CN112321451A - 一种用于制备盐酸西那卡塞药物中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸西那卡塞中间体(R)‑N‑(1‑(萘‑1‑基)乙基)‑3‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙酰胺的制备方法。本发明的方法涉及的原料廉价易得，反应步骤短，收率高，后处理简单、易操作，降低了成本，具有一定的技术优势，适合大规模工业生产。

Description

一种用于制备盐酸西那卡塞药物中间体的方法
本申请是分案申请，其母案的申请号为：201911282962.X，母案申请日为2019年12月13日。
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及到盐酸西那卡塞中间体(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的制备方法。所提供的信息仅意图于帮助读者进行理解。所提供的信息和所引用的参考文献都不是对本发明现有技术的承认。所引用的每一参考文献全部并入本文并可用于任何目的。
背景技术
盐酸西那卡塞(Cinacalcet hydrochloride)，化学名为N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基胺盐酸盐，是由美国NPS Pharmaceuticals公司开发研究的第二代拟钙剂，于2004年首次在美国上市。临床上用于治疗进行透析的慢性肾病(CKD)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高钙血症。本品的主要药理作用是降低Ca2+调定点，提高钙敏感受体对细胞外钙的敏感性，降低甲状旁腺素水平，使血清Ca2+浓度降低，从而产生一系列临床治疗作用，具有安全性高、耐受性好、服用方便等特点。
盐酸西那卡塞的合成方法已有多篇文献报道，主要有以下七条合成路线：
1)以3-三氟甲基苯丙胺和1-萘乙酮为起始原料，在Ti(OiPr)4催化下进行缩合，经腈基硼氢化钠还原，最后用手性柱分离得到目标化合物[Van,W.B.C.,Moe,S.T.,Balandrin,M.F.,et al.(2001)Calciumreceptor-active compounds:US,6211244.2001-04-03]。该工艺第一步反应用到的Ti(OiPr)4价格较高，后处理非常困难，无水要求高，且起始原料3-三氟甲基苯丙胺价格昂贵，不易得；第二步中不饱和双键的还原采用氰基硼氢化钠，价格较贵，后处理较为麻烦；另外，目标产物需用手性色谱柱进行分离，只能少量制备，不适合工业化生产。
Figure BDA0002816637590000011
2)以3-三氟甲基苯丙醛和(R)-1-萘乙胺为起始原料，在Ti(OiPr)4催化下进行缩合反应，再经氰基硼氢化钠还原、成盐制得盐酸西那卡塞[Sorbera,L.A.,Castaner,R.M.and Bayes,M.(2002)Cinacalce thydrochloride:Treatment ofhyperparathyroidism.Drugs of Future,27,831-836]。该工艺路线较为简便，但该路线的关键原料3-三氟甲基苯丙醛难以制备和购买，而且价格昂贵；同时该路线还使用了价格较贵的Ti(OiPr)4，不利于降低成本。
Figure BDA0002816637590000021
3)以1-溴-3-三氟甲基苯为原料，通过Heck反应得到3-三氟甲基肉桂酸乙酯，经钯碳和氢化铝锂还原得到间三氟甲基苯丙醇，制成卤代物后，与(R)-1-萘乙胺发生亲核取代反应，最后成盐得到盐酸西那卡塞[Lifshitz-Liron,R.,Eisenstadt,A.,Wizel,S.,et al.(2006)Process for preparing of cinacalcet hydrochloride:WO2006125026]。首先该工艺中3-三氟甲基肉桂酸乙酯的合成用到了丙烯酸乙酯，该试剂本身是己知的致癌物质，出于安全性考虑，在工业化生产过程中应该尽量避免使用；其次，Heck偶联需要使用较昂贵的钯催化剂，不利于降低成本。
Figure BDA0002816637590000022
4)以手性叔丁基硫酰胺、1-萘乙酮和3-三氟甲基苯甲醛为起始原料，合成两个侧链：叔丁基硫酰基保护的(R)-1-萘乙胺和间三氟甲基苯丙基卤代物，再经缩合、脱保护、成盐制得盐酸西那卡塞[Arava,V.R.,Gorentla,L.and Dubey,P.K.(2012)A novelasymmetric synthesis of cinacalcethydrochloride.Beilstein Journal of OrganicChemistry,1,1366-1373]。该工艺合成步骤长，手性原料价格高，需要使用催化剂Ti(OEt)4，强碱六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)，成本较高；第一步反应时间太长(30h)，且需要在零下48℃反应，对设备要求较高，中间体分离难度较大，综合考虑，不适合大规模工业化生产。
Figure BDA0002816637590000031
