； -     除了鈰外之稀土的磷酸鹽，例如，鑭； -     磷酸硼； -     磷鎢酸； -     鋯鹽，較佳為磷酸鹽，或經改性的氧化鋯類，例如，磷酸鋯、經硫酸化的氧化鋯；及 -     其組合。

在具體實例中，該觸媒係基於一或多種選自於下列當中的化合物或包含一或多種選自於下列當中的化合物： -     氧化鈰(二氧化鈰)及/或其鹽，較佳為磷酸鹽； -     磷酸硼； -     磷鎢酸； -     鋯鹽，較佳為磷酸鹽，及/或經改性的氧化鋯類，較佳為經硫酸化的氧化鋯。

磷酸硼、氧化鈰、經硫酸化的氧化鋯、鋯鹽或其組合係較佳。

在具體實例中，可使用硫酸鋯作為經改性的氧化鋯類。

基於至少一種選自於磷酸硼、經硫酸化的氧化鋯及鋯鹽、或其組合的化合物之觸媒或包含至少一種選自於磷酸硼、經硫酸化的氧化鋯及鋯鹽、或其組合的化合物之觸媒係最佳。

該基於一或多種前述提及的具催化活性的化合物之觸媒或包含一或多種前述提及的具催化活性的化合物之觸媒亦可包含進一步組分，其中它們可選擇性支撐在惰性「載體」上及/或與該載體黏合(用以形成該觸媒)，該載體諸如例如浮石、石墨或二氧化矽，然而可使用在技藝中知曉的其它載體而沒有離開本發明之範圍。

該基於磷酸硼或包含磷酸硼的觸媒可如例如在本申請案的實施例中所描述般，根據由熟悉此技藝者知曉的技術自硼酸與磷酸之反應來製備。

該基於經硫酸化的氧化鋯(「氧化鋯，觸媒支撐物，硫酸化的」、「氧化鋯經硫酸化的」、「硫酸化的氧化鋯」)或包含其之觸媒可係商業產品或可根據已知技術來製備，如例如在F. Cavani等人的論文「 The control of selectivity in gas-phase glycerol dehydration to acrolein catalysed by sulfated zirconia」，Applied Catalysis B: Environmental 100 (2010) 197-204中之第198頁所報導。

該基於氧化鈰或包含氧化鈰之觸媒可如例如在本申請案的實施例中所描述或如在US10894750B2中所描述般，藉由在技藝中知曉的技術來製備。

在該反應結束時，主要的脫水產物係有興趣的式(V)之脒。

若由終端使用者需要時，該脒可藉由在技術現況中已經知曉的方法之一來純化，例如，藉由蒸餾來純化至95重量%變化至98重量%的純度。

較佳的是，在本發明之方法中，並無對氫化所獲得的反應混合物進行中間物純化，而是僅蒸發出任何溶劑來回收及使用其。

因此，與使用對-甲苯磺酸比較，本案申請人已驚訝地確定在固體酸觸媒上操作無溶劑脫水而沒有迴流溶劑以促進水移除的可能性，此伴隨著進一步簡化該方法及降低成本。但是，不排除使用典型選自於在已知的氫化反應中所使用之那些溶劑例如二甲苯來提供式(IV)的中間物。

在本方法中，可連續地進行該反應步驟及最後的純化步驟。

在本發明的特別佳具體實例中，本案申請人已找到一種新穎且原創之自內醯胺來製造脒類的方法。

所提及的全部轉換、選擇性及產率值皆指為藉由該反應混合物之 ¹H及 ¹³C NMR及GC-MS分析所測定的那些，如在實施例中所描述。

可將來自該氫化步驟的試劑流送至溶劑回收系統。較佳的設置係基於用於溶劑回收的蒸發器。含有微量溶劑的反應混合物係來自該蒸發器的底部。將來自該蒸發器的蒸氣進料至包括穿孔板的除氣器，以使得液體及蒸氣二相之分離及接觸二者容易。離開該除氣器的蒸氣相係在溫度20-250℃下操作之迴流冷凝器中部分凝結，較佳為40-150℃，甚至更佳為在60-130℃下；可選擇性進行進一步凝結以回收在該先前反應期間所形成之任何副產物。

