JP2024515434A

JP2024515434A - アミジンの調製方法

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Publication number: JP2024515434A
Application number: JP2023553621A
Authority: JP
Inventors: ヴェッキニニコラ; モンディーニフェデリコ
Original assignee: Versalis SpA
Current assignee: Versalis SpA
Priority date: 2021-03-08
Filing date: 2022-03-03
Publication date: 2024-04-10
Also published as: WO2022189910A1; US20240166656A1; CN116997552A; IT202100005336A1; KR20230154845A; TW202244045A; EP4305035A1

Abstract

Ｎ－（アミノ－アルキル）ラクタムをルイス酸または酸樹脂から選択された不均一系触媒の存在下で脱水にかけるステップを含む、アミジンまたはその誘導体の調製方法。

Description

本発明はアミジンの調製プロセスに関する。

より具体的には、本発明は、例えば１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（本明細書ではこの時点からＤＢＵと略記する）等のアミジン、またはε－カプロラクタム等のラクタムおよび例えばアクリロニトリル等のα，β不飽和ニトリルから出発するその誘導体の製造方法に関する。

ＤＢＵは多くの応用に適している汎用性の高い分子であることが知られており；実際、それが関与する化学反応は多岐にわたる。Jacques Muzartによる最近の論文「DBU: A Reaction Product Component」Chemistry Select 2020, vol. 5, 11608-11620が詳細な要約を提供しているが；それらは、Ｃ－Ｃ二重結合への付加塩の形成およびその他多くに渡る。こうした特徴のため、ＤＢＵは、ポリウレタンの触媒反応、製薬産業、イオン液体および一般的な有機合成で使用される。ＤＢＵの応用に関する詳細は、「1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU): A Versatile Reagent in Organic Synthesis」Bhaskara Nand et al. Current Organic Chemistry, 2015, 19, 790-812」にも記載されている。

既知の技術では、ＤＢＵの工業的生産は主に３つの反応ステップを経て行われる。第一ステップにおいて、ε－カプロラクタムをアクリロニトリルと反応させてＮ－（２－シアノエチル）－ε－カプロラクタムを得る。第二ステップにおいて、Ｎ－（２－シアノエチル）－ε－カプロラクタムを、無水アンモニアおよびニッケルラネー触媒の存在下で水素付加して対応するアミンにする。第三ステップにおいて、Ｎ－（３－アミノプロピル）－ε－カプロラクタムを酸触媒により脱水し、ＤＢＵを得る。工業的に最も複雑な合成工ステップは、アンモニアの存在下での水素付加に代表される。通常使用される触媒はニッケル－ラネーであり、これは、活性化された形態では自然発火性である。無水アンモニアは有毒ガスでもあり、貯蔵、使用および輸送には特別な注意と許可が必要である。

特許ＤＥ１５４５８５５には、ドイツ語版およびその延長国における英語版において、以下の構造：
を有するアミジン類を得るためのプロセス（先に述べた工業プロセスの第三ステップに限定）について記載されており、
式中、ｍは３～７の整数であり、ｎは２～４の整数であり、以下の式：

のＮ－（アミノ－アルキル）ラクタムより出発する。

このプロセスは、キシレンなどの溶媒の存在下で、鉱酸またはスルホン酸（ｐ－トルエンスルホン酸など）を触媒とするアミノラクタムの脱水によって行われる。反応混合物は沸騰するまで加熱され、形成された脱水水は溶媒と一緒に凝縮され、次に分離され；溶媒は反応フラスコに還流される。この特許では、脱水前のステップについては記載されていないが、既知の技術に言及している。

特許ＥＰ０３４７７５７Ａ２には、塩基性触媒として同じＤＢＵを使用した、ラクタムとα、β不飽和ニトリルの反応によるシアノアルキルラクタムの合成方法（先に述べた工業プロセスの第一ステップ）について記載されており；ＤＢＵは溶媒としても使用され得る。この文書では、他の反応ステップ（第二および第三）については言及しておらず、既知の技術によるシアノアルキルラクタムの接触水素化について言及するのみであり；実際、例２には、Ｎｉラネーとアンモニアの存在下での水素化が記載されている。第一ステップから第二ステップに移るためには、まず塩基を中和する必要があるが、ＤＢＵを使用すればその必要はないため（例３）、この特許は、工業プロセスの第一ステップで使用されるＫＯＨの代わりにＤＢＵを触媒として使用することを正当化している。