5)以3-溴三氟甲苯与N-烯丙基-(R)-1-萘乙胺为起始原料在Pd或Ni催化下得到不饱和的西那卡塞中间体，再经钯碳还原、成盐后得到西那卡塞[Bernard,C.,Larsen,R.,Martinelli,M.J.,et al.(2012)Methods of synthesizing cinacalcet and saltsthereof:US8183415]。该工艺步骤较短，便于质量控制，但中间体N-烯丙基-(R)-1-萘乙胺制备难度大，不易购买，氮原子多数情况下需要用保护基进行保护，又增加了反应步骤，Heck偶联反应需要使用价格昂贵的金属催化剂，不利于工业化。
Figure BDA0002816637590000032
6)以(R)-1-萘乙胺和苯甲醛为起始原料，反应制得亚胺中间体，再与3-三氟甲基苯丙基溴在NMP存在下缩合生成亚胺盐，最后脱去苯甲醛、成盐得到盐酸西那卡塞[Shinde,G.B.,Niphade,N.C.,Deshmukh,S.P.,et al.(2011)Industrial application of theforster reaction:Novel one-pot synthesis of cinacalcet hydrochloride,acalcimimetic agent.Organic Process Research&Development,15,455-461]。该路线中，原料(R)-1-萘乙胺与苯甲醛反应制得的亚胺中间体不稳定，不易储存，后处理复杂；另外，3-三氟甲基苯丙基溴价格较为昂贵，且具有基因警示结构，质量研究需要额外关注。
Figure BDA0002816637590000033
7)以3-三氟甲基苯丙酸为起始原料，制备成酰氯，与(R)-1-萘乙胺缩合，再经氢化铝锂或者硼烷等还原剂还原后成盐制得盐酸西那卡塞[a)Lifshitz-Liron,R.(2007)Process for the prepartion of cinacalcet base:WO2007127445.b)Thiel,O.R.,Bernard,C.,Tormos,W.,et al.(2008)Practical synthesis of the calcimimeticagent cinacalcet.Tetrahedron Letters,49,13-15.c)Bijukumar,G.,Maloyesh,B.,Bhaskar,B.S.,et al.(2008)Efficient synthesis of cinacalcethydrochloride.Synthetic Communications,38,1512-1517]。该工艺，步骤较短，条件温和，具有开发价值，但也存在原料3-三氟甲基苯丙酸价格较贵，其合成一般以3-三氟甲基苯甲醛为原料，与丙二酸衍生物通过Knoevenagel缩合，然后Pd/C催化氢化，生产成本较高；另外还有中间体酰氯不稳定，不易储存等缺点，有待进一步改进优化。
Figure BDA0002816637590000041
本文针对以上工艺路线的不足，本发明提供了盐酸西那卡塞中间体(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的合成路线及其制备方法。该方法以3-三氟甲基苯甲醛为起始原料，与米氏酸反应得到2,2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)-1,3-二氧-4,6-二酮，后与(R)-1-萘乙胺反应，脱羧，得到盐酸西那卡塞的关键中间体。此方法路线较短，原料易得、成本低廉、操作简便、各步分离纯化方便、收率较高、产品质量好、能够用于大规模工业化制备盐酸西那卡塞原料药。
发明内容
本申请提供了盐酸西那卡塞中间体(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(式IV)的制备方法，该化合物可应用于制备盐酸西那卡塞(Cinacalcethydrochloride)原料药。
本发明提供的一种用于制备西那卡塞中间体IV的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0002816637590000042
步骤(1)：由式I化合物制备式II化合物：
在溶剂或无溶剂条件下，式I化合物和米氏酸在脯氨酸/2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯或三乙胺/甲酸作用下制备式II化合物。在一些实施方式中，其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸或吡啶中的一种或多种。在另一些实施方式中，其中所述的脯氨酸选自DL-脯氨酸、L-脯氨酸或D-脯氨酸中的任意一种或其组合。
步骤(2)：由式II化合物制备式IV化合物：
在溶剂或无溶剂条件下，式II的化合物与(R)-1-(1-萘基)乙胺或其盐反应制备式IV的化合物。
在一些特别的实施方式中，在溶剂或无溶剂条件下，式II的化合物与(R)-1-(1-萘基)乙胺或其盐在酸或碱的作用下制备式IV的化合物，其中所述的酸或碱选自乙酸、对甲苯磺酸、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙酸钠、乙酸钾、正丁基锂或二异丙基胺基锂等。
