TW202307206A - 用於抑制粒線體胺肟還原組分１（ｍａｒｃ１）表現之組合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供抑制
MARC1表現之寡核苷酸。亦提供包括其之組合物及其用途，特定言之關於治療與
MARC1表現相關之疾病、病症及/或病狀的用途。
Description
本發明係關於用於抑制MARC1表現之雙股RNAi寡核苷酸(dsRNAi)、用於降低MARC1表現之RNAi寡核苷酸、包含所述RNAi寡核苷酸之醫藥組成物、包含所述RNAi寡核苷酸之套組、及所述RNAi寡核苷酸之用途。
肝在脂質代謝中起關鍵作用。正常肝脂質代謝中之異常與發展各種肝病或病症相關，諸如非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease；NAFLD)、其隨後進展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及可能的其他晚期肝異常。
NAFLD為最常見肝病之一，其中全世界發病率增加(Loomba R.及Sanyal A.J. (2013) Nat Rev Gastroenterol Hepatol 10(11):686-90)。NAFLD之特徵在於在簡單脂肪變性至非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纖維化、肝硬化、肝細胞癌(HCC)及肝功能衰竭範圍內之一系列臨床及病理嚴重性(Bessone F等人, (2019) Cell Mol Life Sci 76(1):99-128)。NAFLD之特徵為在不存在明顯飲酒及肝臟中脂肪之其他原因(諸如藥物、饑餓及病毒疾病)的情況下在肝臟中存在脂肪(Chalasani, N.等人, (2012) Hepatology (Baltimore, Md.), 55(6), 2005-23)。此外，隨著疾病進展，NASH患者發展肝外併發症，尤其心血管病(CVD)之風險亦增加，心血管病為此患者群體中最常見之死亡原因之一。導致NAFLD之肝脂質代謝異常亦驅動進展致動脈粥樣硬化血脂異常，其中升高的血漿三酸甘油酯(TG)、膽固醇及脂蛋白粒子浸潤動脈壁且隨後發展動脈粥樣硬化斑(Loomba R & Sanyal AJ (2013) Nat Rev Gastroenterol Hepatol 10(11):686-90)。因此，仍需要研發及使用針對NAFLD之療法。
本發明部分地基於對降低肝臟中之粒線體胺肟還原組分1
(Mitochondrial Amidoxime Reducing Component 1；
MARC1)表現之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)的探索。具體言之，鑑別
MARC1mRNA內之目標序列，且產生與此等目標序列結合且抑制
MARC1mRNA表現之寡核苷酸。如本文所證實，寡核苷酸抑制肝臟中之人類及非人類靈長類動物(NHP)
MARC1表現。
在一態樣中，本發明提供一種用於降低MARC1表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之MARC1 mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區的長度為至少15個連續核苷酸，與該MARC1 mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
在RNAi寡核苷酸之一些實施例中，(i)有義股之長度為15至50或18至36個核苷酸，視情況長度為36個核苷酸；視情況(ii)反義股之長度為15至30個核苷酸，視情況長度為22個核苷酸；及視情況(iii)雙螺旋區之長度為至少19個核苷酸或至少20個核苷酸。
在RNAi寡核苷酸之一些實施例中，有義股之3'端包含闡述為S1-L-S2之莖-環，其中(i) S1與S2互補，視情況其中S1及S2之長度各自為1-10個核苷酸且長度相同，視情況其中S1及S2之長度各自為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸，進一步視情況其中S1及S2之長度為6個核苷酸；及(ii) L在長度為3-5個核苷酸之S1與S2之間形成環，視情況其中L為三環或四環，視情況其中該四環包含序列5'-GAAA-3'，視情況其中該莖-環包含序列5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 1681)。
在RNAi寡核苷酸之一些實施例中，反義股在3'端處包含長度為一或多個核苷酸之突出端序列，視情況其中該突出端包含嘌呤核苷酸，視情況其中該突出端序列之長度為2個核苷酸，視情況其中該突出端係選自AA、GG、AG及GA，視情況其中該突出端為GG。
在RNAi寡核苷酸之一些實施例中，寡核苷酸之至少一個核苷酸與一或多個靶向配體結合，視情況其中：
(a)各靶向配體包含碳水化合物、胺糖、膽固醇、多肽或脂質；(b)該莖環包含與該莖環之一或多個核苷酸結合之一或多個靶向配體；(c)該一或多個靶向配體與該環之一或多個核苷酸結合，視情況其中該環包含自5'至3'編號為1-4之4個核苷酸，其中在位置2、3及4處之核苷酸各自包含一或多個靶向配體，其中該等靶向配體相同或不同；(d)各靶向配體包含N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)部分，視情況其中該GalNAc部分為單價GalNAc部分、二價GalNAc部分、三價GalNAc部分或四價GalNAc部分；及/或(e)該莖-環之L之至多4個核苷酸各自與單價GalNAc部分結合。在RNAi寡核苷酸之一些實施例中，靶向配體包含至少一個GalNAc部分且靶向人類肝細胞(human liver cell) (例如人類肝細胞(human hepatocytes))。
在RNAi寡核苷酸之一些實施例中，有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
(l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584；
(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
(r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590；
(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
(t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592；
(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
(w) 分別SEQ ID NO: 1559及1595；
(x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606。
在RNAi寡核苷酸之一些實施例中，有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1609及1645；
(b) 分別SEQ ID NO: 1610及1646；
(c) 分別SEQ ID NO: 1611及1647；
(d) 分別SEQ ID NO: 1612及1648；
(e) 分別SEQ ID NO: 1613及1649；
(f) 分別SEQ ID NO: 1614及1650；
(g) 分別SEQ ID NO: 1615及1651；
(h) 分別SEQ ID NO: 1616及1652；
(i) 分別SEQ ID NO: 1617及1653；
(j) 分別SEQ ID NO: 1618及1654；
(k) 分別SEQ ID NO: 1619及1655；
(l) 分別SEQ ID NO: 1620及1656；
(m) 分別SEQ ID NO: 1621及1657；
(n) 分別SEQ ID NO: 1622及1658；
(o) 分別SEQ ID NO: 1623及1659；
(p) 分別SEQ ID NO: 1624及1660；
(q) 分別SEQ ID NO: 1625及1661；
(r) 分別SEQ ID NO: 1626及1662；
(s) 分別SEQ ID NO: 1627及1663；
(t) 分別SEQ ID NO: 1628及1664；
(u) 分別SEQ ID NO: 1628及1665；
(v) 分別SEQ ID NO: 1630及1666；
(w) 分別SEQ ID NO: 1631及1667；
(x) 分別SEQ ID NO: 1632及1668；
(y) 分別SEQ ID NO: 1633及1669；
(z) 分別SEQ ID NO: 1634及1670；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1635及1671；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1636及1672；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1637及1673；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1638及1674；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1639及1675；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1640及1676；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1641及1677；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1642及1678。
在一實施例中，提供一種用於抑制MARC1表現之雙股RNAi寡核苷酸(dsRNAi)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，該反義股包含MARC1 RNA轉錄本的互補區，其中該有義股包含5' -mGs-mG-mC-mU-mA-mG-mA-fG-fA-fA-fG-mA-mA-mA-mG-mU-mU-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (SEQ ID NO: 1615)之序列及其所有修飾，且其中該反義股包含5' MePhosphonate-4O-mUs-fUs-fUs-fA-fA-mC-fU-mU-mU-fC-mU-mU-mC-fU-mC-mU-mA-mG-mC-mCs-mGs-mG-3' (SEQ ID NO: 1651)之序列及其所有修飾，其中mC、mA、mG、mU=2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU=2'F核糖核苷；s=硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc =
.
在一實施例中，提供一種用於抑制MARC1表現之雙股RNAi寡核苷酸(dsRNAi)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，該反義股包含MARC1 RNA轉錄本的互補區，其中該有義股包含5' -mAs-mG-mA-mA-mC-mG-mA-fA-fA-fG-fU-mU-mA-mU-mA-mU-mG-mG-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (SEQ ID NO: 1632)之序列及其所有修飾，且其中該反義股包含5' -MePhosphonate-4O-mUs-fUs-fCs-fC-fA-mU-fA-mU-mA-fA-mC-mU-mU-fU-mC-mG-mU-mU-mC-mUs-mGs-mG-3' (SEQ ID NO: 1668)之序列及其所有修飾，其中mC、mA、mG、mU=2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU=2'F核糖核苷；s=硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc =
。
在一實施例中，提供一種用於抑制MARC1表現之雙股RNAi寡核苷酸(dsRNAi)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，該反義股包含MARC1 RNA轉錄本的互補區，其中該有義股包含5' -mAs-mA-mG-mU-mU-mG-mA-fC-fU-fA-fA-mA-mC-mU-mU-mG-mA-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (SEQ ID NO: 1640)之序列及其所有修飾，且其中該反義股包含5' MePhosphonate-4O-mUs-fUs-fUs-fU-fC-mA-fA-mG-mU-fU-mU-mA-mG-fU-mC-mA-mA-mC-mU-mUs-mGs-mG-3' (SEQ ID NO: 1676)之序列及其所有修飾，其中mC、mA、mG、mU=2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU=2'F核糖核苷；s=硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc =
。
在一實施例中，提供一種用於抑制MARC1表現之雙股RNAi寡核苷酸(dsRNAi)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，該反義股包含MARC1 RNA轉錄本的互補區，其中該有義股包含5' -mUs-mG-mU-mG-mA-mA-mU-fA-fA-fA-fU-mG-mG-mA-mA-mG-mC-mU-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (SEQ ID NO: 1625)之序列及其所有修飾，且其中該反義股包含5' -MePhosphonate-4O-mUs-fUs-fAs-fG-fC-mU-fU-mC-mC-fA-mU-mU-mU-fA-mU-mU-mC-mA-mC-mAs-mGs-mG-3' (SEQ ID NO: 1661)之序列及其所有修飾，其中mC、mA、mG、mU=2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU=2'F核糖核苷；s=硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc =
。
在不受理論束縛之情況下，本文所描述之寡核苷酸適用於治療其中
MARC1酶起病因作用之病症、疾病或病狀。
在一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之RNAi寡核苷酸及醫藥學上可接受之載劑、遞送劑或賦形劑。
在一態樣中，本發明提供一種套組，其包含本文所描述之RNAi、視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及藥品說明書，該藥品說明書包含關於以下的說明書：向患有與MARC1表現相關之病症、疾病或病狀的個體投與，視情況關於治療非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease；NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis；NASH)或酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis；ASH)。
在一態樣中，本發明提供一種本文所描述之RNAi寡核苷酸之用途，其用於製造藥劑，該藥劑用於治療與MARC1表現相關的病症、疾病或病狀，視情況用於治療與肝細胞中之MARC1表現相關的疾病或病狀，視情況用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)。視情況與第二組合物或治療劑組合使用。
粒線體胺肟還原組分1 (
MARC1；含有鉬輔因子硫化酶C端域之蛋白質1 (Molybdenum Cofactor Sulfurase C-terminal Domain-Containing Protein 1/Moco Sulfurase C-Terminal Domain Containing Protein 1)、MOSC1、含有MOSC域之蛋白質1；MTARC1)為一種在多種代謝過程中催化N-氧化分子還原的蛋白質。儘管尚待闡明MARC1 之生物功能及機制，但已鑑別出
MARC1中保護個體免於肝硬化之常見錯義變體。此變體之載體亦具有較低的血膽固醇含量及降低的肝脂肪，指示
MARC1可為有效治療目標。應理解，MARC1中之基因多型性自出生起就影響全部身體組織中MARC1之表現及/或功能性，其中MARC1在不同器官中廣泛且以不同含量表現。如本文所描述，靶向尤其肝細胞中之
MARC1之寡核苷酸不僅
活體外及
活體內抑制
MARC1表現，且亦在NASH小鼠模型中提供治療效果。具體言之，
MARC1抑制降低具有肝滴(liver droplet)之肝細胞的數目及脂肪變性分數。此外，
MARC1抑制在NASH模型中降低幾種肝纖維化調節因子。此等各種改良的疾病結果證實
MARC1抑制，尤其在肝細胞中之治療功效。
綜合而言且在不受理論束縛之情況下，MARC1之拮抗/抑制(尤其在肝細胞中) (
例如，經由靶向
MARC1之RNAi寡核苷酸)可降低NAFLD、NASH及酒精性脂肪性肝炎(ASH)之風險及其嚴重性。此方法可藉由特異性及靶向降低肝臟中之
MARC1表現而得到最佳管控，同時表現
MARC1之其他器官、組織或細胞仍基本上不受影響。在此意義上，鑒於其特異性靶向肝臟中之mRNA產生，本發明可提供一種改良的治療模態。
根據一些態樣，本發明提供降低肝臟中之
MARC1表現之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)。在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸設計成治療與肝臟中之
MARC1表現相關之疾病。在一些方面中，本發明提供藉由降低特定細胞(
例如肝細胞)中或器官(
例如肝)中之
MARC1表現來治療與總體
MARC1表現相關之疾病的方法。
MARC1 表現之寡核苷酸抑制劑 MARC1 目標序列
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)靶向包含
MARC1mRNA之目標序列。在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸靶向
MARC1mRNA序列內之目標序列。在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸對應於
MARC1mRNA序列內之目標序列。在一些實施例中，該寡核苷酸或其部分、片段或股(
例如雙股(ds) RNAi寡核苷酸之反義股或引導股)與包含
MARC1mRNA之目標序列結合或退火，從而抑制
MARC1表現。
在一些實施例中，出於
活體內抑制
MARC1表現之目的，寡核苷酸靶向
MARC1目標序列。在一些實施例中，靶向
MARC1目標序列之寡核苷酸對
MARC1表現之抑制量或程度將寡核苷酸之效能相關。在一些實施例中，靶向
MARC1目標序列之寡核苷酸對
MARC1表現之抑制量或程度，與用寡核苷酸治療、患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體或患者中的治療益處量或程度相關。
經由檢查編碼
MARC1之mRNA之核苷酸序列，包括多種不同物種(
例如人類、石蟹獼猴及小鼠；
參見例如實例2)之mRNA，及由於
活體外及
活體內測試(
參見例如實例2-5)，已發現，某些
MARC1mRNA核苷酸序列比其他更適合於基於寡核苷酸的抑制，且因此適用作本文中之寡核苷酸的目標序列。在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)之有義股包含
MARC1目標序列。在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)之有義股之一部分或區域包含
MARC1目標序列。在一些實施例中，
MARC1目標序列包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 1-384中之任一者之序列。在一些實施例中，
MARC1目標序列包含以下或由以下組成：SEQ ID NO: 234、298、356或376中所闡述之序列。
MARC1 靶向序列
在一些實施例中，出於靶向細胞中之
MARC1mRNA及抑制及/或降低
MARC1表現之目的，本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)具有
MARC1mRNA (
例如在 MARC1mRNA之目標序列內)的互補區。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含
MARC1靶向序列(
例如dsRNAi寡核苷酸之反義股或引導股)，其具有藉由互補(沃森-克里克(Watson-Crick))鹼基配對與
MARC1目標序列結合或退火的互補區。靶向序列或互補區一般具有合適的長度及鹼基含量，以使得能夠出於抑制及/或降低
MARC1表現之目的，使寡核苷酸(一其股)與
MARC1mRNA結合或退火。在一些實施例中，靶向序列或互補區之長度為至少約12、至少約13、至少約14、至少約15、至少約16、至少約17、至少約18、至少約19、至少約20、至少約21、至少約22、至少約23、至少約24、至少約25、至少約26、至少約27、至少約28、至少約29或至少約30個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區之長度為約12至約30 (
例如12至30、12至22、15至25、17至21、18至27、19至27或15至30)個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區之長度為約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區之長度為18個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區之長度為20個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區之長度為21個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區之長度為22個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區之長度為23個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區之長度為24個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之序列互補的目標序列或互補區，且靶向序列或互補區之長度為18個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之序列互補的目標序列或互補區，且靶向序列或互補區之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 769-1152中之任一者之序列互補的目標序列或互補區，且靶向序列或互補區之長度為20個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 769-1152中之任一者之序列互補的目標序列或互補區，且靶向序列或互補區之長度為21個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 769-1152中之任一者之序列互補的目標序列或互補區，且靶向序列或互補區之長度為22個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 769-1152中之任一者之序列互補的目標序列或互補區，且靶向序列或互補區之長度為23個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 769-1152中之任一者之序列互補的目標序列或互補區，且靶向序列或互補區之長度為24個核苷酸。
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含與
MARC1目標序列完全互補之靶向序列或互補區(
例如雙股寡核苷酸之反義股或引導股)。在一些實施例中，靶向序列或互補區與
MARC1目標序列部分互補。在一些實施例中，寡核苷酸包含與
MARC1目標序列完全互補之靶向序列或互補區。在一些實施例中，寡核苷酸包含與
MARC1目標序列部分互補之靶向序列或互補區。
在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之序列完全互補之靶向序列或互補區。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 234、298、356或376中所闡述之序列完全互補之靶向序列或互補區。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之序列部分互補之靶向序列或互補區。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 234、298、356或376中所闡述之序列部分互補之靶向序列或互補區。
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含與
MARC1mRNA內之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中該連續核苷酸序列之長度為約12至約30個核苷酸(
例如長度為12至30、12至28、12至26、12至24、12至20、12至18、12至16、14至22、16至20、18至20或18至19個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸包含與
MARC1mRNA內之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中該連續核苷酸序列之長度為10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與
MARC1mRNA內之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中該連續核苷酸序列之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與
MARC1mRNA內之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中該連續核苷酸序列之長度為20個核苷酸。
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，視情況其中該連續核苷酸序列之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 234、298、356或376中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中該連續核苷酸序列之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 769-1152中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中該連續核苷酸序列之長度為20個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1002、1066、1124及1144中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中該連續核苷酸序列之長度為20個核苷酸。
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)之靶向序列或互補區與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之連續核苷酸序列互補，且跨越反義股之全長。在一些實施例中，寡核苷酸之靶向序列或互補區與SEQ ID NO: 1-384之連續核苷酸序列互補，且跨越反義股之全長之一部分。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含與跨越SEQ ID NO: 769-1152中之任一者如中所闡述之序列之核苷酸1-19或1-20之連續核苷酸延伸段至少部分(
例如完全)互補的互補區(
例如在dsRNA之反義股上)。
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含與對應
MARC1目標序列具有一或多個鹼基對(bp)錯配之靶向序列或互補區。在一些實施例中，靶向序列或互補區與對應
MARC1目標序列可具有多達約1、多達約2、多達約3、多達約4、多達約5個
等錯配，其限制條件為保持在適當雜交條件下靶向序列或互補區與
MARC1mRNA結合或退火之能力及/或寡核苷酸抑制
MARC1表現之能力。替代地，靶向序列或互補區與對應
MARC1目標序列可具有不超過1、不超過2、不超過3、不超過4或不超過5個錯配，其限制條件為保持在適當雜交條件下靶向序列或互補區與
MARC1mRNA結合或退火之能力及/或寡核苷酸抑制
MARC1表現之能力。在一些實施例中，寡核苷酸包含與對應目標序列具有1個錯配之靶向序列或互補區。在一些實施例中，寡核苷酸包含與對應目標序列具有2個錯配之靶向序列或互補區。在一些實施例中，寡核苷酸包含與對應目標序列具有3個錯配之靶向序列或互補區。在一些實施例中，寡核苷酸包含與對應目標序列具有4個錯配之靶向序列或互補區。在一些實施例中，寡核苷酸包含與對應目標序列具有5個錯配之靶向序列或互補區。在一些實施例中，寡核苷酸包含與對應目標序列具有超過一個錯配(
例如2、3、4、5或更多個錯配)之靶向序列或互補區，其中至少2個(
例如全部)錯配係連續置放(
例如連續2、3、4、5或更多個錯配)，或其中錯配穿插在整個靶向序列或互補區中。在一些實施例中，寡核苷酸包含與對應目標序列具有超過一個錯配(
例如2、3、4、5或更多個錯配)之靶向序列或互補區，其中至少2個(
例如全部錯配係連續置放(
例如連續2、3、4、5或更多個錯配)，或其中至少一或多個非錯配鹼基對位於該等錯配之間。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中靶向序列或互補區與對應
MARC1目標序列可具有多達約1、多達約2、多達約3、多達約4、多達約5個
等錯配。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中靶向序列或互補區與對應
MARC1目標序列可具有不超過1、不超過2、不超過3、不超過4或不超過5個錯配。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 234、298、356或376中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中靶向序列或互補區與對應
MARC1目標序列可具有多達約1、多達約2、多達約3、多達約4、多達約5個
等錯配。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 234、298、356或376中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中靶向序列或互補區與對應
MARC1目標序列可具有不超過1、不超過2、不超過3、不超過4或不超過5個錯配。
寡核苷酸之類型
多種寡核苷酸類型及/或結構適用於在本文中之方法中靶向
MARC1，包括但不限於RNAi寡核苷酸、反義寡核苷酸(ASO)、miRNA
等。考慮本文或別處所描述之寡核苷酸類型中之任一者用作出於抑制
MARC1表現之目的而併入本文中之
MARC1靶向序列的構架。
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸藉由與Dicer參與之上游或下游之RNA干擾(RNAi)路徑接合來抑制
MARC1表現。舉例而言，已研發出各股大小為約19-25個核苷酸、具有至少一個1至5個核苷酸之3'突出端的RNAi寡核苷酸(
參見例如美國專利案第8,372,968號)。亦已研發出由Dicer處理以產生活性RNAi產物之較長寡核苷酸(
參見例如美國專利案第8,883,996號)。其他工作製備出延長的dsRNA，其中至少一股之至少一端延長超出雙螺旋靶向區，包括其中一個股包括熱力學穩定性四環結構的結構(
參見例如美國專利第8,513,207號及第8,927,705號；以及國際專利申請公開案第WO 2010/033225號)。此類結構可包括單股(ss)延伸部分(在分子之一或兩側上)以及雙股(ds)延伸部分。
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸與Dicer參與(
例如Dicer裂解)之下游之RNAi路徑接合。在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸為Dicer受質。在一些實施例中，在內源性Dicer處理後，製備能夠降低
MARC1表現之長度為19-23個核苷酸之雙股核酸。在一些實施例中，寡核苷酸在反義股之3'端具有突出端(
例如長度為1、2或3個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸(
例如siRNA)包含與目標RNA反義之21-核苷酸引導股及互補乘客股，其中兩股退火以形成19 bp雙螺旋及在任一個或兩個3'端處之2個核苷酸的突出端。較長寡核苷酸設計亦可用，包括具有23個核苷酸之引導股及21個核苷酸之乘客股的寡核苷酸，其中在分子右側(乘客股之3'端/引導股之5'端)存在平端，且在分子左側(乘客股之5'端/引導股之3'端)存在兩個核苷酸的3'-引導股突出端。在此類分子中，存在21 bp雙螺旋區。
參見例如美國專利第9,012,138號、第9,012,621號及第9,193,753號。
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其長度均在約17至36 (
例如17至36、20至25或21-23)個核苷酸範圍內。在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸包含長度為19-30個核苷酸之反義股及長度為19-50個核苷酸之有義股，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其長度均在約19-22個核苷酸範圍內。在一些實施例中，有義股及反義股具有相等長度。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，以使得在有義股或反義股二者中之一者或有義股及反義股兩者上存在3'-突出端。在一些實施例中，對於具有長度均在約21-23個核苷酸範圍內之有義股及反義股之寡核苷酸而言，有義股、反義股或有義股及反義股兩者上之3'突出端之長度為1或2個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸具有22個核苷酸之引導股及20個核苷酸之乘客股，其中在分子右側(乘客股之3'端/引導股之5'端)存在平端，且在分子左側(乘客股之5'端/引導股之3'端)存在2個核苷酸的3'-引導股突出端。在此類分子中，存在20 bp雙螺旋區。
用於與本文中之組合物及方法一起使用之其他寡核苷酸設計包括：16聚體siRNA (
參見例如Nucleic Acids in Chemistry and Biology
,Blackburn (編), ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, 2006)、shRNA (
例如，具有19 bp或較短莖；
參見例如Moore
等人(2010) Methods Mol. Biol
.629:141-158)、平siRNA (
例如，長度為19個bp；
參見例如，Kraynack及Baker (2006) RNA 12:163-176)、不對稱siRNA (aiRNA;
參見例如，Sun
等人(2008) Nat. Biotechnol
.26:1379-82)、不對稱較短雙螺旋siRNA (
參見例如，Chang
等人(2009) Mol. Ther
.17:725-32)、分叉siRNA (
參見例如，Hohjoh (2004) FEBS Lett
.557:193-98)、ss siRNA (Elsner (2012) Nat. Biotechnol
.30:1063)、啞鈴狀環狀siRNA (
參見例如，Abe
等人(2007) J. Am. Chem. Soc
.129:15108-09)及內部多區段小干擾RNA (siRNA；
參見例如，Bramsen
等人(2007) Nucleic Acids Res
.35:5886-97)。在一些實施例中可用於降低或抑制
MARC1表現之寡核苷酸結構之其他非限制性實例為微小RNA (miRNA)、短髮夾RNA (shRNA)及短siRNA (
參見例如，Hamilton
等人(2002) EMBO J
.21:4671-79；
亦參見美國專利申請公開案第2009/0099115號)。
又在一些實施例中，本文中之用於降低或抑制
MARC1表現之寡核苷酸為單股(ss)的。此類結構可包括但不限於單股RNAi分子。近期成果已證實ss RNAi分子之活性(
參見例如，Matsui
等人(2016) Mol. Ther. 24:946-55)。然而，在一些實施例中，本文中之寡核苷酸為反義寡核苷酸(ASO)。反義寡核苷酸為具有如下核鹼基序列之單股寡核苷酸：當以5'至3'方向書寫時包含特定核酸之靶向片段之反向互補序列，且經適當修飾(
例如作為間隙子)以誘導細胞中核糖核酸酶H介導之其目標RNA裂解或(
例如作為混合子(mixmer))，以便抑制細胞中目標mRNA的轉譯。供本文中所用之ASO可以此項技術中已知之任何適合方式進行修飾，包括例如如美國專利案第9,567,587號中所示(包括
例如長度、核鹼基(嘧啶、嘌呤)之糖部分及核鹼基之雜環部分的改變)。此外，已使用ASO來降低特定目標基因之表現數十年(
參見例如，Bennett
等人(2017) Annu. Rev. Pharmacol. 57:81-105)。
在一些實施例中，反義寡核苷酸與
MARC1mRNA共用互補區。在一些實施例中，反義寡核苷酸靶向鑑別為NM_001251935.1之人類MARC1基因之多個區域。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為15-50個核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為15-25個核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為22個核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸與SEQ ID NO: 1-384中之任一者互補。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為至少15個連續核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為至少19個連續核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為至少20個連續核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸與目標序列相差1、2或3個核苷酸。
雙股寡核苷酸
在一些態樣中，本發明提供用於靶向
MARC1mRNA及抑制
MARC1表現(
例如經由RNAi路徑)之雙股(ds) RNAi寡核苷酸，該等雙股RNAi寡核苷酸包含有義股(在本文中亦被稱作乘客股)及反義股(在本文中亦被稱作引導股)。在一些實施例中，有義股及反義股為單獨股且不共價連接。在一些實施例中，有義股及反義股為共價連接的。在一些實施例中，有義股及反義股形成雙螺旋區，其中有義股及反義股或其部分以互補方式(例如藉由沃森-克里克鹼基配對)彼此結合。
在一些實施例中，有義股具有第一區(R1)及第二區(R2)，其中R2包含第一子區(S1)、四環或三環(L)及第二子區(S2)，其中L位於S1與S2之間，且其中S1及S2形成第二雙螺旋(D2)。D2可具有各種長度。在一些實施例中，D2之長度為約1-6 bp。在一些實施例中，D2之長度為2-6、3-6、4-6、5-6、1-5、2-5、3-5或4-5 bp。在一些實施例中，D2之長度為1、2、3、4、5或6 bp。在一些實施例中，D2之長度為6 bp。
在一些實施例中，有義股之R1與反義股形成第一雙螺旋(D1)。在一些實施例中，D1之長度為至少約15 (
例如、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21)個核苷酸。在一些實施例中，D1之長度在約12至30個核苷酸範圍內(
例如長度為12至30、12至27、15至22、18至22、18至25、18至27、18至30或21至30個核苷酸)。在一些實施例中，D1之長度為至少12個核苷酸(
例如長度為至少12、至少15、至少20、至少25或至少30個核苷酸)。在一些實施例中，D1之長度為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，D1之長度為20個核苷酸。在一些實施例中，包含有義股及反義股之D1不跨越有義股及/或反義股之全長。在一些實施例中，包含有義股及反義股之D1跨越有義股或反義股二者中之一者或兩者之全長。在某些實施例中，包含有義股及反義股之D1跨越有義股及反義股兩者之全長。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含具有SEQ ID NO: 769-1152中之任一者之序列的有義股及包含選自SEQ ID NO: 1153-1536之互補序列的反義股。在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含具有SEQ ID NO: 1-384中之任一者之序列的有義股及包含選自SEQ ID NO: 385-768之互補序列的反義股。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)包含具有SEQ ID NO: 1537-1570中之任一者之序列的有義股及包含選自SEQ ID NO: 1573-1606之互補序列的反義股，如
表 4及
6中所佈置。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)包含含有選自以下之核苷酸序列的有義股及反義股：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
(l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584；
(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
(r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590；
(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
(t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592；
(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
(w) 分別SEQ ID NO: 1559及1595；
(x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)包含含有選自以下之核苷酸序列的有義股及反義股：(a) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(b) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(c) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；及
(d) 分別SEQ ID NO: 1553及1589。
在一些實施例中，有義股包含SEQ ID NO: 1543之序列，且反義股包含SEQ ID NO: 1579之序列。
在一些實施例中，有義股包含SEQ ID NO: 1560之序列，且反義股包含SEQ ID NO: 1596之序列。
在一些實施例中，有義股包含SEQ ID NO: 1568之序列，且反義股包含SEQ ID NO: 1604之序列。
在一些實施例中，有義股包含SEQ ID NO: 1553之序列，且反義股包含SEQ ID NO: 1589之序列。
應瞭解,在一些實施例中，序列表中呈現之序列可在描述寡核苷酸(例如dsRNAi寡核苷酸)或其他核酸之結構時提及。在此類實施例中，當相較於指定序列時，實際寡核苷酸或其他核酸可具有一或多個替代核苷酸(
例如DNA核苷酸之RNA對應體或RNA核苷酸之DNA對應體)及/或一或多個經修飾之核苷酸及/或一或多個經修飾之核苷酸間鍵及/或一或多個其他修飾，同時保留與指定序列基本上相同或類似的互補特性。
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含25-核苷酸有義股及27-核苷酸反義股，在其被Dicer酶作用時產生併入成熟RISC中的反義股。在一些實施例中，該25-核苷酸有義股包含選自SEQ ID NO: 769-1152之序列。在一些實施例中，該27-核苷酸反義股包含選自SEQ ID NO: 1153-1536之序列。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股長於27個核苷酸(
例如28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股長於25個核苷酸(
例如26、27、28、29或30個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股包含選自SEQ ID NO: 1537-1570之核苷酸序列，其中核苷酸序列長於27個核苷酸(
例如28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股包含選自SEQ ID NO: 1537-1570之核苷酸序列，其中核苷酸序列長於25個核苷酸(
例如26、27、28、29或30個核苷酸)。
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)具有一個當相較於其他5'端時熱力學上較不穩定的5'端。在一些實施例中，提供一種不對稱寡核苷酸，其在有義股之3'端處包括平端及在反義股之3'端處包括3'-突出端。在一些實施例中，反義股上之3'-突出端之長度為約1-8個核苷酸(
例如長度為1、2、3、4、5、6、7或8個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸具有包含反義(引導)股之3'端上之兩個(2)核苷酸的突出端。然而，其他突出端係可能的。在一些實施例中，突出端為3'-突出端，其包含1至6個核苷酸之間的長度，視情況1至5、1至4、1至3、1至2、2至6、2至5、2至4、2至3、3至6、3至5、3至4、4至6、4至5、5至6個核苷酸，或1、2、3、4、5或6個核苷酸。然而，在一些實施例中，突出端為5'-突出端，其包含在1至6個核苷酸之間的長度，視情況1至5、1至4、1至3、1至2、2至6、2至5、2至4、2至3、3至6、3至5、3至4、4至6、4至5、5至6個核苷酸，或1、2、3、4、5或6個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含：與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區；及長度在1至6個核苷酸之間的5'-突出端。在一些實施例中，寡核苷酸包含含有選自SEQ ID NO: 1537-1570之核苷酸序列之有義股，其中寡核苷酸包含長度在1至6個核苷酸之間的5'-突出端。在一些實施例中，寡核苷酸包含含有選自SEQ ID NO: 1573-1606之核苷酸序列之反義股，其中寡核苷酸包含長度在1至6個核苷酸之間的5'-突出端。在一些實施例中，寡核苷酸包含含有選自SEQ ID NO: 1537-1570之核苷酸序列的有義股及含有選自SEQ ID NO: 1573-1606之核苷酸序列的反義股，其中寡核苷酸包含長度在1至6個核苷酸之間的5'-突出端。
在一些實施例中，反義股之3'端上之兩個(2)末端核苷酸經修飾。在一些實施例中，反義股之3'端上之兩個(2)末端核苷酸與目標mRNA (例如
MARC1mRNA)互補。在一些實施例中，反義股之3'端上之兩個(2)末端核苷酸不與目標mRNA互補。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸之反義股之3'端上之兩個(2)末端核苷酸不成對。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸之反義股之3'端上之兩個(2)末端核苷酸包含不成對的GG。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸之反義股之3'端上之兩個(2)末端核苷酸不與目標mRNA互補。在一些實施例中，寡核苷酸之每一個3'端上之兩個(2)末端核苷酸為GG。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸之每一個3'端上之兩個(2)末端GG核苷酸中之一者或兩者不與目標mRNA互補。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，其中本文中之寡核苷酸之反義股之3'端上之兩個(2)末端核苷酸包含不成對的GG。在一些實施例中，寡核苷酸包含含有選自SEQ ID NO: 385-768之核苷酸序列之反義股，其中寡核苷酸之反義股之3'端上之兩個(2)末端核苷酸包含不成對的GG。在一些實施例中，寡核苷酸包含含有選自SEQ ID NO: 1537-1570之核苷酸序列的有義股及含有選自SEQ ID NO: 1573-1606之核苷酸序列的反義股，其中寡核苷酸之反義股之3'端上之兩個(2)末端核苷酸包含不成對的GG。
在一些實施例中，在有義股與反義股(包含本文中之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸))之間存在一或多個(
例如1、2、3、4或5個)錯配。若有義股與反義股之間存在超過一個錯配，則其可連續地(
例如，連續2、3或更多個)置放或穿插於整個互補區中。在一些實施例中，有義股之3'端包含一或多個錯配。在一些實施例中，將兩個(2)錯配併入有義股之3'端處。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸之有義股之3'端處之區段的鹼基錯配或不穩定提高或增加寡核苷酸之效能。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
(l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584；
(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
(r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590；
(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
(t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592；
(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
(w) 分別SEQ ID NO: 1559及1595；
(x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606，
其中在有義股與反義股之間存在一或多個(
例如1、2、3、4或5)錯配。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)包含含有選自以下之核苷酸序列的有義股及反義股：(a) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(b) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(c) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；及
(d) 分別SEQ ID NO: 1553及1589，
其中在有義股與反義股之間存在一或多個(
例如1、2、3、4或5)錯配。
反義股
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)之反義股稱為「引導股」。舉例而言，與RNA誘導型靜默複合體(RISC)接合且與阿爾古蛋白質(
Argonauteprotein) (諸如Ago2)結合，或與一或多種類似因子接合或結合，且導引目標基因靜默之反義股，作為反義股，稱為引導股。在一些實施例中，包含引導股之互補區之有義股在本文中稱為「乘客股」。
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含長度為至多約50個核苷酸之反義股(
例如長度為至多50、至多40、至多35、至多30、至多27、至多25、至多21、至多19、至多17或至多12個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度為至少約12個核苷酸之反義股(
例如長度為至少12、至少15、至少19、至少21、至少22、至少25、至少27、至少30、至少35或至少38個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度在約12至約40 (
例如12至40、12至36、12至32、12至28、15至40、15至36、15至32、15至28、17至22、17至25、19至27、19至30、20至40、22至40、25至40或32至40)個核苷酸範圍內之反義股。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度為15至30個核苷酸之反義股。在一些實施例中，本文揭示之寡核苷酸中之任一者之反義股之長度為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度為22個核苷酸之反義股。
在一些實施例中，用於靶向
MARC1之本文揭示之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)包含反義股，該反義股包含如SEQ ID NO: 1153-1536中之任一者中所闡述之序列或由其組成的。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如SEQ ID NO: 1153-1536中之任一者中所闡述之序列之至少約12 (
例如至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23)個連續核苷酸。在一些實施例中，用於靶向
MARC1之本文揭示之寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如SEQ ID NO: 1573-1606中之任一者中所闡述之序列或由其組成。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如SEQ ID NO: 1573-1606中之任一者中所闡述之序列之至少約12 (
例如至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23)個連續核苷酸。在一些實施例中，用於靶向
MARC1之本文揭示之寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如SEQ ID NO: 1579、1596、1604及1589中之任一者中所闡述之序列或由其組成。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如SEQ ID NO: 1579、1596、1604及1589中之任一者中所闡述之序列之至少約12 (
例如至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23)個連續核苷酸。
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含含有選自SEQ ID NO: 385-768之核苷酸序列的反義股。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含含有選自SEQ ID NO: 618、682、740及760之核苷酸序列的反義股。
有義股
在一些實施例中，用於靶向
MARC1mRNA及抑制
MARC1表現之本文揭示之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)包含如SEQ ID NO: 1-384中之任一者中所闡述之有義股序列。在一些實施例中，用於靶向
MARC1mRNA及抑制
MARC1表現之本文揭示之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含如SEQ ID NO: 769-1152中之任一者中所闡述之有義股序列。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸具有有義股，該有義股由如SEQ ID NO: 769-1152中之任一者中所闡述之序列之至少約12 (
例如至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23)個連續核苷酸構成。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸具有有義股，該有義股由如SEQ ID NO: 1-384中之任一者中所闡述之序列之至少約12 (
例如至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18或至少19)個連續核苷酸構成。在一些實施例中，用於靶向
MARC1mRNA及抑制
MARC1表現之本文揭示之寡核苷酸包含如SEQ ID NO: 1537-1570中之任一者中所闡述之有義股序列。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸具有有義股，該有義股由如SEQ ID NO: 1537-1570中之任一者中所闡述之序列之至少約12 (
例如至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23)個連續核苷酸構成。在一些實施例中，用於靶向
MARC1mRNA及抑制
MARC1表現之本文揭示之寡核苷酸包含如SEQ ID NO: 1543、1560、1568及1553中之任一者中所闡述之有義股序列。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸具有有義股，該有義股包含如SEQ ID NO: 1543、1560、1568或1553中之任一者中所闡述之序列之至少約12 (
例如至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23)個連續核苷酸。在一些實施例中，用於靶向
MARC1mRNA及抑制
MARC1表現之本文揭示之寡核苷酸包含如SEQ ID NO: 234、298、356及376中之任一者中所闡述之有義股序列。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸具有有義股，該有義股包含如SEQ ID NO: 234、298、356及376中之任一者中所闡述之序列之至少約12 (
例如至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18或至少19)個連續核苷酸。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含長度為多達約50個核苷酸之有義股(或乘客股) (
例如長度為至多50、至多40、至多36、至多30、至多27、至多25、至多21、至多19、至多17或至多12個核苷酸)。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含長度為至少約12個核苷酸之有義股(
例如長度為至少12、至少15、至少19、至少21、至少25、至少27、至少30、至少36或至少38個核苷酸)。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含長度在約12至約50 (
例如12至50、12至40、12至36、12至32、12至28、15至40、15至36、15至32、15至28、17至21、17至25、19至27、19至30、20至40、22至40、25至40或32至40)個核苷酸範圍內之有義股。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含長度為15至50個核苷酸之有義股。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含長度為18至36個核苷酸之有義股。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含長度為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50個核苷酸之有義股。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含長度為36個核苷酸之有義股。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸
( 例如RNAi寡核苷酸)包含在有義股之3'端處包含莖-環結構之有義股。在一些實施例中，莖-環係藉由股內鹼基配對形成。在一些實施例中，有義股在其5'端處包含莖-環結構。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個核苷酸之雙螺旋。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為2個核苷酸之雙螺旋。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為3個核苷酸之雙螺旋。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為4個核苷酸之雙螺旋。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為5個核苷酸之雙螺旋。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為6個核苷酸之雙螺旋。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為7個核苷酸之雙螺旋。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為8個核苷酸之雙螺旋。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為9個核苷酸之雙螺旋。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為10個核苷酸之雙螺旋。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為11個核苷酸之雙螺旋。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為12個核苷酸之雙螺旋。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為13個核苷酸之雙螺旋。在一些實施例中，莖-環之莖包含長度為14個核苷酸之雙螺旋。
在一些實施例中，莖-環提供針對降解(
例如酶促降解)之寡核苷酸保護，有助於或改良對於目標細胞、組織或器官(
例如肝)之靶向及/或遞送，或兩者。舉例而言，在一些實施例中，莖-環之環由包含一或多個修飾之核苷酸構成，該一或多個修飾有助於、改良或增加對於目標mRNA (
例如 MARC1mRNA)之靶向、目標基因表現(
例如 MARC1表現)之抑制及/或目標細胞、組織或器官
( 例如肝)之遞送、吸收及/或穿透，或其組合。在一些實施例中，莖-環自身或莖-環之修飾並不影響或並不實質上影響寡核苷酸之固有基因表現抑制活性，但有助於、改良或增加穩定性(
例如提供針對降解之保護)及/或寡核苷酸至目標細胞、組織或器官(
例如肝)之遞送、其吸收及/或穿透。在某些實施例中，本文中之寡核苷酸包含(
例如在其3'端處)含有闡述為以下之莖-環之有義股：S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為至多約10個核苷酸(
例如長度為3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸)之連接的核苷酸的單股環。在一些實施例中，環(L)之長度為3個核苷酸。在一些實施例中，環(L)之長度為4個核苷酸。在一些實施例中，環(L)之長度為5個核苷酸。在一些實施例中，環(L)之長度為6個核苷酸。在一些實施例中，環(L)之長度為7個核苷酸。在一些實施例中，環(L)之長度為8個核苷酸。在一些實施例中，環(L)之長度為9個核苷酸。在一些實施例中，環(L)之長度為10個核苷酸。
在一些實施例中，四環包含序列5'-GAAA-3'。在一些實施例中，莖環包含序列5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 1681)。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之核苷酸之連續序列互補的靶向序列或互補區，且該寡核苷酸包含(
例如在其3'端處)含有闡述為以下之莖-環的有義股：S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為至多約10個核苷酸(
例如長度為3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸)之單股環。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區，且該寡核苷酸包含(
例如在其3'端)處含有闡述為以下之莖-環的有義股：S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為4個核苷酸之單股環。
在一些實施例中，具有如本文所描述之結構S1-L-S2之莖-環之環(L)為三環。在一些實施例中，寡核苷酸包含：與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之連續核苷酸序列互補的靶向序列或互補區；及三環。在一些實施例中，三環包含核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、經修飾之核苷酸、配體(例如遞送配體)及其組合。
在一些實施例中，具有如上文所描述之結構S1-L-S2之莖-環之環(L)為四環，如美國專利案第10,131,912號中所描述，以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含：與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之連續核苷酸序列互補的靶向序列或互補區；及四環。在一些實施例中，四環包含核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、經修飾之核苷酸、配體(例如遞送配體)及其組合。
雙螺旋長度
在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為至少12 (
例如至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21)個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度在12-30個核苷酸範圍內(
例如長度為12至30、12至27、12至22、15至25、18至30、18至22、18至25、18至27、18至30、19至30或21至30個核苷酸)。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為12、13、14、15、16、17、18、19、29、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為12個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為13個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為14個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為15個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為16個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為17個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為18個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為20個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為21個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為22個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為23個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為24個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為25個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為26個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為27個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為28個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為29個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度為30個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋不跨越有義股及/或反義股之全長。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋跨越有義股或反義股二者中之一者之全長。在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋跨越有義股及反義股兩者之全長。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
(l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584；
(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
(r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590；
(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
(t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592；
(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
(w) 分別SEQ ID NO: 1559及1595；
(x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606，
其中有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度在12-30個核苷酸範圍內(
例如長度為12至30、12至27、12至22、15至25、18至30、18至22、18至25、18至27、18至30、19至30或21至30個核苷酸)
在一些實施例中，有義股與反義股之間形成的雙螺旋跨越有義股及反義股兩者之全長。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(b) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(c) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；及
(d) 分別SEQ ID NO: 1553及1589，
其中有義股與反義股之間形成的雙螺旋之長度在12-30個核苷酸範圍內(
例如長度為12至30、12至27、12至22、15至25、18至30、18至22、18至25、18至27、18至30、19至30或21至30個核苷酸)
寡核苷酸末端
在一些實施例中，本文揭示之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含有義股及反義股，其中任一股或兩條股之末端包含平端。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含呈單獨股之有義股及反義股，其形成在反義股之3'端處具有突出端之不對稱雙螺旋區。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中任一股或兩條股之末端包含含有一或多個核苷酸之突出端。在一些實施例中，構成突出端之一或多個核苷酸為不成對的核苷酸。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中有義股之3'端及反義股之5'端包含平端。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中有義股之5'端及反義股之3'端包含平端。
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中任一股或兩條股之3'端包含含有一或多個核苷酸之3'-突出端。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中有義股包含含有一或多個核苷酸之3'-突出端。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中反義股包含含有一或多個核苷酸之3'-突出端。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中有義股及反義股兩者包含含有一或多個核苷酸之3'-突出端。
在一些實施例中，3'突出端之長度為約一(1)至二十(20)個核苷酸(
例如長度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或約20個核苷酸)。在一些實施例中，3'突出端之長度為約一(1)至十九(19)、一(1)至十八(18)、一(1)至十七(17)、一(1)至十六(16)、一(1)至十五(15)、一(1)至十四(14)、一(1)至十三(13)、一(1)至十二(12)、一(1)至十一(11)、一(1)至十(10)、一(1)至九(9)、一(1)至八(8)、一(1)至七(7)、一(1)至六(6)、一(1)至五(5)、一(1)至四(4)、一(1)至三(3)或約一(1)至二(2)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為(1)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為兩(2)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為三(3)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為四(4)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為五(5)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為六(6)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為七(7)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為八(8)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為九(9)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為十(10)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為十一(11)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為十二(12)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為十三(13)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為十四(14)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為十五(15)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為十六(16)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為十七(17)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為十八(18)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為十九(19)個核苷酸。在一些實施例中，3'-突出端之長度為二十(20)個核苷酸。
在一些實施例中，本文揭示之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)包含有義股及反義股，其中反義股包含3'-突出端，其中寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
(l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584；
(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
(r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590；
(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
(t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592；
(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
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(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
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(bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600；