離開該迴流冷凝器的蒸氣係在另一個凝結器中於包含在2-50℃間之溫度下凝結，較佳為10-30℃，更佳為20℃。

在最後凝結器的排出口處收集之液體係溶劑與水的混合物。在水分離後，該溶劑可再循環；同時可將離開該蒸發器的底部之混合物送至該脫水步驟。

該脫水在稱為脫水器之裝備有加熱系統及由後凝結器所組成的凝結系統之較佳為管狀型式的反應器中連續地發生，其中該凝結系統凝結出大部分所產生的水及將該凝液輸送至相分離器。在該相分離器中，分離出任何微量的有機物質及將其再引進該脫水器中，同時該水可部分再循環至可安排在上游的氫化段，及過量部分則送去處理。在較佳形式中，該混合物係側向連續進料進該反應器中，同時蒸氣係來自反應器頭部，而反應產物係來自底部。此反應器可選擇性在上部分中包括填充物(裝填物)諸如環、板、隔膜，以便僅有水蒸氣可流出。

在另一個具體實例中，亦可自該底部連續進料該反應混合物及自該反應器的側邊取出反應產物，同時水蒸氣係自該反應器頭部流出。

該反應係於如上述定義的異相酸性觸媒存在下進行，且具有WHSV(重量空間時速(Weight Hourly Space Velocity)，相對於全體試劑混合物)包含在1至50小時 ^-1間，較佳為在3至10小時 ^-1間。

該脫水係在溫/熱條件下進行，較佳為在90至270℃間，更佳為在130至230℃間，甚至更佳為在150至200℃間。

進行該反應的壓力係在0.08至5絕對巴(barA)間，較佳為在0.5至3絕對巴間，更佳為在1至2絕對巴間。

該由脫水產物、任何未反應的溶劑及胺及先前步驟的副產物所組成之流係自該反應器的底部引出，其中該式(IV)的化合物係N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺，主要產物典型係DBU (1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯)。

然後，將該產物流送至蒸餾區域來純化化合物(V)，諸如DBU。在蒸餾後，該化合物的純度典型包含在95至98%間。

該化合物的純度係藉由氣相層析分析(GC-MS)測定。

選擇性，該化合物可在蒸餾後接受進一步純化，諸如液體-液體萃取。此操作可使用由熟悉此技藝者已知的技術進行。

如上述提及，可使用在技術現況中所描述的方法之一來製備前述所提及之接受根據本發明的脫水方法之式(IV)的N-(胺基-烷基)內醯胺化合物，諸如先前在本發明之技術領域中所描述的那些方法；或更佳的是，根據由相同申請人在2021年3月8日所提出之義大利專利申請案案號1020210005321，發明名稱「METHOD FOR PREPARING AMIDINES」中所描述的方法，其全文併入本文，特別是參照該還原步驟(B)。

在上述提及的義大利專利申請案中，式(IV)之N-(胺基-烷基)內醯胺係藉由下列獲得：於基於週期表第8、9及10族的金屬之觸媒存在下，使式(III)的腈內醯胺化合物接受腈基團與氫反應之還原而獲得式(IV)的對應的胺，其中該觸媒有例如鐵、鈷、鎳；或貴金屬，諸如釕、銠、鈀、鋨、銥或鉑，其中該觸媒非為雷氏或海綿型式觸媒： 其中R1、R2、R3、R4及R5具有上述對式(IV)、(V)所定義的意義。

鈷、鎳、鈀及鉑係較佳。鈷及鎳係特別佳。

此還原觸媒可以分散、膠態或支撐/黏合相使用，較佳為呈在具有高表面積的無機相上之支撐/黏合形式，甚至更佳為呈在二氧化矽、氧化鋁或二氧化矽-氧化鋁上的支撐/黏合相，在氧化鋁支撐物上的鈷係特別佳。

在較佳具體實例中，該還原觸媒係Co及Ni系觸媒，較佳為支撐/黏合在路易士酸或具有布忍斯特酸組分的路易士酸上，更佳為Al ₂O ₃或SiO ₂，其中該觸媒非為雷氏或海綿型式觸媒。

