TW202334180A - 病毒膜融合抑制劑的優化方法及廣效抗冠狀病毒脂肽和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種優化病毒膜融合抑制劑的方法及廣效抗冠狀病毒脂肽和應用。本發明提供了化合物或其藥用鹽或其衍生物；所述化合物為式（I）或式（Ⅱ）所示。X
1為胺基端保護基團；X
2為多肽，胺基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A；X
3為賴胺酸或半胱胺酸或2,3-二氨基丙酸或鳥胺酸或2,4-二氨基丁酸或2,7-二氨基庚酸；X
4為修飾於X
3的親脂性化合物基團或者X
4為修飾於X
2中的K上的親脂性化合物基團；X
5為羧基端保護基團。本發明化合物性質穩定，是一種高效的、廣效的新型冠狀病毒膜融合抑制劑，用於製備預防和治療冠狀病毒所致疾病的藥物組合物，所述藥物組合物用於預防和治療冠狀病毒所致疾病。
Description
本發明涉及一種病毒膜融合抑制劑的優化方法及廣效抗冠狀病毒脂肽和應用。
膜融合是一極其重要的生物學現象，比如受精卵的形成和細胞內囊泡運輸等生理過程都是透過膜融合實現的。眾多嚴重危害人類健康的病毒也是透過膜融合感染宿主細胞，如愛滋病病毒（HIV）、流感病毒、肝炎病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒、非典（SARS）冠狀病毒、中東呼吸綜合症（MERS）冠狀病毒、以及當前正在肆虐人類的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）等等。病毒膜融合是由位於病毒顆粒表面的融合蛋白所介導，如HIV的包膜蛋白gp41亞基和冠狀病毒刺突S蛋白的S2亞基。融合蛋白在序列結構上通常依次含有融合肽（FP）、七肽重複域1（HR1）、七肽重複域2（HR2）和跨膜區（TM）等重要功能區。在病毒膜融合過程中，融合蛋白通常發生劇烈的構象變化，首先是FP暴露出來並插入到靶細胞膜，緊接著HR1形成三聚體螺旋，而HR2則反向折疊於HR1三聚體所形成的溝槽中，導致一個典型的六螺旋束結構（6-HB），從而拉近病毒膜和細胞膜發生融合反應，使病毒的基因物質透過融合孔進入到靶細胞內。研究發現，來源於眾多病毒HR1和HR2區域的多肽可以作為病毒膜融合抑制劑，其作用機制就是競爭性地與處於融合前狀態的融合蛋白結合，從而阻斷6-HB結構的形成。目前，HIV治療藥物T20（恩夫韋肽）是唯一一個美國FDA批准用於臨床的病毒膜融合抑制劑，但針對該靶點的抗病毒藥物研發一直備受重視。為改善多肽的半衰期和抗病毒活性，基於脂類化合物（如脂肪酸和膽固醇等）修飾的脂肽（lipopeptide）是近年來病毒膜融合抑制劑藥物研發的重點方向(參考文獻1)。
冠狀病毒（CoV）是具有囊膜的單股正鏈RNA病毒，分為α、β、γ和δ四個屬。目前已知感染人類的CoV包括α屬的HCoV-229E和HCoV-NL63和β屬的HCoV
-OC43、CoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV
-OC43和CoV-HKU1是常見的流行病原體，通常只引起普通感冒症狀，約占成人上呼吸道感染的10％至30％，但對兒童、老年人和免疫功能低下的患者仍可以造成嚴重甚至致命的疾病。SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2則屬於高致病病原體，導致嚴重的肺部疾病，病死率高。SARS-CoV-2與SARS-CoV和蝙蝠冠狀病毒SL-CoV-RaTG13分別具有79.5%和96%的序列同源性並使用相同的細胞受體（ACE2），SARS-CoV-2比SARS-CoV具有更強的傳播能力。截至2022年1月底，全球累計報告確診新冠（COVID-19）病例近3.6億，其中超過560萬例患者死亡(www.who.int)。SARS-CoV-2在流行中不斷產生特別令人關注的變異株（VOC），如阿爾法 (Alpha)、貝塔（Beta）、伽馬（Gamma）、德爾塔（Delta）和奧密克戎（Omicron）等毒株，往往導致疫苗和藥物的效果下降甚至失去活性。因此，需要研發高效且廣效的冠狀病毒抑制劑。
也就是說，本領域存在研發高效且廣效的冠狀病毒抑制劑的需求，這種抑制劑能夠抑制多種不同類型，包含不同突變的冠狀病毒。
本發明科研團隊一直致力於病毒膜融合抑制劑藥物的研究與開發，設計出基於脂肽的廣效冠狀病毒膜融合抑制劑，對SARS-CoV-2及其突變株具有較強的抑制活性(參考文獻2-5)。
在設計基於脂肽的病毒膜融合抑制劑中，通常需要在多肽序列和脂類基團（如脂肪酸和膽固醇等）之間加入一個接頭（linker）起到連接臂的作用。脂類基團的預期結合位元點為病毒或細胞膜，而多肽在靶點區富集，因此脂類基團和多肽的結合位點不同。由於多肽傾向於形成穩定的二級結構，具有較強的結構剛性，因此多肽和脂類基團之間通常選用柔性接頭（flexible linker）連接，使多肽和脂類基團能夠分別形成合適的構象，結合到各自的結合位點。同時，在充分發揮各自的作用的同時，避免因空間位阻等原因而相互影響。常見柔性接頭有甘胺酸（G）和絲胺酸（S）的組合，如(GGGGS)n或(GSGSG)n等，透過改變n的大小可以將結構域之間的距離放大和減小；另一常見的柔性接頭為小分子聚乙二醇(PEG)n，其中n多在2至24之間。目前文獻報導的冠狀病毒膜融合抑制劑脂肽也都是採用柔性接頭，如IPB02V1~IPB02V5均為PEG
8(參考文獻2)，IPB24~IPB27分別為PEG
4、PEG
5、PEG
6和PEG
8(參考文獻4)，EKL1C為GSG (參考文獻6)，EK1C4為串聯的GSGSG和PEG
4(參考文獻7)，[SARS
HRC-PEG
4]
2-chol為PEG
4(參考文獻8)等。製備融合蛋白常見的剛性接頭（rigid linker）有能夠形成α-螺旋的(EAAAK)n序列，其具有內部氫鍵和密切聯繫肽鏈骨幹，剛性且穩定；另一種類型的剛性接頭具有Pro-rich序列(XP)n，其中X可指定任何胺基酸，優選丙胺酸，賴胺酸或谷胺酸；(XP)n序列沒有螺旋結構，但其中脯胺酸可以增加骨架硬度，並且有效分離結構域。
目前製備的脂肽類病毒膜融合抑制劑尚無採用剛性接頭的先例，本發明創造性地使用剛性接頭EAAAK序列製備了廣效冠狀病毒膜融合抑制劑脂肽，賦予多肽顯著的螺旋結構，並顯著提高了抑制劑的抗病毒活性和穩定性。
本發明獨創性地提供了一種優化病毒膜融合抑制劑的方法及廣效抗冠狀病毒脂肽和應用。
本發明首次發現：具有剛性接頭EAAAK的具有式I的化合物IPB29和IPB30，尤其是IPB29，相對於沒有此接頭的化合物，抑制新冠病毒的活性提高了至少70倍，相對於具有柔性接頭，例如PEG或者GSGSG的化合物抑制活性提高了大約8倍。
同時，發明人發現脂肽IPB29活性的提高的原因在於剛性接頭EAAAK顯著增加了此脂肽的螺旋含量，同時提高了穩定性。並且，這種脂肽IPB29能夠抑制多種不同類型的新冠病毒，包括但不限於SARS-CoV-2及其各種突變株、SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-229E，HCoV-OC43和HCoV-NL63等冠狀病毒。
具體的，以本發明使用具有α-螺旋結構的剛性接頭EAAAK序列作為多肽序列和脂類化合物之間的連接臂，製備了新的化合物，其特徵具有顯著增加的α-螺旋結構、穩定性和抗病毒活性。
本發明提供了化合物或其藥用鹽或其衍生物；
所述化合物為式（I）所示的化合物或式（Ⅱ）所示的化合物；
式（I）和式（Ⅱ）中，X
1為胺基端保護基團；
式（I）和式（Ⅱ）中，X
2為多肽，胺基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A；n為5以下的自然數，表示EAAAK序列的重複次數；
式（I）中，X
3為賴胺酸或半胱胺酸或2,3-二氨基丙酸（Dap）或鳥胺酸（Orn）或2,4-二氨基丁酸（Dab）或2,7-二氨基庚酸（Dah）；