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(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
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(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606，
且其中反義股包含長度為約一(1)至二十(20)個核苷酸之3'-突出端(例如長度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或約20個核苷酸)，視情況其中3'-突出端之長度為兩(2)個核苷酸。
在一些實施例中，本文揭示之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含有義股及反義股，其中反義股包含3'-突出端，其中寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(b) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(c) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；及
(d) 分別SEQ ID NO: 1553及1589，
且其中反義股包含長度為約一(1)至二十(20)個核苷酸之3'-突出端(
例如長度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或約20個核苷酸)，視情況其中3'-突出端之長度為兩(2)個核苷酸。
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中任一股或兩條股之5'端包含含有一或多個核苷酸之5'-突出端。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中有義股包含含有一或多個核苷酸之5'-突出端。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中反義股包含含有一或多個核苷酸之5'-突出端。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含有義股及反義股，其中有義股及反義股兩者包含含有一或多個核苷酸之5'-突出端。
在一些實施例中，5'-突出端之長度為約一(1)至二十(20)個核苷酸(
例如長度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或約20個核苷酸)。在一些實施例中，5'突出端之長度為約一(1)至十九(19)、一(1)至十八(18)、一(1)至十七(17)、一(1)至十六(16)、一(1)至十五(15)、一(1)至十四(14)、一(1)至十三(13)、一(1)至十二(12)、一(1)至十一(11)、一(1)至十(10)、一(1)至九(9)、一(1)至八(8)、一(1)至七(7)、一(1)至六(6)、一(1)至五(5)、一(1)至四(4)、一(1)至三(3)或約一(1)至二(2)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為(1)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為兩(2)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為三(3)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為四(4)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為五(5)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為六(6)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為七(7)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為八(8)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為九(9)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為十(10)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為十一(11)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為十二(12)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為十三(13)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為十四(14)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為十五(15)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為十六(16)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為十七(17)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為十八(18)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為十九(19)個核苷酸。在一些實施例中，5'-突出端之長度為二十(20)個核苷酸。
在一些實施例中，本文揭示之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含有義股及反義股，其中反義股包含5'-突出端，其中寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
(l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584；
(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
(r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590；
(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
(t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592；
(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
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(x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599；
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(cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606，
且其中反義股包含長度為約一(1)至二十(20)個核苷酸之5'-突出端(例如長度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或約20個核苷酸)，視情況其中5'-突出端之長度為兩(2)個核苷酸。
在一些實施例中，本文揭示之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含有義股及反義股，其中反義股包含5'-突出端，其中寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(b) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(c) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；及
(d) 分別SEQ ID NO: 1553及1589，
且其中反義股包含長度為約一(1)至二十(20)個核苷酸之5'-突出端(
例如長度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或約20個核苷酸)，視情況其中5'-突出端之長度為兩(2)個核苷酸。
在一些實施例中，構成有義股及/或反義股之3'端或5'端之一或多個(
例如2、3、4、5或更多個)核苷酸經修飾。舉例而言，在一些實施例中，反義股之3'端之一或兩個末端核苷酸經修飾。在一些實施例中，反義股之3'端處之最後一個核苷酸經修飾，以使得其包含2'修飾，或其包含2'-O-甲氧基乙基。在一些實施例中，反義股之3'端處之最後一或兩個末端核苷酸與目標互補。在一些實施例中，反義股之3'端處之最後一或兩個核苷酸不與目標互補。
在一些實施例中，本文揭示之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含有義股及反義股，其中有義股之3'端包含本文所描述之莖-環，且反義股之3'端包含本文所描述之3'-突出端。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含形成本文所描述之帶切口的四環結構之有義股及反義股，其中有義股之3'端包含莖-環，其中該環為本文所描述之四環，且其中反義股之3'端包含本文所描述之3'-突出端。在一些實施例中，3'-突出端之長度為兩(2)個核苷酸。在一些實施例中，構成3'-突出端之兩(2)個核苷酸兩者均包含鳥嘌呤(G)核鹼基。通常，構成反義股之3'-突出端之核苷酸中之一者或兩者不與目標mRNA互補。例示性帶切口的四環結構提供於
圖 13中。在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸包含
圖 13中顯示之帶切口的四環結構。
寡核苷酸修飾
在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含修飾。寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)可以各種方式經修飾，以改良或控制特異性、穩定性、遞送、生物可用性、對核酸酶降解之抗性、免疫原性、鹼基配對特性、RNA分佈及細胞吸收及關於治療或研究用途之其他特徵。
在一些實施例中，修飾為經修飾之糖。在一些實施例中，修飾為5'-端磷酸酯基。在一些實施例中，修飾為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，修飾為經修飾之鹼基。在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸可包含本文所描述之修飾中之任一者或其任何組合。舉例而言，在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸包含至少一個經修飾之糖、5'-端磷酸酯基、至少一個經修飾之核苷酸間鍵及至少一個經修飾之鹼基。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
(l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584；
(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
(r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590；
(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
(t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592；
(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
(w) 分別SEQ ID NO: 1559及1595；
(x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606，
其中寡核苷酸包含至少一個經修飾之糖、5'-端磷酸酯基、至少一個經修飾之核苷酸間鍵及至少一個經修飾之鹼基。
在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸包含至少一個經修飾之糖、5'-端磷酸酯基、至少一個經修飾之核苷酸間鍵及至少一個經修飾之鹼基。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(b) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(c) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；及
(d) 分別SEQ ID NO: 1553及1589，
其中寡核苷酸包含至少一個經修飾之糖、5'-端磷酸酯基、至少一個經修飾之核苷酸間鍵及至少一個經修飾之鹼基。
寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)上之修飾數目及彼等核苷酸修飾之位置可能影響寡核苷酸之特性。舉例而言，寡核苷酸可藉由使其與脂質奈米粒子(LNP)或類似載劑結合或將其包含於脂質奈米粒子或類似載劑中而進行
活體內遞送。然而，當寡核苷酸未受LNP或類似載劑保護時，至少一些核苷酸經修飾可能係有利的。因此，在一些實施例中，寡核苷酸之所有或實質上所有核苷酸經修飾。在一些實施例中，超過一半核苷酸經修飾。在一些實施例中，小於一半核苷酸經修飾。在一些實施例中，構成寡核苷酸之所有核苷酸之糖部分在2'位置處經修飾。修飾可為可逆的或不可逆的。在一些實施例中，如本文所揭示之寡核苷酸之經修飾之核苷酸之數目及類型足以產生所要特徵(
例如保護免於酶促降解、在
活體內投與之後能夠靶向所要細胞及/或熱力學穩定性)。
糖修飾
在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含經修飾之糖。在一些實施例中，經修飾之糖(本文中亦稱為糖類似物)包括經修飾之去氧核糖或核糖部分，其中例如在糖之2'、3'、4'及/或5'碳位置處存在一或多個修飾。在一些實施例中，經修飾之糖亦可包括非天然替代性碳結構，諸如以下中存在之彼等：鎖核酸(「LNA」；
參見例如Koshkin
等人(1998) Tetrahedon 54:3607-30)、解鎖核酸(「UNA」; 參見
例如Snead
等人(2013) Mol. Ther-Nucl. Acids 2:e103)及橋聯核酸(「BNA」；
參見例如Imanishi & Obika (2002) Chem Commun. (Camb) 21:1653-59)。
在一些實施例中，糖中之核苷酸修飾包含2'-修飾。在一些實施例中，2'-修飾可為2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-氟(2'-F)、2'-胺基乙基(EA)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)或2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2'-FANA)。在一些實施例中，修飾為2'-F、2'-OMe或2'-MOE。在一些實施例中，糖中之修飾包含糖環之修飾，其可包含糖環之一或多個碳之修飾。舉例而言，核苷酸之糖之修飾可包含連接至糖之1'-碳或4'-碳的糖之2'-氧或
經由伸乙基或亞甲基橋鍵連接至1'-碳或4'-碳的2'-氧。在一些實施例中，經修飾之核苷酸具有缺乏2'-碳與3'-碳鍵之非環糖。在一些實施例中，經修飾之核苷酸
例如在糖之4'位置中具有硫醇基。
在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含至少約1個經修飾之核苷酸(
例如至少1、至少5、至少10、至少15、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50、至少55、至少60個或更多)。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股包含至少約1個經修飾之核苷酸(
例如至少1、至少5、至少10、至少15、至少20、至少25、至少30、至少35個或更多)。在一些實施例中，寡核苷酸之反義股包含至少約1個經修飾之核苷酸(
例如、至少1、至少5、至少10、至少15、至少20個或更多)。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股之所有核苷酸經修飾。在一些實施例中，寡核苷酸之反義股之所有核苷酸經修飾。在一些實施例中，寡核苷酸之所有核苷酸(
亦即，有義股及反義股兩者)經修飾。在一些實施例中，經修飾之核苷酸包含2'-修飾(
例如2'-F或2'-OMe、2'-MOE及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸)。
在一些實施例中，本發明提供具有不同修飾模式之寡核苷酸。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含具有如實例及序列表中所闡述之修飾模式的有義股及具有如實例及序列表中所闡述之修飾模式的反義股。
在一些實施例中，本文揭示之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含具有經2'-F修飾之核苷酸的反義股。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含含有經2'-F及2'-OMe修飾之核苷酸的反義股。在一些實施例中，本文揭示之寡核苷酸包含具有經2'-F修飾之核苷酸的有義股。在一些實施例中，本文揭示之寡核苷酸包含含有經2'-F及2'-OMe修飾之核苷酸的有義股。
在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸包含有義股，其中有義股之約10-15%、10%、11%、12%、13%、14%或15%之核苷酸包含2'-氟修飾。在一些實施例中，有義股之約11%之核苷酸包含2-氟修飾。在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸包含反義股，其中反義股之約25-35%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%之核苷酸包含2'-氟修飾。在一些實施例中，反義股之約32%之核苷酸包含2'-氟修飾。在一些實施例中，寡核苷酸之約15-25%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%或25%之其核苷酸包含2'-氟修飾。在一些實施例中，dsRNAi寡核苷酸中約19%之核苷酸包含2'-氟修飾。
在一些實施例中，有義股之位置8、9、10或11中之一或多者經2'-F基團修飾。在一些實施例中，有義股之位置3、8、9、10、12、13及17中之一或多者經2'-F基團修飾。在一些實施例中，反義股之位置2、3、4、5、7、10及14中之一或多者經2'-F基團修飾。在一些實施例中，位置2、3、4、5、7、8、10、14、16及19中之一或多者經2'-F基團修飾。在一些實施例中，有義股中之位置1-7及12-20處之每一核苷酸處的糖部分經2'-OMe修飾。在一些實施例中，有義股中之位置1-7、12-27及31-36處之每一核苷酸處的糖部分經2'-OMe修飾。在一些實施例中，有義股中之位置6、9、11-13、15、17、18及20-22處之每一核苷酸處的糖部分經2'-OMe修飾。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
(l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584；
(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
(r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590；
(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
(t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592；
(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
(w) 分別SEQ ID NO: 1559及1595；
(x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606，
其中有義股之位置8、9、10或11中之一或多者經2'-F基團修飾。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(b) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(c) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；及
(d) 分別SEQ ID NO: 1553及1589，
其中有義股之位置8、9、10或11中之一或多者經2'-F基團修飾。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含反義股之位置2、5及14處之每一核苷酸中之每一者之糖部分經2'-F修飾及反義股之剩餘核苷酸中之每一者之糖部分經選自由以下組成之群之修飾修飾的反義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基(EA)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2'-FANA)。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含反義股之位置1、2、5及14處之核苷酸中之每一者之糖部分經2'-F修飾及反義股之剩餘核苷酸中之每一者之糖部分經選自由以下組成之群之修飾修飾的反義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基(EA)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2'-FANA)。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含反義股之位置2、4、5及14處之核苷酸中之每一者之糖部分經2'-F修飾及反義股之剩餘核苷酸中之每一者之糖部分經選自由以下組成之群之修飾修飾的反義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基(EA)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2'-FANA)。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含反義股之位置1、2、3、5、7及14處之核苷酸中之每一者之糖部分經2'-F修飾及反義股之剩餘核苷酸中之每一者之糖部分經選自由以下組成之群之修飾修飾的反義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基(EA)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2'-FANA)。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含反義股之位置2、3、4、5、7及14處之核苷酸中之每一者之糖部分經2'-F修飾及反義股之剩餘核苷酸中之每一者之糖部分經選自由以下組成之群之修飾修飾的反義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基(EA)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2'-FANA)。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含反義股之位置1、2、3、5、10及14處之核苷酸中之每一者之糖部分經2'-F修飾及反義股之剩餘核苷酸中之每一者之糖部分經選自由以下組成之群之修飾修飾的反義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基(EA)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2'-FANA)。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含反義股之位置2、3、4、5、10及14處之核苷酸中之每一者之糖部分經2'-F修飾及反義股之剩餘核苷酸中之每一者之糖部分經選自由以下組成之群之修飾修飾的反義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基(EA)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2'-FANA)。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含反義股之位置2、3、5、7、10及14處之核苷酸中之每一者之糖部分經2'-F修飾及反義股之剩餘核苷酸中之每一者之糖部分經選自由以下組成之群之修飾修飾的反義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基(EA)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2'-FANA)。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含反義股之位置2、3、4、5、7、10及14處之核苷酸中之每一者之糖部分經2'-F修飾及反義股之剩餘核苷酸中之每一者之糖部分經選自由以下組成之群之修飾修飾的反義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基(EA)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2'-FANA)。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含反義股之位置2、3、4、5、7、8、10、14、16及19處之核苷酸中之每一者之糖部分經2'-F修飾及反義股之剩餘核苷酸中之每一者之糖部分經選自由以下組成之群之修飾修飾的反義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基(EA)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2'-FANA)。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21或位置22處之糖部分經2'-F修飾的反義股。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21或位置22處之糖部分經2'-OMe修飾的反義股。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21或位置22處之糖部分經選自由以下組成之群之修飾修飾的反義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基(EA)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2'-FANA)。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置8-11處之糖部分經2'-F修飾的有義股。在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置3、8、9、10、12、13及17處之糖部分經2'-F修飾的有義股。在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1-7及12-17或12-20處之糖部分經2'OMe修飾的有義股。在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1-7、12-27及31-36處之糖部分經2'OMe修飾的有義股。在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含在有義股之位置1-7及12-17或12-20處之核苷酸中之每一者之糖部分經選自由以下組成之群之修飾修飾的有義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基(EA)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2'-FANA)。在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1-2、4-7、11、14-16及18-20處之糖部分經2'OMe修飾的有義股。在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含在有義股之位置1-2、4-7、11、14-16及18-20處之核苷酸中之每一者之糖部分經選自由以下組成之群之修飾修飾的有義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基(EA)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2'-FANA)。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21、位置22、位置23、位置24、位置25、位置26、位置27、位置28、位置29、位置30、位置31、位置32、位置33、位置34、位置35或位置36處之糖部分經2'-F修飾的有義股。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21、位置22、位置23、位置24、位置25、位置26、位置27、位置28、位置29、位置30、位置31、位置32、位置33、位置34、位置35或位置36處之糖部分經2'-OMe修飾的有義股。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21、位置22、位置23、位置24、位置25、位置26、位置27、位置28、位置29、位置30、位置31、位置32、位置33、位置34、位置35或位置36處之糖部分經選自由以下組成之群之修飾修飾的有義股：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-胺基乙基(EA)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)、2'-O-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸(2'-FANA)。
5'- 端磷酸酯
在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含有義股及反義股，其中反義股包含5'-端磷酸酯。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸之5'-端磷酸酯基團增強與Ago2之相互作用。然而，包含5'-磷酸酯基之寡核苷酸可能易受
經由磷酸酶或其他酶之降解影響，此可能限制其
活體內效能及 / 或生物可用性。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包括對此類降解具有抗性之5'磷酸酯之類似物。在一些實施例中，磷酸酯類似物為磷酸氧基甲酯、乙烯基膦酸酯或丙二醯基膦酸酯或其組合。在某些實施例中，寡核苷酸股之5'端與模擬天然5'-磷酸酯基之靜電及空間特性之化學部分(「磷酸酯模擬物」)連接。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
(l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584；
(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
(r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590；
(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
(t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592；
(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
(w) 分別SEQ ID NO: 1559及1595；
(x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606，
其中寡核苷酸包含5'-端磷酸酯，視情況5'-端磷酸酯類似物。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(b) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(c) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；及
(d) 分別SEQ ID NO: 1553及1589，
其中寡核苷酸包含5'-端磷酸酯，視情況5'-端磷酸酯類似物。
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)在糖之4'-碳位置處具有磷酸酯類似物(稱為「4'-磷酸酯類似物」)。
參見例如國際專利申請公開案第WO 2018/045317號。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸在5'-端核苷酸處包含4'-磷酸酯類似物。在一些實施例中，磷酸酯類似物為磷酸氧基甲酯，其中氧基甲基之氧原子與糖部分(
例如在其4'-碳處)或其類似物結合。在其他實施例中，4'-磷酸酯類似物為膦酸硫基甲酯或膦酸胺甲酯，其中硫基甲基之硫原子或胺基甲基之氮原子與糖部分或其類似物之4'-碳結合。在某些實施例中，4'-磷酸酯類似物為膦酸氧基甲酯。在一些實施例中，膦酸氧基甲酯由式-O-CH
2-PO(OH)
2、-O-CH
2-PO(OR)
2或-O-CH
2-POOH(R)表示，其中R係獨立地選自-H、-CH
3、烷基、-CH
2CH
2CN、-CH
2OCOC(CH
3)
3、-CH
2OCH
2CH
2Si (CH
3)
3或保護基。在某些實施例中，烷基為CH
2CH
3。更典型地，R係獨立地選自-H、-CH
3或-CH
2CH
3。在一些實施例中，R為-CH3。在一些實施例中，4'-磷酸酯類似物為5'-甲氧基膦酸酯-4'-氧基。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含在5'-端核苷酸處包含4'-磷酸酯類似物之反義股，其中5'-端核苷酸包含以下結構：
5'-甲氧基膦酸酯-4'-氧基-2'-O-甲基尿苷硫代磷酸酯[MePhosphonate-4O-mUs]。
經修飾之核苷酸間鍵
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，磷酸酯修飾或取代產生包含至少約1 (
例如至少1、至少2、至少3或至少5)個經修飾之核苷酸間鍵的寡核苷酸。在一些實施例中，本文揭示之寡核苷酸中之任一者包含約1至約10 (
例如1至10、2至8、4至6、3至10、5至10、1至5、1至3或1至2)個經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文揭示之寡核苷酸中之任一者包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個經修飾之核苷酸間鍵。
經修飾之核苷酸間鍵可為二硫代磷酸酯鍵、硫代磷酸酯鍵、磷酸三酯鍵、硫代烷基膦酸酯鍵、硫代烷基膦酸三酯鍵、胺基亞磷酸酯鍵、膦酸酯鍵或硼烷磷酸酯鍵。在一些實施例中，如本文所揭示之寡核苷酸中之任一者之至少一個經修飾之核苷酸間鍵為硫代磷酸酯鍵。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)在有義股之位置1及2、反義股之位置1及2、反義股之位置2及3、反義股之位置3及4、反義股之位置20及21及反義股之位置21及22中之一或多者之間具有硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸在有義股之位置1及2、反義股之位置1及2、反義股之位置2及3、反義股之位置20及21及反義股之位置21及22中之每一者之間具有硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
(l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584；
(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
(r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590；
(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
(t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592；
(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
(w) 分別SEQ ID NO: 1559及1595；
(x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606，
其中寡核苷酸包含經修飾之核苷酸間鍵。
在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸在有義股之位置1及2、反義股之位置1及2、反義股之位置2及3、反義股之位置20及21及反義股之位置21及22中之每一者之間具有硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(b) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(c) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；及
(d) 分別SEQ ID NO: 1553及1589，
其中寡核苷酸包含經修飾之核苷酸間鍵。
鹼基修飾
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含一或多個經修飾之核鹼基。在一些實施例中，經修飾之核鹼基(在本文中亦被稱作鹼基類似物)連接於核苷酸糖部分之1'位置處。在某些實施例中，經修飾之核鹼基為含氮鹼基。在一些實施例中，經修飾之核鹼基不含氮原子。
參見例如美國專利申請公開案第2008/0274462號。在一些實施例中，經修飾之核苷酸包含通用鹼基。在一些實施例中，經修飾之核苷酸不含核鹼基(無鹼基)。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
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(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
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(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
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(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
(w) 分別SEQ ID NO: 1559及1595；
(x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606，
其中寡核苷酸包含一或多個經修飾之核鹼基。
在一些實施例中，經修飾之核苷酸包含通用鹼基。在一些實施例中，經修飾之核苷酸不含核鹼基(無鹼基)。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(b) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(c) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；及
(d) 分別SEQ ID NO: 1553及1589，
其中寡核苷酸包含一或多個經修飾之核鹼基。
在一些實施例中，通用鹼基為位於經修飾之核苷酸中之核苷酸糖部分之1'位置處或在存在於雙螺旋中時可與超過一個類型之鹼基相反的定位而實質上不更改雙螺旋之結構的核苷酸糖部分取代中之等效位置處的雜環部分。在一些實施例中，相較於與目標核酸(
例如 MARC1mRNA)完全互補之參考單股核酸(
例如寡核苷酸)，含有通用鹼基之單股核酸與目標核酸形成雙螺旋，該雙螺旋的T
m比與互補核酸形成之雙螺旋低。在一些實施例中，當相較於其中通用鹼基已經一鹼基置換以產生單一錯配的參考單股核酸時，含有通用鹼基之單股核酸與目標核酸形成雙螺旋，該雙螺旋的T
m比與包含錯配鹼基之核酸形成之雙螺旋高。
通用結合核苷酸之非限制性實例包括但不限於肌苷、1-β-D-呋喃核糖基-5-硝基吲哚及/或1-β-D-呋喃核糖基-3-硝基吡咯(
參見美國專利申請公開案第2007/0254362號；Van Aerschot
等人(1995) Nucleic Acids Res
.23:4363-4370；Loakes
等人(1995) Nucleic Acids Res
.23:2361-66；及Loakes及Brown (1994) Nucleic Acids Res.22:4039-43)。
靶向配體
在一些實施例中，期望使本文提供之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)靶向一或多種細胞或細胞類型、組織、器官或結構區或隔室。此類策略可幫助避免所治療生物體之非所要效果及/或避免將不會受益於寡核苷酸或其效果(
例如抑制或降低
MARC1表現)之細胞、組織、器官或結構區或隔室過度損失寡核苷酸。因此，在一些實施例中，本文揭示之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)經修飾以有助於靶向及/或遞送至特定細胞或細胞類型、組織、器官或結構區或隔室(
例如以有助於遞送寡核苷酸至肝中)。在一些實施例中，寡核苷酸包含與一或多個靶向配體結合之至少一個核苷酸(
例如1、2、3、4、5、6或更多個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
(l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584；
(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
(r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590；
(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
(t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592；
(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
(w) 分別SEQ ID NO: 1559及1595；
(x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606，
其中寡核苷酸包含與至少一個核苷酸結合之靶向配體。
在一些實施例中，寡核苷酸包含與一或多個靶向配體結合之至少一個核苷酸(
例如1、2、3、4、5、6或更多個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(b) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(c) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；及
(d) 分別SEQ ID NO: 1553及1589，
其中寡核苷酸包含與至少一個核苷酸結合之靶向配體。
在一些實施例中，靶向配體包含碳水化合物、胺糖、膽固醇、肽、多肽、蛋白質或蛋白質之一部分(
例如抗體或抗體片段)、或脂質。在某些實施例中，靶向配體為包含至少一個GalNAc部分之碳水化合物。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)之1或多個(
例如1、2、3、4、5或6)核苷酸各自與單獨靶向配體(
例如GalNAc部分)結合。在一些實施例中，寡核苷酸之2至4個核苷酸各自與單獨靶向配體結合。在一些實施例中，靶向配體與有義股或反義股之任一端處之2至4個核苷酸結合(
例如靶向配體與有義股或反義股之5'或3'端上之2至4個核苷酸突出端或延伸部分結合)以使得靶向配體類似於牙刷之刷毛且寡核苷酸類似於牙刷。舉例而言，寡核苷酸可包含有義股之5'或3'端處之莖-環，且莖之環之1、2、3或4個核苷酸可單獨地與靶向配體結合。在一些實施例中，由本發明提供之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)在有義股之3'端處包含莖-環，其中莖-環之環包含三環或四環，且其中分別構成三環或四環之3或4個核苷酸單獨地與靶向配體結合。在一些實施例中，由本發明提供之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)在有義股之3'端處包含莖-環，其中莖-環之環包含四環，且其中四環之3個核苷酸單獨地與靶向配體結合。
GalNAc為去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)之高親和力碳水化合物配體，其主要在肝細胞表面上表現且在結合、內化及後續清除含有末端半乳糖或GalNAc殘基之循環醣蛋白(去唾液酸糖蛋白)方面具有主要作用。GalNAc部分與本發明之寡核苷酸的結合(間接或直接)可用於使此等寡核苷酸靶向細胞上表現之ASGPR。在一些實施例中，本發明之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)與至少一或多個GalNAc部分結合，其中GalNAc部分使寡核苷酸靶向人類肝細胞(human liver cell) (
例如人類肝細胞(human hepatocyte))上表現之ASGPR。在一些實施例中，GalNAc部分使寡核苷酸靶向肝。
在一些實施例中，本發明之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)直接或間接地與單價GalNAc部分結合。在一些實施例中，寡核苷酸直接或間接地與超過一個單價GalNAc (
亦即，與2、3或4個單價GalNAc部分結合，且通常與3或4個單價GalNAc部分結合)結合。在一些實施例中，寡核苷酸與一或多個二價GalNAc、三價GalNAc或四價GalNAc部分結合。在一些實施例中，二價、三價或四價GalNAc部分
經由分支鏈連接子與寡核苷酸結合。在一些實施例中，單價GalNAc部分與第一核苷酸結合，且二價、三價或四價GalNAc部分
經由分支鏈連接子與第二核苷酸結合。
在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)之一(1)或多個(
例如1、2、3、4、5或6個)核苷酸各自與GalNAc部分結合。在一些實施例中，四環之兩個(2)至四個(4)核苷酸各自與單獨GalNAc部分結合。在一些實施例中，三環之一個(1)至三個(3)核苷酸各自與單獨GalNAc部分結合。在一些實施例中，靶向配體在有義股或反義股之任一端處與兩個(2)至四個(4)核苷酸結合(
例如配體與有義股或反義股之5'或3'端上之兩個(2)至四個(4)核苷酸突出端或延伸部分結合)以使得GalNAc部分類似於牙刷之刷毛且寡核苷酸類似於牙刷。在一些實施例中，GalNAc部分與有義股之核苷酸結合。舉例而言，三個(3)或四個(4) GalNAc部分可與有義股之四環中之核苷酸結合，其中各GalNAc部分與一個(1)核苷酸結合。
在一些實施例中，本文所描述之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含四環，其中四環(L)為腺嘌呤(A)及鳥嘌呤(G)核苷酸之任何組合。在一些實施例中，四環(L)包含
經由本文所描述之任何連接子與四環之任何一或多個鳥嘌呤(G)核苷酸連接的單價GalNAc部分，如下文所描繪(X=雜原子)：
在一些實施例中，四環(L)具有
經由本文所描述之任何連接子與四環之任何一或多個腺嘌呤核苷酸連接的單價GalNAc，如下文所描繪(X=雜原子)：
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含與鳥嘌呤(G)核苷酸連接之單價GalNAc部分，稱為[ademG-GalNAc]或2'-胺基二乙氧基甲醇-鳥嘌呤-GalNAc，如下文所描繪：
在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含與腺嘌呤核苷酸連接之單價GalNAc部分，稱為[ademA-GalNAc]或2'-胺基二乙氧基甲醇-腺嘌呤-GalNAc，如下文所描繪：
下文顯示自5'至3'包含核苷酸序列GAAA之環之此類結合的實例(L =連接子，X =雜原子)。此類環可存在於例如本文提供之有義股之位置27-30處
。在該化學式中，
用於描述與寡核苷酸股之連接點。
適當的方法或化學(
例如點擊化學)可用於將靶向配體與核苷酸連接。在一些實施例中，使用點擊連接子，靶向配體與構成本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)之核苷酸結合。在一些實施例中，基於縮醛之連接子用於將靶向配體與本文所描述之寡核苷酸中之任一者之核苷酸結合。舉例而言，基於縮醛之連接子揭示於國際專利申請公開案第WO2016/100401號中。在一些實施例中，連接子為不穩定的連接子。然而，在其他實施例中，連接子為穩定的。下文顯示針對自5'至3'包含核苷酸GAAA的環之實例，其中GalNAc部分使用縮醛連接子連接至環之核苷酸。此類環可例如存在於有義股中之任一者之位置27-30處。在化學式中，
為與寡核苷酸股之連接點。
或
如所提及，各種適當方法或化學合成技術(
例如點擊化學)可用於將靶向配體與核苷酸連接。在一些實施例中，靶向配體使用點擊連接子與核苷酸結合。在一些實施例中，基於縮醛之連接子用於將靶向配體與本文所描述之寡核苷酸中之任一者之核苷酸結合。舉例而言，基於縮醛之連接子揭示於國際專利申請公開案第WO 2016/100401號中。在一些實施例中，連接子為不穩定的連接子。然而，在其他實施例中，連接子為穩定的連接子。
在一些實施例中，雙螺旋延伸部分(
例如長度為至多3、4、5或6 bp)提供於靶向配體(
例如GalNAc部分)與寡核苷酸之間。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)不具有與其結合的GalNAc。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
(l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584；
(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
(r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590；
(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
(t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592；
(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
(w) 分別SEQ ID NO: 1559及1595；
(x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606，
其中寡核苷酸包含至少一個與核苷酸結合之GalNAc部分。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(b) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(c) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；及
(d) 分別SEQ ID NO: 1553及1589，
其中寡核苷酸包含至少一個與核苷酸結合之GalNAc部分。
用於降低 MARC1 表現之例示性寡核苷酸
在一些實施例中，由本發明提供之用於降低
MARC1表現之靶向
MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含有義股及反義股，其中構成有義股及反義股之所有核苷酸均經修飾，其中反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之
MARC1mRNA目標序列的互補區，且其中互補區的長度為至少15個連續核苷酸。在一些實施例中，反義股之5'-端核苷酸包含5'-甲氧基膦酸酯-4'-氧基-2'-O-甲基尿苷[MePhosphonate-4O-mU]，如本文所描述。在一些實施例中，反義股之5'-端核苷酸包含硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，反義股及有義股包含一或多個2'-氟(2'-F)及2'-O-甲基(2'-OMe)修飾之核苷酸及至少一個硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，反義股包含四個(4)硫代磷酸酯鍵，且有義股包含一個(1)硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，反義股包含五個(5)硫代磷酸酯鍵，且有義股包含一個(1)硫代磷酸酯鍵。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含具有SEQ ID NO: 769-1152中之任一者之序列的有義股及含有選自SEQ ID NO: 1153-1536之互補序列的反義股。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含具有SEQ ID NO: 1537-1570中之任一者之序列的有義股及含有選自SEQ ID NO: 1573-1606之互補序列的反義股。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)包含具有SEQ ID NO: 1609-1642中之任一者之序列的有義股及含有選自SEQ ID NO: 1645-1678之互補序列的反義股。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之本文提供之寡核苷酸(
例如及RNAi寡核苷酸)包含：
有義股，其在位置8-11處包含2'-F修飾之核苷酸，在位置1-7、12-27及31-36處包含2'-OMe修飾之核苷酸，在位置28、29及30處包含GalNAc結合的核苷酸，及在位置1與2之間包含硫代磷酸酯鍵；
反義股，其在位置2、3、4、5、7、10及14處包含2'-F修飾之核苷酸，在位置1、6、8、9、11-13及15-22處包含2'-OMe，在位置1與2、位置2與3、位置3與4、位置20與21及位置21與22之間包含硫代磷酸酯鍵，及在位置1處包含含有4'-磷酸酯類似物之5'-端核苷酸，視情況其中5'-端核苷酸包含5'-甲氧基膦酸酯-4'-氧基-2'-O-甲基尿苷[MePhosphonate-4O-mU]；其中反義股之位置1-20與有義股之位置1-20形成雙螺旋區，其中有義股之位置21-36形成莖-環，其中位置27-30形成莖-環之環，視情況其中位置27-30包含四環，其中反義股之位置21及22包含突出端，且其中有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
(l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584；
(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
(r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590；
(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
(t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592；
(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
(w) 分別SEQ ID NO: 1559及1595；
(x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606，
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向
MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：
有義股，其在位置8-11處包含2'-F修飾之核苷酸，在位置1-7、12-27及31-36處包含2'-OMe修飾之核苷酸，在位置28、29及30處包含GalNAc結合的核苷酸，及在位置1與2之間包含硫代磷酸酯鍵；
反義股，其在位置2、3、4、5、7、10及14處包含2'-F修飾之核苷酸，在位置1、6、8、9、11-13及15-22處包含2'-OMe，在位置1與2、位置2與3、位置3與4、位置20與21及位置21與22之間包含硫代磷酸酯鍵，及在位置1處包含含有4'-磷酸酯類似物之5'-端核苷酸，視情況其中5'-端核苷酸包含5'-甲氧基膦酸酯-4'-氧基-2'-O-甲基尿苷[MePhosphonate-4O-mU]；其中反義股之位置1-20與有義股之位置1-20形成雙螺旋區，其中有義股之位置21-36形成莖-環，其中位置27-30形成莖-環之環，視情況其中位置27-30包含四環，其中反義股之位置21及22包含突出端，且其中有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(b) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(c) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；及
(d) 分別SEQ ID NO: 1553及1589。
在一些實施例中，由本發明提供之用於降低
MARC1表現之靶向
MARC1之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 1543中所闡述之核苷酸序列的有義股及含有如SEQ ID NO: 1579中所闡述之核苷酸序列的反義股。在一些實施例中，由本發明提供之用於降低
MARC1表現之靶向
MARC1之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 1560中所闡述之核苷酸序列的有義股及含有如SEQ ID NO: 1596中所闡述之核苷酸序列的反義股。在一些實施例中，由本發明提供之用於降低
MARC1表現之靶向
MARC1-之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 1568中所闡述之核苷酸序列的有義股及含有如SEQ ID NO: 1604中所闡述之核苷酸序列的反義股。在一些實施例中，由本發明提供之用於降低
MARC1表現之靶向
MARC1-之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 1553中所闡述之核苷酸序列的有義股及含有如SEQ ID NO: 1589中所闡述之核苷酸序列的反義股。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 618中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股的互補區，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 682中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股之互補區，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 740中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股之互補區，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 760中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股的互補區，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 618中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股之互補區及在3'端處之莖-環，其中莖-環闡述為S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸的環，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 682中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股之互補區及在3'端處之莖-環，其中莖-環闡述為S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸的環，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 740中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股之互補區及在3'端處之莖-環，其中莖-環闡述為S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸的環，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 760中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股之互補區及在3'端處之莖-環，其中莖-環闡述為S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸的環，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 618中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股之互補區，其中反義股之互補區闡述於SEQ ID NO: 234中，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 682中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股之互補區，其中反義股之互補區闡述於SEQ ID NO: 298中，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 740中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股之互補區，其中反義股之互補區闡述於SEQ ID NO: 356中，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 760中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股之互補區，其中反義股之互補區闡述於SEQ ID NO: 376中，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 618中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股之互補區及在3'端處之莖-環，其中反義股之互補區闡述於SEQ ID NO: 234中，其中莖-環闡述為S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸的環，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 682中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股之互補區及在3'端處之莖-環，其中反義股之互補區闡述於SEQ ID NO: 298中，其中莖-環闡述為S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸的環，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 740中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股之互補區及在3'端處之莖-環，其中反義股之互補區闡述於SEQ ID NO: 356中，其中莖-環闡述為S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸的環，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，用於降低
MARC1表現之靶向MARC1之dsRNAi寡核苷酸包含：(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列之互補區的核苷酸序列，其中互補區闡述於SEQ ID NO: 760中；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含反義股之互補區及在3'端處之莖-環，其中反義股之互補區闡述於SEQ ID NO: 376中，其中莖-環闡述為S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸的環，其中反義股及有義股為單獨股，其形成在反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
在一些實施例中，本發明提供一種用於降低
MARC1表現之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)，其中寡核苷酸包含根據以下之有義股及反義股：
有義股：5'-mX-
S-mX-mX-mX-mX-mX-mX-fX-fX-fX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mX-mX-mX-mX-mX-mX-3'；
與
反義股：5'-[MePhosphonate-4O-mX]-
S-fX-
S-fX-
S-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-
S-mX-
S-mX-3'；
雜交，其中mX= 2'-
O-甲基修飾之核苷酸，fX =2'-氟修飾之核苷酸，-
S-=硫代磷酸酯鍵，- =磷酸二酯鍵，[MePhosphonate-4O-mX] = 5'-甲氧基膦酸酯-4-氧基修飾之核苷酸，及ademA-GalNAc =與腺嘌呤核苷酸連接之GalNAc。
在一些實施例中，本發明提供一種用於降低
MARC1表現之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)，其中寡核苷酸包含含有選自由以下組成之群之核苷酸序列的有義股及反義股：
(a) 分別SEQ ID NO: 1609及1645；
(b) 分別SEQ ID NO: 1610及1646；
(c) 分別SEQ ID NO: 1611及1647；
(d) 分別SEQ ID NO: 1612及1648；
(e) 分別SEQ ID NO: 1613及1649；
(f) 分別SEQ ID NO: 1614及1650；
(g) 分別SEQ ID NO: 1615及1651；
(h) 分別SEQ ID NO: 1616及1652；
(i) 分別SEQ ID NO: 1617及1653；
(j) 分別SEQ ID NO: 1618及1654；
(k) 分別SEQ ID NO: 1619及1655；
(l) 分別SEQ ID NO: 1620及1656；
(m) 分別SEQ ID NO: 1621及1657；
(n) 分別SEQ ID NO: 1622及1658；
(o) 分別SEQ ID NO: 1623及1659；
(p) 分別SEQ ID NO: 1624及1660；
(q) 分別SEQ ID NO: 1625及1661；
(r) 分別SEQ ID NO: 1626及1662；
(s) 分別SEQ ID NO: 1627及1663；
(t) 分別SEQ ID NO: 1628及1664；
(u) 分別SEQ ID NO: 1628及1665；
(v) 分別SEQ ID NO: 1630及1666；
(w) 分別SEQ ID NO: 1631及1667；
(x) 分別SEQ ID NO: 1632及1668；
(y) 分別SEQ ID NO: 1633及1669；
(z) 分別SEQ ID NO: 1634及1670；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1635及1671；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1636及1672；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1637及1673；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1638及1674；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1639及1675；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1640及1676；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1641及1677；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1642及1678，
在一些實施例中，由本發明提供之用於降低
MARC1表現之靶向
MARC1之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 1615中所闡述之核苷酸序列的有義股及含有如SEQ ID NO: 1651中所闡述之核苷酸序列的反義股。在一些實施例中，由本發明提供之用於降低
MARC1表現之靶向
MARC1之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 1632中所闡述之核苷酸序列的有義股及含有如SEQ ID NO: 1668中所闡述之核苷酸序列的反義股。在一些實施例中，由本發明提供之用於降低
MARC1表現之靶向
MARC1-之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 1640中所闡述之核苷酸序列的有義股及含有如SEQ ID NO: 1676中所闡述之核苷酸序列的反義股。在一些實施例中，由本發明提供之用於降低
MARC1表現之靶向
MARC1-之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 1625中所闡述之核苷酸序列的有義股及含有如SEQ ID NO: 1661中所闡述之核苷酸序列的反義股。
調配物
已研發出各種調配物(例如醫藥調配物)用於寡核苷酸用途。舉例而言，可使用調配物將寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)遞送至個體或細胞環境，該調配物使降解最小化，促進遞送及/或吸收，或為調配物中之寡核苷酸提供另一有益特性。在一些實施例中，本文提供組合物，其包含降低
MARC1表現之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)。此類組合物可經適當調配，以使得當向個體投與時，向目標細胞即刻環境中或全身性投與足夠進入細胞以降低
MARC1表現的寡核苷酸部分。合適的寡核苷酸調配物之任何變體可用於遞送如本文所揭示之用於降低
MARC1之寡核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸調配於緩衝溶液中，諸如PBS溶液、脂質體、微胞結構及衣殼。本文所描述之任一寡核苷酸可不僅以核酸形式，且亦以醫藥學上可接受之鹽形式提供。
寡核苷酸與陽離子型脂質之調配物可用於促進將寡核苷酸轉染至細胞中。舉例而言，可使用陽離子型脂質(諸如脂質體)、陽離子甘油衍生物及多陽離子分子(
例如聚離胺酸)。合適的脂質包括寡非他命(Oligofectamine)、脂染胺(Lipofectamine) (Life Technologies)、NC388 (Ribozyme Pharmaceuticals, Inc., Boulder, Colo.)或FuGene 6 (Roche)，以上所有皆可根據製造商的說明書使用。
因此，在一些實施例中，調配物包含脂質奈米粒子。在一些實施例中，賦形劑包含脂質體、脂質、脂質複合物、微球體、微粒、奈米球或奈米粒子，或可另外調配以供投與至有需要之個體之細胞、組織、器官或身體(
參見例如Remington: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 第22版, Pharmaceutical Press, 2013)。
在一些實施例中，本文中之調配物包含賦形劑。在一些實施例中，賦形劑賦予組合物改良的穩定性、改良的吸收、改良的溶解性及/或活性成分之治療性增強。在一些實施例中，賦形劑為緩衝劑(
例如檸檬酸鈉、磷酸鈉、Tris鹼或氫氧化鈉)或媒劑(
例如緩衝溶液、凡士林、二甲亞碸或礦物油)。在一些實施例中，寡核苷酸經凍乾以供延長其儲存期限且接著在使用前製成溶液(
例如投與至個體)。因此，包含本文所描述之任一寡核苷酸之組合物中之賦形劑可為凍乾保護劑(
例如甘露醇、乳糖、聚乙二醇或聚乙烯吡咯啶酮)或塌陷溫度調節劑(
例如聚葡萄糖、Ficoll™或明膠)。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配可與其預期投藥途徑相容。投與途徑之實例包括非經腸(
例如靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮內、皮下)、經口(
例如吸入)、經皮(
例如體表)、經黏膜及直腸投與。
適合於可注射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液(當水溶性時)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投與而言，適合載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.)或PBS。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(
例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)之溶劑或分散介質，及其適合混合物。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨糖醇)、氯化鈉。可藉由將寡核苷酸以所需量與上文所列舉之一種成分或成分組合併入於所選溶劑中，(視需要)隨後過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。
在一些實施例中，組合物可含有至少約0.1%之治療劑(
例如用於降低
MARC1表現之RNAi寡核苷酸)或更多，但活性成分之百分比可在總組合物之約1%至約80%或更大之重量或體積之間。製備此類醫藥調配物之熟習此項技術者應考慮諸如溶解性、生物可用性、生物半衰期、投與途徑、產物存放期以及其他藥理學考慮因素之因素，且因此，各種劑量及治療方案可為可取的。
使用方法 降低 MARC1 表現
在一些實施例中，本發明提供用於使有效量之本文提供之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)與細胞或細胞群體接觸或將其遞送至細胞或細胞群體中以降低
MARC1表現的方法。在一些實施例中，藉由量測細胞中
MARC1mRNA、MARC1蛋白或MARC1活性之量或含量之降低來測定
MARC1表現的降低。該等方法包括本文所描述及一般熟習此項技術者已知之方法。
本文提供之方法適用於任何適當細胞類型。在一些實施例中，細胞為表現
MARC1mRNA之任何細胞(
例如肝細胞)。在一些實施例中，細胞為獲自個體之初代細胞。在一些實施例中，初代細胞已進行有限數目之傳代，以使得細胞實質上維持其天然表型特性。在一些實施例中，將寡核苷酸遞送至其中之細胞為
離體或
活體外的(
亦即可遞送至培養細胞中或細胞所存在之生物體中)。
在一些實施例中，使用此項技術中已知之核酸遞送方法，將本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)遞送至細胞或細胞群體中，該核酸遞送方法包括但不限於注射含有寡核苷酸之溶液、藉由寡核苷酸覆蓋之粒子轟擊、將細胞或細胞群體暴露於含有寡核苷酸之溶液或在寡核苷酸存在下電穿孔細胞膜。可使用此項技術中已知之其他用於將寡核苷酸遞送至細胞之方法，諸如脂質介導之載劑運輸、化學介導之運輸及陽離子型脂質體轉染(諸如磷酸鈣)等等。
在一些實施例中，藉由評估細胞或細胞群體之與
MARC1表現相關之一或多種分子、特性或特徵的分析或技術，或藉由評估直接指示細胞或細胞群體中之
MARC1表現之分子(
例如 MARC1mRNA或MARC1蛋白)的分析或技術，來測定
MARC1表現的降低。在一些實施例中，藉由將與寡核苷酸接觸之細胞或細胞群體中之
MARC1表現與適當對照(
例如未與寡核苷酸接觸或與對照寡核苷酸接觸之適當細胞或細胞群體)進行比較，來評估本文提供之寡核苷酸降低
MARC1表現之程度。在一些實施例中，預先測定對照細胞或細胞群體中之
MARC1表現之對照量或含量，以使得對照量或含量不必在進行分析或技術之每一情況下量測。預先測定之含量或值可呈多種形式。在一些實施例中，預先測定之含量或值可為單一截止值，諸如中位數或平均值。
在一些實施例中，使本文所描述之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)與細胞或細胞群體接觸或將其遞送至細胞或細胞群體中引起未與寡核苷酸接觸或與對照寡核苷酸接觸之細胞或細胞群體中之
MARC1表現降低。在一些實施例中，相對於
MARC1表現之對照量或含量，
MARC1表現之降低為約1%或更低、約5%或更低、約10%或更低、約15%或更低、約20%或更低、約25%或更低、約30%或更低、約35%或更低、約40%或更低、約45%或更低、約50%或更低、約55%或更低、約60%或更低、約70%或更低、約80%或更低、或約90%或更低。在一些實施例中，
MARC1表現之對照量或含量為未與本文中之寡核苷酸接觸之細胞或細胞群體中之
MARC1mRNA及/或MARC1蛋白之量或含量。在一些實施例中，在任何有限時段或時間量(例如數分鐘、數小時、數天、數週、數月)之後，評定根據本文中之方法將本文中之寡核苷酸遞送至細胞或細胞群體之效果。舉例而言，在一些實施例中，在使寡核苷酸與細胞或細胞群體接觸或將其遞送至細胞或細胞群體至少約4小時、約8小時、約12小時、約18小時、約24小時；或至少約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約21天、約28天、約35天、約42天、約49天、約56天、約63天、約70天、約77天或約84天或更久後，測定細胞或細胞群體中之