在一些优选的实施方式中，步骤(2)中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种。
在进一步的一些优选的实施方式中，其中步骤(2)中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种；所述的(R)-1-(1-萘基)乙胺或其盐的当量为0.5-5.0当量。
在一些优选的实施方式中，在溶剂或无溶剂条件下，式II的化合物与(R)-1-(1-萘基)乙胺在-20～200℃条件下制备式IV的化合物，其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种；所述的(R)-1-(1-萘基)乙胺的当量为0.5-5.0当量。
在一些特别优选的实施方式中，在溶剂或无溶剂条件下，式II的化合物与(R)-1-(1-萘基)乙胺在0～150℃条件下制备式IV的化合物，其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种；所述的(R)-1-(1-萘基)乙胺的当量为0.5-5.0当量。
在一些实施方案中，式I化合物制备式IV的方法包括以下步骤：
Figure BDA0002816637590000061
其中，步骤(1)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式I化合物和米氏酸在磷酸钾、哌啶、吡啶或哌啶乙酸盐作用下制备式I-1化合物，其中I-1化合物可不作分离，直接用于步骤(2)的过程；
其中，步骤(2)的过程中，在溶剂中，I-1在还原剂作用下制备式II化合物，所述的还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾、氰基硼氢化钠或三乙酰基硼氢化钠中的任意一种或其组合；
其中，步骤(1)和步骤(2)所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸或吡啶中的一种或多种。
在一些实施方案中，式I化合物制备式IV的方法包括以下步骤：
Figure BDA0002816637590000062
其中，步骤(1)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式II化合物与(R)-1-(1-萘基)乙胺或其盐在-20～100℃下反应制备式III-1的化合物，其中III-1化合物可不作分离，直接用于步骤(2)的过程；
其中，步骤(2)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式III-1化合物在50～200℃下脱羧制备式IV化合物。
在另一些实施方案中，式I化合物制备式IV的方法包括以下步骤：
Figure BDA0002816637590000063
其中，步骤(1)的过程中，在溶剂中，式II化合物在酸或碱的作用下制备式III-2的化合物；
其中，步骤(2)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式III-2化合物与(R)-1-(1-萘基)乙胺或其盐缩合制备式IV化合物。
借由上述方案，与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(式IV)的制备方法，可用于合成盐酸西那卡塞(Cinacalcet hydrochloride)原料药。该方法合成路线短、原料廉价易得、避免了重金属催化的氢化反应，整体工艺简单、可操作性强，适合于工业生产。
具体实施方式
本发明用包括但并不仅限于以下实施例来进一步阐述本发明所描述的制备方法。
下述实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
在以下实施例中所使用的化学试剂均为市购的化学试剂。
在本发明的示例性实施方式中，式IV的合成路线如下：
Figure BDA0002816637590000071
在上述合成路线中，本领域技术人员还可以对上述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，这些未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
实施例1 2,2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)-1,3-二氧-4,6-二酮的合成
在室温下将L-脯氨酸(4.07g,35.0mmol)加入到3-三氟甲基苯甲醛(30.3g,174mmol)和米氏酸(25.6g,174mmol)在乙醇(996mL)中的混合物中。40分钟后，一次性加入1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(44.1g,174mmol)，然后加入乙醇(125mL)。在搅拌过夜后，将混合物进行减压浓缩，得到黄色固体。加入异丙醇(300mL)，室温打浆3h。过滤混合物，并用异丙醇洗涤滤饼。将固体收集并真空干燥，得到白色固体47.9g,收率91％。