特許ＣＮ１０１２７９９７３Ｂには、ε－カプロラクタムとアクリロニトリルから出発し、溶媒としてｔｅｒｔ－ブチルまたはｔｅｒｔ－アミルアルコール、触媒としてＮａＯＨの存在下で、１，８－ジアザビシクロ－［５．４．０］－ウンデカ－７－エンを調製する方法が記載されている。この第一ステップの反応生成物を、触媒としての無水アンモニアとＮｉラネーの存在下で水素化する。水素化の後、混合物は硫酸で中和され、溶媒は回収され、反応生成物はドイツ特許ＤＥ１５４５８５５に記載されているように、水除去を伴う脱水にかけられる。

特許公開ＣＮ１０９７９６４５８Ａには、常にε－カプロラクタムとアクリロニトリルから出発する１，８－ジアザビシクロ－［５．４．０］－ウンデカ－７－エンの調製方法が記載されている。今回の文書には、アンモニア存在下での水素化工程はもはや記載されておらず、ヒドロキノン、気体の無水塩酸、ジクロロメタン、過ホウ酸ナトリウムおよびエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を用いた代替法が紹介されている。このプロセスは記載された他のものに対しかなり複雑であり；さらに、アンモニアとＮｉ－ラネーの除去に際し、非常に攻撃的な薬剤（無水ＨＣｌ）と多数の化学物質が導入される。

特許公開ＪＰ２００３２８６２５７では、第一および第三の工程は、先に記載したのと同じ方法で実施される（ＫＯＨによる塩基性触媒作用によるカプロラクタムとアクリロニトリルの反応；酸触媒作用による脱水）。第二ステップは、アンモニアを使用せず、コバルトラネーを触媒として使用して行われる。その結果、８６重量％の還元生成物（目的の一級アミン）が得られた。

特許ＥＰ０９１３３８８Ｂ１には、アンモニアを使用せずにニトリルの水素化によりアミンを得る方法が記載されている。その新規性は、触媒がかけられる処理にある。触媒（コバルト・ラネー触媒またはスポンジ触媒）は、水酸化リチウムの水溶液で処理されるか、代わりに、水溶液の存在下で反応が行われる。この処理により、触媒は１ｇ当たり０．１～１００ｍｍｏｌの水酸化リチウムを取り込まなければならない。

特許ＥＰ０６６２４７６Ｂ１には、酸を触媒とするラクトンとジアミンの反応による二環アミジンの合成が記載されている。このプロセスは単一の反応ステップで行われ、その後精製が行われる。この特許はまた、これらのアミジンをポリウレタンの触媒として使用することも主張している。ＤＢＵの合成は例６に記載されており、生成物の収率は２１％と非常に低い。

特許公開ＣＮ１２６２２７４Ａには、常にε－カプロラクタムとアクリロニトリルから出発する、１，８－ジアザビシクロ－［５．４．０］－ウンデカ－７－エンの調製方法が記載されており；その特徴は、最初の反応ステップで無機塩基と有機塩基の混合物（ＫＯＨとＤＢＵ）を触媒として使用することにある。得られたシアノ誘導体は精製された後、還元される。第二の水素化ステップは、触媒としての活性化Ｎｉ（触媒形態は定義されない）の存在下で行われるが、アンモニアの存在下または非存在下については言及されていない。脱水は、ｐ－トルエンスルホン酸の使用により、酸性条件下でかつ溶媒の不存在下で常に実施され；反応は、かなり長時間、すなわち３５～４０時間続き、このステップの収率は７４．６１％である。

既知の技術によれば、二環式アミジンを得るための最終環化ステップは、酸触媒、具体的にはｐ－トルエンスルホン酸中で行われ、これは、反応環境中に溶解し、反応を実施するためには高沸点溶媒を使用することを必要とする。このことは－反応混合物から触媒を分離する必要性とも関連して－製造プラントとプロセスの複雑さを増大させ、その結果コストが増大することになる。

従って、本発明の目的は、アミジンの合成のための革新的なプロセスを実現することであり、これにより、プラント、プロセス、およびメンテナンスコストを簡素化と削減が可能になる。

この目的は、脱水／環化反応に適切な不均一系触媒を使用することによって達成され、その結果、溶媒の還流と混合物の中和段階の両方がなくなる（均一系触媒を使用する場合、例えばｐ－トルエンスルホン酸を触媒として使用する場合には必要となる）。

特に、本発明の目的は、対応するＮ－（アミノアルキル）ラクタムから出発する１，８－ジアザビシクロ－［５．４．０］－ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（先に述べた応用で使用可能）を、不均一系触媒の使用と、その結果としての溶媒還流および中和の排除によって調製することである。