MARC1表現。在一些實施例中，在使寡核苷酸與細胞或細胞群體接觸或將其遞送至細胞或細胞群體至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月或約6個月或更久後，測定細胞或細胞群體中之
MARC1表現。
在一些實施例中，本文提供之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)係以呈經工程改造以在細胞中表現寡核苷酸或構成寡核苷酸之股(
例如其有義股及反義股)之轉殖基因形式遞送。在一些實施例中，使用經工程改造以表現本文揭示之任何寡核苷酸之轉殖基因來遞送本文中之寡核苷酸。轉殖基因可使用病毒載體(
例如腺病毒、反轉錄病毒、痘瘡病毒、痘病毒、腺相關病毒或單純疱疹病毒)或非病毒載體(
例如質體或合成mRNA)來遞送。在一些實施例中，轉殖基因可直接注射至個體。
治療方法
本發明提供用作藥劑，其尤其用於治療與
MARC1表現相關之疾病、病症及病狀之方法中的寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)。本發明亦提供寡核苷酸，其適用於或可調式以適用於治療將受益於降低
MARC1表現之個體(
例如患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之人類)。在一些方面中，本發明提供寡核苷酸，其適用於或經調適以適用於治療患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體。本發明亦提供寡核苷酸，其適用於或可調式以適用於製造用於治療與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀的藥劑或醫藥組合物。在一些實施例中，適用於或可調式以適用之寡核苷酸靶向
MARC1mRNA且降低
MARC1表現(
例如經由RNAi路徑)。在一些實施例中，適用於或可調式以適用之寡核苷酸靶向
MARC1mRNA且降低
MARC1mRNA、MARC1蛋白及/或
MARC1活性之量或含量。
另外，在本文中之方法之一些實施例中，選擇患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀或易患其之個體用於用本文提供之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)進行治療。在一些實施例中，該方法包括選擇具有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之標記(
例如生物標記)或易患其的個體，該標記諸如但不限於
MARC1mRNA、MARC1蛋白或其組合。同樣且如下詳述，由本發明提供之方法之一些實施例包括諸如以下之步驟：量測或獲得
MARC1表現標記(
例如 MARC1mRNA)之基線值，及接著將此類所得值與一或多個其他基線值或在向個體投與寡核苷酸後得到之值進行比較，以評定治療效用。
本發明亦提供用本文提供之寡核苷酸來治療患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀、疑似患有該病症、疾病或病狀或處於發展該病症、疾病或病狀風險下之個體的方法。在一些態樣中，本發明提供使用本文中之寡核苷酸來治療與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀或緩解其發作或進展之方法。在其他態樣中，本發明提供使用本文提供之寡核苷酸以在患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體中達成一或多種治療益處的方法。在本文中之方法之一些實施例中，藉由投與治療有效量之本文提供之寡核苷酸中之任一者或多者來治療個體。在一些實施例中，治療包含降低
MARC1表現。在一些實施例中，治療性治療個體。在一些實施例中，預防性治療個體。
在本文中之方法之一些實施例中，向患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體投與本文中之一或多種寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)或包含一或多種寡核苷酸之醫藥組合物，以使得個體中之
MARC1表現降低，從而治療個體。在一些實施例中，個體中之
MARC1mRNA之量或含量降低。在一些實施例中，個體中之MARC1蛋白之量或含量降低。在一些實施例中，個體中之
MARC1活性之量或含量降低。
在本文中之方法之一些實施例中，向患有與
MARC1相關之病症、疾病或病狀之個體投與本文提供之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)或包含寡核苷酸之醫藥組合物，以使得當相較於在投與一或多種寡核苷酸或醫藥組合物前之
MARC1表現時，個體中之
MARC1表現降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。在一些實施例中，當相較於未接受一或多種寡核苷酸或醫藥組合物或接受一或多種對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(
例如參考或對照個體)中之
MARC1表現時，個體中之
MARC1表現降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。
在本文中之方法之一些實施例中，向患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體投與本文中之一或多種寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)或包含一或多種寡核苷酸之醫藥組合物，以使得當相較於在投與寡核苷酸或醫藥組合物前之
MARC1mRNA之量或含量時，降低個體中的
MARC1mRNA的量或含量至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。在一些實施例中，當相較於未接受一或多種寡核苷酸或醫藥組合物或接受一或多種對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(
例如參考或對照個體)中之
MARC1mRNA之量或含量時，個體中之
MARC1mRNA之量或含量降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。
在本文中之方法之一些實施例中，向患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體投與本文中之一或多種寡核苷酸或包含一或多種寡核苷酸之醫藥組合物，以使得當相較於在投與寡核苷酸或醫藥組合物前之MARC1蛋白之量或含量時，個體中的MARC1蛋白的量或含量降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。在一些實施例中，當相較於未接受一或多種寡核苷酸或醫藥組合物或接受一或多種對照寡核苷酸或醫藥組合物或治療之個體(
例如參考或對照個體)中之MARC1蛋白之量或含量時，個體中之MARC1蛋白之量或含量降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。
在本文中之方法之一些實施例中，向患有與
MARC1相關之病症、疾病或病狀之個體投與本文中之一或多種寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)或包含一或多種寡核苷酸之醫藥組合物，以使得當相較於在投與寡核苷酸或醫藥組合物前之
MARC1活性之量或含量時，個體中的
MARC1基因活性/表現的量或含量降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。在一些實施例中，當相較於未接受寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(
例如參考或對照個體)中之
MARC1活性之量或含量時，個體中之
MARC1活性之量或含量降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。
適合用於測定個體中或來自個體之樣品中之
MARC1表現，
MARC1mRNA、MARC1蛋白、
MARC1活性或與
MARC1表現相關或受其調節影響之生物標記(
例如血漿生物標記)之量或含量的方法為此項技術中已知的。此外，本文所闡述之實例說明用於測定
MARC1表現之方法。
在一些實施例中，以下中之
MARC1表現，
MARC1mRNA、MARC1蛋白、
MARC1活性或與
MARC1表現相關或受其調節影響之生物標記之量或含量，或其任何組合降低：細胞(
例如肝細胞)、細胞群體或群(
例如類器官)、器官(
例如肝)、血液或其部分(
例如血漿)、組織(
例如肝臟組織)、樣品(
例如肝活檢樣品)或自個體獲得或分離之任何其他適當生物材料。在一些實施例中，以下中之
MARC1表現，
MARC1mRNA、MARC1蛋白、
MARC1活性或與
MARC1表現相關或受其調節影響之生物標記之量或含量，或其任何組合降低：超過一種細胞類型(
例如肝細胞及一或多種其他細胞類型)、超過一種細胞群、超過一種器官(
例如肝及一或多種其他器官、超過一種血液部分(
例如血漿及一或多種其他血液部分)、超過一種組織類型(
例如肝臟組織及一或多種其他組織類型)或超過一種樣品類型(
例如肝活檢樣品及一或多種其他活檢樣品類型)
由於其高特異性，本文提供之寡核苷酸(
例如dsRNAi寡核苷酸)特異性地靶向細胞及組織或器官(
例如肝臟中)之目標基因的mRNA (例如
MARC1mRNA)。在預防疾病中，目標基因可為引發或維持疾病所需的基因或已鑑別為與感染疾病之高風險相關的基因。在治療疾病中，可使寡核苷酸與呈現或負責介導疾病之細胞、組織或器官(
例如肝)接觸。舉例而言，可使與同病症或病狀(與
MARC1表現相關)相關的野生型(
亦即原生)或突變基因之全部或一部分實質上相同的寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)與所關注細胞或組織類型(諸如肝細胞或其他肝細胞)接觸或引入其中。
與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之實例包括但不限於非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)或代謝症候群。在一些實施例中，疾病為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在一些實施例中，疾病為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些實施例中，疾病為酒精性脂肪性肝炎(ASH)。
在一些實施例中，個體中之肝脂肪變性之量或程度降低。在一些實施例中，個體中之肝纖維化之量或程度降低。在一些實施例中，個體中之膽固醇之量或程度降低。在一些實施例中，個體中之三酸甘油酯之量或含量降低。在一些實施例中，個體中之丙胺酸轉胺酶之量或含量降低。在一些實施例中，個體中之天冬胺酸轉胺酶之量或含量降低。在一些實施例中，個體中之以下之任何組合降低或改變：
MARC1表現、
MARC1mRNA之量或含量、MARC1蛋白之量或含量、
MARC1活性之量或含量、TG之量或含量、膽固醇之量或含量及/或總膽固醇與HDL膽固醇之比率、肝脂肪變性之量或程度、肝纖維化之量或程度、丙胺酸轉胺酶之量或含量及天冬胺酸轉胺酶之量或含量。
在本文中之方法之一些實施例中，向患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體投與本文中之寡核苷酸或包含寡核苷酸之醫藥組合物，以使得當相較於在投與寡核苷酸或醫藥組合物前之肝纖維化之量或程度時，個體中之肝纖維化之量或程度降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。在一些實施例中，當相較於未接受寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(
例如參考或對照個體)中之肝纖維化之量或程度時，個體中之肝纖維化之量或程度降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。
在本文中之方法之一些實施例中，向患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體投與本文中之寡核苷酸或包含寡核苷酸之醫藥組合物，以使得當相較於在投與寡核苷酸或醫藥組合物前之肝脂肪變性之量或程度時，個體中的肝脂肪變性之量或程度降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。在一些實施例中，當相較於未接受寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(
例如參考或對照個體)中之肝脂肪變性之量或程度時，個體中之肝脂肪變性之量或程度降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。
在本文中之方法之一些實施例中，向患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體投與本文中之寡核苷酸或包含寡核苷酸之醫藥組合物，以使得當相較於在投與寡核苷酸或醫藥組合物前之丙胺酸轉胺酶之量或含量時，個體中的丙胺酸轉胺酶的量或含量降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。在一些實施例中，當相較於未接受寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(
例如參考或對照個體)中之丙胺酸轉胺酶之量或含量時，個體中之丙胺酸轉胺酶之量或含量降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。
在本文中之方法之一些實施例中，向患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體投與本文中之寡核苷酸或包含寡核苷酸之醫藥組合物，以使得當相較於在投與寡核苷酸或醫藥組合物前之天冬胺酸轉胺酶之量或含量時，個體中的天冬胺酸轉胺酶的量或含量降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。在一些實施例中，當相較於未接受寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(
例如參考或對照個體)中之天冬胺酸轉胺酶之量或含量時，個體中之天冬胺酸轉胺酶之量或含量降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。
在本文中之方法之一些實施例中，向患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體投與本文中之寡核苷酸或包含寡核苷酸之醫藥組合物，以使得當相較於在投與寡核苷酸或醫藥組合物前之三酸甘油酯之量或含量時，個體中的三酸甘油酯的量或含量降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。在一些實施例中，當相較於未接受寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(
例如參考或對照個體)中之三酸甘油酯之量或含量時，個體中之三酸甘油酯之量或含量降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。
在本文中之方法之一些實施例中，向患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體投與本文中之寡核苷酸或包含寡核苷酸之醫藥組合物，以使得當相較於在投與寡核苷酸或醫藥組合物前之膽固醇之量含量時，個體中之膽固醇(
例如總膽固醇、LDL膽固醇及/或HDL膽固醇)之量或含量降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。在一些實施例中，當相較於未接受寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(
例如參考或對照個體)中之膽固醇之量或含量時，個體中之膽固醇之量或含量降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或高於99%。
在一些實施例中，目標基因可為來自任何哺乳動物之目標基因，諸如人類目標。任何目標基因可根據本文所描述之方法靜默。
本文所描述之方法通常涉及向個體投與有效量之本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)，亦即製造或產生所需治療結果之量。治療可接受量可為治療性治療疾病或病症之量。任一個體之合適劑量將視某些因素而定，包括個體之身材、體表面積、年齡、待投與之特定組合物、組合物中之活性成分、投與之時間及途徑、一般健康狀況及待同時投與之其他藥物。
在一些實施例中，向個體經腸(
例如經口，藉由胃飼管、藉由十二指腸飼管、
經由胃造口術或經直腸)、非經腸(
例如皮下注射、靜脈內注射或輸注、動脈內注射或輸注、骨內輸注、肌肉內注射、腦內注射、腦室內注射、鞘內)、局部(
例如上表皮、吸入性、
經由滴眼劑或經由黏膜)或藉由直接注射至目標器官(
例如個體之肝)中來投與本文中之組合物中之任一者(
例如包含本文所描述之RNAi寡核苷酸之組合物)。通常，本文中之寡核苷酸係經靜脈內或皮下投與。
在一些實施例中，單獨或組合投與本文中之寡核苷酸(
例如RNAi寡核苷酸)或包含寡核苷酸之醫藥組合物。在一些實施例中，以同時、依序(按任何次序)或間歇地組合投與本文中之寡核苷酸。舉例而言，可同時共投與兩種寡核苷酸。替代地，可投與一種寡核苷酸，且之後任何時間量(
例如一小時、一天、一週或一個月)投與第二寡核苷酸。
在一些實施例中，待治療的個體為人類或非人類靈長類或其他哺乳動物個體。其他例示性個體包括家養動物，諸如狗及貓；家畜，諸如馬、牛、豬、綿羊、山羊及雞；及諸如小鼠、大鼠、天竺鼠及倉鼠之動物。
套組
在一些實施例中，本發明提供一種套組，其包含本文中之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)及使用說明書。在一些實施例中，套組包含本文中之寡核苷酸；及含有套組及/或其任何組分之使用說明書的藥品說明書。在一些實施例中，套組在合適的容器中包含本文中之寡核苷酸、一或多種對照及各種緩衝劑、試劑、酶及此項技術中熟知之其他標準成分。在一些實施例中，容器包含至少一個小瓶、孔、試管、燒瓶、瓶子、注射器或置放寡核苷酸且在一些情況下經適當等分的其他容器構件。在提供額外組分之一些實施例中，套組含有置放此組分之額外容器。套組亦可包括用於含有將寡核苷酸及任何其他試劑嚴密封閉以供商業銷售之構件。此類容器可包括其中保留所需小瓶之注射模製或吹塑模製塑膠容器。容器及/或套組可包括帶有使用說明及/或警告之標記。
在一些實施例中，套組包含本文中之寡核苷酸(例如RNAi寡核苷酸)；及醫藥學上可接受之載劑；或包含寡核苷酸之醫藥組合物；及治療有需要之個體之與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀或延遲其進展的說明書。
定義
如本文所用，術語「反義寡核苷酸」涵蓋基於核酸之分子，其具有與目標mRNA之全部或一部分互補的序列，特定言之種子序列，從而能夠與mRNA形成雙螺旋。因此，如本文所用，術語「反義寡核苷酸」可被稱為「基於互補核酸之抑制劑」。
如本文所用，如應用於所關注之一或多個值之「大致」或「約」係指類似於所陳述參考值之值。在某些實施例中，除非另有說明或另外自上下文顯而易見，否則「約」係指在任一方向(大於或小於)上處於所陳述參考值之25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小百分比之內的一系列值(但此類數字將超出可能值之100%的情況除外)。
如本文所用，「投與(administer/administering/administration)」及其類似者係指以藥理學上適用之方式向個體提供物質(
例如寡核苷酸)(
例如以治療個體之病症、疾病或病狀)。
如本文所用，「緩解(attenuate/attenuating/attenuation)」及其類似者係指降低或有效地停止。作為非限制性實例，本文中之治療中之一或多者可降低個體之非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或有效地停止其發作或進展。此緩解可例如藉由個體中之以下來例示：當其可另外進行預期時，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)之一或多個態樣(
例如症狀、組織特徵，及細胞、發炎性或免疫學活性
等)的降低；脂肪肝病之一或多個態樣無可偵測的進展(惡化)；或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)之無可偵測的態樣。
如本文所用，「互補」係指兩個核苷酸(
例如兩個相對核酸上或單一核酸股之相對區域上)之間、准許兩個核苷酸彼此形成鹼基對的結構關係。舉例而言，與相對核酸之嘧啶核苷酸互補的一個核酸之嘌呤核苷酸可藉由彼此形成氫鍵而鹼基配對在一起。在一些實施例中，互補核苷酸可以沃森-克里克方式(Watson-Crick manner)或以允許形成穩定雙螺旋之任何其他方式鹼基配對。在一些實施例中，兩個核酸可具有彼此互補以形成互補區之多核苷酸區，如本文所描述。
如本文所用，「去氧核糖核苷酸」係指當相較於核糖核苷酸時，其戊糖之2'位置處之羥基經氫替代的核苷酸。經修飾之去氧核糖核苷酸為除在2'位置處外具有一或多個修飾或原子取代(包括糖、磷酸酯基或鹼基中之修飾或取代，或糖、磷酸酯基或鹼基之修飾或取代)的去氧核糖核苷酸。
如本文所用，「雙股寡核苷酸」或「ds寡核苷酸」係指實質上呈雙螺旋形式之寡核苷酸。在一些實施例中，雙股寡核苷酸之雙螺旋區之互補鹼基配對係形成於具有共價分離的核酸股之反平行核苷酸序列之間。在一些實施例中，雙股寡核苷酸之雙螺旋區之互補鹼基配對係形成於具有共價連接之核酸股之反平行核苷酸序列之間。在一些實施例中，雙股寡核苷酸之雙螺旋區之互補鹼基配對係由經摺疊(
例如經由髮夾)以提供鹼基配對在一起之互補反平行核苷酸序列的單一核酸股形成。在一些實施例中，雙股寡核苷酸包含兩個彼此充分雙螺旋之共價分離的核酸股。然而，在一些實施例中，雙股寡核苷酸包含部分地雙螺旋(
例如在一或兩端處具有突出端)之兩個共價分離的核酸股。在一些實施例中，雙股寡核苷酸包含部分互補的反平行核苷酸序列，且因此可具有一或多個錯配，該等錯配可包括內部錯配或末端錯配。
如本文所用，關於核酸(
例如寡核苷酸)之「雙螺旋」係指經由兩個反平行核苷酸序列之互補鹼基配對形成的結構。
如本文所用，「賦形劑」係指可包括於組合物中例如以提供或促成所需稠度或穩定效果之非治療劑。
如本文所用，「肝細胞(hepatocyte/hepatocytes)」係指肝之實質組織之細胞。此等細胞構成約70%-85%之肝質量且製造血清白蛋白、FBN及凝血因子之凝血酶原組(除了因子3及4以外)。肝細胞譜系細胞之標記包括但不限於甲狀腺素轉運蛋白(transthyretin；Ttr)、麩胺合成酶(Glul)、肝細胞核因子1a (Hnf1a)及肝細胞核因子4a (Hnf4a)。成熟肝細胞之標記可包括但不限於細胞色素P450 (Cyp3a11)、延胡索醯乙醯乙酸酯羥化酶(fumarylacetoacetate hydrolase；Fah)、葡萄糖6-磷酸酯(G6p)、白蛋白(Alb)及OC2-2F8。
參見例如Huch
等人. (2013) Nature 494:247-50。
如本文所用，「肝毒性劑」係指自身為肝毒性或可經處理以形成肝毒性代謝物之化合物、病毒或其他物質。肝毒性劑可包括但不限於四氯化碳(CCl
4)、乙醯胺苯酚(撲熱息痛(paracetamol))、氯乙烯、砷、氯仿、非類固醇抗炎藥(諸如阿司匹林(aspirin)及苯基丁氮酮)。
如本文所用，術語「
MARC1」係指粒線體胺肟還原組分1。MARC1為催化分子還原之蛋白質。「
MARC1」亦可係指編碼蛋白質之基因。
如本文所用，「不穩定連接子」係指可裂解(
例如藉由酸性pH)之連接子。「極其穩定的連接子」係指不可裂解之連接子。
如本文所用，「肝炎(liver inflammation/hepatitis)」係指其中肝變得腫脹、功能異常及/或疼痛之物理病狀，尤其係由於損傷或感染，如可由暴露於肝毒性劑引起。症狀可包括黃疸(皮膚或眼睛變黃)、疲乏、無力、噁心、嘔吐、食慾不振及體重減輕。若保持未治療，則肝炎可能發展成纖維化、肝硬化、肝功能衰竭或肝癌。
如本文所用，「肝纖維化(liver fibrosis/Liver Fibrosis/fibrosis of the liver)」係指細胞外基質蛋白在肝臟中過度積聚，該等細胞外基質蛋白可包括由發炎及肝細胞死亡引起之膠原蛋白(I、III及IV)、FBN、粗纖維調節素(undulin)、彈性蛋白、層黏連蛋白、玻尿酸及蛋白多醣。若保持未治療，則肝纖維化可能發展成肝硬化、肝功能衰竭或肝癌。
如本文所用，「環(loop)」係指側兩個彼此充分互補之反平行接核酸區的核酸(
例如寡核苷酸)之不配對區，以使得在適當的雜交條件(
例如在磷酸鹽緩衝液中、在細胞中)下，側接不配對區之兩個反平行區雜交以形成雙螺旋(稱為「莖(stem)」)。
如本文所用，「經修飾之核苷酸間鍵」係指當相較於包含磷酸二酯鍵之參考核苷酸間鍵時，具有一或多個化學修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，經修飾之核苷酸為非天然存在之鍵。通常，經修飾之核苷酸間鍵賦予核酸一或多種所需特性，在該核酸中存在經修飾之核苷酸間鍵。舉例而言，經修飾之核苷酸間鍵可改良熱穩定性、對降解之抗性、核酸酶抗性、溶解性、生物可用性、生物活性、降低免疫原性
等。
如本文所用，「經修飾之核苷酸」係指當相較於對應參考核苷酸時具有一或多個化學修飾之核苷酸，該對應參考核苷酸係選自：腺嘌呤核糖核苷酸、鳥嘌呤核糖核苷酸、胞嘧啶核糖核苷酸、尿嘧啶核糖核苷酸、腺嘌呤去氧核糖核苷酸、鳥嘌呤去氧核糖核苷酸、胞嘧啶去氧核糖核苷酸及胸苷去氧核糖核苷酸。在一些實施例中，經修飾之核苷酸為非天然存在之核苷酸。在一些實施例中，經修飾之核苷酸在其糖、核鹼基及/或磷酸酯基中具有一或多個化學修飾。在一些實施例中，經修飾之核苷酸具有一或多個與對應參考核苷酸結合之化學部分。通常，經修飾之核苷酸賦予核酸一或多種所需特性，在該核酸中存在經修飾之核苷酸。舉例而言，經修飾之核苷酸可改良熱穩定性、對降解之抗性、核酸酶抗性、溶解性、生物可用性、生物活性、降低免疫原性
等。
如本文所用，「帶切口的四環結構」係指其特徵在於單獨的有義(乘客)股及反義(引導)股之RNAi寡核苷酸之結構，其中有義股具有反義股之互補區，且其中該等股中之至少一者(一般有義股)具有經組態以使形成於至少一股內之相鄰莖區穩定的四環。
如本文所用，「寡核苷酸」係指短核酸(
例如長度小於約100個核苷酸)。寡核苷酸可為單股(ss)或ds。寡核苷酸可具有或可不具有雙螺旋區。作為非限制性實例之集合，寡核苷酸可為但不限於小干擾RNA (siRNA)、微小RNA (miRNA)、短髮夾RNA (shRNA)、dicer受質干擾RNA (DsiRNA)、反義寡核苷酸、短siRNA或ss siRNA。在一些實施例中，雙股(dsRNA)為RNAi寡核苷酸。
如本文所用，「突出端」係指由一個股或區域延伸超出互補股之末端(一個股或區域藉以形成雙螺旋)產生的末端非鹼基配對的核苷酸。在一些實施例中，突出端包含自寡核苷酸之5'端或3'端處之雙螺旋區延伸的一或多個不配對的核苷酸。在某些實施例中，突出端為寡核苷酸之反義股或有義股上的3'或5'突出端。
如本文所用，「磷酸酯類似物」係指模擬磷酸酯基之靜電及/或空間特性的化學部分。在一些實施例中，磷酸酯類似物模擬生物系統中磷酸酯基之靜電及/或空間特性。在一些實施例中，磷酸酯類似物位於寡核苷酸之5'端核苷酸，而非5'磷酸酯，後者通常易受酶移除影響。在一些實施例中，5'-磷酸酯類似物含有磷酸酶抗性鍵。磷酸酯類似物之實例包括但不限於5'-膦酸酯，諸如5'-亞甲基膦酸酯(5'-MP)及5'-(E)-乙烯基膦酸酯(5'-VP)。在一些實施例中，寡核苷酸在5'端核苷酸處之糖之4'-碳位置處具有磷酸酯類似物(稱為「4'-磷酸酯類似物」)。4'-磷酸酯類似物之實例為膦酸氧基甲酯，其中氧基甲基之氧原子與糖部分(
例如在其4'-碳處)或其類似物結合。
參見例如美國專利公開案第2019-0177729號。已研發出針對寡核苷酸之5'端之其他修飾(
參見例如國際專利申請案第WO 2011/133871號；美國專利案第8,927,513號；及Prakash
等人. (2015) NUCLEIC ACIDS RES
.43:2993-3011)。
如本文所用，「降低」基因(
例如 MARC1)之「表現」係指當相較於適當參考(
例如參考細胞、細胞群體、樣品或個體)時，細胞、細胞群體、樣品或個體中之RNA轉錄本(
例如 MARC1mRNA)或由該基因編碼之蛋白質的量或含量降低，及/或該基因之活性的量或含量降低。舉例而言，當相較於未用寡核苷酸治療之細胞時，使細胞與本文中之寡核苷酸(
例如包含具有與包含
MARC1mRNA之核苷酸序列互補之核苷酸序列的反義股的寡核苷酸)接觸的動作可導致
MARC1mRNA、蛋白質及/或活性之量或含量降低(
例如經由藉由RNAi路徑降解
MARC1mRNA)。類似地且如本文所用，「降低表現」係指引起基因(
例如 MARC1)表現降低之動作。
如本文所用，「降低
MARC1表現」係指當相較於適當參考(
例如參考細胞、細胞群體、樣品或個體)時，細胞、細胞群體、樣品或個體中之
MARC1mRNA、
MARC1蛋白及/或
MARC1活性之量或含量降低。
如本文所用，「互補區」係指與反平行核苷酸序列充分互補以准許在適當雜交條件(
例如在磷酸鹽緩衝液中、在細胞中
等)下兩個核苷酸序列之間雜交之核酸(
例如寡核苷酸)的核苷酸序列。在一些實施例中，本文中之寡核苷酸包含具有mRNA目標序列之互補區之靶向序列。
如本文所用，「核糖核苷酸」係指具有一核糖作為其戊糖之核苷酸，該戊糖在其2'位置處含有羥基。經修飾之核糖核苷酸為除在2'位置處外具有一或多個修飾或原子取代(包括核糖、磷酸酯基或鹼基中之修飾或取代，或核糖、磷酸酯基或鹼基之修飾或取代)的核糖核苷酸。
如本文所用，「RNAi寡核苷酸」係指以下二者中之一者：(a)具有有義股(乘客)及反義股(引導)之雙股寡核苷酸，其中反義股或反義股之一部分被阿爾古2 (Ago2)核酸內切酶用於裂解目標mRNA (例如
MARC1mRNA)；或(b)具有單一反義股之單股寡核苷酸，其中該反義股(或該反義股之一部分)被Ago2核酸內切酶用於裂解目標mRNA (例如
MARC1mRNA)。
如本文所用，「股」係指經由核苷酸間鍵(
例如磷酸二酯鍵或硫代磷酸酯鍵)連接在一起之單一連續核苷酸序列。在一些實施例中，股具有兩個自由端(
例如5'端及3'端)。
如本文所用，「個體」意謂任何哺乳動物，包括小鼠、兔及人類。在一個實施例中，個體為人類或NHP。此外，「個體(individual)」或「患者(patient)」可與「個體(subject)」互換使用。
如本文所用，「合成」係指核酸或其他分子係經人工合成(
例如使用機器(
例如固態核酸合成器))或抑或不來源於正常產生分子之天然來源(
例如細胞或生物體)。
如本文所用，靶向配體」係指選擇性地與所關注組織或細胞之同源分子(
例如受體)結合且出於將其他物質靶向所關注組織或細胞的目的，可與另一物質結合的分子(
例如碳水化合物、胺糖、膽固醇、多肽或脂質)。舉例而言，在一些實施例中，出於將寡核苷酸靶向所關注特定組織或細胞的目的，靶向配體可與寡核苷酸結合。在一些實施例中，靶向配體選擇性地與細胞表面受體結合。因此，在一些實施例中，在與寡核苷酸結合時，靶向配體有助於經由選擇性與細胞表面上表現之受體結合及細胞將包含寡核苷酸、靶向配體及受體之複合物進行核內體內化，而將寡核苷酸遞送至特定細胞中。在一些實施例中，靶向配體
經由連接子與寡核苷酸結合，該連接子在細胞內化之後或期間裂解以使得寡核苷酸自細胞中之靶向配體釋放。在一些實施例中，靶向配體包含至少一個GalNAc部分，且靶向肝及人類肝細胞(human liver cell) (例如人類肝細胞(human hepatocyte))。
如本文所用，「四環」係指增加藉由雜交核苷酸之側接序列形成的相鄰雙螺旋之穩定性的環。穩定性之增加可偵測為相鄰莖雙螺旋之解鏈溫度(T
m)的增加，其高於自一組由隨機選擇之核苷酸序列組成的相當長度之環平均預期的相鄰莖雙螺旋之T
m。舉例而言，四環可賦予在10 mM Na
2HPO
4中，包含長度為至少2個鹼基對(bp)之雙螺旋之髮夾至少約50℃、至少約55℃、至少約56℃、至少約58℃、至少約60℃、至少約65℃或至少約75℃的T
m。在一些實施例中，四環可賦予在10 mM NaH
2PO
4中，包含長度為至少2個鹼基對(bp)之雙螺旋之髮夾至少約50℃、至少約55℃、至少約56℃、至少約58℃、至少約60℃、至少約65℃或至少約75℃的Tm。在一些實施例中，四環可藉由堆疊相互作用使相鄰莖雙螺旋中之bp穩定。另外，四環中之核苷酸中之相互作用包括但不限於非沃森-克里克鹼基配對、堆疊相互作用、氫鍵結及接觸相互作用(Cheong
等人. (1990) Nature 346:680-82; Heus & Pardi (1991) Science 253:191-94)。在一些實施例中，四環包含3至6個核苷酸或由其組成，且通常為4至5個核苷酸。在某些實施例中，四環包含以下或由以下組成：3、4、5或6個核苷酸，該等核苷酸可經修飾或可未經修飾(
例如其可與靶向部分結合或可不與靶向部分結合)。在一個實施例中，四環由4個核苷酸組成。四環中可使用任何核苷酸，且可使用此類核苷酸之標準IUPAC-IUB符號，如Cornish-Bowden (1985) Nucleic Acids Res. 13:3021-30中所描述。舉例而言，字母「N」可用於意指可能處於彼位置之任何鹼基，字母「R」可用於顯示可能處於彼位置之A (腺嘌呤)或G (鳥嘌呤)，且「B」可用於顯示可能處於彼位置之C (胞嘧啶)、G (鳥嘌呤)或T (胸腺嘧啶)。四環之實例包括：四環之UNCG家族(
例如UUCG)、四環之GNRA家族(
例如GAAA)及CUUG四環(Woese
等人. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci
. USA87:8467-71；Antao
等人. (1991) Nucleic Acids Res
.19:5901-05)。DNA四環之實例包括四環之d(GNNA)家族(
例如d(GTTA)、d(GNRA))家族、四環之d(GNAB)家族、四環之d(CNNG)家族及四環之d(TNCG)家族(
例如d(TTCG))。
參見例如, Nakano
等人. (2002) Biochem
.41:14281-92；Shinji
等人. (2000) Nippon Kagakkai Koen Yokoshu 78:731。在一些實施例中，四環包含於帶切口的四環結構內。
如本文所用，「治療(treat/treating)」係指出於改善個體之關於現有病狀(
例如疾病、病症)的健康及/或幸福之目的或為了預防或降低出現病狀之可能性，向有需要之個體提供照護之動作，例如藉由向個體投與治療劑(
例如本文中之寡核苷酸)。在一些實施例中，治療包括降低個體罹患之病狀(
例如疾病、病症)之至少一種跡象、症狀或促成因素之頻率或嚴重性。
實例
儘管本發明已參考以下實例中所闡述之特定實施例描述，但熟習此項技術者應理解，可進行各種變化，且可在不脫離本發明之真實精神及範疇之情況下取代等效物。此外，以下實例藉助於說明提供，且並不意欲以任何方式限制本發明之範疇。另外，可進行修改以適應本發明之情形、材料、物質組成、程序、一或多個程序步驟、目的、精神及範疇。所有此類修改均意欲在本發明之範疇內。使用在此項技術中熟知之標準技術或在下文中特定描述之技術。
實例1：雙股RNAi寡核苷酸之製備
寡核苷酸合成及純化
使用本文所描述之方法化學合成前述實例中描述之雙股RNAi (dsRNA)寡核苷酸。一般而言，除使用已知的胺基亞磷酸酯合成(
參見例如Hughes及Ellington (2017)
Cold Spring Harb Perspect Biol.9(1):a023812；Beaucage S.L., Caruthers M.H. Studies on Nucleotide Chemistry V: Deoxynucleoside Phosphoramidites-A New Class of Key Intermediates for Deoxypolynucleotide Synthesis. Tetrahedron Lett. (1981);22:1859-1862. 數位物件識別碼：10.1016/S0040-4039(01)90461-7)以外，使用如對於19-23聚體siRNA所描述之寡核苷酸合成方法固相合成dsRNAi寡核苷酸(
參見例如Scaringe
等人(1990)
Nucleic Acids Res.18:5433-5441，及Usman
等人(1987)
J. Am. Chem. Soc.109:7845-7845；
亦參見美國專利第5,804,683號、第5,831,071號、第5,998,203號、第6,008,400號、第6,111,086號、第6,117,657號、第6,353,098號、第6,362,323號、第6,437,117號及第6,469,158號)。將具有19聚體核心序列之dsRNAi寡核苷酸格式化為具有25聚體有義股及27聚體反義股的構築體以允許藉由RNAi機械設備處理。19聚體核心序列與
MARC1mRNA中之一區域互補。
根據標準方法(Integrated DNA Technologies; Coralville, IA)合成及HPLC純化個別RNA股。舉例而言，使用固相胺基亞磷酸酯化學方法合成RNA寡核苷酸，使用標準技術(Damha及Olgivie (1993)
Methods Mol. Biol.20:81-114；Wincott
等人(1995)
Nucleic Acids Res.23:2677-2684)在NAP-5管柱(Amersham Pharmacia Biotech; Piscataway, NJ)上去保護及去鹽。在Amersham Source 15Q管柱(1.0 cm×25 cm；Amersham Pharmacia Biotech)上使用離子交換高效液相層析(IE-HPLC)，使用15 min步長-線性梯度，來純化寡聚物。梯度在90:10緩衝液A:B至52:48緩衝液A:B之間變化，其中緩衝液A為100 mM Tris pH 8.5，且緩衝液B為100 mM Tris pH 8.5，1 M NaCl。在260 nm下監測樣品，且收集對應於全長寡核苷酸物種之峰，將其合併，在NAP-5管柱上去鹽，且凍乾。將單股RNA寡聚物儲存凍乾在-80℃下或於無核酸酶水中-80℃下。
藉由在Beckman PACE 5000 (Beckman Coulter, Inc.; Fullerton, CA)上之毛細電泳法(capillary electrophoresis；CE)測定各寡聚物之純度。CE毛細管具有100 μm內徑且含有ssDNA 100R Gel (Beckman-Coulter)。通常，將約0.6 nmole寡核苷酸注射至毛細管中，在444 V/cm之電場中運行，且藉由在260 nm下之UV吸光度偵測。變性Tris-硼酸-7 M-尿素電泳緩衝液係購自Beckman-Coulter。獲得如藉由CE評定至少90%純之寡核糖核苷酸，用於下文描述之實驗。根據製造商之建議方案，藉由在Voyager DE™ Biospectometry工作站(Applied Biosystems；Foster City, CA)上之基質輔助雷射解吸電離飛行時間(matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight；MALDI-TOF)質譜，檢驗化合物屬性。獲得所有寡聚物之相對分子質量，通常在預期分子量之0.2%內。
雙螺旋之製備
將單股RNA寡聚物再懸浮(例如以100 μM濃度)於由100 mM乙酸鉀、30 mM HEPES pH 7.5組成之雙螺旋緩衝液中。將互補有義股及反義股以等莫耳量混合以得到例如50 μM雙螺旋之最終溶液。將樣品在RNA緩衝液(IDT)中加熱至100℃持續5'，且使其在使用之前冷卻至室溫。將dsRNA寡核苷酸儲存在-20℃下。
實例2：靶向
MARC1之雙股RNAi寡核苷酸之產生
MARC1 mRNA 目標序列之鑑別
粒線體胺肟還原組分1 (MARC1)為涉及催化N-氧化分子之酶。為了產生
MARC1表現之RNAi寡核苷酸抑制劑，基於電腦之演算法用於以計算方式鑑別適合於分析RNAi路徑對
MARC1表現之抑制的
MARC1mRNA目標序列。該演算法提供RNAi寡核苷酸引導(反義)股序列，其各自具有人類
MARC1mRNA (例如SEQ ID NO: 1692；
表 1)之合適的
MARC1目標序列的互補區。藉由演算法鑑別出之一些引導股序列亦與猴
MARC1mRNA (SEQ ID NO: 1693
表 1)之對應
MARC1目標序列互補。預測包含具有核苷酸序列相似性之同源
MARC1mRNA目標序列之互補區的
MARC1RNAi寡核苷酸具有靶向同源
MARC1mRNA的能力。
表 1：人類及猴
MARC1mRNA之序列
| 物種 | 參考序列編號 | SEQ ID NO |
| 人類(Hs) | NM_022746.4 | 1692 |
| 石蟹獼猴(Mf) | XM_005540898.2 | 1693 |
如
實例 1中所描述，產生RNAi寡核苷酸(格式化為DsiRNA寡核苷酸)以用於
活體外評估。產生具有相同修飾模式之各DsiRNA，且各自具有獨特引導股，該引導股具有藉由SEQ ID NO: 1-384鑑別之
MARC1目標序列的互補區。有義及反義DsiRNA之修飾包括以下(
X-任何核苷酸；
m-2'-O-甲基修飾之核苷酸；
r-核糖基修飾之核苷酸)：
有義股： rXmXrXmXrXrXrXrXrXrXrXrXrXmXrXmXrXrXrXrXrXrXrXXX 反義股： mXmXmXmXrXrXrXrXrXrXmXrXmXrXrXrXrXrXrXrXrXrXmXrXmXmXmX 活體外基於細胞之分析
使用
活體外基於細胞之分析來量測
表 2中之經修飾之DsiRNA中之每一者降低
MARC1mRNA之能力。簡言之，表現內源性人類
MARC1基因之人類肝細胞(Huh7)在多孔細胞培養盤之單獨孔中以1 nM用
表 2中列出之DsiRNA中之每一者轉染。在用經修飾之DsiRNA轉染之後保持細胞24小時，且接著使用基於TAQMAN®之qPCR分析測定來自經轉染細胞之剩餘
MARC1mRNA的量。使用兩種qPCR分析：3'分析(正向-SEQ ID NO:1684，反向-(SEQ ID NO: 1685)、探針-/56-FAM/AAAGG TGC T/Zen/CAGGAGGATGGTTGT/3IABkFQ (SEQ ID NO: 1694))；及5'分析(正向- (SEQ ID NO: 1686)，反向- (SEQ ID NO: 1687 )，探針- /56-FAM/TCAAAACGC/ZEN/CCACCACAAATGCA/3IABkFQ (SEQ ID NO: 1695))，來測定
MARC1mRNA含量，如使用與6-羧基-螢光素(FAM)結合之PCR探針所量測，且標準化為HPRT管家基因(正向-SEQ ID NO: 1688，反向- SEQ ID NO: 1689；探針- 5HEX /ATGGTCAAG/ZEN/ GTCGCAAGCTTGCTGGT/31ABkFQ/ -3' (SEQ ID NO: 1696)。針對剩餘RNA%，分析各引子對，如
表 2 及圖 1中所示。當相較於模擬物轉染之細胞時，DsiRNA轉染細胞中產生小於或等於10%剩餘
MARC1mRNA之DsiRNA視為DsiRNA「命中」。評估
表 2中列出之DsiRNA抑制
MARC1表現之能力的基於Huh7細胞之分析鑑別出幾種候選DsiRNA。
綜合而言，此等結果顯示，設計成靶向人類
MARC1mRNA之DsiRNA抑制細胞中之
MARC1表現，如藉由DsiRNA轉染細胞中之
MARC1mRNA相對於對照細胞之量降低所測定。此等結果表明，包含DsiRNA之核苷酸序列適用於產生用於抑制
MARC1表現之RNAi寡核苷酸。此外，此等結果表明，多個
MARC1mRNA目標序列適合於RNAi介導之抑制
MARC1表現。
表 2.Huh7細胞中之
MARC1mRNA之分析
實例 3 ：
活體內 MARC1 之 RNAi 寡核苷酸抑制
| MARC1-5' 分析 | MARC1-3' 分析 | |||||
| SED ID NO( 有義股) | SED ID NO ( 反義股) | DsiRNA 名稱 | 剩餘% | SEM | 剩餘% | SEM |
| 769 | 1153 | MARC1-231 | 25.8 | 2.4 | 35.7 | 2.8 |
| 770 | 1154 | MARC1-233 | 40.3 | 3.3 | 39.9 | 4.9 |
| 771 | 1155 | MARC1-234 | 17.7 | 2.8 | 19.6 | 2.5 |
| 772 | 1156 | MARC1-235 | 25.0 | 3.7 | 25.4 | 3.0 |
| 773 | 1157 | MARC1-236 | 23.8 | 6.4 | 34.8 | 6.9 |
| 774 | 1158 | MARC1-237 | 35.1 | 5.8 | 40.1 | 6.0 |
| 775 | 1159 | MARC1-238 | 30.6 | 4.2 | 39.1 | 4.7 |
| 776 | 1160 | MARC1-239 | 21.6 | 3.4 | 33.0 | 5.5 |
| 777 | 1161 | MARC1-240 | 9.2 | 1.1 | 16.5 | 1.6 |
| 778 | 1162 | MARC1-241 | 29.0 | 3.3 | 36.5 | 2.6 |
| 779 | 1163 | MARC1-242 | 60.8 | 2.4 | 68.1 | 3.7 |
| 780 | 1164 | MARC1-243 | 27.9 | 3.6 | 37.4 | 4.6 |
| 781 | 1165 | MARC1-244 | 35.4 | 3.4 | 43.5 | 3.8 |
| 782 | 1166 | MARC1-245 | 72.0 | 5.2 | 89.6 | 6.7 |
| 783 | 1167 | MARC1-247 | 21.0 | 2.3 | 29.5 | 2.5 |
| 784 | 1168 | MARC1-248 | 22.0 | 2.9 | 32.3 | 5.4 |
| 785 | 1169 | MARC1-249 | 16.6 | 1.5 | 22.3 | 1.6 |
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| 972 | 1356 | MARC1-669 | 33.1 | 2.4 | 42.1 | 2.8 |
| 973 | 1357 | MARC1-670 | 26.3 | 2.7 | 29.7 | 2.6 |
| 974 | 1358 | MARC1-671 | 62.9 | 3.4 | 66.9 | 6.9 |
| 975 | 1359 | MARC1-672 | 60.3 | 3.5 | 70.9 | 5.1 |
| 976 | 1360 | MARC1-673 | 38.8 | 4.0 | 56.7 | 8.1 |
| 977 | 1361 | MARC1-674 | 21.4 | 1.5 | 37.8 | 2.9 |
| 978 | 1362 | MARC1-675 | 47.6 | 3.7 | 51.1 | 4.0 |
| 979 | 1363 | MARC1-676 | 53.9 | 4.1 | 54.2 | 4.9 |
| 980 | 1364 | MARC1-677 | 44.5 | 8.6 | 69.6 | 17.2 |
| 981 | 1365 | MARC1-678 | 38.1 | 3.8 | 37.7 | 4.3 |
| 982 | 1366 | MARC1-679 | 50.7 | 3.6 | 49.1 | 6.0 |
| 983 | 1367 | MARC1-680 | 27.5 | 1.8 | 29.5 | 2.0 |
| 984 | 1368 | MARC1-681 | 24.9 | 2.1 | 32.7 | 2.0 |
| 985 | 1369 | MARC1-682 | 51.4 | 2.4 | 55.4 | 2.2 |
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| 987 | 1371 | MARC1-684 | 23.8 | 2.1 | 23.8 | 3.0 |
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| 990 | 1374 | MARC1-687 | 18.0 | 1.8 | 22.3 | 3.1 |
| 991 | 1375 | MARC1-691 | 21.8 | 2.3 | 23.6 | 2.6 |
| 992 | 1376 | MARC1-692 | 25.7 | 2.9 | 25.4 | 2.7 |
| 993 | 1377 | MARC1-724 | 49.0 | 2.8 | 74.6 | 10.5 |
| 994 | 1378 | MARC1-726 | 36.6 | 3.5 | 37.6 | 4.1 |
| 995 | 1379 | MARC1-728 | 38.9 | 3.1 | 40.0 | 4.2 |
| 996 | 1380 | MARC1-729 | 31.8 | 3.4 | 36.0 | 4.8 |
| 997 | 1381 | MARC1-730 | 62.3 | 3.1 | 60.0 | 7.8 |
| 998 | 1382 | MARC1-731 | 66.0 | 6.6 | 66.1 | 6.8 |
| 999 | 1383 | MARC1-733 | 33.8 | 4.4 | 28.0 | 3.7 |
| 1000 | 1384 | MARC1-734 | 17.7 | 2.0 | 25.8 | 3.4 |
| 1001 | 1385 | MARC1-735 | 9.5 | 1.4 | 16.7 | 2.2 |
| 1002 | 1386 | MARC1-736 | 12.0 | 2.1 | 13.5 | 1.7 |
| 1003 | 1387 | MARC1-737 | 17.0 | 1.0 | 18.8 | 1.2 |
| 1004 | 1388 | MARC1-738 | 25.6 | 4.5 | 24.0 | 4.0 |
| 1005 | 1389 | MARC1-739 | 19.1 | 2.2 | 16.2 | 1.3 |
| 1006 | 1390 | MARC1-740 | 31.5 | 3.5 | 30.1 | 3.5 |
| 1007 | 1391 | MARC1-741 | 36.4 | 2.7 | 29.1 | 2.6 |
| 1008 | 1392 | MARC1-742 | 32.9 | 5.4 | 29.7 | 4.7 |
| 1009 | 1393 | MARC1-743 | 45.3 | 5.5 | 59.2 | 5.0 |
| 1010 | 1394 | MARC1-744 | 25.4 | 2.6 | 34.7 | 2.7 |
| 1011 | 1395 | MARC1-745 | 23.2 | 2.7 | 27.8 | 4.6 |
| 1012 | 1396 | MARC1-746 | 121.1 | 19.5 | 153.6 | 26.6 |
| 1013 | 1397 | MARC1-747 | 29.4 | 3.2 | 33.1 | 3.4 |
| 1014 | 1398 | MARC1-748 | 26.9 | 4.1 | 30.0 | 4.9 |
| 1015 | 1399 | MARC1-750 | 33.3 | 6.4 | 36.3 | 6.3 |
| 1016 | 1400 | MARC1-751 | 35.1 | 5.3 | 42.0 | 8.0 |
| 1017 | 1401 | MARC1-752 | 22.9 | 2.6 | 27.1 | 5.4 |
| 1018 | 1402 | MARC1-753 | 41.3 | 2.5 | 42.9 | 2.8 |
| 1019 | 1403 | MARC1-754 | 84.7 | 7.7 | 57.0 | 5.7 |
| 1020 | 1404 | MARC1-755 | 22.1 | 1.5 | 31.3 | 6.5 |
| 1021 | 1405 | MARC1-756 | 46.6 | 2.1 | 46.2 | 2.5 |
| 1022 | 1406 | MARC1-758 | 36.5 | 5.4 | 43.8 | 5.8 |
| 1023 | 1407 | MARC1-759 | 57.6 | 10.7 | 73.2 | 15.8 |
| 1024 | 1408 | MARC1-760 | 33.0 | 6.1 | 41.1 | 10.1 |
| 1025 | 1409 | MARC1-761 | 16.1 | 1.8 | 19.6 | 2.7 |
| 1026 | 1410 | MARC1-762 | 16.3 | 1.0 | 20.3 | 1.8 |
| 1027 | 1411 | MARC1-763 | 22.9 | 1.5 | 25.1 | 2.3 |
| 1028 | 1412 | MARC1-764 | 43.1 | 1.7 | 49.5 | 3.2 |
| 1029 | 1413 | MARC1-765 | 57.2 | 5.0 | 50.2 | 4.5 |
| 1030 | 1414 | MARC1-766 | 30.2 | 2.1 | 35.3 | 3.8 |
| 1031 | 1415 | MARC1-767 | 84.0 | 12.8 | 83.7 | 19.5 |
| 1032 | 1416 | MARC1-768 | 20.9 | 3.5 | 22.9 | 4.2 |
| 1033 | 1417 | MARC1-769 | 21.0 | 3.8 | 29.6 | 3.4 |
| 1034 | 1418 | MARC1-770 | 24.1 | 1.3 | 29.9 | 1.6 |
| 1035 | 1419 | MARC1-771 | 40.2 | 2.9 | 35.8 | 2.7 |
| 1036 | 1420 | MARC1-772 | 80.6 | 29.6 | 123.8 | 45.0 |
| 1037 | 1421 | MARC1-773 | 37.5 | 2.6 | 39.5 | 4.7 |
| 1038 | 1422 | MARC1-774 | 19.5 | 1.4 | 24.3 | 2.2 |
| 1039 | 1423 | MARC1-775 | 18.6 | 1.5 | 22.5 | 2.7 |
| 1040 | 1424 | MARC1-776 | 32.4 | 4.4 | 39.9 | 5.9 |
| 1041 | 1425 | MARC1-777 | 28.7 | 1.9 | 33.7 | 2.4 |
| 1042 | 1426 | MARC1-778 | 18.7 | 1.5 | 25.3 | 2.3 |
| 1043 | 1427 | MARC1-779 | 24.6 | 3.0 | 41.9 | 7.7 |
| 1044 | 1428 | MARC1-780 | 22.5 | 4.3 | 32.3 | 7.0 |
| 1045 | 1429 | MARC1-781 | 25.8 | 2.3 | 25.7 | 2.2 |
| 1046 | 1430 | MARC1-782 | 19.4 | 3.9 | 30.7 | 7.7 |
| 1047 | 1431 | MARC1-783 | 23.2 | 3.9 | 27.1 | 4.5 |
| 1048 | 1432 | MARC1-784 | 19.6 | 2.9 | 27.1 | 4.3 |
| 1049 | 1433 | MARC1-785 | 15.2 | 0.9 | 19.1 | 1.8 |
| 1050 | 1434 | MARC1-786 | 41.3 | 3.9 | 44.4 | 6.4 |
| 1051 | 1435 | MARC1-787 | 25.2 | 3.3 | 27.4 | 3.8 |
| 1052 | 1436 | MARC1-788 | 12.7 | 1.2 | 18.7 | 1.4 |
| 1053 | 1437 | MARC1-789 | 15.2 | 1.6 | 21.0 | 2.2 |
| 1054 | 1438 | MARC1-790 | 20.3 | 2.3 | 25.1 | 3.1 |
| 1055 | 1439 | MARC1-791 | 29.7 | 2.4 | 32.2 | 2.5 |
| 1056 | 1440 | MARC1-792 | 36.7 | 4.8 | 43.2 | 5.9 |
| 1057 | 1441 | MARC1-863 | 11.8 | 1.8 | 18.6 | 1.8 |
| 1058 | 1442 | MARC1-929 | 37.4 | 6.8 | 42.9 | 8.0 |
| 1059 | 1443 | MARC1-930 | 54.5 | 6.6 | 60.7 | 10.4 |
| 1060 | 1444 | MARC1-934 | 55.3 | 8.2 | 78.8 | 12.0 |
| 1061 | 1445 | MARC1-955 | 37.2 | 4.9 | 41.5 | 5.7 |
| 1062 | 1446 | MARC1-959 | 17.8 | 1.8 | 22.1 | 1.7 |
| 1063 | 1447 | MARC1-960 | 25.2 | 2.5 | 29.9 | 5.9 |
| 1064 | 1448 | MARC1-963 | 32.1 | 4.3 | 34.8 | 6.4 |
| 1065 | 1449 | MARC1-964 | 20.0 | 2.3 | 23.0 | 2.9 |
| 1066 | 1450 | MARC1-965 | 15.2 | 1.2 | 21.0 | 1.0 |
| 1067 | 1451 | MARC1-966 | 19.9 | 0.9 | 22.2 | 1.7 |
| 1068 | 1452 | MARC1-967 | 18.4 | 2.7 | 25.0 | 7.0 |
| 1069 | 1453 | MARC1-969 | 19.9 | 1.4 | 23.5 | 1.6 |
| 1070 | 1454 | MARC1-970 | 28.1 | 1.6 | 30.7 | 3.8 |
| 1071 | 1455 | MARC1-971 | 24.2 | 1.6 | 26.3 | 2.4 |
| 1072 | 1456 | MARC1-1107 | 24.2 | 3.9 | 24.7 | 4.7 |
| 1073 | 1457 | MARC1-1113 | 49.9 | 4.3 | 56.3 | 6.4 |
| 1074 | 1458 | MARC1-1118 | 18.2 | 1.6 | 21.9 | 2.1 |
| 1075 | 1459 | MARC1-1123 | 25.7 | 2.5 | 28.3 | 1.2 |
| 1076 | 1460 | MARC1-1126 | 21.1 | 7.6 | 27.2 | 10.2 |
| 1077 | 1461 | MARC1-1127 | 29.6 | 2.4 | 29.6 | 2.6 |
| 1078 | 1462 | MARC1-1128 | 23.9 | 1.0 | 27.8 | 2.0 |
| 1079 | 1463 | MARC1-1129 | 27.1 | 4.1 | 33.3 | 5.0 |
| 1080 | 1464 | MARC1-1130 | 34.3 | 5.3 | 32.6 | 4.9 |
| 1081 | 1465 | MARC1-1132 | 24.3 | 2.6 | 19.2 | 4.1 |
| 1082 | 1466 | MARC1-1133 | 26.2 | 3.1 | 31.0 | 3.6 |
| 1083 | 1467 | MARC1-1134 | 21.3 | 1.6 | 21.9 | 1.5 |
| 1084 | 1468 | MARC1-1135 | 36.3 | 7.5 | 36.5 | 10.8 |
| 1085 | 1469 | MARC1-1139 | 25.3 | 2.3 | 25.3 | 1.6 |
| 1086 | 1470 | MARC1-1144 | 49.8 | 7.4 | 48.3 | 9.1 |
| 1087 | 1471 | MARC1-1165 | 38.9 | 6.7 | 35.7 | 6.2 |
| 1088 | 1472 | MARC1-1167 | 90.1 | 7.0 | 61.4 | 9.1 |
| 1089 | 1473 | MARC1-1173 | 32.7 | 2.4 | 35.8 | 6.1 |
| 1090 | 1474 | MARC1-1177 | 14.9 | 1.2 | 20.4 | 2.1 |
| 1091 | 1475 | MARC1-1179 | 11.6 | 0.7 | 13.4 | 1.5 |
| 1092 | 1476 | MARC1-1329 | 24.9 | 1.8 | 26.6 | 2.3 |
| 1093 | 1477 | MARC1-1330 | 23.4 | 1.7 | 23.5 | 1.8 |
| 1094 | 1478 | MARC1-1332 | 33.9 | 5.1 | 32.9 | 5.5 |
| 1095 | 1479 | MARC1-1333 | 48.9 | 6.1 | 50.8 | 6.9 |
| 1096 | 1480 | MARC1-1334 | 34.7 | 7.0 | 31.1 | 6.8 |
| 1097 | 1481 | MARC1-1335 | 16.8 | 1.5 | 19.2 | 2.4 |
| 1098 | 1482 | MARC1-1620 | 18.9 | 2.7 | 18.1 | 3.0 |
| 1099 | 1483 | MARC1-1622 | 22.1 | 1.5 | 21.2 | 1.5 |
| 1100 | 1484 | MARC1-1660 | 29.6 | 6.1 | 23.2 | 4.1 |
| 1101 | 1485 | MARC1-1663 | 39.1 | 3.9 | 33.8 | 5.5 |
| 1102 | 1486 | MARC1-1664 | 26.5 | 3.4 | 23.2 | 3.3 |
| 1103 | 1487 | MARC1-1812 | 30.7 | 2.6 | 26.3 | 2.9 |
| 1104 | 1488 | MARC1-1816 | 41.2 | 10.1 | 27.3 | 7.3 |
| 1105 | 1489 | MARC1-1868 | 21.0 | 4.7 | 27.9 | 5.8 |
| 1106 | 1490 | MARC1-1869 | 25.7 | 3.6 | 28.5 | 5.6 |
| 1107 | 1491 | MARC1-1876 | 20.4 | 1.9 | 15.6 | 1.9 |
| 1108 | 1492 | MARC1-1877 | 33.1 | 1.6 | 20.1 | 3.9 |
| 1109 | 1493 | MARC1-1878 | 24.1 | 1.3 | 17.3 | 2.1 |
| 1110 | 1494 | MARC1-1879 | 27.4 | 4.3 | 18.8 | 3.3 |
| 1111 | 1495 | MARC1-1882 | 29.8 | 3.3 | 17.4 | 3.2 |
| 1112 | 1496 | MARC1-1883 | 34.8 | 6.8 | 13.0 | 3.3 |
| 1113 | 1497 | MARC1-1884 | 22.6 | 2.0 | 20.6 | 4.7 |
| 1114 | 1498 | MARC1-1885 | 20.2 | 1.9 | 13.8 | 2.0 |
| 1115 | 1499 | MARC1-1886 | 28.6 | 3.2 | 25.6 | 4.0 |
| 1116 | 1500 | MARC1-1935 | 25.6 | 1.8 | 23.2 | 1.4 |
| 1117 | 1501 | MARC1-1936 | 38.8 | 3.3 | 17.0 | 2.8 |
| 1118 | 1502 | MARC1-1937 | 25.4 | 3.0 | 15.9 | 4.2 |
| 1119 | 1503 | MARC1-1939 | 60.6 | 6.1 | 25.1 | 4.1 |
| 1120 | 1504 | MARC1-1941 | 36.9 | 7.7 | 27.4 | 9.8 |
| 1121 | 1505 | MARC1-1953 | 22.0 | 2.9 | 35.2 | 10.0 |
| 1122 | 1506 | MARC1-1955 | 20.3 | 1.6 | 24.9 | 2.4 |
| 1123 | 1507 | MARC1-1981 | 24.8 | 1.4 | 24.5 | 2.3 |
| 1124 | 1508 | MARC1-1983 | 26.7 | 2.2 | 19.2 | 6.6 |
| 1125 | 1509 | MARC1-1985 | 41.5 | 2.2 | 16.4 | 2.5 |
| 1126 | 1510 | MARC1-1986 | 22.6 | 1.8 | 15.0 | 2.8 |
| 1127 | 1511 | MARC1-1988 | 35.6 | 4.6 | 63.9 | 24.7 |
| 1128 | 1512 | MARC1-1989 | 39.6 | 4.4 | 26.2 | 4.3 |
| 1129 | 1513 | MARC1-1990 | 25.8 | 1.9 | 18.8 | 2.2 |
| 1130 | 1514 | MARC1-1995 | 27.8 | 1.2 | 22.9 | 2.5 |
| 1131 | 1515 | MARC1-1996 | 36.0 | 2.3 | 19.7 | 2.0 |
| 1132 | 1516 | MARC1-1998 | 108.0 | 16.4 | 51.0 | 8.5 |
| 1133 | 1517 | MARC1-1999 | 57.4 | 4.9 | 74.3 | 12.0 |
| 1134 | 1518 | MARC1-2000 | 34.4 | 2.3 | 17.8 | 3.5 |
| 1135 | 1519 | MARC1-2001 | 53.6 | 7.9 | 17.9 | 3.0 |
| 1136 | 1520 | MARC1-2002 | 68.0 | 17.7 | 11.3 | 3.4 |
| 1137 | 1521 | MARC1-2005 | 27.4 | 5.7 | 34.1 | 12.2 |
| 1138 | 1522 | MARC1-2006 | 25.2 | 1.8 | 23.8 | 2.6 |
| 1139 | 1523 | MARC1-2010 | 63.5 | 7.7 | 33.0 | 4.5 |
| 1140 | 1524 | MARC1-2011 | 21.8 | 2.0 | 22.0 | 4.9 |
| 1141 | 1525 | MARC1-2012 | 19.1 | 1.2 | 9.9 | 1.0 |
| 1142 | 1526 | MARC1-2013 | 34.8 | 5.6 | 10.7 | 2.1 |
| 1143 | 1527 | MARC1-2015 | 93.3 | 24.0 | 23.5 | 6.8 |
| 1144 | 1528 | MARC1-2016 | 57.0 | 11.1 | 12.6 | 2.9 |
| 1145 | 1529 | MARC1-2017 | 24.8 | 1.2 | 25.3 | 2.0 |
| 1146 | 1530 | MARC1-2018 | 34.4 | 4.1 | 29.9 | 5.6 |
| 1147 | 1531 | MARC1-2019 | 25.5 | 2.6 | 22.4 | 2.5 |
| 1148 | 1532 | MARC1-2020 | 25.7 | 2.6 | 27.9 | 7.9 |
| 1149 | 1533 | MARC1-2022 | 18.5 | 1.5 | 18.4 | 2.6 |
| 1150 | 1534 | MARC1-2023 | 34.1 | 2.4 | 14.6 | 1.2 |
| 1151 | 1535 | MARC1-2025 | 137.2 | 22.1 | 24.1 | 4.8 |
| 1152 | 1536 | MARC1-2027 | 158.4 | 33.6 | 39.5 | 9.7 |
實例 2中之
活體外篩選分析驗證靶向
MARC1之寡核苷酸減弱目標mRNA之能力。為了確認RNAi寡核苷酸活體內減弱
MARC1之能力，使用HDI小鼠模型。
實例 2中鑑別之DsiRNA子集用於產生包含帶切口的四環GalNAc結合之結構的對應雙股RNAi寡核苷酸(在本文中稱為「GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸」或「GalNAc-
MARC1寡核苷酸」)，其具有36聚體乘客股及22聚體引導股(
表 4)。此外，包含乘客股及引導股之核苷酸序列具有獨特的經修飾之核苷酸及硫代磷酸酯鍵之模式(有義股SEQ ID No: 1609-1642；反義SEQ ID No: 1645-1678)。構成四環之核苷酸中之三者各自與GalNAc部分(CAS號14131-60-3)結合。各股之修飾模式在下文說明：
有義股：5' mX-
S-mX-mX-mX-mX-mX-mX-fX-fX-fX-fX[-mX-]
16-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-mX-mX-mX-mX-mX-mX 3'。
與
反義股：5' [MePhosphonate-4O-mX]-
S-fX-
S-fX-S-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-
S-mX-
S-mX 3'雜交。
或表示為：
有義股：[mXs][mX][mX][mX][mX][mX][mX][fX][fX][fX][fX][mX][mX][mX]
[mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mX][mX][mX][mX][mX][mX]
與
反義股：[MePhosphonate-4O-mXs][fXs][fXs][fX][fX][mX][fX][mX] [mX][fX][mX][mX][mX][fX][mX][mX][mX][mX][mX][mXs][mXs][mX]雜交
(修飾圖例：
表 3)。
| 符號 | 修飾/ 鍵聯 |
| 圖例1 | |
| mX | 2'- O-甲基修飾之核苷酸 |
| fX | 2'-氟修飾之核苷酸 |
| -S- | 硫代磷酸酯鍵 |
| - | 磷酸二酯鍵 |
| [MePhosphonate-4O-mX] | 5'-甲氧基膦酸酯-4'-氧基修飾之核苷酸 |
| ademA-GalNAc | 與腺嘌呤核苷酸連接之GalNAc |
| 圖例2 | |
| [mXs] | 與相鄰核苷酸具有硫代磷酸酯鍵之2'- O-甲基修飾之核苷酸 |
| [fXs] | 與相鄰核苷酸具有硫代磷酸酯鍵之2'-氟修飾之核苷酸 |
| [mX] | 與相鄰核苷酸具有磷酸二酯鍵之2'- O-甲基修飾之核苷酸 |
| [fX] | 與相鄰核苷酸具有磷酸二酯鍵之2'-氟修飾之核苷酸 |
在經工程改造以在小鼠肝之肝細胞中短暫表現人類
MARC1mRNA之小鼠中評估
表 4中之寡核苷酸。簡言之，對6-8週齡雌性CD-1小鼠(n = 4-5隻)皮下投與在2 mg/kg之劑量下之調配於PBS中之指示的GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸。向對照組小鼠(n = 5隻)僅投與PBS。三天後(72小時)，對小鼠HDI處於廣泛巨細胞病毒(CMV)啟動子序列控制下之編碼人類
MARC1全基因(SEQ ID NO: 1682)之DNA質體(25 µg)。在引入DNA質體一天之後，自HDI小鼠收集肝樣品。對來源於此等HDI小鼠之總RNA進行qRT-PCR分析以測定
MARC1mRNA含量，如
實例 2中所描述。針對人類mRNA，量測mRNA含量。使用DNA質體上包括之NeoR基因，針對轉染效率將該等值標準化。
表 4.用於HDI篩選之GalNAc結合的
MARC1RNAi寡核苷酸
| 未經修飾之有義股 | 未經修飾之反義股 | 經修飾之有義股 | 經修飾之反義股 | |
| MARC1-0324 | 1537 | 1573 | 1609 | 1645 |
| MARC1-0326 | 1538 | 1574 | 1610 | 1646 |
| MARC1-0327 | 1539 | 1575 | 1611 | 1647 |
| MARC1-0330 | 1540 | 1576 | 1612 | 1648 |
| MARC1-0331 | 1541 | 1577 | 1613 | 1649 |
| MARC1-0735 | 1542 | 1578 | 1614 | 1650 |
| MARC1-0736 | 1543 | 1579 | 1615 | 1651 |
| MARC1-0788 | 1544 | 1580 | 1616 | 1652 |
| MARC1-0863 | 1545 | 1581 | 1617 | 1653 |
| MARC1-1179 | 1546 | 1582 | 1618 | 1654 |
| MARC1-2012 | 1547 | 1583 | 1619 | 1655 |
| MARC1-2013 | 1548 | 1584 | 1620 | 1656 |
| MARC1-0661 | 1549 | 1585 | 1621 | 1657 |
| MARC1-1869 | 1550 | 1586 | 1622 | 1658 |
| MARC1-1876 | 1551 | 1587 | 1623 | 1659 |
| MARC1-1886 | 1552 | 1588 | 1624 | 1660 |
| MARC1-2016 | 1553 | 1589 | 1625 | 1661 |
| MARC1-0413 | 1554 | 1590 | 1626 | 1662 |
| MARC1-0416 | 1555 | 1591 | 1627 | 1663 |
| MARC1-0622 | 1556 | 1592 | 1628 | 1664 |
| MARC1-0638 | 1557 | 1593 | 1629 | 1665 |
| MARC1-0657 | 1558 | 1594 | 1630 | 1666 |
| MARC1-0660 | 1559 | 1595 | 1631 | 1667 |
| MARC1-0965 | 1560 | 1596 | 1632 | 1668 |
| MARC1-0966 | 1561 | 1597 | 1633 | 1669 |
| MARC1-0967 | 1562 | 1598 | 1634 | 1670 |
| MARC1-0969 | 1563 | 1599 | 1635 | 1671 |
| MARC1-1177 | 1564 | 1600 | 1636 | 1672 |
| MARC1-1884 | 1565 | 1601 | 1637 | 1673 |
| MARC1-1885 | 1566 | 1602 | 1638 | 1674 |
| MARC1-1955 | 1567 | 1603 | 1639 | 1675 |
| MARC1-1983 | 1568 | 1604 | 1640 | 1676 |
| MARC1-1986 | 1569 | 1605 | 1641 | 1677 |
| MARC1-2011 | 1570 | 1606 | 1642 | 1678 |
圖 2中之結果表明，設計成靶向人類
MARC1mRNA之GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸抑制HDI小鼠中之人類
MARC1mRNA表現，如藉由相對於僅用PBS治療之對照HDI小鼠，來自用GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸治療之HDI小鼠之肝樣品中的人類
MARC1mRNA表現的量降低所測定。
使用選自
表 4之寡核苷酸，在如
圖 3中所示之重複分析中進一步驗證
圖 2中測試之GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸子集。分析驗證各GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸之減弱效率，且選擇四種寡核苷酸用於進一步分析。
具體言之，使用四種GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸(MARC1- 0736、MARC1-965、MARC1-1983及MARC1-2016)進行給藥研究。如上文所描述對小鼠流體動力學注射0.1 mg/kg、0.3 mg/kg或1 mg/kg寡核苷酸且用其治療。在一天之後，收集肝，且量測
MARC1表現以測定強效劑量(
圖 4)。所有GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸在1 mg/kg劑量下均能夠降低
MARC1表現。總體而言，HDI研究鑑別出幾種可能的用於抑制肝中之
MARC1表現之GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸。
實例 4 ： DIO-NASH 疾病模型中之 MARC1 之 RNAi 寡核苷酸抑制
為了研究GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸對於肝病(諸如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH))之治療效果，使用飲食誘發之肥胖(diet-induced obese；DIO)-NASH模型(Kristiansen, M.
等人2016.
WJH.8(16): 673-684)。該模型呈現類似於NASH之病理組織學及臨床終點，且經由高脂肪、果糖及膽固醇之飲食起始。在NASH鼠類模型中測試具有不同減弱水準(
表 5)之兩種小鼠特異性的替代性GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸。在治療之前，按如藉由Col1a1，
亦即膠原蛋白含量(資料未顯示)所測定之其纖維化狀態，將小鼠隨機分為食物對照、PBS對照、GLP-1對照、MARC1-1113 (SEQ ID NO: 1643及1679)及MARC1-1575 (SEQ ID NO: 1644及1680)治療組。對小鼠餵食簡餐(11%脂肪、24%蛋白質及65%碳水化合物；Altromin 1324, Brogaarden, Denmark)或由40%脂肪、22%果糖及2%膽固醇組成之NASH飲食(D09100310, Research Diets) 36週(DIO-NASH)。在第36週起始每週同時皮下給藥，且小鼠用3 mg/kg MARC1-1113、3 mg/kg MARC-1575、10 nmol/kg NN-GLP1或PBS對照(「DIO-NASH媒劑」)治療8週。NN-GLP1寡核苷酸為靶向GLP-1之陽性對照，且在此等研究中用作基準。在起始研究(
亦即食用DIO-NASH或簡餐第36週)後第0、7、14、21、28、35、42及49天給予注射。在整個研究持續期間，DIO-NASH媒劑對照、MARC1-1113及MARC1-1575小鼠保持相同的相對體重(
圖 5)。如所預期，簡餐及NN-GLP-1對照顯示相對於研究開始體重降低。在給藥第8週之後，收集血漿且分析血漿丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、三酸甘油酯(TG)及總膽固醇(TC)。如所預期進行模型，如藉由降低ALT、AST及TC含量之NN-GLP1對照所量測。相較於PBS治療之DIO-NASH小鼠，用GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸治療DIO-NASH小鼠並未會改變血漿ALT、AST、TG或TC含量(資料未顯示)。在第8週收集肝臟組織，稱重且處理以用於分析。如所預期，相較於NASH媒劑組，在研究結束時，用NN-GLP1治療之簡餐小鼠及DIO-NASH小鼠之肝重量更低。然而，在用媒劑對照或GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸治療之DIO-NASH小鼠中，肝重量上未觀測到差異(資料未顯示)。在肝臟中，相較於DIO-NASH媒劑對照，MARC1-1113及MARC1-1575治療之小鼠中之TG含量降低(
圖 6A及
圖 6B)。此外，量測NAFLD活性。NAFLD活性評分用於量測在治療同時NAFLD之疾病特徵的變化，且藉由染色肝樣品及使用Kleiner等人(Kleiner
等人2005.
