KR20230154845A - 아미딘을 제조하기 위한 방법 - Google Patents

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KR20230154845A
KR20230154845A KR1020237030201A KR20237030201A KR20230154845A KR 20230154845 A KR20230154845 A KR 20230154845A KR 1020237030201 A KR1020237030201 A KR 1020237030201A KR 20237030201 A KR20237030201 A KR 20237030201A KR 20230154845 A KR20230154845 A KR 20230154845A
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KR1020237030201A
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니콜라 베키니
페데리코 몬디니
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베르살리스 에스.피.에이.
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Abstract

N-(아미노-알킬)락탐에, 루이스 산 또는 산 수지로부터 선택된 불균질 촉매의 존재 하에서의 탈수를 가하는 단계를 포함하는, 아미딘 또는 이의 유도체를 제조하기 위한 방법.

Description

아미딘을 제조하기 위한 방법
본 발명은 아미딘을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 아미딘, 예를 들어, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(본 명세서의 이 시점부터 약어 DBU로 표시됨), 또는 락탐에서 출발하는 이의 유도체, 예를 들어, ε-카프로락탐 및 α,β 불포화 니트릴, 예를 들어, 아크릴로니트릴의 제조 방법에 관한 것이다.
알려진 바와 같이, DBU는 다양한 응용 분야에 적합한 다용도 분자다; 실제로 참여할 수 있는 화학 반응은 다양하다. Jacques Muzart의 최근 논문 『"DBU: A Reaction Product Component" Chemistry Select 2020, vol. 5, 11608-11620』은 상세한 요약을 제공한다; 그것들은 C-C 이중 결합 상에 부가 염을 형성하는 것으로부터 훨씬 더 많은 내용까지 다양하다. 이들 양태에서, DBU는 폴리우레탄의 촉매 작용, 제약 산업, 이온성 액체 및 통상적으로 유기 합성에 사용된다. DBU의 응용분야에 대한 추가 세부사항이 또한 『"1,8-디아자비사이클로[5.4.0] 운데스-7-엔(DBU): A Versatile Reagent in Organic Synthesis" Bhaskara Nand et al. Current Organic Chemistry, 2015, 19, 790-812.』에 기술되었다.
공지 기술에서, DBU의 산업적 제조는 주로 세 가지 반응 단계를 통해 일어난다. 제1 단계에서, ε-카프로락탐은 아크릴로니트릴과 반응하여 N-(2-시아노에틸)-ε-카프로락탐을 얻는다. 제2 단계에서, N-(2-시아노에틸)-ε-카프로락탐은 무수 암모니아와 레이니 니켈 촉매의 존재 하에 상응하는 아민으로 수소화된다. 제3 단계에서, N-(3-아미노프로필)-ε-카프로락탐은 산 촉매반응에 의해 탈수되어 DBU를 얻는다. 산업적으로 가장 복잡한 합성 단계는 암모니아 존재 하에서의 수소화에 의해 대표된다. 통상적으로 사용되는 촉매는 활성화된 형태에서 발화성인 레이니 니켈(Nickel-Raney)이다. 무수 암모니아는 또한 독성 가스이며 보관, 사용 및 운송에 대해 특정한 예방 조치 및 허가가 필요하다.
특허 DE1545855는, 독일어 버전과 확장 국가의 영어 버전에서, 하기 구조를 갖는 아미딘을 얻는 방법(이전에 설명한 산업 공정의 제3 단계로 제한됨)을 설명한다:
여기서 m은 3 내지 7의 정수이고, n은 2 내지 4의 정수이며, 하기 화학식의 N-(아미노-알킬) 락탐으로부터 출발한다:
이 공정은, 크실렌과 같은 용매가 있는 상태에서, 미네랄 또는 술폰산(예를 들어, p-톨루엔술폰산)에 의해 촉매화되는 아미노 락탐의 탈수를 통해 일어난다. 반응 혼합물은 끓을 때까지 가열되고, 형성된 탈수 수(dehydration water)는 용매와 함께 응축된 다음, 분리된다; 용매는 반응 플라스크 내로 환류된다. 이 특허는 탈수 이전의 단계들을 기술하지 않고, 공지된 기술을 언급한다.
특허 EP0347757 A2는 염기성 촉매로서 동일한 DBU를 사용하여 락탐과 α, β 불포화 니트릴의 반응을 통한 시아노알킬 락탐의 합성 방법(이전에 기술된 산업 공정의 제1 단계)을 기술하며; DBU는 또한 용매로서 사용될 수 있다. 이 문서는 다른 반응 단계들(제2 및 제3)을 언급하지 않고, 단지 공지된 기술에 따른 시아노 알킬 락탐의 촉매적 수소화를 언급하며; 실제로, 실시예 2에서, 레이니 Ni(Ni Raney) 및 암모니아의 존재 하에서의 수소화가 기술되어 있다. 이 특허는, 산업 공정의 제1 단계에서 사용되는 KOH를 대체하여, DBU를 촉매로 사용하는 것을 정당화하는데, 이는, 제1 단계로부터 제2 단계로 넘어가기 위해서는, 먼저 염기를 중화시키는 것이 필요하지만, DBU가 사용되는 경우(실시예 3)에는 이것이 필요하지 않기 때문이다.
특허 CN101279973 B는, 용매로서, 터트-부틸 또는 터트-아밀 알코올의 존재 하에, NaOH를 촉매로서, ε-카프로락탐 및 아크릴로니트릴로부터 출발하는, 1,8-디아자비사이클로-[5.4.0]-운데스-7-엔의 제조 방법을 기술한다. 이 제1 단계의 반응 생성물은, 무수 암모니아 및 레이니 Ni(Ni Raney) 촉매의 존재 하에, 수소화를 거치게 된다. 수소화 후에, 혼합물은 황산으로 중화되고, 용매는 회수되며, 반응 생성물은, 독일 특허 DE1545855에 기술된 바와 같이, 수분 제거에 의한 탈수를 거치게 된다.