式（I）中，X
4為修飾於X
3的親脂性化合物基團；
式（Ⅱ）中，X
4為修飾於X
2中的K上的親脂性化合物基團；
式（I）和式（Ⅱ）中，X
5為羧基端保護基團。
示例性的，X
1為乙醯基（Ac）、氨基（NH
2）、馬來醯基、琥珀醯基、叔丁氧羰基或苄氧或其他疏水基團或大分子載體基團中的任一基團。
示例性的，X
5為氨基（NH
2）、羧基、羥基、醯胺基或叔丁氧羰基或其他疏水基團或大分子載體基團中的任一基團。
示例性的，所述親脂性化合物為膽固醇琥珀酸單酯、2-膽固醇乙酸、2-膽固醇丙酸、3-膽固醇丙酸、2-膽固醇丁酸、2-膽固醇異丁酸、3-膽固醇丁酸、3-膽固醇異丁酸、4-膽固醇丁酸、2-膽固醇戊酸、2-膽固醇異戊酸、3-膽固醇戊酸、5-膽固醇戊酸、2-膽固醇己酸、6-膽固醇己酸、2-膽固醇庚酸、7-膽固醇庚酸、2-膽固醇辛酸、8-膽固醇辛酸、溴乙酸膽固醇酯、含8到20個碳原子的脂肪酸（如十八烷酸）、二氫（神經）鞘氨醇、維生素E等脂類化合物。
示例性的，所述親脂性化合物為硬脂醯氯。
示例性的，所述化合物為脂肽IPB29。脂肽IPB29為式（I）所示化合物，X
1為Ac，X
2為EAAAK，X
3為賴胺酸，親脂性化合物為膽固醇琥珀酸單酯，X
5為NH
2。
示例性的，所述化合物為脂肽IPB30。脂肽IPB30為式（I）所示化合物，X
1為Ac，X
2為EAAAK，X
3為賴胺酸，親脂性化合物為硬脂醯氯，X
5為NH
2。
EAAAK即(EAAAK)n中n等於1的形式。
本發明還保護一種多聚體，為如下（a1）或（a2）或（a3）：
（a1）由以上任一所述化合物形成的多聚體；
（a2）由以上任一所述藥用鹽形成的多聚體；
（a3）由以上任一所述衍生物形成的多聚體。
本發明還保護以上任一所述化合物或其藥用鹽或其衍生物的應用，為如下（b1）或（b2）或（b3）或（b4）：
（b1）在製備冠狀病毒膜融合抑制劑中的應用；
（b2）在製備用於預防和/或治療冠狀病毒所致疾病的藥物中的應用；
（b3）作為冠狀病毒膜融合抑制劑的應用；
（b4）在預防和/或治療冠狀病毒所致疾病中的應用。
本發明還保護一種產品，包括以上任一所述化合物或其藥用鹽或其衍生物；所述產品的功能為如下（c1）或（c2）：
（c1）作為冠狀病毒膜融合抑制劑；
（c2）預防和/或治療冠狀病毒所致疾病。
本發明還保護接頭多肽在製備增強病毒膜融合抑制劑的抗病毒活性和/或穩定性的產品中的應用；所述接頭多肽的胺基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A；n為5以下的自然數。
本發明還保護增強病毒膜融合抑制劑的抗病毒活性和/或穩定性的方法，包括如下步驟：將接頭多肽連接至病毒膜融合抑制劑；所述接頭多肽的胺基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A；n為5以下的自然數。
本發明還保護一種改造後的病毒膜融合抑制劑的製備方法，包括如下步驟（d1）或步驟（d2）：
（d1）將胺基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A的接頭多肽作為連接臂連接改造前的病毒膜融合抑制劑和X
3（X
4）基團，得到脂肽；X
3（X
4）基團中，X
4修飾於X
3；X
3為賴胺酸或半胱胺酸或2,3-二氨基丙酸（Dap）或鳥胺酸（Orn）或2,4-二氨基丁酸（Dab）或2,7-二氨基庚酸（Dah）；X
4為親脂性化合物基團；n為5以下的自然數；
（d2）將胺基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A的接頭多肽作為連接臂連接改造前的病毒膜融合抑制劑和X
4基團，得到脂肽；X
4為親脂性化合物基團，修飾於接頭多肽中的K上；n為5以下的自然數；
所述脂肽即為改造後的病毒膜融合抑制劑。
本發明還保護一種改造後的病毒膜融合抑制劑，為如下（e1）或（e2）：
（e1）將胺基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A的接頭多肽作為連接臂連接改造前的病毒膜融合抑制劑和X
3（X
4）基團得到的脂肽；X
3（X
4）基團中，X
4修飾於X
3；X
3為賴胺酸或半胱胺酸或2,3-二氨基丙酸（Dap）或鳥胺酸（Orn）或2,4-二氨基丁酸（Dab）或2,7-二氨基庚酸（Dah）；X
4為親脂性化合物基團；n為5以下的自然數；
（e2）將胺基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A的接頭多肽作為連接臂連接改造前的病毒膜融合抑制劑和X
4基團得到的脂肽；X
4為親脂性化合物基團，修飾於接頭多肽中的K上；n為5以下的自然數；
所述脂肽即為改造後的病毒膜融合抑制劑。
本發明還保護藥用化合物，為以上任一所述化合物或其藥用鹽或其衍生物或者以上任一所述多聚體。
所述藥用化合物的用途為如下（f1）或（f2）或（f3）或（f4）或（f5）或（f6）：
（f1）作為冠狀病毒膜融合抑制劑；
（f2）預防和/或治療冠狀病毒所致疾病；
（f3）用於抗冠狀病毒；
（f4）用於抑制冠狀病毒進行細胞融合；
（f5）用於抑制冠狀病毒侵入細胞；
（f6）用於抑制冠狀病毒複製；
本發明還保護治療或/和預防冠狀病毒感染動物的方法，包括給受體動物施用所述藥用化合物以抑制冠狀病毒感染動物。
以上任一所述X
2為剛性接頭。
以上任一所述接頭多肽為剛性接頭多肽。
以上任一所述X
2為具有α-螺旋結構的剛性接頭。
以上任一所述接頭多肽為具有α-螺旋結構的剛性接頭多肽。
以上任一所述n可為1或2或3或4或5。
以上任一所述X
2起到連接臂的作用，可以顯著增加α-螺旋結構，進而提高所述化合物或其藥用鹽或其衍生物的穩定性和抗病毒活性。
以上任一所述接頭多肽起到連接臂的作用，可以顯著增加α-螺旋結構，進而提高病毒膜融合抑制劑的穩定性和抗病毒活性。
當X
3為賴胺酸時，透過其側鏈的胺基連接脂類化合物。
當X
3為半胱胺酸時，透過其側鏈的巰基連接脂類化合物。
當X
3為賴胺酸時，優選的親脂性化合物為膽固醇琥珀酸單酯，透過醯胺化反應連接於賴胺酸的側鏈。
在X
4為半胱胺酸時，優選的親脂性化合物為溴乙酸膽固醇酯。
式（I）和式（Ⅱ）中，胺基酸的縮寫具有本領域公知的含義，例如S為絲胺酸、V為纈胺酸、N為天冬醯胺、I為異亮胺酸、Q為穀氨醯胺、K為賴胺酸、E為谷胺酸、D為天冬胺酸、R為精胺酸、L為亮胺酸、A為丙胺酸、G為甘胺酸、Y為酪胺酸、C為半胱胺酸等。
所述胺基酸可為L型胺基酸。
多肽中的一個或多個（如2-5個、2-4個或2-3個）胺基酸也可以用構象為D型的胺基酸、人工修飾的胺基酸、自然界存在的稀有胺基酸等進行替換，以提高多肽的生物利用度、穩定性和/或抗病毒活性。
D型胺基酸是指與組成蛋白質的L型胺基酸相對應的胺基酸。
人工修飾的胺基酸指經過甲基化、磷酸化等修飾的組成蛋白質的常見L型胺基酸。
自然界存在的稀有胺基酸包括組成蛋白質的不常見胺基酸和不組成蛋白質的胺基酸，例如5-羥基賴胺酸、甲基組胺酸、γ氨基丁酸、高絲胺酸等。
本發明提供了一種設計病毒膜融合抑制劑脂肽的新方法，採用此方法或策略所製備的脂肽抑制劑具有顯著增加的螺旋結構特徵以及顯著增加的抗病毒活性。該化合物所形成的可藥用的鹽、溶劑化物、螯合物或非共價複合物，基於該化合物基礎上的藥物前體，或上述形式的任意混合物亦是本發明的內容。
本發明提供了含本發明化合物在預防和治療冠狀病毒所致疾病的方法。
本發明還提供了包括根據本發明化合物的用於製備預防和治療冠狀病毒所致疾病的藥物組合物。作為優選，所述藥物組合物在預防和治療冠狀病毒所致疾病的用途。
本發明所述的冠狀病毒包括但不限於在實施例中體現的各種冠狀病毒。例如，SARS-CoV-2（SARS-CoV-2野毒株及其各種突變株，所述野毒株的全基因組序列參見GenBank:MN908947.3,所述突變株可為阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔和奧密克戎等毒株）、SARS-CoV、MERS-CoV、以及其他人冠狀病毒（例如HCoV-229E、HCoV-OC43和HCoV-NL63等）。例如，蝙蝠來源的冠狀病毒和穿山甲來源的冠狀病毒等。