該還原步驟於此之後亦指為步驟(B)，其係使用該還原觸媒與H ₂及在缺乏氨下，於包含在0.01至1間的H ₂O/(III)莫耳比率之水存在下進行、或相關於該反應物混合物呈重量比率在0.1至11%間之水存在下進行。

該步驟(B)的反應溫度係包含在30至250℃間，較佳為在50至200℃間，及該壓力係包含在4至150絕對巴間，較佳為在11至100絕對巴間，甚至更佳為在20絕對巴至60絕對巴間。

該還原反應可以批次(在裝備有攪拌器、加熱外罩及用於氣體及液體流的注入口之反應器中)進行0.1至12.0小時之反應時間，較佳為包含在0.8至7.0小時間，更佳為1.5至5小時；或其可連續地進行，例如，在單一或多階段管狀反應器中或在攪拌反應器諸如CSTR中。連續模式對生產力問題，特別是在工業規模上係較佳。

該步驟(B)的還原反應可於有機溶劑存在下進行。在一個具體實例中，該有機溶劑較佳為選自於甲醇或乙醇、異丙基或三級丁基醇、MTBE、THF，更佳為THF。在另一個具體實例中，該有機溶劑係一芳香族溶劑，諸如苯、甲苯、二甲苯類、乙基苯，最佳為二甲苯(鄰、間、對或異構物的混合物)及乙基苯。

欲使用在前述步驟(B)中的式(III)之化合物較佳為藉由下列獲得：在加成反應條件下，藉由熟習該項技術者所知曉的方法之一，於合適的鹼觸媒較佳為KOH、NaOH及LiOH存在下，使具有下列式(I)的內醯胺： 與具有下列式(II)的不飽和α,β腈： 反應而獲得如上述定義的式(III)之化合物。此加成反應步驟於此之後亦指為步驟(A)。

較佳的是，在步驟(A)中，該式(I)的內醯胺係ε-己內醯胺，及該式(II)的α,β-不飽和腈係丙烯腈。

因此，本發明的進一步目標為提供一種用於製備如上述定義的式(V)之脒類或其衍生物的方法，其包含下列步驟： -     合成如上述定義的式(III)之腈內醯胺，其係根據上述描述的步驟(A)之程序，藉由在式(I)之內醯胺與如上述定義之式(II)α,β-不飽和腈間的反應來進行； -     合成如上述定義的式(IV)之N-(胺基-烷基)內醯胺，其係根據上述描述的步驟(B)之製程，使該如上述定義的式(III)之腈內醯胺接受以H ₂還原來進行； -     合成如上述定義的式(V)之脒類，其係根據本發明，根據上述描述的脫水方法，使該如上述定義的式(IV)之N-(胺基-烷基)內醯胺接受脫水來進行。

現在接著本發明之某些闡明性但非限制性的實施例。 實施例

在下列實施例中，除非其它方面有指示出，否則使用下列縮寫及材料： -     AN：丙烯腈(CAS 107-13-1，純度≥99%，Sigma-Aldrich) -     CPLT：ε-己內醯胺(CAS 105-60-2，純度99%，Sigma-Aldrich) -     NaOH：氫氧化鈉(CAS 1310-73-2，純度≥98%，Sigma-Aldrich) -     二甲苯：二甲苯異構物的混合物(CAS 1330-20-7，純度≥98.5%，Sigma-Aldrich) -     CTZ1：商業觸媒HTC CO 2000 RP 1.2毫米(Co≈15%支撐在氧化鋁上) Johnson-Matthey(來自美國專利8,293,676 B2表3第21-22欄實施例J的資料) -     H ₂：氫(Sapio，名稱5.5) -     H ₂O：超純水(MilliQ微孔系統) -     NH ₂(在表1中)：N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺 氣體-質量分析