특허 공개 CN109796458 A는, 항상 ε-카프로락탐 및 아크릴로니트릴에서 출발하는, 1,8-디아자비사이클로-[5.4.0]-운데스-7-엔의 제조 방법을 설명한다. 이번에, 이 문헌에서는 더 이상 암모니아 존재 하에서의 수소화 단계를 설명하지 않고, 하이드로퀴논, 가스상 무수 염산, 디클로로메탄, 소듐 퍼보레이트 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 사용하는 대안적인 방법을 소개한다. 이 공정은 설명된 다른 공정들에 비해 상당히 복잡한다; 게다가, 암모니아와 레이니 Ni(Ni-Raney)를 제거하는 국면에서, 매우 공격적인 작용제(무수 HCl)뿐만 아니라 수많은 화학 물질이 도입된다.
특허 공보 JP2003286257에서, 제1 및 제3 단계는 이전에 기술된 것과 동일한 방식으로 수행된다(KOH에 의한 염기성 촉매 작용을 사용하여 아크릴로니트릴과 카프로락탐의 반응; 산 촉매 작용에 의한 탈수). 대신에, 제2 단계는 암모니아가 없는 상태에서 레이니 코발트를 촉매로서 사용하여 수행된다. 그 결과, 86 wt%의 환원된 생성물(관심 대상인 1차 아민)을 얻었다.
특허 EP0913388 B1은 암모니아를 사용하지 않고 니트릴의 수소화에 의해 아민을 얻는 방법을 설명한다. 그 신규성은 촉매에 가해지는 처리에 있다. 촉매(레이니 코발트(Cobalt Raney) 또는 스폰지(sponge) 촉매)는 리튬 하이드록사이드 수용액으로 처리되거나, 대안적으로, 상기 용액의 존재 하에 반응이 수행된다. 촉매는, 이 처리를 통해, 그램 당 0.1 내지 100 mmol의 리튬 하이드록사이드를 혼입해야 한다.
특허 EP0662476 B1은 산에 의해 촉매되는 디아민과 락톤의 반응에 의한 바이사이클릭 아미딘의 합성을 기술한다. 이 공정은 단일 반응 단계로 수행되며, 정제가 이어진다. 이 특허는 또한, 폴리우레탄을 위한 촉매로서 이들 아미딘의 용도를 주장한다. DBU의 합성은 실시예 6에 기재되어 있으며, 21%와 같은, 매우 낮은 생성물 수율을 나타낸다.
특허 공개 CN1262274 A는 항상 ε-카프로락탐 및 아크릴로니트릴로부터 출발하는 1,8-디아자비사이클로-[5.4.0]-운데스-7-엔의 제조 방법을 기술한다; 이것의 독특함은 제1 반응 단계에서 무기 및 유기 염기의 혼합물(KOH 및 DBU)을 촉매로서 사용한다는 데 있다. 얻어진 시아노-유도체는 환원되기 전에 정제를 거쳐야 된다. 제2 수소화 단계는 촉매로서 활성화된 Ni(촉매 형태는 한정되지 않음)의 존재 하에 수행되지만, 암모니아의 존재 또는 부재에 대해서는 언급하지 않는다. 탈수는, 항상 산성 조건에서, p-톨루엔술폰산을 사용을 통해, 용매가 없는 상태에서 수행된다; 이 반응은 다소 긴 기간 동안, 즉, 35 내지 40시간 동안 계속되어, 이 단계에서, 74.61%의 수율을 얻는다.
공지된 기술에 따르면, 바이사이클릭 아미딘을 제공하기 위한 최종 고리화 단계는, 산 촉매, 특히 p-톨루엔술폰산에서 수행되며, 이는 반응 환경에 용해되고, 반응을 수행하기 위해 고비점 용매의 사용을 필요로 한다. 이는, 또한 반응 혼합물로부터 촉매를 분리해야 할 필요성과 관련되어, 제조 플랜트 및 공정이 더 복잡해지고 그 결과 비용이 증가한다는 것을 의미한다.
따라서, 본 발명의 목적은, 플랜트, 공정 및 유지 비용의 단순화 및 감소를 가능하도록 하는 혁신적인 아미딘 합성 공정을 실현하는 것이다.
이 목적은, 탈수/고리화 반응에 적합한 불균질 촉매를 사용하여, 결과적으로 혼합물의 용매 환류 및 중화 단계를 모두 제거함으로써, 달성된다(예를 들어, p-톨루엔술폰산을 촉매로 사용하는 경우와 같이 균질 촉매 작용이 사용되는 경우, 필요하다).
특히, 본 발명의 목적은, 불균질 촉매 작용의 사용을 통해, 상응하는 N-(아미노-알킬) 락탐으로부터 출발하는 1,8-디아자비사이클로-[5.4.0]-운데스-7-엔(DBU)(이전에 기술된 응용분야에서 사용 가능함)의 제조하는 것이고, 또한 그 결과로서, 용매 환류 및 중화를 생략하는 것이다.
따라서, 출원인은 N-(아미노-알킬)락탐에서 출발하여 아미딘을 제조하는 공정을 찾는 문제를 제기하였다.
본 출원인은, 아미딘을 얻기 위해 아미노 화합물의 탈수/고리화를 포함하는, N-(아미노-알킬)락탐으로부터 출발한 아미딘의 제조 방법을 발견하였으며, 이는 마지막으로 최종 분리 및 정제 단계를 거쳐, 공업용으로 적합한 형태의 생성물을 얻을 수 있다. 이 방법은 회분식 또는 연속식으로 수행될 수 있으며; 연속 모드가 선호된다.