实施例2 2,2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)-1,3-二氧-4,6-二酮的合成
在室温下将D，L-脯氨酸(4.07g,35.0mmol)加入到3-三氟甲基苯甲醛(30.3g,174mmol)和米氏酸(25.6g,174mmol)在乙腈(300mL)中的混合物中。40分钟后，一次性加入1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯(44.1g,174mmol)。在搅拌过夜后，将混合物进行减压浓缩，得到黄色固体。加入乙酸乙酯(300mL)，用150mL 5％的氢氧化钠水溶液萃取两遍，收集到的碱液冰浴冷却下，小心用6N的盐酸调至pH～4左右，析出白色固体，静置5分钟后，将固体收集并真空干燥，得到白色固体50.0g,收率95％。
实施例3 2,2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)-1,3-二氧-4,6-二酮的合成
搅拌下，往米式酸(4.3g,30.0mmol)的乙醇溶液(100mL)中加入磷酸钾(1.3g,6.0mmol)，然后加入3-三氟甲基苯甲醛(5.2g,30.0mmol)。室温反应6h后，冰浴冷却，分批加入硼氢化钠(2.4g,62.0mmol)，升至室温再反应2h。反应液浓缩至20mL左右，加入100mL 1N盐酸，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，然后用异丙醇(30mL)打浆，过滤混合物，并用异丙醇洗涤滤饼。将固体收集并真空干燥，得到白色固体6.8g,收率75％。
实施例4 2,2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)-1,3-二氧-4,6-二酮的合成
室温下，往装有3-三氟甲基苯甲醛(5.2g,30.0mmol)和水(65mL)的反应瓶中分批加入米氏酸(4.5g,31.0mmol)，然后升温至75℃反应2h。冷却至室温，抽滤收集固体，并用冰水(100mL*2)和石油醚(100mL)洗，真空干燥。粗品(8.9g,29.5mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，冷却到0℃，加入乙酸(20mL)，氮气保护下搅拌5min，然后分批小心加入硼氢化钠(4.5g,118.0mmol)。反应液变成无色后，加入100mL水淬灭，分出有机相，水相再用二氯甲烷(50mL)萃取一遍。合并有机相，用饱和食盐水(100mL*2)和水(100mL*2)洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，得产品8.6g，收率95％。
实施例5 2,2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)-1,3-二氧-4,6-二酮的合成
将米氏酸(4.5g,31.0mmol)和3-三氟甲基苯甲醛(5.2g,30.0mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，然后加入催化量的哌啶乙酸盐(436mg,3.0mmol)。激烈搅拌30min后，降至0℃，在一小时内分多批加入氰基硼氢化钠(2.8g,45.0mmol)，然后升至室温反应过夜。小心加入10％HCl淬灭反应，直到不放出气体后，减压浓缩。残余物加入水(100mL)，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，产品用异丙醇打浆，得白色固体6.3g，收率69％。
实施例6(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的合成
将2,2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)-1,3-二氧-4,6-二酮(30.2g,100.0mmol)和(R)-1-萘乙胺(17.1g,100.0mmol)依次加入到反应瓶中，于100℃反应5h。冷却至室温后，产品直接用于下一步反应西那卡塞的合成，HPLC纯度大于95％。
实施例7(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的合成
将2,2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)-1,3-二氧-4,6-二酮(30.2g,100.0mmol)、(R)-1-萘乙胺(17.1g,100.0mmol)和DMF(100mL)依次加入到反应瓶中，于100℃反应3h。冷却至室温后，加入300mL13％的食盐水，继续搅拌30min，抽滤，收集固体，水洗，鼓风干燥，得白色固体35.5g，收率95％。
实施例8(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的合成
将2,2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)-1,3-二氧-4,6-二酮(30.2g,100.0mmol)、(R)-1-萘乙胺(17.1g,100.0mmol)和甲苯(200mL)依次加入到反应瓶中，回流12h。冷却至室温，分别用100mL饱和碳酸氢钠，100mL 1N盐酸和100mL水洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩，得白色固体35.7g，收率96％。