Hepatology. 41: 1313-1321)中概述之臨床標準來量測，以測定評分。MARC1-1113寡核苷酸在DIO-NASH模型中表明改良的NAFLD評分(
圖 7)。類似地，用MARC1-1113寡核苷酸治療降低動物中之脂肪變性(計算為具有脂滴之肝細胞之百分比)(
圖 8)，但未觀測到肝細胞氣球樣變性(hepatocellular ballooning)或小葉發炎降低(資料未顯示)，如藉由如Kleiner
等人中所描述之組織病理學分析所測定。在MARC1-1113治療之小鼠中觀測到脂肪變性分數降低(
亦即所量測的組織樣品中之脂肪變性之面積分數)及具有肝滴之肝細胞減少，如藉由組織病理學分析定量，使用Kleiner
等人中描述之方法所測定。(
圖 9A及
圖 9B)。發炎及纖維化似乎不會隨治療而變化，因為在治療組中，在發炎細胞、發炎灶、CD45、CDllb、纖維化、門脈周性纖維化、肝竇纖維化或Col1a之數目方面未觀測到差異(資料未顯示)。然而，MARC1-1113治療降低了星狀細胞活化標記α-SMA (肝纖維化之早期指示物)，表明儘管未觀測到總纖維化降低，但用MARC-1113治療減少纖維化發展(
圖 10)。最後，對與MARC1表現、脂肪變性、膽固醇代謝、纖維化、磷脂醯膽鹼及可能生物標記相關之一組基因進行qPCR (
表 5)。針對以下幾種脂肪變性相關基因，在MARC-1113治療之後觀測到表現降低：
Fasn 、 AcacA 、 AcacB 、及
ApoB。此外，在MARC-1113治療之後，包括以下之纖維化之幾種早期調節因子及可能生物標記基因之降低亦降低：
Col1a1 、 Tgfb 、 Timp1 、 Mmp9 、 Mmp2及
Fabp1 。此等發現表明，MARC1抑制降低調節脂肪變性及纖維化發展之基因。
總之，DIO-NASH研究表明使用GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸對肝MARC1抑制之治療效果。
表 5：MARC1治療之DIO-NASH小鼠中之基因表現之概述
實例 5 在非人類靈長類動物中， MARC1 表現之 RNAi 寡核苷酸抑制及研究
| 平均剩餘mRNA% ( 相對於DIO-NASH 媒劑) | ||||||
| 基因 | 簡餐 | DIO-NASH 媒劑 | MARC1-1113 | MARC1-1575 | NN-GLP-1 | |
| 目標相關基因 | Marc1 | 140.38 | 100.00 | 10.61 | 30.60 | 114.18 |
| Marc2 | 131.34 | 100.00 | 86.09 | 114.58 | 117.14 | |
| Nr1h3 | 108.41 | 100.00 | 92.01 | 118.46 | 111.44 | |
| Nr1h2 | 108.56 | 100.00 | 94.98 | 124.83 | 114.30 | |
| Fmo3 | 311.16 | 100.00 | 119.93 | 172.15 | 251.50 | |
| Dgat2 | 145.27 | 100.00 | 92.25 | 127.87 | 120.47 | |
| 脂肪變性相關基因 | Fasn | 172.84 | 100.00 | 67.93 | 132.57 | 173.23 |
| Cidec | 3.45 | 100.00 | 92.15 | 138.33 | 65.26 | |
| Acc1 (AcacA) | 107.88 | 100.00 | 92.85 | 138.20 | 117.28 | |
| Acc2 (AcacB) | 158.79 | 100.00 | 59.13 | 102.16 | 144.66 | |
| Sdc1 | 115.80 | 100.00 | 99.88 | 119.66 | 118.81 | |
| ApoB | 88.84 | 100.00 | 78.57 | 97.86 | 97.60 | |
| 膽固醇代謝相關基因 | Abca1 | 83.94 | 100.00 | 99.39 | 130.12 | 110.81 |
| Abcg5 | 28.58 | 100.00 | 90.89 | 96.52 | 95.70 | |
| Hmgcr | 562.47 | 100.00 | 84.95 | 146.22 | 157.49 | |
| 磷脂醯膽鹼假設 | Pemt | 160.40 | 100.00 | 86.47 | 115.15 | 115.73 |
| 纖維化基因之早期調節因子 | Col1a1 | 9.02 | 100.00 | 57.83 | 142.74 | 58.97 |
| Tgfb1 | 59.54 | 100.00 | 84.72 | 120.06 | 85.16 | |
| Timp1 | 3.02 | 100.00 | 49.32 | 136.88 | 48.32 | |
| Mmp9 | 104.95 | 100.00 | 68.95 | 99.70 | 99.41 | |
| Mmp2 | 20.57 | 100.00 | 81.04 | 174.74 | 124.65 | |
| 生物標記基因 | p1a2g12b | 120.28 | 100.00 | 92.93 | 124.68 | 102.55 |
| Cpm | 136.88 | 100.00 | 122.37 | 140.68 | 125.86 | |
| Fabp1 | 128.78 | 100.00 | 82.50 | 176.75 | 216.97 | |
| Smpd1 | 107.65 | 100.00 | 95.05 | 121.59 | 115.48 | |
| Cyp7a1 | 75.08 | 100.00 | 126.34 | 120.64 | 121.09 |
分析HDI小鼠研究中鑑別之有效的GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸在非人類靈長類動物(NHP)中的靶向效率。具體言之，在非未治療之石蟹獼猴(
長尾獼猴)中評估
表 6中列出之GalNAc結合的MARC1寡核苷酸。在此研究中，將猴分組，以使得在對照與實驗組之間，其平均體重(約2.5 kg)為相當的。各小組含有所有雄性個體。在研究第0、28、54及86天，以1 mg/kg或4 mg/kg之劑量皮下投與GalNAc結合的MARC1寡核苷酸。如
圖 11中之研究方案中所描繪，在給藥前兩週(第-14天)、在給藥日(第1天)及給藥後第15、29、57及113天，收集血液樣品。在研究第-13、27、55及111天，收集超音波引導的核心針肝活檢體。在各時間點，使來源於肝活檢樣品之總RNA進行qRT-PCR分析，以量測相對於用相當體積之PBS治療之彼等，寡核苷酸治療之猴中的
MARC1mRNA。為了使資料標準化，相對於參考基因PPIB進行量測。購自Integrated DNA Technologies之以下SYBR分析用於評估
MARC1基因表現：正向- SEQ ID NO: 1690，反向- SEQ ID NO: 1691。以下購自ThermoFisher Scientific之TaqMan qPCR探針用於評估
PPIB基因表現：Rh02802984_m1。用
表 6中列出之GalNAc結合的MARC1寡核苷酸治療NHP抑制肝臟中之
MARC1表現，如藉由相對於用PBS治療之NHP，來自寡核苷酸治療之NHP之肝樣品中之
MARC1mRNA之量降低所測定(
圖 12)。在治療組中，在重量方面未觀測到差異。
表 6.用於NHP研究之單次劑量之GalNAc結合的MARC1寡核苷酸
| 名稱 | 有義股SEQ ID NO | 反義股SEQ ID NO |
| MARC1-0736 | 1615 | 1651 |
| MARC1-0965 | 1632 | 1668 |
| MARC1-1983 | 1640 | 1676 |
| MARC1-2016 | 1625 | 1661 |
在第27、55及111天量測與磷脂醯膽鹼代謝(
DGAT1 、 DGAT2 、 MTTP 、 APOB 、 CHKA 、 CHKB 、 PCYT1A 、 CEPT1 、 PEMT 、 PCYT2 、 ETNK 、 FMO3,ACC2 、 FASN及
FABP)相關之基因表現，且在PBS與GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸治療之NHP之間顯示無變化(資料未顯示)
。在第14、29、57及113天量測循環脂質，且在PBS與GalNAc結合的MARC1寡核苷酸治療之NHP之間，在TG、膽固醇、LDLc、HDLc或ApoB100方面未觀測到差異(資料未顯示)。類似地，在肝酶，包括丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、鹼性磷酸酶(ALP)或γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)方面未觀測到差異(資料未顯示)。
綜合而言，此等結果顯示，設計成靶向人類
MARC1mRNA之GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸
活體內抑制肝臟中之
MARC1表現(如藉由肝
MARC1mRNA之量降低所測定)。
實例 6 - 活體外降低 MARC1 mRNA 對於脂質積聚之影響
使用人類初代肝細胞(PHH)
活體外評定經由降低MARC1 mRNA對於脂質積聚之影響。
簡言之，使用長期維持培養基培養表現內源性人類
MARC1基因之PHH 27天(Xiang等人, Science 364, 399-402, 2019)。在整個25個個別實驗中，使用總共7個PHH供體。
在第7天，PHH用30 nM Dharmacon ON-TARGETplus人類
MARC1siRNA (L-019358-02-0010)或非靶向siRNA (D-001810-10-20)轉染。在第24天，用0或800 μM BSA結合的游離脂肪酸(FFA)混合物治療細胞，該混合物由油酸、亞麻油酸、α亞麻油酸及棕櫚酸構成。在第27天，針對mRNA，收集細胞，或用4%甲醛固定。
藉由qRT-PCR測定
MARC1(TaqMan™基因表現分析編號4331182，Hs00224227_m1)及管家基因
TBP(Hs00427620_m1)之表現量。相較於非靶向siRNA，在分別0及800 μM FFA治療之後，
MARC1siRNA降低
MARC1mRNA，平均18%及14%
MARC1mRNA剩餘(
表 7)。
使用尼羅紅(Nile Red)對固定細胞進行染色，以定量脂質積聚(Diaz等人, Micron 39, 819-824, 2008)。尼羅紅比率計算為中性脂螢光(540-15 nm/600-20 nm)除以磷脂螢光(540-15 nm/640-20 nm)。為了將實驗間之資料標準化，使用以下等式，將0 μM FFA治療之非靶向siRNA值設定為0%，及800 μM FFA治療之非靶向siRNA值設定為100%：脂質積聚% = ((尼羅紅比率
x-尼羅紅比率
non-targeting 0 μM FFA)/(尼羅紅比率
non-targeting 800 μM FFA-尼羅紅比率
non-targeting 0 μM FFA)) × 100。
在表7中，脂質積聚及MARC1 RNA顯示在用MARC1 siRNA轉染及用0或800 μM FFA治療之後，在25個獨立實驗中之7個PHH供體中的剩餘%。在0 μM下之非靶向對照值設定為0%，且在800 μM下之值設定為100%。雙向ANOVA分析表明顯著的脂肪及siRNA主要影響。**p＜0.01，藉由西達克氏多重比較檢驗(Sidak's multiple comparison test)，相較於脂肪治療內之非靶向siRNA。n/a =歸因於RNA分離不成功而不能獲得值。
MARC1siRNA顯著(p＜0.01)降低脂質積聚，在0及800 μM FFA下分別降低27%及35%，相較於非靶向siRNA (
表 7)。可得出結論，減弱
MARC1顯著降低培養PHH中之基礎及FFA誘導之脂質積聚。
表 7 ：在 PHH 中， MARC1 siRNA 對於脂質積聚及 mRNA 之影響。
序列表
實施例清單
| MARC1 | |||||
| 0 μM FFA | 800 μM FFA | ||||
| 供體 | 實驗 | 脂質積聚 % | 剩餘 (RNA)% | 脂質積聚 % | 剩餘 (RNA)% |
| 供體A | 1 | -19 | 8 | 29 | 4 |
| 供體A | 2 | -3 | 5 | 53 | 5 |
| 供體B | 1 | -21 | n/a | 68 | n/a |
| 供體C | 1 | 19 | 17 | 125 | 17 |
| 供體C | 2 | -140 | 7 | -39 | 6 |
| 供體C | 3 | -65 | 9 | 34 | 8 |
| 供體C | 4 | -125 | 7 | 36 | 4 |
| 供體C | 5 | -53 | 11 | 77 | 9 |
| 供體C | 6 | -24 | 88 | 68 | 17 |
| 供體D | 1 | 2 | 6 | 98 | 5 |
| 供體D | 2 | -16 | 14 | 86 | 14 |
| 供體E | 1 | -13 | 9 | 41 | 10 |
| 供體E | 2 | -17 | 28 | 45 | 4 |
| 供體E | 3 | -72 | 9 | 21 | 8 |
| 供體E | 4 | -26 | 10 | 56 | 8 |
| 供體E | 5 | -3 | 8 | 53 | 10 |
| 供體E | 6 | -36 | 8 | 25 | 7 |
| 供體F | 1 | -2 | 12 | 107 | 13 |
| 供體F | 2 | -81 | 33 | -25 | 31 |
| 供體F | 3 | 10 | 17 | 152 | 15 |
| 供體F | 4 | 4 | 28 | 110 | 29 |
| 供體F | 5 | 1 | 29 | 121 | 55 |
| 供體F | 6 | -2 | 27 | 102 | 25 |
| 供體G | 1 | -11 | 17 | 92 | 16 |
| 供體G | 2 | 11 | 23 | 99 | 17 |
| 平均值 | -27** | 18 | 65** | 14 |
| 名稱 | 股 | 序列 | SEQ ID NO |
| MTARC1-231 | 19聚體有義股 | GCGCAGCUCUGGAUCUACC | 1 |
| MTARC1-233 | 19聚體有義股 | GCAGCUCUGGAUCUACCCU | 2 |
| MTARC1-234 | 19聚體有義股 | CAGCUCUGGAUCUACCCUG | 3 |
| MTARC1-235 | 19聚體有義股 | AGCUCUGGAUCUACCCUGU | 4 |
| MTARC1-236 | 19聚體有義股 | GCUCUGGAUCUACCCUGUG | 5 |
| MTARC1-237 | 19聚體有義股 | CUCUGGAUCUACCCUGUGA | 6 |
| MTARC1-238 | 19聚體有義股 | UCUGGAUCUACCCUGUGAA | 7 |
| MTARC1-239 | 19聚體有義股 | CUGGAUCUACCCUGUGAAA | 8 |
| MTARC1-240 | 19聚體有義股 | UGGAUCUACCCUGUGAAAU | 9 |
| MTARC1-241 | 19聚體有義股 | GGAUCUACCCUGUGAAAUC | 10 |
| MTARC1-242 | 19聚體有義股 | GAUCUACCCUGUGAAAUCC | 11 |
| MTARC1-243 | 19聚體有義股 | AUCUACCCUGUGAAAUCCU | 12 |
| MTARC1-244 | 19聚體有義股 | UCUACCCUGUGAAAUCCUG | 13 |
| MTARC1-245 | 19聚體有義股 | CUACCCUGUGAAAUCCUGC | 14 |
| MTARC1-247 | 19聚體有義股 | ACCCUGUGAAAUCCUGCAA | 15 |
| MTARC1-248 | 19聚體有義股 | CCCUGUGAAAUCCUGCAAG | 16 |
| MTARC1-249 | 19聚體有義股 | CCUGUGAAAUCCUGCAAGG | 17 |
| MTARC1-253 | 19聚體有義股 | UGAAAUCCUGCAAGGGGGU | 18 |
| MTARC1-255 | 19聚體有義股 | AAAUCCUGCAAGGGGGUGC | 19 |
| MTARC1-318 | 19聚體有義股 | AACCUGCGGGACAGGUUUU | 20 |
| MTARC1-319 | 19聚體有義股 | ACCUGCGGGACAGGUUUUG | 21 |
| MTARC1-320 | 19聚體有義股 | CCUGCGGGACAGGUUUUGG | 22 |
| MTARC1-321 | 19聚體有義股 | CUGCGGGACAGGUUUUGGC | 23 |
| MTARC1-323 | 19聚體有義股 | GCGGGACAGGUUUUGGCUU | 24 |
| MTARC1-324 | 19聚體有義股 | CGGGACAGGUUUUGGCUUG | 25 |
| MTARC1-325 | 19聚體有義股 | GGGACAGGUUUUGGCUUGU | 26 |
| MTARC1-326 | 19聚體有義股 | GGACAGGUUUUGGCUUGUG | 27 |
| MTARC1-327 | 19聚體有義股 | GACAGGUUUUGGCUUGUGA | 28 |
| MTARC1-328 | 19聚體有義股 | ACAGGUUUUGGCUUGUGAU | 29 |
| MTARC1-329 | 19聚體有義股 | CAGGUUUUGGCUUGUGAUC | 30 |
| MTARC1-330 | 19聚體有義股 | AGGUUUUGGCUUGUGAUCA | 31 |
| MTARC1-331 | 19聚體有義股 | GGUUUUGGCUUGUGAUCAA | 32 |
| MTARC1-332 | 19聚體有義股 | GUUUUGGCUUGUGAUCAAC | 33 |
| MTARC1-334 | 19聚體有義股 | UUUGGCUUGUGAUCAACCA | 34 |
| MTARC1-335 | 19聚體有義股 | UUGGCUUGUGAUCAACCAG | 35 |
| MTARC1-337 | 19聚體有義股 | GGCUUGUGAUCAACCAGGA | 36 |
| MTARC1-338 | 19聚體有義股 | GCUUGUGAUCAACCAGGAG | 37 |
| MTARC1-339 | 19聚體有義股 | CUUGUGAUCAACCAGGAGG | 38 |
| MTARC1-340 | 19聚體有義股 | UUGUGAUCAACCAGGAGGG | 39 |
| MTARC1-341 | 19聚體有義股 | UGUGAUCAACCAGGAGGGA | 40 |
| MTARC1-342 | 19聚體有義股 | GUGAUCAACCAGGAGGGAA | 41 |
| MTARC1-343 | 19聚體有義股 | UGAUCAACCAGGAGGGAAA | 42 |
| MTARC1-345 | 19聚體有義股 | AUCAACCAGGAGGGAAACA | 43 |
| MTARC1-346 | 19聚體有義股 | UCAACCAGGAGGGAAACAU | 44 |
| MTARC1-347 | 19聚體有義股 | CAACCAGGAGGGAAACAUG | 45 |
| MTARC1-348 | 19聚體有義股 | AACCAGGAGGGAAACAUGG | 46 |
| MTARC1-349 | 19聚體有義股 | ACCAGGAGGGAAACAUGGU | 47 |
| MTARC1-350 | 19聚體有義股 | CCAGGAGGGAAACAUGGUU | 48 |
| MTARC1-351 | 19聚體有義股 | CAGGAGGGAAACAUGGUUA | 49 |
| MTARC1-352 | 19聚體有義股 | AGGAGGGAAACAUGGUUAC | 50 |
| MTARC1-353 | 19聚體有義股 | GGAGGGAAACAUGGUUACU | 51 |
| MTARC1-354 | 19聚體有義股 | GAGGGAAACAUGGUUACUG | 52 |
| MTARC1-356 | 19聚體有義股 | GGGAAACAUGGUUACUGCU | 53 |
| MTARC1-357 | 19聚體有義股 | GGAAACAUGGUUACUGCUC | 54 |
| MTARC1-358 | 19聚體有義股 | GAAACAUGGUUACUGCUCG | 55 |
| MTARC1-359 | 19聚體有義股 | AAACAUGGUUACUGCUCGC | 56 |
| MTARC1-360 | 19聚體有義股 | AACAUGGUUACUGCUCGCC | 57 |
| MTARC1-361 | 19聚體有義股 | ACAUGGUUACUGCUCGCCA | 58 |
| MTARC1-362 | 19聚體有義股 | CAUGGUUACUGCUCGCCAG | 59 |
| MTARC1-365 | 19聚體有義股 | GGUUACUGCUCGCCAGGAA | 60 |
| MTARC1-376 | 19聚體有義股 | GCCAGGAACCUCGCCUGGU | 61 |
| MTARC1-379 | 19聚體有義股 | AGGAACCUCGCCUGGUCCU | 62 |
| MTARC1-384 | 19聚體有義股 | CCUCGCCUGGUCCUGAUUU | 63 |
| MTARC1-385 | 19聚體有義股 | CUCGCCUGGUCCUGAUUUC | 64 |
| MTARC1-388 | 19聚體有義股 | GCCUGGUCCUGAUUUCCCU | 65 |
| MTARC1-390 | 19聚體有義股 | CUGGUCCUGAUUUCCCUGA | 66 |
| MTARC1-391 | 19聚體有義股 | UGGUCCUGAUUUCCCUGAC | 67 |
| MTARC1-393 | 19聚體有義股 | GUCCUGAUUUCCCUGACCU | 68 |
| MTARC1-395 | 19聚體有義股 | CCUGAUUUCCCUGACCUGC | 69 |
| MTARC1-405 | 19聚體有義股 | CUGACCUGCGAUGGUGACA | 70 |
| MTARC1-409 | 19聚體有義股 | CCUGCGAUGGUGACACCCU | 71 |
| MTARC1-411 | 19聚體有義股 | UGCGAUGGUGACACCCUGA | 72 |
| MTARC1-412 | 19聚體有義股 | GCGAUGGUGACACCCUGAC | 73 |
| MTARC1-413 | 19聚體有義股 | CGAUGGUGACACCCUGACU | 74 |
| MTARC1-414 | 19聚體有義股 | GAUGGUGACACCCUGACUC | 75 |
| MTARC1-415 | 19聚體有義股 | AUGGUGACACCCUGACUCU | 76 |
| MTARC1-416 | 19聚體有義股 | UGGUGACACCCUGACUCUC | 77 |
| MTARC1-417 | 19聚體有義股 | GGUGACACCCUGACUCUCA | 78 |
| MTARC1-418 | 19聚體有義股 | GUGACACCCUGACUCUCAG | 79 |
| MTARC1-419 | 19聚體有義股 | UGACACCCUGACUCUCAGU | 80 |
| MTARC1-420 | 19聚體有義股 | GACACCCUGACUCUCAGUG | 81 |
| MTARC1-421 | 19聚體有義股 | ACACCCUGACUCUCAGUGC | 82 |
| MTARC1-422 | 19聚體有義股 | CACCCUGACUCUCAGUGCA | 83 |
| MTARC1-423 | 19聚體有義股 | ACCCUGACUCUCAGUGCAG | 84 |
| MTARC1-424 | 19聚體有義股 | CCCUGACUCUCAGUGCAGC | 85 |
| MTARC1-425 | 19聚體有義股 | CCUGACUCUCAGUGCAGCC | 86 |
| MTARC1-426 | 19聚體有義股 | CUGACUCUCAGUGCAGCCU | 87 |
| MTARC1-427 | 19聚體有義股 | UGACUCUCAGUGCAGCCUA | 88 |
| MTARC1-428 | 19聚體有義股 | GACUCUCAGUGCAGCCUAC | 89 |
| MTARC1-429 | 19聚體有義股 | ACUCUCAGUGCAGCCUACA | 90 |
| MTARC1-430 | 19聚體有義股 | CUCUCAGUGCAGCCUACAC | 91 |
| MTARC1-431 | 19聚體有義股 | UCUCAGUGCAGCCUACACA | 92 |
| MTARC1-433 | 19聚體有義股 | UCAGUGCAGCCUACACAAA | 93 |
| MTARC1-434 | 19聚體有義股 | CAGUGCAGCCUACACAAAG | 94 |
| MTARC1-435 | 19聚體有義股 | AGUGCAGCCUACACAAAGG | 95 |
| MTARC1-436 | 19聚體有義股 | GUGCAGCCUACACAAAGGA | 96 |
| MTARC1-437 | 19聚體有義股 | UGCAGCCUACACAAAGGAC | 97 |
| MTARC1-438 | 19聚體有義股 | GCAGCCUACACAAAGGACC | 98 |
| MTARC1-439 | 19聚體有義股 | CAGCCUACACAAAGGACCU | 99 |
| MTARC1-440 | 19聚體有義股 | AGCCUACACAAAGGACCUA | 100 |
| MTARC1-441 | 19聚體有義股 | GCCUACACAAAGGACCUAC | 101 |
| MTARC1-445 | 19聚體有義股 | ACACAAAGGACCUACUACU | 102 |
| MTARC1-446 | 19聚體有義股 | CACAAAGGACCUACUACUG | 103 |
| MTARC1-447 | 19聚體有義股 | ACAAAGGACCUACUACUGC | 104 |
| MTARC1-448 | 19聚體有義股 | CAAAGGACCUACUACUGCC | 105 |
| MTARC1-449 | 19聚體有義股 | AAAGGACCUACUACUGCCU | 106 |
| MTARC1-450 | 19聚體有義股 | AAGGACCUACUACUGCCUA | 107 |
| MTARC1-451 | 19聚體有義股 | AGGACCUACUACUGCCUAU | 108 |
| MTARC1-452 | 19聚體有義股 | GGACCUACUACUGCCUAUC | 109 |
| MTARC1-453 | 19聚體有義股 | GACCUACUACUGCCUAUCA | 110 |
| MTARC1-454 | 19聚體有義股 | ACCUACUACUGCCUAUCAA | 111 |
| MTARC1-456 | 19聚體有義股 | CUACUACUGCCUAUCAAAA | 112 |
| MTARC1-457 | 19聚體有義股 | UACUACUGCCUAUCAAAAC | 113 |
| MTARC1-458 | 19聚體有義股 | ACUACUGCCUAUCAAAACG | 114 |
| MTARC1-459 | 19聚體有義股 | CUACUGCCUAUCAAAACGC | 115 |
| MTARC1-460 | 19聚體有義股 | UACUGCCUAUCAAAACGCC | 116 |
| MTARC1-462 | 19聚體有義股 | CUGCCUAUCAAAACGCCCA | 117 |
| MTARC1-468 | 19聚體有義股 | AUCAAAACGCCCACCACAA | 118 |
| MTARC1-469 | 19聚體有義股 | UCAAAACGCCCACCACAAA | 119 |
| MTARC1-470 | 19聚體有義股 | CAAAACGCCCACCACAAAU | 120 |
| MTARC1-471 | 19聚體有義股 | AAAACGCCCACCACAAAUG | 121 |
| MTARC1-473 | 19聚體有義股 | AACGCCCACCACAAAUGCA | 122 |
| MTARC1-475 | 19聚體有義股 | CGCCCACCACAAAUGCAGU | 123 |
| MTARC1-476 | 19聚體有義股 | GCCCACCACAAAUGCAGUG | 124 |
| MTARC1-482 | 19聚體有義股 | CACAAAUGCAGUGCACAAG | 125 |
| MTARC1-483 | 19聚體有義股 | ACAAAUGCAGUGCACAAGU | 126 |
| MTARC1-484 | 19聚體有義股 | CAAAUGCAGUGCACAAGUG | 127 |
| MTARC1-552 | 19聚體有義股 | GCCCAGUGGAUAACCAGCU | 128 |
| MTARC1-553 | 19聚體有義股 | CCCAGUGGAUAACCAGCUU | 129 |
| MTARC1-554 | 19聚體有義股 | CCAGUGGAUAACCAGCUUC | 130 |
| MTARC1-555 | 19聚體有義股 | CAGUGGAUAACCAGCUUCC | 131 |
| MTARC1-556 | 19聚體有義股 | AGUGGAUAACCAGCUUCCU | 132 |
| MTARC1-557 | 19聚體有義股 | GUGGAUAACCAGCUUCCUG | 133 |
| MTARC1-558 | 19聚體有義股 | UGGAUAACCAGCUUCCUGA | 134 |
| MTARC1-559 | 19聚體有義股 | GGAUAACCAGCUUCCUGAA | 135 |
| MTARC1-560 | 19聚體有義股 | GAUAACCAGCUUCCUGAAG | 136 |
| MTARC1-561 | 19聚體有義股 | AUAACCAGCUUCCUGAAGU | 137 |
| MTARC1-562 | 19聚體有義股 | UAACCAGCUUCCUGAAGUC | 138 |
| MTARC1-563 | 19聚體有義股 | AACCAGCUUCCUGAAGUCA | 139 |
| MTARC1-564 | 19聚體有義股 | ACCAGCUUCCUGAAGUCAC | 140 |
| MTARC1-565 | 19聚體有義股 | CCAGCUUCCUGAAGUCACA | 141 |
| MTARC1-566 | 19聚體有義股 | CAGCUUCCUGAAGUCACAG | 142 |
| MTARC1-567 | 19聚體有義股 | AGCUUCCUGAAGUCACAGC | 143 |
| MTARC1-568 | 19聚體有義股 | GCUUCCUGAAGUCACAGCC | 144 |
| MTARC1-589 | 19聚體有義股 | ACCGCCUGGUGCACUUCGA | 145 |
| MTARC1-591 | 19聚體有義股 | CGCCUGGUGCACUUCGAGC | 146 |
| MTARC1-592 | 19聚體有義股 | GCCUGGUGCACUUCGAGCC | 147 |
| MTARC1-593 | 19聚體有義股 | CCUGGUGCACUUCGAGCCU | 148 |
| MTARC1-597 | 19聚體有義股 | GUGCACUUCGAGCCUCACA | 149 |
| MTARC1-600 | 19聚體有義股 | CACUUCGAGCCUCACAUGC | 150 |
| MTARC1-612 | 19聚體有義股 | CACAUGCGACCGAGACGUC | 151 |
| MTARC1-614 | 19聚體有義股 | CAUGCGACCGAGACGUCCU | 152 |
| MTARC1-617 | 19聚體有義股 | GCGACCGAGACGUCCUCAU | 153 |
| MTARC1-618 | 19聚體有義股 | CGACCGAGACGUCCUCAUC | 154 |
| MTARC1-620 | 19聚體有義股 | ACCGAGACGUCCUCAUCAA | 155 |
| MTARC1-621 | 19聚體有義股 | CCGAGACGUCCUCAUCAAA | 156 |
| MTARC1-622 | 19聚體有義股 | CGAGACGUCCUCAUCAAAU | 157 |
| MTARC1-623 | 19聚體有義股 | GAGACGUCCUCAUCAAAUA | 158 |
| MTARC1-624 | 19聚體有義股 | AGACGUCCUCAUCAAAUAG | 159 |
| MTARC1-625 | 19聚體有義股 | GACGUCCUCAUCAAAUAGC | 160 |
| MTARC1-626 | 19聚體有義股 | ACGUCCUCAUCAAAUAGCA | 161 |
| MTARC1-627 | 19聚體有義股 | CGUCCUCAUCAAAUAGCAG | 162 |
| MTARC1-628 | 19聚體有義股 | GUCCUCAUCAAAUAGCAGA | 163 |
| MTARC1-629 | 19聚體有義股 | UCCUCAUCAAAUAGCAGAC | 164 |
| MTARC1-630 | 19聚體有義股 | CCUCAUCAAAUAGCAGACU | 165 |
| MTARC1-631 | 19聚體有義股 | CUCAUCAAAUAGCAGACUU | 166 |
| MTARC1-632 | 19聚體有義股 | UCAUCAAAUAGCAGACUUG | 167 |
| MTARC1-633 | 19聚體有義股 | CAUCAAAUAGCAGACUUGU | 168 |
| MTARC1-634 | 19聚體有義股 | AUCAAAUAGCAGACUUGUU | 169 |
| MTARC1-635 | 19聚體有義股 | UCAAAUAGCAGACUUGUUC | 170 |
| MTARC1-636 | 19聚體有義股 | CAAAUAGCAGACUUGUUCC | 171 |
| MTARC1-637 | 19聚體有義股 | AAAUAGCAGACUUGUUCCG | 172 |
| MTARC1-638 | 19聚體有義股 | AAUAGCAGACUUGUUCCGA | 173 |
| MTARC1-639 | 19聚體有義股 | AUAGCAGACUUGUUCCGAC | 174 |
| MTARC1-640 | 19聚體有義股 | UAGCAGACUUGUUCCGACC | 175 |
| MTARC1-641 | 19聚體有義股 | AGCAGACUUGUUCCGACCC | 176 |
| MTARC1-642 | 19聚體有義股 | GCAGACUUGUUCCGACCCA | 177 |
| MTARC1-643 | 19聚體有義股 | CAGACUUGUUCCGACCCAA | 178 |
| MTARC1-644 | 19聚體有義股 | AGACUUGUUCCGACCCAAG | 179 |
| MTARC1-645 | 19聚體有義股 | GACUUGUUCCGACCCAAGG | 180 |
| MTARC1-646 | 19聚體有義股 | ACUUGUUCCGACCCAAGGA | 181 |
| MTARC1-647 | 19聚體有義股 | CUUGUUCCGACCCAAGGAC | 182 |
| MTARC1-648 | 19聚體有義股 | UUGUUCCGACCCAAGGACC | 183 |
| MTARC1-649 | 19聚體有義股 | UGUUCCGACCCAAGGACCA | 184 |
| MTARC1-650 | 19聚體有義股 | GUUCCGACCCAAGGACCAG | 185 |
| MTARC1-651 | 19聚體有義股 | UUCCGACCCAAGGACCAGA | 186 |
| MTARC1-652 | 19聚體有義股 | UCCGACCCAAGGACCAGAU | 187 |
| MTARC1-653 | 19聚體有義股 | CCGACCCAAGGACCAGAUU | 188 |
| MTARC1-654 | 19聚體有義股 | CGACCCAAGGACCAGAUUG | 189 |
| MTARC1-655 | 19聚體有義股 | GACCCAAGGACCAGAUUGC | 190 |
| MTARC1-656 | 19聚體有義股 | ACCCAAGGACCAGAUUGCU | 191 |
| MTARC1-657 | 19聚體有義股 | CCCAAGGACCAGAUUGCUU | 192 |
| MTARC1-658 | 19聚體有義股 | CCAAGGACCAGAUUGCUUA | 193 |
| MTARC1-659 | 19聚體有義股 | CAAGGACCAGAUUGCUUAC | 194 |
| MTARC1-660 | 19聚體有義股 | AAGGACCAGAUUGCUUACU | 195 |
| MTARC1-661 | 19聚體有義股 | AGGACCAGAUUGCUUACUC | 196 |
| MTARC1-662 | 19聚體有義股 | GGACCAGAUUGCUUACUCA | 197 |
| MTARC1-663 | 19聚體有義股 | GACCAGAUUGCUUACUCAG | 198 |
| MTARC1-664 | 19聚體有義股 | ACCAGAUUGCUUACUCAGA | 199 |
| MTARC1-665 | 19聚體有義股 | CCAGAUUGCUUACUCAGAC | 200 |
| MTARC1-666 | 19聚體有義股 | CAGAUUGCUUACUCAGACA | 201 |
| MTARC1-667 | 19聚體有義股 | AGAUUGCUUACUCAGACAC | 202 |
| MTARC1-668 | 19聚體有義股 | GAUUGCUUACUCAGACACC | 203 |
| MTARC1-669 | 19聚體有義股 | AUUGCUUACUCAGACACCA | 204 |
| MTARC1-670 | 19聚體有義股 | UUGCUUACUCAGACACCAG | 205 |
| MTARC1-671 | 19聚體有義股 | UGCUUACUCAGACACCAGC | 206 |
| MTARC1-672 | 19聚體有義股 | GCUUACUCAGACACCAGCC | 207 |
| MTARC1-673 | 19聚體有義股 | CUUACUCAGACACCAGCCC | 208 |
| MTARC1-674 | 19聚體有義股 | UUACUCAGACACCAGCCCA | 209 |
| MTARC1-675 | 19聚體有義股 | UACUCAGACACCAGCCCAU | 210 |
| MTARC1-676 | 19聚體有義股 | ACUCAGACACCAGCCCAUU | 211 |
| MTARC1-677 | 19聚體有義股 | CUCAGACACCAGCCCAUUC | 212 |
| MTARC1-678 | 19聚體有義股 | UCAGACACCAGCCCAUUCU | 213 |
| MTARC1-679 | 19聚體有義股 | CAGACACCAGCCCAUUCUU | 214 |
| MTARC1-680 | 19聚體有義股 | AGACACCAGCCCAUUCUUG | 215 |
| MTARC1-681 | 19聚體有義股 | GACACCAGCCCAUUCUUGA | 216 |
| MTARC1-682 | 19聚體有義股 | ACACCAGCCCAUUCUUGAU | 217 |
| MTARC1-683 | 19聚體有義股 | CACCAGCCCAUUCUUGAUC | 218 |
| MTARC1-684 | 19聚體有義股 | ACCAGCCCAUUCUUGAUCC | 219 |
| MTARC1-685 | 19聚體有義股 | CCAGCCCAUUCUUGAUCCU | 220 |
| MTARC1-686 | 19聚體有義股 | CAGCCCAUUCUUGAUCCUU | 221 |
| MTARC1-687 | 19聚體有義股 | AGCCCAUUCUUGAUCCUUU | 222 |
| MTARC1-691 | 19聚體有義股 | CAUUCUUGAUCCUUUCUGA | 223 |
| MTARC1-692 | 19聚體有義股 | AUUCUUGAUCCUUUCUGAG | 224 |
| MTARC1-724 | 19聚體有義股 | AUCUCAACUCCAGGCUAGA | 225 |
| MTARC1-726 | 19聚體有義股 | CUCAACUCCAGGCUAGAGA | 226 |
| MTARC1-728 | 19聚體有義股 | CAACUCCAGGCUAGAGAAG | 227 |
| MTARC1-729 | 19聚體有義股 | AACUCCAGGCUAGAGAAGA | 228 |
| MTARC1-730 | 19聚體有義股 | ACUCCAGGCUAGAGAAGAA | 229 |
| MTARC1-731 | 19聚體有義股 | CUCCAGGCUAGAGAAGAAA | 230 |
| MTARC1-733 | 19聚體有義股 | CCAGGCUAGAGAAGAAAGU | 231 |
| MTARC1-734 | 19聚體有義股 | CAGGCUAGAGAAGAAAGUU | 232 |
| MTARC1-735 | 19聚體有義股 | AGGCUAGAGAAGAAAGUUA | 233 |
| MTARC1-736 | 19聚體有義股 | GGCUAGAGAAGAAAGUUAA | 234 |
| MTARC1-737 | 19聚體有義股 | GCUAGAGAAGAAAGUUAAA | 235 |
| MTARC1-738 | 19聚體有義股 | CUAGAGAAGAAAGUUAAAG | 236 |
| MTARC1-739 | 19聚體有義股 | UAGAGAAGAAAGUUAAAGC | 237 |
| MTARC1-740 | 19聚體有義股 | AGAGAAGAAAGUUAAAGCA | 238 |
| MTARC1-741 | 19聚體有義股 | GAGAAGAAAGUUAAAGCAA | 239 |
| MTARC1-742 | 19聚體有義股 | AGAAGAAAGUUAAAGCAAC | 240 |
| MTARC1-743 | 19聚體有義股 | GAAGAAAGUUAAAGCAACC | 241 |
| MTARC1-744 | 19聚體有義股 | AAGAAAGUUAAAGCAACCA | 242 |
| MTARC1-745 | 19聚體有義股 | AGAAAGUUAAAGCAACCAA | 243 |
| MTARC1-746 | 19聚體有義股 | GAAAGUUAAAGCAACCAAC | 244 |
| MTARC1-747 | 19聚體有義股 | AAAGUUAAAGCAACCAACU | 245 |
| MTARC1-748 | 19聚體有義股 | AAGUUAAAGCAACCAACUU | 246 |
| MTARC1-750 | 19聚體有義股 | GUUAAAGCAACCAACUUCA | 247 |
| MTARC1-751 | 19聚體有義股 | UUAAAGCAACCAACUUCAG | 248 |
| MTARC1-752 | 19聚體有義股 | UAAAGCAACCAACUUCAGG | 249 |
| MTARC1-753 | 19聚體有義股 | AAAGCAACCAACUUCAGGC | 250 |
| MTARC1-754 | 19聚體有義股 | AAGCAACCAACUUCAGGCC | 251 |
| MTARC1-755 | 19聚體有義股 | AGCAACCAACUUCAGGCCC | 252 |
| MTARC1-756 | 19聚體有義股 | GCAACCAACUUCAGGCCCA | 253 |
| MTARC1-758 | 19聚體有義股 | AACCAACUUCAGGCCCAAU | 254 |
| MTARC1-759 | 19聚體有義股 | ACCAACUUCAGGCCCAAUA | 255 |
| MTARC1-760 | 19聚體有義股 | CCAACUUCAGGCCCAAUAU | 256 |
| MTARC1-761 | 19聚體有義股 | CAACUUCAGGCCCAAUAUU | 257 |
| MTARC1-762 | 19聚體有義股 | AACUUCAGGCCCAAUAUUG | 258 |
| MTARC1-763 | 19聚體有義股 | ACUUCAGGCCCAAUAUUGU | 259 |
| MTARC1-764 | 19聚體有義股 | CUUCAGGCCCAAUAUUGUA | 260 |
| MTARC1-765 | 19聚體有義股 | UUCAGGCCCAAUAUUGUAA | 261 |
| MTARC1-766 | 19聚體有義股 | UCAGGCCCAAUAUUGUAAU | 262 |
| MTARC1-767 | 19聚體有義股 | CAGGCCCAAUAUUGUAAUU | 263 |
| MTARC1-768 | 19聚體有義股 | AGGCCCAAUAUUGUAAUUU | 264 |
| MTARC1-769 | 19聚體有義股 | GGCCCAAUAUUGUAAUUUC | 265 |
| MTARC1-770 | 19聚體有義股 | GCCCAAUAUUGUAAUUUCA | 266 |
| MTARC1-771 | 19聚體有義股 | CCCAAUAUUGUAAUUUCAG | 267 |
| MTARC1-772 | 19聚體有義股 | CCAAUAUUGUAAUUUCAGG | 268 |
| MTARC1-773 | 19聚體有義股 | CAAUAUUGUAAUUUCAGGA | 269 |
| MTARC1-774 | 19聚體有義股 | AAUAUUGUAAUUUCAGGAU | 270 |
| MTARC1-775 | 19聚體有義股 | AUAUUGUAAUUUCAGGAUG | 271 |
| MTARC1-776 | 19聚體有義股 | UAUUGUAAUUUCAGGAUGC | 272 |
| MTARC1-777 | 19聚體有義股 | AUUGUAAUUUCAGGAUGCG | 273 |
| MTARC1-778 | 19聚體有義股 | UUGUAAUUUCAGGAUGCGA | 274 |
| MTARC1-779 | 19聚體有義股 | UGUAAUUUCAGGAUGCGAU | 275 |
| MTARC1-780 | 19聚體有義股 | GUAAUUUCAGGAUGCGAUG | 276 |
| MTARC1-781 | 19聚體有義股 | UAAUUUCAGGAUGCGAUGU | 277 |
| MTARC1-782 | 19聚體有義股 | AAUUUCAGGAUGCGAUGUC | 278 |
| MTARC1-783 | 19聚體有義股 | AUUUCAGGAUGCGAUGUCU | 279 |
| MTARC1-784 | 19聚體有義股 | UUUCAGGAUGCGAUGUCUA | 280 |
| MTARC1-785 | 19聚體有義股 | UUCAGGAUGCGAUGUCUAU | 281 |
| MTARC1-786 | 19聚體有義股 | UCAGGAUGCGAUGUCUAUG | 282 |
| MTARC1-787 | 19聚體有義股 | CAGGAUGCGAUGUCUAUGC | 283 |
| MTARC1-788 | 19聚體有義股 | AGGAUGCGAUGUCUAUGCA | 284 |
| MTARC1-789 | 19聚體有義股 | GGAUGCGAUGUCUAUGCAG | 285 |
| MTARC1-790 | 19聚體有義股 | GAUGCGAUGUCUAUGCAGA | 286 |
| MTARC1-791 | 19聚體有義股 | AUGCGAUGUCUAUGCAGAG | 287 |
| MTARC1-792 | 19聚體有義股 | UGCGAUGUCUAUGCAGAGG | 288 |
| MTARC1-863 | 19聚體有義股 | UUGUUCCAGAUGCAUUUUA | 289 |
| MTARC1-929 | 19聚體有義股 | GGAAACACUGAAGAGUUAU | 290 |
| MTARC1-930 | 19聚體有義股 | GAAACACUGAAGAGUUAUC | 291 |
| MTARC1-934 | 19聚體有義股 | CACUGAAGAGUUAUCGCCA | 292 |
| MTARC1-955 | 19聚體有義股 | GUGACCCUUCAGAACGAAA | 293 |
| MTARC1-959 | 19聚體有義股 | CCCUUCAGAACGAAAGUUA | 294 |
| MTARC1-960 | 19聚體有義股 | CCUUCAGAACGAAAGUUAU | 295 |
| MTARC1-963 | 19聚體有義股 | UCAGAACGAAAGUUAUAUG | 296 |
| MTARC1-964 | 19聚體有義股 | CAGAACGAAAGUUAUAUGG | 297 |
| MTARC1-965 | 19聚體有義股 | AGAACGAAAGUUAUAUGGA | 298 |
| MTARC1-966 | 19聚體有義股 | GAACGAAAGUUAUAUGGAA | 299 |
| MTARC1-967 | 19聚體有義股 | AACGAAAGUUAUAUGGAAA | 300 |
| MTARC1-969 | 19聚體有義股 | CGAAAGUUAUAUGGAAAAU | 301 |
| MTARC1-970 | 19聚體有義股 | GAAAGUUAUAUGGAAAAUC | 302 |
| MTARC1-971 | 19聚體有義股 | AAAGUUAUAUGGAAAAUCA | 303 |
| MTARC1-1107 | 19聚體有義股 | AAAAAUGUUCUCAAAAAUG | 304 |
| MTARC1-1113 | 19聚體有義股 | GUUCUCAAAAAUGACAACA | 305 |
| MTARC1-1118 | 19聚體有義股 | CAAAAAUGACAACACUUGA | 306 |
| MTARC1-1123 | 19聚體有義股 | AUGACAACACUUGAAGCAU | 307 |
| MTARC1-1126 | 19聚體有義股 | ACAACACUUGAAGCAUGGU | 308 |
| MTARC1-1127 | 19聚體有義股 | CAACACUUGAAGCAUGGUG | 309 |
| MTARC1-1128 | 19聚體有義股 | AACACUUGAAGCAUGGUGU | 310 |
| MTARC1-1129 | 19聚體有義股 | ACACUUGAAGCAUGGUGUU | 311 |
| MTARC1-1130 | 19聚體有義股 | CACUUGAAGCAUGGUGUUU | 312 |
| MTARC1-1132 | 19聚體有義股 | CUUGAAGCAUGGUGUUUCA | 313 |
| MTARC1-1133 | 19聚體有義股 | UUGAAGCAUGGUGUUUCAG | 314 |
| MTARC1-1134 | 19聚體有義股 | UGAAGCAUGGUGUUUCAGA | 315 |
| MTARC1-1135 | 19聚體有義股 | GAAGCAUGGUGUUUCAGAA | 316 |
| MTARC1-1139 | 19聚體有義股 | CAUGGUGUUUCAGAACUGA | 317 |
| MTARC1-1144 | 19聚體有義股 | UGUUUCAGAACUGAGACCU | 318 |
| MTARC1-1165 | 19聚體有義股 | ACAUUUUCUUUAAAUUUGU | 319 |
| MTARC1-1167 | 19聚體有義股 | AUUUUCUUUAAAUUUGUGA | 320 |
| MTARC1-1173 | 19聚體有義股 | UUUAAAUUUGUGAUUUUCA | 321 |
| MTARC1-1177 | 19聚體有義股 | AAUUUGUGAUUUUCACAUU | 322 |
| MTARC1-1179 | 19聚體有義股 | UUUGUGAUUUUCACAUUUU | 323 |
| MTARC1-1329 | 19聚體有義股 | GUUUAACUGAUUAUGGAAU | 324 |
| MTARC1-1330 | 19聚體有義股 | UUUAACUGAUUAUGGAAUA | 325 |
| MTARC1-1332 | 19聚體有義股 | UAACUGAUUAUGGAAUAGU | 326 |
| MTARC1-1333 | 19聚體有義股 | AACUGAUUAUGGAAUAGUU | 327 |
| MTARC1-1334 | 19聚體有義股 | ACUGAUUAUGGAAUAGUUC | 328 |
| MTARC1-1335 | 19聚體有義股 | CUGAUUAUGGAAUAGUUCU | 329 |
| MTARC1-1620 | 19聚體有義股 | CAGAUAUUAAUUUUCCAUA | 330 |
| MTARC1-1622 | 19聚體有義股 | GAUAUUAAUUUUCCAUAGA | 331 |
| MTARC1-1660 | 19聚體有義股 | CUUCUCAGACAGCAUUGGA | 332 |
| MTARC1-1663 | 19聚體有義股 | CUCAGACAGCAUUGGAUUU | 333 |
| MTARC1-1664 | 19聚體有義股 | UCAGACAGCAUUGGAUUUC | 334 |
| MTARC1-1812 | 19聚體有義股 | AGAAAAGUGAUUCAGUGAU | 335 |
| MTARC1-1816 | 19聚體有義股 | AAGUGAUUCAGUGAUUUCA | 336 |
| MTARC1-1868 | 19聚體有義股 | GGAAAGCAUAUGUCAGUUG | 337 |
| MTARC1-1869 | 19聚體有義股 | GAAAGCAUAUGUCAGUUGU | 338 |
| MTARC1-1876 | 19聚體有義股 | UAUGUCAGUUGUUUAAAAC | 339 |
| MTARC1-1877 | 19聚體有義股 | AUGUCAGUUGUUUAAAACC | 340 |
| MTARC1-1878 | 19聚體有義股 | UGUCAGUUGUUUAAAACCC | 341 |
| MTARC1-1879 | 19聚體有義股 | GUCAGUUGUUUAAAACCCA | 342 |
| MTARC1-1882 | 19聚體有義股 | AGUUGUUUAAAACCCAAUA | 343 |
| MTARC1-1883 | 19聚體有義股 | GUUGUUUAAAACCCAAUAU | 344 |
| MTARC1-1884 | 19聚體有義股 | UUGUUUAAAACCCAAUAUC | 345 |
| MTARC1-1885 | 19聚體有義股 | UGUUUAAAACCCAAUAUCU | 346 |
| MTARC1-1886 | 19聚體有義股 | GUUUAAAACCCAAUAUCUA | 347 |
| MTARC1-1935 | 19聚體有義股 | UGAUGAAGUAUAUUUUUUA | 348 |
| MTARC1-1936 | 19聚體有義股 | GAUGAAGUAUAUUUUUUAU | 349 |
| MTARC1-1937 | 19聚體有義股 | AUGAAGUAUAUUUUUUAUU | 350 |
| MTARC1-1939 | 19聚體有義股 | GAAGUAUAUUUUUUAUUGC | 351 |
| MTARC1-1941 | 19聚體有義股 | AGUAUAUUUUUUAUUGCCA | 352 |
| MTARC1-1953 | 19聚體有義股 | AUUGCCAUUUUGUCCUUUG | 353 |
| MTARC1-1955 | 19聚體有義股 | UGCCAUUUUGUCCUUUGAU | 354 |
| MTARC1-1981 | 19聚體有義股 | GGAAGUUGACUAAACUUGA | 355 |
| MTARC1-1983 | 19聚體有義股 | AAGUUGACUAAACUUGAAA | 356 |
| MTARC1-1985 | 19聚體有義股 | GUUGACUAAACUUGAAAAA | 357 |
| MTARC1-1986 | 19聚體有義股 | UUGACUAAACUUGAAAAAU | 358 |
| MTARC1-1988 | 19聚體有義股 | GACUAAACUUGAAAAAUGU | 359 |
| MTARC1-1989 | 19聚體有義股 | ACUAAACUUGAAAAAUGUU | 360 |
| MTARC1-1990 | 19聚體有義股 | CUAAACUUGAAAAAUGUUU | 361 |
| MTARC1-1995 | 19聚體有義股 | CUUGAAAAAUGUUUUUAAA | 362 |
| MTARC1-1996 | 19聚體有義股 | UUGAAAAAUGUUUUUAAAA | 363 |
| MTARC1-1998 | 19聚體有義股 | GAAAAAUGUUUUUAAAACU | 364 |
| MTARC1-1999 | 19聚體有義股 | AAAAAUGUUUUUAAAACUG | 365 |
| MTARC1-2000 | 19聚體有義股 | AAAAUGUUUUUAAAACUGU | 366 |
| MTARC1-2001 | 19聚體有義股 | AAAUGUUUUUAAAACUGUG | 367 |
| MTARC1-2002 | 19聚體有義股 | AAUGUUUUUAAAACUGUGA | 368 |
| MTARC1-2005 | 19聚體有義股 | GUUUUUAAAACUGUGAAUA | 369 |
| MTARC1-2006 | 19聚體有義股 | UUUUUAAAACUGUGAAUAA | 370 |
| MTARC1-2010 | 19聚體有義股 | UAAAACUGUGAAUAAAUGG | 371 |
| MTARC1-2011 | 19聚體有義股 | AAAACUGUGAAUAAAUGGA | 372 |
| MTARC1-2012 | 19聚體有義股 | AAACUGUGAAUAAAUGGAA | 373 |
| MTARC1-2013 | 19聚體有義股 | AACUGUGAAUAAAUGGAAG | 374 |
| MTARC1-2015 | 19聚體有義股 | CUGUGAAUAAAUGGAAGCU | 375 |
| MTARC1-2016 | 19聚體有義股 | UGUGAAUAAAUGGAAGCUA | 376 |
| MTARC1-2017 | 19聚體有義股 | GUGAAUAAAUGGAAGCUAC | 377 |
| MTARC1-2018 | 19聚體有義股 | UGAAUAAAUGGAAGCUACU | 378 |
| MTARC1-2019 | 19聚體有義股 | GAAUAAAUGGAAGCUACUU | 379 |
| MTARC1-2020 | 19聚體有義股 | AAUAAAUGGAAGCUACUUU | 380 |
| MTARC1-2022 | 19聚體有義股 | UAAAUGGAAGCUACUUUGA | 381 |
| MTARC1-2023 | 19聚體有義股 | AAAUGGAAGCUACUUUGAC | 382 |
| MTARC1-2025 | 19聚體有義股 | AUGGAAGCUACUUUGACUA | 383 |
| MTARC1-2027 | 19聚體有義股 | GGAAGCUACUUUGACUAGU | 384 |
| MTARC1-231 | 19聚體反義股 | GGUAGAUCCAGAGCUGCGC | 385 |
| MTARC1-233 | 19聚體反義股 | AGGGUAGAUCCAGAGCUGC | 386 |
| MTARC1-234 | 19聚體反義股 | CAGGGUAGAUCCAGAGCUG | 387 |
| MTARC1-235 | 19聚體反義股 | ACAGGGUAGAUCCAGAGCU | 388 |
| MTARC1-236 | 19聚體反義股 | CACAGGGUAGAUCCAGAGC | 389 |
| MTARC1-237 | 19聚體反義股 | UCACAGGGUAGAUCCAGAG | 390 |
| MTARC1-238 | 19聚體反義股 | UUCACAGGGUAGAUCCAGA | 391 |
| MTARC1-239 | 19聚體反義股 | UUUCACAGGGUAGAUCCAG | 392 |
| MTARC1-240 | 19聚體反義股 | AUUUCACAGGGUAGAUCCA | 393 |
| MTARC1-241 | 19聚體反義股 | GAUUUCACAGGGUAGAUCC | 394 |
| MTARC1-242 | 19聚體反義股 | GGAUUUCACAGGGUAGAUC | 395 |
| MTARC1-243 | 19聚體反義股 | AGGAUUUCACAGGGUAGAU | 396 |
| MTARC1-244 | 19聚體反義股 | CAGGAUUUCACAGGGUAGA | 397 |
| MTARC1-245 | 19聚體反義股 | GCAGGAUUUCACAGGGUAG | 398 |
| MTARC1-247 | 19聚體反義股 | UUGCAGGAUUUCACAGGGU | 399 |
| MTARC1-248 | 19聚體反義股 | CUUGCAGGAUUUCACAGGG | 400 |
| MTARC1-249 | 19聚體反義股 | CCUUGCAGGAUUUCACAGG | 401 |
| MTARC1-253 | 19聚體反義股 | ACCCCCUUGCAGGAUUUCA | 402 |
| MTARC1-255 | 19聚體反義股 | GCACCCCCUUGCAGGAUUU | 403 |
| MTARC1-318 | 19聚體反義股 | AAAACCUGUCCCGCAGGUU | 404 |
| MTARC1-319 | 19聚體反義股 | CAAAACCUGUCCCGCAGGU | 405 |
| MTARC1-320 | 19聚體反義股 | CCAAAACCUGUCCCGCAGG | 406 |
| MTARC1-321 | 19聚體反義股 | GCCAAAACCUGUCCCGCAG | 407 |
| MTARC1-323 | 19聚體反義股 | AAGCCAAAACCUGUCCCGC | 408 |
| MTARC1-324 | 19聚體反義股 | CAAGCCAAAACCUGUCCCG | 409 |
| MTARC1-325 | 19聚體反義股 | ACAAGCCAAAACCUGUCCC | 410 |
| MTARC1-326 | 19聚體反義股 | CACAAGCCAAAACCUGUCC | 411 |
| MTARC1-327 | 19聚體反義股 | UCACAAGCCAAAACCUGUC | 412 |
| MTARC1-328 | 19聚體反義股 | AUCACAAGCCAAAACCUGU | 413 |
| MTARC1-329 | 19聚體反義股 | GAUCACAAGCCAAAACCUG | 414 |
| MTARC1-330 | 19聚體反義股 | UGAUCACAAGCCAAAACCU | 415 |
| MTARC1-331 | 19聚體反義股 | UUGAUCACAAGCCAAAACC | 416 |
| MTARC1-332 | 19聚體反義股 | GUUGAUCACAAGCCAAAAC | 417 |
| MTARC1-334 | 19聚體反義股 | UGGUUGAUCACAAGCCAAA | 418 |
| MTARC1-335 | 19聚體反義股 | CUGGUUGAUCACAAGCCAA | 419 |
| MTARC1-337 | 19聚體反義股 | UCCUGGUUGAUCACAAGCC | 420 |
| MTARC1-338 | 19聚體反義股 | CUCCUGGUUGAUCACAAGC | 421 |
| MTARC1-339 | 19聚體反義股 | CCUCCUGGUUGAUCACAAG | 422 |
| MTARC1-340 | 19聚體反義股 | CCCUCCUGGUUGAUCACAA | 423 |
| MTARC1-341 | 19聚體反義股 | UCCCUCCUGGUUGAUCACA | 424 |
| MTARC1-342 | 19聚體反義股 | UUCCCUCCUGGUUGAUCAC | 425 |
| MTARC1-343 | 19聚體反義股 | UUUCCCUCCUGGUUGAUCA | 426 |
| MTARC1-345 | 19聚體反義股 | UGUUUCCCUCCUGGUUGAU | 427 |
| MTARC1-346 | 19聚體反義股 | AUGUUUCCCUCCUGGUUGA | 428 |
| MTARC1-347 | 19聚體反義股 | CAUGUUUCCCUCCUGGUUG | 429 |
| MTARC1-348 | 19聚體反義股 | CCAUGUUUCCCUCCUGGUU | 430 |
| MTARC1-349 | 19聚體反義股 | ACCAUGUUUCCCUCCUGGU | 431 |
| MTARC1-350 | 19聚體反義股 | AACCAUGUUUCCCUCCUGG | 432 |
| MTARC1-351 | 19聚體反義股 | UAACCAUGUUUCCCUCCUG | 433 |
| MTARC1-352 | 19聚體反義股 | GUAACCAUGUUUCCCUCCU | 434 |
| MTARC1-353 | 19聚體反義股 | AGUAACCAUGUUUCCCUCC | 435 |
| MTARC1-354 | 19聚體反義股 | CAGUAACCAUGUUUCCCUC | 436 |
| MTARC1-356 | 19聚體反義股 | AGCAGUAACCAUGUUUCCC | 437 |
| MTARC1-357 | 19聚體反義股 | GAGCAGUAACCAUGUUUCC | 438 |
| MTARC1-358 | 19聚體反義股 | CGAGCAGUAACCAUGUUUC | 439 |
| MTARC1-359 | 19聚體反義股 | GCGAGCAGUAACCAUGUUU | 440 |
| MTARC1-360 | 19聚體反義股 | GGCGAGCAGUAACCAUGUU | 441 |
| MTARC1-361 | 19聚體反義股 | UGGCGAGCAGUAACCAUGU | 442 |
| MTARC1-362 | 19聚體反義股 | CUGGCGAGCAGUAACCAUG | 443 |
| MTARC1-365 | 19聚體反義股 | UUCCUGGCGAGCAGUAACC | 444 |
| MTARC1-376 | 19聚體反義股 | ACCAGGCGAGGUUCCUGGC | 445 |
| MTARC1-379 | 19聚體反義股 | AGGACCAGGCGAGGUUCCU | 446 |
| MTARC1-384 | 19聚體反義股 | AAAUCAGGACCAGGCGAGG | 447 |
| MTARC1-385 | 19聚體反義股 | GAAAUCAGGACCAGGCGAG | 448 |
| MTARC1-388 | 19聚體反義股 | AGGGAAAUCAGGACCAGGC | 449 |
| MTARC1-390 | 19聚體反義股 | UCAGGGAAAUCAGGACCAG | 450 |
| MTARC1-391 | 19聚體反義股 | GUCAGGGAAAUCAGGACCA | 451 |
| MTARC1-393 | 19聚體反義股 | AGGUCAGGGAAAUCAGGAC | 452 |
| MTARC1-395 | 19聚體反義股 | GCAGGUCAGGGAAAUCAGG | 453 |
| MTARC1-405 | 19聚體反義股 | UGUCACCAUCGCAGGUCAG | 454 |
| MTARC1-409 | 19聚體反義股 | AGGGUGUCACCAUCGCAGG | 455 |
| MTARC1-411 | 19聚體反義股 | UCAGGGUGUCACCAUCGCA | 456 |
| MTARC1-412 | 19聚體反義股 | GUCAGGGUGUCACCAUCGC | 457 |
| MTARC1-413 | 19聚體反義股 | AGUCAGGGUGUCACCAUCG | 458 |
| MTARC1-414 | 19聚體反義股 | GAGUCAGGGUGUCACCAUC | 459 |
| MTARC1-415 | 19聚體反義股 | AGAGUCAGGGUGUCACCAU | 460 |
| MTARC1-416 | 19聚體反義股 | GAGAGUCAGGGUGUCACCA | 461 |
| MTARC1-417 | 19聚體反義股 | UGAGAGUCAGGGUGUCACC | 462 |
| MTARC1-418 | 19聚體反義股 | CUGAGAGUCAGGGUGUCAC | 463 |
| MTARC1-419 | 19聚體反義股 | ACUGAGAGUCAGGGUGUCA | 464 |
| MTARC1-420 | 19聚體反義股 | CACUGAGAGUCAGGGUGUC | 465 |
| MTARC1-421 | 19聚體反義股 | GCACUGAGAGUCAGGGUGU | 466 |
| MTARC1-422 | 19聚體反義股 | UGCACUGAGAGUCAGGGUG | 467 |
| MTARC1-423 | 19聚體反義股 | CUGCACUGAGAGUCAGGGU | 468 |
| MTARC1-424 | 19聚體反義股 | GCUGCACUGAGAGUCAGGG | 469 |
| MTARC1-425 | 19聚體反義股 | GGCUGCACUGAGAGUCAGG | 470 |
| MTARC1-426 | 19聚體反義股 | AGGCUGCACUGAGAGUCAG | 471 |
| MTARC1-427 | 19聚體反義股 | UAGGCUGCACUGAGAGUCA | 472 |
| MTARC1-428 | 19聚體反義股 | GUAGGCUGCACUGAGAGUC | 473 |
| MTARC1-429 | 19聚體反義股 | UGUAGGCUGCACUGAGAGU | 474 |
| MTARC1-430 | 19聚體反義股 | GUGUAGGCUGCACUGAGAG | 475 |
| MTARC1-431 | 19聚體反義股 | UGUGUAGGCUGCACUGAGA | 476 |
| MTARC1-433 | 19聚體反義股 | UUUGUGUAGGCUGCACUGA | 477 |
| MTARC1-434 | 19聚體反義股 | CUUUGUGUAGGCUGCACUG | 478 |
| MTARC1-435 | 19聚體反義股 | CCUUUGUGUAGGCUGCACU | 479 |
| MTARC1-436 | 19聚體反義股 | UCCUUUGUGUAGGCUGCAC | 480 |
| MTARC1-437 | 19聚體反義股 | GUCCUUUGUGUAGGCUGCA | 481 |
| MTARC1-438 | 19聚體反義股 | GGUCCUUUGUGUAGGCUGC | 482 |
| MTARC1-439 | 19聚體反義股 | AGGUCCUUUGUGUAGGCUG | 483 |
| MTARC1-440 | 19聚體反義股 | UAGGUCCUUUGUGUAGGCU | 484 |
| MTARC1-441 | 19聚體反義股 | GUAGGUCCUUUGUGUAGGC | 485 |
| MTARC1-445 | 19聚體反義股 | AGUAGUAGGUCCUUUGUGU | 486 |
| MTARC1-446 | 19聚體反義股 | CAGUAGUAGGUCCUUUGUG | 487 |
| MTARC1-447 | 19聚體反義股 | GCAGUAGUAGGUCCUUUGU | 488 |
| MTARC1-448 | 19聚體反義股 | GGCAGUAGUAGGUCCUUUG | 489 |
| MTARC1-449 | 19聚體反義股 | AGGCAGUAGUAGGUCCUUU | 490 |
| MTARC1-450 | 19聚體反義股 | UAGGCAGUAGUAGGUCCUU | 491 |
| MTARC1-451 | 19聚體反義股 | AUAGGCAGUAGUAGGUCCU | 492 |
| MTARC1-452 | 19聚體反義股 | GAUAGGCAGUAGUAGGUCC | 493 |
| MTARC1-453 | 19聚體反義股 | UGAUAGGCAGUAGUAGGUC | 494 |
| MTARC1-454 | 19聚體反義股 | UUGAUAGGCAGUAGUAGGU | 495 |
| MTARC1-456 | 19聚體反義股 | UUUUGAUAGGCAGUAGUAG | 496 |
| MTARC1-457 | 19聚體反義股 | GUUUUGAUAGGCAGUAGUA | 497 |
| MTARC1-458 | 19聚體反義股 | CGUUUUGAUAGGCAGUAGU | 498 |
| MTARC1-459 | 19聚體反義股 | GCGUUUUGAUAGGCAGUAG | 499 |
| MTARC1-460 | 19聚體反義股 | GGCGUUUUGAUAGGCAGUA | 500 |
| MTARC1-462 | 19聚體反義股 | UGGGCGUUUUGAUAGGCAG | 501 |
| MTARC1-468 | 19聚體反義股 | UUGUGGUGGGCGUUUUGAU | 502 |
| MTARC1-469 | 19聚體反義股 | UUUGUGGUGGGCGUUUUGA | 503 |
| MTARC1-470 | 19聚體反義股 | AUUUGUGGUGGGCGUUUUG | 504 |
| MTARC1-471 | 19聚體反義股 | CAUUUGUGGUGGGCGUUUU | 505 |
| MTARC1-473 | 19聚體反義股 | UGCAUUUGUGGUGGGCGUU | 506 |
| MTARC1-475 | 19聚體反義股 | ACUGCAUUUGUGGUGGGCG | 507 |
| MTARC1-476 | 19聚體反義股 | CACUGCAUUUGUGGUGGGC | 508 |
| MTARC1-482 | 19聚體反義股 | CUUGUGCACUGCAUUUGUG | 509 |
| MTARC1-483 | 19聚體反義股 | ACUUGUGCACUGCAUUUGU | 510 |
| MTARC1-484 | 19聚體反義股 | CACUUGUGCACUGCAUUUG | 511 |
| MTARC1-552 | 19聚體反義股 | AGCUGGUUAUCCACUGGGC | 512 |
| MTARC1-553 | 19聚體反義股 | AAGCUGGUUAUCCACUGGG | 513 |
| MTARC1-554 | 19聚體反義股 | GAAGCUGGUUAUCCACUGG | 514 |
| MTARC1-555 | 19聚體反義股 | GGAAGCUGGUUAUCCACUG | 515 |
| MTARC1-556 | 19聚體反義股 | AGGAAGCUGGUUAUCCACU | 516 |
| MTARC1-557 | 19聚體反義股 | CAGGAAGCUGGUUAUCCAC | 517 |
| MTARC1-558 | 19聚體反義股 | UCAGGAAGCUGGUUAUCCA | 518 |
| MTARC1-559 | 19聚體反義股 | UUCAGGAAGCUGGUUAUCC | 519 |
| MTARC1-560 | 19聚體反義股 | CUUCAGGAAGCUGGUUAUC | 520 |
| MTARC1-561 | 19聚體反義股 | ACUUCAGGAAGCUGGUUAU | 521 |
| MTARC1-562 | 19聚體反義股 | GACUUCAGGAAGCUGGUUA | 522 |
| MTARC1-563 | 19聚體反義股 | UGACUUCAGGAAGCUGGUU | 523 |
| MTARC1-564 | 19聚體反義股 | GUGACUUCAGGAAGCUGGU | 524 |
| MTARC1-565 | 19聚體反義股 | UGUGACUUCAGGAAGCUGG | 525 |
| MTARC1-566 | 19聚體反義股 | CUGUGACUUCAGGAAGCUG | 526 |
| MTARC1-567 | 19聚體反義股 | GCUGUGACUUCAGGAAGCU | 527 |
| MTARC1-568 | 19聚體反義股 | GGCUGUGACUUCAGGAAGC | 528 |
| MTARC1-589 | 19聚體反義股 | UCGAAGUGCACCAGGCGGU | 529 |
| MTARC1-591 | 19聚體反義股 | GCUCGAAGUGCACCAGGCG | 530 |
| MTARC1-592 | 19聚體反義股 | GGCUCGAAGUGCACCAGGC | 531 |
| MTARC1-593 | 19聚體反義股 | AGGCUCGAAGUGCACCAGG | 532 |
| MTARC1-597 | 19聚體反義股 | UGUGAGGCUCGAAGUGCAC | 533 |