そこで本出願人は、Ｎ－（アミノアルキル）ラクタムから出発してアミジンを製造するプロセスを見出すという問題を提起した。

本出願人は、Ｎ－（アミノアルキル）ラクタムから出発するアミジンの調製法を見出した。この方法は、アミノ化合物を脱水／環化してアミジンを得ることを含み、これは最終的に分離と精製の最終ステップを経て、工業使用に適した形態の生成物を得ることができる。この方法はバッチ式でも連続式でも実施でき；連続式が好ましい。

Ｎ－（アミノ－アルキル）ラクタムは、先に記載したような当技術分野で記載されているプロセスの一つを用いて調製することができるが、本出願と同日に出願された同じ出願人の「METHOD FOR PREPARING AMIDINE」と題するイタリア特許出願（番号１０２０２１０００００５３２１）に記載されている方法に従って調製することがより好ましい。

Ｎ－（アミノアルキル）ラクタムの合成において最も重要なステップであるニトリル化合物の還元は、既に知られている反応であり、文献に報告されており、有機合成において広く使用されている（例えば、Peter Vollhardt, Chimica Organica pag. 825-826 I Edizioneを参照）。上記の特許では、それは、ラネー触媒（ＮｉもしくはＣｏ）またはいずれの場合もスポンジ状のものを用いて、無水アンモニアの存在下で行われている。

好適な還元触媒は、例えば鉄、コバルト、ニッケル、またはルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウムもしくは白金などの貴金属のような、周期表の第８族、第９族、および第１０族の１つまたは複数の金属をベースとする市販または合成の水素化系である。コバルト、ニッケル、パラジウムおよび白金が好ましい。コバルトおよびニッケルが特に好ましい。これらの触媒は、分散相、コロイド相または担持／結合相で使用することができ、好ましくは高表面積の無機相上に担持／結合した形態で、さらに好ましくはシリカ、アルミナまたはシリカ－アルミナ上に担持／結合した形態で使用する。

驚くべきことに、本出願人は、アミジンの合成を直列に反応させて実施することが可能であり、環化／脱水段階の前に溶媒を除去し、工程が臨界を呈することも所望の生成物の中間体を他の反応生成物から分離する工程を必要とすることなく、単一の最終精製ステップを実施して、所望の生成物の許容可能な最終純度、および各中間ステップにおける所望の生成物の高い収率と転換率を確保することが可能であることを見出した。従って、この態様は、使用する装置の数を単純化し、全体的なプロセスの複雑さをかなり低減することを可能にする。しかし、任意に、高純度の半製品および／または化学中間体を得ることが適切であれば、中間精製ステップの使用を検討することも可能である。

これらおよび他の目的は、驚くべきことに、本発明による調製プロセスによって達成される。

したがって、本発明の目的は、式（Ｖ）のアミジンまたはその誘導体の調製プロセスであり、
これは、以下の式（ＩＶ）を有するＮ－（アミノアルキル）ラクタムから出発し、
式中、
Ｒ１は、Ｈまたは脂肪族炭化水素基であり、任意に置換されており、１～５個、好ましくは１～２個の炭素原子を有し、より好ましくはＨであり；
Ｒ２は、Ｈまたは脂肪族炭化水素基であり、任意に置換されており、１～５個、好ましくは１～２個の炭素原子を有し、より好ましくはＨであり；
Ｒ３は、Ｈまたは脂肪族炭化水素基であり、任意に置換されており、１～５個、好ましくは１～２個の炭素原子を有し、より好ましくはＨであり；
Ｒ４は、Ｈまたは脂肪族炭化水素基であり、任意に置換されており、１～５個、好ましくは１～２個の炭素原子を有し、より好ましくはＨであり；
Ｒ５は、Ｈまたは脂肪族炭化水素基であり、任意に置換されており、１～５個、好ましくは１～２個の炭素原子を有し、より好ましくはＨであり；
ｍは３～７、より好ましくは３～６の整数であり、
ここで、さらにより好ましくは、（Ｖ）は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、（ＤＢＵ）であり、
前記プロセスは、以下の：
－前記式（ＩＶ）のアミンを、アルミナ、シリカ－アルミナ（silico-alumina）またはゼオライトをベースとする触媒を用いて脱水にかけ、対応する前記式（Ｖ）のアミジンを得るステップを含む。本発明に従って上記のように合成された式（Ｖ）のアミジンは、当業者に既知の方法でその後の精製に供することができる。

本発明によれば、アミジンという用語は、カルボニル基＝ＣＯの酸素をイミド基＝Ｎ－で置換することによってアミドから誘導可能な化合物を意味する。好ましくは、本発明によれば、式（Ｖ）で定義されるような環状アミジンもまた意図される。