用於試劑及反應產物之測定的氣體-質量分析係使用裝備有分流/不分流注射器及與作用為偵測器的MS HP 5973質譜儀接合之GC HP6890層析儀來進行。該層析儀的特色為HP-1MS UI毛細管柱(100%聚二甲基矽氧烷，Agilent J & W)、熔融二氧化矽WCOT、30公尺長、0.25毫米ID、膜厚0.25微米。儀器參數如下： ●     注射體積20微升 ●     氦載體氣體0.8毫升/分鐘(恆流模式) ●     分流比率250：1 ●     注射器溫度300℃ ●     程式化的烘箱溫度從40℃至320℃，呈10℃/分鐘(28分鐘)，加上在320℃下維持時間10分鐘(總運轉時間=38分鐘)。在某些純產物(ε-己內醯胺的胺)係缺乏市場供應狀況下，藉由比較了多個層析波峰的相對面積之方法來進行量化(因此，接受近似值，它們全部具有相同的層析回應)。

但是，亦在相同樣品上進行定量的 ¹H及 ¹³C NMR分析，及所獲得的結果可疊加在由層析技術顯示出的那些上。 NMR分析

使用Bruker Avance 400 MHz光譜儀，在溫度300 K下，藉由將大約50-70毫克的樣品溶解在氘化的氯仿中，於所提供的樣品上進行分析。使用下列儀器參數來記錄該光譜：

	探針：5毫米PABBO BB/19F-1H/D Z-GRAD
H – 400 MHz	C – 100 MHz
方法	zg30	zgpg30
掃描次數	64	512
資料點數目	32k	32k
p1 (微秒)	26.00	17.00
d1 (秒)	7.00秒	8.00秒
光譜窗口	15 ppm	240 ppm
O1P	4.0 ppm	100.0 ppm
PL1	-0.85 dB	-0.85 dB
溶劑	CDCl 399.9原子% D + ~ 0.1% TMS

製備 1 ：於二甲苯中在 ε- 己內醯胺與丙烯腈間之反應

將123.3克的ε-己內醯胺與62.5克的二甲苯放置在1升裝備有氮注入口、攪拌器、迴流冷凝器、溫度計及滴液漏斗之燒瓶中。在輕氮氣流下，使用油浴，於45-50℃下加熱該懸浮液，同時攪拌；一旦完全溶解，加入0.1841克的NaOH及將溫度帶至70℃。一旦該氫氧化鈉溶解，滴下丙烯腈(67.4克)，小心將溫度保持在70至80℃間；該反應係放熱。在完成該丙烯腈之加入後，使其反應2.25小時，注意當該加成反應進行時該溶液逐漸變暗。

GC-MS分析顯示出98.6%的己內醯胺轉換，選擇性98.3%，及因此，產物產率96.9%。使該基本粗產物溶液接受如在下列製備2中所描述的氫化。重覆該合成以便具有足夠隨後脫水的產物。 製備 2 ：粗產物溶液在二甲苯中的氫化

在250毫升裝備有機械渦輪攪拌器、加熱罩、觸媒籃、用於氣體及液體流的注入口之壓力鍋中，於室溫下，將30克CTZ1觸媒引進該專用觸媒籃中及於氫環境下活化。

該觸媒之活化係藉由下列進行：首先，在大氣壓下以氮對其沖洗，在此之後，以25-50℃/小時的溫度坡度將該反應器加熱至150℃，及一旦已經達到此溫度，以30毫升/分鐘之流速供應氫，因此將該溫度提高至180℃。

在此時，藉由逐漸降低氮流速來增加氫流速，直到該氣體沖洗完全係氫基底(流速200毫升/分鐘)。在這些溫度及流速條件下，持續活化18小時，在此之後，恢復氮流(及同時降低氫流)以將該觸媒維持在惰性環境中，將該系統逐漸冷卻至室溫。

對143.9克自製備1獲得的溶液加入4.5克的H ₂O(大約全部的3%)，然後載入該反應器中；然後，藉由引進另外20.1克二甲苯來清洗該等線。

藉由驅動攪拌器馬達(750 rpm)及開啟加熱器及將內部溫度設定為130℃，將該反應器的壓力增加至21絕對巴。

於此之際，以氫連續加壓，從而在想要的溫度下達到壓力41絕對巴。在此壓力下氫化，只要朝向該反應器的線內之氫氣流係約0.2-0.3升/小時。引進該反應器中的氫體積亦由計數器指示出及與根據所引進的腈量所計算之化學計量用量比較。最後，冷卻及排出該產物。