N-(아미노-알킬) 락탐은, 종래 기술에서 설명된 공정들 중 하나를 사용하여, 예를 들어, 앞에서 설명된 공정을 사용하여, 또는 더 바람직하게는, 본 출원의 출원일과 동일한 출원일에 제102021000005321호로 출원된, 본 출원의 출원인과 동일한 출원인의, "아미딘을 제조하기 위한 방법(METHOD FOR PREPARING AMIDINE)"이라는 제목의, 동시 계류 중인 이탈리아 특허 출원에 기술된 방법에 따라, 제조될 수 있다.
N-(아미노-알킬) 락탐의 합성에서 가장 중요한 단계인, 니트릴 화합물의 환원은, 이미 알려져 있고 문헌에 보고된 반응이며, 유기 합성에 널리 사용된다(예를 들어, Peter Vollhardt, Chimica Organica pag. 825-826 I Edizione 참조). 위에 나열된 특허에서, 레이니 촉매들(Raney catalysts)(Ni 또는 Co)에 의해, 또는 어떤 경우든, 스폰지 형태로, 무수 암모니아의 존재 하에 수행된다.
적합한 환원 촉매들은, 주기율표의 8족, 9족 및 10족의 하나 이상의 금속을 기반으로 하는, 상업적 또는 합성 수소화 시스템이며, 예를 들어, 철, 코발트, 니켈, 또는 귀금속, 예를 들어, 루테늄, 로듐, 팔라듐, 오스뮴, 이리듐 또는 백금이다. 코발트, 니켈, 팔라듐, 및 백금이 바람직하다. 코발트 및 니켈이 특히 바람직하다. 이들 촉매는 분산, 콜로이드, 또는 지지/결합 상(supported / bound phase)으로, 바람직하게는 높은 표면적을 갖는 무기상 위의 지지/결합 형태로, 더욱더 바람직하게는 실리카, 알루미나 또는 실리카-알루미나 위의 지지/결합 상으로 사용될 수 있다.
놀랍게도, 본 출원인이 밝혀낸 바에 따르면, 순차적인 반응들로 아미딘의 합성을 수행하되 고리화/탈수 단계 이전에 용매를 제거하고 단일의 최종 정제 단계를 수행하여, 본 공정이 위험 상황(criticalities)을 나타내지 않도록 함으로써, 또한 본 공정이 다른 반응 생성물들로부터 목적하는 생성물의 중간체들을 분리하는 단계를 필요로 하지 않도록 함으로써, 목적하는 생성물의 허용가능한 최종 순도를 보장하는 것, 및 중간 단계들 각각에서의 목적하는 생성물로의 높은 전환율 및 수율을 보장하는 것이 가능하다. 따라서, 이러한 양태는 사용되는 장치의 수를 단순화하고 전체 공정의 복잡성을 상당히 줄이는 것을 가능하게 한다. 그러나, 선택적으로(optionally), 고순도의 반제품 및/또는 화학적 중간체를 얻는 것이 적합한 경우, 중간 정제 단계들의 사용을 고려하는 것이 가능하다.
이들 및 다른 목적들은 놀랍게도 본 발명에 따른 제조 공정에 의해 달성된다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 (V)의 아미딘 또는 이의 유도체를 제조하는 공정으로서,
(V)
상기 공정은 하기 화학식 (IV)의 N-(아미노-알킬)락탐으로부터 출발하고,
(IV)
여기서:
R1은 H이거나, 또는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로(optionally) 치환된, 지방족 탄화수소 기이고, 더욱 바람직하게는 H이며;
R2는 H이거나, 또는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로(optionally) 치환된, 지방족 탄화수소 기이고, 더욱 바람직하게는 H이며;
R3은 H이거나, 또는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로(optionally) 치환된, 지방족 탄화수소 기이고, 더욱 바람직하게는 H이며;
R4는 H이거나, 또는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로(optionally) 치환된, 지방족 탄화수소 기이고, 더욱 바람직하게는 H이며;
R5는 H이거나, 또는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로(optionally) 치환된, 지방족 탄화수소 기이고, 더욱 바람직하게는 H이며;
m은 3 내지 7의, 더욱 바람직하게는 3 내지 6의, 정수이며,
여기서, 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (V)의 화합물은 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)이고,
상기 공정은 다음 단계를 포함한다:
- 상기 화학식 (IV)의 아민을, 알루미나, 실리코-알루미나 또는 제올라이트 기반의 촉매를 사용하는 탈수에 가하여, 상응하는 화학식 (V)의 아미딘을 얻는 단계. 본 발명에 따라 상기 기술된 바와 같이 합성된, 화학식 (V)의 아미딘은, 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 후속 정제를 거칠 수 있다.
본 발명에 따르면, 용어 아미딘은 카르보닐 기 =CO의 산소를 이미드기 =N-로 대체함으로써 아미드로부터 유도될 수 있는 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 화학식 (V)에 정의된 사이클릭 아미딘이 또한, 의도된다.
본 발명에 따르면, 용어 "아미딘의 유도체"는 카르복실 산, 에폭시 케톤, 클로로포르메이트 또는 탄산의 디에스테르와의 반응에 의해 아미딘으로부터 얻을 수 있는 임의의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따르면, 단수 형태의 용어에 의해, 달리 표시되지 않는 한, 적어도 하나의 의미 또한 의도된다.
본 발명에 따른 공정의 단계 (A)에 따르면, 제어된 촉매 부가 반응(controlled catalytic addition reaction)을 수행하여, 적합한 염기성 촉매 존재 하에, 화학식 (I)의 락탐, 바람직하게는 ε-카프로락탐, 및 화학식 (II)의 α,β 불포화 니트릴, 바람직하게는 아크릴로니트릴로부터 출발하여 높은 수율로 화학식 (III)의 화합물을 수득한다.
(III)
(II)
(I)
여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 화학식 (IV) 및 (V)에 대해 위에서 정의된 것과 동일하다.
본 명세서에서, 달리 표시되지 않는 한, 백분율은 질량 백분율로 이해해야 한다.