所述化合物包括不同的光學異構體、消旋體和/或它們的混合物。上述情況下，其中單一的對應異構體或非對應異構體，如有旋光的異構體，可以用不對稱合成的方法或消旋體拆分的方法獲得。消旋體的拆分可用不同的方法實現，如常規的用助拆分的試劑重結晶，或用色譜方法。
所述化合物包括不同的帶雙鍵的順式和/或反式的異構體。
化合物的衍生物可為化合物的溶劑化物、化合物的絡合物、化合物的螯合物或化合物的非共價複合物。化合物的衍生物還可為該化合物基礎上的藥物前體（例如化合物的酯或者醯胺衍生物）。
在製備藥物時，可採用以上化合物的任意形式的混合物。
在製備的藥物中，可含有以上化合物的任意形式的混合物。
採用本發明的方法製備的改造後的病毒膜融合抑制劑，具有顯著增加的螺旋結構特徵，從而抗病毒活性和/或穩定性顯著增加。
本發明所涉及到的更多內容在以下有詳細描述，或者有些也可以在本發明的實施例中體現。除非另有所指，本文中所用來表示不同成分的數量、反應條件，在任意情況下都可解讀為“大致的”、“大約的”意思。相應的，除有明確的特指外，在下述以及申請專利範圍中所引用的數字參數都是大致的參數，在各自的實驗條件下由於標準誤差的不同，有可能會得到不同的數位參數。
本文中，當一個化合物的化學結構式和化學名稱有分歧或疑義時，以化學結構式確切定義此化合物。本文所描述的化合物有可能含有一個或多個手性中心，和/或者雙鍵以及諸如此類的結構，也可能存在立體異構體，包括雙鍵的異構體（比如幾何異構體）、旋光對應異構體或者非對應異構體。相應的，在本文描述範圍內的任意化學結構，無論是部分或整體結構中含有上述類似結構，都包括了此化合物的所有可能的對應異構體和非對應異構體，其中也包括了單純的任一種立體異構體（如單純的幾何異構體、單純的對應異構體或者單純的非對應異構體）以及這些異構體的任意一種混合物。這些消旋異構體和立體異構體的混合物由所屬技術領域中具有通常知識者利用手性分離技術或手性分子合成的方法也可進一步被拆分成其組成成分的對應異構體或立體異構體。
在實際應用中，可以將本發明的藥物直接給予病人、或者與適宜的載體或賦形劑混合後給予病人，以達到治療和/或預防冠狀病毒感染的目的。這裡的載體材料包括但不限於水溶性載體材料（如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、有機酸等）、難溶性載體材料（如乙基纖維素、膽固醇硬脂酸酯等）、腸溶性載體材料（如醋酸纖維素酞酸酯和羧甲乙纖維素等）。其中優選的是水溶性載體材料。使用這些材料可以製成多種劑型，包括但不限於片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質體、透皮劑、口含片、栓劑、凍乾粉針劑等。可以是普通製劑、緩釋製劑、控釋製劑及各種微粒給藥系統。為了將單位給藥劑型製成片劑，可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關於載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如澱粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、矽酸鋁等；濕潤劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、澱粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如乾燥澱粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻澱粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可哥脂、氫化油等；吸收促進劑，例如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等；潤滑劑，例如滑石粉、二氧化矽、玉米澱粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進一步製成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。為了將單位給藥劑型製成丸劑，可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關於載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、澱粉、可哥脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高嶺土、滑石粉等；粘合劑如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或麵糊等；崩解劑，如瓊脂粉、乾燥澱粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。為了將單位給藥劑型製成栓劑，可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關於載體的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可哥脂、高級醇、高級醇的酯、明膠、半合成甘油酯等。為了將單位給藥劑型製成注射用製劑，如溶液劑、乳劑、凍乾粉針劑和混懸劑，可以使用本領域常用的所有稀釋劑，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，為了製備等滲注射液，可以向注射用製劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，此外，還可以添加常規的助溶劑、緩衝劑、pH調節劑等。此外，如需要，也可以向藥物製劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。使用上述劑型可以經注射給藥，包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射和腔內注射等；腔道給藥，如經直腸和陰道；呼吸道給藥，如經鼻腔；粘膜給藥。上述給藥途徑優選的是注射、霧化吸入、鼻噴或滴鼻給藥。
本發明的藥物的給藥劑量取決於許多因素，例如所要預防或治療疾病的性質和嚴重程度，患者或動物的性別、年齡、體重及個體反應，所用的具體活性成分，給藥途徑及給藥次數等。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個，例如二、三或四個劑量形式給藥。
本發明的藥物可以直接單獨用於冠狀病毒感染者的治療和預防，也可以與一種或多種其他抗病毒藥物聯合使用，以達到提高整體治療效果的目的。這些抗病毒藥物包括但不限於中和抗體、蛋白酶抑制劑、RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）抑制劑、病毒侵入抑制劑等。上述的中和抗體可以是安巴韋單抗（BRII-196）、羅米司韋單抗（BRII-198）、凱西瑞單抗（Casirivimab）、伊德單抗（Imdevimab）、索羅維單抗（Sotrovimab）、巴姆拉尼單抗（Bamlanivimab）等的一種或幾種；所述蛋白酶抑制劑可以是帕昔洛韋（Paxlovid）、達蘆那韋（darunavir）、洛匹那韋/利托那韋（Lopinavir/Ritonavir）等的一種或幾種；所述RdRp抑制劑可以是莫努匹拉韋（Molnupiravir）、法匹拉韋（Favipiravir）、瑞德西韋（Remdesivir）、索磷布韋（Sofosbuvir）等的一種或幾種；所述病毒侵入抑制劑可以是阿比朵爾（Arbidol）、羥氯喹（hydroxychloroquine）等的一種或幾種。