实施例9(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的合成
将2,2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)-1,3-二氧-4,6-二酮(3.0g,10.0mmol)、(R)-1-萘乙胺盐酸盐(2.1g,10.0mmol)，吡啶(5mL)和DMF(20mL)依次加入到反应瓶中，于100℃反应3h。冷却至室温后，加入30mL13％的食盐水，继续搅拌30min，抽滤，收集固体，水洗，鼓风干燥，得白色固体3.4g，收率91％。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。

Claims (10)

1.一种用于制备盐酸西那卡塞中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
Figure FDA0002816637580000011
其中，步骤(1)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式I化合物和米氏酸在脯氨酸/2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯或三乙胺/甲酸作用下制备式II化合物；
其中，步骤(2)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式II的化合物与(R)-1-(1-萘基)乙胺或其盐反应制备式IV的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸或吡啶中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述的脯氨酸选自DL-脯氨酸、L-脯氨酸或D-脯氨酸中的任意一种或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)中所述的式II的化合物与(R)-1-(1-萘基)乙胺或其盐在酸或碱的作用下制备式IV的化合物，其中所述的酸或碱选自乙酸、对甲苯磺酸、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙酸钠、乙酸钾、正丁基锂或二异丙基胺基锂等。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种。
6.如权利要求5所述的方法，其中步骤(2)中所述的(R)-1-(1-萘基)乙胺或其盐的当量为0.5-5.0当量。
7.如权利要求6所述的方法，其中步骤(2)中的反应温度为-20～200℃，优选为0～150℃。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述的方法包括以下步骤：
Figure FDA0002816637580000021
其中，步骤(1)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式I化合物和米氏酸在磷酸钾、哌啶、吡啶或哌啶乙酸盐作用下制备式I-1化合物，其中I-1化合物可不作分离，直接用于步骤(2)的过程；
其中，步骤(2)的过程中，在溶剂中，I-1在还原剂作用下制备式II化合物，所述的还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾、氰基硼氢化钠或三乙酰基硼氢化钠中的任意一种或其组合；
其中，步骤(1)和步骤(2)所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸或吡啶中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述的方法包括以下步骤：
Figure FDA0002816637580000022
其中，步骤(1)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式II化合物与(R)-1-(1-萘基)乙胺或其盐在-20～100℃下反应制备式III-1的化合物，其中III-1化合物可不作分离，直接用于步骤(2)的过程；
其中，步骤(2)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式III-1化合物在50～200℃下脱羧制备式IV化合物。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述的方法包括以下步骤：
Figure FDA0002816637580000023
其中，步骤(1)的过程中，在溶剂中，式II化合物在酸或碱的作用下制备式III-2的化合物；
其中，步骤(2)的过程中，在溶剂或无溶剂条件下，式III-2化合物与(R)-1-(1-萘基)乙胺或其盐缩合制备式IV化合物。
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