본 발명에 따르면, 하기에 설명된 바와 같이, 화학식 (IV)의 락탐의 아미노 유도체는 탈수를 거쳐, 상응하는 아미딘, 바람직한 경우, DBU(1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔)를 제공한다.
수소화 단계로부터 나오는 반응 혼합물은, 바람직하게는 증발에 의해 용매를 회수한 후, 이어서 탈수를 거친다. 대안적으로, 덜 바람직한 형태의 구현예일지라도, 화학식 (IV)의 락탐의 유도체 아미노는 정제된 형태로 반응될 수 있다.
탈수는, 고온, 바람직하게는 90 내지 270 ℃, 더욱 바람직하게는 130 내지 230 ℃, 더욱 더 바람직하게는 150 내지 200 ℃에서 수행되어, 고리화를 작동시키는 탈수 동안 생성된 물을 연속적으로 제거한다.
촉매는 항상 필요하고, 또한 촉매는 불균질 산 촉매(heterogeneous acid catalysts)로부터 선택될 수 있으며, 여기서, 불균질 산 촉매는: 루이스 산, 또는 브뢴스테드 산 성분을 갖는 루이스 산, 예를 들어, 알루미늄 옥사이드(γ-Al2O3) 및 실리코-알루미나(SiO2-Al2O3); 토산류(earth acids), 예를 들어, 란타늄 옥사이드 및 지르코늄 옥사이드; 또는 불균질 수지-기반 촉매들, 예를 들어, 술폰화 수지 또는 이온 교환 수지;로부터 선택될 수 있다. 상기 촉매들은, 가능하게는, 예를 들어 부석(pumice), 흑연 또는 실리카와 같은, 불활성 캐리어 상에 지지될 수 있다. 알루미늄 옥사이드(γ-Al2O3)가 바람직하다. 반응 종료 시, 탈수의 주요 생성물은 화학식 (V)의 관심 대상 아미딘이다.
최종 사용자가 요구하는 경우, 아미딘은 당해 기술분야에 이미 공지된 방법들 중 하나를 통해, 예를 들어, 95 내지 98 wt% 범위의 순도를 얻는 증류에 의해, 정제될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 공정에서, 수소화로부터 얻어진 반응 혼합물의 중간 정제는 수행되지 않으며, 용매의 회수 및 사용을 위해 가능한 용매 증발만이 수행된다.
따라서, 본 출원인이 확인한 바에 따르면, 놀랍게도, 공정을 더욱 단순화하고 비용을 절감하면서, 물의 제거를 용이하게 하기 위해, 용매를 환류시키지 않고 고체 산 촉매 상에서 용매의 부존재 하에서 탈수를 수행하는 것이 가능하다. 그러나, 화학식 (IV)의 중간체를 제공하기 위해 공지된 수소화 반응에서 사용될 수 있는 것으로부터 전형적으로 선택된 용매, 예를 들어, 크실렌의 사용이 배제되지 않는다.
본 공정에서, 반응 단계 및 최종 정제 단계는 연속적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 출원인은 락탐으로부터 아미딘을 생성하는 새롭고 독창적인 공정을 발견하였다.
언급된 모든 전환율, 선택도(selectivity) 및 수율 값은, 실시예에 기술된 바와 같이, 반응 혼합물의 1H 및 13C NMR 및 GC-MS 분석에 의해 결정된 값을 나타낸다.
수소화 단계에서 나오는 반응물 스트림은 용매 회수 시스템으로 보내질 수 있다. 바람직한 설정은 용매 회수를 위한 증발기를 기반으로 하는 설정이다. 미량의 용매를 갖는 반응 혼합물이 증발기 바닥으로부터 나온다. 증발기에서 나온 증기는, 두 개의 상, 즉 액체 상과 증기 상의 분리와 접촉 모두를 촉진하는 역할을 하는 일부 다공판들이 포함되는 탈기기(degasser)로 공급된다. 탈기기를 떠나는 증기 상은, 20 내지 250 ℃, 바람직하게는 40 내지 150 ℃, 더욱더 바람직하게는 60 내지 130 ℃의 온도에서 작동하는, 환류식 응축기에서 부분적으로 응축되며; 선택적으로(optionally), 이전 반응 동안 형성될 수 있는 부생성물을 또한 회수하기 위해 추가 응축이 수행될 수 있다.
환류 응축기를 떠나는 증기는, 다른 응축기에서, 2 내지 50 ℃, 바람직하게는 10 내지 30 ℃, 더 바람직하게는 20 ℃의 온도에서 응축된다.
마지막 응축기의 출구에 모이는 액체는 용매와 물의 혼합물이다. 물이 분리된 후, 용매는 재활용이 가능하고, 반면에 증발기 바닥으로부터 나오는 혼합물은 탈수 단계로 보내질 수 있다.
탈수는, 가열 시스템, 및 생성된 대부분의 물을 응축하고 응축물을 상 분리기로 보내는 응축기에 의해 형성된 응축 시스템이 장착된, 바람직하게는 튜브 형 탈수기인, 탈수기라고 불리는 반응기에서 연속적으로 발생한다. 상 분리기에서, 미량의 유기물이 분리되어 탈수기로 재도입되는 반면, 물은, 상류에 배치될 수 있는 수소화 구역으로 부분적으로 재순환되는 수 있고, 초과분은 처리를 위해 보내질 수 있다. 바람직한 구현예에서, 스팀이 반응기 헤드로부터 나오고 반응 생성물이 바닥으로부터 나가는 동안, 혼합물은 연속적으로 측방향으로 반응기 내로 공급된다. 상기 반응기는 선택적으로(optionally), 예를 들어 오로지 수증기의 방출에 유리한, 충전물(fillings)(예를 들어, 링, 플레이트, 격막)을 상부 부분에 함유할 수 있다. 또 다른 구현예들에서, 반응 혼합물은 또한, 바닥으로부터 연속적으로 공급되고 반응 생성물은 반응기로부터 측방향으로 인출될 수 있으며, 동시에 수증기가 반응기 헤드로부터 빠져나간다.