對於任何具體的患者，具體的治療有效劑量水準鬚根據多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴重程度；所採用的具體活性成分的活性；所採用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所採用的具體活性成分的給藥時間、給藥途徑和排泄率；治療持續時間；與所採用的具體活性成分組合使用或同時使用的藥物；及醫療領域公知的類似因素。例如，本領域的做法是，活性成分的劑量從低於為得到所需治療效果而要求的水準開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。
本發明的發明人首次發現：具有剛性接頭EAAAK的式（I）化合物IPB29和IPB30，尤其是IPB29，相對於沒有此接頭的化合物，抑制新冠病毒的活性提高了至少70倍，相對於具有柔性接頭（例如PEG或者GSGSG）的化合物抑制活性提高了大約8倍。
同時，本發明的發明人發現脂肽IPB29活性的提高的原因在於剛性接頭EAAAK顯著增加了此脂肽的螺旋含量，同時提高了穩定性。並且，這種脂肽IPB29能夠抑制多種不同類型的新冠病毒。
本發明化合物性質穩定，是一種高效的、廣效的新型冠狀病毒膜融合抑制劑，用於製備預防和治療冠狀病毒所致疾病的藥物組合物，所述藥物組合物用於預防和治療冠狀病毒所致疾病。
本發明科研團隊一直致力於病毒膜融合抑制劑藥物的研究與開發，設計出基於脂肽的廣效冠狀病毒膜融合抑制劑，對SARS-CoV-2及其突變株具有較強的抑制活性(參考文獻2-5)。
在設計基於脂肽的病毒膜融合抑制劑中，通常需要在多肽序列和脂類基團（如脂肪酸和膽固醇等）之間加入一個接頭（linker）起到連接臂的作用。脂類基團的預期結合位元點為病毒或細胞膜，而多肽在靶點區富集，因此脂類基團和多肽的結合位點不同。由於多肽傾向於形成穩定的二級結構，具有較強的結構剛性，因此多肽和脂類基團之間通常選用柔性接頭（flexible linker）連接，使多肽和脂類基團能夠分別形成合適的構象，結合到各自的結合位點。同時，在充分發揮各自的作用的同時，避免因空間位阻等原因而相互影響。常見柔性接頭有甘胺酸（G）和絲胺酸（S）的組合，如(GGGGS)n或(GSGSG)n等，透過改變n的大小可以將結構域之間的距離放大和減小；另一常見的柔性接頭為小分子聚乙二醇(
PEG)n, 其中n多在2至24之間。目前文獻報導的冠狀病毒膜融合抑制劑脂肽也都是採用柔性接頭，如IBP02V1～IBP02V5均為PEG8(參考文獻2)，IPB24～IPB27分別為PEG
4、PEG
5、PEG
6和PEG
8(參考文獻4)，EKL1C為GSG(參考文獻6), EK1C4為串聯的GSGSG和PEG
4(參考文獻7)，[SARS
HRC-PEG
4]
2-chol為PEG
4(參考文獻8)等。製備融合蛋白常見的剛性接頭（rigid linker）有能夠形成α-螺旋的(EAAAK)n序列，其具有內部氫鍵和密切聯繫肽鏈骨幹，剛性且穩定；另一種類型的剛性接頭具有Pro-rich序列(XP)n，其中X可指定任何胺基酸，優選丙胺酸、賴胺酸或谷胺酸，(XP)n序列沒有螺旋結構，但其中脯胺酸可以增加骨架硬度，並且有效分離結構域。
下面結合具體實施方式對本發明進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡明本發明，而不是為了限制本發明的範圍。以下提供的實施例可作為所屬技術領域中具有通常知識者進行進一步改進的指南，並不以任何方式構成對本發明的限制。所屬技術領域中具有通常知識者可以借鑒本文內容，適當改進相關參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對所屬技術領域中具有通常知識者來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明範圍內。本發明的方法已經透過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述的化合物和製備方法進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。
下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業途徑得到。
實施例1、脂肽的製備
分別製備如下脂肽：脂肽IPB29、脂肽IPB30、脂肽IPB20、脂肽IPB24、脂肽IPB28。
脂肽IPB29和脂肽IPB30中均具有EAAAK（SEQ ID NO：4）剛性接頭。脂肽IPB29和脂肽IPB30的胺基酸部分均如SEQ ID NO：1所示。
SEQ ID NO：1：SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKEAAAKK。
脂肽IPB20（其中不具有作為連接臂的接頭）、脂肽IPB24（其中具有作為連接臂的柔性接頭PEG4，由Fmoc-NH-PEG4-CH2CH2COOH為合成原料衍生）、脂肽IPB28（其中具有作為連接臂的柔性接頭GSGSG（SEQ ID NO：5））均作為對照。
脂肽IPB29和脂肽IPB30均滿足如下通式：
脂肽IPB29，X
1為胺基端保護基團Ac，X
2為EAAAK剛性接頭，X
3為賴胺酸殘基，X
4為修飾於X
3上的膽固醇琥珀酸單酯基團，X
5為羧基端保護基團NH
2。
脂肽IPB30，X
1為胺基端保護基團Ac，X
2為EAAAK剛性接頭，X
3為賴胺酸殘基，X
4為修飾於X
3上的硬脂醯氯基團，X
5為羧基端保護基團NH
2。
5個脂肽的序列結構見表1。五個脂肽中，Ac代表乙醯基，NH
2代表胺基，EAAAK代表胺基酸序列為EAAAK的短肽。
表1：5個脂肽的序列結構
| 脂肽 | 序列结構 |
| IPB20 | Ac- SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQEL GKYEQYIK (膽固醇琥珀酸單酯)-NH 2 |
| IPB24 | Ac- SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQEL GKYEQYIK (PEG 4)K(膽固醇琥珀酸單酯)-NH 2 |
| IPB28 | Ac- SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQEL GKYEQYIK GSGSGK(膽固醇琥珀酸單酯)-NH 2 |
| IPB29 | Ac- SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQEL GKYEQYIK EAAAKK(膽固醇琥珀酸單酯)-NH 2 |
| IPB30 | Ac- SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQEL GKYEQYIK EAAAKK (硬脂醯氯)-NH 2 |
5個脂肽之間的結構區別如表2所示。
表2：5個脂肽的結構區別
| 脂肽 | 序列结構 | |||||
| 胺基端保護基團 | 抗病毒多肽序列 | 作為連接臂的接頭 | 修飾用胺基酸 | 修飾用親脂性化合物 | 羧基端保護基團 | |
| IPB20 | Ac | SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLI DLQELGKYEQYIK (SEQ ID NO: 3) | 無接頭 | --- | 膽固醇琥珀酸單酯 | NH 2 |
| IPB24 | Ac | SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLI DLQELGKYEQYIK (SEQ ID NO: 3) | 柔性接頭PEG e | K | 膽固醇琥珀酸單酯 | NH 2 |