GC-MS分析顯示出96.1%的腈產物轉換，選擇性99.3%，及因此在產物N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺及DBU(1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯)上的產率係95.4%。重覆該合成二或更多次以便具有足夠能夠隨後脫水的產物。 實施例 1 ：粗產物溶液在二甲苯中於磷酸硼上之脫水

將來自製備2的溶液(138克)引進連接至裝備有氣泡冷卻器的Dean-Stark設備之燒瓶(包括幾個玻璃球)中。然後，加入一克根據由熟習該項技術者知曉的技術，藉由蒸發硼酸與磷酸(莫耳比率1：1)的溶液及在450℃下煆燒10小時所獲得之磷酸硼。將該燒瓶加熱至170℃，分離由該反應所形成的水同時回收溶劑。在大約4小時後，然後，冷卻該燒瓶及使該內容物接受GC-MS分析。

自該分析計算出N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺之轉換率、選擇性及DBU產率，如顯示在表1中。 實施例 2 ：粗產物溶液在二甲苯中於經硫酸化的氧化鋯上之脫水

如在實施例1中般進行該實施例，但是使用一克經硫酸化的氧化鋯(Alfa Aesar的「氧化鋯，觸媒支撐物，硫酸化」，cod. 45600，3毫米丸粒)取代磷酸硼。

自該分析計算出N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺之轉換率、選擇性及DBU產率，如顯示在表1中。 實施例 3 ：粗產物溶液在二甲苯中於氧化鈰上之脫水

如實施例1般進行實施例3，但是使用一克氧化鈰取代磷酸硼。

氧化鈰係根據下列方法在實驗室中製備：在第一裝備有鐵弗龍(Teflon)月牙式刮刀攪拌器的3升燒杯中，將500克大約30%氫氧化銨(NH ₄OH)的商業水溶液(28%-30%的NH ₃基礎ACS試劑Aldrich)加入至500克水，及引進電極用於pH測量。

所使用的pH測定器係裝備有型號6.0248.030之Metrohm玻璃pH電極之型號780的Metrohom。在具備磁力錨式攪拌器的第二2升燒杯中，藉由將100克硝酸鈰六水合物(Aldrich，代碼238538，純度99%)引進至1000克水來製備溶液；然後，透過在室溫(25℃)下劇烈攪拌來溶解該硝酸鈰六水合物。將所獲得的溶液添入滴液漏斗中，及在2小時內逐滴進料至上述描述之包含在3升燒杯中的氫氧化銨溶液，伴隨著持續劇烈攪拌。所獲得的懸浮液之pH等於10.2。過濾出在懸浮液中的固體，以2升水清洗，然後在120℃之火爐中乾燥2小時。重覆該合成直到獲得2000克的固體。

使1270克如此獲得之固體接受0.125毫米的篩選，將其塞入擠壓器中，亦使用Watson Marlow型號323 DU/D且設定為5 rpm的蠕動泵，對該擠壓器加入175.9克之25%氫氧化銨(NH ₄OH)溶液(藉由將該溶液稀釋至28%-30%NH ₃基礎ACS試劑Aldrich獲得)。在此之後，亦加入158克的去礦物質水，從而提供用於擠出的正確稠度。於空氣中乾燥在該擠壓器的排出口處獲得之「丸粒」，及隨後，在800℃下煆燒100克部分，其係使用坡度1℃/分鐘至800℃，接著在等溫線的溫度下6小時。粒化該經煆燒的固體及篩選，及使用顆粒尺寸包含在0.5毫米至1毫米間的粒度組成作為觸媒。

自該分析計算出N-(3-胺基丙基)-ε-己內醯胺轉換率、選擇性及DBU產率，如顯示在表1中。

表1顯示出先前實施例的資料總整理。最後要了解的是，可對如於本文中所描述及闡明的方法進行未於本文中特別提到的進一步修改及變化，但是其欲視為係本發明在附加的申請專利範圍之範圍內的顯而易知的變化。 計算轉換率(conv)、選擇性(sel)及產率(GC-MS) *100 其中： mol=莫耳數 表1：脫水反應