반응은, 1 내지 50 h-1, 바람직하게는 3 내지 10 h-1의 WHSV(Weight Hourly Space Velocity: 중량 시간당 공간 속도)(전체 반응제 혼합물을 기준으로 함)로, 불균질 산 촉매, 바람직하게는 γ-알루미나의 존재하에 수행된다. 탈수는, 고온, 바람직하게는 90 내지 270 ℃, 더욱 바람직하게는 130 내지 230 ℃, 더욱 더 바람직하게는 150 내지 200 ℃에서 수행된다.
반응이 수행되는 압력은 0.08 내지 5 BarA, 바람직하게는 0.5 내지 3 BarA, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 BarA이다. 탈수 생성물, 임의의 용매 및 미반응 아민, 및 이전 단계들에서 나오는 부생성물들에 의해 형성된 스트림이, 반응기 바닥으로부터 나온다; 화학식 (IV)의 화합물이 N-(3-아미노프로필)-ε-카프로락탐인 경우, 주요 생성물은 전형적으로 DBU(1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔)이다.
이어서 상기 생성물의 스트림들은, 예를 들어, DBU와 같은, 화합물 (V)의 정제를 위한 증류 구역으로 보내진다. 증류 후, 상기 화합물의 순도는 전형적으로 95 내지 98%이다.
상기 화합물의 순도는 기체 크로마토그래피 분석(GC-MS)에 의해 측정된다.
선택적으로(optionally), 상기 화합물은, 증류 후에, 액체-액체 추출과 같은 추가 정제를 거칠 수 있다. 이들 작업은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
<실시예>
달리 표시되지 않는 한, 다음 실시예들은 다음과 같은 약어 및 재료를 참조한다:
- AN: 아크릴로니트릴(CAS 107-13-1, 순도 ≥ 99%, Sigma-Aldrich)
- CPLT: ε-카프로락탐(CAS 105-60-2, 순도 99%, Sigma-Aldrich)
- NaOH: 소듐 하이드록사이드(CAS 1310-73-2, 순도 ≥ 98%, Sigma-Aldrich)
- iPrOH: 이소프로판올(CAS 67-63-0, 순도 99.5%, Acros Organics)
- 크실렌: 크실렌 이성질체들의 혼합물(CAS 1330-20-7, 순도 ≥ 98.5%, Sigma-Aldrich)
- 테트라하이드로푸란(THF - CAS 109-99-9, 순도 ≥ 99.0%, Sigma-Aldrich)
- CTZ1: Johnson-Matthey의 상용 촉매 HTC Co 2000 RP 1.2 mm(알루미나 상에 지지된 Co 15%)(특허 US 8,293,676 B2의 표 3의 컬럼 21 및 22의 실시예 J로부터의 데이터)
- CTZ2: Johnson-Matthey의 상용 촉매 HTC Ni 500(다공성 전이 알루미나 지지체 상의, 니켈 옥사이드로서 21% 니켈을 함유하는 1.2 mm 삼엽 형상 압출 재료의 형태, 국제 특허 출원(PCT) WO 2010/018405의 페이지 6의 실시예 1로부터의 데이터)
- H2: 수소(Sapio Title 5.5)
- H2O: 초순수(MilliQ 밀리포어 시스템)
- 알루미나(SASOL SPHERES 1.0/160)
가스-질량 분석
반응제 및 반응 생성물의 측정을 위한 가스-질량 분석을, 분할(split)/무분할(splitless) 주입기가 장착되고 검출기로서 역할을 하는 MS HP 5973 질량 분석기와 인터페이스되는 GC HP6890 크로마토그래프로, 수행하였다. 크로마토그래프는 HP-1MS UI 모세관 컬럼(100% 폴리디메틸실록산, Agilent J&W), 용융 실리카 WCOT, 길이 30 m, ID 0.25 mm, 필름 두께 0.25μm를 갖는다. 기기 파라미터는 다음과 같다.
· 주입 부피 20μl
· 0.8 ml/분의 캐리어 가스 헬륨(일정 유량 모드)
· 분할비 250:1
· 주입기 온도 300 °C
· 10 ℃/분으로 40 ℃로부터 320 ℃까지 상승시키고(28 분) 320 ℃에서 10분 동안 유지하도록 프로그래밍된 오븐 온도(총 실행 시간 = 38 분). 일부 순수한 생성물들(ε-카프로락탐 아민)을 시중에서 구할 수 없는 경우, 다양한 크로마토그래피 피크들의 상대 면적을 비교하는(그에 따라, 이것들 모두가 동일한 크로마토그래피 응답을 갖는다는 추정을 수용함) 방법에 의해 정량화를 수행했다.
그러나, 1H 및 13C NMR 정량 분석도 동일한 샘플에 대해 수행되었다; 얻어진 결과는 크로마토그래피 기술로 설명된 결과와 비슷하였다.
NMR 분석
제공된 샘플들에 대한 분석을, Bruker Avance 400 MHz 분광계를 사용하여, 300 K의 온도에서, 약 50 내지 70 mg의 샘플을 중수소화 클로로포름에 용해하여, 수행하였다. 스펙트럼을 하기 표 0과 같은 기기 파라미터로 기록하였다.
프로브: 5 mm PABBO BB / 19F-1H/D Z-GRAD
1 H - 400 MHz 13 C - 100 MHz
방법 zg30 zgpg30
스캔 횟수 64 512
데이터 포인트 갯수 32k 32k
p1 (μs) 26.00 17.00
d1 (s) 7.00 s 8.00 s
스푸키 윈도우
(Spooky window)		 15 ppm 240 ppm
O1P 4.0 ppm 100.0 ppm
PL1 -0.85 dB -0.85 dB
용매 CDCl3 99.9 원자% D + ~ 0.1% TMS
제조예 1: 이소프로판올 중에서의 ε-카프로락탐과 아크릴로니트릴 사이의 반응.