| IPB28 | Ac | SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLI DLQELGKYEQYIK (SEQ ID NO: 3) | 柔性接頭GSGSG (SEQ ID NO: 5) | K | 膽固醇琥珀酸單酯 | NH 2 |
| IPB29 | Ac | SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLI DLQELGKYEQYIK (SEQ ID NO: 3) | 剛性接頭EAAAK (SEQ ID NO: 4) | K | 膽固醇琥珀酸單酯 | NH 2 |
| IPB30 | Ac | SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLI DLQELGKYEQYIK (SEQ ID NO: 3) | 剛性接頭EAAAK (SEQ ID NO: 4) | K | 硬脂醯氯 | NH 2 |
| 區別 | 相同 | 相同 | 不同 | 不同 | 相同 |
一、製備過程中所需的化學試劑
所有的化學試劑如各種Fmoc胺基酸、N,N'-二異丙基碳二亞胺（DIC）、1-羥基苯並三唑（HOBt）、N,N-二甲基甲醯胺（DMF）、哌啶（PIPE）、茚三酮、乙酸酐（Ac2O）、N,N-二異丙基乙胺(DIEA)、水合肼、膽固醇單琥珀酸酯、硬脂醯氯、三氟乙酸（TFA）、乙二硫醇（EDT）、苯甲硫醚（TA）、三異丙基矽烷（TIPS）、苯酚、N-芴甲氧羰基-四聚乙二醇-羧酸（Fmoc-NH-PEG4-CH2CH2COOH）等均從主要化學試劑供應商購買，使用前未經過進一步的提純。
多肽合成過程中使用的保護胺基酸原料包括Fmoc-Lys(Dde)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH。其中的縮寫具有公知的定義：Fmoc為9-芴甲氧羰基，Dde為1-（4,4-二甲基-2,6-二氧代環己亞基）乙基，Boc為叔丁氧羰醯基，tBu為叔丁基，OtBu為叔丁氧基，Trt為三苯甲基，Pbf為(2,3-二氫-2,2,4,6,7-五甲基苯並呋喃-5-基)磺醯基。
二、肽樹脂的合成
使用Rink Amide MBHA樹脂為載體樹脂，透過去Fmoc保護和偶聯反應，依次與多肽胺基酸序列相應的保護胺基酸偶聯，制得肽樹脂。
1、接入主鏈第1個保護胺基酸
取0.3 mmol第1個保護胺基酸Fmoc-Lys(Dde)-OH和0.3 mmol HOBt，用適量DMF溶解；另取0.3 mmol DIC，振盪下慢慢加入至保護胺基酸DMF溶液中，於室溫環境中振盪反應5分鐘，得到活化後的保護胺基酸溶液，備用。
取0.1 mmol的Rink Amide MBHA樹脂（0.35 mmol/g*0.3 g），採用25% PIPE/ DMF溶液（體積比）去保護20分鐘（兩次），洗滌過濾得到去Fmoc的樹脂。
將活化後的第1個保護胺基酸溶液加入到已去Fmoc的樹脂中，偶聯反應60分鐘，過濾洗滌，得含第1個保護胺基酸Fmoc-Lys(Dde)的樹脂。
2、接入主鏈其他保護胺基酸
採用上述接入主鏈第1個保護胺基酸同樣的方法，依次接入多肽對應的其他保護胺基酸，得含主鏈胺基酸的樹脂。最後用0.3 mmol Ac
2O+0.6 mmol DIEA對N端進行乙醯化封端，完成主鏈的合成。以上每步反應後都透過Kaiser Test檢測對反應進行控制，若某個胺基酸縮合反應不完全，則重複縮合一次，直至得到所需的目標肽段。
3、側鏈的接入
（1）用儘量小體積的2%水合肼/DMF溶液（體積比）處理樹脂去除C端賴胺酸側鏈的Dde保護基（10分鐘，兩次），過濾洗滌，得到去Dde的樹脂備用。
（2）多肽的膽固醇修飾：取0.3 mmol膽固醇琥珀酸單酯和0.3 mmol HOBt，用適量DMF溶解；另取0.3 mmol DIC，慢慢加入至含膽固醇琥珀酸單酯和HOBt的溶液中，於室溫環境中振盪反應5分鐘。將製備的含膽固醇琥珀酸單酯、HOBt和DIC溶液加入到步驟（1）獲得的去Dde的樹脂中，偶聯反應60分鐘，過濾、洗滌和乾燥，得到肽樹脂。
（3）多肽的硬脂醯化：取0.3 mmol硬脂醯氯和0.6 mmol DIEA溶於適量DMF中，慢慢加入步驟（1）獲得的去Dde的樹脂中，於室溫環境中振盪反應60分鐘，過濾、洗滌和乾燥，得到肽樹脂。
三、粗品的製備
取上述肽樹脂，加入裂解試劑（裂解試劑15mL/克樹脂），混合均勻後於30
oC下振盪反應3小時，將目標多肽從樹脂上裂解下來並除去側鏈保護基。收集反應混合物濾液，樹脂再用少量TFA/DCM洗滌3次，合併濾液後加入無水乙醚沉澱，離心。濾餅再用冷的無水乙醚洗滌沉澱2次，抽乾得類白色粉末即為脂肽粗品。
裂解試劑的組成如下：三氟乙酸：1,2-乙二硫醇：苯甲硫醚：苯酚：H
2O：三異丙基矽烷= 68.5 : 10 : 10 : 5 : 3.5 : 1 (體積比)。
四、純品的製備
取上述脂肽粗品，加水/乙腈攪拌溶解，離心除去不溶物後備用。採用反相高效液相色譜法進行純化。所用色譜柱型號為Agela C18 (10 μm, 100 Å, 50 × 250 mm)，流動相由流動相A（0.05 % TFA和2 %乙腈的水溶液）和流動相B（90%乙腈/水溶液）組成。流動相流速為每分鐘25 mL。紫外檢測波長為220奈米。取粗品溶液上樣於色譜柱中，進行梯度洗脫，收集對應純化組分，直接冷凍乾燥除去溶劑，即得到蓬鬆狀態的三氟乙酸鹽多肽純品。
將三氟乙酸鹽多肽純品用水和乙腈重新溶解，加入大量的陰離子交換樹脂（醋酸根形式）後攪拌3個小時。過濾並用水/乙腈混合溶劑沖洗離子交換樹脂後，合併濾液凍乾，得到蓬鬆狀態的多肽醋酸鹽純品(即表1中的脂肽）。
表1中的脂肽的化學結構由MALDI-TOF質譜進行表徵，其純度則由分析型高效液相色譜儀（Agela C18-4.6 × 250 mm，流速每分鐘1 mL）給出。結果表明，所合成脂肽的純度均大於95%。
實施例2、脂肽的結構特徵及其與靶序列的相互作用分析
採用圓二色譜（CD）技術測定供試脂肽的二級結構（α-螺旋）和熱穩定性以及供試脂肽與靶序列模擬多肽之間的相互作用，具體方法參照本發明人發表的論文（參考文獻4和參考文獻5）。靶序列模擬多肽N52，源自於SARS-CoV-2刺突蛋白S2亞基的HR1序列。N52的序列結構如下：
Ac-FNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQ-NH
2。
供試脂肽：實施例1製備的脂肽IPB29、脂肽IPB30、脂肽IPB20、脂肽IPB24或脂肽IPB28。供試複合物：供試脂肽與N52的混合物。
1、使用磷酸鹽緩衝液（PBS, pH 7.2）將供試脂肽（或供試複合物）配製成10 μM的溶液（對於供試複合物來說，10 μM指的是供試脂肽和N52的濃度均為10 μM），於37°C水浴鍋中放置30分鐘。
2、將步驟1得到的溶液移至相應比色皿中，使用Jasco分光偏振儀（型號J-815）掃描195-270 nm波長範圍內溶液莫耳橢圓率[θ]λ的變化情況，典型α-螺旋結構可在208 nm和222 nm處出現最大負峰，減去PBS空白對照來校正譜值，計算過程中以峰值為-33000 degree.cm2.dmol-1作為α-螺旋含量100%的標準，根據溶液在222nm處的莫耳橢圓率計算α-螺旋含量的百分比。
3、將步驟1得到的溶液加入熱穩定性檢測比色皿中，調整CD溫控模組以每分鐘2°C的速度掃描20- 98°C時溶液[θ]222隨溫度變化情況。對熔解曲線進行平滑處理，利用Origin軟體計算熱解離轉變的中點溫度值（Tm）以反應螺旋熱穩定程度。