	實施例1	實施例2	實施例3
觸媒質量[克]	1.00	1.00	1.00
溶液質量(NH 2) [克]	138	138	138
觸媒	磷酸硼	經硫酸化的氧化鋯	氧化鈰
T [°C]	160-170	160-170	160-170
P [表壓巴]	0	0	0
轉換率(%)	96.4	95.8	80.2
選擇性(%)	98.3	99.2	98.9
產率(%)	94.8	95.0	79.3

已經顯示出根據本發明的觸媒係優於已知的均相的對-甲苯磺酸觸媒，且係固體且保持在固定床上，然而已知的均相觸媒在合成結束時丟失。再者，根據本發的觸媒顯示出非常好的朝向DBU之選擇性。

無

無。

無。

Claims (9)

1. 一種製備式(V)之脒類或其衍生物的方法， 其係由式(IV)的化合物開始： 其中 R1係H或選擇性經取代之具有1至5，較佳為1至2個碳原子的脂肪烴基團，及更佳為H； R2係H或選擇性經取代之具有1至5，較佳為1至2個碳原子的脂肪烴基團，及更佳為H； R3係H或選擇性經取代之具有1至5，較佳為1至2個碳原子的脂肪烴基團，及更佳為H； R4係H或選擇性經取代之具有1至5，較佳為1至2個碳原子的脂肪烴基團，及更佳為H； R5係H或選擇性經取代之具有1至5，較佳為1至2個碳原子的脂肪烴基團，及更佳為H； m係3至7的整數，更佳為3至6； 其中該方法包含於酸觸媒存在下，使該式(IV)的化合物接受脫水之步驟， 其中該酸觸媒係選自於基於一或多種選自於下列的化合物之異相酸觸媒或包含一或多種選自於下列的化合物之異相酸觸媒： -     氧化鈰(二氧化鈰)及/或其鹽，較佳為磷酸鹽； -     磷酸硼； -     磷鎢酸； -     鋯鹽，較佳為磷酸鹽，及/或經改性的氧化鋯類，較佳為硫酸化的氧化鋯。
2. 如請求項1之方法，其中該觸媒係選自於基於磷酸硼、氧化鈰、經硫酸化的氧化鋯、鋯鹽或其組合的觸媒或包含磷酸硼、氧化鈰、經硫酸化的氧化鋯、鋯鹽或其組合的觸媒。
3. 如請求項1或2之任何一項的方法，其中該觸媒係支撐及/或黏合在較佳為選自於浮石、石墨及二氧化矽的惰性載體上。
4. 如請求項1至3之任何一項的方法，其中該脫水反應係在缺乏溶劑下，於溫度包含在90至270℃間、或在130至230℃間、或在150至200℃間進行，同時連續地移除在脫水期間所產生的水。
5. 如請求項1至3之任何一項的方法，其中該脫水反應係於選自於二甲苯及乙基苯的溶劑存在下、於溫度包含在90至270℃間、或在130至230℃間、或在150至200℃間進行，同時連續地移除在脫水期間所產生的水。
6. 如請求項1至5之任何一項的方法，其中該脫水反應係在裝備有加熱系統及包含凝結器的凝結系統之管狀型式反應器中連續地進行，其中該凝結器凝結出大部分所產生的水及將該凝液輸送至相分離器，及該方法包含在該相分離器中分離出任何微量的有機產物並將其再引入該脫水反應器中。
7. 如請求項1至6之任何一項的方法，其中該脫水反應係在具有WHSV(重量空間時速(Weight Hourly Space Velocity)，相關於整體試劑混合物)包含在1至50小時 ^-1間，或在3至10小時 ^-1間的管狀型式反應器中連續地進行。
8. 如請求項1至7之任何一項的方法，其中該脫水反應係於包含在0.08至5絕對巴(BarA)間，或在0.5至3絕對巴間，或在1至2絕對巴間之壓力下進行。
9. 如請求項1至8之任何一項的方法，其中該式(V)之化合物係1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。