250.4 g의 ε-카프로락탐과 127.2 g의 이소프로판올을, 질소 입구, 교반기, 환류 냉매, 열전쌍 및 적하 깔때기가 장착된 1 리터 플라스크에 넣었다. 교반 하의 현탁액을, 오일욕을 사용하여, 가벼운 질소 흐름 하에서, 45 내지 50 ℃까지 가열하였다; 완전히 용해된 후, 0.36 g의 NaOH를 첨가하였고, 온도를 70 ℃까지 증가시켰다. 소듐 하이드록사이드가 용해된 후, 아크릴로니트릴(129.0 g)을 적가하기 시작하였고, 온도를 70 내지 80 ℃로 유지하도록 주의하였다; 반응은 발열반응이었다. 아크릴로니트릴 첨가 종료 시에, 온도를 80 ℃로 하였고, 1.5 시간 동안 반응시켰다; 부가 반응이 진행됨에 따라 용액의 점진적 갈변이 주목되었다. GC-MS 분석은, 96.1%의 카프로락탐 전환율, 90.5%의 선택도, 및 그에 따라, 87.0%의 생성물 수율을 나타냈다. 이 염기성 미정제 용액에, 하기 제조예 4에 기술된 바와 같이, 수소화를 가하였다.
제조예 2: 크실렌 중에서의 ε-카프로락탐과 아크릴로니트릴 사이의 반응.
이소프로판올을 크실렌으로 대체하고 아크릴로니트릴의 첨가 종료 시에 2.25 시간 동안 반응시켜(70 ℃), 제조예 1에서 기술된 동일한 반응을 수행하였다. GC-MS 분석은, 98.6%의 카프로락탐 전환율, 98.3%의 선택도, 및 그에 따라, 96.9%의 생성물 수율을 나타냈다. 이 염기성 미정제 용액에, 하기 제조예 5 및 6에서 기술된 바와 같이, 수소화를 가하였다.
제조예 3: 테트라하이드로푸란 중에서의 ε-카프로락탐과 아크릴로니트릴 사이의 반응.
이소프로판올을 테트라하이드로푸란으로 대체하고 아크릴로니트릴의 첨가 종료 시에 2.25 시간 동안 반응시켜(70 ℃), 제조예 1에서 기술된 동일한 반응을 수행하였다. GC-MS 분석은, 98.2%의 카프로락탐 전환율, 98.5%의 선택도, 및 그에 따라, 96.7%의 생성물 수율을 나타냈다. 이 염기성 미정제 용액에, 제조예 7 및 8에서 하기 기술된 바와 같이, 수소화를 가하였다.
제조예 4: Co 촉매를 사용한 이소프로판올 중에서의 미정제 용액의 수소화
기계식 터빈 교반기, 가열 맨틀, 촉매용 바스켓, 가스 및 액체 스트림들을 위한 입구가 장착된 250 ml 오토클레이브에서, CTZ1 촉매 30 g을 실온에서 전용 촉매 홀더에 넣고, 수소 분위기에서 활성화하였다.
촉매의 활성화를 수행하기 위해 먼저 촉매를 대기압에서 질소로 플러싱하였고, 그 다음, 반응기를 25 내지 50 ℃/h의 온도 램프(temperature ramp)로 150 ℃까지 가열하였으며, 그러한 온도에 도달한 후, 30 ml/min의 유량으로 수소 공급을 진행하여, 온도를 180 ℃까지 상승시켰다.
이 시점에서, 수소 유량을 증가시켜, 가스 플러싱이 완전히 수소가 될 때까지(유량 200 ml/min), 질소 유량을 점진적으로 감소시켰다. 이러한 온도 및 유량 조건에서, 활성화를 18 시간 동안 계속하였고, 그 다음, 촉매를 불활성 분위기에서 유지하기 위해 질소 흐름을 회복시켰으며(동시에 수소의 흐름을 감소시켰음), 시스템을 점진적으로 실온까지 냉각하였다.
제조예 1에서 얻은 용액 143.7 g에, H2O 4.5 g(전체의 대략 3%)을 첨가한 후, 이를 반응기 내로 적재하였다; 그 후, 이소프로판올 19.0 g을 추가적으로 도입함으로써 라인들을 세척하였다. 교반기 모터(750 rpm)를 작동시키고 가열을 켜고 내부 온도를 130 ℃로 설정함으로써, 반응기 압력을 21 barA로 만들었다. 그 동안, 수소로 계속 가압하여, 41 barA의 목적하는 압력에서 130 ℃의 온도에 도달하였다. 반응기에 이어지는 라인에 약 0.2 내지 0.3 L/h의 수소 흐름이 있는 동안, 이 압력에서 수소화가 이루어졌다. 계량기를 통해 반응기에 도입된 수소의 부피 표시도 사용되었고, 이는, 도입된 니트릴의 양을 기준으로 계산된 화학양론적 양과 비교되었다. 마지막으로 생성물을 냉각하고 배출시켰다.
GC-MS 분석은, 97.9%와 같은 니트릴 생성물의 전환율, 98.9%의 선택도, 및 그에 따라, 96.8%의 생성물들 N-(3-아미노프로필)-ε-카프로락탐 및 DBU(1.8-디아자비사이클[5.4.0])운데스-7-엔)의 수율을 나타냈다.
제조예 5: Co 촉매를 사용한 크실렌 중에서의 미정제 용액의 수소화
제조예 4에 기술된 것과 동일한 반응을, 제조예 2에서 생성되고 이소프로판올 대신 크실렌을 함유하는 혼합물을 사용하여, 수행하였다. 얻어진 샘플에 대해 GC-MS 분석을 수행하였다. 그 결과는 표 2에 보고되어 있다.