本発明によれば、用語「アミジンの誘導体」とは、カルボン酸、エポキシケトン、クロロホルメートまたは炭酸のジエステルとの反応によってアミジンから得られる任意の化合物を意味する。

本発明によれば、不定単数形の冠詞一つ（ａ）、一つ（ａｎ）は、特に指定がない限り、少なくとも１つの意味も意図している。

本発明によるプロセスのステップ（Ａ）によれば、式（Ｉ）のラクタム、好ましくはε－カプロラクタム、および式（ＩＩ）のαβ不飽和ニトリル、好ましくはアクリロニトリルから出発して式（ＩＩＩ）の化合物を高収率で得るために、適切な塩基性触媒の存在下で、制御された触媒付加反応が実施される。

式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、式（ＩＶ）および（Ｖ）について上記で定義したものと同じである。

本書では、特に断りのない限り、％は質量％として理解されるべきである。

本発明による式（ＩＶ）のラクタムのアミノ誘導体は、後述するように、対応するアミジン、好ましい場合にはＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）を提供するために脱水に供される。

水素化のステップから得られる反応混合物は、好ましくは、蒸発による溶媒の回収と、次の脱水に供される。あるいは、あまり好ましい形態の実施形態ではないかもしれないが、式（ＩＶ）のラクタムの誘導体アミノを精製した形態で反応させることもできる。

脱水は高温で行われ、好ましくは９０～２７０℃、より好ましくは１３０～２３０℃、さらに好ましくは１５０～２００℃で行われ、環化を操作する脱水中に生成する水を連続的に除去する。

触媒は常に必要であり、酸化アルミニウム（γ－Ａｌ_２Ｏ_３）、シリカ－アルミナ（ＳｉＯ_２－Ａｌ_２Ｏ_３）、酸化ランタンおよび酸化ジルコニウムなどの土類酸、またはスルホン化樹脂もしくはイオン交換樹脂などの不均一系樹脂ベースの触媒のような、ルイス酸またはブレンステッド酸成分を有するルイス酸から選択された不均一系酸触媒から選択することができる。前記触媒は、例えば軽石、グラファイトまたはシリカなどの不活性担体に担持させることもできる。酸化アルミニウム（γ－Ａｌ_２Ｏ_３）が好ましい。反応終了時、脱水の主生成物は、式（Ｖ）の目的のアミジンである。

最終ユーザーが必要とする場合、アミジンは、当該技術分野ですでに知られている方法の一つによって精製することができ、例えば、蒸留によって９５～９８重量％の範囲の純度を得ることができる。

好ましくは、本発明のプロセスでは、水素化から得られた反応混合物の中間精製は行わず、同じものを回収して使用するための可能な溶媒蒸発のみを行う。

従って、本出願人は、驚くべきことに、水の除去を容易にするために、溶媒を還流することなく、固体酸触媒上で溶媒の非存在下で脱水反応を実施する可能性を見出し、プロセスのさらに簡略化し、コストも削減した。しかしながら、式（ＩＶ）の中間体を得るための既知の水素化反応に使用可能なものから典型的に選択される溶媒、例えばキシレンの使用を排除するものではない。

本工程では、反応工程と最終精製工程を連続的に行うことができる。

本発明の特に好ましい実施態様において、本出願人は、ラクタムからアミジンを製造するための新規かつ独創的なプロセスを見出した。

記載した転換率、選択率および収率の値はすべて、例に記載した反応混合物の^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳ分析によって求められた値を指す。

水素化段階から来る反応物の流れは、溶媒回収系に送ることができる。好ましいセットアップは、溶媒回収用のエバポレーターに基づくものである。微量の溶媒を有する反応混合物がエバポレーターの底から出てくる。エバポレーターから出た蒸気は、液体と蒸気の２相の分離と接触の両方を促進するように機能するいくつかの多孔板を含む脱気装置に送られる。脱気装置を出た蒸気相は、還流式凝縮器で部分的に凝縮され、この凝縮器は２０－２５０℃、好ましくは４０－１５０℃、さらに好ましくは６０－１３０℃の温度で作動し；任意に、さらに凝縮を行って、先の反応中に生成し得る副生成物を回収することもできる。