| MTARC1-600 | 19聚體反義股 | GCAUGUGAGGCUCGAAGUG | 534 |
| MTARC1-612 | 19聚體反義股 | GACGUCUCGGUCGCAUGUG | 535 |
| MTARC1-614 | 19聚體反義股 | AGGACGUCUCGGUCGCAUG | 536 |
| MTARC1-617 | 19聚體反義股 | AUGAGGACGUCUCGGUCGC | 537 |
| MTARC1-618 | 19聚體反義股 | GAUGAGGACGUCUCGGUCG | 538 |
| MTARC1-620 | 19聚體反義股 | UUGAUGAGGACGUCUCGGU | 539 |
| MTARC1-621 | 19聚體反義股 | UUUGAUGAGGACGUCUCGG | 540 |
| MTARC1-622 | 19聚體反義股 | AUUUGAUGAGGACGUCUCG | 541 |
| MTARC1-623 | 19聚體反義股 | UAUUUGAUGAGGACGUCUC | 542 |
| MTARC1-624 | 19聚體反義股 | CUAUUUGAUGAGGACGUCU | 543 |
| MTARC1-625 | 19聚體反義股 | GCUAUUUGAUGAGGACGUC | 544 |
| MTARC1-626 | 19聚體反義股 | UGCUAUUUGAUGAGGACGU | 545 |
| MTARC1-627 | 19聚體反義股 | CUGCUAUUUGAUGAGGACG | 546 |
| MTARC1-628 | 19聚體反義股 | UCUGCUAUUUGAUGAGGAC | 547 |
| MTARC1-629 | 19聚體反義股 | GUCUGCUAUUUGAUGAGGA | 548 |
| MTARC1-630 | 19聚體反義股 | AGUCUGCUAUUUGAUGAGG | 549 |
| MTARC1-631 | 19聚體反義股 | AAGUCUGCUAUUUGAUGAG | 550 |
| MTARC1-632 | 19聚體反義股 | CAAGUCUGCUAUUUGAUGA | 551 |
| MTARC1-633 | 19聚體反義股 | ACAAGUCUGCUAUUUGAUG | 552 |
| MTARC1-634 | 19聚體反義股 | AACAAGUCUGCUAUUUGAU | 553 |
| MTARC1-635 | 19聚體反義股 | GAACAAGUCUGCUAUUUGA | 554 |
| MTARC1-636 | 19聚體反義股 | GGAACAAGUCUGCUAUUUG | 555 |
| MTARC1-637 | 19聚體反義股 | CGGAACAAGUCUGCUAUUU | 556 |
| MTARC1-638 | 19聚體反義股 | UCGGAACAAGUCUGCUAUU | 557 |
| MTARC1-639 | 19聚體反義股 | GUCGGAACAAGUCUGCUAU | 558 |
| MTARC1-640 | 19聚體反義股 | GGUCGGAACAAGUCUGCUA | 559 |
| MTARC1-641 | 19聚體反義股 | GGGUCGGAACAAGUCUGCU | 560 |
| MTARC1-642 | 19聚體反義股 | UGGGUCGGAACAAGUCUGC | 561 |
| MTARC1-643 | 19聚體反義股 | UUGGGUCGGAACAAGUCUG | 562 |
| MTARC1-644 | 19聚體反義股 | CUUGGGUCGGAACAAGUCU | 563 |
| MTARC1-645 | 19聚體反義股 | CCUUGGGUCGGAACAAGUC | 564 |
| MTARC1-646 | 19聚體反義股 | UCCUUGGGUCGGAACAAGU | 565 |
| MTARC1-647 | 19聚體反義股 | GUCCUUGGGUCGGAACAAG | 566 |
| MTARC1-648 | 19聚體反義股 | GGUCCUUGGGUCGGAACAA | 567 |
| MTARC1-649 | 19聚體反義股 | UGGUCCUUGGGUCGGAACA | 568 |
| MTARC1-650 | 19聚體反義股 | CUGGUCCUUGGGUCGGAAC | 569 |
| MTARC1-651 | 19聚體反義股 | UCUGGUCCUUGGGUCGGAA | 570 |
| MTARC1-652 | 19聚體反義股 | AUCUGGUCCUUGGGUCGGA | 571 |
| MTARC1-653 | 19聚體反義股 | AAUCUGGUCCUUGGGUCGG | 572 |
| MTARC1-654 | 19聚體反義股 | CAAUCUGGUCCUUGGGUCG | 573 |
| MTARC1-655 | 19聚體反義股 | GCAAUCUGGUCCUUGGGUC | 574 |
| MTARC1-656 | 19聚體反義股 | AGCAAUCUGGUCCUUGGGU | 575 |
| MTARC1-657 | 19聚體反義股 | AAGCAAUCUGGUCCUUGGG | 576 |
| MTARC1-658 | 19聚體反義股 | UAAGCAAUCUGGUCCUUGG | 577 |
| MTARC1-659 | 19聚體反義股 | GUAAGCAAUCUGGUCCUUG | 578 |
| MTARC1-660 | 19聚體反義股 | AGUAAGCAAUCUGGUCCUU | 579 |
| MTARC1-661 | 19聚體反義股 | GAGUAAGCAAUCUGGUCCU | 580 |
| MTARC1-662 | 19聚體反義股 | UGAGUAAGCAAUCUGGUCC | 581 |
| MTARC1-663 | 19聚體反義股 | CUGAGUAAGCAAUCUGGUC | 582 |
| MTARC1-664 | 19聚體反義股 | UCUGAGUAAGCAAUCUGGU | 583 |
| MTARC1-665 | 19聚體反義股 | GUCUGAGUAAGCAAUCUGG | 584 |
| MTARC1-666 | 19聚體反義股 | UGUCUGAGUAAGCAAUCUG | 585 |
| MTARC1-667 | 19聚體反義股 | GUGUCUGAGUAAGCAAUCU | 586 |
| MTARC1-668 | 19聚體反義股 | GGUGUCUGAGUAAGCAAUC | 587 |
| MTARC1-669 | 19聚體反義股 | UGGUGUCUGAGUAAGCAAU | 588 |
| MTARC1-670 | 19聚體反義股 | CUGGUGUCUGAGUAAGCAA | 589 |
| MTARC1-671 | 19聚體反義股 | GCUGGUGUCUGAGUAAGCA | 590 |
| MTARC1-672 | 19聚體反義股 | GGCUGGUGUCUGAGUAAGC | 591 |
| MTARC1-673 | 19聚體反義股 | GGGCUGGUGUCUGAGUAAG | 592 |
| MTARC1-674 | 19聚體反義股 | UGGGCUGGUGUCUGAGUAA | 593 |
| MTARC1-675 | 19聚體反義股 | AUGGGCUGGUGUCUGAGUA | 594 |
| MTARC1-676 | 19聚體反義股 | AAUGGGCUGGUGUCUGAGU | 595 |
| MTARC1-677 | 19聚體反義股 | GAAUGGGCUGGUGUCUGAG | 596 |
| MTARC1-678 | 19聚體反義股 | AGAAUGGGCUGGUGUCUGA | 597 |
| MTARC1-679 | 19聚體反義股 | AAGAAUGGGCUGGUGUCUG | 598 |
| MTARC1-680 | 19聚體反義股 | CAAGAAUGGGCUGGUGUCU | 599 |
| MTARC1-681 | 19聚體反義股 | UCAAGAAUGGGCUGGUGUC | 600 |
| MTARC1-682 | 19聚體反義股 | AUCAAGAAUGGGCUGGUGU | 601 |
| MTARC1-683 | 19聚體反義股 | GAUCAAGAAUGGGCUGGUG | 602 |
| MTARC1-684 | 19聚體反義股 | GGAUCAAGAAUGGGCUGGU | 603 |
| MTARC1-685 | 19聚體反義股 | AGGAUCAAGAAUGGGCUGG | 604 |
| MTARC1-686 | 19聚體反義股 | AAGGAUCAAGAAUGGGCUG | 605 |
| MTARC1-687 | 19聚體反義股 | AAAGGAUCAAGAAUGGGCU | 606 |
| MTARC1-691 | 19聚體反義股 | UCAGAAAGGAUCAAGAAUG | 607 |
| MTARC1-692 | 19聚體反義股 | CUCAGAAAGGAUCAAGAAU | 608 |
| MTARC1-724 | 19聚體反義股 | UCUAGCCUGGAGUUGAGAU | 609 |
| MTARC1-726 | 19聚體反義股 | UCUCUAGCCUGGAGUUGAG | 610 |
| MTARC1-728 | 19聚體反義股 | CUUCUCUAGCCUGGAGUUG | 611 |
| MTARC1-729 | 19聚體反義股 | UCUUCUCUAGCCUGGAGUU | 612 |
| MTARC1-730 | 19聚體反義股 | UUCUUCUCUAGCCUGGAGU | 613 |
| MTARC1-731 | 19聚體反義股 | UUUCUUCUCUAGCCUGGAG | 614 |
| MTARC1-733 | 19聚體反義股 | ACUUUCUUCUCUAGCCUGG | 615 |
| MTARC1-734 | 19聚體反義股 | AACUUUCUUCUCUAGCCUG | 616 |
| MTARC1-735 | 19聚體反義股 | UAACUUUCUUCUCUAGCCU | 617 |
| MTARC1-736 | 19聚體反義股 | UUAACUUUCUUCUCUAGCC | 618 |
| MTARC1-737 | 19聚體反義股 | UUUAACUUUCUUCUCUAGC | 619 |
| MTARC1-738 | 19聚體反義股 | CUUUAACUUUCUUCUCUAG | 620 |
| MTARC1-739 | 19聚體反義股 | GCUUUAACUUUCUUCUCUA | 621 |
| MTARC1-740 | 19聚體反義股 | UGCUUUAACUUUCUUCUCU | 622 |
| MTARC1-741 | 19聚體反義股 | UUGCUUUAACUUUCUUCUC | 623 |
| MTARC1-742 | 19聚體反義股 | GUUGCUUUAACUUUCUUCU | 624 |
| MTARC1-743 | 19聚體反義股 | GGUUGCUUUAACUUUCUUC | 625 |
| MTARC1-744 | 19聚體反義股 | UGGUUGCUUUAACUUUCUU | 626 |
| MTARC1-745 | 19聚體反義股 | UUGGUUGCUUUAACUUUCU | 627 |
| MTARC1-746 | 19聚體反義股 | GUUGGUUGCUUUAACUUUC | 628 |
| MTARC1-747 | 19聚體反義股 | AGUUGGUUGCUUUAACUUU | 629 |
| MTARC1-748 | 19聚體反義股 | AAGUUGGUUGCUUUAACUU | 630 |
| MTARC1-750 | 19聚體反義股 | UGAAGUUGGUUGCUUUAAC | 631 |
| MTARC1-751 | 19聚體反義股 | CUGAAGUUGGUUGCUUUAA | 632 |
| MTARC1-752 | 19聚體反義股 | CCUGAAGUUGGUUGCUUUA | 633 |
| MTARC1-753 | 19聚體反義股 | GCCUGAAGUUGGUUGCUUU | 634 |
| MTARC1-754 | 19聚體反義股 | GGCCUGAAGUUGGUUGCUU | 635 |
| MTARC1-755 | 19聚體反義股 | GGGCCUGAAGUUGGUUGCU | 636 |
| MTARC1-756 | 19聚體反義股 | UGGGCCUGAAGUUGGUUGC | 637 |
| MTARC1-758 | 19聚體反義股 | AUUGGGCCUGAAGUUGGUU | 638 |
| MTARC1-759 | 19聚體反義股 | UAUUGGGCCUGAAGUUGGU | 639 |
| MTARC1-760 | 19聚體反義股 | AUAUUGGGCCUGAAGUUGG | 640 |
| MTARC1-761 | 19聚體反義股 | AAUAUUGGGCCUGAAGUUG | 641 |
| MTARC1-762 | 19聚體反義股 | CAAUAUUGGGCCUGAAGUU | 642 |
| MTARC1-763 | 19聚體反義股 | ACAAUAUUGGGCCUGAAGU | 643 |
| MTARC1-764 | 19聚體反義股 | UACAAUAUUGGGCCUGAAG | 644 |
| MTARC1-765 | 19聚體反義股 | UUACAAUAUUGGGCCUGAA | 645 |
| MTARC1-766 | 19聚體反義股 | AUUACAAUAUUGGGCCUGA | 646 |
| MTARC1-767 | 19聚體反義股 | AAUUACAAUAUUGGGCCUG | 647 |
| MTARC1-768 | 19聚體反義股 | AAAUUACAAUAUUGGGCCU | 648 |
| MTARC1-769 | 19聚體反義股 | GAAAUUACAAUAUUGGGCC | 649 |
| MTARC1-770 | 19聚體反義股 | UGAAAUUACAAUAUUGGGC | 650 |
| MTARC1-771 | 19聚體反義股 | CUGAAAUUACAAUAUUGGG | 651 |
| MTARC1-772 | 19聚體反義股 | CCUGAAAUUACAAUAUUGG | 652 |
| MTARC1-773 | 19聚體反義股 | UCCUGAAAUUACAAUAUUG | 653 |
| MTARC1-774 | 19聚體反義股 | AUCCUGAAAUUACAAUAUU | 654 |
| MTARC1-775 | 19聚體反義股 | CAUCCUGAAAUUACAAUAU | 655 |
| MTARC1-776 | 19聚體反義股 | GCAUCCUGAAAUUACAAUA | 656 |
| MTARC1-777 | 19聚體反義股 | CGCAUCCUGAAAUUACAAU | 657 |
| MTARC1-778 | 19聚體反義股 | UCGCAUCCUGAAAUUACAA | 658 |
| MTARC1-779 | 19聚體反義股 | AUCGCAUCCUGAAAUUACA | 659 |
| MTARC1-780 | 19聚體反義股 | CAUCGCAUCCUGAAAUUAC | 660 |
| MTARC1-781 | 19聚體反義股 | ACAUCGCAUCCUGAAAUUA | 661 |
| MTARC1-782 | 19聚體反義股 | GACAUCGCAUCCUGAAAUU | 662 |
| MTARC1-783 | 19聚體反義股 | AGACAUCGCAUCCUGAAAU | 663 |
| MTARC1-784 | 19聚體反義股 | UAGACAUCGCAUCCUGAAA | 664 |
| MTARC1-785 | 19聚體反義股 | AUAGACAUCGCAUCCUGAA | 665 |
| MTARC1-786 | 19聚體反義股 | CAUAGACAUCGCAUCCUGA | 666 |
| MTARC1-787 | 19聚體反義股 | GCAUAGACAUCGCAUCCUG | 667 |
| MTARC1-788 | 19聚體反義股 | UGCAUAGACAUCGCAUCCU | 668 |
| MTARC1-789 | 19聚體反義股 | CUGCAUAGACAUCGCAUCC | 669 |
| MTARC1-790 | 19聚體反義股 | UCUGCAUAGACAUCGCAUC | 670 |
| MTARC1-791 | 19聚體反義股 | CUCUGCAUAGACAUCGCAU | 671 |
| MTARC1-792 | 19聚體反義股 | CCUCUGCAUAGACAUCGCA | 672 |
| MTARC1-863 | 19聚體反義股 | UAAAAUGCAUCUGGAACAA | 673 |
| MTARC1-929 | 19聚體反義股 | AUAACUCUUCAGUGUUUCC | 674 |
| MTARC1-930 | 19聚體反義股 | GAUAACUCUUCAGUGUUUC | 675 |
| MTARC1-934 | 19聚體反義股 | UGGCGAUAACUCUUCAGUG | 676 |
| MTARC1-955 | 19聚體反義股 | UUUCGUUCUGAAGGGUCAC | 677 |
| MTARC1-959 | 19聚體反義股 | UAACUUUCGUUCUGAAGGG | 678 |
| MTARC1-960 | 19聚體反義股 | AUAACUUUCGUUCUGAAGG | 679 |
| MTARC1-963 | 19聚體反義股 | CAUAUAACUUUCGUUCUGA | 680 |
| MTARC1-964 | 19聚體反義股 | CCAUAUAACUUUCGUUCUG | 681 |
| MTARC1-965 | 19聚體反義股 | UCCAUAUAACUUUCGUUCU | 682 |
| MTARC1-966 | 19聚體反義股 | UUCCAUAUAACUUUCGUUC | 683 |
| MTARC1-967 | 19聚體反義股 | UUUCCAUAUAACUUUCGUU | 684 |
| MTARC1-969 | 19聚體反義股 | AUUUUCCAUAUAACUUUCG | 685 |
| MTARC1-970 | 19聚體反義股 | GAUUUUCCAUAUAACUUUC | 686 |
| MTARC1-971 | 19聚體反義股 | UGAUUUUCCAUAUAACUUU | 687 |
| MTARC1-1107 | 19聚體反義股 | CAUUUUUGAGAACAUUUUU | 688 |
| MTARC1-1113 | 19聚體反義股 | UGUUGUCAUUUUUGAGAAC | 689 |
| MTARC1-1118 | 19聚體反義股 | UCAAGUGUUGUCAUUUUUG | 690 |
| MTARC1-1123 | 19聚體反義股 | AUGCUUCAAGUGUUGUCAU | 691 |
| MTARC1-1126 | 19聚體反義股 | ACCAUGCUUCAAGUGUUGU | 692 |
| MTARC1-1127 | 19聚體反義股 | CACCAUGCUUCAAGUGUUG | 693 |
| MTARC1-1128 | 19聚體反義股 | ACACCAUGCUUCAAGUGUU | 694 |
| MTARC1-1129 | 19聚體反義股 | AACACCAUGCUUCAAGUGU | 695 |
| MTARC1-1130 | 19聚體反義股 | AAACACCAUGCUUCAAGUG | 696 |
| MTARC1-1132 | 19聚體反義股 | UGAAACACCAUGCUUCAAG | 697 |
| MTARC1-1133 | 19聚體反義股 | CUGAAACACCAUGCUUCAA | 698 |
| MTARC1-1134 | 19聚體反義股 | UCUGAAACACCAUGCUUCA | 699 |
| MTARC1-1135 | 19聚體反義股 | UUCUGAAACACCAUGCUUC | 700 |
| MTARC1-1139 | 19聚體反義股 | UCAGUUCUGAAACACCAUG | 701 |
| MTARC1-1144 | 19聚體反義股 | AGGUCUCAGUUCUGAAACA | 702 |
| MTARC1-1165 | 19聚體反義股 | ACAAAUUUAAAGAAAAUGU | 703 |
| MTARC1-1167 | 19聚體反義股 | UCACAAAUUUAAAGAAAAU | 704 |
| MTARC1-1173 | 19聚體反義股 | UGAAAAUCACAAAUUUAAA | 705 |
| MTARC1-1177 | 19聚體反義股 | AAUGUGAAAAUCACAAAUU | 706 |
| MTARC1-1179 | 19聚體反義股 | AAAAUGUGAAAAUCACAAA | 707 |
| MTARC1-1329 | 19聚體反義股 | AUUCCAUAAUCAGUUAAAC | 708 |
| MTARC1-1330 | 19聚體反義股 | UAUUCCAUAAUCAGUUAAA | 709 |
| MTARC1-1332 | 19聚體反義股 | ACUAUUCCAUAAUCAGUUA | 710 |
| MTARC1-1333 | 19聚體反義股 | AACUAUUCCAUAAUCAGUU | 711 |
| MTARC1-1334 | 19聚體反義股 | GAACUAUUCCAUAAUCAGU | 712 |
| MTARC1-1335 | 19聚體反義股 | AGAACUAUUCCAUAAUCAG | 713 |
| MTARC1-1620 | 19聚體反義股 | UAUGGAAAAUUAAUAUCUG | 714 |
| MTARC1-1622 | 19聚體反義股 | UCUAUGGAAAAUUAAUAUC | 715 |
| MTARC1-1660 | 19聚體反義股 | UCCAAUGCUGUCUGAGAAG | 716 |
| MTARC1-1663 | 19聚體反義股 | AAAUCCAAUGCUGUCUGAG | 717 |
| MTARC1-1664 | 19聚體反義股 | GAAAUCCAAUGCUGUCUGA | 718 |
| MTARC1-1812 | 19聚體反義股 | AUCACUGAAUCACUUUUCU | 719 |
| MTARC1-1816 | 19聚體反義股 | UGAAAUCACUGAAUCACUU | 720 |
| MTARC1-1868 | 19聚體反義股 | CAACUGACAUAUGCUUUCC | 721 |
| MTARC1-1869 | 19聚體反義股 | ACAACUGACAUAUGCUUUC | 722 |
| MTARC1-1876 | 19聚體反義股 | GUUUUAAACAACUGACAUA | 723 |
| MTARC1-1877 | 19聚體反義股 | GGUUUUAAACAACUGACAU | 724 |
| MTARC1-1878 | 19聚體反義股 | GGGUUUUAAACAACUGACA | 725 |
| MTARC1-1879 | 19聚體反義股 | UGGGUUUUAAACAACUGAC | 726 |
| MTARC1-1882 | 19聚體反義股 | UAUUGGGUUUUAAACAACU | 727 |
| MTARC1-1883 | 19聚體反義股 | AUAUUGGGUUUUAAACAAC | 728 |
| MTARC1-1884 | 19聚體反義股 | GAUAUUGGGUUUUAAACAA | 729 |
| MTARC1-1885 | 19聚體反義股 | AGAUAUUGGGUUUUAAACA | 730 |
| MTARC1-1886 | 19聚體反義股 | UAGAUAUUGGGUUUUAAAC | 731 |
| MTARC1-1935 | 19聚體反義股 | UAAAAAAUAUACUUCAUCA | 732 |
| MTARC1-1936 | 19聚體反義股 | AUAAAAAAUAUACUUCAUC | 733 |
| MTARC1-1937 | 19聚體反義股 | AAUAAAAAAUAUACUUCAU | 734 |
| MTARC1-1939 | 19聚體反義股 | GCAAUAAAAAAUAUACUUC | 735 |
| MTARC1-1941 | 19聚體反義股 | UGGCAAUAAAAAAUAUACU | 736 |
| MTARC1-1953 | 19聚體反義股 | CAAAGGACAAAAUGGCAAU | 737 |
| MTARC1-1955 | 19聚體反義股 | AUCAAAGGACAAAAUGGCA | 738 |
| MTARC1-1981 | 19聚體反義股 | UCAAGUUUAGUCAACUUCC | 739 |
| MTARC1-1983 | 19聚體反義股 | UUUCAAGUUUAGUCAACUU | 740 |
| MTARC1-1985 | 19聚體反義股 | UUUUUCAAGUUUAGUCAAC | 741 |
| MTARC1-1986 | 19聚體反義股 | AUUUUUCAAGUUUAGUCAA | 742 |
| MTARC1-1988 | 19聚體反義股 | ACAUUUUUCAAGUUUAGUC | 743 |
| MTARC1-1989 | 19聚體反義股 | AACAUUUUUCAAGUUUAGU | 744 |
| MTARC1-1990 | 19聚體反義股 | AAACAUUUUUCAAGUUUAG | 745 |
| MTARC1-1995 | 19聚體反義股 | UUUAAAAACAUUUUUCAAG | 746 |
| MTARC1-1996 | 19聚體反義股 | UUUUAAAAACAUUUUUCAA | 747 |
| MTARC1-1998 | 19聚體反義股 | AGUUUUAAAAACAUUUUUC | 748 |
| MTARC1-1999 | 19聚體反義股 | CAGUUUUAAAAACAUUUUU | 749 |
| MTARC1-2000 | 19聚體反義股 | ACAGUUUUAAAAACAUUUU | 750 |
| MTARC1-2001 | 19聚體反義股 | CACAGUUUUAAAAACAUUU | 751 |
| MTARC1-2002 | 19聚體反義股 | UCACAGUUUUAAAAACAUU | 752 |
| MTARC1-2005 | 19聚體反義股 | UAUUCACAGUUUUAAAAAC | 753 |
| MTARC1-2006 | 19聚體反義股 | UUAUUCACAGUUUUAAAAA | 754 |
| MTARC1-2010 | 19聚體反義股 | CCAUUUAUUCACAGUUUUA | 755 |
| MTARC1-2011 | 19聚體反義股 | UCCAUUUAUUCACAGUUUU | 756 |
| MTARC1-2012 | 19聚體反義股 | UUCCAUUUAUUCACAGUUU | 757 |
| MTARC1-2013 | 19聚體反義股 | CUUCCAUUUAUUCACAGUU | 758 |
| MTARC1-2015 | 19聚體反義股 | AGCUUCCAUUUAUUCACAG | 759 |
| MTARC1-2016 | 19聚體反義股 | UAGCUUCCAUUUAUUCACA | 760 |
| MTARC1-2017 | 19聚體反義股 | GUAGCUUCCAUUUAUUCAC | 761 |
| MTARC1-2018 | 19聚體反義股 | AGUAGCUUCCAUUUAUUCA | 762 |
| MTARC1-2019 | 19聚體反義股 | AAGUAGCUUCCAUUUAUUC | 763 |
| MTARC1-2020 | 19聚體反義股 | AAAGUAGCUUCCAUUUAUU | 764 |
| MTARC1-2022 | 19聚體反義股 | UCAAAGUAGCUUCCAUUUA | 765 |
| MTARC1-2023 | 19聚體反義股 | GUCAAAGUAGCUUCCAUUU | 766 |
| MTARC1-2025 | 19聚體反義股 | UAGUCAAAGUAGCUUCCAU | 767 |
| MTARC1-2027 | 19聚體反義股 | ACUAGUCAAAGUAGCUUCC | 768 |
| MTARC1-231 | 25聚體有義股 | GCGCAGCUCUGGAUCUACCAUGUGA | 769 |
| MTARC1-233 | 25聚體有義股 | GCAGCUCUGGAUCUACCCUAUGAAA | 770 |
| MTARC1-234 | 25聚體有義股 | CAGCUCUGGAUCUACCCUGAGAAAU | 771 |
| MTARC1-235 | 25聚體有義股 | AGCUCUGGAUCUACCCUGUAAAAUC | 772 |
| MTARC1-236 | 25聚體有義股 | GCUCUGGAUCUACCCUGUGAAAUCC | 773 |
| MTARC1-237 | 25聚體有義股 | CUCUGGAUCUACCCUGUGAAAUCCU | 774 |
| MTARC1-238 | 25聚體有義股 | UCUGGAUCUACCCUGUGAAAUCCUG | 775 |
| MTARC1-239 | 25聚體有義股 | CUGGAUCUACCCUGUGAAAACCUGC | 776 |
| MTARC1-240 | 25聚體有義股 | UGGAUCUACCCUGUGAAAUACUGCA | 777 |
| MTARC1-241 | 25聚體有義股 | GGAUCUACCCUGUGAAAUCAUGCAA | 778 |
| MTARC1-242 | 25聚體有義股 | GAUCUACCCUGUGAAAUCCAGCAAG | 779 |
| MTARC1-243 | 25聚體有義股 | AUCUACCCUGUGAAAUCCUACAAGG | 780 |
| MTARC1-244 | 25聚體有義股 | UCUACCCUGUGAAAUCCUGAAAGGG | 781 |
| MTARC1-245 | 25聚體有義股 | CUACCCUGUGAAAUCCUGCAAGGGG | 782 |
| MTARC1-247 | 25聚體有義股 | ACCCUGUGAAAUCCUGCAAAGGGGU | 783 |
| MTARC1-248 | 25聚體有義股 | CCCUGUGAAAUCCUGCAAGAGGGUG | 784 |
| MTARC1-249 | 25聚體有義股 | CCUGUGAAAUCCUGCAAGGAGGUGC | 785 |
| MTARC1-253 | 25聚體有義股 | UGAAAUCCUGCAAGGGGGUACCGGU | 786 |
| MTARC1-255 | 25聚體有義股 | AAAUCCUGCAAGGGGGUGCAGGUGA | 787 |
| MTARC1-318 | 25聚體有義股 | AACCUGCGGGACAGGUUUUAGCUUG | 788 |
| MTARC1-319 | 25聚體有義股 | ACCUGCGGGACAGGUUUUGACUUGU | 789 |
| MTARC1-320 | 25聚體有義股 | CCUGCGGGACAGGUUUUGGAUUGUG | 790 |
| MTARC1-321 | 25聚體有義股 | CUGCGGGACAGGUUUUGGCAUGUGA | 791 |
| MTARC1-323 | 25聚體有義股 | GCGGGACAGGUUUUGGCUUAUGAUC | 792 |
| MTARC1-324 | 25聚體有義股 | CGGGACAGGUUUUGGCUUGAGAUCA | 793 |
| MTARC1-325 | 25聚體有義股 | GGGACAGGUUUUGGCUUGUAAUCAA | 794 |
| MTARC1-326 | 25聚體有義股 | GGACAGGUUUUGGCUUGUGAUCAAC | 795 |
| MTARC1-327 | 25聚體有義股 | GACAGGUUUUGGCUUGUGAACAACC | 796 |
| MTARC1-328 | 25聚體有義股 | ACAGGUUUUGGCUUGUGAUAAACCA | 797 |
| MTARC1-329 | 25聚體有義股 | CAGGUUUUGGCUUGUGAUCAACCAG | 798 |
| MTARC1-330 | 25聚體有義股 | AGGUUUUGGCUUGUGAUCAACCAGG | 799 |
| MTARC1-331 | 25聚體有義股 | GGUUUUGGCUUGUGAUCAAACAGGA | 800 |
| MTARC1-332 | 25聚體有義股 | GUUUUGGCUUGUGAUCAACAAGGAG | 801 |
| MTARC1-334 | 25聚體有義股 | UUUGGCUUGUGAUCAACCAAGAGGG | 802 |
| MTARC1-335 | 25聚體有義股 | UUGGCUUGUGAUCAACCAGAAGGGA | 803 |
| MTARC1-337 | 25聚體有義股 | GGCUUGUGAUCAACCAGGAAGGAAA | 804 |
| MTARC1-338 | 25聚體有義股 | GCUUGUGAUCAACCAGGAGAGAAAC | 805 |
| MTARC1-339 | 25聚體有義股 | CUUGUGAUCAACCAGGAGGAAAACA | 806 |
| MTARC1-340 | 25聚體有義股 | UUGUGAUCAACCAGGAGGGAAACAU | 807 |
| MTARC1-341 | 25聚體有義股 | UGUGAUCAACCAGGAGGGAAACAUG | 808 |
| MTARC1-342 | 25聚體有義股 | GUGAUCAACCAGGAGGGAAACAUGG | 809 |
| MTARC1-343 | 25聚體有義股 | UGAUCAACCAGGAGGGAAAAAUGGU | 810 |
| MTARC1-345 | 25聚體有義股 | AUCAACCAGGAGGGAAACAAGGUUA | 811 |
| MTARC1-346 | 25聚體有義股 | UCAACCAGGAGGGAAACAUAGUUAC | 812 |
| MTARC1-347 | 25聚體有義股 | CAACCAGGAGGGAAACAUGAUUACU | 813 |
| MTARC1-348 | 25聚體有義股 | AACCAGGAGGGAAACAUGGAUACUG | 814 |
| MTARC1-349 | 25聚體有義股 | ACCAGGAGGGAAACAUGGUAACUGC | 815 |
| MTARC1-350 | 25聚體有義股 | CCAGGAGGGAAACAUGGUUACUGCU | 816 |
| MTARC1-351 | 25聚體有義股 | CAGGAGGGAAACAUGGUUAAUGCUC | 817 |
| MTARC1-352 | 25聚體有義股 | AGGAGGGAAACAUGGUUACAGCUCG | 818 |
| MTARC1-353 | 25聚體有義股 | GGAGGGAAACAUGGUUACUACUCGC | 819 |
| MTARC1-354 | 25聚體有義股 | GAGGGAAACAUGGUUACUGAUCGCC | 820 |
| MTARC1-356 | 25聚體有義股 | GGGAAACAUGGUUACUGCUAGCCAG | 821 |
| MTARC1-357 | 25聚體有義股 | GGAAACAUGGUUACUGCUCACCAGG | 822 |
| MTARC1-358 | 25聚體有義股 | GAAACAUGGUUACUGCUCGACAGGA | 823 |
| MTARC1-359 | 25聚體有義股 | AAACAUGGUUACUGCUCGCAAGGAA | 824 |
| MTARC1-360 | 25聚體有義股 | AACAUGGUUACUGCUCGCCAGGAAC | 825 |
| MTARC1-361 | 25聚體有義股 | ACAUGGUUACUGCUCGCCAAGAACC | 826 |
| MTARC1-362 | 25聚體有義股 | CAUGGUUACUGCUCGCCAGAAACCU | 827 |
| MTARC1-365 | 25聚體有義股 | GGUUACUGCUCGCCAGGAAACUCGC | 828 |
| MTARC1-376 | 25聚體有義股 | GCCAGGAACCUCGCCUGGUACUGAU | 829 |
| MTARC1-379 | 25聚體有義股 | AGGAACCUCGCCUGGUCCUAAUUUC | 830 |
| MTARC1-384 | 25聚體有義股 | CCUCGCCUGGUCCUGAUUUACCUGA | 831 |
| MTARC1-385 | 25聚體有義股 | CUCGCCUGGUCCUGAUUUCACUGAC | 832 |
| MTARC1-388 | 25聚體有義股 | GCCUGGUCCUGAUUUCCCUAACCUG | 833 |
| MTARC1-390 | 25聚體有義股 | CUGGUCCUGAUUUCCCUGAACUGCG | 834 |
| MTARC1-391 | 25聚體有義股 | UGGUCCUGAUUUCCCUGACAUGCGA | 835 |
| MTARC1-393 | 25聚體有義股 | GUCCUGAUUUCCCUGACCUACGAUG | 836 |
| MTARC1-395 | 25聚體有義股 | CCUGAUUUCCCUGACCUGCAAUGGU | 837 |
| MTARC1-405 | 25聚體有義股 | CUGACCUGCGAUGGUGACAACCUGA | 838 |
| MTARC1-409 | 25聚體有義股 | CCUGCGAUGGUGACACCCUAACUCU | 839 |
| MTARC1-411 | 25聚體有義股 | UGCGAUGGUGACACCCUGAAUCUCA | 840 |
| MTARC1-412 | 25聚體有義股 | GCGAUGGUGACACCCUGACACUCAG | 841 |
| MTARC1-413 | 25聚體有義股 | CGAUGGUGACACCCUGACUAUCAGU | 842 |
| MTARC1-414 | 25聚體有義股 | GAUGGUGACACCCUGACUCACAGUG | 843 |
| MTARC1-415 | 25聚體有義股 | AUGGUGACACCCUGACUCUAAGUGC | 844 |
| MTARC1-416 | 25聚體有義股 | UGGUGACACCCUGACUCUCAGUGCA | 845 |
| MTARC1-417 | 25聚體有義股 | GGUGACACCCUGACUCUCAAUGCAG | 846 |
| MTARC1-418 | 25聚體有義股 | GUGACACCCUGACUCUCAGAGCAGC | 847 |
| MTARC1-419 | 25聚體有義股 | UGACACCCUGACUCUCAGUACAGCC | 848 |
| MTARC1-420 | 25聚體有義股 | GACACCCUGACUCUCAGUGAAGCCU | 849 |
| MTARC1-421 | 25聚體有義股 | ACACCCUGACUCUCAGUGCAGCCUA | 850 |
| MTARC1-422 | 25聚體有義股 | CACCCUGACUCUCAGUGCAACCUAC | 851 |
| MTARC1-423 | 25聚體有義股 | ACCCUGACUCUCAGUGCAGACUACA | 852 |
| MTARC1-424 | 25聚體有義股 | CCCUGACUCUCAGUGCAGCAUACAC | 853 |
| MTARC1-425 | 25聚體有義股 | CCUGACUCUCAGUGCAGCCAACACA | 854 |
| MTARC1-426 | 25聚體有義股 | CUGACUCUCAGUGCAGCCUACACAA | 855 |
| MTARC1-427 | 25聚體有義股 | UGACUCUCAGUGCAGCCUAAACAAA | 856 |
| MTARC1-428 | 25聚體有義股 | GACUCUCAGUGCAGCCUACACAAAG | 857 |
| MTARC1-429 | 25聚體有義股 | ACUCUCAGUGCAGCCUACAAAAAGG | 858 |
| MTARC1-430 | 25聚體有義股 | CUCUCAGUGCAGCCUACACAAAGGA | 859 |
| MTARC1-431 | 25聚體有義股 | UCUCAGUGCAGCCUACACAAAGGAC | 860 |
| MTARC1-433 | 25聚體有義股 | UCAGUGCAGCCUACACAAAAGACCU | 861 |
| MTARC1-434 | 25聚體有義股 | CAGUGCAGCCUACACAAAGAACCUA | 862 |
| MTARC1-435 | 25聚體有義股 | AGUGCAGCCUACACAAAGGACCUAC | 863 |
| MTARC1-436 | 25聚體有義股 | GUGCAGCCUACACAAAGGAACUACU | 864 |
| MTARC1-437 | 25聚體有義股 | UGCAGCCUACACAAAGGACAUACUA | 865 |
| MTARC1-438 | 25聚體有義股 | GCAGCCUACACAAAGGACCAACUAC | 866 |
| MTARC1-439 | 25聚體有義股 | CAGCCUACACAAAGGACCUACUACU | 867 |
| MTARC1-440 | 25聚體有義股 | AGCCUACACAAAGGACCUAAUACUG | 868 |
| MTARC1-441 | 25聚體有義股 | GCCUACACAAAGGACCUACAACUGC | 869 |
| MTARC1-445 | 25聚體有義股 | ACACAAAGGACCUACUACUACCUAU | 870 |
| MTARC1-446 | 25聚體有義股 | CACAAAGGACCUACUACUGACUAUC | 871 |
| MTARC1-447 | 25聚體有義股 | ACAAAGGACCUACUACUGCAUAUCA | 872 |
| MTARC1-448 | 25聚體有義股 | CAAAGGACCUACUACUGCCAAUCAA | 873 |
| MTARC1-449 | 25聚體有義股 | AAAGGACCUACUACUGCCUAUCAAA | 874 |
| MTARC1-450 | 25聚體有義股 | AAGGACCUACUACUGCCUAACAAAA | 875 |
| MTARC1-451 | 25聚體有義股 | AGGACCUACUACUGCCUAUAAAAAC | 876 |
| MTARC1-452 | 25聚體有義股 | GGACCUACUACUGCCUAUCAAAACG | 877 |
| MTARC1-453 | 25聚體有義股 | GACCUACUACUGCCUAUCAAAACGC | 878 |
| MTARC1-454 | 25聚體有義股 | ACCUACUACUGCCUAUCAAAACGCC | 879 |
| MTARC1-456 | 25聚體有義股 | CUACUACUGCCUAUCAAAAAGCCCA | 880 |
| MTARC1-457 | 25聚體有義股 | UACUACUGCCUAUCAAAACACCCAC | 881 |
| MTARC1-458 | 25聚體有義股 | ACUACUGCCUAUCAAAACGACCACC | 882 |
| MTARC1-459 | 25聚體有義股 | CUACUGCCUAUCAAAACGCACACCA | 883 |
| MTARC1-460 | 25聚體有義股 | UACUGCCUAUCAAAACGCCAACCAC | 884 |
| MTARC1-462 | 25聚體有義股 | CUGCCUAUCAAAACGCCCAACACAA | 885 |
| MTARC1-468 | 25聚體有義股 | AUCAAAACGCCCACCACAAAUGCAG | 886 |
| MTARC1-469 | 25聚體有義股 | UCAAAACGCCCACCACAAAAGCAGU | 887 |
| MTARC1-470 | 25聚體有義股 | CAAAACGCCCACCACAAAUACAGUG | 888 |
| MTARC1-471 | 25聚體有義股 | AAAACGCCCACCACAAAUGAAGUGC | 889 |
| MTARC1-473 | 25聚體有義股 | AACGCCCACCACAAAUGCAAUGCAC | 890 |
| MTARC1-475 | 25聚體有義股 | CGCCCACCACAAAUGCAGUACACAA | 891 |
| MTARC1-476 | 25聚體有義股 | GCCCACCACAAAUGCAGUGAACAAG | 892 |
| MTARC1-482 | 25聚體有義股 | CACAAAUGCAGUGCACAAGAGCAGA | 893 |
| MTARC1-483 | 25聚體有義股 | ACAAAUGCAGUGCACAAGUACAGAG | 894 |
| MTARC1-484 | 25聚體有義股 | CAAAUGCAGUGCACAAGUGAAGAGU | 895 |
| MTARC1-552 | 25聚體有義股 | GCCCAGUGGAUAACCAGCUACCUGA | 896 |
| MTARC1-553 | 25聚體有義股 | CCCAGUGGAUAACCAGCUUACUGAA | 897 |
| MTARC1-554 | 25聚體有義股 | CCAGUGGAUAACCAGCUUCAUGAAG | 898 |
| MTARC1-555 | 25聚體有義股 | CAGUGGAUAACCAGCUUCCAGAAGU | 899 |
| MTARC1-556 | 25聚體有義股 | AGUGGAUAACCAGCUUCCUAAAGUC | 900 |
| MTARC1-557 | 25聚體有義股 | GUGGAUAACCAGCUUCCUGAAGUCA | 901 |
| MTARC1-558 | 25聚體有義股 | UGGAUAACCAGCUUCCUGAAGUCAC | 902 |
| MTARC1-559 | 25聚體有義股 | GGAUAACCAGCUUCCUGAAAUCACA | 903 |
| MTARC1-560 | 25聚體有義股 | GAUAACCAGCUUCCUGAAGACACAG | 904 |
| MTARC1-561 | 25聚體有義股 | AUAACCAGCUUCCUGAAGUAACAGC | 905 |
| MTARC1-562 | 25聚體有義股 | UAACCAGCUUCCUGAAGUCACAGCC | 906 |
| MTARC1-563 | 25聚體有義股 | AACCAGCUUCCUGAAGUCAAAGCCC | 907 |
| MTARC1-564 | 25聚體有義股 | ACCAGCUUCCUGAAGUCACAGCCCU | 908 |
| MTARC1-565 | 25聚體有義股 | CCAGCUUCCUGAAGUCACAACCCUA | 909 |
| MTARC1-566 | 25聚體有義股 | CAGCUUCCUGAAGUCACAGACCUAC | 910 |
| MTARC1-567 | 25聚體有義股 | AGCUUCCUGAAGUCACAGCACUACC | 911 |
| MTARC1-568 | 25聚體有義股 | GCUUCCUGAAGUCACAGCCAUACCG | 912 |
| MTARC1-589 | 25聚體有義股 | ACCGCCUGGUGCACUUCGAACCUCA | 913 |
| MTARC1-591 | 25聚體有義股 | CGCCUGGUGCACUUCGAGCAUCACA | 914 |
| MTARC1-592 | 25聚體有義股 | GCCUGGUGCACUUCGAGCCACACAU | 915 |
| MTARC1-593 | 25聚體有義股 | CCUGGUGCACUUCGAGCCUAACAUG | 916 |
| MTARC1-597 | 25聚體有義股 | GUGCACUUCGAGCCUCACAAGCGAC | 917 |
| MTARC1-600 | 25聚體有義股 | CACUUCGAGCCUCACAUGCAACCGA | 918 |
| MTARC1-612 | 25聚體有義股 | CACAUGCGACCGAGACGUCAUCAUC | 919 |
| MTARC1-614 | 25聚體有義股 | CAUGCGACCGAGACGUCCUAAUCAA | 920 |
| MTARC1-617 | 25聚體有義股 | GCGACCGAGACGUCCUCAUAAAAUA | 921 |
| MTARC1-618 | 25聚體有義股 | CGACCGAGACGUCCUCAUCAAAUAG | 922 |
| MTARC1-620 | 25聚體有義股 | ACCGAGACGUCCUCAUCAAAUAGCA | 923 |
| MTARC1-621 | 25聚體有義股 | CCGAGACGUCCUCAUCAAAAAGCAG | 924 |
| MTARC1-622 | 25聚體有義股 | CGAGACGUCCUCAUCAAAUAGCAGA | 925 |
| MTARC1-623 | 25聚體有義股 | GAGACGUCCUCAUCAAAUAACAGAC | 926 |
| MTARC1-624 | 25聚體有義股 | AGACGUCCUCAUCAAAUAGAAGACU | 927 |
| MTARC1-625 | 25聚體有義股 | GACGUCCUCAUCAAAUAGCAGACUU | 928 |
| MTARC1-626 | 25聚體有義股 | ACGUCCUCAUCAAAUAGCAAACUUG | 929 |
| MTARC1-627 | 25聚體有義股 | CGUCCUCAUCAAAUAGCAGACUUGU | 930 |
| MTARC1-628 | 25聚體有義股 | GUCCUCAUCAAAUAGCAGAAUUGUU | 931 |
| MTARC1-629 | 25聚體有義股 | UCCUCAUCAAAUAGCAGACAUGUUC | 932 |
| MTARC1-630 | 25聚體有義股 | CCUCAUCAAAUAGCAGACUAGUUCC | 933 |
| MTARC1-631 | 25聚體有義股 | CUCAUCAAAUAGCAGACUUAUUCCG | 934 |
| MTARC1-632 | 25聚體有義股 | UCAUCAAAUAGCAGACUUGAUCCGA | 935 |
| MTARC1-633 | 25聚體有義股 | CAUCAAAUAGCAGACUUGUACCGAC | 936 |
| MTARC1-634 | 25聚體有義股 | AUCAAAUAGCAGACUUGUUACGACC | 937 |
| MTARC1-635 | 25聚體有義股 | UCAAAUAGCAGACUUGUUCAGACCC | 938 |
| MTARC1-636 | 25聚體有義股 | CAAAUAGCAGACUUGUUCCAACCCA | 939 |
| MTARC1-637 | 25聚體有義股 | AAAUAGCAGACUUGUUCCGACCCAA | 940 |
| MTARC1-638 | 25聚體有義股 | AAUAGCAGACUUGUUCCGAACCAAG | 941 |
| MTARC1-639 | 25聚體有義股 | AUAGCAGACUUGUUCCGACACAAGG | 942 |
| MTARC1-640 | 25聚體有義股 | UAGCAGACUUGUUCCGACCAAAGGA | 943 |
| MTARC1-641 | 25聚體有義股 | AGCAGACUUGUUCCGACCCAAGGAC | 944 |
| MTARC1-642 | 25聚體有義股 | GCAGACUUGUUCCGACCCAAGGACC | 945 |
| MTARC1-643 | 25聚體有義股 | CAGACUUGUUCCGACCCAAAGACCA | 946 |
| MTARC1-644 | 25聚體有義股 | AGACUUGUUCCGACCCAAGAACCAG | 947 |
| MTARC1-645 | 25聚體有義股 | GACUUGUUCCGACCCAAGGACCAGA | 948 |
| MTARC1-646 | 25聚體有義股 | ACUUGUUCCGACCCAAGGAACAGAU | 949 |
| MTARC1-647 | 25聚體有義股 | CUUGUUCCGACCCAAGGACAAGAUU | 950 |
| MTARC1-648 | 25聚體有義股 | UUGUUCCGACCCAAGGACCAGAUUG | 951 |
| MTARC1-649 | 25聚體有義股 | UGUUCCGACCCAAGGACCAAAUUGC | 952 |
| MTARC1-650 | 25聚體有義股 | GUUCCGACCCAAGGACCAGAUUGCU | 953 |
| MTARC1-651 | 25聚體有義股 | UUCCGACCCAAGGACCAGAAUGCUU | 954 |
| MTARC1-652 | 25聚體有義股 | UCCGACCCAAGGACCAGAUAGCUUA | 955 |
| MTARC1-653 | 25聚體有義股 | CCGACCCAAGGACCAGAUUACUUAC | 956 |
| MTARC1-654 | 25聚體有義股 | CGACCCAAGGACCAGAUUGAUUACU | 957 |
| MTARC1-655 | 25聚體有義股 | GACCCAAGGACCAGAUUGCAUACUC | 958 |
| MTARC1-656 | 25聚體有義股 | ACCCAAGGACCAGAUUGCUAACUCA | 959 |
| MTARC1-657 | 25聚體有義股 | CCCAAGGACCAGAUUGCUUACUCAG | 960 |
| MTARC1-658 | 25聚體有義股 | CCAAGGACCAGAUUGCUUAAUCAGA | 961 |
| MTARC1-659 | 25聚體有義股 | CAAGGACCAGAUUGCUUACACAGAC | 962 |
| MTARC1-660 | 25聚體有義股 | AAGGACCAGAUUGCUUACUAAGACA | 963 |
| MTARC1-661 | 25聚體有義股 | AGGACCAGAUUGCUUACUCAGACAC | 964 |
| MTARC1-662 | 25聚體有義股 | GGACCAGAUUGCUUACUCAAACACC | 965 |
| MTARC1-663 | 25聚體有義股 | GACCAGAUUGCUUACUCAGACACCA | 966 |
| MTARC1-664 | 25聚體有義股 | ACCAGAUUGCUUACUCAGAAACCAG | 967 |
| MTARC1-665 | 25聚體有義股 | CCAGAUUGCUUACUCAGACACCAGC | 968 |
| MTARC1-666 | 25聚體有義股 | CAGAUUGCUUACUCAGACAACAGCC | 969 |
| MTARC1-667 | 25聚體有義股 | AGAUUGCUUACUCAGACACAAGCCC | 970 |
| MTARC1-668 | 25聚體有義股 | GAUUGCUUACUCAGACACCAGCCCA | 971 |
| MTARC1-669 | 25聚體有義股 | AUUGCUUACUCAGACACCAACCCAU | 972 |
| MTARC1-670 | 25聚體有義股 | UUGCUUACUCAGACACCAGACCAUU | 973 |
| MTARC1-671 | 25聚體有義股 | UGCUUACUCAGACACCAGCACAUUC | 974 |
| MTARC1-672 | 25聚體有義股 | GCUUACUCAGACACCAGCCAAUUCU | 975 |
| MTARC1-673 | 25聚體有義股 | CUUACUCAGACACCAGCCCAUUCUU | 976 |
| MTARC1-674 | 25聚體有義股 | UUACUCAGACACCAGCCCAAUCUUG | 977 |
| MTARC1-675 | 25聚體有義股 | UACUCAGACACCAGCCCAUACUUGA | 978 |
| MTARC1-676 | 25聚體有義股 | ACUCAGACACCAGCCCAUUAUUGAU | 979 |
| MTARC1-677 | 25聚體有義股 | CUCAGACACCAGCCCAUUCAUGAUC | 980 |
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| MTARC1-681 | 25聚體有義股 | GACACCAGCCCAUUCUUGAACCUUU | 984 |
| MTARC1-682 | 25聚體有義股 | ACACCAGCCCAUUCUUGAUACUUUC | 985 |
| MTARC1-683 | 25聚體有義股 | CACCAGCCCAUUCUUGAUCAUUUCU | 986 |
| MTARC1-684 | 25聚體有義股 | ACCAGCCCAUUCUUGAUCCAUUCUG | 987 |
| MTARC1-685 | 25聚體有義股 | CCAGCCCAUUCUUGAUCCUAUCUGA | 988 |
| MTARC1-686 | 25聚體有義股 | CAGCCCAUUCUUGAUCCUUACUGAG | 989 |
| MTARC1-687 | 25聚體有義股 | AGCCCAUUCUUGAUCCUUUAUGAGG | 990 |
| MTARC1-691 | 25聚體有義股 | CAUUCUUGAUCCUUUCUGAAGCGUC | 991 |
| MTARC1-692 | 25聚體有義股 | AUUCUUGAUCCUUUCUGAGACGUCG | 992 |
| MTARC1-724 | 25聚體有義股 | AUCUCAACUCCAGGCUAGAAAAGAA | 993 |
| MTARC1-726 | 25聚體有義股 | CUCAACUCCAGGCUAGAGAAGAAAG | 994 |
| MTARC1-728 | 25聚體有義股 | CAACUCCAGGCUAGAGAAGAAAGUU | 995 |
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| MTARC1-730 | 25聚體有義股 | ACUCCAGGCUAGAGAAGAAAGUUAA | 997 |
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| MTARC1-734 | 25聚體有義股 | CAGGCUAGAGAAGAAAGUUAAAGCA | 1000 |
| MTARC1-735 | 25聚體有義股 | AGGCUAGAGAAGAAAGUUAAAGCAA | 1001 |
| MTARC1-736 | 25聚體有義股 | GGCUAGAGAAGAAAGUUAAAGCAAC | 1002 |
| MTARC1-737 | 25聚體有義股 | GCUAGAGAAGAAAGUUAAAACAACC | 1003 |
| MTARC1-738 | 25聚體有義股 | CUAGAGAAGAAAGUUAAAGAAACCA | 1004 |
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| MTARC1-740 | 25聚體有義股 | AGAGAAGAAAGUUAAAGCAACCAAC | 1006 |
| MTARC1-741 | 25聚體有義股 | GAGAAGAAAGUUAAAGCAAACAACU | 1007 |
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| MTARC1-743 | 25聚體有義股 | GAAGAAAGUUAAAGCAACCAACUUC | 1009 |
| MTARC1-744 | 25聚體有義股 | AAGAAAGUUAAAGCAACCAACUUCA | 1010 |
| MTARC1-745 | 25聚體有義股 | AGAAAGUUAAAGCAACCAAAUUCAG | 1011 |
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| MTARC1-750 | 25聚體有義股 | GUUAAAGCAACCAACUUCAAGCCCA | 1015 |
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| MTARC1-752 | 25聚體有義股 | UAAAGCAACCAACUUCAGGACCAAU | 1017 |
| MTARC1-753 | 25聚體有義股 | AAAGCAACCAACUUCAGGCACAAUA | 1018 |
| MTARC1-754 | 25聚體有義股 | AAGCAACCAACUUCAGGCCAAAUAU | 1019 |
| MTARC1-755 | 25聚體有義股 | AGCAACCAACUUCAGGCCCAAUAUU | 1020 |
| MTARC1-756 | 25聚體有義股 | GCAACCAACUUCAGGCCCAAUAUUG | 1021 |
| MTARC1-758 | 25聚體有義股 | AACCAACUUCAGGCCCAAUAUUGUA | 1022 |
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| MTARC1-760 | 25聚體有義股 | CCAACUUCAGGCCCAAUAUAGUAAU | 1024 |
| MTARC1-761 | 25聚體有義股 | CAACUUCAGGCCCAAUAUUAUAAUU | 1025 |
| MTARC1-762 | 25聚體有義股 | AACUUCAGGCCCAAUAUUGAAAUUU | 1026 |
| MTARC1-763 | 25聚體有義股 | ACUUCAGGCCCAAUAUUGUAAUUUC | 1027 |
| MTARC1-764 | 25聚體有義股 | CUUCAGGCCCAAUAUUGUAAUUUCA | 1028 |
| MTARC1-765 | 25聚體有義股 | UUCAGGCCCAAUAUUGUAAAUUCAG | 1029 |
| MTARC1-766 | 25聚體有義股 | UCAGGCCCAAUAUUGUAAUAUCAGG | 1030 |
| MTARC1-767 | 25聚體有義股 | CAGGCCCAAUAUUGUAAUUACAGGA | 1031 |
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| MTARC1-769 | 25聚體有義股 | GGCCCAAUAUUGUAAUUUCAGGAUG | 1033 |
| MTARC1-770 | 25聚體有義股 | GCCCAAUAUUGUAAUUUCAAGAUGC | 1034 |
| MTARC1-771 | 25聚體有義股 | CCCAAUAUUGUAAUUUCAGAAUGCG | 1035 |
| MTARC1-772 | 25聚體有義股 | CCAAUAUUGUAAUUUCAGGAUGCGA | 1036 |
| MTARC1-773 | 25聚體有義股 | CAAUAUUGUAAUUUCAGGAAGCGAU | 1037 |
| MTARC1-774 | 25聚體有義股 | AAUAUUGUAAUUUCAGGAUACGAUG | 1038 |
| MTARC1-775 | 25聚體有義股 | AUAUUGUAAUUUCAGGAUGAGAUGU | 1039 |
| MTARC1-776 | 25聚體有義股 | UAUUGUAAUUUCAGGAUGCAAUGUC | 1040 |
| MTARC1-777 | 25聚體有義股 | AUUGUAAUUUCAGGAUGCGAUGUCU | 1041 |
| MTARC1-778 | 25聚體有義股 | UUGUAAUUUCAGGAUGCGAAGUCUA | 1042 |
| MTARC1-779 | 25聚體有義股 | UGUAAUUUCAGGAUGCGAUAUCUAU | 1043 |
| MTARC1-780 | 25聚體有義股 | GUAAUUUCAGGAUGCGAUGACUAUG | 1044 |
| MTARC1-781 | 25聚體有義股 | UAAUUUCAGGAUGCGAUGUAUAUGC | 1045 |
| MTARC1-782 | 25聚體有義股 | AAUUUCAGGAUGCGAUGUCAAUGCA | 1046 |
| MTARC1-783 | 25聚體有義股 | AUUUCAGGAUGCGAUGUCUAUGCAG | 1047 |
| MTARC1-784 | 25聚體有義股 | UUUCAGGAUGCGAUGUCUAAGCAGA | 1048 |
| MTARC1-785 | 25聚體有義股 | UUCAGGAUGCGAUGUCUAUACAGAG | 1049 |
| MTARC1-786 | 25聚體有義股 | UCAGGAUGCGAUGUCUAUGAAGAGG | 1050 |
| MTARC1-787 | 25聚體有義股 | CAGGAUGCGAUGUCUAUGCAGAGGA | 1051 |
| MTARC1-788 | 25聚體有義股 | AGGAUGCGAUGUCUAUGCAAAGGAU | 1052 |
| MTARC1-789 | 25聚體有義股 | GGAUGCGAUGUCUAUGCAGAGGAUU | 1053 |
| MTARC1-790 | 25聚體有義股 | GAUGCGAUGUCUAUGCAGAAGAUUC | 1054 |
| MTARC1-791 | 25聚體有義股 | AUGCGAUGUCUAUGCAGAGAAUUCU | 1055 |
| MTARC1-792 | 25聚體有義股 | UGCGAUGUCUAUGCAGAGGAAACAC | 1056 |
| MTARC1-863 | 25聚體有義股 | UUGUUCCAGAUGCAUUUUAACCACA | 1057 |
| MTARC1-929 | 25聚體有義股 | GGAAACACUGAAGAGUUAUAGCCAG | 1058 |
| MTARC1-930 | 25聚體有義股 | GAAACACUGAAGAGUUAUCACCAGU | 1059 |
| MTARC1-934 | 25聚體有義股 | CACUGAAGAGUUAUCGCCAAUGUGA | 1060 |
| MTARC1-955 | 25聚體有義股 | GUGACCCUUCAGAACGAAAAUUAUA | 1061 |
| MTARC1-959 | 25聚體有義股 | CCCUUCAGAACGAAAGUUAAAUGGA | 1062 |
| MTARC1-960 | 25聚體有義股 | CCUUCAGAACGAAAGUUAUAUGGAA | 1063 |
| MTARC1-963 | 25聚體有義股 | UCAGAACGAAAGUUAUAUGAAAAAU | 1064 |
| MTARC1-964 | 25聚體有義股 | CAGAACGAAAGUUAUAUGGAAAAUC | 1065 |
| MTARC1-965 | 25聚體有義股 | AGAACGAAAGUUAUAUGGAAAAUCA | 1066 |
| MTARC1-966 | 25聚體有義股 | GAACGAAAGUUAUAUGGAAAAUCAC | 1067 |
| MTARC1-967 | 25聚體有義股 | AACGAAAGUUAUAUGGAAAAUCACC | 1068 |
| MTARC1-969 | 25聚體有義股 | CGAAAGUUAUAUGGAAAAUAACCAC | 1069 |
| MTARC1-970 | 25聚體有義股 | GAAAGUUAUAUGGAAAAUCACCACU | 1070 |
| MTARC1-971 | 25聚體有義股 | AAAGUUAUAUGGAAAAUCAACACUC | 1071 |
| MTARC1-1107 | 25聚體有義股 | AAAAAUGUUCUCAAAAAUGACAACA | 1072 |
| MTARC1-1113 | 25聚體有義股 | GUUCUCAAAAAUGACAACAAUUGAA | 1073 |
| MTARC1-1118 | 25聚體有義股 | CAAAAAUGACAACACUUGAAGCAUG | 1074 |
| MTARC1-1123 | 25聚體有義股 | AUGACAACACUUGAAGCAUAGUGUU | 1075 |
| MTARC1-1126 | 25聚體有義股 | ACAACACUUGAAGCAUGGUAUUUCA | 1076 |
| MTARC1-1127 | 25聚體有義股 | CAACACUUGAAGCAUGGUGAUUCAG | 1077 |
| MTARC1-1128 | 25聚體有義股 | AACACUUGAAGCAUGGUGUAUCAGA | 1078 |
| MTARC1-1129 | 25聚體有義股 | ACACUUGAAGCAUGGUGUUACAGAA | 1079 |
| MTARC1-1130 | 25聚體有義股 | CACUUGAAGCAUGGUGUUUAAGAAC | 1080 |
| MTARC1-1132 | 25聚體有義股 | CUUGAAGCAUGGUGUUUCAAAACUG | 1081 |
| MTARC1-1133 | 25聚體有義股 | UUGAAGCAUGGUGUUUCAGAACUGA | 1082 |
| MTARC1-1134 | 25聚體有義股 | UGAAGCAUGGUGUUUCAGAACUGAG | 1083 |
| MTARC1-1135 | 25聚體有義股 | GAAGCAUGGUGUUUCAGAAAUGAGA | 1084 |
| MTARC1-1139 | 25聚體有義股 | CAUGGUGUUUCAGAACUGAAACCUC | 1085 |
| MTARC1-1144 | 25聚體有義股 | UGUUUCAGAACUGAGACCUAUACAU | 1086 |
| MTARC1-1165 | 25聚體有義股 | ACAUUUUCUUUAAAUUUGUAAUUUU | 1087 |
| MTARC1-1167 | 25聚體有義股 | AUUUUCUUUAAAUUUGUGAAUUUCA | 1088 |
| MTARC1-1173 | 25聚體有義股 | UUUAAAUUUGUGAUUUUCAAAUUUU | 1089 |
| MTARC1-1177 | 25聚體有義股 | AAUUUGUGAUUUUCACAUUAUUCGU | 1090 |
| MTARC1-1179 | 25聚體有義股 | UUUGUGAUUUUCACAUUUUACGUCU | 1091 |
| MTARC1-1329 | 25聚體有義股 | GUUUAACUGAUUAUGGAAUAGUUCU | 1092 |
| MTARC1-1330 | 25聚體有義股 | UUUAACUGAUUAUGGAAUAAUUCUU | 1093 |
| MTARC1-1332 | 25聚體有義股 | UAACUGAUUAUGGAAUAGUACUUUC | 1094 |
| MTARC1-1333 | 25聚體有義股 | AACUGAUUAUGGAAUAGUUAUUUCU | 1095 |
| MTARC1-1334 | 25聚體有義股 | ACUGAUUAUGGAAUAGUUCAUUCUC | 1096 |
| MTARC1-1335 | 25聚體有義股 | CUGAUUAUGGAAUAGUUCUAUCUCC | 1097 |
| MTARC1-1620 | 25聚體有義股 | CAGAUAUUAAUUUUCCAUAAAUCUG | 1098 |
| MTARC1-1622 | 25聚體有義股 | GAUAUUAAUUUUCCAUAGAACUGGA | 1099 |
| MTARC1-1660 | 25聚體有義股 | CUUCUCAGACAGCAUUGGAAUUCCU | 1100 |
| MTARC1-1663 | 25聚體有義股 | CUCAGACAGCAUUGGAUUUACUAAA | 1101 |
| MTARC1-1664 | 25聚體有義股 | UCAGACAGCAUUGGAUUUCAUAAAG | 1102 |
| MTARC1-1812 | 25聚體有義股 | AGAAAAGUGAUUCAGUGAUAUCAGA | 1103 |
| MTARC1-1816 | 25聚體有義股 | AAGUGAUUCAGUGAUUUCAAAUAGA | 1104 |
| MTARC1-1868 | 25聚體有義股 | GGAAAGCAUAUGUCAGUUGAUUAAA | 1105 |
| MTARC1-1869 | 25聚體有義股 | GAAAGCAUAUGUCAGUUGUAUAAAA | 1106 |
| MTARC1-1876 | 25聚體有義股 | UAUGUCAGUUGUUUAAAACACAAUA | 1107 |
| MTARC1-1877 | 25聚體有義股 | AUGUCAGUUGUUUAAAACCAAAUAU | 1108 |
| MTARC1-1878 | 25聚體有義股 | UGUCAGUUGUUUAAAACCCAAUAUC | 1109 |
| MTARC1-1879 | 25聚體有義股 | GUCAGUUGUUUAAAACCCAAUAUCU | 1110 |
| MTARC1-1882 | 25聚體有義股 | AGUUGUUUAAAACCCAAUAACUAUU | 1111 |
| MTARC1-1883 | 25聚體有義股 | GUUGUUUAAAACCCAAUAUAUAUUU | 1112 |
| MTARC1-1884 | 25聚體有義股 | UUGUUUAAAACCCAAUAUCAAUUUU | 1113 |
| MTARC1-1885 | 25聚體有義股 | UGUUUAAAACCCAAUAUCUAUUUUU | 1114 |
| MTARC1-1886 | 25聚體有義股 | GUUUAAAACCCAAUAUCUAAUUUUU | 1115 |
| MTARC1-1935 | 25聚體有義股 | UGAUGAAGUAUAUUUUUUAAUGCCA | 1116 |
| MTARC1-1936 | 25聚體有義股 | GAUGAAGUAUAUUUUUUAUAGCCAU | 1117 |
| MTARC1-1937 | 25聚體有義股 | AUGAAGUAUAUUUUUUAUUACCAUU | 1118 |
| MTARC1-1939 | 25聚體有義股 | GAAGUAUAUUUUUUAUUGCAAUUUU | 1119 |
| MTARC1-1941 | 25聚體有義股 | AGUAUAUUUUUUAUUGCCAAUUUGU | 1120 |
| MTARC1-1953 | 25聚體有義股 | AUUGCCAUUUUGUCCUUUGAUUAUA | 1121 |
| MTARC1-1955 | 25聚體有義股 | UGCCAUUUUGUCCUUUGAUAAUAUU | 1122 |
| MTARC1-1981 | 25聚體有義股 | GGAAGUUGACUAAACUUGAAAAAUG | 1123 |
| MTARC1-1983 | 25聚體有義股 | AAGUUGACUAAACUUGAAAAAUGUU | 1124 |
| MTARC1-1985 | 25聚體有義股 | GUUGACUAAACUUGAAAAAAGUUUU | 1125 |
| MTARC1-1986 | 25聚體有義股 | UUGACUAAACUUGAAAAAUAUUUUU | 1126 |
| MTARC1-1988 | 25聚體有義股 | GACUAAACUUGAAAAAUGUAUUUAA | 1127 |
| MTARC1-1989 | 25聚體有義股 | ACUAAACUUGAAAAAUGUUAUUAAA | 1128 |
| MTARC1-1990 | 25聚體有義股 | CUAAACUUGAAAAAUGUUUAUAAAA | 1129 |
| MTARC1-1995 | 25聚體有義股 | CUUGAAAAAUGUUUUUAAAACUGUG | 1130 |
| MTARC1-1996 | 25聚體有義股 | UUGAAAAAUGUUUUUAAAAAUGUGA | 1131 |
| MTARC1-1998 | 25聚體有義股 | GAAAAAUGUUUUUAAAACUAUGAAU | 1132 |
| MTARC1-1999 | 25聚體有義股 | AAAAAUGUUUUUAAAACUGAGAAUA | 1133 |
| MTARC1-2000 | 25聚體有義股 | AAAAUGUUUUUAAAACUGUAAAUAA | 1134 |
| MTARC1-2001 | 25聚體有義股 | AAAUGUUUUUAAAACUGUGAAUAAA | 1135 |
| MTARC1-2002 | 25聚體有義股 | AAUGUUUUUAAAACUGUGAAUAAAU | 1136 |
| MTARC1-2005 | 25聚體有義股 | GUUUUUAAAACUGUGAAUAAAUGGA | 1137 |
| MTARC1-2006 | 25聚體有義股 | UUUUUAAAACUGUGAAUAAAUGGAA | 1138 |
| MTARC1-2010 | 25聚體有義股 | UAAAACUGUGAAUAAAUGGAAGCUA | 1139 |
| MTARC1-2011 | 25聚體有義股 | AAAACUGUGAAUAAAUGGAAGCUAC | 1140 |
| MTARC1-2012 | 25聚體有義股 | AAACUGUGAAUAAAUGGAAACUACU | 1141 |
| MTARC1-2013 | 25聚體有義股 | AACUGUGAAUAAAUGGAAGAUACUU | 1142 |