供試脂肽的CD結果如圖1所示。不含柔性或剛性接頭的IPB20的α-螺旋含量為51%；引入柔性接頭的IPB24和IPB28的α-螺旋含量分別為19%和20%，顯示柔性接頭的引入提高了脂肽的整體轉動自由度，增加了脂肽的整體分子熵，對穩定多肽二級結構不利；引入剛性接頭的IPB29和IPB30的α-螺旋含量分別為74%和62%，說明引入EAAAK序列顯著增加了脂肽的螺旋結構，可能是由於EAAAK接頭中的E-K鹽橋與多肽α-螺旋二級結構中的鹽橋發生共軛，穩定其二級結構，同時相比G，A更傾向形成α-螺旋結構。相對較高的自身α-螺旋含量可有效減少脂肽的多肽部分與靶點的結合熵，增加結合常數，提高活性；相對穩定的二級結構也有利於多肽抗體內蛋白酶水解，提高體內穩定性，也對抗病毒活性有利。
供試複合物的CD結果如圖2所示。各脂肽可以與靶序列模擬多肽相互作用形成複合物，具有典型的α螺旋結構，其中IPB20-N52複合物、IPB24-N52複合物和IPB28-N52複合物的α-螺旋含量分別為66%、48%和37%，IPB29-N52複合物和IPB30-N52複合物的α-螺旋含量分別為68%和53%（圖2的左圖）。IPB20-N52複合物、IPB24-N52複合物和IPB28-N52複合物的Tm值分別為90
oC、90
oC和89
oC，IPB29-N52複合物和IPB30-N52複合物的Tm值分別為86
oC和78
oC（圖2的右圖）。這顯示引入EAAAK接頭的脂肽在增加與細胞膜和病毒膜結合能力的同時，能保持與靶標的專一性穩定結合。
實施例3、脂肽對新冠病毒SARS-CoV-2及其突變體的抑制作用
293T細胞為美國模式培養物集存庫產品（ATCC，目錄號CRL-3216）。Huh-7細胞為國家實驗細胞資源分享服務平臺產品。293T/ACE2細胞記載於參考文獻2。
供試細胞：293T/ACE2細胞或Huh-7細胞。
一、脂肽對新冠病毒SARS-CoV-2的抑制作用
供試脂肽：實施例1製備的脂肽IPB29、脂肽IPB30、脂肽IPB20、脂肽IPB24或脂肽IPB28。
1、SARS-CoV-2假病毒的製備
表達SARS-CoV-2的S蛋白的質粒（定義為pCoV2-S），該質粒記載於參考文獻5的材料和方法部分的“Single-cycle infection assay”中的“a plasmid expressing the S protein of SARS-CoV-2”。HIV骨架質粒pNL4-3.luc.RE由美國國立衛生研究院愛滋病試劑和參照物專案提供（目錄號3418）。
將pCoV2-S和pNL4-3.luc.RE按1:1共轉染293T細胞，在37°C、5% CO
2細胞培養箱中培養48小時後收取含有SARS-CoV-2假病毒的上清液，過濾後於-80°C保存備用。
製備得到的SARS-CoV-2假病毒即為參考文獻2中的“SARS-CoV-2 pseudovirus（SARS-CoV-2 PV，以下又稱SARS-CoV-2 WT）”。
2、脂肽對SARS-CoV-2的抑制作用
（1）採用去離子水溶解供試脂肽並測定濃度，然後用DMEM培養基將供試脂肽稀釋到起始濃度，在96孔細胞培養板中進行3倍倍比稀釋，最終，每個孔中含有50µL脂肽溶液。設置9個稀釋度，每個稀釋度3個複孔。設置加入DMEM培養基（每孔50µL）的對照孔。
（2）完成步驟（1）後，每孔加入50µL（病毒量為500 TCID50）步驟1製備的假病毒，然後於室溫孵育30分鐘。
（3）將預先培養的供試細胞調整濃度為10×10
4個細胞/mL的細胞懸液，加入DEAE-dextran並使其濃度為15µg/mL，然後加入至完成步驟（2）的96孔板中（100µL/孔），於37°C、5% CO
2細胞培養箱中培養48小時。
（4）完成步驟（3）後，棄除上清，然後按30µL/孔加入細胞裂解液，室溫裂解15分鐘，然後加入螢光素酶底物（Promega公司），用微孔板化學發光檢測儀測定相對螢光單位（RLU），並計算製作抑制率曲線和藥物半數抑制濃度(IC50)。
結果見圖3。IPB20、IBP24、IBP28、IBP29和IBP30抑制SARS-CoV-2感染293T/ACE2細胞的IC50值分別為63.85nM、5.51nM、6.91nM、0.57 nM和4.19nM；IPB20、IBP24、IBP28、IBP29和IBP30抑制SARS-CoV-2感染Huh-7細胞的IC50值分別為39nM、2.43nM、2.88nM、0.53nM和2.77nM。IPB29與IPB20的區別在於，IPB29含有剛性接頭EAAAK，IPB20無剛性或柔性接頭；與IPB20相比，IPB29在293T/ACE2細胞的抗病毒活性提高了約112倍，IPB29在Huh-7細胞的抗病毒活性提高了約74倍。IPB29與IPB24的區別在於，IPB29含有剛性接頭EAAAK，IPB24含有柔性接頭PEG4；與IPB24相比，IPB29在293T/ACE2細胞的抗病毒活性提高了約10倍，IPB29在Huh-7細胞的抗病毒活性提高了約5倍。IPB29與IPB28的區別在於，IPB29含有剛性接頭EAAAK，IPB28含有柔性接頭GSGSG；與IPB28相比，IPB29在293T/ACE2細胞的抗病毒活性提高了約12倍，IPB29在Huh-7細胞的抗病毒活性提高了約5倍。實驗結果表明EAAAK接頭顯著提高了脂肽作為抑制劑的抑制活性，例如IPB29和IPB30抑制SARS-CoV-2的活性。
二、脂肽對新冠病毒SARS-CoV-2的突變體的抑制作用
供試脂肽：實施例1製備的脂肽IPB29、脂肽IPB30、脂肽IPB24或脂肽IPB28。
1、SARS-CoV-2的突變體的假病毒的製備
分別製備各種新冠病毒SARS-CoV-2的突變體的假病毒，突變體具體見圖4。
方法參見步驟一的1。差別僅在於將表達SARS-CoV-2的S蛋白的質粒替換為表達SARS-CoV-2的突變體（單點突變或代表性流行毒株）的S蛋白的質粒。
製備得到的SARS-CoV-2的D614G突變體的假病毒即為參考文獻2中的“D614G PV”。
2、脂肽對SARS-CoV-2的突變體的抑制作用
方法同步驟一的2。
供試細胞為293T/ACE2細胞時的結果見圖4。在293T/ACE2細胞中，IPB24、IPB28、IPB29和IPB30抑制Delta毒株的IC50值分別為4.94nM、6.30nM、0.79nM和3.57nM，IPB24、IPB28和IPB30的IC50值分別約為IPB29的6倍、8倍和4倍。在293T/ACE2細胞中，IPB24、IPB28、IPB29和IPB30抑制Omicron毒株的IC50值分別為4.51nM、4.51nM、0.47nM和1.78nM，IPB24、IPB28和IPB30的IC50值分別約為IPB29的10倍、10倍和4倍。
供試細胞為Huh-7細胞時的結果見圖5。在Huh-7細胞中，IPB24、IPB28、IPB29和IPB30抑制Delta毒株感染的IC50值分別為3.46nM、4.34nM、0.56nM和2.17nM，IPB24、IPB28和IPB30的IC50值分別約為IPB29的6倍、8倍和4倍。在Huh-7細胞中，IPB24、IPB28、IPB29和IPB30抑制Omicron毒株感染的IC50值分別為2.56nM、2.46nM、0.46nM和1.46nM，IPB24、IPB28和IPB30的IC50值分別約為IPB29的6倍、5倍和3倍。
結果表明，新型脂肽（例如IPB29和IPB30）作為病毒膜融合抑制劑，對各種SARS-CoV-2的突變體（突變株）均具有良好的抑制活性。
實施例4、脂肽對其他冠狀病毒的抑制作用
供試脂肽：實施例1製備的脂肽IPB29、脂肽IPB30、脂肽IPB24或脂肽IPB28。
供試細胞：293T/ACE2細胞或Huh-7細胞。
1、其他冠狀病毒假病毒的製備
分別製備各種其他冠狀病毒假病毒，其他冠狀病毒具體如下：蝙蝠來源的冠狀病毒（bat RaTG13）、穿山甲來源的冠狀病毒（PCoV-GD或PCoV-GX）、SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-NL63和HCoV-229E。
方法參見實施例3的步驟一的1。差別僅在於將表達SARS-CoV-2的S蛋白的質粒替換為表達其他冠狀病毒的S蛋白的質粒。
製備得到的SARS-CoV假病毒即為參考文獻2中的“SARS-CoV PV”。