還流凝縮器を出た蒸気は、別の凝縮器で、２－５０℃、好ましくは１０－３０℃、より好ましくは２０℃の温度で凝縮される。

最後の凝縮器の出口に溜まる液体は、溶剤と水の混合物である。水を分離した後の溶媒はリサイクルでき、蒸発器の底から出てくる混合物は脱水ステップに送ることができる。

脱水は、加熱系と、生成された水の大部分を凝縮し、凝縮物を相分離器に送る凝縮器によって形成された凝縮系とを備えた、好ましくは管状型脱水機と呼ばれる反応器内で連続的に行われる。相分離器では、微量の有機物が分離され、脱水機に再導入される一方、水は、上流に配置される水素化セクションに部分的に再利用され、余剰分は処理のために送られる。好ましい実施形態では、混合物が反応器内に横方向に連続的に供給される一方、蒸気は反応器ヘッドから排出され、反応生成物は底部から排出される。前記反応器は、任意に、上部に、水蒸気のみの放出を促進するような、例えばリング、プレート、隔壁のような充填物を含むことができる。別の実施形態では、反応混合物を下部から連続的に供給し、水蒸気が反応器ヘッドから出る間に反応生成物を反応器から横方向に引き出すこともできる。

反応は、不均一系酸触媒、好ましくはγ－アルミナの存在下で、ＷＨＳＶ（試薬混合物全体に対する重量空間速度）が１～５０ｈ^－１、好ましくは３～１０ｈ^－１で行われる。脱水は高温で、好ましくは９０～２７０℃、より好ましくは１３０～２３０℃、さらにより好ましくは１５０～２００℃で行われる。

反応が行われる圧力は０．０８～５ＢａｒＡ、好ましくは０．５～３ＢａｒＡ、より好ましくは１～２ＢａｒＡに含まれる。脱水生成物、任意の溶媒と未反応アミン、および前のステップで生じた副生成物によって形成される流れが反応器の底から出てくるが；式（ＩＶ）の化合物がＮ－（３－アミノプロピル）－ε－カプロラクタムである場合、主生成物は典型的にはＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）である。

前記生成物の流れは、次に、例えばＤＢＵのような化合物（Ｖ）の精製のための蒸留セクションに送られる。蒸留後、前記化合物の純度は通常９５～９８％である。

前記化合物の純度は、ガスクロマトグラフィー分析（ＧＣ－ＭＳ）によって求められる。

任意に、前記化合物は、蒸留後、液－液抽出などのさらなる精製に供することができる。これらの操作は、当業者に既知の技術を用いて実施することができる。

特に断りのない限り、以下の例は次の略語と物質を参照している：
－ＡＮ：アクリロニトリル（ＣＡＳ１０７－１３－１、純度≧９９％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）
－ＣＰＬＴ：ε－カプロラクタム（ＣＡＳ１０５－６０－２、純度９９％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）
－ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム（ＣＡＳ１３１０－７３－２、純度≧９８％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）
－ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール（ＣＡＳ６７－６３－０、純度９９．５％、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）
－キシレン：キシレン異性体混合物（ＣＡＳ１３３０－２０－７、純度≧９８．５％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）
－テトラヒドロフラン（ＴＨＦ－ＣＡＳ１０９－９９－９、純度≧９９．０％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）
－ＣＴＺ１：市販の触媒ＨＴＣＣｏ２０００ＲＰ１．２ｍｍ（Ｃｏ～１５％アルミナ担持）Ｊｏｈｎｓｏｎ－Ｍａｔｔｈｅｙ（特許ＵＳ８，２９３，６７６Ｂ２の表３の列２１－２２実施例Ｊのデータ）
－ＣＴＺ２：市販の触媒ＨＴＣＮｉ５００Ｊｏｈｎｓｏｎ－Ｍａｔｔｈｅｙ（多孔質遷移アルミナ担体上に、酸化ニッケルとして２１％のニッケルを含む１．２ｍｍのトライロビュラー状押出し材の形態、国際特許出願（ＰＣＴ）ＷＯ２０１０／０１８４０５の６ページの例１のデータ）。
－Ｈ２：水素（ＳａｐｉｏＴｉｔｌｅ５．５）
－Ｈ２Ｏ：超純水（ＭｉｌｌｉＱミリポアシステム）
－アルミナ（ＳＡＳＯＬＳＰＨＥＲＥＳ１．０／１６０）