제조예 6: Ni 촉매를 사용한 크실렌 중에서의 미정제 용액의 수소화
촉매 CTZ1 대신 상용 촉매 CTZ2를 사용하여(활성화 모드는 앞에서 이미 기술된 것과 유사함), 제조예 5에 기술된 것과 동일한 반응을 수행하였다. 얻어진 샘플에 대해 GC-MS 분석을 수행하였다. 그 결과는 표 2에 보고되어 있다.
제조예 7: Co 촉매를 사용한 THF 중에서의 미정제 용액의 수소화
제조예 4에 기술된 바와 같은 동일한 반응을, 제조예 3으로부터 나오고 이소프로판올 대신에 THF를 함유하는 혼합물을 사용하여, 수행하였다. 얻어진 샘플에 대해 GC-MS 분석을 수행하였다. 그 결과는 표 2에 보고되어 있다.
제조예 8: Ni 촉매를 사용한 THF 중에서의 미정제 용액의 수소화
촉매 CTZ1 대신 상용 촉매 CTZ2를 사용하여, 제조예 7에서 설명된 것과 동일한 반응을 수행하였다. 얻어진 샘플에 대해 GC-MS 분석을 수행하였다. 그 결과는 표 2에 보고되어 있다.
제조예 9: 용매의 부존재 하에서의 카프로락탐과 아크릴로니트릴 사이의 반응
제조예 1 내지 3에서 기술된 것과 동일한 반응 또한, 용매의 부존재 하에서, 수행하였다.
123.4 g의 ε-카프로락탐을, 질소 입구, 교반기, 환류 냉각기, 열전쌍 및 적하 깔때기가 장착된 500 ml 플라스크에 넣었다. 이 고체를, 오일 배쓰(외부 온도 제어)를 사용하여 질소의 가벼운 흐름 하에서 70 내지 75 ℃까지 가열하였다; 완전히 용융되었을 때, NaOH 0.1230 g을 첨가하고, 온도를 70 ℃로 만들었다(내부 온도 제어). 소듐 하이드록사이드가 가용화된 후, 아크릴로니트릴(67.4 g)을 적가하기 시작하였고, 온도를 70 내지 80 ℃로 유지하도록 주의하였으며, 반응은 발열성이었다. 아크릴로니트릴 첨가의 종료 시에, 온도를 70 ℃로 유지하였고, 2시간 동안 반응되도록 하였다; 부가 반응이 진행됨에 따라 용액의 점진적 갈변이 주목되었다.
실시예 1: 크실렌 중에서의 미정제 용액의 탈수
제조예 5(138.3 g)로부터 나온 용액을, 기포 냉매(bubble refrigerant)가 장착된 Dean-Stark 장치에 연결된 플라스크(몇 개의 유리 볼들(glass balls)을 포함) 내로 도입하였다. 그 다음, 150 ℃의 오븐에서 8 시간 동안 미리 활성화된 SASOL 알루미나 SPHERES 1.0/160을 1 g 첨가하였다. 플라스크를 170 ℃까지 가열하였다; 반응에서 형성된 물을 분리하고 용매를 회수하였다. 약 4 시간 후 더 이상 물이 형성되지 않았다; 그 다음, 플라스크를 냉각하였고, 내용물에 대해 GC-MS 분석을 수행하였다. 분석 결과, N-(3-아미노프로필)-ε-카프로락탐의 전환율은 94.7%, 선택도는 99.5%, 그에 따라, DBU 수율은 94.2%로 계산되었다.
실시예 2: 용매 없이 불균질 산 촉매를 사용한 아민의 탈수
제조예 5로부터의 용매를, 회전 증발기(T = 60 ℃; P = 30 mbar)로 제거하여, N-(3-아미노프로필)-ε-카프로락탐과 DBU의 혼합물 113.9 g을 얻었다; 이 용액을, 반응수 제거를 위해 Liebig 응축기에 연결된 플라스크(몇 개의 유리 볼들을 포함)에 넣었다. 그 다음, 150 ℃의 오븐에서 8시간 동안 미리 활성화된 SASOL 알루미나 SPHERES 1.0/160를 1 g 첨가하였다. 탈수를, 물의 제거를 촉진하기 위해 가벼운 질소 흐름 하에서 수행하였다. 그 다음, 플라스크를 약 5 시간 동안(더 이상 응축물 형성이 나타나지 않는 시간) 170 내지 180 ℃까지 가열하였다; 그 다음, 플라스크를 냉각하였고, 내용물에 대해 GC-MS 분석을 수행하였다. 분석 결과, N-(3-아미노프로필)-ε-카프로락탐의 전환율은 93.6%, 선택도는 83.1%, 그에 따라, DBU 수율은 77.8%로 계산되었다.
표 1, 2 및 3은 앞의 실시예들의 요약 데이터를 보여준다.
마지막으로, 이해되는 바와 같이, 본 명세서에서 명시적으로 언급되지 않은 추가 수정 및 변형이, 본 명세서에서 설명되고 예시된 공정에 대해 이루어질 수 있으며, 이들은, 그러나, 첨부된 청구항들의 범위 내에서의 본 발명의 자명한 변형인 것으로 간주되어야 한다.