| MTARC1-2015 | 25聚體有義股 | CUGUGAAUAAAUGGAAGCUACUUUG | 1143 |
| MTARC1-2016 | 25聚體有義股 | UGUGAAUAAAUGGAAGCUAAUUUGA | 1144 |
| MTARC1-2017 | 25聚體有義股 | GUGAAUAAAUGGAAGCUACAUUGAC | 1145 |
| MTARC1-2018 | 25聚體有義股 | UGAAUAAAUGGAAGCUACUAUGACU | 1146 |
| MTARC1-2019 | 25聚體有義股 | GAAUAAAUGGAAGCUACUUAGACUA | 1147 |
| MTARC1-2020 | 25聚體有義股 | AAUAAAUGGAAGCUACUUUAACUAG | 1148 |
| MTARC1-2022 | 25聚體有義股 | UAAAUGGAAGCUACUUUGAAUAGUU | 1149 |
| MTARC1-2023 | 25聚體有義股 | AAAUGGAAGCUACUUUGACAAGUUU | 1150 |
| MTARC1-2025 | 25聚體有義股 | AUGGAAGCUACUUUGACUAAUUUCA | 1151 |
| MTARC1-2027 | 25聚體有義股 | GGAAGCUACUUUGACUAGUAUCAGA | 1152 |
| MTARC1-231 | 27聚體反義股 | UCACAUGGUAGAUCCAGAGCUGCGCCA | 1153 |
| MTARC1-233 | 27聚體反義股 | UUUCAUAGGGUAGAUCCAGAGCUGCGC | 1154 |
| MTARC1-234 | 27聚體反義股 | AUUUCUCAGGGUAGAUCCAGAGCUGCG | 1155 |
| MTARC1-235 | 27聚體反義股 | GAUUUUACAGGGUAGAUCCAGAGCUGC | 1156 |
| MTARC1-236 | 27聚體反義股 | GGAUUUCACAGGGUAGAUCCAGAGCUG | 1157 |
| MTARC1-237 | 27聚體反義股 | AGGAUUUCACAGGGUAGAUCCAGAGCU | 1158 |
| MTARC1-238 | 27聚體反義股 | CAGGAUUUCACAGGGUAGAUCCAGAGC | 1159 |
| MTARC1-239 | 27聚體反義股 | GCAGGUUUUCACAGGGUAGAUCCAGAG | 1160 |
| MTARC1-240 | 27聚體反義股 | UGCAGUAUUUCACAGGGUAGAUCCAGA | 1161 |
| MTARC1-241 | 27聚體反義股 | UUGCAUGAUUUCACAGGGUAGAUCCAG | 1162 |
| MTARC1-242 | 27聚體反義股 | CUUGCUGGAUUUCACAGGGUAGAUCCA | 1163 |
| MTARC1-243 | 27聚體反義股 | CCUUGUAGGAUUUCACAGGGUAGAUCC | 1164 |
| MTARC1-244 | 27聚體反義股 | CCCUUUCAGGAUUUCACAGGGUAGAUC | 1165 |
| MTARC1-245 | 27聚體反義股 | CCCCUUGCAGGAUUUCACAGGGUAGAU | 1166 |
| MTARC1-247 | 27聚體反義股 | ACCCCUUUGCAGGAUUUCACAGGGUAG | 1167 |
| MTARC1-248 | 27聚體反義股 | CACCCUCUUGCAGGAUUUCACAGGGUA | 1168 |
| MTARC1-249 | 27聚體反義股 | GCACCUCCUUGCAGGAUUUCACAGGGU | 1169 |
| MTARC1-253 | 27聚體反義股 | ACCGGUACCCCCUUGCAGGAUUUCACA | 1170 |
| MTARC1-255 | 27聚體反義股 | UCACCUGCACCCCCUUGCAGGAUUUCA | 1171 |
| MTARC1-318 | 27聚體反義股 | CAAGCUAAAACCUGUCCCGCAGGUUGC | 1172 |
| MTARC1-319 | 27聚體反義股 | ACAAGUCAAAACCUGUCCCGCAGGUUG | 1173 |
| MTARC1-320 | 27聚體反義股 | CACAAUCCAAAACCUGUCCCGCAGGUU | 1174 |
| MTARC1-321 | 27聚體反義股 | UCACAUGCCAAAACCUGUCCCGCAGGU | 1175 |
| MTARC1-323 | 27聚體反義股 | GAUCAUAAGCCAAAACCUGUCCCGCAG | 1176 |
| MTARC1-324 | 27聚體反義股 | UGAUCUCAAGCCAAAACCUGUCCCGCA | 1177 |
| MTARC1-325 | 27聚體反義股 | UUGAUUACAAGCCAAAACCUGUCCCGC | 1178 |
| MTARC1-326 | 27聚體反義股 | GUUGAUCACAAGCCAAAACCUGUCCCG | 1179 |
| MTARC1-327 | 27聚體反義股 | GGUUGUUCACAAGCCAAAACCUGUCCC | 1180 |
| MTARC1-328 | 27聚體反義股 | UGGUUUAUCACAAGCCAAAACCUGUCC | 1181 |
| MTARC1-329 | 27聚體反義股 | CUGGUUGAUCACAAGCCAAAACCUGUC | 1182 |
| MTARC1-330 | 27聚體反義股 | CCUGGUUGAUCACAAGCCAAAACCUGU | 1183 |
| MTARC1-331 | 27聚體反義股 | UCCUGUUUGAUCACAAGCCAAAACCUG | 1184 |
| MTARC1-332 | 27聚體反義股 | CUCCUUGUUGAUCACAAGCCAAAACCU | 1185 |
| MTARC1-334 | 27聚體反義股 | CCCUCUUGGUUGAUCACAAGCCAAAAC | 1186 |
| MTARC1-335 | 27聚體反義股 | UCCCUUCUGGUUGAUCACAAGCCAAAA | 1187 |
| MTARC1-337 | 27聚體反義股 | UUUCCUUCCUGGUUGAUCACAAGCCAA | 1188 |
| MTARC1-338 | 27聚體反義股 | GUUUCUCUCCUGGUUGAUCACAAGCCA | 1189 |
| MTARC1-339 | 27聚體反義股 | UGUUUUCCUCCUGGUUGAUCACAAGCC | 1190 |
| MTARC1-340 | 27聚體反義股 | AUGUUUCCCUCCUGGUUGAUCACAAGC | 1191 |
| MTARC1-341 | 27聚體反義股 | CAUGUUUCCCUCCUGGUUGAUCACAAG | 1192 |
| MTARC1-342 | 27聚體反義股 | CCAUGUUUCCCUCCUGGUUGAUCACAA | 1193 |
| MTARC1-343 | 27聚體反義股 | ACCAUUUUUCCCUCCUGGUUGAUCACA | 1194 |
| MTARC1-345 | 27聚體反義股 | UAACCUUGUUUCCCUCCUGGUUGAUCA | 1195 |
| MTARC1-346 | 27聚體反義股 | GUAACUAUGUUUCCCUCCUGGUUGAUC | 1196 |
| MTARC1-347 | 27聚體反義股 | AGUAAUCAUGUUUCCCUCCUGGUUGAU | 1197 |
| MTARC1-348 | 27聚體反義股 | CAGUAUCCAUGUUUCCCUCCUGGUUGA | 1198 |
| MTARC1-349 | 27聚體反義股 | GCAGUUACCAUGUUUCCCUCCUGGUUG | 1199 |
| MTARC1-350 | 27聚體反義股 | AGCAGUAACCAUGUUUCCCUCCUGGUU | 1200 |
| MTARC1-351 | 27聚體反義股 | GAGCAUUAACCAUGUUUCCCUCCUGGU | 1201 |
| MTARC1-352 | 27聚體反義股 | CGAGCUGUAACCAUGUUUCCCUCCUGG | 1202 |
| MTARC1-353 | 27聚體反義股 | GCGAGUAGUAACCAUGUUUCCCUCCUG | 1203 |
| MTARC1-354 | 27聚體反義股 | GGCGAUCAGUAACCAUGUUUCCCUCCU | 1204 |
| MTARC1-356 | 27聚體反義股 | CUGGCUAGCAGUAACCAUGUUUCCCUC | 1205 |
| MTARC1-357 | 27聚體反義股 | CCUGGUGAGCAGUAACCAUGUUUCCCU | 1206 |
| MTARC1-358 | 27聚體反義股 | UCCUGUCGAGCAGUAACCAUGUUUCCC | 1207 |
| MTARC1-359 | 27聚體反義股 | UUCCUUGCGAGCAGUAACCAUGUUUCC | 1208 |
| MTARC1-360 | 27聚體反義股 | GUUCCUGGCGAGCAGUAACCAUGUUUC | 1209 |
| MTARC1-361 | 27聚體反義股 | GGUUCUUGGCGAGCAGUAACCAUGUUU | 1210 |
| MTARC1-362 | 27聚體反義股 | AGGUUUCUGGCGAGCAGUAACCAUGUU | 1211 |
| MTARC1-365 | 27聚體反義股 | GCGAGUUUCCUGGCGAGCAGUAACCAU | 1212 |
| MTARC1-376 | 27聚體反義股 | AUCAGUACCAGGCGAGGUUCCUGGCGA | 1213 |
| MTARC1-379 | 27聚體反義股 | GAAAUUAGGACCAGGCGAGGUUCCUGG | 1214 |
| MTARC1-384 | 27聚體反義股 | UCAGGUAAAUCAGGACCAGGCGAGGUU | 1215 |
| MTARC1-385 | 27聚體反義股 | GUCAGUGAAAUCAGGACCAGGCGAGGU | 1216 |
| MTARC1-388 | 27聚體反義股 | CAGGUUAGGGAAAUCAGGACCAGGCGA | 1217 |
| MTARC1-390 | 27聚體反義股 | CGCAGUUCAGGGAAAUCAGGACCAGGC | 1218 |
| MTARC1-391 | 27聚體反義股 | UCGCAUGUCAGGGAAAUCAGGACCAGG | 1219 |
| MTARC1-393 | 27聚體反義股 | CAUCGUAGGUCAGGGAAAUCAGGACCA | 1220 |
| MTARC1-395 | 27聚體反義股 | ACCAUUGCAGGUCAGGGAAAUCAGGAC | 1221 |
| MTARC1-405 | 27聚體反義股 | UCAGGUUGUCACCAUCGCAGGUCAGGG | 1222 |
| MTARC1-409 | 27聚體反義股 | AGAGUUAGGGUGUCACCAUCGCAGGUC | 1223 |
| MTARC1-411 | 27聚體反義股 | UGAGAUUCAGGGUGUCACCAUCGCAGG | 1224 |
| MTARC1-412 | 27聚體反義股 | CUGAGUGUCAGGGUGUCACCAUCGCAG | 1225 |
| MTARC1-413 | 27聚體反義股 | ACUGAUAGUCAGGGUGUCACCAUCGCA | 1226 |
| MTARC1-414 | 27聚體反義股 | CACUGUGAGUCAGGGUGUCACCAUCGC | 1227 |
| MTARC1-415 | 27聚體反義股 | GCACUUAGAGUCAGGGUGUCACCAUCG | 1228 |
| MTARC1-416 | 27聚體反義股 | UGCACUGAGAGUCAGGGUGUCACCAUC | 1229 |
| MTARC1-417 | 27聚體反義股 | CUGCAUUGAGAGUCAGGGUGUCACCAU | 1230 |
| MTARC1-418 | 27聚體反義股 | GCUGCUCUGAGAGUCAGGGUGUCACCA | 1231 |
| MTARC1-419 | 27聚體反義股 | GGCUGUACUGAGAGUCAGGGUGUCACC | 1232 |
| MTARC1-420 | 27聚體反義股 | AGGCUUCACUGAGAGUCAGGGUGUCAC | 1233 |
| MTARC1-421 | 27聚體反義股 | UAGGCUGCACUGAGAGUCAGGGUGUCA | 1234 |
| MTARC1-422 | 27聚體反義股 | GUAGGUUGCACUGAGAGUCAGGGUGUC | 1235 |
| MTARC1-423 | 27聚體反義股 | UGUAGUCUGCACUGAGAGUCAGGGUGU | 1236 |
| MTARC1-424 | 27聚體反義股 | GUGUAUGCUGCACUGAGAGUCAGGGUG | 1237 |
| MTARC1-425 | 27聚體反義股 | UGUGUUGGCUGCACUGAGAGUCAGGGU | 1238 |
| MTARC1-426 | 27聚體反義股 | UUGUGUAGGCUGCACUGAGAGUCAGGG | 1239 |
| MTARC1-427 | 27聚體反義股 | UUUGUUUAGGCUGCACUGAGAGUCAGG | 1240 |
| MTARC1-428 | 27聚體反義股 | CUUUGUGUAGGCUGCACUGAGAGUCAG | 1241 |
| MTARC1-429 | 27聚體反義股 | CCUUUUUGUAGGCUGCACUGAGAGUCA | 1242 |
| MTARC1-430 | 27聚體反義股 | UCCUUUGUGUAGGCUGCACUGAGAGUC | 1243 |
| MTARC1-431 | 27聚體反義股 | GUCCUUUGUGUAGGCUGCACUGAGAGU | 1244 |
| MTARC1-433 | 27聚體反義股 | AGGUCUUUUGUGUAGGCUGCACUGAGA | 1245 |
| MTARC1-434 | 27聚體反義股 | UAGGUUCUUUGUGUAGGCUGCACUGAG | 1246 |
| MTARC1-435 | 27聚體反義股 | GUAGGUCCUUUGUGUAGGCUGCACUGA | 1247 |
| MTARC1-436 | 27聚體反義股 | AGUAGUUCCUUUGUGUAGGCUGCACUG | 1248 |
| MTARC1-437 | 27聚體反義股 | UAGUAUGUCCUUUGUGUAGGCUGCACU | 1249 |
| MTARC1-438 | 27聚體反義股 | GUAGUUGGUCCUUUGUGUAGGCUGCAC | 1250 |
| MTARC1-439 | 27聚體反義股 | AGUAGUAGGUCCUUUGUGUAGGCUGCA | 1251 |
| MTARC1-440 | 27聚體反義股 | CAGUAUUAGGUCCUUUGUGUAGGCUGC | 1252 |
| MTARC1-441 | 27聚體反義股 | GCAGUUGUAGGUCCUUUGUGUAGGCUG | 1253 |
| MTARC1-445 | 27聚體反義股 | AUAGGUAGUAGUAGGUCCUUUGUGUAG | 1254 |
| MTARC1-446 | 27聚體反義股 | GAUAGUCAGUAGUAGGUCCUUUGUGUA | 1255 |
| MTARC1-447 | 27聚體反義股 | UGAUAUGCAGUAGUAGGUCCUUUGUGU | 1256 |
| MTARC1-448 | 27聚體反義股 | UUGAUUGGCAGUAGUAGGUCCUUUGUG | 1257 |
| MTARC1-449 | 27聚體反義股 | UUUGAUAGGCAGUAGUAGGUCCUUUGU | 1258 |
| MTARC1-450 | 27聚體反義股 | UUUUGUUAGGCAGUAGUAGGUCCUUUG | 1259 |
| MTARC1-451 | 27聚體反義股 | GUUUUUAUAGGCAGUAGUAGGUCCUUU | 1260 |
| MTARC1-452 | 27聚體反義股 | CGUUUUGAUAGGCAGUAGUAGGUCCUU | 1261 |
| MTARC1-453 | 27聚體反義股 | GCGUUUUGAUAGGCAGUAGUAGGUCCU | 1262 |
| MTARC1-454 | 27聚體反義股 | GGCGUUUUGAUAGGCAGUAGUAGGUCC | 1263 |
| MTARC1-456 | 27聚體反義股 | UGGGCUUUUUGAUAGGCAGUAGUAGGU | 1264 |
| MTARC1-457 | 27聚體反義股 | GUGGGUGUUUUGAUAGGCAGUAGUAGG | 1265 |
| MTARC1-458 | 27聚體反義股 | GGUGGUCGUUUUGAUAGGCAGUAGUAG | 1266 |
| MTARC1-459 | 27聚體反義股 | UGGUGUGCGUUUUGAUAGGCAGUAGUA | 1267 |
| MTARC1-460 | 27聚體反義股 | GUGGUUGGCGUUUUGAUAGGCAGUAGU | 1268 |
| MTARC1-462 | 27聚體反義股 | UUGUGUUGGGCGUUUUGAUAGGCAGUA | 1269 |
| MTARC1-468 | 27聚體反義股 | CUGCAUUUGUGGUGGGCGUUUUGAUAG | 1270 |
| MTARC1-469 | 27聚體反義股 | ACUGCUUUUGUGGUGGGCGUUUUGAUA | 1271 |
| MTARC1-470 | 27聚體反義股 | CACUGUAUUUGUGGUGGGCGUUUUGAU | 1272 |
| MTARC1-471 | 27聚體反義股 | GCACUUCAUUUGUGGUGGGCGUUUUGA | 1273 |
| MTARC1-473 | 27聚體反義股 | GUGCAUUGCAUUUGUGGUGGGCGUUUU | 1274 |
| MTARC1-475 | 27聚體反義股 | UUGUGUACUGCAUUUGUGGUGGGCGUU | 1275 |
| MTARC1-476 | 27聚體反義股 | CUUGUUCACUGCAUUUGUGGUGGGCGU | 1276 |
| MTARC1-482 | 27聚體反義股 | UCUGCUCUUGUGCACUGCAUUUGUGGU | 1277 |
| MTARC1-483 | 27聚體反義股 | CUCUGUACUUGUGCACUGCAUUUGUGG | 1278 |
| MTARC1-484 | 27聚體反義股 | ACUCUUCACUUGUGCACUGCAUUUGUG | 1279 |
| MTARC1-552 | 27聚體反義股 | UCAGGUAGCUGGUUAUCCACUGGGCGG | 1280 |
| MTARC1-553 | 27聚體反義股 | UUCAGUAAGCUGGUUAUCCACUGGGCG | 1281 |
| MTARC1-554 | 27聚體反義股 | CUUCAUGAAGCUGGUUAUCCACUGGGC | 1282 |
| MTARC1-555 | 27聚體反義股 | ACUUCUGGAAGCUGGUUAUCCACUGGG | 1283 |
| MTARC1-556 | 27聚體反義股 | GACUUUAGGAAGCUGGUUAUCCACUGG | 1284 |
| MTARC1-557 | 27聚體反義股 | UGACUUCAGGAAGCUGGUUAUCCACUG | 1285 |
| MTARC1-558 | 27聚體反義股 | GUGACUUCAGGAAGCUGGUUAUCCACU | 1286 |
| MTARC1-559 | 27聚體反義股 | UGUGAUUUCAGGAAGCUGGUUAUCCAC | 1287 |
| MTARC1-560 | 27聚體反義股 | CUGUGUCUUCAGGAAGCUGGUUAUCCA | 1288 |
| MTARC1-561 | 27聚體反義股 | GCUGUUACUUCAGGAAGCUGGUUAUCC | 1289 |
| MTARC1-562 | 27聚體反義股 | GGCUGUGACUUCAGGAAGCUGGUUAUC | 1290 |
| MTARC1-563 | 27聚體反義股 | GGGCUUUGACUUCAGGAAGCUGGUUAU | 1291 |
| MTARC1-564 | 27聚體反義股 | AGGGCUGUGACUUCAGGAAGCUGGUUA | 1292 |
| MTARC1-565 | 27聚體反義股 | UAGGGUUGUGACUUCAGGAAGCUGGUU | 1293 |
| MTARC1-566 | 27聚體反義股 | GUAGGUCUGUGACUUCAGGAAGCUGGU | 1294 |
| MTARC1-567 | 27聚體反義股 | GGUAGUGCUGUGACUUCAGGAAGCUGG | 1295 |
| MTARC1-568 | 27聚體反義股 | CGGUAUGGCUGUGACUUCAGGAAGCUG | 1296 |
| MTARC1-589 | 27聚體反義股 | UGAGGUUCGAAGUGCACCAGGCGGUAG | 1297 |
| MTARC1-591 | 27聚體反義股 | UGUGAUGCUCGAAGUGCACCAGGCGGU | 1298 |
| MTARC1-592 | 27聚體反義股 | AUGUGUGGCUCGAAGUGCACCAGGCGG | 1299 |
| MTARC1-593 | 27聚體反義股 | CAUGUUAGGCUCGAAGUGCACCAGGCG | 1300 |
| MTARC1-597 | 27聚體反義股 | GUCGCUUGUGAGGCUCGAAGUGCACCA | 1301 |
| MTARC1-600 | 27聚體反義股 | UCGGUUGCAUGUGAGGCUCGAAGUGCA | 1302 |
| MTARC1-612 | 27聚體反義股 | GAUGAUGACGUCUCGGUCGCAUGUGAG | 1303 |
| MTARC1-614 | 27聚體反義股 | UUGAUUAGGACGUCUCGGUCGCAUGUG | 1304 |
| MTARC1-617 | 27聚體反義股 | UAUUUUAUGAGGACGUCUCGGUCGCAU | 1305 |
| MTARC1-618 | 27聚體反義股 | CUAUUUGAUGAGGACGUCUCGGUCGCA | 1306 |
| MTARC1-620 | 27聚體反義股 | UGCUAUUUGAUGAGGACGUCUCGGUCG | 1307 |
| MTARC1-621 | 27聚體反義股 | CUGCUUUUUGAUGAGGACGUCUCGGUC | 1308 |
| MTARC1-622 | 27聚體反義股 | UCUGCUAUUUGAUGAGGACGUCUCGGU | 1309 |
| MTARC1-623 | 27聚體反義股 | GUCUGUUAUUUGAUGAGGACGUCUCGG | 1310 |
| MTARC1-624 | 27聚體反義股 | AGUCUUCUAUUUGAUGAGGACGUCUCG | 1311 |
| MTARC1-625 | 27聚體反義股 | AAGUCUGCUAUUUGAUGAGGACGUCUC | 1312 |
| MTARC1-626 | 27聚體反義股 | CAAGUUUGCUAUUUGAUGAGGACGUCU | 1313 |
| MTARC1-627 | 27聚體反義股 | ACAAGUCUGCUAUUUGAUGAGGACGUC | 1314 |
| MTARC1-628 | 27聚體反義股 | AACAAUUCUGCUAUUUGAUGAGGACGU | 1315 |
| MTARC1-629 | 27聚體反義股 | GAACAUGUCUGCUAUUUGAUGAGGACG | 1316 |
| MTARC1-630 | 27聚體反義股 | GGAACUAGUCUGCUAUUUGAUGAGGAC | 1317 |
| MTARC1-631 | 27聚體反義股 | CGGAAUAAGUCUGCUAUUUGAUGAGGA | 1318 |
| MTARC1-632 | 27聚體反義股 | UCGGAUCAAGUCUGCUAUUUGAUGAGG | 1319 |
| MTARC1-633 | 27聚體反義股 | GUCGGUACAAGUCUGCUAUUUGAUGAG | 1320 |
| MTARC1-634 | 27聚體反義股 | GGUCGUAACAAGUCUGCUAUUUGAUGA | 1321 |
| MTARC1-635 | 27聚體反義股 | GGGUCUGAACAAGUCUGCUAUUUGAUG | 1322 |
| MTARC1-636 | 27聚體反義股 | UGGGUUGGAACAAGUCUGCUAUUUGAU | 1323 |
| MTARC1-637 | 27聚體反義股 | UUGGGUCGGAACAAGUCUGCUAUUUGA | 1324 |
| MTARC1-638 | 27聚體反義股 | CUUGGUUCGGAACAAGUCUGCUAUUUG | 1325 |
| MTARC1-639 | 27聚體反義股 | CCUUGUGUCGGAACAAGUCUGCUAUUU | 1326 |
| MTARC1-640 | 27聚體反義股 | UCCUUUGGUCGGAACAAGUCUGCUAUU | 1327 |
| MTARC1-641 | 27聚體反義股 | GUCCUUGGGUCGGAACAAGUCUGCUAU | 1328 |
| MTARC1-642 | 27聚體反義股 | GGUCCUUGGGUCGGAACAAGUCUGCUA | 1329 |
| MTARC1-643 | 27聚體反義股 | UGGUCUUUGGGUCGGAACAAGUCUGCU | 1330 |
| MTARC1-644 | 27聚體反義股 | CUGGUUCUUGGGUCGGAACAAGUCUGC | 1331 |
| MTARC1-645 | 27聚體反義股 | UCUGGUCCUUGGGUCGGAACAAGUCUG | 1332 |
| MTARC1-646 | 27聚體反義股 | AUCUGUUCCUUGGGUCGGAACAAGUCU | 1333 |
| MTARC1-647 | 27聚體反義股 | AAUCUUGUCCUUGGGUCGGAACAAGUC | 1334 |
| MTARC1-648 | 27聚體反義股 | CAAUCUGGUCCUUGGGUCGGAACAAGU | 1335 |
| MTARC1-649 | 27聚體反義股 | GCAAUUUGGUCCUUGGGUCGGAACAAG | 1336 |
| MTARC1-650 | 27聚體反義股 | AGCAAUCUGGUCCUUGGGUCGGAACAA | 1337 |
| MTARC1-651 | 27聚體反義股 | AAGCAUUCUGGUCCUUGGGUCGGAACA | 1338 |
| MTARC1-652 | 27聚體反義股 | UAAGCUAUCUGGUCCUUGGGUCGGAAC | 1339 |
| MTARC1-653 | 27聚體反義股 | GUAAGUAAUCUGGUCCUUGGGUCGGAA | 1340 |
| MTARC1-654 | 27聚體反義股 | AGUAAUCAAUCUGGUCCUUGGGUCGGA | 1341 |
| MTARC1-655 | 27聚體反義股 | GAGUAUGCAAUCUGGUCCUUGGGUCGG | 1342 |
| MTARC1-656 | 27聚體反義股 | UGAGUUAGCAAUCUGGUCCUUGGGUCG | 1343 |
| MTARC1-657 | 27聚體反義股 | CUGAGUAAGCAAUCUGGUCCUUGGGUC | 1344 |
| MTARC1-658 | 27聚體反義股 | UCUGAUUAAGCAAUCUGGUCCUUGGGU | 1345 |
| MTARC1-659 | 27聚體反義股 | GUCUGUGUAAGCAAUCUGGUCCUUGGG | 1346 |
| MTARC1-660 | 27聚體反義股 | UGUCUUAGUAAGCAAUCUGGUCCUUGG | 1347 |
| MTARC1-661 | 27聚體反義股 | GUGUCUGAGUAAGCAAUCUGGUCCUUG | 1348 |
| MTARC1-662 | 27聚體反義股 | GGUGUUUGAGUAAGCAAUCUGGUCCUU | 1349 |
| MTARC1-663 | 27聚體反義股 | UGGUGUCUGAGUAAGCAAUCUGGUCCU | 1350 |
| MTARC1-664 | 27聚體反義股 | CUGGUUUCUGAGUAAGCAAUCUGGUCC | 1351 |
| MTARC1-665 | 27聚體反義股 | GCUGGUGUCUGAGUAAGCAAUCUGGUC | 1352 |
| MTARC1-666 | 27聚體反義股 | GGCUGUUGUCUGAGUAAGCAAUCUGGU | 1353 |
| MTARC1-667 | 27聚體反義股 | GGGCUUGUGUCUGAGUAAGCAAUCUGG | 1354 |
| MTARC1-668 | 27聚體反義股 | UGGGCUGGUGUCUGAGUAAGCAAUCUG | 1355 |
| MTARC1-669 | 27聚體反義股 | AUGGGUUGGUGUCUGAGUAAGCAAUCU | 1356 |
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| MTARC1-671 | 27聚體反義股 | GAAUGUGCUGGUGUCUGAGUAAGCAAU | 1358 |
| MTARC1-672 | 27聚體反義股 | AGAAUUGGCUGGUGUCUGAGUAAGCAA | 1359 |
| MTARC1-673 | 27聚體反義股 | AAGAAUGGGCUGGUGUCUGAGUAAGCA | 1360 |
| MTARC1-674 | 27聚體反義股 | CAAGAUUGGGCUGGUGUCUGAGUAAGC | 1361 |
| MTARC1-675 | 27聚體反義股 | UCAAGUAUGGGCUGGUGUCUGAGUAAG | 1362 |
| MTARC1-676 | 27聚體反義股 | AUCAAUAAUGGGCUGGUGUCUGAGUAA | 1363 |
| MTARC1-677 | 27聚體反義股 | GAUCAUGAAUGGGCUGGUGUCUGAGUA | 1364 |
| MTARC1-678 | 27聚體反義股 | GGAUCUAGAAUGGGCUGGUGUCUGAGU | 1365 |
| MTARC1-679 | 27聚體反義股 | AGGAUUAAGAAUGGGCUGGUGUCUGAG | 1366 |
| MTARC1-680 | 27聚體反義股 | AAGGAUCAAGAAUGGGCUGGUGUCUGA | 1367 |
| MTARC1-681 | 27聚體反義股 | AAAGGUUCAAGAAUGGGCUGGUGUCUG | 1368 |
| MTARC1-682 | 27聚體反義股 | GAAAGUAUCAAGAAUGGGCUGGUGUCU | 1369 |
| MTARC1-683 | 27聚體反義股 | AGAAAUGAUCAAGAAUGGGCUGGUGUC | 1370 |
| MTARC1-684 | 27聚體反義股 | CAGAAUGGAUCAAGAAUGGGCUGGUGU | 1371 |
| MTARC1-685 | 27聚體反義股 | UCAGAUAGGAUCAAGAAUGGGCUGGUG | 1372 |
| MTARC1-686 | 27聚體反義股 | CUCAGUAAGGAUCAAGAAUGGGCUGGU | 1373 |
| MTARC1-687 | 27聚體反義股 | CCUCAUAAAGGAUCAAGAAUGGGCUGG | 1374 |
| MTARC1-691 | 27聚體反義股 | GACGCUUCAGAAAGGAUCAAGAAUGGG | 1375 |
| MTARC1-692 | 27聚體反義股 | CGACGUCUCAGAAAGGAUCAAGAAUGG | 1376 |
| MTARC1-724 | 27聚體反義股 | UUCUUUUCUAGCCUGGAGUUGAGAUCC | 1377 |
| MTARC1-726 | 27聚體反義股 | CUUUCUUCUCUAGCCUGGAGUUGAGAU | 1378 |
| MTARC1-728 | 27聚體反義股 | AACUUUCUUCUCUAGCCUGGAGUUGAG | 1379 |
| MTARC1-729 | 27聚體反義股 | UAACUUUCUUCUCUAGCCUGGAGUUGA | 1380 |
| MTARC1-730 | 27聚體反義股 | UUAACUUUCUUCUCUAGCCUGGAGUUG | 1381 |
| MTARC1-731 | 27聚體反義股 | UUUAAUUUUCUUCUCUAGCCUGGAGUU | 1382 |
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| MTARC1-735 | 27聚體反義股 | UUGCUUUAACUUUCUUCUCUAGCCUGG | 1385 |
| MTARC1-736 | 27聚體反義股 | GUUGCUUUAACUUUCUUCUCUAGCCUG | 1386 |
| MTARC1-737 | 27聚體反義股 | GGUUGUUUUAACUUUCUUCUCUAGCCU | 1387 |
| MTARC1-738 | 27聚體反義股 | UGGUUUCUUUAACUUUCUUCUCUAGCC | 1388 |
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| MTARC1-740 | 27聚體反義股 | GUUGGUUGCUUUAACUUUCUUCUCUAG | 1390 |
| MTARC1-741 | 27聚體反義股 | AGUUGUUUGCUUUAACUUUCUUCUCUA | 1391 |
| MTARC1-742 | 27聚體反義股 | AAGUUUGUUGCUUUAACUUUCUUCUCU | 1392 |
| MTARC1-743 | 27聚體反義股 | GAAGUUGGUUGCUUUAACUUUCUUCUC | 1393 |
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| MTARC1-746 | 27聚體反義股 | CCUGAUGUUGGUUGCUUUAACUUUCUU | 1396 |
| MTARC1-747 | 27聚體反義股 | GCCUGUAGUUGGUUGCUUUAACUUUCU | 1397 |
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| MTARC1-751 | 27聚體反義股 | UUGGGUCUGAAGUUGGUUGCUUUAACU | 1400 |
| MTARC1-752 | 27聚體反義股 | AUUGGUCCUGAAGUUGGUUGCUUUAAC | 1401 |
| MTARC1-753 | 27聚體反義股 | UAUUGUGCCUGAAGUUGGUUGCUUUAA | 1402 |
| MTARC1-754 | 27聚體反義股 | AUAUUUGGCCUGAAGUUGGUUGCUUUA | 1403 |
| MTARC1-755 | 27聚體反義股 | AAUAUUGGGCCUGAAGUUGGUUGCUUU | 1404 |
| MTARC1-756 | 27聚體反義股 | CAAUAUUGGGCCUGAAGUUGGUUGCUU | 1405 |
| MTARC1-758 | 27聚體反義股 | UACAAUAUUGGGCCUGAAGUUGGUUGC | 1406 |
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| MTARC1-760 | 27聚體反義股 | AUUACUAUAUUGGGCCUGAAGUUGGUU | 1408 |
| MTARC1-761 | 27聚體反義股 | AAUUAUAAUAUUGGGCCUGAAGUUGGU | 1409 |
| MTARC1-762 | 27聚體反義股 | AAAUUUCAAUAUUGGGCCUGAAGUUGG | 1410 |
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| MTARC1-766 | 27聚體反義股 | CCUGAUAUUACAAUAUUGGGCCUGAAG | 1414 |
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| MTARC1-770 | 27聚體反義股 | GCAUCUUGAAAUUACAAUAUUGGGCCU | 1418 |
| MTARC1-771 | 27聚體反義股 | CGCAUUCUGAAAUUACAAUAUUGGGCC | 1419 |
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| MTARC1-775 | 27聚體反義股 | ACAUCUCAUCCUGAAAUUACAAUAUUG | 1423 |
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| MTARC1-777 | 27聚體反義股 | AGACAUCGCAUCCUGAAAUUACAAUAU | 1425 |
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| MTARC1-779 | 27聚體反義股 | AUAGAUAUCGCAUCCUGAAAUUACAAU | 1427 |
| MTARC1-780 | 27聚體反義股 | CAUAGUCAUCGCAUCCUGAAAUUACAA | 1428 |
| MTARC1-781 | 27聚體反義股 | GCAUAUACAUCGCAUCCUGAAAUUACA | 1429 |
| MTARC1-782 | 27聚體反義股 | UGCAUUGACAUCGCAUCCUGAAAUUAC | 1430 |
| MTARC1-783 | 27聚體反義股 | CUGCAUAGACAUCGCAUCCUGAAAUUA | 1431 |
| MTARC1-784 | 27聚體反義股 | UCUGCUUAGACAUCGCAUCCUGAAAUU | 1432 |
| MTARC1-785 | 27聚體反義股 | CUCUGUAUAGACAUCGCAUCCUGAAAU | 1433 |
| MTARC1-786 | 27聚體反義股 | CCUCUUCAUAGACAUCGCAUCCUGAAA | 1434 |
| MTARC1-787 | 27聚體反義股 | UCCUCUGCAUAGACAUCGCAUCCUGAA | 1435 |
| MTARC1-788 | 27聚體反義股 | AUCCUUUGCAUAGACAUCGCAUCCUGA | 1436 |
| MTARC1-789 | 27聚體反義股 | AAUCCUCUGCAUAGACAUCGCAUCCUG | 1437 |
| MTARC1-790 | 27聚體反義股 | GAAUCUUCUGCAUAGACAUCGCAUCCU | 1438 |
| MTARC1-791 | 27聚體反義股 | AGAAUUCUCUGCAUAGACAUCGCAUCC | 1439 |
| MTARC1-792 | 27聚體反義股 | GUGUUUCCUCUGCAUAGACAUCGCAUC | 1440 |
| MTARC1-863 | 27聚體反義股 | UGUGGUUAAAAUGCAUCUGGAACAAGC | 1441 |
| MTARC1-929 | 27聚體反義股 | CUGGCUAUAACUCUUCAGUGUUUCCAG | 1442 |
| MTARC1-930 | 27聚體反義股 | ACUGGUGAUAACUCUUCAGUGUUUCCA | 1443 |
| MTARC1-934 | 27聚體反義股 | UCACAUUGGCGAUAACUCUUCAGUGUU | 1444 |
| MTARC1-955 | 27聚體反義股 | UAUAAUUUUCGUUCUGAAGGGUCACAC | 1445 |
| MTARC1-959 | 27聚體反義股 | UCCAUUUAACUUUCGUUCUGAAGGGUC | 1446 |
| MTARC1-960 | 27聚體反義股 | UUCCAUAUAACUUUCGUUCUGAAGGGU | 1447 |
| MTARC1-963 | 27聚體反義股 | AUUUUUCAUAUAACUUUCGUUCUGAAG | 1448 |
| MTARC1-964 | 27聚體反義股 | GAUUUUCCAUAUAACUUUCGUUCUGAA | 1449 |
| MTARC1-965 | 27聚體反義股 | UGAUUUUCCAUAUAACUUUCGUUCUGA | 1450 |
| MTARC1-966 | 27聚體反義股 | GUGAUUUUCCAUAUAACUUUCGUUCUG | 1451 |
| MTARC1-967 | 27聚體反義股 | GGUGAUUUUCCAUAUAACUUUCGUUCU | 1452 |
| MTARC1-969 | 27聚體反義股 | GUGGUUAUUUUCCAUAUAACUUUCGUU | 1453 |
| MTARC1-970 | 27聚體反義股 | AGUGGUGAUUUUCCAUAUAACUUUCGU | 1454 |
| MTARC1-971 | 27聚體反義股 | GAGUGUUGAUUUUCCAUAUAACUUUCG | 1455 |
| MTARC1-1107 | 27聚體反義股 | UGUUGUCAUUUUUGAGAACAUUUUUAA | 1456 |
| MTARC1-1113 | 27聚體反義股 | UUCAAUUGUUGUCAUUUUUGAGAACAU | 1457 |
| MTARC1-1118 | 27聚體反義股 | CAUGCUUCAAGUGUUGUCAUUUUUGAG | 1458 |
| MTARC1-1123 | 27聚體反義股 | AACACUAUGCUUCAAGUGUUGUCAUUU | 1459 |
| MTARC1-1126 | 27聚體反義股 | UGAAAUACCAUGCUUCAAGUGUUGUCA | 1460 |
| MTARC1-1127 | 27聚體反義股 | CUGAAUCACCAUGCUUCAAGUGUUGUC | 1461 |
| MTARC1-1128 | 27聚體反義股 | UCUGAUACACCAUGCUUCAAGUGUUGU | 1462 |
| MTARC1-1129 | 27聚體反義股 | UUCUGUAACACCAUGCUUCAAGUGUUG | 1463 |
| MTARC1-1130 | 27聚體反義股 | GUUCUUAAACACCAUGCUUCAAGUGUU | 1464 |
| MTARC1-1132 | 27聚體反義股 | CAGUUUUGAAACACCAUGCUUCAAGUG | 1465 |
| MTARC1-1133 | 27聚體反義股 | UCAGUUCUGAAACACCAUGCUUCAAGU | 1466 |
| MTARC1-1134 | 27聚體反義股 | CUCAGUUCUGAAACACCAUGCUUCAAG | 1467 |
| MTARC1-1135 | 27聚體反義股 | UCUCAUUUCUGAAACACCAUGCUUCAA | 1468 |
| MTARC1-1139 | 27聚體反義股 | GAGGUUUCAGUUCUGAAACACCAUGCU | 1469 |
| MTARC1-1144 | 27聚體反義股 | AUGUAUAGGUCUCAGUUCUGAAACACC | 1470 |
| MTARC1-1165 | 27聚體反義股 | AAAAUUACAAAUUUAAAGAAAAUGUAG | 1471 |
| MTARC1-1167 | 27聚體反義股 | UGAAAUUCACAAAUUUAAAGAAAAUGU | 1472 |
| MTARC1-1173 | 27聚體反義股 | AAAAUUUGAAAAUCACAAAUUUAAAGA | 1473 |
| MTARC1-1177 | 27聚體反義股 | ACGAAUAAUGUGAAAAUCACAAAUUUA | 1474 |
| MTARC1-1179 | 27聚體反義股 | AGACGUAAAAUGUGAAAAUCACAAAUU | 1475 |
| MTARC1-1329 | 27聚體反義股 | AGAACUAUUCCAUAAUCAGUUAAACGG | 1476 |
| MTARC1-1330 | 27聚體反義股 | AAGAAUUAUUCCAUAAUCAGUUAAACG | 1477 |
| MTARC1-1332 | 27聚體反義股 | GAAAGUACUAUUCCAUAAUCAGUUAAA | 1478 |
| MTARC1-1333 | 27聚體反義股 | AGAAAUAACUAUUCCAUAAUCAGUUAA | 1479 |
| MTARC1-1334 | 27聚體反義股 | GAGAAUGAACUAUUCCAUAAUCAGUUA | 1480 |
| MTARC1-1335 | 27聚體反義股 | GGAGAUAGAACUAUUCCAUAAUCAGUU | 1481 |
| MTARC1-1620 | 27聚體反義股 | CAGAUUUAUGGAAAAUUAAUAUCUGCA | 1482 |
| MTARC1-1622 | 27聚體反義股 | UCCAGUUCUAUGGAAAAUUAAUAUCUG | 1483 |
| MTARC1-1660 | 27聚體反義股 | AGGAAUUCCAAUGCUGUCUGAGAAGCA | 1484 |
| MTARC1-1663 | 27聚體反義股 | UUUAGUAAAUCCAAUGCUGUCUGAGAA | 1485 |
| MTARC1-1664 | 27聚體反義股 | CUUUAUGAAAUCCAAUGCUGUCUGAGA | 1486 |
| MTARC1-1812 | 27聚體反義股 | UCUGAUAUCACUGAAUCACUUUUCUUC | 1487 |
| MTARC1-1816 | 27聚體反義股 | UCUAUUUGAAAUCACUGAAUCACUUUU | 1488 |
| MTARC1-1868 | 27聚體反義股 | UUUAAUCAACUGACAUAUGCUUUCCUU | 1489 |
| MTARC1-1869 | 27聚體反義股 | UUUUAUACAACUGACAUAUGCUUUCCU | 1490 |
| MTARC1-1876 | 27聚體反義股 | UAUUGUGUUUUAAACAACUGACAUAUG | 1491 |
| MTARC1-1877 | 27聚體反義股 | AUAUUUGGUUUUAAACAACUGACAUAU | 1492 |
| MTARC1-1878 | 27聚體反義股 | GAUAUUGGGUUUUAAACAACUGACAUA | 1493 |
| MTARC1-1879 | 27聚體反義股 | AGAUAUUGGGUUUUAAACAACUGACAU | 1494 |
| MTARC1-1882 | 27聚體反義股 | AAUAGUUAUUGGGUUUUAAACAACUGA | 1495 |
| MTARC1-1883 | 27聚體反義股 | AAAUAUAUAUUGGGUUUUAAACAACUG | 1496 |
| MTARC1-1884 | 27聚體反義股 | AAAAUUGAUAUUGGGUUUUAAACAACU | 1497 |
| MTARC1-1885 | 27聚體反義股 | AAAAAUAGAUAUUGGGUUUUAAACAAC | 1498 |
| MTARC1-1886 | 27聚體反義股 | AAAAAUUAGAUAUUGGGUUUUAAACAA | 1499 |
| MTARC1-1935 | 27聚體反義股 | UGGCAUUAAAAAAUAUACUUCAUCAGA | 1500 |
| MTARC1-1936 | 27聚體反義股 | AUGGCUAUAAAAAAUAUACUUCAUCAG | 1501 |
| MTARC1-1937 | 27聚體反義股 | AAUGGUAAUAAAAAAUAUACUUCAUCA | 1502 |
| MTARC1-1939 | 27聚體反義股 | AAAAUUGCAAUAAAAAAUAUACUUCAU | 1503 |
| MTARC1-1941 | 27聚體反義股 | ACAAAUUGGCAAUAAAAAAUAUACUUC | 1504 |
| MTARC1-1953 | 27聚體反義股 | UAUAAUCAAAGGACAAAAUGGCAAUAA | 1505 |
| MTARC1-1955 | 27聚體反義股 | AAUAUUAUCAAAGGACAAAAUGGCAAU | 1506 |
| MTARC1-1981 | 27聚體反義股 | CAUUUUUCAAGUUUAGUCAACUUCCCA | 1507 |
| MTARC1-1983 | 27聚體反義股 | AACAUUUUUCAAGUUUAGUCAACUUCC | 1508 |
| MTARC1-1985 | 27聚體反義股 | AAAACUUUUUUCAAGUUUAGUCAACUU | 1509 |
| MTARC1-1986 | 27聚體反義股 | AAAAAUAUUUUUCAAGUUUAGUCAACU | 1510 |
| MTARC1-1988 | 27聚體反義股 | UUAAAUACAUUUUUCAAGUUUAGUCAA | 1511 |
| MTARC1-1989 | 27聚體反義股 | UUUAAUAACAUUUUUCAAGUUUAGUCA | 1512 |
| MTARC1-1990 | 27聚體反義股 | UUUUAUAAACAUUUUUCAAGUUUAGUC | 1513 |
| MTARC1-1995 | 27聚體反義股 | CACAGUUUUAAAAACAUUUUUCAAGUU | 1514 |
| MTARC1-1996 | 27聚體反義股 | UCACAUUUUUAAAAACAUUUUUCAAGU | 1515 |
| MTARC1-1998 | 27聚體反義股 | AUUCAUAGUUUUAAAAACAUUUUUCAA | 1516 |
| MTARC1-1999 | 27聚體反義股 | UAUUCUCAGUUUUAAAAACAUUUUUCA | 1517 |
| MTARC1-2000 | 27聚體反義股 | UUAUUUACAGUUUUAAAAACAUUUUUC | 1518 |
| MTARC1-2001 | 27聚體反義股 | UUUAUUCACAGUUUUAAAAACAUUUUU | 1519 |
| MTARC1-2002 | 27聚體反義股 | AUUUAUUCACAGUUUUAAAAACAUUUU | 1520 |
| MTARC1-2005 | 27聚體反義股 | UCCAUUUAUUCACAGUUUUAAAAACAU | 1521 |
| MTARC1-2006 | 27聚體反義股 | UUCCAUUUAUUCACAGUUUUAAAAACA | 1522 |
| MTARC1-2010 | 27聚體反義股 | UAGCUUCCAUUUAUUCACAGUUUUAAA | 1523 |
| MTARC1-2011 | 27聚體反義股 | GUAGCUUCCAUUUAUUCACAGUUUUAA | 1524 |
| MTARC1-2012 | 27聚體反義股 | AGUAGUUUCCAUUUAUUCACAGUUUUA | 1525 |
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| MTARC1-2015 | 27聚體反義股 | CAAAGUAGCUUCCAUUUAUUCACAGUU | 1527 |
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| MTARC1-2018 | 27聚體反義股 | AGUCAUAGUAGCUUCCAUUUAUUCACA | 1530 |
| MTARC1-2019 | 27聚體反義股 | UAGUCUAAGUAGCUUCCAUUUAUUCAC | 1531 |
| MTARC1-2020 | 27聚體反義股 | CUAGUUAAAGUAGCUUCCAUUUAUUCA | 1532 |
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| MARC1-1983 | 36聚體有義股 | [mAs][mA][mG][mU][mU][mG][mA][fC][fU][fA][fA][mA][mC][mU][mU][mG][mA][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 1640 |
| MARC1-1986 | 36聚體有義股 | [mUs][mU][mG][mA][mC][mU][mA][fA][fA][fC][fU][mU][mG][mA][mA][mA][mA][mA][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 1641 |
| MARC1-2011 | 36聚體有義股 | [mAs][mA][mA][mA][mC][mU][mG][fU][fG][fA][fA][mU][mA][mA][mA][mU][mG][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 1642 |
| MARC1-1113 | 36聚體有義股 | [mCs][mG][mA][mG][mC][mA][mA][fG][fC][fA][fC][mU][mA][mU][mA][mU][mG][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 1643 |
| MARC1-1575 | 36聚體有義股 | [mAs][mA][mG][mA][mA][mU][mG][fU][fU][fC][fC][mA][mG][mA][mA][mU][mG][mU][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 1644 |
| MARC1-0324 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fCs][fAs][fA][fG][mC][fC][mA][mA][fA][mA][mC][mC][fU][mG][mU][mC][mC][mC][mGs][mGs][mG] | 1645 |
| MARC1-0326 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fCs][fAs][fC][fA][mA][fG][mC][mC][fA][mA][mA][mA][fC][mC][mU][mG][mU][mC][mCs][mGs][mG] | 1646 |
| MARC1-0327 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fCs][fA][fC][mA][fA][mG][mC][fC][mA][mA][mA][fA][mC][mC][mU][mG][mU][mCs][mGs][mG] | 1647 |
| MARC1-0330 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fGs][fA][fU][mC][fA][mC][mA][fA][mG][mC][mC][fA][mA][mA][mA][mC][mC][mUs][mGs][mG] | 1648 |
| MARC1-0331 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fUs][fG][fA][mU][fC][mA][mC][fA][mA][mG][mC][fC][mA][mA][mA][mA][mC][mCs][mGs][mG] | 1649 |
| MARC1-0735 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fAs][fA][fC][mU][fU][mU][mC][fU][mU][mC][mU][fC][mU][mA][mG][mC][mC][mUs][mGs][mG] | 1650 |
| MARC1-0736 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fUs][fA][fA][mC][fU][mU][mU][fC][mU][mU][mC][fU][mC][mU][mA][mG][mC][mCs][mGs][mG] | 1651 |
| MARC1-0788 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fGs][fC][fA][mU][fA][mG][mA][fC][mA][mU][mC][fG][mC][mA][mU][mC][mC][mUs][mGs][mG] | 1652 |
| MARC1-0863 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fAs][fA][fA][mA][fU][mG][mC][fA][mU][mC][mU][fG][mG][mA][mA][mC][mA][mAs][mGs][mG] | 1653 |
| MARC1-1179 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fAs][fA][fA][mU][fG][mU][mG][fA][mA][mA][mA][fU][mC][mA][mC][mA][mA][mAs][mGs][mG] | 1654 |
| MARC1-2012 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fUs][fC][fC][mA][fU][mU][mU][fA][mU][mU][mC][fA][mC][mA][mG][mU][mU][mUs][mGs][mG] | 1655 |
| MARC1-2013 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fCs][fUs][fU][fC][mC][fA][mU][mU][fU][mA][mU][mU][fC][mA][mC][mA][mG][mU][mUs][mGs][mG] | 1656 |
| MARC1-0661 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fGs][fAs][fG][fU][mA][fA][mG][mC][fA][mA][mU][mC][fU][mG][mG][mU][mC][mC][mUs][mGs][mG] | 1657 |
| MARC1-1869 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fCs][fA][fA][mC][fU][mG][mA][fC][mA][mU][mA][fU][mG][mC][mU][mU][mU][mCs][mGs][mG] | 1658 |
| MARC1-1876 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fGs][fUs][fU][fU][mU][fA][mA][mA][fC][mA][mA][mC][fU][mG][mA][mC][mA][mU][mAs][mGs][mG] | 1659 |
| MARC1-1886 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fAs][fG][fA][mU][fA][mU][mU][fG][mG][mG][mU][fU][mU][mU][mA][mA][mA][mCs][mGs][mG] | 1660 |
| MARC1-2016 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fAs][fG][fC][mU][fU][mC][mC][fA][mU][mU][mU][fA][mU][mU][mC][mA][mC][mAs][mGs][mG] | 1661 |
| MARC1-0413 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fGs][fU][fC][mA][fG][mG][mG][fU][mG][mU][mC][fA][mC][mC][mA][mU][mC][mGs][mGs][mG] | 1662 |
| MARC1-0416 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fGs][fAs][fG][fA][mG][fU][mC][mA][fG][mG][mG][mU][fG][mU][mC][mA][mC][mC][mAs][mGs][mG] | 1663 |
| MARC1-0622 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fUs][fU][fU][mG][fA][mU][mG][fA][mG][mG][mA][fC][mG][mU][mC][mU][mC][mGs][mGs][mG] | 1664 |
| MARC1-0638 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fCs][fG][fG][mA][fA][mC][mA][fA][mG][mU][mC][fU][mG][mC][mU][mA][mU][mUs][mGs][mG] | 1665 |
| MARC1-0657 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fAs][fG][fC][mA][fA][mU][mC][fU][mG][mG][mU][fC][mC][mU][mU][mG][mG][mGs][mGs][mG] | 1666 |
| MARC1-0660 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fGs][fU][fA][mA][fG][mC][mA][fA][mU][mC][mU][fG][mG][mU][mC][mC][mU][mUs][mGs][mG] | 1667 |
| MARC1-0965 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fCs][fC][fA][mU][fA][mU][mA][fA][mC][mU][mU][fU][mC][mG][mU][mU][mC][mUs][mGs][mG] | 1668 |
| MARC1-0966 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fUs][fC][fC][mA][fU][mA][mU][fA][mA][mC][mU][fU][mU][mC][mG][mU][mU][mCs][mGs][mG] | 1669 |
| MARC1-0967 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fUs][fU][fC][mC][fA][mU][mA][fU][mA][mA][mC][fU][mU][mU][mC][mG][mU][mUs][mGs][mG] | 1670 |
| MARC1-0969 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fUs][fU][fU][mU][fC][mC][mA][fU][mA][mU][mA][fA][mC][mU][mU][mU][mC][mGs][mGs][mG] | 1671 |
| MARC1-1177 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fAs][fU][fG][mU][fG][mA][mA][fA][mA][mU][mC][fA][mC][mA][mA][mA][mU][mUs][mGs][mG] | 1672 |
| MARC1-1884 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fGs][fAs][fU][fA][mU][fU][mG][mG][fG][mU][mU][mU][fU][mA][mA][mA][mC][mA][mAs][mGs][mG] | 1673 |
| MARC1-1885 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fGs][fA][fU][mA][fU][mU][mG][fG][mG][mU][mU][fU][mU][mA][mA][mA][mC][mAs][mGs][mG] | 1674 |
| MARC1-1955 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fUs][fC][fA][mA][fA][mG][mG][fA][mC][mA][mA][fA][mA][mU][mG][mG][mC][mAs][mGs][mG] | 1675 |
| MARC1-1983 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fUs][fU][fC][mA][fA][mG][mU][fU][mU][mA][mG][fU][mC][mA][mA][mC][mU][mUs][mGs][mG] | 1676 |
| MARC1-1986 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fUs][fU][fU][mU][fU][mC][mA][fA][mG][mU][mU][fU][mA][mG][mU][mC][mA][mAs][mGs][mG] | 1677 |
| MARC1-2011 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fCs][fC][fA][mU][fU][mU][mA][fU][mU][mC][mA][fC][mA][mG][mU][mU][mU][mUs][mGs][mG] | 1678 |
| MARC1-1113 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fUs][fC][fC][fA][mU][fA][mU][mA][fG][mU][mG][mC][fU][mU][mG][mC][mU][mC][mGs][mGs][mG] | 1679 |
| MARC1-1575 | 22聚體反義股 | [MePhosphonate-4O-mUs][fAs][fA][fC][fA][mU][fU][mC][mU][fG][mG][mA][mA][fC][mA][mU][mU][mC][mU][mUs][mGs][mG] | 1680 |
| 莖環 | GCAGCCGAAAGGCUGC | 1681 | |
| MARC1 cDNA質體 | GACGGATCGGGAGATCTCCCGATCCCCTATGGTCGACTCTCAGTACAATCTGCTCTGATGCCGCATAGTTAAGCCAGTATCTGCTCCCTGCTTGTGTGTTGGAGGTCGCTGAGTAGTGCGCGAGCAAAATTTAAGCTACAACAAGGCAAGGCTTGACCGACAATTGCATGAAGAATCTGCTTAGGGTTAGGCGTTTTGCGCTGCTTCGCGATGTACGGGCCAGATATACGCGTTGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCTCTGGCTAACTAGAGAACCCACTGCTTACTGGCTTATCGAAATTAATACGACTCACTATAGGGAGACCCAAGCTGGCTAGCGTTTAAACTTAAGCTTACAGCGCCCTGCAGCGCAGGCGACGGAAGGTTGCAGAGGCAGTGGGGCGCCGACCAAGTGGAAGCTGAGCCACCACCTCCCACTCCCCGCGCCGCCCCCCAGAAGGACGCACTGCTCTGATTGGCCCGGAAGGGTTCAGGAGCTGCCCAGCCTTTGGGCTCGGGGCCAAAGGCCGCACCTTCCCCCAGCGGCCCCGGGCGACCAGCGCGCTCCGGCCTTGCCGCCGCCACCTCGCGGAGAAGCCAGCCATGGGCGCCGCCGGCTCCTCCGCGCTGGCGCGCTTTGTCCTCCTCGCGCAATCCCGGCCCGGGTGGCTCGGGGTTGCCGCGCTGGGCCTGACCGCGGTGGCGCTGGGGGCTGTCGCCTGGCGCCGCGCATGGCCCACGCGGCGCCGGCGGCTGCTGCAGCAGGTGGGCACAGTGGCGCAGCTCTGGATCTACCCTGTGAAATCCTGCAAGGGGGTGCCGGTGAGCGAGGCGGAGTGCACGGCCATGGGGCTGCGCAGCGGCAACCTGCGGGACAGGTTTTGGCTTGTGATCAACCAGGAGGGAAACATGGTTACTGCTCGCCAGGAACCTCGCCTGGTCCTGATTTCCCTGACCTGCGATGGTGACACCCTGACTCTCAGTGCAGCCTACACAAAGGACCTACTACTGCCTATCAAAACGCCCACCACAAATGCAGTGCACAAGTGCAGAGTGCACGGCCTGGAGATAGAGGGCAGGGACTGTGGCGAGGCCACCGCCCAGTGGATAACCAGCTTCCTGAAGTCACAGCCCTACCGCCTGGTGCACTTCGAGCCTCACATGCGACCGAGACGTCCTCATCAAATAGCAGACTTGTTCCGACCCAAGGACCAGATTGCTTACTCAGACACCAGCCCATTCTTGATCCTTTCTGAGGCGTCGCTGGCGGATCTCAACTCCAGGCTAGAGAAGAAAGTTAAAGCAACCAACTTCAGGCCCAATATTGTAATTTCAGGATGCGATGTCTATGCAGAGGTAACACTATGCCCCTTTGGATCTTTCCTTGGATTTGACTTCTTTTTTAAGGATTCTTGGGATGAGCTTCTTATTGGTGACGTGGAACTGAAAAGGGTGATGGCTTGTTCCAGATGCATTTTAACCACAGTGGACCCAGACACCGGTGTCATGAGCAGGAAGGAACCGCTGGAAACACTGAAGAGTTATCGCCAGTGTGACCCTTCAGAACGAAAGTTATATGGAAAATCACCACTCTTTGGGCAGTATTTTGTGCTGGAAAACCCAGGGACCATCAAAGTGGGAGACCCTGTGTACCTGCTGGGCCAGTAATGGGAACCGTATGTCCTGGAATATTAGATGCCTTTTAAAAATGTTCTCAAAAATGACAACACTTGAAGCATGGTGTTTCAGAACTGAGACCTCTACATTTTCTTTAAATTTGTGATTTTCACATTTTTCGTCTTTTGGACTTCTGGTGTCTCAATGCTTCAATGTCCCAGTGCAAAAAGTAAAGAAATATAGTCTCAATAACTTAGTAGGACTTCAGTAAGTCACTTAAATGACAAGACAGGATTCTGAAAACTCCCCGTTTAACTGATTATGGAATAGTTCTTTCTCCTGCTTCTCCGTTTATCTACCAAGAGCGCAGACTTGCATCCTGTCACTACCACTCGTTAGAGAAAGAGAAGAAGAGAAAGAGGAAGAGTGGGTGGGCTGGAAGAATATCCTAGAATGTGTTATTGCCCCTGTTCATGAGGTACGCAATGAAAATTAAATTGCACCCCAAATATGGCTGGAATGCCACTTCCCTTTTCTTCTCAAGCCCCGGGCTAGCTTTTGAAATGGCATAAAGACTGAGGTGACCTTCAGGAAGCACTGCAGATATTAATTTTCCATAGATCTGGATCTGGCCCTGCTGCTTCTCAGACAGCATTGGATTTCCTAAAGGTGCTCAGGAGGATGGTTGTGTAGTCATGGAGGACCCCTGGATCCTTGCCATTCCCCTCAGCTAATGACGGAGTGCTCCTTCTCCAGTTCCGGGTGAAAAAGTTCTGAATTCTGTGGAGGAGAAGAAAAGTGATTCAGTGATTTCAGATAGACTACTGAAAACCTTTAAAGGGGGAAAAGGAAAGCATATGTCAGTTGTTTAAAACCCAATATCTATTTTTTAACTGATTGTATAACTCTAAGATCTGATGAAGTATATTTTTTATTGCCATTTTGTCCTTTGATTATATTGGGAAGTTGACTAAACTTGAAAAATGTTTTTAAAACTGTGAATAAATGGAAGCTACTTTGACTAGTTTCAGAGCGGCCGCTCGAGTCTAGAGGGCCCGTTTAAACCCGCTGATCAGCCTCGACTGTGCCTTCTAGTTGCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAGTAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAGGATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGCTTCTGAGGCGGAAAGAACCAGCTGGGGCTCTAGGGGGTATCCCCACGCGCCCTGTAGCGGCGCATTAAGCGCGGCGGGTGTGGTGGTTACGCGCAGCGTGACCGCTACACTTGCCAGCGCCCTAGCGCCCGCTCCTTTCGCTTTCTTCCCTTCCTTTCTCGCCACGTTCGCCGGCTTTCCCCGTCAAGCTCTAAATCGGGGGCTCCCTTTAGGGTTCCGATTTAGTGCTTTACGGCACCTCGACCCCAAAAAACTTGATTAGGGTGATGGTTCACGTAGTGGGCCATCGCCCTGATAGACGGTTTTTCGCCCTTTGACGTTGGAGTCCACGTTCTTTAATAGTGGACTCTTGTTCCAAACTGGAACAACACTCAACCCTATCTCGGTCTATTCTTTTGATTTATAAGGGATTTTGGGGATTTCGGCCTATTGGTTAAAAAATGAGCTGATTTAACAAAAATTTAACGCGAATTAATTCTGTGGAATGTGTGTCAGTTAGGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCAGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCATAGTCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCTGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGGCTTTTGCAAAAAGCTCCCGGGAGCTTGTATATCCATTTTCGGATCTGATCAAGAGACAGGATGAGGATCGTTTCGCATGATTGAACAAGATGGATTGCACGCAGGTTCTCCGGCCGCTTGGGTGGAGAGGCTATTCGGCTATGACTGGGCACAACAGACAATCGGCTGCTCTGATGCCGCCGTGTTCCGGCTGTCAGCGCAGGGGCGCCCGGTTCTTTTTGTCAAGACCGACCTGTCCGGTGCCCTGAATGAACTGCAGGACGAGGCAGCGCGGCTATCGTGGCTGGCCACGACGGGCGTTCCTTGCGCAGCTGTGCTCGACGTTGTCACTGAAGCGGGAAGGGACTGGCTGCTATTGGGCGAAGTGCCGGGGCAGGATCTCCTGTCATCTCACCTTGCTCCTGCCGAGAAAGTATCCATCATGGCTGATGCAATGCGGCGGCTGCATACGCTTGATCCGGCTACCTGCCCATTCGACCACCAAGCGAAACATCGCATCGAGCGAGCACGTACTCGGATGGAAGCCGGTCTTGTCGATCAGGATGATCTGGACGAAGAGCATCAGGGGCTCGCGCCAGCCGAACTGTTCGCCAGGCTCAAGGCGCGCATGCCCGACGGCGAGGATCTCGTCGTGACCCATGGCGATGCCTGCTTGCCGAATATCATGGTGGAAAATGGCCGCTTTTCTGGATTCATCGACTGTGGCC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| 1682 | |