ガスマス分析
試薬と反応生成物を定量するためのガスマス分析は、スプリット／スプリットレスインジェクターを備え、検出器として機能するＭＳＨＰ５９７３質量分析計と結合したＧＣＨＰ６８９０クロマトグラフを用いて行われる。クロマトグラフはＨＰ－１ＭＳＵＩキャピラリーカラム（１００％ポリジメチルシロキサン、ＡｇｉｌｅｎｔＪ＆Ｗ）、フューズドシリカＷＣＯＴ、長さ３０ｍ、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．２５μｍを有する。装置パラメータは以下の通り：
・注入量２０μＬ
・キャリアガスヘリウム０．８ｍｌ／分（定流量モード）
・スプリット比２５０：１
・インジェクター温度３００℃
・４０℃から３２０℃まで、１０℃／分でプログラムされたオーブン温度（２８分）と、３２０℃での１０分間の保持時間（合計運転時間＝３８分）。いくつかの純粋な製品（ε－カプロラクタムアミン）が市場で入手不能であり、定量は、様々なクロマトグラフィーのピークに対する相対面積を比較する方法で行った（したがって、これらはすべて同じクロマトグラフィー応答を有するという概算を受け入れる）。

しかし、^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲ定量分析も同じサンプルで実施したところ；得られた結果は、クロマトグラフィー法で示されたものと同等であった。

ＮＭＲ分析
重水素化クロロホルムに約５０－７０ｍｇのサンプルを溶解し、３００Ｋの温度でＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００ＭＨｚスペクトロメーターを用いてサンプルの分析を行った。スペクトルは以下の装置パラメータで記録された：

調製１：イソ－プロパノール中、ε－カプロラクタムとアクリロニトリルの反応。
２５０．４ｇのε－カプロラクタムと１２７．２ｇのイソ－プロパノールを、窒素導入口、攪拌機、還流冷媒、熱電対および滴下ロートを備えた１リットルのフラスコに入れた。攪拌中の懸濁液を、オイルバスを用いて窒素の微流下で４５－５０℃に加熱し；完全に溶解したら、０．３６ｇのＮａＯＨを加え、温度を７０℃にした。水酸化ナトリウムが溶解したら、アクリロニトリル（１２９．０ｇ）を７０－８０℃の間に温度を保つように注意しながら滴下を開始した；反応は発熱性であった。アクリロニトリルの添加終了時に温度を８０℃にし、１．５時間反応させた；添加反応の進行に伴い、溶液の褐変が進行した。ＧＣ－ＭＳ分析により、カプロラクタムの転換率は９６．１％、選択率は９０．５％、したがって生成物の収率は８７．０％であることが分かった。この塩基性粗溶液を、以下の調製４で述べる水素添加に供した。

調製２：キシレン中でのε－カプロラクタムとアクリロニトリルの反応。
調製１で述べたのと同じ反応を、イソ－プロパノールをキシレンに置き換え、アクリロニトリルの添加終了時（７０℃）に２．２５時間反応させることにより行った。ＧＣ－ＭＳ分析により、カプロラクタムの転換率は９８．６％、選択率は９８．３％、したがって生成物の収率は９６．９％であることが分かった。この塩基性粗溶液を、以下の調製５および６で述べる水素添加に供した。

調製３：テトラヒドロフラン中でのε－カプロラクタムとアクリロニトリルの反応。
調製１で述べたのと同じ反応を、イソ－プロパノールをテトラヒドロフランに置き換え、アクリロニトリルの添加終了時（７０℃）に２．２５時間反応させることにより行った。ＧＣ－ＭＳ分析により、カプロラクタムの転換率は９８．２％、選択率は９８．５％、したがって生成物の収率は９６．７％であることが分かった。この塩基性粗溶液を、以下の調製７および８で述べる水素添加に供した。

調製４：イソ－プロパノール中での粗溶液のＣｏ触媒を用いた水素化。
機械式タービン攪拌機、加熱マントル、触媒用バスケット、気体および液体流の入口を備えた２５０ｍｌのオートクレーブに、３０ｇのＣＴＺ１触媒を室温で専用の触媒ホルダーに導入し、水素雰囲気中で活性化した。

触媒の活性化は、まず大気圧で窒素を流し、その後、反応器を２５～５０℃／ｈの温度勾配で１５０℃まで加熱し、その温度に達した後、３０ｍＬ／分の流量で水素を供給し、温度を１８０℃まで上昇させることによって行った。

この時点で、水素流量を増加させ、窒素流量を徐々に減少させながら、ガスフラッシングが完全に水素（流量２００ｍＬ／分）になるまで行った。この温度と流量の条件下で、活性化は１８時間続けられ、その後、触媒を不活性雰囲気に保つため、窒素気流を戻し（同時に水素気流を減らし）、徐々に系を室温まで冷却した。