전환율, 선택도 및 수율 계산(GC-MS)
x 100
표 1: 부가 반응
제조예 1 2 3 9
CPLT (g) 250.4 123.3 147.4 123.4
AN (g) 129.0 67.4 80.1 67.4
NaOH (g) 0.3603 0.1841 0.216 0.1230
용매 (
Figure pct00012
25% w/w)		 IPrOH 크실렌 THF -
온도 (° C) 80 70 70 70
시간 (1) (h) 1.5 2.25 2.25 2
압력 (barg) 0 0 0 0
CPLT 전환율 (%) 96.1 98.6 98.2 95.4
니트릴 선택도(%) 90.5 98.3 98.5 98.9
니트릴 수율 (%) 87.0 96.9 96.7 94.4
(1) AN 투여 종료 시 반응 시간(모든 실시예들에 대한 투여 시간은 1 시간임)
표 2: 환원 반응(reduction reactions)
제조예 4 5 6 7 8
용액 중의 니트릴 화합물 (참조) 제조예 1로부터 나온 것 제조예 2로부터 나온 것 제조예 2로부터 나온 것 제조예 3으로부터 나온 것 제조예 3으로부터 나온 것
니트릴 화합물 질량(g) 143.7 143.9 143.0 144.0 143.9
물(전체를 기준으로 한 wt%) 2.69 2.67 2.84 2.73 2.67
용매 (
Figure pct00013
25 wt%)		 IPrOH 크실렌 크실렌 THF THF
CTZ (Al2O3 상에 지지됨, g) 30 g CTZ1 (Co) 30 g CTZ1 (Co) 30 g CTZ2 (Ni) 30 g CTZ1 (Co) 30 g CTZ2 (Ni)
교반 속도 (rpm) 750 750 750 750 750
T (° C) 130 130 160 130 150
P H2 (Barg) 40 40 40 40 40
니트릴 전환율(%) 97.9 96.1 96.9 94.1 96.3
선택도(2) (%) 98.9 99.3 78.5 99.2 79.7
수율(2)(%) 96.8 95.4 76.1 93.3 76.8
(2) 목적하는 모든 생성물들(1차 아민 + DBU)에 대한 수율 및 선택도
표 3: 탈수 반응
실시예 2
용액 중의
아민 화합물 (참조)		 제조예 5로부터 나온 것
용매가 없는 1차 아민/DBU 혼합물 질량(g) 113.9
CTZ 질량 (Al2O3, SASOL Spheres 1.0 / 160, g) 1 g
T (°C) 170 내지 180
P (Barg) 0
1차 아민 전환율 (%) 93.6
DBU 선택도 (%) 83.1
DBU 수율 (%) 77.8
제조예 2 및 5, 및 실시예 2의 결과를 연속하여 고려함으로써, 하기 표 4와 같은 합성의 전체 수율을 계산하는 것이 가능하였다:
제조예 2 수율 (%) 제조예 5 수율 (%) 실시예 2 수율 (%) 전체 수율 (%)
96.9 95.4 77.8 71.9

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (V)의 아미딘 또는 이의 유도체를 제조하기 위한 방법으로서,
    (V)
    상기 방법은 하기 화학식 (IV)의 화합물로부터 출발하고,
    (IV)
    여기서:
    R1은 H이거나, 또는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로(optionally) 치환된, 지방족 탄화수소 기이고, 더욱 바람직하게는 H이며;
    R2는 H이거나, 또는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로(optionally) 치환된, 지방족 탄화수소 기이고, 더욱 바람직하게는 H이며;
    R3은 H이거나, 또는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로(optionally) 치환된, 지방족 탄화수소 기이고, 더욱 바람직하게는 H이며;
    R4는 H이거나, 또는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로(optionally) 치환된, 지방족 탄화수소 기이고, 더욱 바람직하게는 H이며;
    R5는 H이거나, 또는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로(optionally) 치환된, 지방족 탄화수소 기이고, 더욱 바람직하게는 H이며;
    m은 3 내지 7의, 더욱 바람직하게는 3 내지 6의, 정수이며,
    상기 방법은, 상기 화학식 (IV)의 화합물을, 산 촉매의 존재 하에서의 탈수에 가하는 단계를 포함하며,
    상기 산 촉매는, 루이스 산 또는 브뢴스테드 산 성분을 갖는 루이스 산으로부터 선택된 불균질 산 촉매, 또는 산 수지(acid resins)를 기반으로 하는 불균질 산 촉매로부터 선택되는,
    방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 촉매는 알루미늄 옥사이드(γ-Al2O3) 및 실리코-알루미나(SiO2-Al2O3)로부터 선택되는, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 촉매는 란타늄 옥사이드 및 지르코늄 옥사이드로부터 선택된 토산(earth acids)으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 촉매는 술폰화 수지 또는 이온 교환 수지로부터 선택되는, 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매는, 바람직하게는 부석(pumice), 흑연 및 실리카로부터 선택된, 불활성 캐리어 상에 지지/결합된 것인, 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탈수 반응은, 용매의 부존재 하에서, 90 내지 270 ℃, 또는 130 내지 230 ℃, 또는 150 내지 200 ℃의 온도에서 수행되고, 탈수 동안 생성된 수분을 연속적으로 제거하는, 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탈수 반응은, 크실렌 및 에틸벤젠으로부터 선택된 용매의 존재하에서, 90 내지 270 ℃, 또는 130 내지 230 ℃, 또는 150 내지 200 ℃의 온도에서 수행되고, 탈수 동안 생성된 물을 연속적으로 제거하는, 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탈수 반응은, 생성되는 대부분의 물을 응축하고 응축물을 상 분리기로 보내는 응축기에 의해 형성된 응축 시스템 및 가열 시스템이 장착된 튜브형 반응기에서 연속적으로 수행되고, 상기 방법은, 상기 상 분리기에서의 임의의 미량의 유기 생성물들의 분리 및 그것들의 상기 탈수 반응기 내로의 재도입을 포함하는, 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탈수 반응은, 1 내지 50 h-1, 또는 3 내지 10 h-1의 WHSV(Weight Hourly Space Velocity: 중량 시간당 공간 속도)(전체 반응제 혼합물을 기준으로 함)으로 튜브형 반응기에서 연속적으로 수행되는, 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 탈수 반응은 0.08 내지 5 BarA, 또는 0.5 내지 3 BarA, 또는 1 내지 2 BarA의 압력에서 수행되는, 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물은 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)인, 방법.
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