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| 5'分析反向引子 | CTACACAAAGGACCTACTACTGC | 1687 | |
| HPRT正向引子 | GACTTTGCTTTCCTTGGTCAG | 1688 | |
| HPRT反向引子 | GGCTTATATCCAACACTTCGTGGG | 1689 | |
| NHP MARC1正向引子 | GACCGAGACATCCTCACCAAA | 1690 | |
| NHP MARC1反向引子 | CCCAAGAATCCTCTGCATAGAC | 1691 | |
| MARC1人類cDNA (NM_022746.4) | CTTGCCGCCGCCACCTCGCGGAGAAGCCAGCCATGGGCGCCGCCGGCTCCTCCGCGCTGGCGCGCTTTGTCCTCCTCGCGCAATCCCGGCCCGGGTGGCTCGGGGTTGCCGCGCTGGGCCTGACCGCGGTGGCGCTGGGG GCTGTCGCCTGGCGCCGCGCATGGCCCACGCGGCGCCGGCGGCTGCTGCAGCAGGTGGGCACAGTGGCGCAGCTCTGGATCTACCCTGTGAAATCCTGCAAGGGGGTGCCGGTGAGCGAGGCGGAGTGCACGGCCATGGG GCTGCGCAGCGGCAACCTGCGGGACAGGTTTTGGCTTGTGATCAACCAGGAGGGAAACATGGTTACTGCTCGCCAGGAACCTCGCCTGGTCCTGATTTCCCTGACCTGCGATGGTGACACCCTGACTCTCAGTGCAGCCT ACACAAAGGACCTACTACTGCCTATCAAAACGCCCACCACAAATGCAGTGCACAAGTGCAGAGTGCACGGCCTGGAGATAGAGGGCAGGGACTGTGGCGAGGCCACCGCCCAGTGGATAACCAGCTTCCTGAAGTCACAG CCCTACCGCCTGGTGCACTTCGAGCCTCACATGCGACCGAGACGTCCTCATCAAATAGCAGACTTGTTCCGACCCAAGGACCAGATTGCTTACTCAGACACCAGCCCATTCTTGATCCTTTCTGAGGCGTCGCTGGCGGA TCTCAACTCCAGGCTAGAGAAGAAAGTTAAAGCAACCAACTTCAGGCCCAATATTGTAATTTCAGGATGCGATGTCTATGCAGAGGATTCTTGGGATGAGCTTCTTATTGGTGACGTGGAACTGAAAAGGGTGATGGCTT GTTCCAGATGCATTTTAACCACAGTGGACCCAGACACCGGTGTCATGAGCAGGAAGGAACCGCTGGAAACACTGAAGAGTTATCGCCAGTGTGACCCTTCAGAACGAAAGTTATATGGAAAATCACCACTCTTTGGGCAG TATTTTGTGCTGGAAAACCCAGGGACCATCAAAGTGGGAGACCCTGTGTACCTGCTGGGCCAGTAATGGGAACCGTATGTCCTGGAATATTAGATGCCTTTTAAAAATGTTCTCAAAAATGACAACACTTGAAGCATGGT GTTTCAGAACTGAGACCTCTACATTTTCTTTAAATTTGTGATTTTCACATTTTTCGTCTTTTGGACTTCTGGTGTCTCAATGCTTCAATGTCCCAGTGCAAAAAGTAAAGAAATATAGTCTCAATAACTTAGTAGGACTT CAGTAAGTCACTTAAATGACAAGACAGGATTCTGAAAACTCCCCGTTTAACTGATTATGGAATAGTTCTTTCTCCTGCTTCTCCGTTTATCTACCAAGAGCGCAGACTTGCATCCTGTCACTACCACTCGTTAGAGAAAG AGAAGAAGAGAAAGAGGAAGAGTGGGTGGGCTGGAAGAATATCCTAGAATGTGTTATTGCCCCTGTTCATGAGGTACGCAATGAAAATTAAATTGCACCCCAAATATGGCTGGAATGCCACTTCCCTTTTCTTCTCAAGC CCCGGGCTAGCTTTTGAAATGGCATAAAGACTGAGGTGACCTTCAGGAAGCACTGCAGATATTAATTTTCCATAGATCTGGATCTGGCCCTGCTGCTTCTCAGACAGCATTGGATTTCCTAAAGGTGCTCAGGAGGATGG TTGTGTAGTCATGGAGGACCCCTGGATCCTTGCCATTCCCCTCAGCTAATGACGGAGTGCTCCTTCTCCAGTTCCGGGTGAAAAAGTTCTGAATTCTGTGGAGGAGAAGAAAAGTGATTCAGTGATTTCAGATAGACTAC TGAAAACCTTTAAAGGGGGAAAAGGAAAGCATATGTCAGTTGTTTAAAACCCAATATCTATTTTTTAACTGATTGTATAACTCTAAGATCTGATGAAGTATATTTTTTATTGCCATTTTGTCCTTTGATTATATTGGGAA GTTGACTAAACTTGAAAAATGTTTTTAAAACTGTGAATAAATGGAAGCTACTTTGACTAGTTTCAGATCTTACTAACTTCTTGGCACAAAGTTAGACTGTGAAAGCTGACTGAGGCTGGGCACAGGGGCTCATGCCTGTA ATTCCAGCACTTTGGGAGGCCAAGGTGGGAGAATGGCTTGAGCCCAGGAGTTTGAGACCAGCCCAGAAAATATAATGGGATCCTGTCGCTACAAAATGTTTTTAAAATGCACTCGGTGTGGTGGTGTGTGCCTGCAGTCC TGGCTATGGCTACTCGGGAGGATGAGGTAGAAGGATTGGTTGAGCCCAGGAGCGGGAGATTGAGGCTGCAGTGAGTTATGATTGCACCACTACACTCCAGCCTGAGTGATAGAGTGAGACCCTATCTCTAAAAAAGAAAC AGGAAAAAAAAAGAAAGCTGACTGAGGTGAATGGGCAAAGCCAGTAATTCTGACACCTGACCACAGCTGGGTCTTCTGCATAATGGACCTCCTCACCCACAGCCTCCCAGGCAAGCACCCATGTTTGAAGGACTATCAAG TCAACATGCTTTTTACCAAAAGCTGCACATTTTTCACTTTGATTTTATAAAAGAGGTCAGTAATCGCTGAAATCTAGCTGAGCCCTGAAGTAAAGTTCTGAGCAAAGAGGTGCATGTGCTTGTTTTATGGTTGGTGAATT ATTACAGTTTGTTTTCTGCATGCTTGGCATGAGGTGAATAATTACATCAATTTTCCAGAGAACCTGGGCCATCACCTTCCCCAACAAGTCCAGTTGATGTTGAAACTACAGATAGATTGAGACAAAGCGAAGTGTTCAGC AAGTAGCATTACTAATGGGACCGGGGGACCCGTGGGAGAGTGAGTGTACACAGGATTTAGGAAACCATGTGAATATGGGCTCTCTGGGAATAGCCAATAGGTAGGGAGCAATCAGAAACCCAAGGTTTGGTGGCTCTTCC TAGGTATTTATAATTAGTGGCAAGTGAAAGCCTTAGTCCTGAATTTCTAACCACTTGTAAGAACTAACAGCCACTTCTCTGTGCCCCGTCCGGGCAGTAACCATCATTCTCCATGGACAGGCTCTCGGGGTAGCTAGCTC TGCAGGGCAGCACCCACGTGGAAGGGAGCACCCAGAAACCCTCCTCACTGGGCAGACCTGTCCTTCTGTGCCTCACAGTGTGAGGAAGATTCCTGTTTGAAGAGAGAAGTTCCAGTGACCTCTAGAATCTCAGAGTAGTT GCCAAGCTTTCTGTCAGTGAGATTTAAAGGCCATTTACTTGTGTTTATTTTATATTTAATGAGTTGGTTAATGCCAGAGACAAAGCTGATATCCCATTTATTTTGGATACTGAGCATTTGCACACTATTCCACTTGAAAT ATAGAATCAGGAATGTAGGCCATCCCAGACTTTCAGATCTTACAACAGCAAATGACAGATGTTTGAGATCAGGCCAAAATATCCACCCTCGGTGGGCATCTCCTCTGTGTGGCAACTTATGCTGCAGCCACAGTGGGGAG TCACAAACTCAGAGCTGGAGGTCTTGAAAAGGACAATGTGGGCCAGGCTCCGGAGGGGCTGCCTAAAGGCTTGCTTTTGTGACTCTCCTGCAGAAAATGTTAGAAACTTCCAACCGAAAGACGAGGGCAGCAACTTATAC ACACGAAGGCAGAAAGAAATTGGGGAAGGGGAGGCTGTTGGAATTCAGGCCGTTGTCCTATAGGGAGAAATACTCCTCCTCTCCTTCTCCCTTTACTGATAACGGGGCATGGTGAGGAGATGAGCTTGTGAGGGTCTGCC AGTTTGGTAAGAGTGCATGGGGAGGTTGGGTAAATTAGACTAGCCAAATGGGACTTCGGGAAACCATTTATGAGGCTGTCACCAACAGTGATGGCAGGCTGAAATTCCAGGCAAGTGCTCCCAGCATTCCAAGAGTGTAT CAAATTAAAGCAACCCATGATGGTGGAGAACAGATACATTAAAGTTCCTTGAAAATGACAGAGTGGCTCTCAGACCAGACCTTGATTGTGGGTATAATCGGAGTGTTGCTACCACACCCTAACACTGCATTTCCCGTGTT TTATTGGTCCATGGAATTCTGAAAGTTTGCCTTTCGGGATGCTTCTAAAAACAATTCCATGGACCAGTAAGTTTGGAAAGTCCTGCGTGCCTCACTTCTCTTCAAAGGCAAAAGGCTCTGGAGAGGCCTTCATGAAGACA TCTGTGTTTAATGCTGCCCTTCCCAAAGGTCTGTTTTTGACTGTCTTTTGAGAAATGATCCTCTGATCTCTAGGCAGAATGCCAGTGAGCCAAGGAATCCCAGTTAGCAGGAGGGGTGCACTCATGGGAAGACTGAAGAA GTTAAAAGTTCCCGCCAAGTGAAGGAGACCTATCTTGGGACACTTCCCCTTGTCCTCTCCCTTGCCCCTCTTGCTGGAGTAAAAGGATGGAACTGGGACTTGATAGGTTAAAGGAGGTGTGGAGAAGTGTCTTAGACCAG CTCTCCTGTTGTGGGCCTTAGGGAGAAGCACTCTCTTTCTTCGGGATCATTTTCCAAACATGCATTTTTGGATGGATAGGGTGGATCAGGGTGAGGGAAGGGAAACCAAACTCTCTCTAACCTTGCCCTTACAGCAATAC CTGTGATGTAAGTTACAAAACCACCTGTGATGAAAGTGCTCCAGGATGCTTCATGCACCAGGGAGGGGTGCCCTGTTTCTCTTCTGCTAGCTTCTCCTTTCTTTTTTTTTTTTCTTCTTTTTTTTGAGACAGTGTCTCAC TCTGTTGCCAGGCTGGAGTGCAGTGGTGAGATCTCAGCTCACTGCAGCCTCTGCCTCCCAGGTTCAAGCAATTCTTCTGCCTCAGCCTCCCGAGTAGCTGGTGTGTCTGGAGTTGGTTCCTTCTGGTGGGTTCTTGGTCT CGCTGACTTCAAGAATGAAGCCACAGACCTTCGCAGTGAGTGTTACAGCTCTTAAAGGTGGCACGGACCCAAAGTGAGCAGTAGCAAGATTTATTGTGGAGAGCGAAAGAACAAAGCTTCGGAAGGGGACCCAAATGGGC TGCTGCTGCTGGCTGGGGTGGCCACCTTTTATTCCCTTATTTGTCCCTGCCCATGTCCTGCTGATTGCTCCATTTTACAGAGTGCTGATTGGTCCATTTTACAGAGTGCTGATTGGTGCATTTACAATCCTTTAGCTAGA CACAGAGTGCCGATTGGTGAGTTTTTACAGTGCTGATTGGTGCATTTACAATCCTTTAGCTAGACACAGAACACTGACTGGTGCATTTATAATCCTCTAGCTAGAAAGAAAAGTTCTCCAAGTCCCCACTAGACCCAGGA AGTCCAGCTGGCTTCACCTCTCACTGGGACTACAGGTGCACACCACCACACCCAGCTAATTTTTGTATTTTTAGTAGAGACGGGGTTTCACCATGTTGTTCAGGATGGTCTCGAACTCTTGATCTCGTGATCTGCCCGCC TCGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGTTGTGAGCCACCACGCCCGGCCCTAGCTTTTCCTTTCTGTTGCAAGTCCTCTCAACTAGTGTTGCCTTCCACCCTACAAAGCAGAATTACCTCAGAAGTCCTATGGCCCTGA CTCTATCTATGTCTGCACAAAGCACTACTGTGCTTTGCTGTCTGCAAGAACAGAGATTGTTTGCTTCAACCACTTTCTCTGAATGGATGAATGAGTTATGATGATATCTAAAGTTACCCAATTTCAAGCAAGAGGAAGAA TCTGGCTCGGTACCACAGATGTTCTTGGAATTGGGATAGTAAAAAAGTCCCTGAGGCATCCCTTGGTCTGCTCTGACCACACTCTCTTCACAGGAAGAGGCTTGGGCCACAGCTCTGACTATAACTCTGCTCTTCCTCCA AACACAGCTGAGGAATTGGGTGGTGGGGCACCTGCTCCCATGCTCTGTGGCCTGGCTCAGAGAGAAGAGTTGCCTTAATTACATTATTATTCTTCCTGGACAGGCTGTAGGTTGTGTAAAGTAACAAAAAGGACTGAGAA GTGACTTCCCATTCAGCCTCTTCCAAGGCCATTTTTGATAGGCAGGTCAAATTCACTCACATTTGGTTATTTGTTGGCCAGTCTAGTGCATTCACCCTTGCTGGTCCTCAGTCATGCTCCTTTACCTTTACAGAGCATCCTAGACTGCTCTTCCTCTTACCTTCCTTGTGAAACCCACAACCCCTAGTCCCTCCCCTTCCCTGGCATTTGTTATGCCCTCTACCAATCCCTGACCTGGTATTGGTCAGTCTCCAATCCTGGTGGATCCCTGTGGGAACTAAGTTAAGTCTAACTTTTGTCTCCCTCTTTAGAATTTACTGGGAGTACTGTAAATAAACTATTGTTGTTATAATTATTTCTGATTAACATTTTTACACCTAACAAAGTCTCAGAGAGATTGAATTTACTGGGTTGAAGGGAGGAGCACCTTCCACATGACCTGCCCAGCAATTAAAGCCGCTTGTTAGTCCGAGGCCCAGGACGGCCGAGG ACAGCTGGAGAGCTCTTCGTTGCAGGCAGCTCTGGTTAACATCAACCGGGAAAGCTCTTTGTAAACACATGAATAATTGATCGTCCAGCGCTCACATAGCTACCGCGGATCTGAGCCCGTATGACTCATTTGCGAGCCAT TCCTGTCGTCTGGATGCCATAACATTGGAGGAATGATGATCGTTTCTTGGAGGTTCTTCTGTGGCCAGAGTTGCCAAGACCAAGGCTGTAATGGTTTGTTATGATGACCTTTGTTATTCCATTAGGCTCAATTGCTTTAA AAAATGATGTGTGCATACTTTAGGAACGTTTTTACCCTTTATGTTGACCTGACATCATAGTTTATATTATAAAATGTATTAATGACAGAAGAGTGTTTTCATGTCCCAAGGACAAATTTTAACAACCATAATCTGCCCTC AGTCATCATAAATATAAATGTATTGGTCAAACAGATCTCGTTAATGTGGCCAAGATAAATGCAAGTCTATATTTTAAGGCAGTCGAAGTCCTAGAGAATATATCTGGAGCTTTTGTGGGGCTAAGAGATCTTGTATATAT GCTATCAAAAGGCTGAGAAAATTAACATGTTCCCCCCTCTGATTTTGCATTGGACAGATATAAATGTCTTGGGGATGTCAAGTAAGATTGTTCACATAGTTTCTGGACACCATTAATGCCTGATGGGGTGAATCTTAGTT CTTAAAGCTATATTCTGCTCATTATGCTCACAGGGCTTTTGAAAAGAGAACAAAATAAAGATTTCAAGTCTTAGCAA | 1692 | |
| MARC1長尾獼猴 cDNA (XM_005540898.2) | AAAAAAAAAGTGGTAAGTGAGCTGTAGCCCTGGGTAAATTCTGGAAGTGATGAAATGGAAGAATCAGAACTTTAAAGTCAACCATTAAAATAGGGGAGCCATTTTTTCCTCTTAAATTTTCAAAGAGGAATTCAGGAGGG AGATAAACAGAAACACATATTTGGTGCCCCGGAGCTGCCTTTCCGAGGAGGATCAAGTGGTACGTCCTGCGGAGCTGTGTCCTTTACAGACAGGGTGTGACCTGGGGTTGGAAGAGAAGAGAAGAGAGCAGAAAAGCAGG ACAGATAAGTGTTCAGGCCAGTAAAGACAGAGCCTCCCTGAGCACGGAACTGCTCTGCAGTGAGTTGCCATCTGGAGGAGAGGGTTGTTCTTTTCTCTTGGCGAACTCCCGCTTCTCTCTTCCAAGGCACCCTTGCCCTG CATGGACAATTCTGGCTGAGTCTTGAAATGTACACTCCTGGCTCAGGGGACCATGGCTGAGCTGCGGATGACACAGGCTCTCGACCAAACTTCAGTCTCCTCTGAGCCCTTTTCTTCGTGAGGCCTTGACCTTGCCACCC TACTCCCTGCAGAGCCCAGTTTAGCAAGAATCCTGCTTAGTCAGTTTCCAGAGTATTCTCCCATCCTTGATATCTGATCATCCTTGATATCTGCTCAGATTCCTCATCTGTCACCCTCAGTGTGTAAGTCCTTGCCTAGT TCAGTAGAATCCTGTTAAGTGGGTTTATCAAGAATCCTCTACACTTGATGTCTCCTCTTAGAGATTTTTCATTCACTGACCCCCAGGAACTTTGCTCTTTGGCTATAAACCCCCAGCAGTCTTCGCTGTAATACAGAGCT GAGCCTAATCTCTTTCCCCTATTGTGATGCCCCTGTTACAATAGCCGTGAATAGTCTTCCTTACCTTTTTAATAAGCGTTTGAGTAATTTTTTCCTTTGATAGCTTGGTACATCAAACAGGAGCCTGACTCCTAAACCAT GCTGTTCGGGTGTGCTGATATTGTTGACTGGAATATAACCTGATTTGGAAGTGACAAGTGACTGAGGTGAGTGCCTGCAGGACCAGGTGACATTCCCTCCCGCCAGAAGCAGCCTGGGGACCTTGTGCAGTGCTGAACTT CTGAGCCAAGGCCTTGCCAATGCAGCTGCAGCTGAGGCTCCCCGCCGGGAGCGTAGAAGGCGCTCTCAGACGCCCATTGCCGCTCCGAACTGCCGCTGGGAGAACTCTGGCCTTGTCTCGCTGGCGCAGAGGGCCTGGTA GCATCCTCCTCCACCAGACCCCCACTCTTTGGAACCTCCCTAAACCCTGGGCAGCCTGCGGGGACGGCGGCCGCAGCAGAGAGCTGGACACTGCGCAGGCCAGGCAGGGCCAACCCGCTCTCTACTATTCCTGGGAGAAG CTGCTGCCCGCTGTCTGATTTTTAATTTCAAAATCACGCTTTGTCCTGCAAATGTTGTCTATTGTTTATTTTAGGTCAAATAACCCCATAAATACGTAAGTAAATAAACTGGTCACTTGCAGAGATCGTGGGGGAGGGCACGGCGCCCTGAGCTGCAGGCGACGGAAGGTTGCAGAAGCCATGGGGCGCAGACCAAGTGGAAGCTGAGCCGCCACCTCCCACTCCCCGCGCCGCCCCCCAAAAGGACGCACTGCTCTGATTGGCCCGGAAGGGTTTGGGAACTGCCCACCCTTTGGGCTCAGGGCCAAAGGCCGCACCTTCCCCCAGCTGCCCGGGGCTACCAGCGCGCTGCGGCCTTGCCGCCGGCACCTCGCGGAGAAGCCAGCCATGGGCGCCGCCGGTTCCTCCGCGCTGGCCGGC TTTGTCCTCCTCGCTCAGCCCCGGCCCGGGTGGCTCGGGGTCGCCGTGCTGGGACTGACCGCGGTGGCGCTGGGGGCTGTCGCCTGGCGCCGCGCATGGCCCACGCAGCGCCGGCGGCTGCTGCAGCAGGTGGGCACAGT GGCGCAGCTCTGGATCTACCCTGTGAAATCCTGCAAGGGGGTGCCAGTGAGCGAGGCCGAGTGCACTGCCATGGGGCTGCGCAGCGGCAACCTGCGGGACAGGTTTTGGCTTGTGATCAACCAGGAGGGAAACATGGTTA CCGCTCGCCAGGAACCTCGCCTGGTCCTGATTTCCCTGACCTGTGATGGTGACACCCTGACTCTCAGTGCAGCCTACACAAAGGATCTACTACTGCCCATCAAAACGCCCACCACAAATGCAGTGCGCAAGTGCAGAGTC CATGGCCTGGAGATTGAGGGCAGAGACTGTGGTGAGGCCGCCGCCCAGTGGATAACCAGCTTCCTGAAGTCACAGTCCTACCGCCTGGTGCACTTCGAGCCTCACATGCGACCGAGACATCCTCACCAAATAGCAGACTT GTTCCGACCCAAGGACCAGATTGCTTACTCAGACACCAGCCCATTCATGATCCTTTCTGAGGCGTCGCTAGCGGATCTCAACTCCAGGCTAGAGAAGAAAGTTAAAGCAACCAACTTCAGGCCCAATATTGTAATTTCAG GATGCGATGTCTATGCAGAGGTAACGCTATGCCCCTTTGCATCTTTCCTTGGATTTGACTTCTTTTTTAAGGATTCTTGGGACGAGCTTCTTATTGGTGACGTGGAACTGAAAAGGTTGATGGCTTGTTCCAGATGCATT TTAACCACAGTGGACCCAGACACCGGCGTCATGAGCAGGAAGGAGCCGCTGGAAACACTGAAGAGTTATCGCCAGTGTGACCCTTCAGAACGAAAGTTATATGGAAAATCACCACTCTTTGGGCAGTATTTTGTGCTGGA AAACCCAGGGACCATCAAAGTGGGAGACCCTGTGTACCTGCTGGGCCAGTAATGGGAACTGTATGTCCTGGAATATTAGATGCCTTTAAAAAATGTTCTCAAAAATGACAACACTTGAAGCATGGTGTTTCAGAACTGAG ACCTCAACATTTTCTTTAAATTTGTGATTTTCACATTTTTCCTCTTTTGGACTTCTCGTGTCTCAATGCTTCAATGTCCCAGTGCACAAAGCAAAGAAATATAGTCTTGATAACTTAGTAGGCTTTCAGTAAGACACTTAAGTGACAAGACAGGATTCTGAAAACTCCCTGTTTAACTGATTATGGAATAGTTCTTTCTCCTGCTTTGCCATTTATCTACCAAGAGTGCAGACTTCCATCCTGTCACTACCACTCATGAGGGAAAGAGAAGAAGAGAAAGAGGAAGAGTGGGTAGGCCAGAAGAATGTCCTAGAATGTGTTATTACCCCTGTGCATGAGGTATGCAATGAAAATTAAATAGCTCCCCAAATATGGCTGGAATGTCACTTGCCTTTTCTTCTGAAGCCCCGGGCTAGCTTTTGAAATGGCATGAAGACTGAGGTGACCTTCAGGAAGCACTTCAGATATTAATTTTCCATAGATCTGGATCTGGCCCCGCTGCTTCTCAGACAGCATTGGATTTCCTAAAGGTGCTCAGGAGGGTGGTTGTGTAGTCACGGAGGACCCCTGGATCCTTGCCATTCCCCTCAGCTAATGACTGAGTGCTCCTTCTCCAGTTCTGGGTGAAAA AGTTCTGAAGTCTGTGGAGGAGAAGAAAAGTGATTCAGTGATTTCAAATGGATACTGAAAACCTTTAAAGGGGGAAAAGGAAAGCGTATGTCAGTTGTTTAAAACCCAATATCTACTTTTTTAACTGATTGCATAACTCTAAGATCTGATGAAGTATATTTTTTATTGCCATTTTGTCCTTTGATTGTATTGGGAAGTTGACTAAACTTGAAAAATGTTTTTAAAACTGTGAATAAATGGAAGCTACTTTGACTAGTT | 1693 |
1. 一種用於降低
MARC1表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之
MARC1mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區的長度為至少15個連續核苷酸，與該
MARC1mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
2. 如實施例1之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之長度為15至50個核苷酸。
3. 如實施例1或2之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之長度為18至36個核苷酸。
4. 如實施例1至3中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股之長度為15至30個核苷酸。
5. 如實施例1至4中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股之長度為22個核苷酸，且其中反義股及有義股形成長度為至少19個核苷酸，視情況長度為至少20個核苷酸之雙螺旋區。
6. 如實施例1至5中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該互補區之長度為至少19個連續核苷酸，視情況長度為至少20個核苷酸。
7. 如實施例1至6中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之3'端包含闡述為S1-L-S2之莖-環，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3-5個核苷酸之環。
8. 一種用於降低
MARC1表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為15至50個核苷酸之有義股；及反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之
MARC1mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區的長度為至少15個連續核苷酸，與該
MARC1mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
9. 用於降低
MARC1表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為15至50個核苷酸之有義股及長度為15至30個核苷酸之反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之
MARC1mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區的長度為至少15個連續核苷酸，與該
MARC1mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
10. 一種降低
MARC1表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為15至50個核苷酸之有義股；及反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之
MARC1mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區的長度為19個連續核苷酸，與該
MARC1mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
11. 一種降低
MARC1表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為18至36個核苷酸之有義股；及反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之
MARC1mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區的長度為19個連續核苷酸，與該
MARC1mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
12. 一種降低
MARC1表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為18至36個核苷酸之有義股及長度為22個核苷酸之反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之
MARC1mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區的長度為19個連續核苷酸，與該
MARC1mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
13. 一種降低
MARC1表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為18至36個核苷酸之有義股及長度為22個核苷酸之反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中該有義股之3'端包含闡述為S1-L-S2之莖-環，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3-5個核苷酸之環，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之
MARC1mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區的長度為19個連續核苷酸，與該
MARC1mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
14. 一種降低
MARC1表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為36個核苷酸之有義股及長度為22個核苷酸之反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中該有義股之3'端包含闡述為S1-L-S2之莖-環，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3-5個核苷酸之環，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之
MARC1mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區的長度為19個連續核苷酸，與該
MARC1mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
15. 一種降低
MARC1表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含長度為36個核苷酸之有義股及長度為22個核苷酸之反義股，其中該有義股及該反義股形成長度為至少19個核苷酸，視情況長度為20個核苷酸之雙螺旋區，其中該有義股之3'端包含闡述為S1-L-S2之莖-環，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3-5個核苷酸之環，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之
MARC1mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區的長度為19個連續核苷酸，與該
MARC1mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
16. 一種用於降低
MARC1表現之雙股RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含：
(i) 長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有
MARC1mRNA目標序列的互補區的核苷酸序列，其中該互補區係選自SEQ ID NO: 385-768，及
(ii) 長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含該反義股之互補區，其中該反義股及該有義股為單獨股，其形成在該反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
17. 如實施例16之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之3'端包含闡述為S1-L-S2之莖-環，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3-5個核苷酸之環。
18. 如實施例7及13至17中任一項之RNAi寡核苷酸，其中L為三環或四環。
19. 如實施例18之RNAi寡核苷酸，其中L為四環。
20. 如實施例19之RNAi寡核苷酸，其中該四環包含序列5'-GAAA-3'。
21. 如實施例18至20中任一項之RNAi寡核苷酸，其中S1及S2之長度為1-10個核苷酸且其具有相同長度。
22. 如實施例21之RNAi寡核苷酸，其中S1及S2之長度為1個核苷酸、2個核苷酸、3個核苷酸、4個核苷酸、5個核苷酸、6個核苷酸、7個核苷酸、8個核苷酸、9個核苷酸或10個核苷酸。
23. 如實施例22之RNAi寡核苷酸，其中S1及S2之長度為6個核苷酸。
24. 如實施例18至23中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該莖-環包含序列5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 1681)。
25. 如實施例1至24中任一項之RNAi寡核苷酸，其包含帶切口的四環結構。
26. 如實施例1至24中任一項之RNAi寡核苷酸，其在該有義股之3'端與該反義股之5'端之間包含切口。
27. 如實施例1至26中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股及該有義股不共價連接。
28. 如實施例1至15及17至27中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股在3'端處包含長度為一或多個核苷酸之突出端序列。
29. 如實施例16至28中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該突出端包含嘌呤核苷酸。
30. 如實施例29之RNAi寡核苷酸，其中該3'突出端序列之長度為2個核苷酸。
31. 如實施例30之RNAi寡核苷酸，其中該3'突出端係選自AA、GG、AG及GA。
32. 如實施例31之RNAi寡核苷酸，其中該突出端為GG或AA。
33. 如實施例31之RNAi寡核苷酸，其中該突出端為GG。
34. 如前述實施例中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷酸。
35. 如實施例34之RNAi寡核苷酸，其中該經修飾之核苷酸包含2'-修飾。
36. 如實施例35之RNAi寡核苷酸，其中該2'-修飾為選自以下之修飾：2'-胺基乙基、2'-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸。
37. 如實施例34至36中任一項之RNAi寡核苷酸，其中構成該寡核苷酸之所有核苷酸均經修飾，視情況其中該修飾為選自2'-氟及2'-O-甲基之2'-修飾。
38. 如實施例34至37中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之約10-15%、10%、11%、12%、13%、14%或15%之核苷酸包含2'-氟修飾。
39. 如實施例34至38中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股之約25-35%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%之核苷酸包含2'-氟修飾。
40. 如實施例34至39中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸之約25-35%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%之核苷酸包含2'-氟修飾
41. 如實施例34至40中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含36個核苷酸，其中自5'至3'位置為1-36，其中位置8-11包含2'-氟修飾。
42. 如實施例34至41中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股包含22個核苷酸，其中自5'至3'位置為1-22，且其中位置2、3、4、5、7、10及14包含2'-氟修飾。
43. 如實施例34至42中任一項之RNAi寡核苷酸，其中其餘核苷酸包含2'-O-甲基修飾。
44. 如前述實施例中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷酸間鍵。
45. 如實施例44之RNAi寡核苷酸，其中該至少一個經修飾之核苷酸間鍵為硫代磷酸酯鍵。
46. 如實施例45之RNAi寡核苷酸，其中該反義股包含(i)位置1與2之間及位置2與3之間；或(ii)位置1與2之間、位置2與3之間及位置3與4之間的硫代磷酸酯鍵，其中位置自5'至3'編號為1-4。
47. 如實施例45或64之RNAi寡核苷酸，其中該反義股之長度為22個核苷酸，且其中該反義股包含位置20與21之間及位置21與22之間的硫代磷酸酯鍵，其中位置自5'至3'編號為1-22。
48. 如實施例1至47中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股在5'端處包含磷酸化核苷酸，其中該磷酸化核苷酸係選自尿苷及腺苷。
49. 如實施例48之RNAi寡核苷酸，其中該磷酸化核苷酸為尿苷。
50. 如前述實施例中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股之5'-核苷酸之糖之4'-碳包含磷酸酯類似物。
51. 如實施例50之RNAi寡核苷酸，其中該磷酸酯類似物為氧基甲基磷酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二醯基膦酸酯，視情況其中該磷酸酯類似物為包含5'-甲氧基膦酸酯-4'-氧基之4'-磷酸酯類似物。
52. 如前述實施例中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸之至少一個核苷酸與一或多個靶向配體結合。
53. 如實施例42之RNAi寡核苷酸，其中各靶向配體包含碳水化合物、胺糖、膽固醇、多肽或脂質。
54. 如實施例17至53中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該莖環包含與該莖環之一或多個核苷酸結合之一或多個靶向配體。
55. 如實施例54之RNAi寡核苷酸，其中該一或多個靶向配體與該環之一或多個核苷酸結合。
56. 如實施例55之RNAi寡核苷酸，其中該環包含自5'至3'編號為1-4之4個核苷酸，其中在位置2、3及4處之核苷酸各自包含一或多個靶向配體，其中該等靶向配體相同或不同。
57. 如實施例52至56中任一項之RNAi寡核苷酸，其中各靶向配體包含N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)部分。
58. 如實施例57之RNAi寡核苷酸，其中該GalNAc部分為單價GalNAc部分、二價GalNAc部分、三價GalNAc部分或四價GalNAc部分。
59. 如實施例17至58中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該莖-環之L之至多4個核苷酸各自與單價GalNAc部分結合。
60. 如實施例1至59中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該互補區與在該反義股之核苷酸位置2-8處之該
MARC1mRNA目標序列完全互補，其中核苷酸位置係自5'至3'編號。
61. 如實施例1至59中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該互補區與在該反義股之核苷酸位置2-11處之該
MARC1mRNA目標序列完全互補，其中核苷酸位置係自5'至3'編號。
62. 如實施例1至61中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 1537-1570中之任一者之核苷酸序列。
63. 如實施例1至62中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1573-1606中之任一者之核苷酸序列。
64. 如實施例1至63中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
(l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584；
(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
(r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590；
(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
(t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592；
(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
(w) 分別SEQ ID NO: 1559及1595；
(x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606。
65. 如實施例1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 1543中所闡述之核苷酸序列，其中該反義股包含如SEQ ID NO: 1579中所闡述之核苷酸序列。
66. 如實施例1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 1560中所闡述之核苷酸序列，其中該反義股包含如SEQ ID NO: 1596中所闡述之核苷酸序列。
67. 如實施例1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 1568中所闡述之核苷酸序列，其中該反義股包含如SEQ ID NO: 1604中所闡述之核苷酸序列。
68. 如實施例1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 1553中所闡述之核苷酸序列，其中該反義股包含如SEQ ID NO: 1589中所闡述之核苷酸序列。
69. 如實施例1至61中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股之長度為22個核苷酸。
70. 如實施例69之RNAi寡核苷酸，其中該反義股包含選自SEQ ID NO: 1579、1596、1604及1589之核苷酸序列。
71. 如實施例1至61及69至70中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含選自SEQ ID NO: 234、298、356及376之核苷酸序列。
72. 如實施例1至61及69至71中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之長度為36個核苷酸。
73. 如實施例72之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含選自SEQ ID NO: 1543、1560、1568及1553之核苷酸序列。
74. 一種用於降低
MARC1表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中構成該有義股及該反義股之所有核苷酸均經修飾，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之
MARC1mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區的長度為至少15個連續核苷酸，與該
MARC1mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
75. 一種用於降低
MARC1表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中構成該有義股及該反義股之所有核苷酸均經修飾，其中該反義股之5'-核苷酸之糖之4'-碳包含磷酸酯類似物，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之
MARC1mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區的長度為至少15個連續核苷酸，與該
MARC1mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
76. 一種用於降低
MARC1表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中構成該有義股及該反義股之所有核苷酸均經修飾，其中該反義股之5'-核苷酸之糖之4'-碳包含磷酸酯類似物，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之
MARC1mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區的長度為至少15個連續核苷酸，與該
MARC1mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
77. 一種用於降低
MARC1表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中構成該有義股及該反義股之所有核苷酸均經修飾，其中該反義股及該有義股包含一或多個2'-氟及2'-O-甲基修飾之核苷酸及至少一個硫代磷酸酯鍵，其中該反義股之5'-核苷酸之糖之4'-碳包含磷酸酯類似物，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之
MARC1mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區的長度為至少15個連續核苷酸，與該
MARC1mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
78. 如實施例1至77中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 1609-1642中之任一者之核苷酸序列。
79. 如實施例1至78中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1645-1678中之任一者之核苷酸序列。
80. 如實施例1至79中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1609及1645；
(b) 分別SEQ ID NO: 1610及1646；
(c) 分別SEQ ID NO: 1611及1647；
(d) 分別SEQ ID NO: 1612及1648；
(e) 分別SEQ ID NO: 1613及1649；
(f) 分別SEQ ID NO: 1614及1650；
(g) 分別SEQ ID NO: 1615及1651；
(h) 分別SEQ ID NO: 1616及1652；
(i) 分別SEQ ID NO: 1617及1653；
(j) 分別SEQ ID NO: 1618及1654；
(k) 分別SEQ ID NO: 1619及1655；
(l) 分別SEQ ID NO: 1620及1656；
(m) 分別SEQ ID NO: 1621及1657；
(n) 分別SEQ ID NO: 1622及1658；
(o) 分別SEQ ID NO: 1623及1659；
(p) 分別SEQ ID NO: 1624及1660；
(q) 分別SEQ ID NO: 1625及1661；
(r) 分別SEQ ID NO: 1626及1662；
(s) 分別SEQ ID NO: 1627及1663；
(t) 分別SEQ ID NO: 1628及1664；
(u) 分別SEQ ID NO: 1628及1665；
(v) 分別SEQ ID NO: 1630及1666；
(w) 分別SEQ ID NO: 1631及1667；
(x) 分別SEQ ID NO: 1632及1668；
(y) 分別SEQ ID NO: 1633及1669；
(z) 分別SEQ ID NO: 1634及1670；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1635及1671；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1636及1672；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1637及1673；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1638及1674；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1639及1675；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1640及1676；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1641及1677；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1642及1678。
81. 如實施例1至80中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股分別包含SEQ ID NO: 1615及1651中所闡述之核苷酸序列。
82. 如實施例1至80中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股分別包含SEQ ID NO: 1632及1668中所闡述之核苷酸序列。
83. 如實施例1至80中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股分別包含SEQ ID NO: 1640及1676中所闡述之核苷酸序列。
84. 如實施例1至80中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股分別包含SEQ ID NO: 1625及1661中所闡述之核苷酸序列。
85. 一種用於抑制MARC1表現之RNAi寡核苷酸，其中該dsRNA包含有義股及反義股，該反義股包含MARC1 RNA轉錄本之互補區，其中該有義股包含5' -mGs-mG-mC-mU-mA-mG-mA-fG-fA-fA-fG-mA-mA-mA-mG-mU-mU-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (SEQ ID NO: 1615)之序列及其所有修飾，且其中該反義股包含5' MePhosphonate-4O-mUs-fUs-fUs-fA-fA-mC-fU-mU-mU-fC-mU-mU-mC-fU-mC-mU-mA-mG-mC-mCs-mGs-mG-3' (SEQ ID NO: 1651)之序列及其所有修飾，其中mC、mA、mG、mU=2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU=2'F核糖核苷；s=硫代硫酸酯，且其中ademA-GalNAc =
86. 一種用於抑制MARC1表現之RNAi寡核苷酸，其中該dsRNA包含有義股及反義股，該反義股包含MARC1 RNA轉錄本之互補區，其中該有義股包含5' -mAs-mG-mA-mA-mC-mG-mA-fA-fA-fG-fU-mU-mA-mU-mA-mU-mG-mG-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (SEQ ID NO: 1632)之序列及其所有修飾，且其中該反義股包含5' -MePhosphonate-4O-mUs-fUs-fCs-fC-fA-mU-fA-mU-mA-fA-mC-mU-mU-fU-mC-mG-mU-mU-mC-mUs-mGs-mG-3' (SEQ ID NO: 1668)之序列及其所有修飾，其中mC、mA、mG、mU=2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU=2'F核糖核苷；s=硫代硫酸酯，且其中ademA-GalNAc =
。
87. 一種用於抑制MARC1表現之RNAi寡核苷酸，其中該dsRNA包含有義股及反義股，該反義股包含MARC1 RNA轉錄本之互補區，其中該有義股包含5' -mAs-mA-mG-mU-mU-mG-mA-fC-fU-fA-fA-mA-mC-mU-mU-mG-mA-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (SEQ ID NO: 1640)之序列及其所有修飾，且其中該反義股包含5' MePhosphonate-4O-mUs-fUs-fUs-fU-fC-mA-fA-mG-mU-fU-mU-mA-mG-fU-mC-mA-mA-mC-mU-mUs-mGs-mG-3' (SEQ ID NO: 1676)之序列及其所有修飾，其中mC、mA、mG、mU=2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU=2'F核糖核苷；s=硫代硫酸酯，且其中ademA-GalNAc =
。
88. 一種用於抑制MARC1表現之雙股RNAi寡核苷酸(dsRNAi)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，該反義股包含MARC1 RNA轉錄本之互補區，其中該有義股包含5' -mUs-mG-mU-mG-mA-mA-mU-fA-fA-fA-fU-mG-mG-mA-mA-mG-mC-mU-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (SEQ ID NO: 1625)之序列及其所有修飾，且其中該反義股包含5' -MePhosphonate-4O-mUs-fUs-fAs-fG-fC-mU-fU-mC-mC-fA-mU-mU-mU-fA-mU-mU-mC-mA-mC-mAs-mGs-mG-3' (SEQ ID NO: 1661)之序列及其所有修飾，其中mC、mA、mG、mU=2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU=2'F核糖核苷；s=硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc =
89. 如實施例1至88中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸為Dicer受質。
90. 如實施例1至88中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸為Dicer受質，其在內源性Dicer處理後產生長度為19-23個核苷酸、能夠降低哺乳動物細胞中之
MARC1表現的雙股核酸。
91. 一種用於治療患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如前述實施例中任一項之RNAi寡核苷酸或其醫藥組合物，從而治療該個體。
92. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至90中任一項之RNAi寡核苷酸及醫藥學上可接受之載劑、遞送劑或賦形劑。
93. 一種將寡核苷酸遞送至個體之方法，該方法包括向該個體投與如實施例92之醫藥組合物。
94. 一種用於降低細胞、細胞群體或個體中之
MARC1表現之方法，該方法包括以下步驟：
i. 使該細胞或該細胞群體與如實施例1至90中任一項之RNAi寡核苷酸或如實施例92之醫藥組合物接觸；或
ii. 向該個體投與如實施例1至90中任一項之RNAi寡核苷酸或如實施例92之醫藥組合物。
95. 如實施例94之方法，其中降低
MARC1表現包含降低
MARC1mRNA之量或含量、MARC1蛋白之量或含量或兩者。
96. 如實施例94或95之方法，其中該個體患有與
MARC1表現，例如肝臟中之
MARC1表現相關的病症、疾病或病狀。
97. 如實施例96之方法，其中該個體患有與肝臟中之
MARC1表現相關的病症、疾病或病狀。
98. 如實施例97之方法，其中該個體患有與肝細胞中之
MARC1表現相關的病症、疾病或病狀。
99. 如實施例91或96至98之方法，其中與
MARC1表現相關之該病症、疾病或病狀為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及酒精性脂肪性肝炎(ASH)。
100. 如實施例91及94至99中任一項之方法，其中該RNAi寡核苷酸或該醫藥組合物係與第二組合物或治療劑組合投與。
101. 一種用於治療患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之包含有義股及反義股的RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之
MARC1mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區的長度為至少15個連續核苷酸，與該
MARC1mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
102. 一種用於治療患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之包含選自
表 4 或表 6中所闡述之列的有義股及反義股的RNAi寡核苷酸或其醫藥組合物，從而治療該個體。
103. 一種用於治療患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之包含有義股及反義股的RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573；
(b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574；
(c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575；
(d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576；
(e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577；
(f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578；
(g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579；
(h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580；
(i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581；
(j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582；
(k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583；
(l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584；
(m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585；
(n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586；
(o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587；
(p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588；
(q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589；
(r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590；
(s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591；
(t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592；
(u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593；
(v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594；
(w) 分別SEQ ID NO: 1559及1595；
(x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596；
(y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597；
(z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606。
104. 如實施例103之方法，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 1543中所闡述之核苷酸序列，其中該反義股包含如SEQ ID NO: 1579中所闡述之核苷酸序列。
105. 如實施例103之方法，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 1560中所闡述之核苷酸序列，其中該反義股包含如SEQ ID NO: 1596中所闡述之核苷酸序列。
106. 如實施例103之方法，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 1568中所闡述之核苷酸序列，其中該反義股包含如SEQ ID NO: 1604中所闡述之核苷酸序列。
107. 如實施例103之方法，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 1553中所闡述之核苷酸序列，其中該反義股包含如SEQ ID NO: 1589中所闡述之核苷酸序列。
108. 一種用於治療患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀之個體之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之包含有義股及反義股的RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
(a) 分別SEQ ID NO: 1609及1645；
(b) 分別SEQ ID NO: 1610及1646；
(c) 分別SEQ ID NO: 1611及1647；
(d) 分別SEQ ID NO: 1612及1648；
(e) 分別SEQ ID NO: 1613及1649；
(f) 分別SEQ ID NO: 1614及1650；
(g) 分別SEQ ID NO: 1615及1651；
(h) 分別SEQ ID NO: 1616及1652；
(i) 分別SEQ ID NO: 1617及1653；
(j) 分別SEQ ID NO: 1618及1654；
(k) 分別SEQ ID NO: 1619及1655；
(l) 分別SEQ ID NO: 1620及1656；
(m) 分別SEQ ID NO: 1621及1657；
(n) 分別SEQ ID NO: 1622及1658；
(o) 分別SEQ ID NO: 1623及1659；
(p) 分別SEQ ID NO: 1624及1660；
(q) 分別SEQ ID NO: 1625及1661；
(r) 分別SEQ ID NO: 1626及1662；
(s) 分別SEQ ID NO: 1627及1663；
(t) 分別SEQ ID NO: 1628及1664；
(u) 分別SEQ ID NO: 1628及1665；
(v) 分別SEQ ID NO: 1630及1666；
(w) 分別SEQ ID NO: 1631及1667；
(x) 分別SEQ ID NO: 1632及1668；
(y) 分別SEQ ID NO: 1633及1669；
(z) 分別SEQ ID NO: 1634及1670；
(aa) 分別SEQ ID NO: 1635及1671；
(bb) 分別SEQ ID NO: 1636及1672；
(cc) 分別SEQ ID NO: 1637及1673；
(dd) 分別SEQ ID NO: 1638及1674；
(ee) 分別SEQ ID NO: 1639及1675；
(ff) 分別SEQ ID NO: 1640及1676；
(gg) 分別SEQ ID NO: 1641及1677；及
(hh) 分別SEQ ID NO: 1642及1678。
109. 如實施例108之方法，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 1615中所闡述之核苷酸序列，其中該反義股包含如SEQ ID NO: 1651中所闡述之核苷酸序列。
110. 如實施例108之方法，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 1632中所闡述之核苷酸序列，其中該反義股包含如SEQ ID NO: 1668中所闡述之核苷酸序列。
111. 如實施例108之方法，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 1640中所闡述之核苷酸序列，其中該反義股包含如SEQ ID NO: 1676中所闡述之核苷酸序列。
112. 如實施例108之方法，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 1625中所闡述之核苷酸序列，其中該反義股包含如SEQ ID NO: 1661中所闡述之核苷酸序列。
113. 如實施例101至112中任一項之方法，其中與
MARC1表現相關之該病症、疾病或病狀為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)。
114. 一種如實施例1至90中任一項之RNAi寡核苷酸或如實施例92之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀，視情況用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)的藥劑。
115. 如實施例1至90中任一項之RNAi寡核苷酸或如實施例92之醫藥組合物，其用於或可調式用於治療與
MARC1表現相關的病症、疾病或病狀，視情況用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)。
116. 如實施例1至90中任一項之RNAi寡核苷酸或如實施例92之醫藥組合物，其用於或可調式用於治療與肝臟中之
MARC1表現相關的病症、疾病或病狀，用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)。
117. 一種套組，其包含如實施例1至90中任一項之RNAi寡核苷酸、視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及藥品說明書，該藥品說明書包含關於向患有與
MARC1表現相關之病症、疾病或病狀的個體投與的說明書。
118. 如實施例114之用途、如實施例115之使用或可調式使用之RNAi寡核苷酸或醫藥組合物或如實施例116之套組，其中與
MARC1表現相關之該病症、疾病或病狀為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)。
無
該專利或申請檔案含有至少一個彩製圖。在申請且支付必要費用後，專利局將提供具有彩色圖式之本專利或專利申請公開案之複本。
[
圖 1]提供描繪在用1 nM靶向
MARC1基因之多個區域之DsiRNA治療24小時之後，內源性表現人類MARC1 (亦稱為MTARC1)之Huh7細胞中剩餘人類
MARC1mRNA的百分比(%)的圖。設計且篩選384種DsiRNA。兩個引子對用於量測
MARC1(SEQ ID NO: 1684-1687)，且使用HPRT管家基因對樣品之間的表現標準化(SEQ ID NO: 1688及1689)。
[
圖 2]提供描繪在用GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸治療後，在外源表現人類
MARC1之小鼠肝臟(流體動力學注射模型)中剩餘人類
MARC1mRNA的百分比(%)的圖。對小鼠皮下給藥2 mg/kg指示的調配於PBS中之GalNAc-
MARC1寡核苷酸。給藥後三天，對小鼠流體動力學注射(HDI)編碼
MARC1 之 DNA 質體。自在18小時後收集之肝測定人類
MARC1mRNA之含量。箭頭指示選擇用於驗證之寡核苷酸。
[
圖 3]提供描繪以下之圖：在用選擇用於驗證之人類GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸治療後，在外源表現人類
MARC1之小鼠肝臟(流體動力學注射模型)中剩餘人類
MARC1mRNA的百分比(%)，該驗證係基於
圖 2中之結果。對小鼠皮下給藥2 mg/kg指示的調配於PBS中之GalNAc-
MARC1寡核苷酸。給藥後三天，對小鼠流體動力學注射(HDI)編碼
MARC1 之 DNA 質體。自18小時後收集之肝測定人類
MARC1mRNA之含量。
[
圖 4]提供描繪選擇用於NHP研究之GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸之劑量反應的圖。量測在用三個劑量(0.1 mg/kg、0.3 mg/kg及1 mg/kg)下之人類GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸治療後，在外源表現人類
MARC1之小鼠肝臟(流體動力學注射模型)中剩餘人類
MARC1mRNA的百分比(%)。給藥後三天，對小鼠流體動力學注射(HDI)編碼
MARC1 之 DNA 質體。自18小時後收集之肝測定人類
MARC1mRNA之含量。
[
圖 5]提供描繪在飲食誘導性肥胖症(DIO)-非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型中，在用靶向小鼠
MARC1之GalNAc-結合的
MARC1寡核苷酸或對照(NN-GLP-1)治療期間小鼠之體重的圖。重量係相對於起始重量。對小鼠餵食DIO-NASH飲食或簡餐(Lean-Chow diet)。***=p＜0.001 (相對於DIO-NASH媒劑治療)。
[
圖 6A]及[
圖 6B]提供描繪以下之圖：相對於用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)治療的小鼠，在第56天、自餵食DIO-NASH飲食或簡餐且，用8個每週劑量之指示的GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸(3 mg/kg)或對照(NN-GLP-1) (10 nmol/kg)治療之小鼠收集之樣品中的肝三酸甘油酯(TG)及膽固醇(TC)的含量。將相對(
圖 6A)及總(
圖 6B) TG及TC含量與DIO-NASH媒劑對照進行比較。***=p＜0.001，*=p＜0.05。
[
圖 7]提供描繪以下之圖：相對於用PBS治療之小鼠，來自餵食DIO-NASH飲食或簡餐且用8個每週劑量之指示的GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸(3 mg/kg)或對照(NN-GLP-1) (10 nmol/kg)治療之小鼠的樣品中的NAFLD活性評分。基於在結束研究時之NAFLD評分來計算該評分。
[
圖 8]提供描繪以下之圖：相對於用PBS治療之小鼠，來自餵食DIO-NASH飲食或簡餐且用8個每週劑量之指示的GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸或對照(NN-GLP-1) (3 mg/kg)治療之小鼠的樣品中的脂肪變性評分。基於在結束研究時之脂肪變性評分來計算該評分。
[
圖 9A]及[
9B]提供如下之圖：定量來自餵食DIO-NASH飲食或簡餐且用8個每週劑量之指示的GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸、對照(NN-GLP-1) (3 mg/kg)或PBS治療之小鼠的脂肪變性分數(
亦即給定區域中肝脂肪變性之百分比) (
圖 9A)及具有脂滴的肝細胞百分比(
圖 9B)。***=p＜0.001 (相對於DIO-NASH媒劑治療)。
[
圖 10]提供描繪以下之圖：來自餵食DIO-NASH飲食且用指示的GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸、對照(NN-GLP-1)、PBS治療的小鼠或餵食簡餐的小鼠的肝樣品中的α-SMA含量。***=p＜0.001，*=p＜0.05 (相對於DIO-NASH媒劑治療)。
[
圖 11]提供描繪使用GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸，非人類靈長類動物(NHP)研究之給藥及試樣收集時程的示意圖。
[
圖 12]提供描繪在用GalNAc結合的
MARC1寡核苷酸治療後，剩餘非人類靈長類動物
MARC1mRNA之百分比(%)的圖。根據
圖 11中顯示之給藥方案，非人類靈長類動物用四個劑量之1 mg/kg或4 mg/kg之指示的寡核苷酸治療。在指定日(0、28、56及112)收集之肝中測定肝中剩餘之mRNA的百分比，且將其標準化為PBS對照。A= MARC1-0736，B= MARC1-0965，C= MARC1-1983，及D=MARC1-2016。
[
圖 13]為例示性帶切口之四環寡核苷酸結構之示意圖。
<![CDATA[<110> 美商戴瑟納製藥股份有限公司(DICERNA PHARMACEUTICALS, INC.)]]>
丹麥商諾佛．儂迪克股份有限公司(NOVO NORDISK A/S)
<![CDATA[<120> 用於抑制粒線體胺肟還原組分1 (MARC1)表現之組合物及方法]]>
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gcagcucugg aucuacccu 19