製備得到的MERS-CoV假病毒即為參考文獻2中的“MERS-CoV PV”。
製備得到的HCoV-NL63假病毒即為參考文獻2中的“HCoV-NL63 PV”。
製備得到的HCoV-229E假病毒即為參考文獻2中的“HCoV-229E PV”。
2、脂肽對其他冠狀病毒的抑制作用
方法同實施例3的步驟一的2。
結果見圖6。結果表明，新型脂肽能夠有效抑制上述七種病毒的感染。在293T/ACE2細胞中，IPB24、IPB28和IPB30抑制bat RaTG13毒株、PCoV-GD毒株和PCoV-GX毒株感染的IC50值最高分別約可達到IPB29的4倍、6倍和5倍。在Huh-7細胞中，IPB24、IPB28和IPB30抑制SARS-CoV毒株、MERS-CoV毒株、HCoV-NL63毒株和HCoV-229E毒株感染的IC50值最高分別約可達到IPB29的11倍、7倍、9倍和7倍。由此可知，脂肽IPB29和IPB30對其他冠狀病毒均有較強抑制作用，尤其是IPB29；與其他脂肽相比，IPB29對SARS-CoV-2密切相關的SARS-CoV、PCoV-GD和PCoV-GX 仍表現為最強的抑制活性。
實施例5、脂肽的體外細胞毒性和治療指數分析
供試脂肽：實施例1製備的脂肽IPB29、脂肽IPB30、脂肽IPB24或脂肽IPB28。
供試細胞：293T/ACE2細胞或Huh-7細胞。
供試脂肽的體外細胞毒性檢測採用CCK-8細胞增殖/毒性檢測試劑盒（廠家：Abbkine，貨號：KTC011001）進行。具體步驟：（1）在96孔細胞培養板中將供試脂肽進行3倍梯度稀釋，最終，每個孔中含有100µL脂肽溶液；設置9個稀釋度，每個稀釋度3個複孔。設置加入DMEM培養基（每孔100µL）的對照孔；（2）將10×10
4個細胞/mL的供試細胞懸液加入到完成步驟（1）的96孔細胞培養板中，100µL/孔，於37°C、5% CO
2條件下培養48小時；（3）完成步驟（2）後，每孔加入20µL CCK-8溶液，繼續將培養板在培養箱孵育2小時，然後用酶標儀測定在450nm處的吸光度（OD450）。採用GraphPad Prism軟體製作抑制率曲線和計算藥物半數細胞毒性濃度（CC50）。
結果見圖7。IBP24、IBP28、IBP29和IBP30四個脂肽，對293T/ACE2細胞的CC50值分別是14.36µM、12.28 µM、23.94µM和45.46µM，對Huh-7細胞的CC50值分別是15.02µM、15.97µM、22.75µM和44.43µM。比較而言，IBP29和IBP30具有相對較低的細胞毒性，尤其是硬脂醯氯基團修飾的IPB30。
以CC50/IC50分析可知（IC50資料是實施例3中獲得的資料），四個多肽均具有極高的選擇治療指數（TI）。例如，對Omicron突變株感染293T/ACE2細胞的抑制活性，IPB24、IPB28、IPB29和IPB30的TI值分別高達約3184、2723、50936和25539，IPB29的TI值分別約為IPB24、IPB28和IPB30的16倍、19倍和2倍。例如，對Omicron突變株感染Huh-7細胞的抑制活性，IPB24、IPB28、IPB29和IPB30的TI值分別高達約5867、6492、49457和30432，IPB29的TI值分別約為IPB24、IPB28和IPB30的8倍、8倍和1.6倍。可見，IBP29和IBP30比IBP24和IBP28具有較高的治療指數，因此成藥性更高。
實施例6、脂肽抑制劑的穩定性研究
本實施例中，發明人從多個角度比較分析了代表性脂肽IPB24和IPB29的穩定性，包括蛋白酶的消化處理、肝微粒體的消化處理、與人血清的孵育及37°C長期放置。
供試脂肽：實施例1製備的脂肽IPB29、脂肽IPB24。
檢測脂肽的抗病毒活性的方法同實施例3的步驟一（供試細胞：293T/ACE2細胞）。
一、蛋白酶的消化
供試蛋白酶：蛋白酶K、胰蛋白酶和α-胰凝乳蛋白酶。蛋白酶K、胰蛋白酶和α-胰凝乳蛋白酶均購自Sigma-Aldrich，產品貨號分別為P2308、T4799和C4129。
將供試脂肽與供試蛋白酶分別按終濃度2mg/mL和0.1mg/mL混合，於37°C分別孵育0、30、60、120或180分鐘，然後檢測脂肽的抗病毒活性。
二、肝微粒體的消化
Ⅰ相代謝穩定性試劑盒人肝微粒體（混合）試劑購自北京匯智泰康醫藥技術有限公司，貨號為0111A1.03。實驗方法按廠家提供的說明書進行。首先將試劑盒中A液10 μL、B液2 μL和0.1M PBS 緩衝液28 μL均勻混合，於37°C預孵育5分鐘後40 μL/管分裝，於37°C水浴中溫浴，配製成預孵育液備用。將0.1 M PBS 緩衝液154 μL、肝微粒體5 μL和濃度為4mM的供試脂肽溶液1μL混合，然後加入40μL預孵育液，立即置於37°C水浴中進行孵育並計時。設定不同的孵育時間點，向孵育體系中加入預冷乙腈200 μL終止反應，然後檢測脂肽的抗病毒活性。
三、人血清穩定性實驗
將含有20%人血清和終濃度為150μM的供試脂肽混合，於37°C分別孵育0、5、30、60、120或180分鐘，然後檢測脂肽的抗病毒活性。
四、溫度穩定性實驗
將濃度為300μM的供試脂肽水溶液置於37°C不同時間，然後檢測其抗病毒活性的變化情況。
五、結果分析
實驗結果見圖8。
與未處理的脂肽（即孵育時間為0時刻的處理組）相比，蛋白酶K、胰蛋白酶或α-胰凝乳蛋白酶處理的IPB24和IPB29的抗病毒活性沒有明顯的變化，說明單一酶消化對脂肽的穩定性影響有限。然而，人肝微粒體的處理72和96小時後，IPB24對SARS-CoV-2感染293T/ACE2細胞的抑制活性明顯下降，其IC50值分別升高了約8和14倍，而對IPB29的抗病毒活性影響有限。肝微粒體中包含了大部分Ⅰ相酶，其中最重要的是以CYP450為主要成分的微粒體混合功能氧化酶系統，其中影響IPB24活性的成分有待深入研究。
IPB24和IPB29對20%人血清的處理比較敏感，尤其是IPB24在孵育5分鐘後抗病毒活性即下降了約24倍；在孵育30、60、120和180分鐘後IPB24抗病毒活性則分別下降了約32、36、37和42倍。比較而言，IPB29對人血清則表現出明顯改善的抗性，在上述5到180分鐘各時間點其抗病毒活性分別下降約4、10、12、13和13倍。
IPB24在37°C分別放置3、7、14、21和28天後的抗病毒活性隨著時間延長逐漸下降，尤其在28天後下降了5倍多。相較而言，IPB29的抗病毒活性在同樣放置條件下則無變化或者小得多。更長期的脂肽的溫度穩定性有待進一步研究。
總之，IPB29比IPB24表現出明顯的穩定性優勢，穩定性大大增強，進一步支持攜帶EAAAK序列的IPB29螺旋脂肽的更優成藥性。
實施例
7
新型脂肽對
SARS-CoV-2
的
S
蛋白介導細胞
-
細胞膜融合的抑制作用
供試脂肽：實施例1製備的脂肽IPB29、脂肽IPB30、脂肽IPB20。
供試細胞：293T/ACE2細胞、Huh-7細胞。
為進一步評價新型脂肽抑制劑的抗SARS-CoV-2活性，本發明進行了基於DSP系統的細胞-細胞融合抑制實驗，具體方法參見參考文獻4和5中的Cell-cell fusion assay部分。步驟如下：
（1）將293T效應細胞懸液（1.5×10
4個/100μL/孔）鋪於96孔板中，同時將293T/ACE2或Huh-7靶細胞懸液（1.5×10
5個/mL）鋪於10-cm細胞培養皿中，置於37°C、5% CO
2條件下進行培養。
（2）培養16小時後，將pCoV2-S質粒和pDSP1-7質粒共轉染293T效應細胞，同時將pDSP8-11質粒轉染293T/ACE2或Huh-7靶細胞，然後繼續培養細胞。
（3）於24小時後，將多肽在96孔板中進行3倍梯度稀釋，設置3個複孔和9個稀釋梯度。將稀釋的多肽加到效應細胞，於37°C、5% CO
2細胞培養箱中孵育1小時。
（4）將DMEM完全培養基預熱並按1：4000比例加入EnduRen活細胞底物（Promega公司），然後用於重懸離心收集的293T/ACE2或Huh-7靶細胞，調整細胞濃度為3×10