４．５ｇのＨ_２Ｏ（全体に対して約３％）を、調製１より得られた溶液１４３．７ｇに加え、反応器に装入した；その後、さらに１９．０ｇのイソ－プロパノールを導入してラインを洗浄した。撹拌機モーター（７５０ｒｐｍ）を作動させ、加熱をオンにして内部温度を１３０℃に設定することにより、反応器の圧力を２１ｂａｒＡにした。その間、水素による加圧を続け、所望の圧力４１ｂａｒＡで１３０℃の温度に到達させた。反応器への水素の流れが約０．２～０．３Ｌ／ｈである限り、この圧力で水素付加した。メーターを通して反応器に導入された水素の量の表示も使用し、導入されたニトリルの量に基づいて計算された化学量論量と比較した。最後に生成物を冷却して排出した。

ＧＣ－ＭＳ分析により、ニトリル生成物の転換率は９７．９％、選択性は９８．９％、したがって生成物Ｎ－（３－アミノプロピル）－ε－カプロラクタムとＤＢＵ（１．８－ジアザビシクル［５．４．０］ウンデカ－７－エン）の収率は９６．８％であることが分かった。

調製５：Ｃｏ触媒を用いたキシレン中の粗溶液の水素付加
調製２で得られた混合物を用い、イソ－プロパノールの代わりにキシレンを含ませ、調製４で述べたのと同じ反応を行った。得られたサンプルをＧＣ－ＭＳ分析にかけた。結果を表２に報告する。

調製６：Ｎｉ触媒を用いたキシレン中での粗溶液の水素付加
触媒ＣＴＺ１の代わりに市販触媒ＣＴＺ２を用いて、調製５で述べたのと同じ反応を行った（活性化様式はすでに述べたものと同様）。得られたサンプルをＧＣ－ＭＳ分析にかけた。結果を表２に報告する。

調製７：Ｃｏ触媒を用いたＴＨＦ中での粗溶液の水素付加
調製３で得られた混合物を用い、イソ－プロパノールの代わりにＴＨＦを含ませ、調製４で述べたのと同じ反応を行った。得られたサンプルをＧＣ－ＭＳ分析にかけた。結果を表２に報告する。

調製８：Ｎｉ触媒を用いたＴＨＦ中での粗溶液の水素付加
調製７で述べたのと同じ反応を、触媒ＣＴＺ１の代わりに市販触媒ＣＴＺ２を用いて行った。得られたサンプルをＧＣ－ＭＳ分析にかけた。結果を表２に報告する。

調製法９：溶媒不存在下でのカプロラクタムとアクリロニトリルの反応
調製１－３で述べたのと同じ反応を、溶媒の不存在下でも行った。

１２３．４ｇのε－カプロラクタムを、窒素入口、攪拌機、還流冷却器、熱電対および滴下ロートを備えた５００ｍｌのフラスコに入れた。オイルバス（外部温度制御）を用いて、窒素の微流下で固体を７０～７５℃に加熱した；完全に溶融したら、０．１２３０ｇのＮａＯＨを加え、温度を７０℃にした（内部温度制御）。水酸化ナトリウムが可溶化したら、アクリロニトリル（６７．４ｇ）を、温度を７０～８０℃の間に保つように注意しながら滴下し始めた；反応は発熱性であった。アクリロニトリルの添加終了時、温度を７０℃に保ち、２時間反応させた；添加反応の進行に伴い、溶液の褐変が進行した。

実施例１：キシレン中での粗溶液の脱水
調製５から得られた溶液（１３８．３ｇ）を、気泡冷媒を備えたＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置に接続されたフラスコ（数個のガラス球を含む）に導入した。次に、あらかじめ１５０℃のオーブンで８時間活性化したＳＡＳＯＬアルミナＳＰＨＥＲＥＳ１．０／１６０を１グラム加えた。フラスコを１７０℃まで加熱し；反応により生成した水を分離する一方で、溶媒を回収した。約４時間後、水の生成はなくなった；その後、フラスコを冷却し、内容物をＧＣ－ＭＳ分析にかけた。分析により、Ｎ－（３－アミノプロピル）－ε－カプロラクタムの転換率は９４．７％、選択率は９９．５％、したがってＤＢＵでの収率は９４．２％であることが分かった。

実施例２：溶媒を用いない不均一系酸触媒によるアミンの脱水
調製５の溶媒をｒｏｔａｖａｐｏｒ（Ｔ＝６０℃；Ｐ＝３０ｍｂａｒ）で除去して、１１３.９gのＮ－（３－アミノプロピル）－ε－カプロラクタムとＤＢＵの混合物を得た；この溶液を、反応水を除去するためにリービッヒ冷却器に接続したフラスコ（数個のガラスボールを含む）に導入した。次に、あらかじめ１５０℃のオーブンで８時間活性化したＳＡＳＯＬアルミナＳＰＨＥＲＥＳ１．０／１６０を１グラム加えた。脱水は、水の除去を容易にするため、窒素微流中で行った。その後、フラスコを１７０～１８０℃まで約５時間加熱した（凝縮物の形成が確認されなくなった時間）；次にフラスコを冷却し、内容物をＧＣ－ＭＳ分析にかけた。分析により、Ｎ－（３－アミノプロピル）－ε－カプロラクタムの転換率は９３．６％、選択率は８３．１％、したがってＤＢＵでの収率は７７．８％と計算された。