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cagcucugga ucuacccug 19
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cucuggaucu acccuguga 19
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uaacauucug gaacauucuu gg 22
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gcagccgaaa ggcugc 16
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gacggatcgg gagatctccc gatcccctat ggtcgactct cagtacaatc tgctctgatg 60
ccgcatagtt aagccagtat ctgctccctg cttgtgtgtt ggaggtcgct gagtagtgcg 120
cgagcaaaat ttaagctaca acaaggcaag gcttgaccga caattgcatg aagaatctgc 180
ttagggttag gcgttttgcg ctgcttcgcg atgtacgggc cagatatacg cgttgacatt 240
gattattgac tagttattaa tagtaatcaa ttacggggtc attagttcat agcccatata 300
tggagttccg cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc 360
cccgcccatt gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc 420
attgacgtca atgggtggag tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt 480
atcatatgcc aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt 540
atgcccagta catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca 600
tcgctattac catggtgatg cggttttggc agtacatcaa tgggcgtgga tagcggtttg 660
actcacgggg atttccaagt ctccacccca ttgacgtcaa tgggagtttg ttttggcacc 720
aaaatcaacg ggactttcca aaatgtcgta acaactccgc cccattgacg caaatgggcg 780
gtaggcgtgt acggtgggag gtctatataa gcagagctct ctggctaact agagaaccca 840
ctgcttactg gcttatcgaa attaatacga ctcactatag ggagacccaa gctggctagc 900
gtttaaactt aagcttacag cgccctgcag cgcaggcgac ggaaggttgc agaggcagtg 960
gggcgccgac caagtggaag ctgagccacc acctcccact ccccgcgccg ccccccagaa 1020
ggacgcactg ctctgattgg cccggaaggg ttcaggagct gcccagcctt tgggctcggg 1080
gccaaaggcc gcaccttccc ccagcggccc cgggcgacca gcgcgctccg gccttgccgc 1140
cgccacctcg cggagaagcc agccatgggc gccgccggct cctccgcgct ggcgcgcttt 1200
gtcctcctcg cgcaatcccg gcccgggtgg ctcggggttg ccgcgctggg cctgaccgcg 1260
gtggcgctgg gggctgtcgc ctggcgccgc gcatggccca cgcggcgccg gcggctgctg 1320
cagcaggtgg gcacagtggc gcagctctgg atctaccctg tgaaatcctg caagggggtg 1380
ccggtgagcg aggcggagtg cacggccatg gggctgcgca gcggcaacct gcgggacagg 1440
ttttggcttg tgatcaacca ggagggaaac atggttactg ctcgccagga acctcgcctg 1500
gtcctgattt ccctgacctg cgatggtgac accctgactc tcagtgcagc ctacacaaag 1560
gacctactac tgcctatcaa aacgcccacc acaaatgcag tgcacaagtg cagagtgcac 1620
ggcctggaga tagagggcag ggactgtggc gaggccaccg cccagtggat aaccagcttc 1680
ctgaagtcac agccctaccg cctggtgcac ttcgagcctc acatgcgacc gagacgtcct 1740
catcaaatag cagacttgtt ccgacccaag gaccagattg cttactcaga caccagccca 1800
ttcttgatcc tttctgaggc gtcgctggcg gatctcaact ccaggctaga gaagaaagtt 1860
aaagcaacca acttcaggcc caatattgta atttcaggat gcgatgtcta tgcagaggta 1920
acactatgcc cctttggatc tttccttgga tttgacttct tttttaagga ttcttgggat 1980
gagcttctta ttggtgacgt ggaactgaaa agggtgatgg cttgttccag atgcatttta 2040
accacagtgg acccagacac cggtgtcatg agcaggaagg aaccgctgga aacactgaag 2100
agttatcgcc agtgtgaccc ttcagaacga aagttatatg gaaaatcacc actctttggg 2160
cagtattttg tgctggaaaa cccagggacc atcaaagtgg gagaccctgt gtacctgctg 2220
ggccagtaat gggaaccgta tgtcctggaa tattagatgc cttttaaaaa tgttctcaaa 2280
aatgacaaca cttgaagcat ggtgtttcag aactgagacc tctacatttt ctttaaattt 2340
gtgattttca catttttcgt cttttggact tctggtgtct caatgcttca atgtcccagt 2400
gcaaaaagta aagaaatata gtctcaataa cttagtagga cttcagtaag tcacttaaat 2460
gacaagacag gattctgaaa actccccgtt taactgatta tggaatagtt ctttctcctg 2520
cttctccgtt tatctaccaa gagcgcagac ttgcatcctg tcactaccac tcgttagaga 2580
aagagaagaa gagaaagagg aagagtgggt gggctggaag aatatcctag aatgtgttat 2640
tgcccctgtt catgaggtac gcaatgaaaa ttaaattgca ccccaaatat ggctggaatg 2700
ccacttccct tttcttctca agccccgggc tagcttttga aatggcataa agactgaggt 2760
gaccttcagg aagcactgca gatattaatt ttccatagat ctggatctgg ccctgctgct 2820
tctcagacag cattggattt cctaaaggtg ctcaggagga tggttgtgta gtcatggagg 2880
acccctggat ccttgccatt cccctcagct aatgacggag tgctccttct ccagttccgg 2940
gtgaaaaagt tctgaattct gtggaggaga agaaaagtga ttcagtgatt tcagatagac 3000
tactgaaaac ctttaaaggg ggaaaaggaa agcatatgtc agttgtttaa aacccaatat 3060
ctatttttta actgattgta taactctaag atctgatgaa gtatattttt tattgccatt 3120
ttgtcctttg attatattgg gaagttgact aaacttgaaa aatgttttta aaactgtgaa 3180
taaatggaag ctactttgac tagtttcaga gcggccgctc gagtctagag ggcccgttta 3240
aacccgctga tcagcctcga ctgtgccttc tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc 3300
ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc cactcccact gtcctttcct aataaaatga 3360
ggaaattgca tcgcattgtc tgagtaggtg tcattctatt ctggggggtg gggtggggca 3420
ggacagcaag ggggaggatt gggaagacaa tagcaggcat gctggggatg cggtgggctc 3480
tatggcttct gaggcggaaa gaaccagctg gggctctagg gggtatcccc acgcgccctg 3540
tagcggcgca ttaagcgcgg cgggtgtggt ggttacgcgc agcgtgaccg ctacacttgc 3600
cagcgcccta gcgcccgctc ctttcgcttt cttcccttcc tttctcgcca cgttcgccgg 3660
ctttccccgt caagctctaa atcgggggct ccctttaggg ttccgattta gtgctttacg 3720
gcacctcgac cccaaaaaac ttgattaggg tgatggttca cgtagtgggc catcgccctg 3780
atagacggtt tttcgccctt tgacgttgga gtccacgttc tttaatagtg gactcttgtt 3840
ccaaactgga acaacactca accctatctc ggtctattct tttgatttat aagggatttt 3900
ggggatttcg gcctattggt taaaaaatga gctgatttaa caaaaattta acgcgaatta 3960
attctgtgga atgtgtgtca gttagggtgt ggaaagtccc caggctcccc aggcaggcag 4020
aagtatgcaa agcatgcatc tcaattagtc agcaaccagg tgtggaaagt ccccaggctc 4080
cccagcaggc agaagtatgc aaagcatgca tctcaattag tcagcaacca tagtcccgcc 4140
cctaactccg cccatcccgc ccctaactcc gcccagttcc gcccattctc cgccccatgg 4200
ctgactaatt ttttttattt atgcagaggc cgaggccgcc tctgcctctg agctattcca 4260
gaagtagtga ggaggctttt ttggaggcct aggcttttgc aaaaagctcc cgggagcttg 4320
tatatccatt ttcggatctg atcaagagac aggatgagga tcgtttcgca tgattgaaca 4380
agatggattg cacgcaggtt ctccggccgc ttgggtggag aggctattcg gctatgactg 4440
ggcacaacag acaatcggct gctctgatgc cgccgtgttc cggctgtcag cgcaggggcg 4500
cccggttctt tttgtcaaga ccgacctgtc cggtgccctg aatgaactgc aggacgaggc 4560
agcgcggcta tcgtggctgg ccacgacggg cgttccttgc gcagctgtgc tcgacgttgt 4620
cactgaagcg ggaagggact ggctgctatt gggcgaagtg ccggggcagg atctcctgtc 4680
atctcacctt gctcctgccg agaaagtatc catcatggct gatgcaatgc ggcggctgca 4740
tacgcttgat ccggctacct gcccattcga ccaccaagcg aaacatcgca tcgagcgagc 4800
acgtactcgg atggaagccg gtcttgtcga tcaggatgat ctggacgaag agcatcaggg 4860
gctcgcgcca gccgaactgt tcgccaggct caaggcgcgc atgcccgacg gcgaggatct 4920
cgtcgtgacc catggcgatg cctgcttgcc gaatatcatg gtggaaaatg gccgcttttc 4980
tggattcatc gactgtggcc ggctgggtgt ggcggaccgc tatcaggaca tagcgttggc 5040
tacccgtgat attgctgaag agcttggcgg cgaatgggct gaccgcttcc tcgtgcttta 5100
cggtatcgcc gctcccgatt cgcagcgcat cgccttctat cgccttcttg acgagttctt 5160
ctgagcggga ctctggggtt cgaaatgacc gaccaagcga cgcccaacct gccatcacga 5220
gatttcgatt ccaccgccgc cttctatgaa aggttgggct tcggaatcgt tttccgggac 5280
gccggctgga tgatcctcca gcgcggggat ctcatgctgg agttcttcgc ccaccccaac 5340
ttgtttattg cagcttataa tggttacaaa taaagcaata gcatcacaaa tttcacaaat 5400
aaagcatttt tttcactgca ttctagttgt ggtttgtcca aactcatcaa tgtatcttat 5460
catgtctgta taccgtcgac ctctagctag agcttggcgt aatcatggtc atagctgttt 5520
cctgtgtgaa attgttatcc gctcacaatt ccacacaaca tacgagccgg aagcataaag 5580
tgtaaagcct ggggtgccta atgagtgagc taactcacat taattgcgtt gcgctcactg 5640
cccgctttcc agtcgggaaa cctgtcgtgc cagctgcatt aatgaatcgg ccaacgcgcg 5700
gggagaggcg gtttgcgtat tgggcgctct tccgcttcct cgctcactga ctcgctgcgc 5760
tcggtcgttc ggctgcggcg agcggtatca gctcactcaa aggcggtaat acggttatcc 5820
acagaatcag gggataacgc aggaaagaac atgtgagcaa aaggccagca aaaggccagg 5880
aaccgtaaaa aggccgcgtt gctggcgttt ttccataggc tccgcccccc tgacgagcat 5940
cacaaaaatc gacgctcaag tcagaggtgg cgaaacccga caggactata aagataccag 6000
gcgtttcccc ctggaagctc cctcgtgcgc tctcctgttc cgaccctgcc gcttaccgga 6060
tacctgtccg cctttctccc ttcgggaagc gtggcgcttt ctcaatgctc acgctgtagg 6120
tatctcagtt cggtgtaggt cgttcgctcc aagctgggct gtgtgcacga accccccgtt 6180
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gacttatcgc cactggcagc agccactggt aacaggatta gcagagcgag gtatgtaggc 6300
ggtgctacag agttcttgaa gtggtggcct aactacggct acactagaag gacagtattt 6360
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agaaaaaaag gatctcaaga agatcctttg atcttttcta cggggtctga cgctcagtgg 6540
aacgaaaact cacgttaagg gattttggtc atgagattat caaaaaggat cttcacctag 6600
atccttttaa attaaaaatg aagttttaaa tcaatctaaa gtatatatga gtaaacttgg 6660
tctgacagtt accaatgctt aatcagtgag gcacctatct cagcgatctg tctatttcgt 6720
tcatccatag ttgcctgact ccccgtcgtg tagataacta cgatacggga gggcttacca 6780
tctggcccca gtgctgcaat gataccgcga gacccacgct caccggctcc agatttatca 6840
gcaataaacc agccagccgg aagggccgag cgcagaagtg gtcctgcaac tttatccgcc 6900
tccatccagt ctattaattg ttgccgggaa gctagagtaa gtagttcgcc agttaatagt 6960
ttgcgcaacg ttgttgccat tgctacaggc atcgtggtgt cacgctcgtc gtttggtatg 7020
gcttcattca gctccggttc ccaacgatca aggcgagtta catgatcccc catgttgtgc 7080
aaaaaagcgg ttagctcctt cggtcctccg atcgttgtca gaagtaagtt ggccgcagtg 7140
ttatcactca tggttatggc agcactgcat aattctctta ctgtcatgcc atccgtaaga 7200
tgcttttctg tgactggtga gtactcaacc aagtcattct gagaatagtg tatgcggcga 7260
ccgagttgct cttgcccggc gtcaatacgg gataataccg cgccacatag cagaacttta 7320
aaagtgctca tcattggaaa acgttcttcg gggcgaaaac tctcaaggat cttaccgctg 7380
ttgagatcca gttcgatgta acccactcgt gcacccaact gatcttcagc atcttttact 7440
ttcaccagcg tttctgggtg agcaaaaaca ggaaggcaaa atgccgcaaa aaagggaata 7500
agggcgacac ggaaatgttg aatactcata ctcttccttt ttcaatatta ttgaagcatt 7560
tatcagggtt attgtctcat gagcggatac atatttgaat gtatttagaa aaataaacaa 7620
ataggggttc cgcgcacatt tccccgaaaa gtgccacctg acgtc 7665
<![CDATA[<210> 1683]]>
<![CDATA[<211> 2294]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<400> 1683]]>
acagcgccct gcagcgcagg cgacggaagg ttgcagaggc agtggggcgc cgaccaagtg 60
gaagctgagc caccacctcc cactccccgc gccgcccccc agaaggacgc actgctctga 120
ttggcccgga agggttcagg agctgcccag cctttgggct cggggccaaa ggccgcacct 180
tcccccagcg gccccgggcg accagcgcgc tccggccttg ccgccgccac ctcgcggaga 240
agccagccat gggcgccgcc ggctcctccg cgctggcgcg ctttgtcctc ctcgcgcaat 300
cccggcccgg gtggctcggg gttgccgcgc tgggcctgac cgcggtggcg ctgggggctg 360
tcgcctggcg ccgcgcatgg cccacgcggc gccggcggct gctgcagcag gtgggcacag 420
tggcgcagct ctggatctac cctgtgaaat cctgcaaggg ggtgccggtg agcgaggcgg 480
agtgcacggc catggggctg cgcagcggca acctgcggga caggttttgg cttgtgatca 540
accaggaggg aaacatggtt actgctcgcc aggaacctcg cctggtcctg atttccctga 600
cctgcgatgg tgacaccctg actctcagtg cagcctacac aaaggaccta ctactgccta 660
tcaaaacgcc caccacaaat gcagtgcaca agtgcagagt gcacggcctg gagatagagg 720
gcagggactg tggcgaggcc accgcccagt ggataaccag cttcctgaag tcacagccct 780
accgcctggt gcacttcgag cctcacatgc gaccgagacg tcctcatcaa atagcagact 840
tgttccgacc caaggaccag attgcttact cagacaccag cccattcttg atcctttctg 900
aggcgtcgct ggcggatctc aactccaggc tagagaagaa agttaaagca accaacttca 960
ggcccaatat tgtaatttca ggatgcgatg tctatgcaga ggtaacacta tgcccctttg 1020
gatctttcct tggatttgac ttctttttta aggattcttg ggatgagctt cttattggtg 1080
acgtggaact gaaaagggtg atggcttgtt ccagatgcat tttaaccaca gtggacccag 1140
acaccggtgt catgagcagg aaggaaccgc tggaaacact gaagagttat cgccagtgtg 1200
acccttcaga acgaaagtta tatggaaaat caccactctt tgggcagtat tttgtgctgg 1260
aaaacccagg gaccatcaaa gtgggagacc ctgtgtacct gctgggccag taatgggaac 1320
cgtatgtcct ggaatattag atgcctttta aaaatgttct caaaaatgac aacacttgaa 1380
gcatggtgtt tcagaactga gacctctaca ttttctttaa atttgtgatt ttcacatttt 1440
tcgtcttttg gacttctggt gtctcaatgc ttcaatgtcc cagtgcaaaa agtaaagaaa 1500
tatagtctca ataacttagt aggacttcag taagtcactt aaatgacaag acaggattct 1560
gaaaactccc cgtttaactg attatggaat agttctttct cctgcttctc cgtttatcta 1620
ccaagagcgc agacttgcat cctgtcacta ccactcgtta gagaaagaga agaagagaaa 1680
gaggaagagt gggtgggctg gaagaatatc ctagaatgtg ttattgcccc tgttcatgag 1740
gtacgcaatg aaaattaaat tgcaccccaa atatggctgg aatgccactt cccttttctt 1800
ctcaagcccc gggctagctt ttgaaatggc ataaagactg aggtgacctt caggaagcac 1860
tgcagatatt aattttccat agatctggat ctggccctgc tgcttctcag acagcattgg 1920
atttcctaaa ggtgctcagg aggatggttg tgtagtcatg gaggacccct ggatccttgc 1980
cattcccctc agctaatgac ggagtgctcc ttctccagtt ccgggtgaaa aagttctgaa 2040
ttctgtggag gagaagaaaa gtgattcagt gatttcagat agactactga aaacctttaa 2100
agggggaaaa ggaaagcata tgtcagttgt ttaaaaccca atatctattt tttaactgat 2160
tgtataactc taagatctga tgaagtatat tttttattgc cattttgtcc tttgattata 2220
ttgggaagtt gactaaactt gaaaaatgtt tttaaaactg tgaataaatg gaagctactt 2280
tgactagttt caga 2294
<![CDATA[<210> 1684]]>
<![CDATA[<211> 20]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
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<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成引子]]>
<![CDATA[<400> 1684]]>
gcttctcaga cagcattgga 20
<![CDATA[<210> 1685]]>
<![CDATA[<211> 21]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成引子]]>
<![CDATA[<400> 1685]]>
gaaggagcac tccgtcatta g 21
<![CDATA[<210> 1686]]>
<![CDATA[<211> 19]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成引子]]>
<![CDATA[<400> 1686]]>
agtccctgcc ctctatctc 19
<![CDATA[<210> 1687]]>
<![CDATA[<211> 23]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成引子]]>
<![CDATA[<400> 1687]]>
ctacacaaag gacctactac tgc 23
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<![CDATA[<211> 21]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成引子]]>
<![CDATA[<400> 1688]]>
gactttgctt tccttggtca g 21
<![CDATA[<210> 1689]]>
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<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成引子]]>
<![CDATA[<400> 1689]]>
ggcttatatc caacacttcg tggg 24
<![CDATA[<210> 1690]]>
<![CDATA[<211> 21]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成引子]]>
<![CDATA[<400> 1690]]>
gaccgagaca tcctcaccaa a 21
<![CDATA[<210> 1691]]>
<![CDATA[<211> 22]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成引子]]>
<![CDATA[<400> 1691]]>
cccaagaatc ctctgcatag ac 22
<![CDATA[<210> 1692]]>
<![CDATA[<211> 7287]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<400> 1692]]>
cttgccgccg ccacctcgcg gagaagccag ccatgggcgc cgccggctcc tccgcgctgg 60
cgcgctttgt cctcctcgcg caatcccggc ccgggtggct cggggttgcc gcgctgggcc 120
tgaccgcggt ggcgctgggg gctgtcgcct ggcgccgcgc atggcccacg cggcgccggc 180
ggctgctgca gcaggtgggc acagtggcgc agctctggat ctaccctgtg aaatcctgca 240
agggggtgcc ggtgagcgag gcggagtgca cggccatggg gctgcgcagc ggcaacctgc 300
gggacaggtt ttggcttgtg atcaaccagg agggaaacat ggttactgct cgccaggaac 360
ctcgcctggt cctgatttcc ctgacctgcg atggtgacac cctgactctc agtgcagcct 420
acacaaagga cctactactg cctatcaaaa cgcccaccac aaatgcagtg cacaagtgca 480
gagtgcacgg cctggagata gagggcaggg actgtggcga ggccaccgcc cagtggataa 540
ccagcttcct gaagtcacag ccctaccgcc tggtgcactt cgagcctcac atgcgaccga 600
gacgtcctca tcaaatagca gacttgttcc gacccaagga ccagattgct tactcagaca 660
ccagcccatt cttgatcctt tctgaggcgt cgctggcgga tctcaactcc aggctagaga 720
agaaagttaa agcaaccaac ttcaggccca atattgtaat ttcaggatgc gatgtctatg 780
cagaggattc ttgggatgag cttcttattg gtgacgtgga actgaaaagg gtgatggctt 840
gttccagatg cattttaacc acagtggacc cagacaccgg tgtcatgagc aggaaggaac 900
cgctggaaac actgaagagt tatcgccagt gtgacccttc agaacgaaag ttatatggaa 960
aatcaccact ctttgggcag tattttgtgc tggaaaaccc agggaccatc aaagtgggag 1020
accctgtgta cctgctgggc cagtaatggg aaccgtatgt cctggaatat tagatgcctt 1080
ttaaaaatgt tctcaaaaat gacaacactt gaagcatggt gtttcagaac tgagacctct 1140
acattttctt taaatttgtg attttcacat ttttcgtctt ttggacttct ggtgtctcaa 1200
tgcttcaatg tcccagtgca aaaagtaaag aaatatagtc tcaataactt agtaggactt 1260
cagtaagtca cttaaatgac aagacaggat tctgaaaact ccccgtttaa ctgattatgg 1320
aatagttctt tctcctgctt ctccgtttat ctaccaagag cgcagacttg catcctgtca 1380
ctaccactcg ttagagaaag agaagaagag aaagaggaag agtgggtggg ctggaagaat 1440
atcctagaat gtgttattgc ccctgttcat gaggtacgca atgaaaatta aattgcaccc 1500
caaatatggc tggaatgcca cttccctttt cttctcaagc cccgggctag cttttgaaat 1560
ggcataaaga ctgaggtgac cttcaggaag cactgcagat attaattttc catagatctg 1620
gatctggccc tgctgcttct cagacagcat tggatttcct aaaggtgctc aggaggatgg 1680
ttgtgtagtc atggaggacc cctggatcct tgccattccc ctcagctaat gacggagtgc 1740
tccttctcca gttccgggtg aaaaagttct gaattctgtg gaggagaaga aaagtgattc 1800
agtgatttca gatagactac tgaaaacctt taaaggggga aaaggaaagc atatgtcagt 1860
tgtttaaaac ccaatatcta ttttttaact gattgtataa ctctaagatc tgatgaagta 1920
tattttttat tgccattttg tcctttgatt atattgggaa gttgactaaa cttgaaaaat 1980
gtttttaaaa ctgtgaataa atggaagcta ctttgactag tttcagatct tactaacttc 2040
ttggcacaaa gttagactgt gaaagctgac tgaggctggg cacaggggct catgcctgta 2100
attccagcac tttgggaggc caaggtggga gaatggcttg agcccaggag tttgagacca 2160
gcccagaaaa tataatggga tcctgtcgct acaaaatgtt tttaaaatgc actcggtgtg 2220
gtggtgtgtg cctgcagtcc tggctatggc tactcgggag gatgaggtag aaggattggt 2280
tgagcccagg agcgggagat tgaggctgca gtgagttatg attgcaccac tacactccag 2340
cctgagtgat agagtgagac cctatctcta aaaaagaaac aggaaaaaaa aagaaagctg 2400
actgaggtga atgggcaaag ccagtaattc tgacacctga ccacagctgg gtcttctgca 2460
taatggacct cctcacccac agcctcccag gcaagcaccc atgtttgaag gactatcaag 2520
tcaacatgct ttttaccaaa agctgcacat ttttcacttt gattttataa aagaggtcag 2580
taatcgctga aatctagctg agccctgaag taaagttctg agcaaagagg tgcatgtgct 2640
tgttttatgg ttggtgaatt attacagttt gttttctgca tgcttggcat gaggtgaata 2700
attacatcaa ttttccagag aacctgggcc atcaccttcc ccaacaagtc cagttgatgt 2760
tgaaactaca gatagattga gacaaagcga agtgttcagc aagtagcatt actaatggga 2820
ccgggggacc cgtgggagag tgagtgtaca caggatttag gaaaccatgt gaatatgggc 2880
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taggtattta taattagtgg caagtgaaag ccttagtcct gaatttctaa ccacttgtaa 3000
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ctcctcactg ggcagacctg tccttctgtg cctcacagtg tgaggaagat tcctgtttga 3180
agagagaagt tccagtgacc tctagaatct cagagtagtt gccaagcttt ctgtcagtga 3240
gatttaaagg ccatttactt gtgtttattt tatatttaat gagttggtta atgccagaga 3300
caaagctgat atcccattta ttttggatac tgagcatttg cacactattc cacttgaaat 3360
atagaatcag gaatgtaggc catcccagac tttcagatct tacaacagca aatgacagat 3420
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tagaaacttc caaccgaaag acgagggcag caacttatac acacgaaggc agaaagaaat 3660
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ctccttctcc ctttactgat aacggggcat ggtgaggaga tgagcttgtg agggtctgcc 3780
agtttggtaa gagtgcatgg ggaggttggg taaattagac tagccaaatg ggacttcggg 3840
aaaccattta tgaggctgtc accaacagtg atggcaggct gaaattccag gcaagtgctc 3900
ccagcattcc aagagtgtat caaattaaag caacccatga tggtggagaa cagatacatt 3960
aaagttcctt gaaaatgaca gagtggctct cagaccagac cttgattgtg ggtataatcg 4020
gagtgttgct accacaccct aacactgcat ttcccgtgtt ttattggtcc atggaattct 4080
gaaagtttgc ctttcgggat gcttctaaaa acaattccat ggaccagtaa gtttggaaag 4140
tcctgcgtgc ctcacttctc ttcaaaggca aaaggctctg gagaggcctt catgaagaca 4200
tctgtgttta atgctgccct tcccaaaggt ctgtttttga ctgtcttttg agaaatgatc 4260
ctctgatctc taggcagaat gccagtgagc caaggaatcc cagttagcag gaggggtgca 4320
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cacttcccct tgtcctctcc cttgcccctc ttgctggagt aaaaggatgg aactgggact 4440
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gggagaagca ctctctttct tcgggatcat tttccaaaca tgcatttttg gatggatagg 4560
gtggatcagg gtgagggaag ggaaaccaaa ctctctctaa ccttgccctt acagcaatac 4620
ctgtgatgta agttacaaaa ccacctgtga tgaaagtgct ccaggatgct tcatgcacca 4680
gggaggggtg ccctgtttct cttctgctag cttctccttt cttttttttt tttcttcttt 4740
tttttgagac agtgtctcac tctgttgcca ggctggagtg cagtggtgag atctcagctc 4800
actgcagcct ctgcctccca ggttcaagca attcttctgc ctcagcctcc cgagtagctg 4860
gtgtgtctgg agttggttcc ttctggtggg ttcttggtct cgctgacttc aagaatgaag 4920
ccacagacct tcgcagtgag tgttacagct cttaaaggtg gcacggaccc aaagtgagca 4980
gtagcaagat ttattgtgga gagcgaaaga acaaagcttc ggaaggggac ccaaatgggc 5040
tgctgctgct ggctggggtg gccacctttt attcccttat ttgtccctgc ccatgtcctg 5100
ctgattgctc cattttacag agtgctgatt ggtccatttt acagagtgct gattggtgca 5160
tttacaatcc tttagctaga cacagagtgc cgattggtga gtttttacag tgctgattgg 5220
tgcatttaca atcctttagc tagacacaga acactgactg gtgcatttat aatcctctag 5280
ctagaaagaa aagttctcca agtccccact agacccagga agtccagctg gcttcacctc 5340
tcactgggac tacaggtgca caccaccaca cccagctaat ttttgtattt ttagtagaga 5400
cggggtttca ccatgttgtt caggatggtc tcgaactctt gatctcgtga tctgcccgcc 5460
tcggcctccc aaagtgctgg gattacagtt gtgagccacc acgcccggcc ctagcttttc 5520
ctttctgttg caagtcctct caactagtgt tgccttccac cctacaaagc agaattacct 5580
cagaagtcct atggccctga ctctatctat gtctgcacaa agcactactg tgctttgctg 5640
tctgcaagaa cagagattgt ttgcttcaac cactttctct gaatggatga atgagttatg 5700
atgatatcta aagttaccca atttcaagca agaggaagaa tctggctcgg taccacagat 5760
gttcttggaa ttgggatagt aaaaaagtcc ctgaggcatc ccttggtctg ctctgaccac 5820
actctcttca caggaagagg cttgggccac agctctgact ataactctgc tcttcctcca 5880
aacacagctg aggaattggg tggtggggca cctgctccca tgctctgtgg cctggctcag 5940
agagaagagt tgccttaatt acattattat tcttcctgga caggctgtag gttgtgtaaa 6000
gtaacaaaaa ggactgagaa gtgacttccc attcagcctc ttccaaggcc atttttgata 6060
ggcaggtcaa attcactcac atttggttat ttgttggcca gtctagtgca ttcacccttg 6120
ctggtcctca gtcatgctcc tttaccttta cagagcatcc tagactgctc ttcctcttac 6180
cttccttgtg aaacccacaa cccctagtcc ctccccttcc ctggcatttg ttatgccctc 6240
taccaatccc tgacctggta ttggtcagtc tccaatcctg gtggatccct gtgggaacta 6300
agttaagtct aacttttgtc tccctcttta gaatttactg ggagtactgt aaataaacta 6360
ttgttgttat aattatttct gattaacatt tttacaccta acaaagtctc agagagattg 6420
aatttactgg gttgaaggga ggagcacctt ccacatgacc tgcccagcaa ttaaagccgc 6480
ttgttagtcc gaggcccagg acggccgagg acagctggag agctcttcgt tgcaggcagc 6540
tctggttaac atcaaccggg aaagctcttt gtaaacacat gaataattga tcgtccagcg 6600
ctcacatagc taccgcggat ctgagcccgt atgactcatt tgcgagccat tcctgtcgtc 6660
tggatgccat aacattggag gaatgatgat cgtttcttgg aggttcttct gtggccagag 6720
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attgctttaa aaaatgatgt gtgcatactt taggaacgtt tttacccttt atgttgacct 6840
gacatcatag tttatattat aaaatgtatt aatgacagaa gagtgttttc atgtcccaag 6900
gacaaatttt aacaaccata atctgccctc agtcatcata aatataaatg tattggtcaa 6960
acagatctcg ttaatgtggc caagataaat gcaagtctat attttaaggc agtcgaagtc 7020
ctagagaata tatctggagc ttttgtgggg ctaagagatc ttgtatatat gctatcaaaa 7080
ggctgagaaa attaacatgt tcccccctct gattttgcat tggacagata taaatgtctt 7140
ggggatgtca agtaagattg ttcacatagt ttctggacac cattaatgcc tgatggggtg 7200
aatcttagtt cttaaagcta tattctgctc attatgctca cagggctttt gaaaagagaa 7260
caaaataaag atttcaagtc ttagcaa 7287
<![CDATA[<210> 1693]]>
<![CDATA[<211> 3828]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 長尾獼猴]]>
<![CDATA[<400> 1693]]>
aaaaaaaaag tggtaagtga gctgtagccc tgggtaaatt ctggaagtga tgaaatggaa 60
gaatcagaac tttaaagtca accattaaaa taggggagcc attttttcct cttaaatttt 120
caaagaggaa ttcaggaggg agataaacag aaacacatat ttggtgcccc ggagctgcct 180
ttccgaggag gatcaagtgg tacgtcctgc ggagctgtgt cctttacaga cagggtgtga 240
cctggggttg gaagagaaga gaagagagca gaaaagcagg acagataagt gttcaggcca 300
gtaaagacag agcctccctg agcacggaac tgctctgcag tgagttgcca tctggaggag 360
agggttgttc ttttctcttg gcgaactccc gcttctctct tccaaggcac ccttgccctg 420
catggacaat tctggctgag tcttgaaatg tacactcctg gctcagggga ccatggctga 480
gctgcggatg acacaggctc tcgaccaaac ttcagtctcc tctgagccct tttcttcgtg 540
aggccttgac cttgccaccc tactccctgc agagcccagt ttagcaagaa tcctgcttag 600
tcagtttcca gagtattctc ccatccttga tatctgatca tccttgatat ctgctcagat 660
tcctcatctg tcaccctcag tgtgtaagtc cttgcctagt tcagtagaat cctgttaagt 720
gggtttatca agaatcctct acacttgatg tctcctctta gagatttttc attcactgac 780
ccccaggaac tttgctcttt ggctataaac ccccagcagt cttcgctgta atacagagct 840
gagcctaatc tctttcccct attgtgatgc ccctgttaca atagccgtga atagtcttcc 900
ttaccttttt aataagcgtt tgagtaattt tttcctttga tagcttggta catcaaacag 960
gagcctgact cctaaaccat gctgttcggg tgtgctgata ttgttgactg gaatataacc 1020
tgatttggaa gtgacaagtg actgaggtga gtgcctgcag gaccaggtga cattccctcc 1080
cgccagaagc agcctgggga ccttgtgcag tgctgaactt ctgagccaag gccttgccaa 1140
tgcagctgca gctgaggctc cccgccggga gcgtagaagg cgctctcaga cgcccattgc 1200
cgctccgaac tgccgctggg agaactctgg ccttgtctcg ctggcgcaga gggcctggta 1260
gcatcctcct ccaccagacc cccactcttt ggaacctccc taaaccctgg gcagcctgcg 1320
gggacggcgg ccgcagcaga gagctggaca ctgcgcaggc caggcagggc caacccgctc 1380
tctactattc ctgggagaag ctgctgcccg ctgtctgatt tttaatttca aaatcacgct 1440
ttgtcctgca aatgttgtct attgtttatt ttaggtcaaa taaccccata aatacgtaag 1500
taaataaact ggtcacttgc agagatcgtg ggggagggca cggcgccctg agctgcaggc 1560
gacggaaggt tgcagaagcc atggggcgca gaccaagtgg aagctgagcc gccacctccc 1620
actccccgcg ccgcccccca aaaggacgca ctgctctgat tggcccggaa gggtttggga 1680
actgcccacc ctttgggctc agggccaaag gccgcacctt cccccagctg cccggggcta 1740
ccagcgcgct gcggccttgc cgccggcacc tcgcggagaa gccagccatg ggcgccgccg 1800
gttcctccgc gctggccggc tttgtcctcc tcgctcagcc ccggcccggg tggctcgggg 1860
tcgccgtgct gggactgacc gcggtggcgc tgggggctgt cgcctggcgc cgcgcatggc 1920
ccacgcagcg ccggcggctg ctgcagcagg tgggcacagt ggcgcagctc tggatctacc 1980
ctgtgaaatc ctgcaagggg gtgccagtga gcgaggccga gtgcactgcc atggggctgc 2040
gcagcggcaa cctgcgggac aggttttggc ttgtgatcaa ccaggaggga aacatggtta 2100
ccgctcgcca ggaacctcgc ctggtcctga tttccctgac ctgtgatggt gacaccctga 2160
ctctcagtgc agcctacaca aaggatctac tactgcccat caaaacgccc accacaaatg 2220
cagtgcgcaa gtgcagagtc catggcctgg agattgaggg cagagactgt ggtgaggccg 2280
ccgcccagtg gataaccagc ttcctgaagt cacagtccta ccgcctggtg cacttcgagc 2340
ctcacatgcg accgagacat cctcaccaaa tagcagactt gttccgaccc aaggaccaga 2400
ttgcttactc agacaccagc ccattcatga tcctttctga ggcgtcgcta gcggatctca 2460
actccaggct agagaagaaa gttaaagcaa ccaacttcag gcccaatatt gtaatttcag 2520
gatgcgatgt ctatgcagag gtaacgctat gcccctttgc atctttcctt ggatttgact 2580
tcttttttaa ggattcttgg gacgagcttc ttattggtga cgtggaactg aaaaggttga 2640
tggcttgttc cagatgcatt ttaaccacag tggacccaga caccggcgtc atgagcagga 2700
aggagccgct ggaaacactg aagagttatc gccagtgtga cccttcagaa cgaaagttat 2760
atggaaaatc accactcttt gggcagtatt ttgtgctgga aaacccaggg accatcaaag 2820
tgggagaccc tgtgtacctg ctgggccagt aatgggaact gtatgtcctg gaatattaga 2880
tgcctttaaa aaatgttctc aaaaatgaca acacttgaag catggtgttt cagaactgag 2940
acctcaacat tttctttaaa tttgtgattt tcacattttt cctcttttgg acttctcgtg 3000
tctcaatgct tcaatgtccc agtgcacaaa gcaaagaaat atagtcttga taacttagta 3060
ggctttcagt aagacactta agtgacaaga caggattctg aaaactccct gtttaactga 3120
ttatggaata gttctttctc ctgctttgcc atttatctac caagagtgca gacttccatc 3180
ctgtcactac cactcatgag ggaaagagaa gaagagaaag aggaagagtg ggtaggccag 3240
aagaatgtcc tagaatgtgt tattacccct gtgcatgagg tatgcaatga aaattaaata 3300
gctccccaaa tatggctgga atgtcacttg ccttttcttc tgaagccccg ggctagcttt 3360
tgaaatggca tgaagactga ggtgaccttc aggaagcact tcagatatta attttccata 3420
gatctggatc tggccccgct gcttctcaga cagcattgga tttcctaaag gtgctcagga 3480
gggtggttgt gtagtcacgg aggacccctg gatccttgcc attcccctca gctaatgact 3540
gagtgctcct tctccagttc tgggtgaaaa agttctgaag tctgtggagg agaagaaaag 3600
tgattcagtg atttcaaatg gatactgaaa acctttaaag ggggaaaagg aaagcgtatg 3660
tcagttgttt aaaacccaat atctactttt ttaactgatt gcataactct aagatctgat 3720
gaagtatatt ttttattgcc attttgtcct ttgattgtat tgggaagttg actaaacttg 3780
aaaaatgttt ttaaaactgt gaataaatgg aagctacttt gactagtt 3828
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<![CDATA[<213> 人工序列]]>
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<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成探針]]>
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caggaggatg gttgt 15
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<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成探針]]>
<![CDATA[<400> 1695]]>
ccaccacaaa tgca 14
<![CDATA[<210> 1696]]>
<![CDATA[<211> 17]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成探針]]>
<![CDATA[<400> 1696]]>
gtcgcaagct tgctggt 17
Claims (15)
- 一種用於抑制MARC1表現之雙股RNAi寡核苷酸(dsRNAi)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，該反義股包含MARC1 RNA轉錄本之互補區，其中該有義股包含5' -mGs-mG-mC-mU-mA-mG-mA-fG-fA-fA-fG-mA-mA-mA-mG-mU-mU-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (SEQ ID NO: 1615)之序列及其所有修飾，且其中該反義股包含5' MePhosphonate-4O-mUs-fUs-fUs-fA-fA-mC-fU-mU-mU-fC-mU-mU-mC-fU-mC-mU-mA-mG-mC-mCs-mGs-mG-3' (SEQ ID NO: 1651)之序列及其所有修飾，其中mC、mA、mG、mU=2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU=2'F核糖核苷；s=硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc =。
- 一種用於抑制MARC1表現之雙股RNAi寡核苷酸(dsRNAi)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，該反義股包含MARC1 RNA轉錄本之互補區，其中該有義股包含5' -mAs-mG-mA-mA-mC-mG-mA-fA-fA-fG-fU-mU-mA-mU-mA-mU-mG-mG-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (SEQ ID NO: 1632)之序列及其所有修飾，且其中該反義股包含5' -MePhosphonate-4O-mUs-fUs-fCs-fC-fA-mU-fA-mU-mA-fA-mC-mU-mU-fU-mC-mG-mU-mU-mC-mUs-mGs-mG-3' (SEQ ID NO: 1668)之序列及其所有修飾，其中mC、mA、mG、mU=2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU=2'F核糖核苷；s=硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc =。
- 一種用於抑制MARC1表現之雙股RNAi寡核苷酸(dsRNAi)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，該反義股包含MARC1 RNA轉錄本之互補區，其中該有義股包含5' -mAs-mA-mG-mU-mU-mG-mA-fC-fU-fA-fA-mA-mC-mU-mU-mG-mA-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (SEQ ID NO: 1640)之序列及其所有修飾，且其中該反義股包含5' MePhosphonate-4O-mUs-fUs-fUs-fU-fC-mA-fA-mG-mU-fU-mU-mA-mG-fU-mC-mA-mA-mC-mU-mUs-mGs-mG-3' (SEQ ID NO: 1676)之序列及其所有修飾，其中mC、mA、mG、mU=2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU=2'F核糖核苷；s=硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc =。
- 一種用於抑制MARC1表現之雙股RNAi寡核苷酸(dsRNAi)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，該反義股包含MARC1 RNA轉錄本之互補區，其中該有義股包含5' -mUs-mG-mU-mG-mA-mA-mU-fA-fA-fA-fU-mG-mG-mA-mA-mG-mC-mU-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (SEQ ID NO: 1625)之序列及其所有修飾，且其中該反義股包含5' -MePhosphonate-4O-mUs-fUs-fAs-fG-fC-mU-fU-mC-mC-fA-mU-mU-mU-fA-mU-mU-mC-mA-mC-mAs-mGs-mG-3' (SEQ ID NO: 1661)之序列及其所有修飾，其中mC、mA、mG、mU=2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU=2'F核糖核苷；s=硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc =。
- 一種降低MARC1表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋區，其中該反義股包含SEQ ID NO: 1-384中之任一者之MARC1 mRNA目標序列的互補區，且其中該互補區域的長度為至少15個連續核苷酸，與該MARC1 mRNA目標序列相差不超過3個核苷酸。
- 如請求項5之RNAi寡核苷酸，其包含： (i) 長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有 MARC1mRNA目標序列的互補區的核苷酸序列，其中該互補區係選自SEQ ID NO: 385-768，及 (ii) 長度為19-50個核苷酸之有義股，其包含該反義股之互補區，其中該反義股及該有義股為單獨股，其形成在該反義股之3'端處具有1-4個核苷酸之突出端的不對稱雙螺旋區。
- 如請求項5或6中任一項之RNAi寡核苷酸，其中： (i) 該有義股之長度為15至50或18至36個核苷酸，視情況長度為36個核苷酸；視情況 (ii) 該反義股之長度為15至30個核苷酸，視情況長度為22個核苷酸；及視情況 (iii) 該雙螺旋區之長度為至少19個核苷酸或至少20個核苷酸。
- 如請求項5或6之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之3'端包含闡述為S1-L-S2之莖-環，其中 (i) S1與S2互補，視情況其中S1及S2之長度各自為1-10個核苷酸且長度相同，視情況其中S1及S2之長度各自為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸，進一步視情況其中S1及S2之長度為6個核苷酸；及 (ii) L在長度為3-5個核苷酸之S1與S2之間形成環，視情況其中L為三環或四環，視情況其中該四環包含序列5'-GAAA-3'，視情況其中該莖-環包含序列5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 1681)。
- 如請求項5或6之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸之至少一個核苷酸與一或多個靶向配體結合，視情況其中： (a) 各靶向配體包含碳水化合物、胺糖、膽固醇、多肽或脂質； (b) 該莖環包含與該莖環之一或多個核苷酸結合之一或多個靶向配體； (c) 該一或多個靶向配體與該環之一或多個核苷酸結合，視情況其中該環包含自5'至3'編號為1-4之4個核苷酸，其中在位置2、3及4處之核苷酸各自包含一或多個靶向配體，其中該等靶向配體相同或不同； (d) 該靶向配體為肝細胞靶向配體，且各靶向配體包含N-乙醯基半乳糖胺(GalNAc)部分，視情況其中該GalNAc部分為單價GalNAc部分、二價GalNAc部分、三價GalNAc部分或四價GalNAc部分；及/或 (e) 該靶向配體為肝細胞靶向配體，且該莖-環之L之至多4個核苷酸各自與單價GalNAc部分結合。
- 如請求項5或6之RNAi寡核苷酸，其中： (i) 該寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷酸，視情況其中該經修飾之核苷酸包含2'-修飾，視情況其中： (a) 該2'-修飾為選自以下之修飾：2'-胺基乙基、2'-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿糖核酸，視情況其中該修飾係選自2'-氟及2'-O-甲基，視情況其中該寡核苷酸之所有核苷酸經修飾，其中該修飾為2'-氟及2'-O-甲基； (b) 該有義股之約10-15%、10%、11%、12%、13%、14%或15%之核苷酸包含2'-氟修飾； (c) 該反義股之約25-35%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%之核苷酸包含2'-氟修飾； (d) 該寡核苷酸之約25-35%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%之核苷酸包含2'-氟修飾； (e) 該有義股包含36個核苷酸，其中自5'至3'位置為1-36，其中位置8-11包含2'-氟修飾； (f)該反義股包含22個核苷酸，其中自5'至3'位置為1-22，且其中位置2、3、4、5、7、10及14包含2'-氟修飾；及/或 (g) 其餘核苷酸包含2'-O-甲基修飾，及/或 (ii) 該寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷酸間鍵，視情況其中該至少一個經修飾之核苷酸間鍵為硫代磷酸酯鍵，視情況其中： (a) 該反義股包含(i)位置1與2之間及位置2與3之間；或(ii)位置1與2之間、位置2與3之間及位置3與4之間的硫代磷酸酯鍵，其中位置自5'至3'編號為1-4；及/或 (b) 該反義股之長度為22個核苷酸，且其中該反義股包含位置20與21之間及位置21與22之間的硫代磷酸酯鍵，其中位置自5'至3'編號為1-22，及/或 (iii) 該反義股在5'端處包含磷酸化的核苷酸，其中該磷酸化的核苷酸係選自尿苷及腺苷，視情況其中該磷酸化的核苷酸為尿苷，及/或 (iv) 該反義股之5'-核苷酸之糖之4'-碳包含磷酸酯類似物，視情況其中該磷酸酯類似物為氧基甲基磷酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二醯基膦酸酯，視情況其中該磷酸酯類似物為包含5'-甲氧基膦酸酯-4'-氧基之4'-磷酸酯類似物，及/或 (v) 該反義股在3'端處包含長度為一或多個核苷酸之突出端序列，視情況其中該突出端包含嘌呤核苷酸，視情況其中該突出端序列之長度為2個核苷酸，視情況其中該突出端係選自AA、GG、AG及GA，視情況其中該突出端為GG。
- 如請求項5或6之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列： (a) 分別SEQ ID NO: 1537及1573； (b) 分別SEQ ID NO: 1538及1574； (c) 分別SEQ ID NO: 1539及1575； (d) 分別SEQ ID NO: 1540及1576； (e) 分別SEQ ID NO: 1541及1577； (f) 分別SEQ ID NO: 1542及1578； (g) 分別SEQ ID NO: 1543及1579； (h) 分別SEQ ID NO: 1544及1580； (i) 分別SEQ ID NO: 1545及1581； (j) 分別SEQ ID NO: 1546及1582； (k) 分別SEQ ID NO: 1547及1583； (l) 分別SEQ ID NO: 1548及1584； (m) 分別SEQ ID NO: 1549及1585； (n) 分別SEQ ID NO: 1550及1586； (o) 分別SEQ ID NO: 1551及1587； (p) 分別SEQ ID NO: 1552及1588； (q) 分別SEQ ID NO: 1553及1589； (r) 分別SEQ ID NO: 1554及1590； (s) 分別SEQ ID NO: 1555及1591； (t) 分別SEQ ID NO: 1556及1592； (u) 分別SEQ ID NO: 1557及1593； (v) 分別SEQ ID NO: 1558及1594； (w) 分別SEQ ID NO: 1559及1595； (x) 分別SEQ ID NO: 1560及1596； (y) 分別SEQ ID NO: 1561及1597； (z) 分別SEQ ID NO: 1562及1598； (aa) 分別SEQ ID NO: 1563及1599； (bb) 分別SEQ ID NO: 1564及1600； (cc) 分別SEQ ID NO: 1565及1601； (dd) 分別SEQ ID NO: 1566及1602； (ee) 分別SEQ ID NO: 1567及1603； (ff) 分別SEQ ID NO: 1568及1604； (gg) 分別SEQ ID NO: 1569及1605；及 (hh) 分別SEQ ID NO: 1570及1606。
- 如請求項5或6之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列： (a) 分別SEQ ID NO: 1609及1645； (b) 分別SEQ ID NO: 1610及1646； (c) 分別SEQ ID NO: 1611及1647； (d) 分別SEQ ID NO: 1612及1648； (e) 分別SEQ ID NO: 1613及1649； (f) 分別SEQ ID NO: 1614及1650； (g) 分別SEQ ID NO: 1615及1651； (h) 分別SEQ ID NO: 1616及1652； (i) 分別SEQ ID NO: 1617及1653； (j) 分別SEQ ID NO: 1618及1654； (k) 分別SEQ ID NO: 1619及1655； (l) 分別SEQ ID NO: 1620及1656； (m) 分別SEQ ID NO: 1621及1657； (n) 分別SEQ ID NO: 1622及1658； (o) 分別SEQ ID NO: 1623及1659； (p) 分別SEQ ID NO: 1624及1660； (q) 分別SEQ ID NO: 1625及1661； (r) 分別SEQ ID NO: 1626及1662； (s) 分別SEQ ID NO: 1627及1663； (t) 分別SEQ ID NO: 1628及1664； (u) 分別SEQ ID NO: 1628及1665； (v) 分別SEQ ID NO: 1630及1666； (w) 分別SEQ ID NO: 1631及1667； (x) 分別SEQ ID NO: 1632及1668； (y) 分別SEQ ID NO: 1633及1669； (z) 分別SEQ ID NO: 1634及1670； (aa) 分別SEQ ID NO: 1635及1671； (bb) 分別SEQ ID NO: 1636及1672； (cc) 分別SEQ ID NO: 1637及1673； (dd) 分別SEQ ID NO: 1638及1674； (ee) 分別SEQ ID NO: 1639及1675； (ff) 分別SEQ ID NO: 1640及1676； (gg) 分別SEQ ID NO: 1641及1677；及 (hh) 分別SEQ ID NO: 1642及1678。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之RNAi寡核苷酸，及醫藥學上可接受之載劑、遞送劑或賦形劑。
- 一種套組，其包含如請求項1至12中任一項之RNAi寡核苷酸、視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及藥品說明書，該藥品說明書包含關於以下的說明書：向患有與MARC!表現相關之病症、疾病或病狀的個體投與，視情況關於治療非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease；NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis；NASH)或酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis；ASH)。
- 一種如請求項1至12中任一項之RNAi寡核苷酸或如請求項13之醫藥組合物之用途，其用於製造藥劑，該藥劑用於治療與MARC1表現相關的病症、疾病或病狀，視情況用於治療與肝細胞中之MARC1表現相關的疾病或病狀，視情況用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)，視情況與第二組合物或治療劑組合使用。
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