5/mL，於37°C、5% CO
2條件下孵育30分鐘。
（5）將293T/ACE2或Huh 7靶細胞按100μL/孔加入到293T效應細胞中，然後400g離心1分鐘以便使效應細胞和靶細胞充分接觸，然後培養混合後的細胞2小時。
（6）於微孔板光度計中讀取其螢光素酶活性（RLU），並計算抑制率和IC50值。
結果見圖9。當靶細胞為293T/ACE2時（左圖），IPB20、IBP29和IBP30抑制SARS-CoV-2 S蛋白介導的細胞-細胞膜融合的IC50值分別為3.65nM、0.2nM和0.44nM；但靶細胞為Huh-7時（右圖），IPB20、IBP29和IBP30抑制SARS-CoV-2 S蛋白介導的細胞-細胞膜融合的IC50值分別為4.01nM、0.31nM和0.45nM。實驗結果表明新型膜融合抑制劑IPB29和IPB30對 SARS-CoV-2的S蛋白介導的細胞-細胞融合的抑制活性較強。
以上對本發明進行了詳述。對於所屬技術領域中具有通常知識者來說，在不脫離本發明的宗旨和範圍，以及無需進行不必要的實驗情況下，可在等同參數、濃度和條件下，在較寬範圍內實施本發明。雖然本發明給出了特殊的實施例，應該理解為，可以對本發明作進一步的改進。總之，按本發明的原理，本申請欲包括任何變更、用途或對本發明的改進，包括脫離了本申請中已公開範圍，而用本領域已知的常規技術進行的改變。按以下附帶的申請專利範圍，可以進行一些基本特徵的應用。
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8. de Vries RD, Schmitz KS, Bovier FT, Predella C, Khao J, Noack D, Haagmans BL, Herfst S, Stearns KN, Drew-Bear J, Biswas S, Rockx B, McGill G, Dorrello NV, Gellman SH, Alabi CA, de Swart RL, Moscona A, Porotto M.2021. Intranasal fusion inhibitory lipopeptide prevents direct-contact SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Science 371:1379-1382.
無
圖1為作為病毒膜融合抑制劑的脂肽的α-螺旋含量（左圖）和熱穩定性（右圖）。
圖2為作為病毒膜融合抑制劑的脂肽與靶序列多肽複合物的α-螺旋含量（左圖）和熱穩定性（右圖）。
圖3為脂肽抑制SARS-CoV-2感染293T/ACE2細胞（左圖）或Huh-7細胞（右圖）的活性。
圖4為脂肽對各種SARS-CoV-2突變株感染293T/ACE2細胞的抑制活性。
圖5為脂肽對各種SARS-CoV-2突變株感染Huh-7細胞的抑制活性。
圖6為脂肽抑制其他冠狀病毒的活性。
圖7為脂肽的體外細胞毒性檢測。
圖8為脂肽IBP24和IPB29穩定性分析。
圖9為新型脂肽對SARS-CoV-2的S 蛋白介導細胞膜融合的抑制作用。左圖靶細胞為293T/ACE2細胞，右圖靶細胞為Huh-7細胞。
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Claims (10)
- 一種化合物或其藥用鹽或其衍生物； 所述化合物為式（I）所示的化合物或式（Ⅱ）所示的化合物； 式（I）和式（Ⅱ）中，X 1為胺基端保護基團； 式（I）和式（Ⅱ）中，X 2為多肽，胺基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A；n為5以下的自然數，表示EAAAK序列的重複次數； 式（I）中，X 3為賴胺酸或半胱胺酸或2,3-二氨基丙酸或鳥胺酸或2,4-二氨基丁酸或2,7-二氨基庚酸； 式（I）中，X 4為修飾於X 3的親脂性化合物基團； 式（Ⅱ）中，X 4為修飾於X 2中的K上的親脂性化合物基團； 式（I）和式（Ⅱ）中，X 5為羧基端保護基團。
- 如請求項1所述的化合物或其藥用鹽或其衍生物，其中所述化合物為式（I）所示化合物，X 1為Ac，X 2為EAAAK，X 3為賴胺酸，親脂性化合物為膽固醇琥珀酸單酯，X 5為NH 2。
- 如請求項1所述的化合物或其藥用鹽或其衍生物，其中所述化合物為式（I）所示化合物，X 1為Ac，X 2為EAAAK，X 3為賴胺酸，親脂性化合物為硬脂醯氯，X 5為NH 2。
- 一種多聚體，為如下（a1）或（a2）或（a3）： （a1）由如請求項1至請求項3中任一項所述的化合物形成的多聚體； （a2）由如請求項1至請求項3中任一項所述的藥用鹽形成的多聚體； （a3）由如請求項1至請求項3中任一項所述的衍生物形成的多聚體。
- 一種如請求項1至請求項3中任一項所述的化合物或其藥用鹽或其衍生物的應用，為如下（b1）或（b2）或（b3）或（b4）： （b1）在製備冠狀病毒膜融合抑制劑中的應用； （b2）在製備用於預防和/或治療冠狀病毒所致疾病的藥物中的應用； （b3）作為冠狀病毒膜融合抑制劑的應用； （b4）在預防和/或治療冠狀病毒所致疾病中的應用。
- 一種產品，包括如請求項1至請求項3中任一項所述的化合物或其藥用鹽或其衍生物；所述產品的功能為如下（c1）或（c2）： （c1）作為冠狀病毒膜融合抑制劑； （c2）預防和/或治療冠狀病毒所致疾病。
- 一種接頭多肽在製備增強病毒膜融合抑制劑的抗病毒活性和/或穩定性的產品中的應用；所述接頭多肽的胺基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A；n為5以下的自然數。
- 一種增強病毒膜融合抑制劑的抗病毒活性和/或穩定性的方法，包括如下步驟：將接頭多肽連接至病毒膜融合抑制劑；所述接頭多肽的胺基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A；n為5以下的自然數。
- 一種改造後的病毒膜融合抑制劑的製備方法，包括如下步驟（d1）或步驟（d2）： （d1）將胺基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A的接頭多肽作為連接臂連接改造前的病毒膜融合抑制劑和X 3（X 4）基團，得到脂肽；X 3（X 4）基團中，X 4修飾於X 3；X 3為賴胺酸或半胱胺酸或2,3-二氨基丙酸或鳥胺酸或2,4-二氨基丁酸或2,7-二氨基庚酸；X 4為親脂性化合物基團；n為5以下的自然數； （d2）將胺基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A的接頭多肽作為連接臂連接改造前的病毒膜融合抑制劑和X 4基團，得到脂肽；X 4為親脂性化合物基團，修飾於所述接頭多肽中的K上；n為5以下的自然數； 所述脂肽即為改造後的病毒膜融合抑制劑。
- 一種改造後的病毒膜融合抑制劑，為如下（e1）或（e2）： （e1）將胺基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A的接頭多肽作為連接臂連接改造前的病毒膜融合抑制劑和X 3（X 4）基團得到的脂肽；X 3（X 4）基團中，X 4修飾於X 3；X 3為賴胺酸或半胱胺酸或2,3-二氨基丙酸或鳥胺酸或2,4-二氨基丁酸或2,7-二氨基庚酸；X 4為親脂性化合物基團；n為5以下的自然數； （e2）將胺基酸序列為(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A的接頭多肽作為連接臂連接改造前的病毒膜融合抑制劑和X 4基團得到的脂肽；X 4為親脂性化合物基團，修飾於所述接頭多肽的K上；n為5以下的自然數； 所述脂肽即為改造後的病毒膜融合抑制劑。
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