表１、２および３は、これまでの例の要約データである。

最後に、本文中で特に言及されていないさらなる修正および変形が、本明細書に記載および図示されているプロセスに対してなされ得るが、それらはしかしながら、添付の特許請求の範囲内で本発明の明白な変形とみなされるべきであることを理解されたい。

転換率、選択率および収率の計算（ＧＣ－ＭＳ）
ここで：
ｍｏｌ＝モル数

調製２と５、および例２の結果を連続して考慮すると、合成の全収率を計算することが可能であった：

Claims

式（Ｖ）のアミジンまたはその誘導体の調製プロセスであって、
（Ｖ）
式（ＩＶ）の化合物から出発し：
（ＩＶ）
式中：
Ｒ１は、Ｈまたは脂肪族炭化水素基であり、任意に置換されており、１～５個、好ましくは１～２個の炭素原子を有し、より好ましくはＨであり；
Ｒ２は、Ｈまたは脂肪族炭化水素基であり、任意に置換されており、１～５個、好ましくは１～２個の炭素原子を有し、より好ましくはＨであり；
Ｒ３は、Ｈまたは脂肪族炭化水素基であり、任意に置換されており、１～５個、好ましくは１～２個の炭素原子を有し、より好ましくはＨであり；
Ｒ４は、Ｈまたは脂肪族炭化水素基であり、任意に置換されており、１～５個、好ましくは１～２個の炭素原子を有し、より好ましくはＨであり；
Ｒ５は、Ｈまたは脂肪族炭化水素基であり、任意に置換されており、１～５個、好ましくは１～２個の炭素原子を有し、より好ましくはＨであり；
ｍは３～７、より好ましくは３～６の整数であり、
前記プロセスは、前記式（ＩＶ）の化合物を酸触媒の存在下で脱水にかけるステップを含み、
前記酸触媒は、ルイス酸もしくはブレンステッド酸成分を有するルイス酸から選択された不均一系酸触媒、または酸樹脂をベースとする不均一系酸触媒から選択される、調製プロセス。
前記触媒が、酸化アルミニウム（γ－Ａｌ_２Ｏ_３）およびシリカ－アルミナ（ＳｉＯ_２－Ａｌ_２Ｏ_３）から選択される、請求項１に記載のプロセス。
前記触媒が、酸化ランタンおよび酸化ジルコニウムから選択された土類酸から選択される、請求項１に記載のプロセス。
前記触媒がスルホン化樹脂またはイオン交換樹脂から選択される、請求項１に記載のプロセス。
前記触媒が、好ましくは軽石、グラファイトおよびシリカから選択された不活性担体に担持／結合されている、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロセス。
前記脱水反応が、溶媒の非存在下で、９０～２７０℃、または１３０～２３０℃、または１５０～２００℃の温度で、脱水中に生成された水を連続的に除去しながら行われる、請求項１～５の何れか一項に記載のプロセス。
前記脱水反応が、キシレンおよびエチルベンゼンから選択された溶媒の存在下で、９０～２７０℃、または１３０～２３０℃、または１５０～２００℃の温度で、脱水中に生成された水を連続的に除去しながら行われる、請求項１～５の何れか一項に何れか一項に記載のプロセス。
前記脱水反応が、加熱系と、生成された水の大部分を凝縮し、凝縮物を相分離器に送る凝縮器によって形成された凝縮系とを備えた管状型反応器内で連続的に行われ、前記相分離器において微量の有機生成物を分離することと、それらを前記脱水反応器に再導入することとを含む、請求項１～７の何れか一項に記載のプロセス。
前記脱水反応が、１～５０ｈ^－１、または３～１０ｈ^－１のＷＨＳＶ（試薬混合物全体に対する重量空間速度）で、管状型反応器中で連続的に行われる、請求項１～８の何れか一項に記載のプロセス。
前記脱水反応が、０．０８～５ＢａｒＡ、または０．５～３ＢａｒＡ、または１～２ＢａｒＡに含まれる圧力で行われる、請求項９に記載のプロセス。
前記式（Ｖ）の化合物が１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。